CA1201439A - Procede de preparation de nouveaux derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne un procédé pour préparer des produits de formule générale (I): < IMG > (I) où R est hydrogène, alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, R1 représente -(CH2)n-X où n est un entier de 1 à 4 et X est halogène, cyano, O-R'1, R'1 étant hydrogène ou alkyle, ou X est S-R" 1' R"1 étant hydrogène, alkyle ou hétérocycle, ou X est < IMG > , où R' et R" sont hydrogène ou alkyle ou forment avec l'azote un hétérocycle, ou X est azido, thiocyanato ou isothiocyanato, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, les produits de formule I étant sous la forme cis ou trans ou de mélange, racémiques ou optiquement actifs et l'oxime étant syn. Les composés de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme médicaments actifs notamment sur les bactéries gram (-).

Description

43~

La presente invention a pour objet un procéde pour preparer des produits de formule generale (I):

I

~
S N

/~ (I) \OR SO3H

dans laquelle R represente un atome d'hydrogene ou un raclical alkyle, alkenyle ou alkynyle, lineaire ou ramifie, ayant au plus 12 atomes de carbone, eventuellement substi-tue, Rl represente un radical -(CH2)n-X dans lequel n represente un nombre entier de 1 à 4 et X represente un atome d'halogene, un radical cyano, un radical O-R'l dans le~uel R'~ represente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou X represente un radical S-R"l dans lequel R"
represente un atome d'hydro~ène un radical alkyle ou un heterocycle ou X represente un radical -N /R'~ dans lequel R' et R" representent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone, ou R' et R"
forment avec l'atome d'azote auquel ils sont lies, un hété-rocycle ou X represente un radical azido, thiocyanato ou isothiocyanato, ainsi ~ue les sels des produits de formule (I) avec les bases ou les acides, le trait ondule signifiant que les produits peuvent se trouvex sous la forme cis ou trans ou sous forme d'un melange cis-trans, les produits de formule I etant sous forme racemique ou optiquement acti-ve, l'oxime etant sous la forme syn.
Parmi les valeurs de R on peut citer:
a) Les radicaux methyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle, i.

:1 2()1~3~

sec-butyle, tert-butyle, pentyle, iso-pentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, iso hexyle, sec-hexyle, tert-hexyle, heptyle, octyle, décyle, undecyle, dodecyle;
b) Les radicaux vinyle, allyl~, l-propenyle, butényle, penté-nyle, hexenyle;
c) les radicaux ethynyle,propargyle, butynyle;
Les radicaux indiqués ci dessus aux paragraphes a) à c) peuvent eux-même être substitués par un ou plusieurs radicaux tels que les radicaux carboxy eventuellement salifié
ou esterifie, alkoxycarbonyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxy-carbonyle, carbamoyle, diméthyl-carbamoyle, amino, di-alky-lamino tel ~ue diméthylamino, diéthylamino, alkylamino tel ~ue méthylamino, halogène tel que chlore, brome, iode, fluor, alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, alkylthio tel ~ue méthylthio, éthylthio, aryle tel que phényle, ou aryle hétérocy-cli~ue tel ~ue tétrazolyle, pyridinyle, arylthio tel ~ue phényl-thio éventuellement substitué, aryle hetérocyclique-thio tel que tetrazolylthio, thiadiazolylthio éventuellement substitué par un alkyle tel que méthyle.
Parmi les valeurs de R on peut citer plus part culiere-ment les valeurs hydrogene, méthyle, carboxy ethyle eventuel-lement estérifié ou saliEié, l-carboxy l-méthyl éthyle éventuel-lement estérifiée ou salifié, 2-amino éthyle, difluorométhyle.
Parmi les valeurs de Rl on peut citer plus parti~
culièrement les radicaux ch].orométhyle, chloroéthyle, chloro-propyle, l-chloro-l-méthyle éthyle, chlorobutyleO
On peut également citer les radicaux bromés, iodés, ou fluores correspondants, en particulier le bromomethyle et le fluorométhyle. On peut citer également le cyanomethyle, le cyanoéthyle et les radicaux alkyle correspondants.
Parmi les valeurs de R'l on peut citer les radicaux alkyle de preférence ayant de 1 a 4 atomes de carbone cités ci-dessus en a), en particulier la radical méthyle.
Parmi les valeurs de R"l on peut également citer 12~3~

les radicaux alkyle, de preference ayant de 1 à 4 atomes de carbone en particulier methyle.
Parmi les heterocycles que peut representer R"l, on peut citer les radicaux pyridyle, 1,2,3-1,2,5-1,2,4 ou 1,3,4-thiadiazolyle; lH tetrazolyle, 1,3-thiazolyle, 1,2,3-1,2,~ ou 1,3,4-triazolyle; 1,2,3-1~2,4 ou 1,2,5 ou 1,3,~
oxadi.azolyle, ces radicaux etant non substitues ou substitues par un ou plusieur radicaux choisis dans le groupe Eormé
par exemple par les radicaux methyle, ethyle propyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, amino, hydroxy-carbonylméthyle, diméthylaminoethyle et diethylaminoethyle.
On peut citer plus particulierement les radicaux l-methyl tetrazolyle, 2-methyl 1,3,4-thiadiazolyle, 3-méthyl 1,2,~-thiadiazolyle, 3-methoxy 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,~-thiadiazoyl-5-yle et plus spécialement le radical l-méthyl tétrazolyle.
/ R' Le radical -N peut representer notamment un \~"
radical amino, diméthylamino, méthylamino, éthyamino, diethyl-amino, piperidino, morpholino.
Le groupement sulfo en position 1 ainsi que le groupement carboxy que peut contenir le radical R peuvent être salifies.
Parmi les sels qui peuvent être préparés on peut citer les sels de sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, ammonium. On peut également citer les sels de base organiques telle ~ue la trimethylamine, la diethy]amine, la triethylamine la methylamine, la propylamine, la N,N-dimethyl-ethanolamine, le tris (hydroxymethyl~aminomethane, l'ethanol-amine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexyl-amine, la N',N'-dibenzylethylenediamine, la morpholine, la benzylamine, la procalne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-methyl glucamine.

12q~ 39 Les produits de formule I peuvent se presenter sous forme de sels d'acides organiques ou mineraux puisque ces produits contiennent au moins un radical amino salifiable.
Parmi les acides avec lesquels on peut sali~ier les groupements amino des produits de formule I, on peut citer entre autres, les acides acetique, trifluoroacétique, malélque, tartrique, methanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique. Les produits de formule I peuvent également se presenter sous forme de sels internes.
Les produits preferes sont les produits cis.
L'invention a plus particulierement pour objet un procede pour preparer des produits de formule génerale (I'j:
NH

N
~ CONH~ r~ CH2)n X

\ OR2 ~ N (I') isomères ~y~, sous forme cis, dans laquelle R2 represente un atome d'hydrogene ou un radical alkyle lineaire ou ramifie éventuellement substitue par un ou plusieurs atomes d'halo-gène, un radical carboxyle, amino ou cyano, n' representele nombre entier 1 ou 2 et X' represente un atome de fluor, un radical 2-pyridinylthiomethyle ou un radical thiocyanato, sous forme racémique ou optiquement active, ainsi que les sels des produits de formule (I') avec les bases ou les acides.
L'invention a egalement plus particulièrement pour objet un procede pour preparer les produits de formule generale (I'), telle que definie ci-dessus, dans laquelle n' represente le nombre 1 et X' represente un atome de dluor, ainsi que ~20~439 ceux dans laquelle R2 represente un atome d'hydrogene ou un radical methyle, difluorométhyle, carboxymethyle éventuel-lement salifie ou estérifié, un radical aminoéthyle, cyano-methyle, l-methy]. l-carboxyethyle, eventuellement salifié
ou esterifie.
L'invention a plus particulierement pour objet un procede pour preparer les produits decrits ci-après dans les exemples et specialement l'acide 4-fluoromethyl 3-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acetamido~ 2-oxo azé-tidine l--sulfamique cis, isomere syn, racémique ou opti-quement actif et ses sels, ainsi que l'acide 4-fluorométhyl 3-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-difluorométhoxyimino acétamido~

2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, isomere syn, racémique ou optiquement actif et ses sels.
Il est entendu que les produits de formule I
precitée peuvent se presenter, soit sous la forme indiquée par ladite formule I, soit sous la forme imine tautomere Iz: H;
N
.~\
S N-H
~ ~ ~ CONH ~ Rl (Iæ) OR \S03H

Le noyau lactame est numeroté comme suit 0~ 2~

)143~

Les produits dénommés cis sont le5 produits de formule :
4 ~ ~l o// \SO3H

Les produits trans sont les produits de formule:
,Rl ~ - --r .~, SO3H

Le procédé de préparation des produits de formule (I), objet de l'invention, est caractérise en ce que l'on traite un produit de formule ~

H2N\ __ ~ a f (II) .N
0~ \~
racémique ou optiquement actif, formule dans laquelle soit ~5 Ra represente Rl, Rl ayant la signification indiquee ci-dessus, soit Ra represente Rl dans lequel les fonctions re-actives sont protegées et A représente un a-tome d'hydrogene ou un radical sulfo, par un produit de formule III

NIHRb S N
~ ~ (III) N

OR'b iZ~39 dans laquelle Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R'b représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou R'b représente R, R ayant la signification indiquee ci-dessus, ou R'b représente un radical R dans lequel les fonctions reactives sont prote-gées, pour obtenir un produit de ormule IV:

N~IRb ~ N
\ = / ~ CONH JJRa (IV) OR'b racémique ou optiquement actif, dans laquelle Rb, R'b, Ra et A ont la significat.i.on précédente, produit que l'on soumet si nécessaire, et 5i désiré, à l'une quelconque ou plusi.eurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque:
a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par ac-tion de la thiou.ree du ou des groupements protecteurs que peuvent repre-senter Rb et R'b ou comporter R'b et Ra;
b) esterification ou salification du radical carboxy que peut comporter le radical R'b et salification du radical sulfo;
c) salification par un acide du ou des radicaux amino;
d) sulfamatation des produits dans lesquels le radical A
represente un atome d'hydrogène;
e) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit opti-quement actif.
Dans la formule III Ra peut representer ge.nérale-ment le radical Rl. Cependant dans les cas où Rl représente un -(CH2)nX dans lequel X représente notamment un radical hydroxyle ou amino, il peut atre avantageux de protéger ces lZ(~39 radicaux par des groupements protecteurs eliminables.
Les groupement protecteurs du radical amino peuvent être par exemple les radicaux alkyles, de preférence tert-butyle ou tert-amyle, ils peuvent également etre compris parmis les groupements acyles, aliphatiques, aromatiques ou heterocycliques et le groupe carbamoyle.
On peut également citer les groupements alcanoyles inférieurs tels que par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, suc-cinyle, pivaloyle. R' peut également representer un groupe alkoxy ou cycloalkoxycarbonyle inferieur tel que par exemple, methoxycarbonyle, ethoxycarbonyle, propoxycarbonyle, l-cyclo-propylethoxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, butyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, un groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mesyle, phenylacetyle, phenylpropionyle, un groupe aralcoxycarbonyle, tel que benzyloxycarbonyle.
Les groupements acyles pe~ivent etre substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, ~'iode ou de fluor. On peut citer les ra~icaux chloroacétyle, dichloro-acétyle, trichloroacétyle, bromoacétyle ou trifluoroacétyle.
On peut également utiliser un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle ou phényléthyle, trityle, 3,4-di-méthoxybenzyle ou diphénylméthyle.
On peut egalement utiliser un groupe haloalkyle tel que trichloroéthyle.
On peut egalement util.iser un groupement chloro-benzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, phe-noxyacetyle, caprylyle, n-decanoyle, acryloyle, trichloro-ethoxycarbonyle.
On peut egalement utiliser un groupement methyl-carbamoyle, phenylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocarbamoyles correspondants.
La liste ci-dessus n'est pas limitative, il est - \

~2~

évident que d'autres groupements protecteurs des amines, groupements connus en particulier dans la chimie des peptides, peuvent également etre utilisés.
Le groupemant de protection du radical hydroxyle peut être choisi dans la liste ci-dessous.
Ce peut être un groupe acyle tel que par exemple formyle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloro-acétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle.
On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, ~ trichloroéthoxycar-bonyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, l-cyclo-propyléthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydro-thiopyrannyle, méthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, ~-méthoxybenzyle, diphénylméthyle, trichloroéthyle, l-méthyl l-méthoxyéthyle, phtaloyle.
On peut également citer d'autres acyles tels que propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle.
On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phénylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, paratertbutylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarbamoyle, phénylcarmaboyle naphtylcarbamoyle.
Bien entendu les valeurs des substituan-~s Rb lorsque celui-ci ne représente pas un atome d'hydrogène, ainsi que les valeurs des groupements protecteurs que peut éventuellement représenter ou comporter R'b, en particulier lorsque R'b comporte une amine, peuvent etre prises dans les listes mentionnées ci-dessus.
Dans un mode préferentiel d'execution du procéde, on traite le produit de formule (II) par un derive ~onctionnel d'un produit de formule (III). Ce dérivé fonctionnel peut être par exemple un halo~énure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé.

-

3~

Comme exemple d'anhydride mixte, on peut citer par exemple celui forme avec le chloroformiate d'isobutyle et celui formé avec le chlorure de pivaloyle et les anhy-drides mixtes carboxylique-sulfonique formes par exemple a~ec le clllorure de paratoluanesulfonyle. Comme exemple d'ester active, on peut mentionner l'ester Forme avec le 2,4-dinitrophénol et celui formé avec l'hydroxyb~nzothiazole.
Comme exemple d'halogénure, on peut citer le chlorure ou le bromure.
On peut citer également l'azide d'acide ou l'amide d'acide.
L'anhydride peut être formé in situ par action de carbodiimide NN'-disukstitué, par exemple la N,N-dicyclo-hexylcarbodiimide.
La reaction d'acylation est conduite de preEerence dans un solvant organique tel que le chlorure de methylene.
On peut cependant utiliser d'autres solfants tels que le tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide.
I.'orsqu'on utilise un halogenure d'acide et de maniare generale lorsqu'une molecule d'acide halohydrique est libéree au cours de la reaction, on realise la reaction de preference en presence d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium, ].'acetate de sodium, la triethylamine, la pyridine, la morpholine ou la N-methylmorpholine.
La temperature de reaction est en general inferieure ou egale a la temperature ambiante.
~ orsque Rb represente un atome d'hydrogene, on utilise de preference un anhydride mixte carboxylique-sulfonique.
Selon les valeurs de Rb, R'b et Ra~ les produitsde formule (IV) peuvent ou non constituer des produits de formule (I).
L~s produits de formule ~IV) constituent des produits 39~

de formule (I) lorsque Rb représente un atome d'hydrogène, lorsque R'b ne représente pas un groupement protecteur du radical hydroxyle ou ne représente pas un radi.cal R
comportant une fonction protégée, enfin lorsque Ra ne re-présente pas un radical Rl dans lequel une fonction reactiveest protégée et que A ne represente pas un atome d'hydrogene.
Dans les autres cas, l'action sur le produit de Eormule (IV) d'un ou plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydro-genolyse ou de la thiourée a pour but d'eliminer le radical Rb lorsque celui-ci represente un radical protecteur du ra-dical amino, d'eliminer le radical R'b lorsque celui.-ci represente un groupement protecteur du radical hydroxyle et d'eliminer les autres groupements protecteurs que peu-vent comporter les radicaux Ra et R'b.
La nature des reactifs a mettre en jeu dans tous ces cas est bien connue de l'homme de métier. Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expérimentale.
On donne ci-après une enumeration non exhaustive des moyens pouvant être mis en oeuvre pour eliminer les différents groupements.
L'elimination du groupe Rb peut être effectuee par hydrolyse, celle-ci etant acide, basiwue ou utilisant l'hydrazine.
On utilise preferentiellement l'hydrolyse acide pour eliminer les groupements alkoxy et cycloalkoxycarbonyle, eventuellement substitues, tels que tert-pentyloxycarbonyle ou tert-butyloxycarbonyle, les groupements aralcoxycarbonyle eventuellement substi.tues tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, diphenylmethyle, tert-butyle ou 4-methoxybenzyle.
L'acide que l'on utilise de preference peut être choisi dans le groupe consti-tue par les acides chlorhydrique, benzènesulfonique ou paratoluène sulfonique, formique ou ~2~439 trifluoroacétique. On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques.
L'hydrolyse basique est utilisee preferentielle-ment pour eliminer les groupements acyles tels que trifluoro-acetyle.
La base que l'on utilise de pré~erence est une hase minerale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potas-sium. On peut également utiliser la magnésie, la baryte ou un carbonate ou carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potas-sium ou d'autres bases.
On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium.
L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle.
Le groupement Rb peut également être éliminé par le systeme zinc-acide acéti~ue (pour le groupement trichloro-éthyle), les groupements diphénylméthyle, benzyloxycarbonyle sont elimines de preEérence par l'hydrogene en présence d'un catalyseur.
Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par MASAKI J.A.C.S., 90, ~508 (1968).
On peut egalement u-tiliser d'autres méthodes de déprotection connues dans la littérature, par exemple la coupure oxydante, pour notamment le groupement benzyle.
Parmi les groupes préférés, on peut citer les groupements formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, trifluoroacétyle, chloroacétyle, trityle. On préfere particulierement les radicaux trityle et chloroacétyle.
L'acide que l'on utulise de préférence est l'acide trifluoroacétique ou l'acide formique.
L'elimination du radical R'b ou des groupements protecteurs que comportent R'b ou Ra~ lorsque celle-ci est 3L2~

nécessaire, est realisée dans des conditions semblables à
celles decrites precédemment pour l'elimination de ~b On peut utiliser, entre autres, l'hydrolyse acide pour eliminer les radicaux alkyle ou aralkyle eventuellement substitues~
On utilise preferentiellement un acide choisi dans le groupe forme par les acides chlorhydrique, formique, trifluoroacétique et paratoluène sulfonique.
Les autres valeurs des radicaux Rb ou R'b ou des groupements protecteurs que comportent R'b ou ~a sont, lors~ue cela est desire, eliminees selon les procedes connus de J.'homme de metier. On opère de preference dans des con-ditions moderees, c'est-à-dire, à temperature ambiante ou en chauEfant legèrement.
Naturellement, on peut lorsque par exemple Rb ou R'b ou Ra sont ou comportent des groupements eliminables appartenant à des types difEerents, faire agir sur les produits (IV) plusieurs agents envisages dans les enume-rations précedentes.
La salificaiton des produits peut etre effectuee selon les methodes usuelles.
La saliEication peut, par exemple, etre obtenue par action sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple le solvat ethanolique, ou un hydrate de cet acide, d'une base minerale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut egalement utiliser les sels d'acides mineraux tels que le phosphate trisodique. On peut egale-ment faire appel à des sels d'acides organiques.
On trouvera une liste de tels sels d'acides organiques par exemple dans le brevet francais ~F 2 476 087.
On utilise de preference comme sels de sodium, l'acetate de sodium, le 2-ethyl hexanoate de sodium ou de die-thyl acetate de sodium~

126)~

La salification peut egalement être obtenue par action d'une base organique ou d'un acide amine.
L'estérification éventuelle des produits dans lesquels R comporte une fonction acide est egalement effec-tuée dans les conditions classiques.
La sul~amatation des produits de formule IV
dans laquelle ~ représente un atome d'hydrogene est effectuée a l'aide d'anhydride sulfurique ou d'un dérivé réactif de cet anhydride.
On utilise de préférence le complexe pyridine anhydride sulfurique mais on peut également utiliser d'autxes complexes d'anhydride sulfurique avec le dioxane ou triméthyl-amine, La reaction est effectuee dans un solvant usuel tel que l'acetate d'éthyle, le chloroforme ou le diméth~l-formamide. On peuk opérer a température ambiante. Lorsqu'on utilise le complexe pyridine-anhydride sulfurique, on peut .
isoler les produits sous forme de sels de pyridinium.
Le dédoublement eventuel des molécules racemiques de formule II ou IV peut être effectué selon les méthodes usuelles.
On peut utiliser un acide organique carbo~ylique ou sulfonique optiquement actif comme les acides tartriques, dibenzoyl tartrique, camphosulfonique ou glutamique, la décomposition du sel ainsi obtenu étant effectuee au moyen d'une base minerale telle que le carbonate acide de sodium ou d'une base organique telle qu'une amine tertiaire, par exemple la triethylamine.
La présente invention concerne spécialement un 3n procédé tel que décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on utilise, par sa mise en oeuvre, un produit de formule II dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et un produit de formule III dans laquelle Rb ,représente un groupement protecteur du radical amino et en ce que la ~ 14 -12~43~

sulfamatation est effectuée sur un produit de formule IV
dans laquelle Rb represente un groupement protecteur du radical amino.
Le groupement protecteur que représente Rb est 5- de préférence le radical trityle.
La sulfamatation est effectuée de pre~erence avec le complexe pyridine-anhydride sulfurique.
La prés~nte invention a également pour objet un procedé de préparation des produits de formule IIj caracte-rise en ce que l'on fait agir un produit de ~ormule V
a \ C~
N (V) Rp dans laquelle Ra a la signification indiquee ci-dessus et Rp représente un groupement protecteur du radical imino, avec un produit de Eormule VI:
R'p N-CH2COB (VI) R"
p dans laquelle R'p et R"p representent l'un, un atome d'hydro-gene et l'autre un groupement protecteur du radical amino, ou R'p et R"p representent ensemble un groupement protecteur divalent et B represente un radical hydroxyle ou halogène, pour obtenir un produit de ~ormule VII:
R' /N \ 3 ~sJRa R"
P ¦ (VII) ~ N~\

lZC)14~3~

dans laquelle Ra, Rp, R'p et R"p ont la signification précé-dente, produit de formule VII que l'on soumet aux réactions suivantes:
a) Coupure par hydrolyse, hydrogenolyse ou action de la thiourée du radical Rp;
b) Sulfamatation éventuelle de l'amine en position l;
c) Coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thiourée des radicaux R' et R" ;
P P
d) ~édoublement éventuel de la molécule pour obtenir un produit optiquement acti-f.
Le groupement protecteur Rp peut etre choisi dans la liste de substituants énonces précédemment pour les amines.
Pour des raisons expliquées ci-dessous, on préfère néanmoins utiliser un radical benzyle ou 2,~-diméthoxy benzyle ou équ:ivalent.
En outre, le groupement protecteur Rp peut contenir un atome de carbone asymétrique et l'inv~ntion a ainsi notamment pour objet un procédé tel que déEini précédemment;
caractérisé en ce que l'on met en oeuvre au départ un pro-duit de formule (V) dans laquelle Rp représente un groupementprotecteur du radical imino comportant un groupement asymé-trique et isole un produit de formule (VII) sous forme optiquement active.
Ces produits de foxmule (VII) optiquement acti~s ~5 conduisent aux produits de formule (I) optiquement actif selon le procede decrit precédemment.
Comme groupement pxotecteur, on peut citer notamment le groupement l-phenyl éthyle.
Un exemple de préparation d'un produit de formule (VII) optiquement actif est fourni ci-apres dans la partie experimentale.
Les radicaux R'p et ~"p peuvent être choisis dans la même liste de radicaux protecteurs enonces ci-dessus. On prefere utiliser le radical phtaloyle.

3~

Le groupement B peut représenter un atome d'halogène.
On préfere le chlorure d'acide.
Lorsque B représente un atome d'halogene, l'action du produit V sur le produit VI est effectuée en présence d'une base telle que la triéthylamine ou d'un métal tel que le zinc.
Lorsque B représente un radical hydroxyle~ on opère en présence d'un agent de déshydratation tel qu'un anhydride, de préference l'anhydride trifluoroacétique.
~'action des produits de formule V avec les produi-ts de formule VI donne préférentiellement les produits cis. On obtient les produits trans par isomérisation en milieu basique.
La première réaction de déprotection a pour but, lorsque l'on veut effectuer la sulfamatation des produits résultants, le déblocage sélectif du radical Rp.
On utilise donc de préférence, comme indiqué ci- .
dessus, un radical benæyle ou di-méthoxy benzyle que l'on débloque à l'aide, de préférence d'un oxydant tel que le péroxodisulfate de potassium.
On opère de préférence, dans un solvant tal que le mélange eau-acide acétique ou l'acétonitrile.
La sulfamatation éventuelle des produits dont l'amine secondaire en position 1 est libre est effectuée comme indiqué ci-dessus.
L'éventuelle seconde opération de déblocage a pour but de libérer l'amine en position 3 par élimination des radicaux R'p et R"p. Lorsque, comme indiqué ci-dessus, on opère avec un radical phtalimido, l'elimination est effectuée, comme indiqué ci-dessus, par l'hydrazine de préférence un hydrate d'hydrazine dans un solvant tel que le diméthylformamide.
Bien entendu, en particulier dans le cas o~
l'on n'effectue pas la sulfamatation des produits de formule ~a~3~

IV, les radicaux Rp, R'p et Rl'p peuvent etre éliminés simultanément.
Le dédoublement est comme indiqué ci-dessus, effectué de la manière usuelle.
Selon la présente invention, on peut également préparer des produits de formule (IIa):

H2N ~ , ~ .(C~12) nX "
.
(IIa) _ N
O' \A

dans laquelle A a la signification indiquée ci-dessus, n représente un nombre entier de 1 a 4 et X" représente X, X ayant la signification indiquée ci-dessus, a l'exception d'un atome d'halogene, soit X" représente X dans lequel une fonction réactive est protegee, par un procédé selon lequel l'on traite un produit de formule VIII:
R' R"/ ~ ~(C~l2)nHal q ¦ ¦ (VIII) I

~ \A

dans laquelle R'q et Rllq représentent chacun un atome d'hydro-gene ou ont la signification de R'p et R"p indiquée ci-dessus, par un dérivé réacti~ du radical cyano, du radical -OR'l~ -SR"
.R' -N , -SCN ou -NCS pour obtenir un produit de formule IX:
\ R"

43~

R' ~ ' 2)n q (IX) N

dans laquelle X", A, R'q et Rl'q ont les valeurs indiquées précédemment, produit que l'on soumet si nécessaire et si désiré, a l'une quelconque ou a plusieurs des réactions suivantes:
a) Coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée des groupements représentés par Rlq et Rllq lorsque ceux-ci sont différents d'un atome d'hydrogène;
b) Sulfamatation des produits dans lesquels le radical A
represente un atome d'hydrogène;
c) Dédoubiement de la molécule pour obtenir un produit opti-quernent actif.
L'action, sur le produit de formule VIII, des dérivés réacti~s des radicaux que l'on souhaite substituer a l'atome d'halogène est effectuée dans les conditions habituelles.
L'échange entre l'atome dlhalogène et un mercapta par exemple est efectué de préference a l'aide d'un sel de métal alcalin de ce mercaptan tel que le sel de sodium.
L'échange entre l'atome d'halogène et un acétate de métal alcalin tel que l'acétate de sodium ou de potassium permet d'introduire un radical hydroxyle protégé que l'on peut libérer et ensuite éthérifier si désiré.
L'action d'une amine, éventuellement protégée par l'un des radicaux indiques ci-dessus, permet d'introduire / R' un radical -N \ éventuellement protege.
R"

~Z~L4~39 On peut faire agir un azide de metal alcalin, de préférence l'azide de sodium, poux introduire le radical azido. On peut également faire agir un cyanure ou un thio-cyanate de métal alcalin pour obtenir les produits dans lesquels X représente ces radicaux ou un isothiocyanate.
Les opérations subséquentes de déprotection éventuelle, de sulfamatation et de dédoublement egalement éventuel sont réalisées de la manière indiquée ci-dessus.
L'invention a notamment pour ob~et un procéde de preparation des produits de formule (I) tel que défini pré-cedemment, caracterise en ce que Ra représente un radical fluorométhyle.
Les produits de Eormule ~énérale tI) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (-), notamment sur les bactéries coliformes, les ]cleb-siella, les salmonella et les proteus.
Les produits de formule 5I) tels que déinis ci-dessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent donc 8tre utilisés a titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques.
Ces produits peuvent notamment être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infec-tions associées, dans les infect.ions à proteus, à klebsiella et à salmonella et dans dlautres affections provoquées par des bactéries à ~.ram (-).
Parmi les medicaments selon l'invention, on retient notamment les produits de formule générale (I'):

~
S N
CONH ~ l/ 2 n R2 \SO3H

~Z6)~9~39 isomère syn, sous forme cls, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogene ou un radical alkyle linéaire ou rami-fié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogene, un radical carboxyle, amino ou cyano, n' repré-sente le nombre entier 1 ou 2 et Xl représente un atome defluor, un radical 2-pyridinylthiométhyle ou un radical thiocyanato, sous forme racémique ou optiquement active, ainsi que les sels des produits de Eormule (I') avec les bases ou les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les médicaments selon l'invention, on retient encore les produits de formule (I') telle que définie ci-dessus, dans laquelle n' représente le nombre 1 et X' repré-sente un atome de fluor, ainsi que leurs sels avec les bases ou les acides pharmaceutiquement acceptables, et les pro-duits de formule (I') telle que définie ci-dessus, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, difluorométhyle, carboxyméthyle éventuellement salifié ou estérifié, un radical aminoéthyle, cyanométhyle, l-methyl l-carboxyéthyle éventuellement sali~ié ou estéri-fié, ainsi que leurs sels avec les bases ou les acidespharmaceutiquement acceptables.
Parmi les médicaments selon l'invention, on retient enfin les produits décrits dans les exemples et specialement l'acide 4-fluorométhyl 3-L2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-iminoacétamidQ/ 2-oxo azétidine l-sulfamique cls, isomere syn, racémique ou optiquement actif et ses sels pharmaceu-tiquement acceptables ainsi que l'acide 4-fluoromethyl 3-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-difluorométhoxyiminoacétamido~
2-oxo azétidine l-SIllfamique cis, isomere syn, racémique ou optiquement actif et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les produits de formule générale (I?, ainsi que leurs sels d'addition avec les bases et les acides pharma-ceutiquement acceptables peuvent donc être utilises pour préparer des co~positions pharmaceutiques les renfermant, ~ 21 -~2~3~

a titre de principe actif.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parenterale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
En particulier, les produits de formule generale (I) dans laquelle A represente un ester clivable tel que l'ester de propionyloxymethyle,peuvent etre administres par voie orale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se presenter sous les formes pharmaceutiques couramment utili.sées en medecine humai.ne comme par exemple, les com-primes, simples ou drageifies, les gelules, les granules, les suppositoires~ les preparations injectables, les pommades, les cremes, les gels; elles sont preparees selon les methodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y etre incorpo:res a des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnesium, le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vegetale, les derives paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs.
Ces compositions peuvent, notamment, se présenter sous forme d'une poudre destinée a être dissoute extemporane-ment dans un vehicule approprie, pax exemple de l'eau sterile apyrogene.
La dose administree est variable selon l'affection traitee, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considere. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et ~ g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit decrit a l'exemple 1 donne ci-apres, ou encore comp~ise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour, par voie intramusculaire.
Les produits de formule generale (I) et leurs sels 12~1435~

peuvent egalement etre u-tilisés comme desinfectants des lnstruments chirurgicaux.
Le procéde dc l'in~ention permet de preparer des produits intermediaires nouveaux, à savoir les produits de formule yenerale (IV):

NHRb ~ N
~- ~ / CONH "~R
OR'b ~ A (IV) dans laquelle Rb, R'h, A et Ra ont la signification indiquee ci-dessus, ainsi ~ue les produits de formule (II):

,H2N "~ Ra ~ 1 (II) ~ _ N

dans laquelle A et Ra ont la slgnification indiquee ci-dessus, etant entendu que dans ladite formule (II), lorsque A repre-sente un atome d'hydrogène, Ra ne peut pas representer unradical methylthiol, hydroxymethyle, azidomethyle/ aminome-thyle ou alcoxymethyle.
Les produits de formule (V), qui ne sont pas connus, peuvent être prepares par action d'un aldehyde de formule RaCHO eventuellement sous foxme d'hydrate Ra-CH(OH)2 sur une amine protegee de formule RpNH2.
Des exemples de telles préparations sont donnés dans la partie experimentale.

12~1~3~

En plus des produits décrits dans les exemples qui illustrent l'inventi.on sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent des produits pouvant être ob-tenus dans le cadre de la présente invention; les substi-tuants X, R, A et Rl sont ceux indic~ués dans la formule (I).

lZ~39 -- -- Rl . , _ _.

_ .
2 3 --CH2Cl ~ (CH2) 3Br _CH2Cl ( 2 ) 2 3 -CH 2C 1 ~ ( CH 2 ) 2I 2 -CH (CH3) 2 CH2-H2C-C--CH -CH2 ~nC4H9 -CEI2Cl -CH=CH2 -CH2 - Cll 2 - CH = Cll 2 ~ CEI 2 C 1 ` ~O~ - CH 2 Cl 2 2 2 - (C112) 2-N~NCH3 -CH2 -&-C02EI -CH2Cl ( 2) 2 NOO -CH2 -C(CH3) 2C02H-CE12Cl-CH2~-N(CH3) 2 2 -CIH-C02H 2 -CH2-CH2-N(cH3) 2-CH2Cl .

-CH2C02C2H5 -CH2Cl H -CH20CH3 -CH 2 CO 2 tBu 2 CH 3 -CH 2CH 3 C E-l 2 -CH2Cl -cH2cH2NH2-CH20CH3 -C(CH3) 3 2 CH2C02H-CH20CEI3 -CH;~-CH=CH-C02H 2 -C(CEI3) 2C2 2 -CH20CH3 -~E-1702~1 -CH2Cl -CE~2CH2Br -CH20CH3 , -CH2C~ ~CH2Cl CH2CH2I -CH20CH3 (CH2) 2 C 2 -CH2C02C2H5 -CH20CH3 --Rl R ~

_ _ _ _ _ __ -CH2-CON112 CH2 -CH2C02 tBu -CH20CH3 ( 2) 2 C 2 C(CH3) 2 2 2 5 -CH20CH3 -(CH2) 2Cl 2 -C(CH3) 2C02tBU -CH20cH3 -CH 2CH 3 2 ( 2 3 -CH 2B r ( 2) 2 3 -CH2Br - (CH2) 2I 2 - CH ( CH 3 ) 2 2 -H 2C-C-CH 2 nc4H9 -CH2Br -HC=CH2 2 -CH2-CH=CH2 -CH2Br - (CH23 2-N~ -CH2Br -Cil2C211 -CH2Br -(CH2) 2-NONCH3 -CH2Br -&-C02H -CH2Br _ (CH2) 2-NOO -CH2Br -C(CH3) 2C2H-CH2Br -CH2~j-N(CH3) 2 2 CH 3 C 2 -Cll 2 -CH 2 -N ( CH 3 ) 2 2 -cH2co2c2lI5-CH2B~ CH3 2 -CH2C02tBu -CH2Br -CH2CH2NH2 C 2 -Cl 2~IC02H-CH2Br H -CH2Br . -C ( CH3) 3-CH2Br H . -CH2 SCH3 -CH 2-CH=CH-C02HCH 2 CH 3 2 3 3~

R R 1 R ~1 ~ _ _ _ _ _ ~

- ( C112 ) 2 CN-CH 2Br -C ( CH 3 ) 2C0 2H -CH SCE-I

-CH -CONH CH2 -CH2CH2Br 2 3 - (C~l2) 213r -CH2Br -CH2CH2I 2 SC 3 (CH2) 2Cl 2 -cH2co2c2H5 2 3 -CH2CO2tBu C 2 3 -CH -CONH2 -CH2l~

. -C (CH3) 2CO2C2 5 -CH2SCH3 - (CH2) 2Br -CH20H

( 3) 2 2 2 3 (C 2) 2 -CH2~l -CH2CH3 2 - (CH2) 3Br -CH20H
( 2) 2 3 -CH20H H -CH2SCN

-Cll ( C113 ) 2 -Cl-l OH CH 3 2 ~nC4H9 -CH20H -CH2CH2NH2 -CH2SCN

--CH 2-CH=CH 2-CH 20H 2 2 -CH 2SCN

-CH 2C 2H -CH 20H -C ( CH 3 ) 2C2H -CH 2SCN

--&-Co2~I -CH20H -(CH2)2I -CH20H
, - ( CH 3 ) 2 C02H -CH 20H -H 2C-C-CH C 2 ilL~0~3~3 Rl _ _ _ ' Rl -- ' , . _ _ . . _ 3 -CH2H -CH=CH2 -CH2H
I2co2c2H5-CH2H ~ 2 2 ~ -CH20H .

. -CH2C02tBu-CH20H - (CH2) 2-~JONCH-CH20H

-Cc2El5o2H-CH2H (CH2)2 ~ CH2H

-C(CH3)3-CH20H -CH2j-N(CH3)2 -CH20H

-CH2-CH=CH C02H -CH2H -CH2-CH2-N(cH3)2 -CH2H

-~C~3E-1702H-CH20EI CH3 -CH20H
-CH3CN -CH20H -C}12CH2-NH2 2 -(CH2)2cNCH2H . -CH2H
H CH2NH2 -CH2-CH=CH2 -CH2SH

CH3CH2NH2 2 2 ~CH2SH
-CH2CH2NH2CH2NH2 -&-C02H -CH2SH

2 2CH2N~T2 -(CH3)2C02H -CH2SH

-C(CH3)2C02HCH2NH2 3 -CH2SH

-CH2CH2BrCH2NH2 -CH2C02C2H5 -CH2SE~

, --CH2CH2ICH2NH2 --CH2C02tBU--CH2SH

- 28 ~

~20~3~

R R ~ ~_ _ _ __ _ I _ _ . _.
H CH2N3 -CcE2H5o2H -CH2SH

CH3 CH2N3 -C (CH3) 3-CH2SH

. -C112CH2NH2 C 2 3 -CEl2-cH=cH-co2H-CH2SH
-CH2c2H CH2N3 -C3T-lco2H 2 -C(CH3) 2C2H CH2N3 --CII2CN -CH2SH

H CH2~CS -(CH2) 2CN--CH2SH

CH 3 CH 2N CS _ CH -CONH -CH 2SH

-cEl2cll2NH2 CH2~CS-(CH2) 2~3r -CH2SH

CH 2 2H : CH 2NCS- ( CEI 2 ) 2 Cl -CH 2 -CH2CH3 CH2SH - (CH2) 3BrC 2 -(CH~) 2CH3 CH2SH -C(CH3) 2C02H --CH2NCS

-CH (CH3) 2 CH2SH H --CH2N (CH3) 2 -nc4H9 CH2SH CH3-CH2N (CH3) --CH 2 CH 2NH 2 OE12N ( a-13) --C~l 2C2HCH2N (CH3) , --( CH 2) 2I -CH2SH

iZ~13~

!
R Rl _ __ , -HC=CH 2 -CH 2SH

--(CH2) 2-N~ -CH2S~I

- ( CH 2 ) 2-~ONC 3 -CH 2SH

( 2) 2 NOO -CH2SH

-CH2~-N(CH3) 2 -CH2SH
-CH 2-CH 2 N ( CM 3 ) 2 -CH 2SH

-C(CH3) 2C02~1 -CH2N(CH3) 2 ~CH2CN -CH2F

-CI13 2 ~

-CHF2 __ Exemple 1: ~cide 4-chloxométhyl 3/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-mé-thoxyimino acéta_ido7 2-oxoazétidine l-sulfamique cis, syn, racémique.
Stade A : 4-chlorométhyl 3-/2-(2-trit~lamino 4-thiazolyl) 2 methoxyimino acetamido7 2-oxo azétidine s~n.
________ _~____________ __._________________ _ On refroidit une suspension de 2,32 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acétamido isomère syn dans 23 cm3 de chlorure de méthylene et ajoute 594 mg de dicyc].ohexyl carbodiimide, agite 20 minutes à
froid et ajoute une solution de 441 mg de chlorhydrate de

4-chloromethyl 3-amino 2-oxo azetidine dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,4 cm3 de triéthylamine. On agi-te 1 heure 20 à température ambiante, essore la dicyclohe-~ylurée formée, la rince au chlorure de méthylène, ajoute au :Eiltrat 10 cm3 de solution saturée de carbonate acide de sodium et 20 cm3 d'eau. On agite, décante en ampoule, I.ave à l'eau de nouveau, réextrait la phase organique et la seche.
On concentre à sec sous pression réduite, ajoute au résidu le minimum d'acétate d'éthyle, gratte, ~iltre llinsoluble, le rince à l'acétate d'éthyle et concentre de nouveau à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans 5 cm3 d'éthanol et dilue lentement avec 10 cm3 d'éther. On amorce la cristallisation, agite pendant 2 heures, essore les cristaux Eormés, rince au mélange éthanol-éther (1-2) etobtient688 mg de produit attendu.
Analyse : C29 H26 3 Ns SCl = 560,08 Calculé : C% 62,19 H% 4,68 N% 12,5 Trouvé : 62,4 4,8 12,2 Stade B : Acide 4-chlorométhyl 3-L2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido Z 2-oxo azétidine l-sulfami~ue cis, ________ ________________ _____________ ____________ ______ syn, racémi~ue.
a) Sulfamatation:
A une solution de 1,72 g de pyridine sulEan (complexe pyridine anhydride sulfurique) dans 17,2 cm3 3~

de diméthylformamide sec, o~ ajoute 2,403 g de pxoduit obtenu au 5tade pxécédent. Qn agite 66 heures à tempera-ture ambiante, filtre l'insoluble, rince au diméthylfor-mamide, dilue avec 300 cm3 d'éther, agite, laisse au repos pendant 10 minutes, élimine l'éther, relave à l'éther en triturant, reprend la gomme avec 20 cm3 d'ethanol. Après dissolution, on gratte, le produit attendu cristallise.
On agite lentement pendant 30 minutes, filtre, rince à
l'éthanol puis a l'éther.
On obtient855 mg de produit attendu qui est le 4-chloromethyl 3-L2-(2-tritylamino 4-thiaxolyl) 2-rnethoxy~
imino acétamido_7 2-oxo azetidine l-sulfamique de pyridi-nium.
b) Deblocage du reste trityle:
On porte à 50C un mélange de 360 mg de sulfamate de pyridine obtenu précédemment et 1,4 cm3 d'acide ~ormi-que à 33% d'eau. Après dissolution, la cristallisation du triphenylcarbinol intervient. On laisse 10 minutes à
50C, refroidit, dilue avec 0,6 cm3 d'eau, filtre l'inso-luble, rince à l'eau. On ajoute au filtrat un peu d'ethanol et concentre à sec sous pression reduite. On ajoute de l'eau et de l'éthanol que l'on evapore sous vide. On ajou-te au resi~u 1,2 cm3 de solution aqueuse saturee de carbo-nate acide de sodium. On filtre le léger insoluble, rince à l'eau, ajoute au filtrat 3 gouttes d'acide formique et gratte. Le produit attendu cristallise. On agite pendant 10 minutes, filtre, rince a l'eau et a l'ether, seche et isole 113 mg de produit attendu.
Analyse : C10 H12 6 N5 2 Calcule : C% 30,19 H% 3,04 Trouve : 29,6 3,2 Preparation:
a) 2-chloro N-~henylméthyl éthanimine.
On refroidit une solution de 4 cm3 de chloro-acetaldéhyde dans 20 cm3 d'eau déminéralisée et introduit sous agitation une solution de 2,14 g de benzylamine L3~

dans 10 cm3 d'eau. On agite 5 minutes. a. 10~15C et obtient une gomme et une solution trouble.. On.extralt par 30 cm3 puis 20 cm3 de benzene. On seche la solution, filtre, rince et distille a sec sous vide.. On obtient 3,34 g de produit utilisé tel quel.
b) N-benz~l 3-~htalimido 4-chlorométhyl 2-azétidinone cis.
On refroidit à -50C la solution de 3,34 g de produit obtenu.ci~dessus dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, puis ajoute en une fois 2,8 cm3 de triéthylamine.
On maintient l'agitation et la température et introduit en 20 minutes une solution de 4 g de chlorure d'acide phtali-mido acétique dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. On agite ensuite une heure à 0,~5C, verse dans une ampoule à décanter et lave par 50 cm3 d'eau déminéralisée et 5 cm3 de solution aqueuse molaire de carbonate acide de sodium puis a l'eau déminéralisée (2 fois 30 cm3). On réextrait les lavages au chlorure de méthylène (20 cm3), seche, essoret rince et concentre à sec sous vide. On obtient une résine brute (6 ~) que l'on chromatographie sur silice à l'aide de chlorure de méthylène à S% d'éther sulfurique.
On isole la fraction de R=0,45, amene a sec, empâte par 10 cm3 d'éther sulfurique, essore, rince par 3 fois 2 cm3 d'e-ther sulfurique. On sèche sous vide et obtient 1,25 g de produit. F = 149C.
c) 3-~htalimido 4-chlorométhyl 2-azétidinone cis.
__ _ ___ ________________ ___________________ On porte à chaud pendant 25 minutes sous bonne agitation dans un bain d'huile à 120C un melange de 17,75g de produit obtenu précédemment, 31 g de peroxodisulfate de potassium, 110 cm3 d'eau e-t 160 cm3 d'acide acétique.
On refroidit à temperature ambiante, ajoute 50 g de phos-phate dipotassique pour neutraliser l'acidite Eormée, chasse les solvants sous pression réduite, ajoute 250 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle, agite puis ajoute par petites portions du carbonate acide de sodium jusqu'à
3S cessation de dégagement gazeux, filtre, rince a l'acétate 3~

dléthyle, decante en ampoule, réextrait avec 50 cm3 d'acetate d'ethyle, seche la phase organique, filtre, rince et con-centre à sec sous pression reduite. On chromatographie le résidu sur 200 g de silice téluant: chlorure de méthylene a 25% d'acetate d'éthyle). On recueille les fractions riches, concentre à sec, reprend ~ l'éther, résoud, essore, rince, seche et obtient 5,4 g de produit recherche.
y~ C12 Hg N2 Cl = 264,67 Calcule: C% 54,46 H% 3,43 Trouve : 54,7 3,5 d) ch1orhydrate de 4-chlorometh~1_3-amino 2-oxo azetidine.
A une suspension de 5,3 g de produit obtenu ci-dessus dans 5,4 cm3 de chlorure de méthylene, on ajoute goutte à
goutte 12 cm3 d'une solution d'hydrate d'h~draæine dans le dimethylformamide (2 cm3 d'hydrate d'hydrazine et q.s.p.
20 cm3 dimethylformamide). On abandonne 20 minutes au repos après prise en masse puis ajoute pour dissoudre totalement de l'acide chlorhydrique normal (environ 30 cm3) de ~acon ~ amener le pH à 3. On agite 18 heures a temperature ambiante, filtre le phtalhydrazide formé, rince a l'eau puis a l'éthanol enfin a l'éther. On sèche et obtient 2,844 g de produit.
On chasse le diméthylformamide et l'eau sous pression réduite, reprend 2 ~ois le residu a l'ethanol, le chasse et obtient un produit auquel on ajoute 20 cm3 d'ethanol. On agite 45 minutes, essore les cristaux formes, rince a l'ethanol et a l'ether. On obtient finalement 2,466 g de produit attendu.
Exemple 2: Acide 4-(1-methyl 5-mercapto 1,2,3,4-tetrazol) methyl 3- C2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acetamido 2-oxo azetidine l-sulfami~ue, cis racemique.
Stade A- Acide 4-11-methyl 5-merca~to 1~2L3L4-tetrazol) methyl 3- ~2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino ___. _______________ ________________ ___________ _____ acetamidol 2-oxo azetidine 1-sulfami~ue ________ ______________.___________ __ a) Condensation:
On agite à froid pendant 20 minutes dans un bain d'eau glacee un melange de 2,25 g d'acide 2-(2-tritylamino :;~Z6~43~

4-thiazolyl) 2-methoxyimino acetique isomère syn dans 21 cm3 de chlorure de méthylène et 576 mg de dicyclohexylcar-bodiimide. On enleve le bain et ajoute une solution de 597 mg de chlorhydrate de 4-(1-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazol) méthyl 3-amino 2-oxo azetidine dans 10 cm3 de chlorure de methylène et 0,38 cm3 de triethylamine. On agite a tempe-rature ambiante pendant 1 heure 20, concentre à sec sous pression reduite, filtre, rince au chlorure de methylene, finit à l~ether, sèche et isole 1,594 g de produit contenant de la dicyclohexyluree.
b) Sulfamatation:
On agite 70 heures un melange de 1,594 g de produit obtenu ci-dessus et 0,66 g de pyridine sulfan (complexe pyridine anhydride sulEurique) dans 6,6 cm3 de dimethylfor-mamide. On filtre la dicyclohexyluree, la rince avec le minimum de dimethylformamide et dilue le Eiltrat avec environ 200 cm3 d'ether. On agite bien, filtre l'insoluble, lave à l'ether, rëunit tous les produits en les dissolvant dans du methanol, le produit attendu cristallise. On Eiltre, rince au methanol, finit à l'ether, sèche et obtient 620 mg de produit attendu.
Stade B: Acide 4-(1-methyl 5-me_ca~to_lL2L_!__tetrazolL
méthyl 3- ~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthox~imino acetamido7 ____ _____ ____________________ ___________ _______________ 2-oxo azétidine l-sulfami~ue.
On porte à 60C un melange de 620 mg de produit obtenu au stade precedent dans 0,8 cm3 d'eau et 1,62 cm3 d'acide formique pendant 12 minutes, le triphenylcarbinol cristallise. On refroidit, dilue avec un peu d'eau. Le produit attendu cristallise également. On agi.te pendant 10 minutes, filtre, rince à l'eau puis empâte 3 fois à
l'ether. On reprend l'insoluble dans l'eau, ajoute 2 cm3 de carbonate acide de sodium aqueux sature, agite,filtre l'insoluble, rince a l'eau, ajoute de l'acide chlorhydrique normal q.s.p. pl~ 2. Le produit attendu cristallise. On agite 5 minutes, filtre, rince à l'eau, finit à l'ether, seche et obtient 294 mg de produit attendu.

lZ~;9143~

~nalYs~: C12ll156N9S3 1/2 ll2 Calculé: C~ 29,63 H% 3,31 N~ 2S,91 S~ 19,77 Trouve : 29,5 3,4 25,8 19,8 Preparation 1:
S a) 4-(1-methyl 5-mercaPtO lL_L3L4-tetrazolL methyl 3-~hta-limido 2-oxo azetldine cis.
On porte à 100C une suspension de 7,6 g de ~-chlorométhyl 3-phtalimido 2-oxo azétidine cis obtenu à la pré-. paration de llexemple 1 c), 5,48 g de sel de sodium de 1-methyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazole (dihydrate), 4,3 g d'iodure de sodium et 57 cm3 de dimethylformamide et abandonne sous agitation pendant 3 heures a cette température. On refroidit, verse dans 0,75 1 d'eau et 150 cm3 d'acetate d'~thyle. On rince, agite vigoureusement, décante, reextrait avec 75 cm3 puis 45 cm3 d'acétate d'ethyle, filtre l'insoluble ~ui est le produit attendu. On lave avec 150 cm3 d'eau, réextrait et sèche. Après filtrage, on concentre à petit ~olume sous pression réduite et filtre un deuxième jet et le rince à
l'acétate d'ethyle. On reunit les produits insolubles, sè-che et isole finalement 5,1 g de produit attendu.Analyse C14H123M6S~ 1/4 AcOEt = 366,37 Calcule: C~ ~9,17 H~ 3,~5 N% 22,94 Trouvé : ~9,2 3,7 23,0 b) Chlorhydrate de 4-11-methyl 5-mercaPto lL_L3L_-tetrazol) methyl 3-amino 2-oxo azétidine.
On ajoute goutte a goutte 1 cm3 d'hydrate d'hydra-zine à une suspension de 5,8~5 g de produit obtenu ci-dessus dans 18,5 cm3 de dimethylformamide sec et agite 20 minutes à temperature ambiante puis ajoute 19 cm3 d'eau et 24 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On obtient un pH final de 3, bouche, abandonne sous agitation une nuit à temperature ambiante, filtre alors le phtalhydrazide formé, rince à
l'eau, concentre à sec sous pression réduite, ajoute de l'éthanol, délite, concentre à sec, ajoute du methanol pour dissoudre à chaud et concentre à sec. Le produit cristallise.
On ajoute 20 cm3 de methanol, deli-te, glace, essore, rince :L2~3~31 au méthanol glacé, finit à l'éther et obtient 2,49 g de produit attendu en 2 jets.
Exemple 3: acide 4-c}-loromethyl 3- /2-(2-amino 4-thiazolyl) _ (2-amino éthoxy) imino acetamldo7 2-oxo azetidine l-sulfa-mique cis, syn racémique.
Stade A: 4-chloromethyl 3- t2-12-tritv]amino 4-thiazolylL
2-(2-tritylamino ethoxy) imino acetamidoZ 2-oxo azétidine _yn.
On ajoute 1,6~ g de chlorure de tosyle à une solu-tion de 6,3 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2 (2-tritylamino éthoxy)imino acétique isomere syn dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et 1,24 cm3 de triéthylamine.
On agite pendant 40 minutes puis ajoute en une seule fois une solution de 1,368 g de chlorhydrate de 4-chloromé-thyl 3-amino 2-oxo azetidine dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et 2,4 cm3 de triéthylamine. On agite 2 heures à température ambiante~ ajoute de l'eau, agite vigoureuse-ment, décante et reextrait au chlorure de methylène. On s~che la phase organique, filtre et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: éther).
On obtient 4,9 g de produit attendu. Rf = 0,8.
Stade B: 4_chloromethyl__- ~2_(2_tritylamino 4-thiazolyl) 2-12-tritylamino ethoxyL imino acétam doZ 2-oxo azétidine l-sulfamate de ~yridinium.
_______________ ________ On agite 4 jours ~ temperature ambiante un mélange de 4,9 g de produit obtenu au stade precédent, 2,6 g de pyridine sulfan et 25 cm3 d'éther.
On triture l'insoluble, filtre, rince à l'éther, seche et obtient 6,6 g de produit attendu.
Rf = 0,4 (éluant: chlorure de méthylene, acétate d'éthyle, ethanol: 65-20~15.
Stade C: acide 4-chlorométhyl_3- /2-(2-amino 4-thiazolyl~
2-(2-amino éthoxy) imino acétamido~ 2-oxo azétidine l-sul-________________ _________________ _______________________ fami~ue cis syn racémi~ue.
__ __ _ __ _ __L__ _L_ _____ _ __ On porte .à 55-60C pendant 12 minutes une suspension de 5,3 g de produit o~tenu ci-dessus dans 42 cm3 d'acide - \

formique a 33% d'eau.
On refroidit, dilue avec 30 cm3 d'eau, filtre le triphényl carbinol forme, rince à l'eau et concentre a sec dans un bain-marie a 40C. On reprend deux fois avec un mélange eau-éthanol, le residu.
On concentre a sec, ajoute de l'eau et du carbonate acide de sodium en solution aqueuse saturée de maniere a amener le pH légerement alcalin.
On filtre l~insoluble, rince a l'eau, ajoute de l'acide chlorhydrique 2N de mani~re à amener le pH à 4-5.
On amorce la cristallisation, agite pendant un heure, filtre, rince a l'eau puis a l'éther.
On obtient 700 my de produit attendu.
Analyse: C H O N S Cl ~ 11 15 6 6 2 Calcule: C% 30,95 H% 3,54 Trouve : 30,9 3,8.
Exemple 4: Acide 4-chloromethyl 3- /2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hvdroxYimino acetamido7 2-oxo azetidine l-sul~amique cis, syn, racémique~
Stade A: _-chlo~rometh~Yl_3__/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-tritYloxyimino acetamidoZ 2-oxo azétidine syn.
______ ___ _______________ __________________ _ On agite 40 minutes un mélange de 1,527 g de sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)2-trityl-oxyimino acetique et 419 mg de chlorure de tosyle dans 15 cm3 de chlorure de methylene, puis ajoute une solution de 342 mg de chlorh~drate de 4-chloromethyl 3-amino2-oxo aze-tidine dans 15 cm3 de chlorure de methvlene et 0,6 cm3 de triethylamine.
On agite le melange pendant 2 heures, ajoute de l'eau, agite, decante, reextrait au chlorure de methylene et sache la phase organique puis filtre. On concentre le ~iltrat sous pression reduite et chromatographie sur silice (eluant: éther).
On recueille, apres évaporation du solvant, 736 mg de condensat.

~L~ 39 Stade B: 4-chlorom~thyl 3- /2-(2-trit~lamino 4-thlazolylL
2-tritylox~im_no acetamidoZ 2-oxo azetidine l-sulfamate de ~yridinium ________ On laisse 4 heures a température ambiante une solu-tion de 1,248 mg de produit obtenu comme au stade ~ et 640 mg de pyridine sulfan (complexe pyridine anhydride suIfuri-que), dans 6,8 cm3 de dimethylformamide sec.
On verse ensuite dans 300 cm3 d'ether, triture, filtre l'insoluble, rince à l'ether, empâte dans 10 cm3 de methanol, agite 15 minutes, Eiltre, rince au methanol puis a l'ether, seche, et obtient finalement 1,02 g de produit attendu.
Stade C: Acide 4-chloromethyl 3-~ 2-(2-amino 4-th3azolyll 2-hydroxyimino acetamido7 2-oxo azétidine 1-sulfami~ue cis, ___ ~.___ ____________~_____________________________ ______ .
synL racemi~ue.
On porte à 60 pendant 15 minutes une suspension de 1,02 g de produit obtenu a~ stade précédent dans 9,1 cm3 d'acide formique a 66~.
On opere comme décrit précédemment au stade C de l'example 4 et obtient 119 mg de produit attendu.
Exemple 5: Acide 4-fluoromethyl 3- /2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxvimino acetamido7 2-oxo azetidine l-sulfamiaue cis, ~ _ ~ _ syn, racemique.
Stade A: 4-fluoromethyl 3- ~2-(2-tritylamino 4-thiazol~
______________________ _____ _________ ____________ ___ _ 2-methoxyimino acetamidoZ 2-oxo a_etid_ne cisL syn~racémi~Lue.
On mélange 0,915 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acetique, isomere syn, 7 cm3 d'acetone et 0,319 g de chlorure de tosyle. On agite pendant 50 minutes a 20C, filtre et ajoute une solution renfermant 0,216 g de chlorhydrate de 4-fluorométhyl 3-amino 2-oxo azetidine cis, 7 cm3 de chlorure de methylene et 0,42 cm3 de triethylamine.
On agite pendant 45 minutes, evapore à sec, ajoute de l'eau, delite, essore, puis empâte avec de l'acetone et essore. On purifie le produit par empâtage dans l'acetate d'éthyle.

~Z~3~43~

On obtient 0,654 g de prodult attendu.
Analyse: C29H26O3N5SF 543,62 Calculé: C~ 64,07 ~l~ 4,82 N% 12,88 S% 5,90 F% 3,49 Trouve : 64,0 4,9 12,4 5,9 3,4 Stade B-_ Aclde 4-fluoromethyl 3- /2-(2-amino 4-thiazolylL
2-méthoxyimino acetamidoZ 2-oxo azetidine l-sulfamlgue cis, syn racemi~ue.
_L_ _ _ ___ _ __ a) Obtention du sulfamate de p~ridinium.
On agite à 20~C pendant 88 heures, un melange de 0,564 g de produit obtenu au stade A, 0,410 g de pyridine sulfan et 4,1 cm3 de diméthylformamide. On verse dans 200 cm3 d'ether, essore le produit, ajoute du methanol, agite, essore et seche les cristaux obtenus. On obtient 0,473 g du produit attenduu b) Detrikylation On met en suspension 0,470 g du produit obtenu ci-dessus, dans 1,87 cm3 d'acide formique à 33% d'eau, puis chauffe à 55-60C pendant 5 minutes puis à 70C pendant 13 minutes, rajoute 1,2 cm3 d'acide formique et chauffe de nouveau à 70C pendant 15 minutes. On refroidit à 20C, filtre, ajoute de l'ethanol au filtrat puis concentre à sec. On ajoute au residu de l'eau et de l'ethanol puis concentre de nouveau à sec. On dissout le residu dans de l'eau additionnée de 1l6 cm3 de bicarbonate de sodium à 10%. On filtre, ajoute de l'acide chlorhydrique 2N puisqu'à pH 2, évapore l'eau, empâte le residu dans de l'eau, filtre, rince à l'eau, puis à l'ether, sèche et obtient 0,140 g de produit attendu. F ~decomposition)~ 240C.
An~y~: ClOH126N5S2 F - 381~36 Calcule: C% 31,50 H% 3,17 N% 18,36 S% 16,81 F% 4,98 Trouve : 31,6 3,2 18,5 16,5 5,1.
Preparation du chlorhydrate de 4-fluoromethyl 3-amino 2-oxo azetidine cis.
1) N-methyl N-méthoxy fluoroacétamide.
On melange 27,2 g de chlorure de fluoroacétyle et ~2~143~

120 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit a +5C sous ga~
inerte et introduit lentement 50 cm3 de methoxymethylamine en maintenant la température inférieure ~ 20C, puis agite pendant 2 heures à 20C. On filtre, chasse le solvant sous pression réduite, rectifie le résidu sous pression réduite et obtient 30,9 g de produit attendu.
Eb.23 = 93C.
2) Hydrate de fluoroacétaldéhyde On dissout 7,8 g de produit obtenu au stade précé-dent dans 133 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit a 0,~2C
et introduit lentement 74 cm3 d'une solution lM dans l'hexane d'hydrure de diisobutylaluminium. On laisse la température revenir lentement a la température ambiante, verse dans un mélange de 28 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 56 cm3 d'eau en refroidissant, agite puis distille à pression atmos-phérique. On obtient 38 cm3 de produit attendu dilué dans l'eau (Eb: 75 a 100,5C).
3) 4-fluorométhyl 3-phtalimido 2-oxo l-(l-phényl éthyl) azétidine cis.
On dilue 69 cm3 de solution telle qu'obtenue au stade précédent dans 100 cm3 d'eau. On refroidit au bain de glace pendant 15 minutes puis ajoute 8,8 cm3 d'~ -phényl éthylamine DL, agite pendant 10 minutes, filtre, rince a l'eau et ajoute au filtrat 130 cm3 de chlorure de méthylène.
On chauffe au reflu~ jusqu'a dissolution totale, refroidit, décante, seche la phase organique puis la refroidit sous gaz inerte à -50C. On y ajoute lentement 15,4 g de chlorure de phtalimidoacétyle dans 60 cm3 de chlorure de méthylene et 10,4 cm3 de triéthylamine dans le chlorure de méthylène. On laisse la température revenir fi 20C et agite pendant une heure. On ajoute 25 cm3 de bicarbonate de sodium a 10% et 60 cm3 d'eau, agite, décante, extrait au chlorure de méthylene, seche les phases organiques réunies, les concentre fi sec, chromatographie le résidu sur silice en éluant au chlorure de méthylene a 10% d'éther éthylique et obtient 13,7 de produit attendu.

lZ~19L39 Analyse C20H173N2 F = 352,37 Calcule: C% 68,17 E~% 4,86 N~ 7,95 F% 5,39 Trouvé : 68,2 4,9 7,8 5,6.
4) 4-fluorométhyl 3-phtalimido 2-oxo azétidinecis, racémique.
On dissout les 13,7 g du produit obtenu au stade précédent dans 200 cm3 d'acétonitrile et ajoute 130 cm3 d'eau.
On porte au reflux, introduit en 15 minutes une solution de 22,2 g de persulfate d'ammonium dans 52 cm3 d'eau et main-tient le reflux pendant une heure vingt-cinq minutes. On refroidit, sature au chlorure de sodium, décante, lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, réextrait a l'acétate d'éthyle, sèche les phases organiques réunies et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-acétate d'ethyle (75-25), rince les cristaux obtenus à l'ether éthylique et obtient 3,756 g de produit attendu.
Spectre IR (CHC13) Absorptions a 3430 cm (-NH) et à 1790, 1770 et 1725 cm 1 (C = O ~-lactame et phtalimido).
S) Chlorhydrate de 4-fluorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine cis .
On met en suspension 1,24 g de produit obtenu au stade précédent, dans 1,2 cm3 de dioxanne puis ajoute 14 cm3 d'une solution de 1 cm3 d'hydrate d'hydrazine dans 50 cm3 de dioxanne. On malntient pendant 45 minutes a température ambiante puis ajoute 5 cm3 d'acide chlorhydrique N et main-tient sous agitation pendant 15 heuresO On concentre à sec, ajoute de l'eau et 2,3 cm3 d'acide chlorhydrique N, agite et filtre. On ajoute de l'éthanol au filtrat et concentre à
sec. On ajoute du méthanol au résidu, puis de l'éthanol et concentre de nou~eau a sec. On recristallise les cristaux dans le méthanol.
On obtient 0,391 g de produit attendu. F (déc.) _ 220C.

- ~2 -~LZ~439 Exemple 6: Acide 4-fluoromethyl 3- /2-(2-amino 4-thiazolyl) 2~ carboxy l~methyl ethoxy) imino acétamido_7 2-oxo aze-tidine l-sulfamique cis, syn, racemique.
Stade A- 4-fluoromethyl 3- /2-(2-tritylamino_4-thiazolylL
2-11-terbutoxycarbonyl l-méthyl ethoxy) lmino acetamido/
_-oxo azetldlne cisL_s~nL racém_~ue.
On mélange 0,686 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(1-terbutoxycarbonyl l-méthyl éthoxy) imino acétique, isomère syn, 5 cm3 d'acétone et 0,17 cm3 de triéthylamine pUi9 ajoute 0,229 g de chlorure de tosyle, agite pendant 50 minutes, filtre et ajoute au filtrat sous agitation, une solution de 0,155 g de chlorhydrate de 40 fluorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine cis dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et 0,3 cm3 de triéthylamine. On agite pendant 55 minutes à 20C, évapore les solvants, ajoute du chlorure de méthylène et de l'eau, ajoute 2 cm3 de bicarbo-nate de sodium à 10~, agite,décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à
l'éther éthylique et obtient 0,613 g de produit attendu.
Le produit thiazolique de départ est décrit dans la demande français~ 2.421.906.
Stade B: Acide 4-fluorométhyl 3- ~2-(2-amino 4-thiazolyl) _______ __________________ _____ ____________________ __ 2-(1-carboxy l-méthyl éthoxy) imino acetamidoZ 2-oxo azétidine l-sulfamique cis, syn, racémique.
_______________________.__________________ a) Obtention du sulfamate de pyridinium.
On dissout le produit obtenu au stade A et 0,36 g de pyridine sulfan dans 3,6 cm3 de diméthylformamide.
On agite à 20C pendant 62 heures, verse dans l'eau, agite, essore et sèche le precipité obtenu. On obtient 0,518 g de produit attendu.
b) Détritylation:
On dissout le produit obtenu au stade précédent dans 2,9 cm3 d'acide triEluoroacétique et maintient à 20C
pendant 15 minutes. On ajoute 29 cm3 d'éther isopropylique, 3~

filtre et empâte le produit dans l'acétate d'éthyle pendant 15 minutes. On filtre, seche, dissout le produit dans un peu d'eau, contenant 1 cm3 de bicarbonate de sodium à 10%, fil-tre, ajoute de l'acide chlorhydrique 2N au filtrat jusqu'à
pH2, filtre évapore l'eau en partie, refroidit, essore les cristaux, les rince à l'éther et obtient 0,094 g de produit attendu. F (dec.) ~230C.
Spectre RMN (DMSO - 90 MH~.) Pics à 1,5 ppm tCH3), 3t78 à 4,94 ppm (H4 et CH2F)

5,22 - 5,27 ~ 5,32 et 5,37 ppm (H4?, 6,88 ppm (H5 thiazole syn), 9,21 et 9,31 ppm (NHCO).
Exemple 7: Acide 4-thiocya_atométhyl 3- ~2-(2-amino 4-thia-zolyl) 2-methoxyimino ac t m dQ7 2-oxo azétidine l-sulfamique cis, syn, racémique.
Stade A- 4-thiocyanato methyl_3_~2-(2-trit~lamino 4_thiazoly 2-methoxyimino acetamidoZ 2-oxo azét_dine cisL synL_r~acemi~ue.
On met 3,19 g dlacide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique, isomère syn, en suspension dans 50 cm3 de chlorure de methvlène. On ajoute sous agitation 1 cm3 de triethylamine puis 1,38 g de chlorure de tosyle.
On maintient sous agitation à temperature ambiante pendant 40 minutes puis ajoute en 5 minutes, une solution de 1,162 g de chlorhydrate de 4-thiocyanatomethyl 3-amino 2-oxo azetidine cis dans 40 cm3 de chlorure de methylène et 2 cm3 de triethyl-amine. On maintient sous agitation pendant 4 heures, lave à l'eau puis à l'eau contenant 4 cm3 d'acide chlorhydrique N, sèche et concentre à sec. On dissout le residu dans l'ace-tate d'ethyle, refroidit, essore les cristaux formes, les lave au methanol, les sèche et obtient 0,709 g de produit attendu. On évapore à sec les liqueurs-mères, chromatogra-phie le résidu sur silice en éluant au mélange chloroforme-méthanol (93-7) et obtient a nouveau 1,069 g de produit a~tendu.
Stade B- Acide 4-thiocyanatomethyl 3- /2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acétamidoZ 2-oxo azétidine l-sulfamique cis, ___~_____~________~_____ __________________________________ syn, racémique.
______________ ~-D :

a) Obtention du sulfamate de pyridinium.
On agite pendant 90 heures à 20C, un melange de 1,7 g de produit obtenu au stade A, 12 cm3 de dimethylforma-mide et 1,16 g de pyridine sulfan. On verse dans l'éther sous agitation, reprend le précipité formé par du méthanol, refroidit puis essore les cristaux. On obtient en 2 jets, 0,544 g de produit attendu.
b) Détritylation:
On chauffe a 60C, 4 cm3 d'acide formique à 33~
d'eau, on ajoute ensuite 0,42 g de produit obtenu ci-dessus et agite a 60C pendant 20 minutes. On refroidit à 20C
puis ajoute 40 cm3 d'éther éthylique et agite pendant une heure a 0,+5C. On essore le précipite, le rince à l'éther éthylique et le triture avec une solution aqueuse 0,lN de bicarbonate de sodium. On filtre, acidifie le filtrat à
pH2 par de l'acide chlorhydrique N, refroidit et essore les cristaux formés. On les lave à l'eau, les sèche et obtient 0,237 g de produit attendu. F (déc.) = 265C.
yse: Cl1 12 6O6S3 (120,54) Calculé: C% 31,42 H% 2,88 N% 19,99 S% 22,88 Trouvé : 31,2 3,2 19,7 22,6.
Préparation du chlorhydrate de 4-thiocyanatométhyl 3-amino 2-oxo azétidine cis.
1) 4-iodomethyl 3-phtalimido 2-oxo azetidine cis, racemique.
On melange 26,5 g de 4-chloromethyl 3-phtalimido 2-oxo azetidine cis, 30 g d'iodure de sodium et 80 cm3 de dimethylformamide. On porte à 120C p~ndant deux heures, re~roidit, verse dans un melange de 800 cm3 d'eau et 100 cm3 d'acétate d'éthyle sous agitation, filtre les cristaux formés, les rince à l'eau puis à l'acétate d'éthyle jusqu'à
décoloration et enfin à l'éther éthylique. On reprend les eaux-mères, décante, sèche la phase organique, concentre sec, reprend à l'acétate d'éthyle, filtre, rince a l'acé-tate d'éthyle et sèche. On obtient ainsi en 2 jets 28,4 g de produit attendu.

43~

2) 4-thiocyanato méthyl 3-phtalimido 2-oxo azetidine Ci5, racemique.
On porte ~ 75C sous agitation un melange de 1,78 g de produit obtenu ci-dessus dans 5 cm3 de dimethylformamide puis ajoute 1,5 g de thiocyanate de potassium et agite pen-dant 3 heures 30 minutes~ On verse dans l'eau, essore le precipite, le lave à l'eau et le sèche. On l'empate à chaud dans l'ether isopropylique, essore et sèche. On o~tient 1,25 g de produit attendu.
3) Chlorhydrate de ~-thiocyanato méthyl 3-amino 2-oxo azét:idine cis.
On mélange 1,45 g de produit obtenu au stade précé-dent dans 15 cm3 de dioxanne à chaud, refroidit puis ajoute lentement 0,3 cm3 d'hydrate d'hydrazine et agite a 20C
pendant 50 minutes. On ajoute ensuite 7,5 cm3 d'acide chlorhydrique N, maintient 15 heures sous agitation, essore le precipite, le rince à l'eau, reprend le filtrat et l'evapore à sec. On obtient 0,914 g de produit attendu~
Exemp~e 8: Acide 4-fluoromethyl 3- ~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-di:Eluoromethoxyimino acetamido7 2-oxo azetidine l.-sulfamique cis, syn, racemique.
Stade ~: 4-fluoromethy]. 3- ~2-(2-tritylamino 4-thiaæolyl) ____________________________ ____________________________ l-difluorométhoxyimino acetamidoZ 2-oxo azetidine cis, syn, _______________________ ________ ____________________~____ racemique.
On melange 0,914 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-diEluoromethoxyimino acetique, isomère syn, 7 cm3 d'acétone et 0,25 cm3 de triéthylamine puis ajoute 0,339 g de chlorure de tos~le et agite pendant 50 minutes.
On ajoute ensuite une solution de 0,23 g de chlorhydrate de 4-fluoromethyl 3-amino 2-oxo azetidine cis dans 7 cm3 de chlorure de methylène et 0,45 cm3 de triethylamine. On agite pendant une heure trente, evapore les solvants, ajoute du chlorure de methylène et de l'eau puis 3 cm3 de hicar~onate de sodium à 10%, agite, decante, extrait la phase aqueuse au chlorure de methylène, sèche les phases organiques reunies, evapore le solvant, reprend le residu à l'ethanol, refroidit, ' ~ZC1~3~

essore les cristaux, les rince a l'éthanol puis a l'éther éthylique et les seche. On obtient 0,537 g de produit attendu.
Stade B- Acide 4-fluoromethyl 3- /2-12-amino 4-thiazolylL
2-difluorométhoxylmino acetamldoZ 2-oxo azetidlne l-sul-famique cis synL racemique.
____ ______L__ _ ______ _ __ a) Obtention du sulfamate de pyridinium.
On dissout le produit obtenu au stade A et ~,37 g de pyridine sulfan dans 3,7 cm3 de diméthylformamide. On agite pendant 72 heures a 20C, verse dans 150 cm3 d'éther, filtre, Iave à l'éther et dissout le produit dans l'éthanol.
On agite, filtre les cristaux formés, les lave à l'éther éthylique et les sèche. On obtient 0,506 g de produit attendu.
b) Détritylation:
On mélange 0,76 g de produit obtenu ci-dessus avec 4 cm3 d'acide formique a 33% d'eau. On porte a 60C pendant 15 minutes, dilue à l'eau, filtre, ajoute de l'éthanol au ~iltrat, amène à sec, reprend par un mélan~e d'eau et d'étha-nol, amène à sec à nouveau, reprend à l'eau et ajoute 2 cm3 de bicarbonate de sodium à 10~, filtre un insoluble, ajoute de l'acide chlorhydrique 2N au filtrat jusqu'à pH2, con-centre et laisse cristalliser. On filtre les cristaux, les rince à l'eau puis a l'éther éthylique et sèche. On obtient 0,312 ~ de produit attendu.
AnalySe: CloH106N5S2 3 Calculé: C% 28,78 H% 2,41 N% 16,78 S% 13,66 F% 15,36 Trouvé : 28,9 2,5 16,6 13,4 15,3.
Spectre RMN (DMSO) 90MHz Pics à 4,39 et 4,94 ppm (-C112-F) Pics à 5,21 - 5,26 - 5,3 et 5,35 ppm (H3 cis) Pics à 6,38 - 7,15 et 7,93 ppm (-CHF2) Pics à 7,01 ppm (H5 thiazole) Pics à 9,66 et 9,76 ppm (-CONH) Spectre IR (CHC13) :~2~3~

Absorptions à 1770 cm 1 (C = O lactame), 1675 cm (amide), 1640 cm (amide II), 1585 cm (systeme conjugué), 1530cm (thiazole?, 1280 - 1270 cm (-S03H) et 1052 cm (-C=N-O-).
Exemple 9: Acide 4-fluoro~8thy1 3- ~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido7 2-oxo azetidine l-sulfamique cis, syn, racemique -Stad~e A- 4-fluorométhyl 3- ~2-(2-tritylamlno 4-thiazolyl) 2-trityloxyimino acétamido7 2-oxo azétidine cisLsyn~ racemigue ______ ___ _________________________~__________ _ _ __~____ _., On mélange 0,806 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-trityloxy imino acetique, isomere syn, 5 cm3 d'acétone et 0,17 cm3 de triéthylamine puis ajoute 0,228 g de chlorure de tosyle. On agite pendant une heure puis ajoute 0,155 g de chlorhydrate de 4-fluorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et 0,31 cm3 de triéthylamine. On agite pendant 20 minutes, rajoute du chlorure de methylène, agite à nouveau pendant une heure trente, amène à sec, ajoute du chlorure de methylène et de l'eau, agite, decante, seche la phase organique, évapore le solvant et chromatographie le résidu sur silice en éluant à
l'éther éthylique.
On obtient 0,598 g de produit attendu.
Stade B- Acide 4-fluoromethyl 3- !2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyiming acétamidg7 2-oxo azétidine l-sulfamique cls, syn, racémi~ue.
a) obtention du sulfamate de pyridinium.
On opere comme indiqué au stade B de l'exemple 4, au départ du produit obtenu au stade A ci-dessus et obtient le produit attendu.
b) Détritylation.
On opere comme indiqué au stade B de l'exemple 4, au départ du produit obtenu ci-dessus et obtient le produit attendu.
Exemple 10: 3-phtalimido 4-chlorométhyl 2-oxo azetidine cis, optiquement active.

1~0~

Sta~de A- N~ henyl)ethyl 3-~htalimido 4-chloromethyl 2-___________.___ __ _____ ____ ______________________ ____ oxo azetidlne clsL o~tiguement active.
On dissout 2,5 cm3 d'hydrate de chloroacetaldehyde à 50~ dans l'eau, dans 40 cm3 d'eau. On agite et ajoute a 0,+5C, 2,55 cm3 de (+) (l-phényl)éthylamine. On agite pendant 6 minutes puis essore le precipite et le rince ~
l'eau. On reprend le precipite par un melange chlorure de methylène-chloroforme et sèche. On refroidit la solution sous gaz inerte à -50C, ajoute lentement et simultanement 4,5 g 1~ de chlorure d'acide phtalimido acetique dans 25 cm3 de chlo-rure de methylène et 2,74 cm3 de triethylamine dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse la temperature remonter et maintient sous agitation pendant deux heures trente minutes.
On verse dans un melange eau-bicarbonate de sodium, extrait auchloroforme, sèche, evapore le solvant et reprend le résidu l'ethanol. On filtre l'insoluble et le lave avec un me-lan~e éthanol-chlorure de methylène. On reprend le filtrat, le traite au charbon actif, concentre et laisse cristalliser.
On obt:ient, en 2 jets, 1,364 g de cristaux. On reprend les liqueurs-mares et chromatographie sur silice en eluant au melange chloroforme-acetate d'ethyle (8-2). On obtient 1,58 g de cristaux soit, au total 2,944 g de produit attendu cons~itue par un seul diastereoisomere.
Stade B: 3-~htalimido 4-chlorométhyl 2-oxo azetidine cis ____________ ______________________ _~________________ __ o~ti~uement active.
On melange 0,3 g de produit obtenu au stade A
dans 2 cm3 d'acetonitrile et porte à 90-95~C sous agitation.
On ajoute lentement une solution de 0,502 g de persulfate d'ammonium dans 2 cm3 d'eau, agite une heure quarante-cinq minutes puis verse dans l'eau, extrait à l'a-cetate d'ethyle, lave la phase organique avec une solution aqueuse de thiosul~ate de sodium, sèche et evapore le solvant.
On obtient 0,058 g de produit attendu. ~D = + 10,5+ 1 (CHC13). F = 172C.
En poursuivant la synthèse comme decrit, par :: LZ~43~

exemple, a l'exemple 1, 2, 4 ou 5, on obtient un produit correspondant de formule I~ optiquement actif.
Exemple 11: On a realisé une preparation~ n~ection de formule -- Acide 4-fluoromethyl 3- ~2-(2-amino 4-thiazolyl)2-me-thoxyimino acetamido7 2-oxo azetidine l-sulfamique cis, syn, racemique ~.. O................. ~.. ~....... ~. S00 mg - Excipient aqueux sterile ....................... ......5 cm3.
xemple_12: On a realise- des ~elules répondant à la formule:
- Acide ~-fluoromethyl 3- ~2-(2-amino 4-thiazolyl)2-methoxyimino acetamido7 2-oxo azetidine l-sulfamique cis, syn, racemique ...... ~............................ ....250 mg - Excipient q.s.p. une gelule terminee a .... 400 mg.
Etude pharmacologique des produits de llinvention.
Activite in vitro, methode des dilutions en milieu liquide.
On prepare une serie de tubes dans lesquels on repartit une meme quantite de milieu nutritif sterile. On distribue dans chaque tube des quantites croissantes du produit a etudier, puis chaque tube est ensemence avec une souche bacterienne. Apres incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'etuve a 37C, l'inhibition de la croissance est appreciée par transillumination ce qui permet de déterminerles concentra-tions minimales inhibitri-ces (C.M.I) exprimées en ~g/cm3.
J.,es rec.ul.t~ts SUJ.VantS sont obtenus:

3~

Produit de l'exemple 1 -C.M.I en ~g/ml SOUCHES
_ _ 24 H 4~ H
_ , _ _ .
Escherichia Coli Sensible Tétracycline 7624 1,25 1,25 Escherichia Coli Résis-tant Té-tracycline AT CC 11303 0,16 0,16 . . ._ _ _____ _ _ Enterobacter Cloacae 681 2,5 2,5 _ . ................................. .
Escherichia Coli Resistant Gentamycine Tobramycine R55 123 0,62 0,52 _ _ Klebsiella Pneumoniae Exp.52145 1,25 2,5 __ . .. _ _ _ _ Klebsiella Pneumoniae 2536 Résistan-t Gentamycine 2,5 2,5 .
Proteus mirabilis (indol-) A 235 0,16 0,16 . . .. ..._._. _ Proteus vulgaris ~indol+~
A 232 0,08 0,08 . ., .
Salmonella typhimurium 420 1,25 1,25 . .......... __ Providencia Du 48 0,6? 0,62 . . . _.~ _ . .
Serra-tia Résis-tant Gentamycine . - . -- '-I

3g - - -C. M. I. en ~g/~l Produits de Produits de SOUCHES l'exemple 3 l'exemple 4 _ _ . _ Escherichia Coli Sensible Tétracycline 7624 1,2 1,2 0,6 0,6 _ _ Escherichia Coli Résistant Tétracycline AT CC 11 303 0,6 0,6 0,6 0,6 -- _ Escherichia Coli Résistant Gentamycine Tobramycine R 55 123 D 1,2 1,2 0,6 0,6 _ Klebsiella Pneumoniae Exp. 52 145 5 10 5 5 __ ____ _ Kl.ebsiella Pneumoniae 2 536 Resistant Gentamycine 2,5 2,5 2,5 2,5 _ _ _ __ Proteus mirabilis (indol-) .
~ 235 0,6 0,6 0,6 1,2 __ __ _ _ Proteus vulgaris ti.ndol-~) A 232 1,2 1,2 0,6 0,6 _ _ Salmonella typhimurium 420 2,5 5 1,2 2,5 __ _ _ Providencia Du 48 2,5 2,5 0,6 1,2 _ _ Serratia Resistant Gentamy-cine 2 532 2,5 5 5 5 43~

Produit de l'exemple 5 . _ _ .
SOUCHES C. M. I en ~g/ml _ .
Pseudomonas aeruginosa ]77lm 0,6 1,2 _ _ Escherichia coli UC 1894 ~0,04 ~0,04 _ __ _~ _ Escherichia coli 0 78 0,15 0,15 __ .
Escher.ichia coli T E M 0,15 0,15 Escherichia col.i 1507 E 0,15 0,15 _ _ Escherichia coli DC 0 0,3 0,3 _ _ _ .
Echerichia coli DC 2 0,15 0,3 _ Salmonella typhimurium .
MZ 11 0,08 0,08 _ _._ _ . I
Klebsiella pneumoniae Exp.52 145 0,3 0,3 .
Klebsiella aerogenes .
Klebsiella aerogenes 1522 E 0,15 0,15 Enterobacter cloacae 1321 E 0,08 0,08 Serratia RG 2532 0,06 . 1,2 ._ . _ Proteus mirabilis (indol-) A 235 0,08 0,08 _ Proteus vulgaris (indol~) A 232 ~0,04 ~ 0,04 _ _ Providencia Du 48 0,3 0,3 lZ111'~3~

Produit de l'exemple 6 C~ M. I en ~g/ml Pseudomonas aeruginosa 177M 0,3 0,6 _ .
Escherichia coli UC 1894 0,08 0,08 . _ _ __ I
Escherichia coli 0 78 0,3 0,3 Escherichia coli T E M 0,6 0,6 . _ Escherichia coli 1507 E 0,6 0,6 _ Escherichia coli DC 0 0,6 0,6 .
Escherichia coli DC 2 0,3 0,3 .. _ ~ .
Salmonella t.yphimurium MZ 11 0,6 0,6 - __.
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,6 0,6 _ _ __ .
Klebsiella aerogenes 1082 E 0,6 0,6 _ _ Klebsi.ella aerogenes 1522 E 0,3 0,3 Enterobacter cloacae 1321 E 0,3 0,3 Serratia RG 2532 0,3 0,3 _ Proteus mirabilis (indol-) ~
A 235 \~ 0,04~0,04 Proteus vulgaris (indol~) A 232 \~0,04~Ç0,04 Providencia Du 48 0,150,15 _.

L L~ 3 9 Produit de l'exemple 8 _ Souches C.M.I. en ~g/ml : ~ = __ __ 24 El ¦ _48 H
~ ~ = ~

Escherlch'a coll _ ~0,04 ~-0,08 .0 78 0,08 0,08 _ _ _ __ T E M 0,15 0,15 Escher51chia coli -0,04 s0,04 Escherichia coli 0,08 0,08 Escherlchia coli ~0,04 50,04 Salmonella typhimurium0,08 0,08 Exp. 52 145 0,3 0,3.
__ _ _, _ _ =

Klebsiella aerogenes 0,08 0,08 Enterobacter cloacae 0,08 0,08 Serratia RG 2532 0,6 0,6 Proteus mirabilis (indol -) ~0,04 ~0,04 Proteus vulgaris (indol +) ~0,04 _0,04 .,_ . ~ _ .
Providencia Du 48 0,3 0,3

Claims (24)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquel-les un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation de produits de formule générale (I):

(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, ayant au plus 12 atomes de carbone non-substitué ou substi-tué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe comprenant les radicaux carboxy libres,salifiés ou estérifiés, alkoxycarbonyle,carbamoyle, diméthylcarbamoyle, amino, dialkylamino, alkylamino, halogène, alkoxy, alkylthio, aryle, aryle hétérocyclique, arylthio et aryle hétérocyclique-thio;
R1 représente un radical -(CH2)n-X dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 4 et X représente un atome d'halo-gène, un radical cyano, un radical O-R'1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou X représente un radical S-R"1 dans lequel R"1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un hétérocycle ou X représente un radical dans lequel R' et R"

représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R' et R'1 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle ou X repré-sente un radical azido, thiocyanato ou isothiocyanato, ainsi que les sels des produits de formule I avec les bases ou les acides pharmaceutiquement acceptables, le trait ondulé signifiant que les produits peuvent se trouver sous la forme cis ou trans ou sous forme d'un mélange cis-trans, les produits de formule I étant sous forme racémique ou optiquement active, l'oxime étant sous la forme syn, carac-térisé en ce que l'on traite un produit de formule (II):

(II) racémique ou optiquement actif, formule dans laquelle soit Ra représente R1, R1 ayant la signification indiquée précé-demment, soit Ra représente R1 dans lequel les fonctions réactives sont protégées et A représente un atome d'hydro-gène ou un radical sulfo, par un produit de formule III:

(III) dans laquelle Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R'b représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou R'b représente R, R ayant la signification indiquée précédemment ou R'b représente un radical R dans lequel les fonctions réactives sont protégées, pour obtenir un produit de formule (IV) (IV) racémique ou optiquement actif dans laquelle Rb, R'b, Ra et A ont la signification précédente, produit que l'on soumet si nécessaire, et, si désiré, à l'une quelconque ou plusieurs des réactions suivantes dans un ordre quelcon-que:
a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée du ou des groupements protecteurs que peuvent représenter Rb et R'b ou comporter R'b et Ra, b) estérification ou salification du radical carboxy que peut comporter le radical R'b et salification du radical sulfo, c) salification par un acide du ou des radicaux amino, d) sulfamatation des produits dans lesquels le radical A
représente un atome d'hydrogène, e) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif.

2. Procédé selon la revendication 1, pour la pré-paration de produits de formule générale (I):

(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant au plus 12 atomes de carbone non-substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe comprenant les radicaux carboxy libres, salifiés ou estérifiés, amino ou halogène; R1 représente un radical -(CH2)n-X dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 4 et X représente un atome d'halogène, un radical 1-méthyl tétrazolyle non-substitué ou substitué par un radical mercapto, ou un radical thiocyanato, ainsi que les sels des produits de formule I avec les bases ou les acides pharmaceutiquement acceptables, le trait ondulé signifiant que les produits peuvent se trouver sous la forme cis ou trans ou sous forme d'un mélange cis-trans, les produits de formule I
étant sous forme racémique ou optiquement active, l'oxime étant sous la forme syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II):

(II) racémique ou optiquement actif, formule dans laquelle soit Ra représente R1, R1 ayant la signification indiquée pré-cédemment, soit Ra représente R1 dans lequel les fonctions réactives sont protégées et A représente un atome d'hydro-gène ou un radical sulfo, par un produit de formule (III):

(III) dans laquelle Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R'b représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou R'b re-présente R, R ayant la signification indiquée précédemment ou R'b représente un radical R dans lequel les fonctions réactives sont protégées, pour obtenir un produit de formule (IV):

(IV) racémique ou optiquement actif dans laquelle Rb, R'b, Ra et A ont la signification précédente, produit que l'on soumet si nécessaire, et, si désiré, à l'une quelconque ou plusieurs des réactions suivantes dans un ordre quelconque:
a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée du ou des groupements protecteurs que peuvent représenter Rb et R'b ou comporter R'b et Ra, b) estérification ou salification du radical carboxy que peut comporter le radical R'b et salification du radical sulfo, c) salification par un acide du ou des radicaux amino, d) sulfamatation des produits dans lesquels le radical A
représente un atome d'hydrogène, e) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif.

3. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation des produits de formule (I), telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise, pour la mise en oeuvre du procédé, un produit de formule (II) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et un produit de formule (III) dans laquelle Rb représente un groupement protecteur du radical amino et en ce que la sulfamatation est effectuée sur un produit de formule (IV) dans laquelle Rb représente un groupement protecteur du radical amino.

4. Procédé selon la revendication 1,pour la préparation de produits de formule (I),caractérisé en ce que les produits de formule (II) sont obtenus lorsque l'on fait agir un produit de formule (V):

(V) dans laquelle Ra a la signification indiquée à la revendi-cation 1 et Rp représente un groupment protecteur du radical imino, avec un produit de formule (VI):

(VI) dans laquelle R'p et R"p représentent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre, un groupement protecteur du radical amino ou R'p et R"p représentent ensemble un groupement protecteur divalent et B représente un radical hydroxyle ou halogène, pour obtenir un produit de formule (VII):

(VII) dans laquelle Ra, Rp, R'p et R"p ont la signification pré-cédente, produit de formule VII que l'on soumet si néces-saire et si désiré, à l'une quelconque ou à plusieurs des réactions suivantes:
a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thiourée du radical Rp;
b) sulfamatation de l'amine en position 1;
c) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou action de la thiourée des radicaux R'p et R"p;
d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un produit de formule V
dans laquelle Rp représente un groupement protecteur du radical imino comportant un carbone asymétrique et isole un produit de formule VII sous forme optiquement active.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que le radical Ra représente un radical fluorométhyle.

7. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation des produits de formule I, caractérisé en ce que les produits de formule (IIa):

(IIa) dans laquelle A a la signification indiquée à la reven-dication 1, n représente un nombre entier de 1 à 4 et soit X" représente X, X ayant la signification indiquée à la revendication 1, à l'exception d'un atome d'halogène, soit X" représente X dans lequel une fonction réactive est protégée, sont obtenus lorsque l'on traite un produit de formule (VIII):
(VIII) dans laquelle R'q et R"q représentent chacun un atome d'hydrogène ou représentent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre, un groupement protecteur du radical amino ou R'p et R"p représentent ensemble un groupement protecteur divalent,par un dérivé réactif du radical cyano, du radical -OR'1, -SR"1, ,-SCN ou -NCS
R'1, R"1 et ayant la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir un produit de formule (IX):
(IX) dans laquelle X" , A, R'q et R"q ont les valeurs indiquées précédemment, produit que l'on soumet si nécessaire et si désire, à l'une quelconque ou à plusieurs des réactions suivantes:
a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée des groupements représentés par R'q et R"q lorsque ceux-ci sont différents d'un atome d'hydrogène, b) sulfamatation des produits dans lesquels le radical A représente un atome d'hydrogène, c) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif.

8. Procédé selon la revendication 1, pour prépa-rer les produits de formule (I), telle que définie à la revendication 1 et répondant à la formule générale (I'):

(I') isomère syn, sous forme cis dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical carboxyle, amino ou cyano, n' représente le nombre entier 1 ou 2 et X' représente un atome de fluor, un radical 2-pyridinylthiométhyle ou un radical thiocyanato, sous forme racémique ou optiquement active ainsi que les sels des produits de formule I' avec les bases ou les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ des produits de formules II et III dans lesquels Ra, Rb, R'b et A ont les valeurs correspondantes.

9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé
en ce que n' représente le nombre 1 et X' représente un atome de fluor.

10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé
en ce que l'on prépare des produits de formule (I'), dans laquelle le substituant R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, difluorométhyle, carboxyméthyle libre, estérifié ou salifié, un radical aminoéthyle, cyanométhyle, 1-méthyl 1-carboxyméthyle libre,estérifié
ou salifié.

11. Procédé de préparation de l'acide 4-fluoro-méthyl 3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido]
2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels pharmaceutiquement accep-tables, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 2-(2-trityl-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique, isomère syn avec le chlorhydrate de 4-fluorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine cis pour former le 4-fluorométhyl 3-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido]
2-oxo azétidine cis, syn racémique que l'on soumet ensuite à une réaction de sulfamatation puis à une réaction de détritylation pour obtenir le produit recherché que si désiré, l'on salifie.

12. Procédé de préparation de l'acidè 4-fluoro-méthyl 3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-difluorométhoxyimino acétamido] 2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels pharmaceutique-ment acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-difluorométhoxy-imino acétique, isomère syn avec le chlorhydrate de 4-fluorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine cis pour former le 4-fluorométhyl 3-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-difluoro-méthoxyimino acétamido] 2-oxo azétidine cis, syn racé-mique que l'on soumet ensuite à une réaction de sulfama-tation puis à une réaction de détritylation pour obtenir le produit recherché que, si désiré, l'on salifie.

13. Produits de formule générale (I):
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire ou ramifié, ayant au plus 12 atomes de carbone non-substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe comprenant les radicaux carboxy libres, salifiés ou estérifiés, alkoxycarbonyle, carbamoyle, diméthylcarbamoyle, amino, dialkylamino, alkylamino, allogène, alkoxy, alkylthio, aryle, aryle hétérocyclique, arylthio et aryle hétérocy-clique-thio; R1 représente un radical -(CH2)n-X dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 4 et X représen-te un atome d'halogène, un radical cyano, un radical O-R'1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou X représente un radical S-R" 1 dans lequel R"1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un hétérocycle ou X représente un radical dans lequel R' et R" représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atome de carbone ou R' et R" forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle ou X représente un radical azido, thiocyanato ou isothiocyanato, ainsi que les sels des produits de formule I avec les bases ou les acides pharmaceutiquement acceptables, le trait ondulé
signifiant que les produits peuvent se trouver sous la forme cis ou trans ou sous forme d'un mélange cis-trans, les produits de formule I étant sous forme racémique ou optiquement active, l'oxime étant sous la forme syn, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

14. Produits de formule générale (I):
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant au plus 12 atomes de carbone non-substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe comprenant les radicaux carboxy libres, salifiés ou estérifiés, amino ou allogène; R1 représente un radical -(CH2)n-X dans lequel n représente un nombre entier de 1 à 4 et X
représente un atome d'halogène, un radical 1-méthyl-tétrazolyle non-substitué ou substitué par un radical mercapto, ou un radical thiocyanato, ainsi que les sels des produits de formule I avec les bases ou les acides pharmaceutiquement acceptables, le trait ondulé signi-fiant que les produits peuvent se trouver sous la forme cis ou trans ou sous forme d'un mélange cis-trans, les produits de formule I étant sous forme racémique ou opti-quement active, l'oxime étant sous la forme syn, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

15. Produits caractérisés en ce qu'ils sont tels que définis à la revendication 13, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

16. Produits caractérisés en ce qu'ils sont tels que définis à la revendication 13, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

17. Produits caractérisés en ce qu'ils sont tels que définis à la revendication 13, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.

18. Produits caractérisés en ce qu'ils sont tels que définis à la revendication 13, dans laquelle R1 représente un radical fluorométhyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.

19. Produits caractérisés en ce qu'ils sont tels que définis à la revendication 13, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.

20. Produits tels que définis à la revendication 13, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I'):

(I') isomère syn, sous forme cis dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou rami-fié, non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical carboxyle, amino ou cyano, n' représente le nombre entier 1 ou 2 et X' représente un atome de fluor, un radical 2-pyridinylthiométhyle ou un radical thiocyanato,sous forme racémique ou optiquement active ainsi que les sels des produits de formule I' avec les bases ou les acides pharmaceutiquement acceptables;
chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.

21. Produits tels que définis à la revendication 13, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical carboxyle, amino ou cyano, n représente le nombre 1 et X
représente un atome de fluor, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.

22. Produits tels que définis à la revendication 13, caractérisés en ce que le substituant R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, difluorométhyle, rarboxyméthyle libre, estérifié ou salifié, un radical aminoéthyle,cyanométhyle, 1-méthyl 1-carboxyéthyle libre, estérifié ou salifié, n représente le nombre 1 et X
représente un atome de fluor, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.

23. Produits selon la revendication 13, carac-térisés en ce qu'ils consistent en de l'acide 4-fluoro-méthyl 3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido]
2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.

24. Produits selon la revendication 13, carac-térisés en ce qu'ils consistent en de l'acide 4-fluoro-méthyl 3-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-difluorométhoxyimino acétamido] 2-oxo azétidine 1-sulfamique cis, isomère syn, racémique ou optiquement actif et ses sels pharmaceutique-ment acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.