JPH04234844A - 新規化合物の３−アミノ−２−オキソアゼチジン誘導体及びそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、新規化合の３−アミノ
−２−オキソアゼチジンの誘導体及びそれらの製造法に
関する。 【０００２】 【発明の具体的説明】しかして、本発明の主題は、次の
一般式（ＩＩ） 【化６】 ［ここで、Ａは水素原子又はスルホ基を表わし、Ｒａ　
は、基Ｒ１　（ここでＲ１　は、基−（ＣＨ２　）ｎ　
−Ｘ（ここでｎは１〜４の整数を表わし、Ｘはハロゲン
原子、シアノ基、基Ｏ−Ｒ’１（Ｒ’１は水素原子又は
アルキル基を表わす）を表わし、又はＸは基Ｓ−Ｒ”１
（Ｒ”１は水素原子、アルキル基又は複素環を表わす）
を表わし、又はＸは基−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）（Ｒ’　及
びＲ”　はそれぞれ水素原子又は１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基を表わし、又はＲ’　とＲ”　はそれ
らが結合している窒素原子と共に複素環を形成する）を
表わし、又はＸはアジド、チオシアナト又はイソチオシ
アナト基を表わす）を表わす）を表わすか、又はＲａ　
は反応性官能基が保護されている基Ｒ１　を表わし、波
線は、化合物がｃｉｓ　若しくはｔｒａｎｓ　形態又は
ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ　混合物の形態にあり得ることを示
し、式（ＩＩ）の化合物はラセミ又は光学活性形態にあ
る。ただし、Ａが水素原子を表わすときは、Ｒａ　はメ
チルチオ、ヒドロキシメチル、アジドメチル、アミノメ
チル又はアルコキシメチル基を表わし得ないものとする
］の化合物並びに式（ＩＩ）の化合物の塩基又は酸との
塩にある。 【０００３】基Ｒ１　としては、特に、クロルメチル、
クロルエチル、クロルプロピル、１−クロル−１−メチ
ルエチル及びクロルブチル基をあげることができる。ま
た、これと対応する臭素、よう素又はふっ素の基、特に
ブロムメチル及びフルオルメチル基があげられる。また
、シアノメチル、シアノエチル及び対応するアルキル基
もあげられる。基Ｒ’１としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、
ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル
、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔ−ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、デシル、ウンデシル、ドデシル基、好ましくは１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基、特にメチル基をあ
げることができる。基Ｒ”１としては、また、好ましく
は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、特にメチル
基をあげることができる。Ｒ”１が表わすことのできる
複素環としては、ピリジル、１，２，５−、１，２，５
−、１，２，４−又は１，３，４−チアジアゾリル；１
Ｈ−テトラゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，３−
、１，２，４−、１，３，４−トリアゾリル；１，２，
３−、１，２，４−、１，２，５−又は１，３，４−オ
キサジアゾリル基等をあげることができる。これらの基
は、非置換であっても、或いは例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロピ
ルオキシ、イソプロピルオキシ、アミノ、ヒドロキシカ
ルボニルメチル、ジメチルアミノエチル及びジエチルア
ミノエチル基よりなる群から選ばれる１個又はそれ以上
の基で置換されていてよい。特に、１−メチルテトラゾ
リル、２−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、３−
メチル−１，２，４−チアジアゾリル、３−メトキシ−
１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾ
ール−５−イル、そして特に１−メチルテトラゾリル基
をあげることができる。基−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）は、特
に、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、エチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ピペリジノ又はモルホリノ基を
表わすことができる。 【０００４】１位のスルホ基は、塩形成できる。製造し
得る塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カ
ルシウム、マグネシウム及びアンモニウム塩を挙げるこ
とができる。また、トリメチルアミン、ジエチルアミン
、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン
、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ’，Ｎ’−ジ
ベンジリエチレンジアミン、モルホリン、ベンジルアミ
ン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ
−メチルグルカミンのような有機塩基の塩もあげられる
。 【０００５】式（ＩＩ）の化合物は、これらが少なくと
も１個の塩形成可能アミノ基を含有することからみて、
有機又は無機酸の塩の形で提供できる。式（ＩＩ）の化
合物のアミノ基を塩形成できる酸としては、他にもある
が、酢酸、トリフルオル酢酸、マレイン酸、酒石酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びりん酸等をあげ
ることができる。また、式（ＩＩ）の化合物は、分子内
塩の形で提供できる。 【０００６】好ましい化合物はｃｉｓ　化合物である。 さらに詳しくは、本発明の主題は、次の一般式（ＩＩ’
）【化７】 ［ここで、ｎ’は１又は２の整数を表わし、Ｘ’はふっ
素原子、２−ピリジニルチオメチル基又はチオシアナト
基を表わす］を有し、ラセミ又は光学活性の、ｃｉｓ　
形態のｓｙｎ異性体であることからなる化合物並びに式
（Ｉ’）の化合物の塩基及び酸との塩にある。 【０００７】ラクタム核は次のように番号が付される。 【化８】 ｃｉｓ　と称する化合物は、次式を有する化合物である
。 【化９】 ｔｒａｎｓ　化合物は、次式を有する化合物である。 【化１０】 【０００８】式（ＩＩ）において、Ｒａ　は一般に基Ｒ
１　であってよい。しかしながら、Ｒ１　が−（ＣＨ２
）ｎ　Ｘ基（Ｘは特にヒドロキシル又はアミノ基を表わ
す）を表わす場合には、これらの基を分離可能な保護基
で保護することが有益であろう。アミノ基の保護基は、
例えば、アルキル基、好ましくはｔ−ブチル又はｔ−ア
ミル基であってよく、またアシルの中には脂肪族、芳香
族若しくは複素環式基又はカルバモイル基を含めること
ができる。 また、低級アルカノイル基、例えばホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、
イソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイル等
をあげることができる。また、Ｒｂ　は、低級アルコキ
シ又はシクロアルコキシカルボニル基、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプロ
ピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、ｔ−
ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
ヘキシルオキシカルボニル、ベンゾイル、トルオイル、
ナフトイル、フタロイル、メシル、フェニルアセチル、
フェニルプロピオニル基又はベンジルオキシカルボニル
のようなアルコキシカルボニル基を表わすことができる
。アシル基は、例えば、塩素、臭素、よう素又はふっ素
原子で置換されていてよい。例えば、クロルアセチル、
ジクロルアセチル、トリクロルアセチル、ブロムアセチ
ル又はトリフルオルアセチル基をあげることができる。 また、低級アラールキル基、例えばベンジル、４−メト
キシベンジル、フェニルエチル、トリチル、３，４−ジ
メトキシベンジル又はジフェニルメチルを用いることも
できる。トリクロルエチルのようなハロアロキル基も用
いることができる。また、クロルベンゾイル、ｐ−ニト
ロベンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、フェノキシ
アセチル、カプリリル、ｎ−デカノイル、アクリロイル
又はトリクロルエトキシカルボニル基を用いることもで
きる。さらに、メチルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル、ナフチルカルバモイル基並びにこれらの対応チオ
カルバモイル基も用いることができる。上記の列挙は限
定的ではなくて、他のアミン保護基、特にペプチドの化
学において知られた基も同様に使用できることは明らか
である。ヒドロキシル基の保護基は、下記の列挙から選
ぶことができる。これは、例えば、ホルミル、アセチル
、クロルアセチル、ブロムアセチル、ジクロルアセチル
、トリクロルアセチル、トリフルオルアセチル、メトキ
シアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、ベンゾ
イルホルミル、ｐ−ニトロベンゾイルであってよい。ま
た、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、β，β，β−トリクロルエトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカル
ボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、テト
ラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキ
シテトラヒドロピラニル、トリチル、ベンジル、４−メ
トキシベンジル、ジフェニルメチル、トリクロルエチル
、１−メチル−１−メトキシエチル及びフタロイル基も
あげることができる。プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、スクシ
ニル及びピバロイルのような他のアシルもあげることが
できる。さらに、フェニルアセチル、フェニルプロピオ
ニル、メシル、クロルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイ
ル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、カプリリル、アクリロ
イル、メチルカルバモイル、フェニルカルバモイル及び
ナフチルカルバモイル基もあげられる。 【０００９】また、本発明の主題は、式（ＩＩ）の化合
物の製造法にあり、これは次式（Ｖ） 【化１１】 （ここで、Ｒａ　は先に示した意味を有し、Ｒｐ　はイ
ミノ基の保護基を表わす）の化合物に次式（ＶＩ）【化
１２】 （ここで、Ｒ’ｐ及びＲ”ｐは一方で水素原子を、他方
でアミノ基の保護基を表わし、又はＲ’ｐとＲ”ｐは一
緒になって二価の保護基を表わし、Ｂはヒドロキシル基
又はハロゲンを表わす）の化合物を反応させて次式（Ｖ
ＩＩ）　【化１３】 （ここで、Ｒａ　、Ｒｐ　、Ｒ’ｐ及びＲ”ｐは前記の
意味を有する）の化合物を得、式（ＶＩＩ）　の化合物
に下記の反応、ａ）基Ｒｐ　の加水分解、水添分解又は
チオ尿素の作用による分離、 ｂ）場合により行う１位のアミンのスルホン化、ｃ）基
Ｒ’ｐ及びＲ”ｐの加水分解、水添分解又はチオ尿素の
作用による分離、 ｄ）場合により行う光学活性化合物を得るための分子の
分割を行うことを特徴とする。 【００１０】保護基Ｒｐ　は、アミンについて先に示し
た置換基の列挙の中から選ぶことができる。しかし、以
下に示す理由から、ベンジル基又は２，４−ジメトキシ
ベンジル基或いは均等物を用いるのが好ましい。 【００１１】さらに、保護基Ｒｐ　は不整炭素原子を含
有することができ、したがって本発明の主題は、特に、
Ｒｐ　が不整基を含有するイミノ基の保護基を表わす式
（Ｖ）の化合物を出発時に用い、そして式（ＶＩＩ）の
化合物が光学活性形態で単離されることを特徴とする前
述の製造法にある。 【００１２】保護基としては、特に１−フェニルエチル
基をあげることができる。式（ＶＩＩ）　の光学活性化
合物の製造例は実験の部でさらに示す。基Ｒ’ｐ及びＲ
”ｐは、上に示した保護基の列挙の中から選ぶことがで
きる。フタロイル基を用いるのが好ましい。基Ｂはハロ
ゲン原子を表わすことができる。酸クロリドが好ましい
。Ｂがハロゲン原子を表わすときは、式（ＶＩ）の化合
物に対する式（Ｖ）の化合物の作用はトリエチルアミン
のような塩基又は亜鉛のような金属の存在下で行われる
。Ｂがヒドロキシル基を表わすときは、その操作は、無
水物、好ましくはトリフルオル酢酸無水物のような脱水
触の存在下に行われる。式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）
の化合物に作用させると優先的にｃｉｓ　化合物が得ら
れる。ｔｒａｎｓ　化合物は、塩基性媒体中で異性化さ
せることによって得られる。生じた化合物をスルホン化
する必要があるときは、第一脱保護反応の目的は基Ｒｐ
　を選択的に脱保護することである。したがって、上述
したように、好ましくはペルオクソ二硫酸カリウムのよ
うな酸化剤により脱保護されるベンジル又はジメトキシ
ベンジル基を用いるのが好ましい。水−酢酸混合物又は
アセトニトリルのような溶媒中で実施するのが好ましい
。１位の第二アミンが遊離である化合物の必要ならば行
うスルホン化は、前述のように行われる。場合により行
う第二脱保護反応操作は、基Ｒ’ｐ及びＲ”ｐの脱離に
よる３位アミンの遊離化を目的とする。前述のように、
フタルイミド基で実施するときには、その脱離は、前述
のように、ジメチルホルムアミドのような溶媒中でヒド
ラジン、好ましくはヒドラジン水和物によって行われる
。当然であるが、特に、式（ＩＶ）の化合物のスルホン
化が行なわれない場合には、基Ｒｐ　、Ｒ’ｐ及びＲ”
ｐは同時に除去することができる。分割は、通常の方法
で行われる。 【００１３】本発明に従えば、次式（ＩＩａ）　【化１
４】 ［ここで、Ａは先に示した意味を有し、ｎは１〜４の整
数を表わし、Ｘ”はＸ（Ｘはハロゲン原子を除く前記の
意味を有する）を表わし、又はＸ”はその反応性官能基
が保護されているＸを表わす］の化合物は、次式（ＶＩ
ＩＩ）【化１５】 （ここで、Ｒ’ｑ及びＲ”ｑはそれぞれ水素原子を表わ
すか又は先に示したＲ’ｐ及びＲ”ｐの意味を有する）
の化合物をシアノ基、基−ＯＲ’１、−ＳＲ”１、−Ｎ
（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＳＣＮ又は−ＮＣＳの反応性誘導
体により処理して次式（ＩＸ） 【化１６】 （ここで、Ｘ”、Ａ、Ｒ’ｑ及びＲ”ｑは先に示した意
味を有する）の化合物を得、この化合物に必要により及
び所望ならば下記の反応、 ａ）Ｒ’ｑ及びＲ”ｑが水素原子と異なるときにそれら
により表わされる基の加水分解、水添分解又はチオ尿素
の作用による分離、 ｂ）基Ａが水素原子を表わす化合物のスルホン化、ｃ）
光学活性化合物を得るための分子の分割のうちの一つ又
はそれ以上を行なうことからなる方法によって製造する
こともできる。 【００１４】ハロゲン原子を置換しようとする基の反応
性誘導体の式（ＶＩＩＩ）の化合物に対する作用は、通
常の条件下で行なわれる。例えば、ハロゲン原子とメル
カプタンとの交換は、好ましくはこのメルカプタンのア
ルカリ金属塩、例えばナトリウム塩によって行われる。 ハロゲン原子と酢酸アルカリ金属塩、例えば酢酸ナトリ
ウム又はカリウムとの間の交換により保護されたヒドロ
キシル基の導入が可能となり、これは遊離化できるし、
また所望ならばエステル化することができる。また、前
述した基の一で保護されていてもよいアミンの作用では
、基−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）（保護されていてもよい）の
導入が可能となる。アジド基を導入するためにはアルカ
リ金属アジド、好ましくはナトリウムアジドを作用させ
ることができる。また、シアン化又はチオシアン酸アル
カリ金属を作用させてＸがこれらの基を表わす化合物又
はイソチオシアネートを得ることができる。また、場合
により行う脱保護基、スルホン化及び場合により行う後
続の反応は、先に示した方法で行われる。 【００１５】本発明の式（ＩＩ）の化合物は、例えば次
式（Ｉ） 【化１７】 ［ここで、Ｒは水素原子、又は多くとも１２個の炭素原
子を有し、場合により置換されていることのある線状若
しくは分岐状のアルキル、アルケニル若しくはアルキニ
ル基を表わし、Ｒ１　は、基−（ＣＨ２　）ｎ　−Ｘ（
ここでｎは１〜４の整数を表わし、Ｘはハロゲン原子、
シアノ基、基Ｏ−Ｒ’１（Ｒ’１は水素原子又はアルキ
ル基を表わす）を表わし、又はＸは基Ｓ−Ｒ”１（Ｒ”
１は水素原子、アルキル基又は複素環を表わす）を表わ
し、又はＸは基−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）（Ｒ’及びＲ”は
それぞれ水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わし、又はＲ’とＲ”はそれらが結合してい
る窒素原子と共に複素環を形成する）を表わし、又はＸ
はアジド、チオシアナト又はイソチオシアナト基を表わ
す）を表わし、波線は、化合物がｃｉｓ　若しくはｔｒ
ａｎｓ　形態又はｃｉｓ−ｔｒａｎｓ　混合物の形態に
あり得ることを示し、式（Ｉ）の化合物はラセミ又は光
学活性形態にあり、オキシムはｓｙｎ　形である］の化
合物並びに式（Ｉ）の化合物の塩又は酸との塩の製造中
間体となる。 【００１６】しかして、前記した式（Ｉ）の化合物の製
造は、次式（ＩＩ） 【化１８】 ［ここでＲａ　はＲ１　（Ｒ１　は先に示した意味を有
する）を表わすか又はＲａ　は反応性官能基が保護され
ているＲ１　を表わし、Ａは水素原子又はスルホ基を表
わす］のラセミ又は光学活性化合物を次式（ＩＩＩ）　
【化１９】 ［ここで、Ｒｂ　は水素原子又はアミノ基の保護基を表
わし、Ｒ’ｂはヒドロキシル基の保護基を表わすか、又
はＲ’ｂはＲ（Ｒは先に示した意味を有する）を表わす
か、又はＲ’ｂは反応性官能基が保護されている基Ｒを
表わす］の化合物で処理することによって次式（ＩＶ）
【化２０】 （ここで、Ｒｂ　、Ｒ’ｂ、Ｒａ　及びＡは前記の意味
を有する）のラセミ又は光学活性の化合物を得、次いで
この化合物に必要ならば及び所望ならば下記の反応、ａ
）Ｒｂ　及びＲ’ｂが表わし得る又はＲ’ｂ及びＲａ　
が含有し得る保護基の加水分解、水添分解又はチオ尿素
の作用による分離、 ｂ）基Ｒ’ｂが含有し得るカルボキシル基のエステル化
又は塩形成及びスルホ基の塩形成、 ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）基Ａが水素原子を表わす化合物のスルホン化、ｅ）
光学活性化合物を得るための分子の分割、の一つ又はそ
れ以上を任意の順序で行なうことにより達成される。 【００１７】前記の方法の好ましい実施態様においては
、式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩ）　の化合物の官能
性誘導体で処理される。この官能性誘導体は、例えば、
ハロゲン化物、対称若しくは混成無水物、アミド又は活
性化エステルであってよい。アシル化反応は、好ましく
は、塩化メチレンのような有機溶媒中で行われる。しか
しながら、他の溶媒、例えばテトラヒドロフラン、クロ
ロホルム又はジメチルホルムアミドも用いることができ
る。反応温度は、一般に、周囲温度又はそれ以下である
。他の場合において、式（ＩＶ）の化合物に対する１種
またはそれ以上の加水分解若しくは水添分解剤又はチオ
尿素の作用は、Ｒｂ　がアミノ基の保護基を表わすとき
のそのＲｂ　基を除去し、Ｒ’ｂがヒドロキシル基の保
護基を表わすときのそのＲ’ｂ基を除去し、そして基Ｒ
ａ　及びＲ’ｂが含有し得るその他の保護基を除去する
ことを目的とする。これらの場合の全てに作用させるべ
き試薬の種類は、当業者に周知である。 【００１８】化合物の塩形成は、通常の方法によって行
うことができる。また、Ｒが酸官能基を含有する化合物
の必要に行うエステル化も標準的な方法で行われる。 【００１９】Ａが水素原子を表わす式（ＩＶ）の化合物
のスルホン化は、無水硫酸又はこの無水硫酸の反応性誘
導体により行われる。ピリジン−無水硫酸錯体を用いる
のが好ましいが、無水硫酸とジオキサン又はトリメチル
アミンとの他の錯体も用いることができる。反応は、通
常の溶媒、例えば酢酸エチル、クロロホルム又はジメチ
ルホルムアミド中で行われ、そして周囲温度で行うこと
ができる。ピリジン−無水硫酸錯体が用いられるときは
、生成物はピリジニウム塩の形で単離することができる
。 【００２０】式（ＩＩ）又は（ＩＶ）のラセミ体分子の
必要により行う分割は、通常の方法で行うことができる
。光学活性カルボン酸又は有機スルホン酸、例えば酒石
酸、ジベンゾイル酒石酸、カンホスルホン酸又はグルタ
ミン酸を用いることができ、そしてそのようにして得ら
れた塩の分解は、酸性炭酸ナトリウムのような無機塩基
、又は第三アミン、例えばトリエチルアミンのような有
機塩基により行われる。 【００２１】一般式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性菌、
特に大腸菌、クレブシエラ属、サルモネラ属及びプロテ
ウス属の細菌に対して非常に良好な抗生物質活性を持っ
ている。これらの化合物は、特に、大腸菌症及び関連感
染症、プロテウス属、クレブシエラ属及びサルモネラ属
の細菌感染症並びにグラム陰性菌により引起されるその
他の障害の治療薬剤として用いることができる。 【００２２】 【実施例】 【００２３】実施例１：４−クロルメチル−３−アミノ
−２−オキソアゼチジン塩酸塩 ａ）２−クロル−Ｎ−フェニルメチルエタンイミン４ｃ
ｃのクロルアセトアルデヒドを２０ｃｃの脱塩水に溶解
してなる溶液を冷却し、２．１４ｇのベンジルアミンを
１０ｃｃの水に溶解してなる溶液をかきまぜながら導入
する。１０〜１５℃で５分間かきまぜた後、ガム質と濁
った溶液を得、これを３０ｃｃ、次いで２０ｃｃのベン
ゼンで抽出する。溶液を乾燥し、濾過し、洗い、真空下
に蒸留乾固する。３．３４ｇの生成物を得、これはその
まま用いる。 ｂ）Ｎ−ベンジル−３−フタルイミド−４−クロルメチ
ル−２−アゼチジノン ３．３４ｇの上で得た生成物を２０ｃｃの塩化メチレン
に溶解してなる溶液を−５０℃に冷却する。かきまぜる
とその温度を保ちながら、２０℃で、４ｇのフタルイミ
ド酢酸クロリドを２０ｃｃの塩化メチレンに溶解してな
る溶液を導入し、そして０〜５℃で１時間かきまぜ続け
、続いてデカンテーション用フラスコに注ぎ、５０ｃｃ
の脱イオン水と５ｃｃの１モル酸性炭酸ナトリウム水溶
液で洗い、次いで脱塩水（２回３０ｃｃ）で洗う。洗浄
水を塩化メチレン（２０ｃｃ）で再抽出し、乾燥し、分
離し、洗い、真空下に濃縮乾固する。粗製樹脂状物（６
ｇ）を得、これをシリカでクロマトグラフィーし、５％
の硫酸エーテルを含む塩化メチレンで溶離する。Ｒｆ　
＝０．４５の画分を単離し、乾固させ、１０ｃｃの硫酸
エーテルですり砕き、分離し、２ｃｃの硫酸エーテルで
３回洗う。真空乾燥した後、１．２５ｇの生成物を得た
。ＭＰ＝１４９℃。 ｃ）３−フタルイミド−４−クロルメチル−２−アゼチ
ジノン、ｃｉｓ　 １７．７５ｇの上で得た生成物、３１ｇのペオクソニ硫
酸カリウム、１１０ｃｃの水及び１６０ｃｃの酢酸の混
合物を１２０℃の浴油中で良くかきまぜながら２５分間
加熱する。次いでこれを周囲温度に冷却し、５０ｇのり
ん酸ジカリウムを加えて酸性を中和し、溶媒を減圧下に
追出し、２５０ｃｃの水と１５０ｃｃの酢酸エチルを加
え、かきまぜた後、酸性炭酸ナトリウムを少量づつ、ガ
スの発生が止むまで、加える。媒体を濾過し、酢酸エチ
ルで洗い、フラスコ中にデカンテーションし、５０ｃｃ
の酢酸エチルで再抽出し、有機相を乾燥し、濾過し、洗
い、減圧下に濃縮乾固する。その残留物を２００ｇのシ
リカでクロマトグラフィーする（溶離剤：２５％の酢酸
エチルを含む塩化メチレン）。富んだ画分を回収し、濃
縮乾固し、エーテルで溶解し、分離し、洗い、乾燥後、
５．４ｇの所期化合物を得た。 分析：Ｃ１２Ｈ９　Ｎ２　Ｃｌ＝２６４．６７計算：Ｃ
％　５４．４６　　　　Ｈ％　３．４３　実測：　　　
　　５４．７　　　　　　　　　　３．５ｄ）４−クロ
ルメチル−３−アミノ−２−オキソアゼチジン塩酸塩 ５．３ｇの上で得た生成物を５．４ｃｃの塩化メチレン
に加えてなる懸濁液に、１２ｃｃのヒドラジン水和物の
ジメチルホルムアミド溶液（２ｃｃのヒドラジン水和物
と２０ｃｃとするに要するジメチルホルムアミド）を滴
下する。集めた後、２０分間放置し、次いでそれを完全
に溶解させるのに十分な量（約３０ｃｃ）の１Ｎ塩酸を
ｐＨを３とするように加える。周囲温度で１８時間かき
まぜ、生じたフタルヒドラジドを濾過し、水洗し、次い
でエタノール、最後にエーテルで洗い、乾燥した後、２
．８４４ｇの生成物を得た。ジメチルホルムアミドと水
を減圧下に追出し、その残留物を２回エタノールで溶解
し、エタノールを追出し、得られた生成物に２０ｃｃの
エタノールを加える。４５分間かきまぜ、生じた結晶を
分離し、エタノール及びエーテルで洗った後、最終的に
２．４６６ｇの所期化合物を得た。 【００２４】参考例１：４−クロルメチル−３−［２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−２−オキソアゼチジン−１−チルホン
酸、ｃｉｓ　、ｓｙｎ　、ラセミ体 工程Ａ：４−クロルメチル−３−［２−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−２−オキソアゼチジン、ｓｙｎ２，３２ｇの
２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド酸、ｓｙｎ　異性体を２３ｃ
ｃの塩化メチレンに加えてなる懸濁液を冷却し、５９４
ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを加え、２０分
間冷間撹拌した後、１０ｃｃの塩化メチレンに溶解した
４４１ｍｇの４−クロルメチル−３−アミノ−２−オキ
ソアゼチジン塩酸塩の溶液と０．４ｃｃのトリエチルア
ミンを加える。周囲温度で１時間２０分かきまぜ、生じ
たジシクロヘキシル尿素を分離し、塩化メチレンで洗い
、濾液に１０ｃｃの酸性炭酸ナトリウム飽和溶液と２０
ｃｃの水を加える。これを次いでかきまぜ、フラスコ中
にデカンテーションし、再び水洗し、有機相を再抽出し
、乾燥する。減圧下に濃縮乾固した後、その残留物に最
少量の酢酸エチルを加え、すり砕き、不溶物を濾過し、
酢酸エチルで洗い、再び減圧下に濃縮乾固する。その残
留物を５ｃｃのエタノールに溶解し、１０ｃｃのエーテ
ルでゆっくりと希釈する。結晶化を開始させ、２時間か
きまぜ、次いで生じた結晶を分離し、エタノール−エー
テル（１−２）混合物で洗い、６８８ｍｇの所期化合物
を得た。 分析：Ｃ２９Ｈ２６Ｏ３　Ｎ５　ＳＣｌ＝５６０．０８
計算：Ｃ％　６２．１９　　　　Ｈ％　４．６８　　　
Ｎ％　１２．５　実測：　　　　　６２．４　　　　　
　　　　　４．８　　　　　　　　　１２．５　工程Ｂ
：４−クロルメチル−３−［２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−
オキソアゼチジン−１−スルホン酸、ｃｉｓ　、ｓｙｎ
　、ラセミ体 ａ）スルホン化 １７．２ｃｃの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解した１
．７２ｇのピリジンスルファン（ピリジン無水硫酸錯体
）の溶液に上記工程で得た２．４０３ｇの生成物を加え
る。周囲温度で６６時間かきまぜ、不溶物を濾過し、ジ
メチルホルムアミドで洗い、３００ｃｃのエーテルで希
釈し、かきまぜ、１０分間放置し、エーテルを除去し、
再びエーテルで砕きながら洗った後、ガム質を２０ｃｃ
のエタノールで溶解させる。溶解し、かきまぜると所期
化合物が晶出する。３０分間軽くかきまぜ、濾過し、エ
タノールで洗い、次いでエーテルで洗う。８５５ｍｇの
所期化合物を得たが、これは４−クロルメチル−３−［
２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−２−オキソアゼチジン−
１−スルホン酸ピリジニウムである。 ｂ）トリチル残基の除去 ３６０ｍｇの上で得たピリジンスルホン酸塩と１．４ｃ
ｃの３．３％の水を含むぎ酸を５０℃となす。溶解した
後、トリフェニルカルビノールの結晶化が起る。これを
５０℃で１０分間放置し、冷却し、０．６ｃｃの水で希
釈し、不溶物を濾過し、水で洗う。濾液に少量のエタノ
ールを加え、これを減圧下に濃縮乾固する。水とエタノ
ールを加え、次いで真空下に蒸発乾固させる。その残留
物に１．２ｃｃの酸性炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え
る。軽い不溶物を濾過し、水洗した後、濾液に３滴のぎ
酸を加え、ひきかく。所期生成物が晶出する。１０分間
かきまぜ、濾過し、水洗し、エーテルで洗い、乾燥した
後、１１３ｍｇの所期化合物を単離した。 分析：Ｃ１０Ｈ１２Ｏ６　Ｎ５　Ｓ２　Ｃｌ＝３９７．
８２計算：Ｃ％　３０．１９　　　　Ｈ％　３．０４　
実測：　　　　　２９．６　　　　　　　　　　３．２
【００２５】参考例２：４−クロルメチル−３−［２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（２−アミノエ
トキシ）イミノアセトアミド］−２−オキソアゼチジン
−１−スルホン酸、ｃｉｓ　、ｓｙｎ　、ラセミ体工程
Ａ：４−クロルメチル−３−［２−（２−トリチルアミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（２−トリチルアミノエト
キシ）イミノアセトアミド］−２−オキソアゼチジン、
ｓｙｎ　 ６．３ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル
）−２−（２−トリチルアミノエトキシ）イミノ酢酸、
ｓｙｎ　異性体を４０ｃｃの塩化メチレンと１．２４ｃ
ｃのトリエチルアミンに溶解してなる溶液に１．６８ｇ
の塩化トシルを加える。４０分間かきまぜた後、１．３
６８ｇの４−クロルメチル−３−アミノ−２−オキソア
ゼチジン塩酸塩を４０ｃｃの塩化メチレンと２．４ｃｃ
のトリエチルアミンに溶解してなる溶液を一度に加え、
周囲温度で２時間かきまぜ続け、次いで激しくかきまぜ
ながら水を加える。デカンテーションし、塩化メチレン
で再抽出し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、そ
の残留物をシリカでクロマトグラフィーし（溶離剤：エ
ーテル）た後、４．９ｇの所期生成物を得た。Ｒｆ　＝
０．８。 工程Ｂ：４−クロルメチル−３−［２−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−（２−トリチルアミノ
エトキシ）イミノアセトアミド］−２−オキソアゼチジ
ン−１−スルホン酸ピリジニウム ４．９ｇの上記工程で得た生成物、２．６ｇのピリジン
スルファン及び２５ｃｃのジメチルホルムアミドの混合
物を周囲温度で４日間かきまぜる。次いでこれを５００
ｃｃのエーテルを含む１ｌの水に注入する。不溶物をす
り砕き、濾過し、エーテルで洗い、乾燥し、６．６ｇの
所期生成物を得た。 Ｒｆ　＝０．４（溶離剤：塩化メチレン、酢酸エチル、
エタノール（６５−２０−１５））。 工程Ｃ：４−クロルメチル−３−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（２−アミノエトキシ）イミノ
アセトアミド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン
酸、ｃｉｓ　、ｓｙｎ　、ラセミ体 ３３％の水を含む４２ｃｃのぎ酸に加えてなる５．３ｇ
の上記生成物の懸濁液を１２分間５５〜６０℃とする。 次いで冷却し、３０ｃｃの水で希釈した後、生じたトリ
フェニルカルビノールを濾過し、水洗し、４０℃の水浴
で濃縮乾固する。その残留物を２回水−エタノール混合
物で溶解し、次いで濃縮乾固し、水を加え、酸性炭酸ナ
トリウム飽和水溶液をｐＨがわずかにアルカリ性となる
ように加える。不溶物を濾過し、水で洗い、２Ｎ塩酸を
ｐＨを４〜５とするように加える。結晶化を開始させ、
１時間かきまぜ、濾過し、水洗し、次いでエーテルで洗
った後、７００ｍｇの所期生成物を得た。 分析：Ｃ１１Ｈ１５Ｏ６　Ｎ６　Ｓ２　Ｃｌ計算：Ｃ％
　３０．９５　　　　Ｈ％　３．５４　実測：　　　　
　３０．９　　　　　　　　　　３．８【００２６】参
考例３：４−クロルメチル−３−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド
］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、ｃｉｓ　
、ｓｙｎ　、ラセミ体 工程Ａ：４−クロルメチル−３−［２−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−トリチルオキシイミノ
アセトアミド］−２−オキソアゼチジン、ｓｙｎ　１．
５２７ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル
）−２−トリチルオキシイミノ酢酸のナトリウム塩と４
１９ｍｇの塩化トシルを１５ｃｃの塩化メチレンに加え
てなる混合物を４０分間かきまぜ、次いで３４２ｍｇの
４−クロルメチル−３−アミノ−２−オキソアゼチジン
塩酸塩を１５ｃｃの塩化メチレンに加えてなる溶液と０
．６ｃｃのトリエチルアミンを加える。混合物を２時間
かきまぜ、水を加え、次いでかきまぜ、デカンテーショ
ンした後、塩化メチレンで再抽出し、有機相を乾燥し、
次いで濾過する。濾液を減圧下に濃縮乾固し、シリカで
クロマトグラフィーする（溶離剤：エーテル）。溶媒を
蒸発させた後、７３６ｍｇの縮合物を回収する。 工程Ｂ：４−クロルメチル−３−［２−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−トリチルオキシイミノ
アセトアミド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン
酸ピリジニウム １．２４８ｇの工程Ａにおけるようにして得た生成物と
６４０ｍｇのピリジンスルファン（ピリジン無水硫酸錯
体）を６．８ｃｃの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し
てなる溶液を周囲温度で４時間放置する。次いでこれを
３００ｃｃのエーテルに注ぎ、すり砕き、不溶物を濾過
し、エーテルで洗い、１０ｃｃのメタノール中ですり砕
き、１５分間かきまぜ、濾過し、メタノール、次いでエ
ーテルで洗い、乾燥し、そして１．０２ｇの所期生成物
を得た。 工程Ｃ：４−クロルメチル−３−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド
］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、ｃｉｓ　
、ｓｙｎ　、ラセミ体 １．０２ｇの上記工程で得た生成物を９．１ｃｃの６６
％ぎ酸に加えてなる懸濁液を１５分間６０℃となす。参
考例２の工程Ｃで記載したように実施することによって
１１９ｍｇの所期生成物を得た。 【００２７】実施例２：４−（１−メチル−５−メルカ
プト−１，２，３，４−テトラゾール）メチル−３−ア
ミノ−２−オキソアゼチジン塩酸塩 ａ）４−（１−メチル−５−メルカプト−１，２，３，
４−テトラゾール）メチル−３−フタルイミド−２−オ
キソアゼチジン、ｃｉｓ　 ７．６ｇの４−クロルメチル−３−フタルイミド−２−
オキソアゼチジン、ｃｉｓ　（参考例１のｃ）の製造で
得た）、５．４８ｇの１−メチル−５−メルカプト−１
，２，３，４−テトラゾール（二水和物）、４．３ｇの
よう化ナトリウム及び５７ｃｃのジメチルホルムアミド
の懸濁液を１００℃に加熱し、この温度で３時間かきま
ぜ続ける。次いでこれを冷却し、０．７５ｌの水と１５
０ｃｃの酢酸エチルに注入し、洗い、激しくかきまぜ、
デカンテーションし、７５ｃｃ、次いで４５ｃｃの酢酸
エチルで再抽出し、所期生成物である不溶物を濾過する
。 １５０ｃｃの水で洗い、再抽出し、乾燥し、濾過した後
、これを減圧下に小容積に濃縮し、２回濾過し、酢酸エ
チルで洗う。不溶性生成物を一緒にし、乾燥し、最後に
５．１ｇの所期生成物を単離した。 分析：Ｃ１４Ｈ１２Ｏ３　Ｎ６　Ｓ　　１／４　　Ａｃ
ＯＥｔ＝３６６．３７ 計算：Ｃ％　４９．１７　　Ｈ％　３．８５　　　Ｎ％
　２２．９４実測：　　　　　４９．２　　　　　　　
　３．７　　　　　　　　　２３．０ｂ）４−（１−メ
チル−５−メルカプト−１，２，３，４−テトラゾール
）メチル−３−アミノ−２−オキソアゼチジン塩酸塩 ５．８４５ｇの上で得た生成物を１８．５ｃｃの乾燥ジ
メチルホルムアミドに加えてなる懸濁液に１ｃｃのヒド
ラジン水和物を滴下し、周囲温度で２０分間かきまぜ、
１９ｃｃの水と２４ｃｃの１Ｎ塩酸を加える。３の最終
ｐＨとした後、混合物を封じ、周囲温度で一夜かきまぜ
続け、次いで生じたフタルヒドラジドを濾過し、水洗し
、減圧下に濃縮乾固する。エタノールを添加し、すり砕
き、濃縮乾固し、熱メタノールを加えて溶液となし、濃
縮乾固した後、生成物が晶出する。２０ｃｃのメタノー
ルを加え、すり砕き、冷却し、分離し、冷メタノールで
洗い、エーテルで仕上げることによって２．４９ｇの所
期生成物を２回得た。 【００２８】参考例４：４−（１−メチル−５−メルカ
プト−１，２，３，４−テトラゾール）メチル−３−［
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−２−オキソアゼチジン−１−スル
ホン酸、ｃｉｓ　、ラセミ体 工程Ａ：４−（１−メチル−５−メルカプト−１，２，
３，４−テトラゾール）メチル−３−［２−（２−トリ
チルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
ａ）縮合 ２．２５ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸、ｓｙｎ　異性体、２１
ｃｃの塩化メチレン及び５７６ｍｇのジシクロヘキシル
カルボジイミドの混合物を冷水浴中で２０分間かきまぜ
る。 浴を取り除き、５９７ｇの４−（１−メチル−５−メル
カプト−１，２，３，４−テトラゾール）メチル−３−
アミノ−２−オキソアゼチジン塩酸塩を１０ｃｃの塩化
メチレンに溶解してなる溶液及び０．３８ｃｃのトリエ
チルアミンを加える。周囲温度で１時間２０分かきまぜ
、減圧下に濃縮乾固し、濾過し、塩化メチレンで洗い、
エーテルで仕上げし、乾燥した後、１．５９４ｇの生成
物（ジシクロヘキシル尿素を含む）を単離した。 ｂ）スルホン化 １．５９４ｇの上で得た生成物と０．６６ｇのピリジン
スルファン（ピリジン無水硫酸錯体）を６．６ｃｃのジ
メチルホルムアミドに加えてなる混合物を７０時間かき
まぜる。ジシクロヘキシル尿素を濾過し、最少量のジメ
チルホルムアミドで洗い、濾液を約２００ｃｃのエーテ
ルで希釈する。十分にかきまぜ、不溶物を濾過し、エー
テルで洗い、生成物を一緒にし、メタノールに溶解した
後、所期生成物を結晶化させる。これを濾過し、メタノ
ールで洗い、エーテルで仕上げ、乾燥し、６２０ｍｇの
所期生成物を得た。 工程Ｂ：４−（１−メチル−５−メルカプト−１，２，
３，４−テトラゾール）メチル−３−［２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸６２０ｍｇの上
の工程で得た生成物と０．８ｃｃの水と１．６２ｃｃの
ぎ酸との混合物を６０℃に１２分間加熱し、次いでトリ
フェニルカルビノールが晶出する。冷却し、少量の水で
希釈することによって所期生成物も晶出する。媒体を１
０分間かきまぜ、濾過し、水洗し、次いで３回エーテル
ですり砕く。不溶物を水で溶解し、２ｃｃの酸性炭酸ナ
トリウム飽和水溶液を加え、次いでかきまぜ、不溶物を
濾過し、水洗し、１Ｎ塩酸をｐＨ２とするまで加えると
所期生成物が晶出する。５分間かきまぜ、濾過し、水洗
し、エーテルで仕上げ、乾燥した後、２９４ｍｇの所期
生成物を得た。 分析：Ｃ１２Ｈ１５Ｏ６　Ｎ９　Ｓ３　　　１／２　　
Ｈ２　Ｏ＝４８６．５１ 計算：Ｃ％　２９．６３　　Ｈ％　３．３１　　　Ｎ％
　２５．９１Ｓ％　１９．７７実測：　　　　　２９．
５　　　　　　　　３．４　　　　　　　　　２５．８
１９．８　【００２９】実施例３：４−フルオルメチル
−３−アミノ−２−オキソアゼチジン塩酸塩、ｃｉｓ　
の製造１）Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシフルオルアセトア
ミド２７．２ｇの塩化フルオルアセチルと１２０ｃｃの
塩化メチレンを混合し、不活性ガス下に＋５℃に冷却し
、温度を２０℃以下に保ちながら５０ｃｃのメトキシメ
チルアミンをゆっくりと導入し、次いで全体を２０℃で
２時間かきまぜる。濾過し、溶媒を減圧下に追出し、残
留物を減圧蒸留した後、３０．９ｇの所期生成物を得た
。ＢＰ２３＝９３℃。 ２）フルオルアセトアルデヒド水和物 ７．８ｇの上記工程で得た生成物を１３３ｃｃのテトラ
ヒドロフランに溶解し、０〜＋２℃に冷却し、７４ｃｃ
の水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍヘキサン溶液
をゆっくりと導入する。温度を周囲温度にゆっくりと戻
し、２８ｃｃの濃塩酸と５６ｃｃの水との混合物に冷却
しながら注ぎ、かきまぜ、次いで大気圧下に蒸留した後
、３８ｃｃの生成物（水で希釈されている）を得た（Ｂ
Ｐ＝７５〜１００．５℃） ３）４−フルオルメチル−３−フタルイミド−２−オキ
ソ−１−（１−フェニルエチル）アゼチジン、ｃｉｓ　
６９ｃｃの上記工程におけるようにして得た溶液を１０
０ｃｃの水で希釈する。これを氷浴中で１５分間冷却し
、次いで８．８ｃｃのＤＬα−フェニルエチルアミンを
加え、１０分間かきまぜ、濾過し、水洗し、次いで１３
０ｃｃの塩化メチレンを濾液に加える。混合物を完全に
溶解するまで加熱還流し、デカンテーションし、有機相
を乾燥し、次いで不活性ガス下に−５０℃に冷却する。 ６０ｃｃの塩化メチレンに溶解した１５．４ｇの塩化フ
タルイミドアセチルと塩化メチレンに溶解した１０．４
ｃｃのトリエチルアミンをゆっくりと加える。温度をか
きまぜながら１時間で２０℃に戻す。２５ｃｃの１０％
重炭酸ナトリウムと６０ｃｃの水を加え、次いでかきま
ぜ、デカンテーションし、塩化メチレンで抽出し、有機
相を一緒にし、乾燥し、濃縮乾固し、残留物をシリカで
クロマトグラフィーし、１０％のエチルエーテルを含む
塩化メチレンで溶離することによって１３．７ｇの所期
生成物を得た。 分析：Ｃ２０Ｈ１７Ｏ３　Ｎ２　Ｆ＝３５２．３７計算
：Ｃ％　６８．１７　　Ｈ％　４．８６　　　Ｎ％　７
．９５　Ｆ％　５．３９　実測：　　　　　６８．２　
　　　　　　　４．９　　　　　　　　　７．８　５．
６４）４−フルオルメチル−３−フタルイミド−２−オ
キソアゼチジン、ｃｉｓ、ラセミ体 １３．７ｇの上記工程で得た生成物を２００ｃｃのアセ
トニトリルに溶解し、１３０ｃｃの水を加える。混合物
を還流させ、次いで２２．２ｇの過硫溶アンモニウムを
５２ｃｃの水に溶解してなる溶液を１５分間で導入し、
全体を１時間２５分還流し続ける。次いでこれを冷却し
、塩化ナトリウムを飽和させ、デカンテーションし、塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗い、酢酸エチルで再抽出し
、有機相を一緒にし、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留
物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンと酢
酸エチル（７５−２５）混合物で溶離し、得られた結晶
をエチルエーテルで洗い、３．７５６ｇの所期生成物を
得た。 ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３　） ３４３０ｃｍ−１（−ＮＨ）、１７９０、１７７０及び
１７２５ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏβ−ラクタム及びフタルイミ
ド）の吸収 ５）４−フルオルメチル−３−アミノ−２−オキソアゼ
チジン塩酸塩、ｃｉｓ １．２４ｇの上記工程で得た生成物を１．２ｃｃのジオ
キサンに懸濁させ、次いで１ｃｃのヒドラジン水和物を
５０ｃｃのジオキサンに溶解してなる溶液を加える。こ
れを周囲温度で４５分間保ち、次いで５ｃｃの１Ｎ塩酸
を加え、全体を１５時間かきまぜ続ける。次いでこれを
濃縮乾固し、氷と２．３ｃｃの１Ｎ塩酸を加え、かきま
ぜ、次いで濾過する。濾液にエタノールを加え、次いで
濃縮乾固する。残留物にメタノール、次いでエタノール
を加え、再び濃縮乾固する。結晶をメタノールから再結
晶する。０．３９１ｇの所期生成物を得た。 ＭＰ（分解）約２２０℃。 【００３０】参考例５：４−フルオルメチル−３−［２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホ
ン酸、ｃｉｓ　、ｓｙｎ　、ラセミ体 工程Ａ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−２−オキソアゼチジン、ｃｉｓ　、ｓｙｎ
　、ラセミ体 ０．９１５ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノ酢酸、ｓｙｎ　異性体、７
ｃｃのアセトン及び０．３１９ｇの塩化トシルを混合す
る。 ２０℃で５０分間かきまぜた後、混合物を濾過し、０．
２１６ｇの４−フルオルメチル−３−アミノ−２−オキ
ソアゼチジン塩酸塩、ｃｉｓ　、７ｃｃの塩化メチレン
及び０．４２ｃｃのトリエチルアミンを含有する溶液を
加える。４５分間かきまぜ、次いで蒸発乾固した後、水
を加え、固形物を砕き、次いで分離し、アセトンですり
砕き、再び分離する。生成物を酢酸エチル中ですり砕く
ことにより精製する。０．６５４ｇの所期生成物を得た
。 分析：Ｃ２９Ｈ２６Ｏ３　Ｎ５　ＳＦ　　５４３．６２
計算：Ｃ％　６４．０７　　Ｈ％　４．８２　　　Ｎ％
　１２．８８Ｓ％　５．９０　　　Ｆ％　３．４９　 実測：　　　　　６４．０　　　　　　　　４．９　　
　　　　　　　１２．４５．９　　　　　　　　　３．
４ 工程Ｂ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミド
］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、ｃｉｓ　
、ｓｙｎ　、ラセミ体 ａ）ホルホン酸ピリジニウムの取得 ０．５６４ｇの工程Ａで得た生成物、０．４１０ｇのピ
リジンスルファン及び４．１ｃｃのジメチルホルムアミ
ドの混合物を２０℃で８８時間かきまぜる。次いでこれ
を２００ｃｃのエーテルに注ぎ、生成物を分離し、メタ
ノールを加え、次いでかきまぜ、得られた生成物を分離
し、乾燥することによって０．４７３ｇの所期生成物を
得た。 ｂ）脱トリチル ０．４７０ｇの上で得た生成物を３３％の水を含む１．
８７ｃｃのぎ酸に懸濁させ、５５〜６０℃に５分間、次
いで７０℃に１３分間加熱し、さらに１．２ｃｃのぎ酸
を加え、次いで再び７０℃に１５分間加熱する。２０℃
に冷却し、濾過した後、濾液にエタノールを加え、次い
で濃縮乾固する。その残留物に水とエタノールを加え、
再び濃縮乾固する。その残留物を水に溶解し、１．６ｃ
ｃの１０％重炭酸ナトリウムを加える。濾過し、２Ｎ塩
酸を加えてｐＨ２とし、水を蒸発させ、その残留物を水
ですり砕き、濾過し、水洗し、次いでエーテルで洗い、
乾燥した後、０．１４０ｇの所期生成物を得た。ＭＰ（
分解を伴う）約２４０℃。 分析：Ｃ１０Ｈ１２Ｏ６　Ｎ５　Ｓ２　Ｆ＝３８１．３
６計算：Ｃ％　３１．５０　　Ｈ％　３．１７　　　Ｎ
％　１８．３６Ｓ％　１６．８１　　Ｆ％　４．９８　 実測：　　　　　３１．６　　　　　　　　３．２　　
　　　　　　　１８．５　　　　　　　　１６．５　　
　　　　　　５．１ 【００３１】参考例６：４−フルオルメチル−３−［２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボ
キシ−１−メチルエトキシ）イミノアセトアミド］−２
−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、ｃｉｓ　、ｓｙ
ｎ　、ラセミ体 工程Ａ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシ）イミノアセトアミド
］−２−オキソアゼチジン、ｃｉｓ　、ｓｙｎ　、ラセ
ミ体０．６８６ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−
メチルエトキシ）イミノ酢酸ｓｙｎ　異性体、５ｃｃの
アセトン及び０．１７ｃｃのトリエチルアミンを混合し
、次いで０．２２９ｇの塩化トシルを加え、５０分間か
きまぜ、濾過し、０．１５５ｇの４−フルオルメチル−
３−アミノ−２−オキソアゼチジン塩酸塩ｃｉｓ　を５
ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液と０．３ｃｃの
トリエチルアミンを濾液にかきまぜながら加える。２０
℃で５５分間かきまぜた後、溶媒を蒸発させ、塩化メチ
レンと水を加え、２ｃｃの１０％重炭酸ナトリウムをか
きまぜながら加える。デカンテーションし、塩化メチレ
ンで抽出した後、有機相を一緒にし、乾燥し、濃縮乾固
する。残留物をシリカでクロマトグラフィーし、エチル
エーテルで溶離し、０．６１３ｇの所期生成物を得た。 出発時に用いたチアゾール化合物はフランス国特許第２
，４２１，９０６号に記載されている。 工程Ｂ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシ）イミノアセトアミド］−２−オキソアゼチ
ジン−１−スルホン酸、ｃｉｓ　、ｓｙｎ　、ラセミ体
ａ）スルホン酸ピリジニウム塩の取得 工程Ａで得た生成物と０．３６ｇのピリジンスルファン
を３．６ｃｃのジメチルホルムアミドに溶解する。これ
を２０℃で６２時間かきまぜ、水に注ぎ、かきまぜ、分
離し、得られた沈殿を乾燥し、０．５１８ｇの所期生成
物を得た。 ｂ）脱トリチル 上記工程で得た生成物を２．９ｃｃのトリフルオル酢酸
に溶解し、２０℃に１５分間保ち、次いで２９ｃｃのイ
ソプロピルエーテルを加え、全体を濾過する。生成物を
酢酸エチル中で１５分間すり砕き、濾過し、乾燥し、次
いで生成物を１ｃｃの１０％重炭酸ナトリウムを含む少
量の水に溶解し、再び濾過し、濾液に２Ｎ塩酸をｐＨ２
となるまで加え、再び濾過し、水の一部を蒸発させ、次
いで冷却し、結晶を分離し、エーテルで洗い、０．０９
４ｇの所期生成物を得た。 ＭＰ（分解）約２３０℃。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ：９０ＭＨｚ）１．５ｐｐ
ｍ（ＣＨ３　）、３．７８〜４．９４ｐｐｍ（Ｈ４　及
びＣＨ２　Ｆ）、 ５．２２−５．２７−５．３２及び５．３７ｐｐｍ（Ｈ
４　）、６．８８ｐｐｍ（Ｈ５　チアゾールｓｙｎ　）
、９．２１及び９．３１ｐｐｍ（ＮＨＣＯ）のピーク【
００３２】参考例７：４−フルオルメチル−３−［２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ジフルオルメト
キシイミノアセトアミド］−２−オキソアゼチジン−１
−スルホン酸、ｃｉｓ　、ｓｙｎ　、ラセミ体工程Ａ：
４−フルオルメチル−３−［２−（２−トリチルアミノ
−４−チアゾリル）−２−ジフルオルメトキシイミノア
セトアミド］−２−オキソアゼチジン、ｃｉｓ　、ｓｙ
ｎ　、ラセミ体 ０．９１４ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）ジフルオルメトキシイミノ酢酸、ｓｙｎ　異性体
、７ｃｃのアセトン及び０．２５ｃｃのトリエチルアミ
ンを混合し、次いで０．３３９ｇの塩化トシルを５０分
間でかきまぜながら加える。次いで０．２３ｇの４−フ
ルオルメチル−３−アミノ−２−オキソアゼチジン塩酸
塩ｃｉｓ　を７ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液
と０．４５ｃｃのトリエチルアミンをかきまぜながら１
時間３０分で加える。溶媒を蒸発させ、塩化メチレンと
水を加え、次いで３ｃｃの１０％重炭酸ナトリウムでか
きまぜながら加える。デカンテーションし、水性相を塩
化メチレンで抽出し、有機相を一緒にし、溶媒を蒸発さ
せ、残留物をエタノールで溶解し、冷却し、結晶を分離
し、これをエタノール、次いでエーテルで洗い、乾燥し
た後、０．５３７ｇの所期生成物を得た。 工程Ｂ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−ジフルオルメトキシイミノア
セトアミド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
、ｃｉｓ　、ｓｙｎ　、ラセミ体 ａ）スルホン酸ピリジニウムの取得 工程Ａで得た生成物と０．３７ｇのピリジンスルファン
を３．７ｃｃのジメチルホルムアミドに溶解する。その
溶液を２０℃で７２時間かきまぜ、１５０ｃｃのエーテ
ルに注ぎ、濾過し、エーテルで洗い、生成物をエタノー
ルに溶解する。かきまぜ、生じた結晶を濾過し、エチル
エーテルで洗い、乾燥した後、０．５０６ｇの所期生成
物を得た。 ｂ）脱トリチル ０．７６ｇの上で得た生成物を４ｃｃの３３％の水を含
むぎ酸と混合する。この混合物を６０℃で１５分間かき
まぜ、水で希釈し、濾過し、濾液にエタノールを加え、
乾固させ、水とエタノールとの混合物で溶解し、再び乾
固させ、水で溶解し、２ｃｃの１０％重炭酸ナトリウム
を加える。不溶物を濾過し、２Ｎ塩酸を濾液に加えてｐ
Ｈ２となし、次いでこれを濃縮し、結晶化させる。結晶
を濾過し、水洗し、エチルエーテルで洗い、乾燥し、０
．３１２ｇの所期生成物を得た。 分析：Ｃ１０Ｈ１０Ｏ６　Ｎ５　Ｓ２　Ｆ３　計算：Ｃ
％　２８．７８　　Ｈ％　２．４１　　　Ｎ％　１６．
７８Ｓ％　１３．６６　　Ｆ％　１５．３６ 実測：　　　　　２８．９　　　　　　　　２．５　　
　　　　　　　１６．６１３．４　　　　　　　　１５
．３　 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ）９０ＭＨｚ４．３９及び
４．９４ｐｐｍ（−ＣＨ２　−Ｆ）のピーク、 ５．２１−５．２６−５．３及び５．３５ｐｐｍ（Ｈ３
　ｃｉｓ　）のピーク、 ６．３８−７．１５及び７．９３ｐｐｍ（−ＣＨＦ２　
）のピーク、 ７．０１ｐｐｍ（Ｈ５　チアゾール）のピーク、９．６
６及び９．７６ｐｐｍ（−ＣＯＮＨ）のピーク。 ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ３　） １７７０ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏβ−ラクタム）、１６７５ｃ
ｍ−１（アミド）、１６４０ｃｍ−１（アミドＩＩ）、
１５８５ｃｍ−１（共役系）、１５３０ｃｍ−１（チア
ゾール）、１２８０−１２７０ｃｍ−１（−ＳＯ３　Ｈ
）、１０５２ｃｍ−１（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−）の吸収 【００３３】参考例８：４−フルオルメチル−３−［２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド］−２−オキソアゼチジン−１−スル
ホン酸、ｃｉｓ　、ｓｙｎ　、ラセミ体工程Ａ：４−フ
ルオルメチル−３−［２−（２−トリチルアミノ−４−
チアゾリル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド
］−２−オキソアゼチジン、ｃｉｓ　、ｓｙｎ　、ラセ
ミ体 ０．８０６ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸ｓｙｎ　異性体
、５ｃｃのアセトン及び０．１７ｃｃのトリエチルアミ
ンを混合し、次いで０．２２８ｇの塩化トシルを加える
。この混合物を１時間かきまぜ、次いで５ｃｃの塩化メ
チレンに溶解した０．１５５ｇの４−フルオルメチル−
３−アミノ−２−オキソアゼチジン塩酸塩と０．３１ｃ
ｃのトリエチルアミンを加え、２０分間かきまぜる。再
び塩化メチレンを加え、さらに１時間３０分かきまぜ、
乾固し、塩化メチレンと水を加え、かきまぜ、デカンテ
ーションし、有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物
をシリカでクロマトグラフィーし、エチルエーテルで溶
離した後、０．５９８ｇの所期生成物を得た。 工程Ｂ：４−フルオルメチル−３−［２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、ｃｉｓ
　、ｓｙｎ　、ラセミ体 ａ）スルホン酸ピリジニウムの取得 参考例３の工程Ｂに示すように実施し、上記工程Ａで得
た生成物より出発して、所期生成物を得た。 ｂ）脱トリチル 参考例３の工程Ｂに示すように実施し、上記工程で得た
生成物より出発して、所期生成物を得た。 【００３４】実施例４：４−チオシアナトメチル−３−
アミノ−２−オキソアゼチジン塩酸塩、ｃｉｓ　の製造
１）４−ヨードメチル−３−フタルイミド−２−オキソ
アゼチジン、ｃｉｓ、ラセミ体 ２６．５ｇの４−クロルメチル−３−フタルイミド−２
−オキソアゼチジン、ｃｉｓ　、３０ｇのよう化ナトリ
ウム及び８０ｃｃのジメチルホルムアミドを混合し、２
時間１２０℃となし、次いで冷却し、８００ｃｃの水と
１００ｃｃの酢酸エチルとの混合物中にかきまぜながら
注ぐ。生じた結晶を濾過し、水洗し、次いで酢酸エチル
により無色になるまで、最後にエチルエーテルで洗う。 母液を溶解し、デカンテーションし、有機相を乾燥し、
濃縮乾固し、酢酸エチルで溶解し、濾過し、酢酸エチル
で洗い、乾燥する。これにより２８．４ｇの所期生成物
を二回で得た。 ２）４−チオシアナトメチル−３−フタルイミド−２−
オキソアゼチジン、ｃｉｓ　、ラセミ体１．７８ｇの上
で得た生成物と５ｃｃのジメチルホルムアミドとの混合
物をかきまぜながら７５℃となし、次いで１．５ｇのチ
オシアン酸カリウムを３時間３０分かきまぜながら加え
る。水に注いだ後、沈殿を分離し、水洗し、乾燥する。 次いでこれを熱イソプロピルエーテル中ですり砕き、分
離し、乾燥する。１．２５ｇの所期生成物を得た。 ３）４−チオシアナトメチル−３−アミノ−２−オキソ
アゼチジン塩酸塩ｃｉｓ　 １．４５ｇの上記工程で得た生成物を１５ｃｃの熱ジオ
キサンと混合し、次いで冷却し、０．３ｃｃのヒドラジ
ン水和物を２０℃で５０分間にわたりかきまぜながらゆ
っくりと加える。次いで７．５ｃｃの１Ｎ塩酸を加え、
全体を１５時間かきまぜ続け、沈殿を分離し、水洗する
。濾液をとり、蒸発乾固する。０．９１４ｇの所期生成
物を得た。 【００３５】参考例９：４−チオシアナトメチル−３−
［２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン
酸、ｃｉｓ　、ｓｙｎ　、ラセミ体 工程Ａ：４−チオシアナトメチル−３−［２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−２−オキソアゼチジン、ｃｉｓ　、ｓ
ｙｎ　、ラセミ体 ３，１９ｇの２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸、ｓｙｎ　異性体を５０
ｃｃの塩化メチレンに懸濁させる。かきまぜながら１ｃ
ｃのトリエチルアミン、次いで１．３８ｇの塩化トシル
を加える。全体を周囲温度で４０分間かきまぜ続け、次
いで１．１６２ｇの４−チオシアナトメチル−３−アミ
ノ−２−オキソアゼチジン塩酸ｃｉｓ　を４０ｃｃの塩
化メチレンに溶解してなる溶液と２ｃｃのトリエチルア
ミンを５分間で加える。この混合物を４時間かきまぜ続
け、水洗し、次いで４ｃｃの１Ｎ塩酸を含有する水で洗
い、乾燥し、濃縮乾固する。残留物を酢酸エチルに溶解
し、冷却し、生成した結晶を分離し、メタノールで洗い
、乾燥し、０．７０９ｇの所期生成物を得た。母液を蒸
発乾固させ、残留物をシリカでクロマトグラフィーし、
クロロホルムとメタノールとの混合物（９３−７）で溶
離し、さらに１．０６９ｇの所期生成物を得た。 工程Ｂ：４−チオシアナトメチル−３−［２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸、ｃｉ
ｓ　、ｓｙｎ　、ラセミ体 ａ）スルホン酸ピリジニウムの取得 １．７ｇの工程Ａで得た生成物、１２ｃｃのジメチルホ
ルムアミド及び１．１６ｇのピリジンスルファンの混合
物を２０℃で９０時間かきまぜる。次いでこれをエーテ
ル中にかきまぜながら注ぎ、生じた沈殿をメタノールで
溶解し、冷却し、次いで結晶を分離し、０．５４４ｇの
所期生成物を２回で得た。 ｂ）脱トリチル ４ｃｃの３３％の水を含むぎ酸を６０℃に加熱し、次い
で０．４２ｇの上で得た生成物を加え、全体を６０℃で
２０分間かきまぜる。２０℃に冷却した後、４０ｃｃの
エチルエーテルを０〜＋５℃で１時間かきまぜながら加
える。沈殿を分離し、エチルエーテルで洗い、０．１Ｎ
重炭酸ナトリウム水溶液ですり砕く。濾過した後、濾液
を１Ｎ塩酸によりｐＨ２まで酸性化し、冷却し、生じた
結晶を分離する。これを水洗し、乾燥し、０．２３７ｇ
の所期生成物を得た。ＭＰ（分解）＝２６５℃。 分析：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ６　Ｏ６　Ｓ３　（４３０．５４
）計算：Ｃ％　３１．４２　　Ｈ％　２．８８　　　Ｎ
％　１９．９９Ｓ％　２２．８８実測：　　　　　３１
．２　　　　　　　　３．２　　　　　　　　　１９．
７　　　　　　　　２２．６　 【００３６】実施例５：３−フタルイミド−４−クロル
メチル−２−オキソアゼチジン、ｃｉｓ　、光学活性体
工程Ａ：Ｎ−（１−フェニル）エチル−３−フタルイミ
ド−４−クロルメチル−２−オキソアゼチジン、ｃｉｓ
　、光学活性体 ５０％の水を含む２．５ｃｃのクロルアセトアルデヒド
水和物を５０ｃｃの水に溶解する。この溶液をかきまぜ
、２．５５ｃｃの（＋）（１−フェニル）エチルアミン
を０〜＋５℃で加える。６分間かきまぜた後、沈殿を分
離し、水洗する。沈殿を塩化メチレンとクロロホルムと
の混合物により溶解し、乾燥する。溶液を不活性ガスを
−５０℃に冷却し、次いで４．５ｇのフタルイミド酢酸
クロリドを２５ｃｃの塩化メチレンに溶解したもの及び
２．７４ｃｃのトリエチルアミンを２０ｃｃの塩化メチ
レンに溶解してなるものをゆっくりと同時に加える。 温度を上昇させ、２時間３０分かきまぜ続け、水と重炭
酸ナトリウムとの混合物に注ぎ、クロロホルムで抽出し
、乾燥し、溶媒を蒸発させた後、残留物をエタノールで
溶解した。不溶物を濾過し、エタノールと塩化メチレン
との混合物で洗う。濾液をとり、活性炭で処理し、濃縮
させ、結晶化させる。二回で１．３６４ｇの結晶を得た
。母液をとり、シリカでクロマトグラフィーし、クロロ
ホルムと酢酸エチルとの混合物（８−２）で溶離する。 １．５８ｇの結晶を得た。全体で２．９４４ｇの所期生
成物を得た。これは単一のジアステレオマーから成る。 工程Ｂ：３−フタルイミド−４−クロルメチル−２−オ
キソアゼチジン、ｃｉｓ　、光学活性体０．３ｇの工程
Ａで得た生成物を２ｃｃのアセトニトリルと混合し、か
きまぜながら９０〜９５℃とする。０．５０２ｇの過硫
酸アンモニウムを２ｃｃの水に溶解してなる溶液をゆっ
くりと加え、１時間４５分かきまぜ、次いで水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出し、有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶
液で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発させて、０．０５８ｇの
所期生成物を得た。αＤ　＝＋１０．５°±１°（ＣＨ
Ｃｌ３　）、ＭＰ＝１７２℃。 【００３７】参考例の化合物の薬理学的検討インビトロ
での活性 液体培地における希釈方法 一連の試験管を容易し、これらに同量づつの無菌栄養培
地を分注する。それぞれの試験管に、試験すべき化合物
の量を増加させながら分配し、次いでそれぞれの試験管
に細菌株を接種する。３７℃のオーブン内で２４時間ま
たは４８時間培養した後、増殖抑止を照法によって評価
する。この方法によれば、最少抑止濃度（Ｍ．Ｉ．Ｃ．
）（μｇ／ｍｌで表わす）を測定することができる。得
られた結果を表１、２、３、４、５に示す。 【００３８】 【表１】 【００３９】 【表２】 【００４０】 【表３】 【００４１】 【表４】 【００４２】 【表５】

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　次式（ＩＩ） 【化１】 ［ここで、Ａは水素原子又はスルホ基を表わし、Ｒａ　
   は、基Ｒ１　（ここでＲ１　は、基−（ＣＨ２　）ｎ　
   −Ｘ（ここでｎは１〜４の整数を表わし、Ｘはハロゲン
   原子、シアノ基、基Ｏ−Ｒ’１（Ｒ’１は水素原子又は
   アルキル基を表わす）を表わし、又はＸは基Ｓ−Ｒ”１
   （Ｒ”１は水素原子、アルキル基又は複素環を表わす）
   を表わし、又はＸは基−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）（Ｒ’　及
   びＲ”　はそれぞれ水素原子又は１〜４個の炭素原子を
   有するアルキル基を表わし、又はＲ’　とＲ”　はそれ
   らが結合している窒素原子と共に複素環を形成する）を
   表わし、又はＸはアジド、チオシアナト又はイソチオシ
   アナト基を表わす）を表わす）を表わすか、又はＲａ　
   は反応性官能基が保護されている基Ｒ１　を表わし、波
   線は、化合物がｃｉｓ　若しくはｔｒａｎｓ　形態又は
   ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ　混合物の形態にあり得ることを示
   し、式（ＩＩ）の化合物はラセミ又は光学活性形態にあ
   る。ただし、Ａが水素原子を表わすときは、Ｒａ　はメ
   チルチオ、ヒドロキシメチル、アジドメチル、アミノメ
   チル又はアルコキシメチル基を表わし得ないものとする
   ］の化合物並びに式（ＩＩ）の化合物の塩基又は酸との
   塩。
2. 【請求項２】　　次式（ＩＩ） 【化２】 ［ここで、Ａは水素原子又はスルホ基を表わし、Ｒａ　
   は、基Ｒ１　（ここでＲ１　は、基−（ＣＨ２　）ｎ　
   −Ｘ（ここでｎは１〜４の整数を表わし、Ｘはハロゲン
   原子、シアノ基、基Ｏ−Ｒ’１（Ｒ’１は水素原子又は
   アルキル基を表わす）を表わし、又はＸは基Ｓ−Ｒ”１
   （Ｒ”１は水素原子、アルキル基又は複素環を表わす）
   を表し、又はＸは基−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）（Ｒ’　及び
   Ｒ”　はそれぞれ水素原子又は１〜４個の炭素原子を有
   するアルキル基を表わし、又はＲ’　とＲ”　はそれら
   が結合している窒素原子と共に複素環を形成する）を表
   わし、又はＸはアジド、チオシアナト又はイソチオシア
   ナト基を表わす）を表わす）を表わすか、又はＲａ　は
   反応性官能基が保護されている基Ｒ１　を表わし、波線
   は、化合物がｃｉｓ　若しくはｔｒａｎｓ　形態又はｃ
   ｉｓ−ｔｒａｎｓ　混合物の形態にあり得ることを示し
   、式（ＩＩ）の化合物はラセミ又は光学活性形態にある
   。ただし、Ａが水素原子を表わすときは、Ｒａ　はメチ
   ルチオ、ヒドロキシメチル、アジドメチル、アミノメチ
   ル又はアルコキシメチル基を表わし得ないものとする］
   の化合物並びに式（ＩＩ）の化合物の塩基又は酸との塩
   を製造するにあたり、次式（Ｖ） 【化３】 （ここで、Ｒａ　は前記の意味を有し、Ｒｐ　はイミノ
   基の保護基を表わす）の化合物に次式（ＶＩ）【化４】 （ここで、Ｒ’ｐ及びＲ”ｐは一方で水素原子を、他方
   でアミノ基の保護基を表わし、又はＲ’ｐとＲ”ｐは一
   緒になって二価の保護基を表わし、Ｂはヒドロキシル基
   又はハロゲンを表わす）の化合物を反応させて次式（Ｖ
   ＩＩ）【化５】 （ここで、Ｒａ　，Ｒｐ　，Ｒ’ｐ及びＲ”ｐは前記の
   意味を有する）の化合物を得、式（ＶＩＩ）の化合物に
   下記の反応、ａ）基Ｒｐ　の加水分解、水添分解又はチ
   オ尿素の作用による分離、 ｂ）場合により行う１位のアミンのスルホン化、ｃ）基
   Ｒ’ｐ及びＲ”ｐの加水分解、水添分解又はチオ尿素の
   作用による分離、 ｄ）場合により行う光学活性化合物を得るための分子の
   分割を行うことを特徴とする式（ＩＩ）の化合物の塩並
   びにそれらの塩の製造方法。
3. 【請求項３】　　Ｒｐ　が不整炭素原子を含むイミノ基
   の保護基を表わす式（Ｖ）の化合物より出発して実施し
   、そして式（ＶＩＩ）の化合物が光学活性形態で単離さ
   れることを特徴とする請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】　　基Ｒａ　がフルオルメチル基を表わす
   ことを特徴とする請求項２又は３記載の方法。