CA1315274C - Procede de preparation de nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique - Google Patents

Abstract

PRECIS DE LA DIVULGATION:
L'invention concerne les nouvelles céphalosporines de formule I :
isomère syn, dans laquelle R est un alkyle de 1 à 5 car-bones, un radical -CH2-S-R1 dans lequel R1 est un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyle, 1-méthyl tétrazolyle ou 3-alkyl ou 3-alkoxy 1,2,4-thiadiazolyle ou R1 est un acyle de 2 à 4 carbones et A est un hydrogène, un équivalent d'alcalin, d'alcalino-terreux, de magnésium ou de base organique aminée, ainsi que leur procédé de préparation.
Les composés I possèdent des propriétés antibiotiques.

Description

1 3 1 527~

La pr~sente invention telle que ci-après d~crite a pour objet Ull procéd~ de préparation de nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-sub~itué 7-amino thiazolyl acétamido c~phalosporanique, de formule I:

S N
~ ~ ~ NH r S ~

H 0 N ~ R

isomère ~y~, dans laguelle R représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un radical CH2-S-Rl dans leque.l Rl représente ou bien un radical 2-methyl 1,3,4-thiadiazolyle, ou bien un radical 1-m~thyl tétrazolyle, ou bien radical:

~R2 ~ S ~
dans lequel R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien Rl représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone et ~ représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique amin~e.
L'invention telle que revendiquée exclut toutePois les composés de formule I dans laquelle R est un radical C~l2-S-R1 dans lequel R1 est un radical 2-méthyl 1,2,4~

1~ "

thiadiazolyle, un radical l-méthyl tetrazolyle ou un radical

2 dans laquel R2 représente un radical methyle ou un radical S N alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Les radicaux alkyle que R peut repr~senter ~ont, par exemple, les radicaux m~thyle, ~thyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tért-butyle, pentyle~
Les groupements alkyle que peut repr~senter R2 sont les radicaux methyle, éthyle, propyle, isopropyle, .. .

.
, 1 31 527~
butyl, sec-butyle, tert-butyle.
Parmi les groupements acyle que peut représenter Rl, on citera les groupements acétyle, propionyle, n-butyryle ou isobutyryle.
Parmi les valeurs de A, on peut citer un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnésium, parmi les bases organiques aminées, on peut citer la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanol lo amine, le tris(hydroxyméthyl)amino méthane, l'arginine ou la lysine.
L'invention a particulièrement pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I), telle que définie précédemment, isomère syn, dans laquelle R
représente soit un radical alkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, soit un radical -CH2-S-R1 dans lequel R1 représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone et A est défini comme précédemment, ainsi que des produits de formule (I), telle que définie précédemment, isomère syn, dans laquelle R représente un radical -CH2-S-R1, dans lequel R
représente un radical N
~ S ~

dans lequel R2 est défini comme précédemment, et A conserve la signi~ication précitée.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I), telle que définie précédemment, dans laquelle R représente un radical -CH2-S-R3, dans lequel R3 représente un radical acétyle, et A représente un atome d'hydrogène ou de sodium, ainsi que des produits de formule (I), ' ; - 2 -telle que dé-finle précéden~nent, dans laquelle R représente un radical -CH2-S-R3, dans lequel R3 représente un radical / N
\S/

dans lequel R4 représente un radical méthyle ou méthoxy, et A
représente un atome d'hydrogène ou de sodium.
Parmi les composés ob-tenus selon le procédé de l'invention, on peut citer :
- l'acide 7-/2-(2-aminothiazol 4-yl)2-hydroxyimino acétamid~J3-méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et son sel de sodium, - l'acide 7-/2-~2-aminothiazol 4-yl)2-hydroxyimino acétamid~J3-/(l-méthyl tétrazol 5-yl)thiométhy~ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et son sel de sodium.
- l'acide 7-/2-(2-aminothiazol 4-yl)2-hydroxyimino acétamid~/3-/(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl)thiométhy~/
ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et son sel de sodium, ainsi que - l'acide 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl)2-hydroxyimino acétamid~/3-~acétylthio)méthy~/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et son sel de sodium.
Il est entendu que les produits de formule I précé-demment cités peuvent exister :
- soit sous la forme indiquée par ladite formule I ;
- soit sous la forme des produits de formule Iz :
J~
S NH q

3 o \~/ ~ I z --OH ,r- N \ f--R

1 3 1 5 2 7 l-lr Le procédé de préparation des composés de formule I, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on -traite un produit de formule II :

H2N~ " 'S `

C2Al dans laquelle R a la signification indiquée précédemment et Al représen-te un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydro-génolyse, par un acide de formule III, isomère ~y~ -NHR' ,/~
S 2~-~ / CO2H III
N

~ OR"
ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle R' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou R' représente un groupement chloracétyle et R" représente un groupement facilement élimina-ble par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou R" représente un groupement chloracétyle, pour obtenir un produit de formule IV :
~HR' O ,, S

j IV

~~~~~ OR" ~ _.

C2Al isomère syn, produit que l'on traite par un agent d'hydrolyse 1 31 527~

acide, un agent d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par plusieurs des agents précités selon les valeurs de R', R" et Al, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle A
représente un atome d'hydrogene que l'on salifie, le cas échéant, selon les méthodes usuelles, pour obtenir les produits de formule I dans laquelle A représente un équivalent de métal alcalin, alcalinoterreux , de magnésium ou d'une base organi-que aminée.
Parmi les groupements facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peuvent représenter R' et R", on peut citer les groupements tert-pentyloxy carbonyle, terbutyloxy-carbonyle, trityle, benzyle, benzhydryle, trichloroéthyle,carbobenzyloxy, formyle, trichloroéthoxy-carbonyle ou 2-tétrahydropyrannyle. Le substituant R" peut également représenter le groupement l-méthyl l-méthoxy éthyle qui est un groupement protecteur spécifique des alcools.
Parmi les restes des radicaux esters facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter Al on peut citer les radicaux benzhydryle, tert-butyle, benzyle, paraméthoxy benzyle et trichloroéthyle.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on traite le produit de formule II par un dérivé fonctionnel de l'acide de formule III, tel que l'anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant être formé in situ par action du chloroformiate d'isobutyle ou du dicyclohexylcarbodiimide sur l'acide. On peut également utiliser d'autres halogénures ou encore d'autres anhydrides formés in situ par action d'autres chloroformiates d'alcoyle, d'un dialcoylcarbodiimide ou d'un autre dicycloalcoylcarbodiimide. On peut également utiliser d'autres dérivés d'acides, tels que l'azide d'acide, l'amide d'acide ou un es-ter d'acide activé forrné, par exemple, avec l'hydroxy succinimide, le paranitrophénol ou le 2-~-dinitro-phénol. Dans le cas où la réaction du produit de formule II
s'effectue avec un halogénure de l'acide de formule yénérale III ou avec un anhydride formé avec un chloroformiate d'iso-butyle, on procède, de préférence, en présence d'un agent basique.
Comme agent basique, on peut choisir, par exemple, un carbonate de métal alcalin ou une base organique tertiaire, telle que la N-méthyl morpholine, la pyridine ou une trialcoyl-amine, telle que la triéthylamine.
La transformation des produits de formule IV en produits de formule I a pour but de remplacer les substituantsR' et R" par des atomes d'hydrogène et de remplacer le sub-stituant Al lorsque celui-ci représente le reste d'un groupe-- ment ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, par un atome d'hydrogène.
Pour ce faire, on utilise un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide lorsque R' et R", identiques ou différents, représentent chacun un groupement éliminable par hydrolyse acide et Al représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide.
On utilise un ou plusieurs agents d'hydrogénolyse lorsque R' et R", identiques ou différents, représentent chacun un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse et Al représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester facile-ment éliminable par hydrogénolyse.
On utilise la thiourée lorsque R' ou/et R" représentent un radical chloroacétyle, on utilise de plus un acide et/ou un agent d'hydrogénolyse selon les valeurs de Al On utilise un acide, un agent d'hydrogénolyse et la thiourée lorsque R' ou R" représente un radical chloracétyle et lorsque l'un des radicaux R', R" et Al représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et l'autre 1 31 527~
représente un groupement facilemen-t éliminable par hydroyénolyse.
Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet éventuellement les produits de formule IV, on peut citer l'acide formique, l'acide trifluoroacétique ou l'acide acéti-que. Ces acides peuvent être employés anhydres ou en solution aqueuse. On peut également utiliser le système zinc-acide acétique.
On utilise, de préférence, un agent d'hydrolyse acide, tel que l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides formique ou acétique aqueux, pour éliminer les groupements tert-pentyloxy carbonyle, tert-butoxy carbonyle ou trityle que peuvent représenter les radicaux R' et R" ou les groupements benzhydryle, tert butyle ou paraméthoxy benzyle que peut représenter Al. On utilise, de préférence, le système æinc-acide acétique, pour éliminer le groupement trichloroéthyle que peuvent représenter R', R" et Al On utilise, de préférence, un agent d'hydrogénolyse tel que l'hydrogène en présence d'un catalyseur, pour éliminer les groupements benzhydryle et carbobenzyloxy que peuvent représenter R' et R" et benzyle que peut représenter Al.
La réaction de la thiourée sur le produit de formule IV dans lequel R' représente un groupement chloroacétyle, est réalisée, de préférence, en milieu neutre ou acide. Ce type de réaction est décrit par MASAI~I (JACS, 90, 4508 (1968).
La salification des produits de formule I dans lesquels le substituant A représente un atome d'hydrogène peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salifica-tion peut, par exemple, être obtenue par action sur ces acides d'une base minérale, telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium, ou d'un sel d'un acide carboxylique aliphatique substitué ou non substitué, tel que l'acide diéthylacétique, l'acide éthyl 1 31 527A, hexanoique ou, plus spécialement, l'acide acétique.
Les sels préférés des acides précédemmen-t cités sont les sels de sodium.
La salification peut éyalement être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthyl-amine, la triméthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanol amine ou le tris (hydroxy méthyl) amino méthane. Elle peut être aussi obtenue par action de l'arginine ou de la lysine.
Pour la préparation des sels, les solvates des acides libres peuvent également être utilisés comme produits de départ à la place des acides libres.
Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone.
Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristalli-sée selon les conditions réactionnelles employées.
Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, avec l'acétate de sodium.
Dans la préparation d'un sel de sodium, la réaction est réalisée dans un solvant organique approprié, tel que par exemple, le méthanol, solvant qui peut contenir de petites quantités d'eau.
L'invention a églament pour objet un procédé de préparation des produits de formule IA :

~ N~ ~ R5 IA

1 31 527D, isomère syn, dans laquelle R5 représente soit un radical al-kyle ayant de 1 a 5 atomes de carbone~ soit un radical CH2-S-Rl dans lequel Rl représente ou bien un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyle, ou bien un radical l-méthyl tétrazolyle, ou bien un radical :

N

~ E: ~

dans lequel R2 représente un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone, ou bien Rl représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, soit R5 représente un radical acé-toxyméthyle, soit R5 représente un radical carbamoyloxyméthyle -CH2-O-I-NH2, soit R5 représente un atome de chlore ou un radical méthoxyle et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule IIA :

H2N \ S
IIA
~ ~ R5 C2Al dans laquelle R5 a la signification précédente e-t Al represente un atome d'hydrogene ou le reste d'un groupement ester facile-ment éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, par un acide de formule V :

_ g _ 1 3 1 527 llr NH-R' ~\

V

~ O-C-CH3 isomère syn, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule dans laquelle R ' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou R ' représente un radical chloracétyle, pour obtenir un produit de formule VI :

NHR ' O

NH~ ~S ~

\C ~CH3 o j \~\ R5 '\ C02Al isomère sYn, produit que, le cas échéant, lorsque Al représen-te un atome d'hydrogène, l'on salifie ou traite par un dérivé d'un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et produit de formule VI ou son sel que, soit l'on traite par un acide minéral aqueux pour obtenir un produit de formule VII :
NHR ' S~
, -S `~ VI I

~H o~ "~ R5 CO 2Al t 31 5~7l~
isomère syn, produit de formule VII que l'on traite par un acide carboxylique, par un agen-t d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par deux de ces agents selon les valeurs de R' e-t Al pour obtenir un produit de formule IA dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, soi-t l'on traite par un agent d'hydrolyse acide et, le cas échéant, selon les valeurs de R' et A1 par un agent-d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par ces deux agents, pour obtenir un produit de formule IA dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, produit que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir un produit de formule IA dans lequel A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
La réaction des produits de formules IIA et V est effectuée dans les mêmes conditions que la réaction des produits de formule II avec les produits de formule III.
La salification éventuelle et l'estérification éventuelle des produits de formule VI sont effectuées dans les conditions habituelles. On peut citer par exemple l'action du diazodiphényl méthane.

L'acide minéral aqueux avec lequel on traite le produit de formule VI pour obtenir le produit de formule VII
est de préférence l'acide chlorhydrique aqueux. On opère par exemple en utilisant de l'acide chlorhydrique N ou 2N
et en conduisant la réaction à température ambiante pendant un temps compris entre une demi-heure et plusieurs heures. On amène ensuite à pH neutre par addition d'une base telle que le carbonate acid de sodium.
Lorsque l'on utilise un acide carboxylique pour transformer les produits de formule VII en produits de formu-le IA, on utilise de préférence un acide organique aqueux tel que l'acide formique aqueux.
L'acide que l'on utilise pour transformer directement 131527~

les produits de formule VI en produits de formule IA est de préférence un acide organique aqueux employé à une température supérieure ~ la température ambiante. On emploie de préférence l'acide formique aqueux utilisé à environ 50C. La salifica-tion éventuelle des produits IA obtenus est effectuée dans les mêmes conditions que décrites précédemment.
Les produits de formule générale I, possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part sur les bactéries gram(~) telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants et d'autre part, sur les bactéries gram(-) notamment sur les bactéries coliformes les I<lebsiella, les Salmonella et les Proteus.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits de formule I, pharmaceutiquement acceptables, ~ être utilisés comme médicaments et notamment comme médicaments antibiotiques, dans le traitement des affections ~ germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aigues primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires.
Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des collibaciloses et infections associées, dans lcs infection~ à Proteus, a l<lebsiella et Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-).
Parmi les m~dicaments selon l'invention, on retient les produits de formule I pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R représente soit un radical alkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, SOlt un radical -CH~-S-Rl dans lequel .~

1 31 527a, Rl représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone et A a la signification précitée, ainsi que les produits de formule I dans laquelle R représente un radical -CH2-S-R1, dans lequel Rl représente un radical N~ 2 J~s /
dans lequel R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone~

Parmi ces médicaments, on retient en particulier les produits de formule I dans laquelle R représente un radical -CH2-S-R3 dans lequel R3 represente un radical acétyle et A represente un atome d'hydrogène ou un équivalent de sodium, ainsi que les produits de formule I
dans laquelle R représente un radical -CH2-S-R3 dans laquelle R3 représente un radical 1 S~
dans lequel R4 représente un radical méthyle ou méthoxy et A
représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de sodium.
Parmi les médicaments selon l'invention, on retient plus particulièrement:
- l'acide 7-/2-(2-amino-thiazol 4-yl)2-hydroxyimino acétamid~ 3-méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~y~ et son sel de sodium, - l'acide 7-/2-(2-aminothiazol 4-yl)2-hydroxyimino acétamid~/3-/(1-méthyl tét~azol 5-yl)thiom~thy~/ceph-3-ème 4-carboxylique iSOm~rQ ~y~ et son sel de sodium, - l'acide 7~/2-(2-aminothiazol 4-yl)2-hydroxyimino acétamid~ 3-~(2-méthyl 1j3,4-thiadiazol 5-yl)thiométhy~ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et son sel de sodium, ainsi que - l'acide 7-/2-(2-aminothiazol 4-yl)2-hydroxyimino `.;'-r ~

1 31 5~7l~
acétamid~/3-/(acé-tylthio)méthy~ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et son sel de sodium.
Les composés de formule I, pharmaceutiquement acceptables, peuven~ ainsi être utilisés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits composés.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présen-ter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels, elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservàteurs.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 3, ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire.
Le procédé, objet de l'invention, permet de préparer les produits industriels nouveaux de formule gellérale A :

1 31 527~

NHR' \ ~I NH

C2Al isomère ~y~, dans laquelle R', R5 et Al ont la définition indiquée ci-dessus et R6 représente un groupement l-méthyl l-méthoxy éthyle ou un atome d'hydrogène, notamment les produits de formule générale A ci-dessus, dans laquelle R5 a la définition indiquée ci-dessus, à l'exception d'acétoxy méthyle et plus particulièrement parmi ces derniers, ceux pour lesquels R6 représente un atome d'hydrogene.
Les produits de formule II dans laquelle R représente un radical :
R
N -` CH2-S S ~

dans lequel R2 represente un radical aIkyle aYant de 1 à 4 atomes de carbone peuvent être ~repares par reaction d'echange en faisant agir sur l'acide 7-amino cepha~osporanique un pro-duit de formule B :

: _ ~ 2 HS ~ S ~ B

selon des méthodes connues en elles-memes.
Les produits de formule B qui ne sont pas connus peuvent être préparés par action du sulhydrate de sodium ou 1 31 527~, du thioacétate de sodium ou de la -thiourée en présence de potasse sur un produit de formule C :

N \~ C

C1 \ S /
Les produits de formule V peuvent etre préparés par action du 2-méthoxy propène sur un produit de formule :
N~IR' ~_I / C2~I

- OH
Un exemple d'une telle préparation est donné plus loin dans la partie expérimentale.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois lui conférer aucun caractère limitatif.
EXEMPLE 1 - Acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl3 2-(hydroxyimino) _ acétamid~/ 3-méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
Skade A Ester tert butyli~ue de l'acide 7-/2-(2-tritylamino ____ __ ______________ __ ________________ ________ ______ thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl l-méthoxy éthoxy) imino~ acétamid~J
__________ _____ _______ __________ ______ ______ _________ 3-methyl ce~h-3-ème 4-carboxyli~ue isomère syn.
On place 2,33 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(1-méthyl l-méthoxy éthoxy lmino) acétique isomère syn dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 1,25 g d'ester tert-butylique de l'acide 7-amino désacétoxy céphalosporanique et 2,5cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit la solution par un bain d'eau glacée et introduit en ampoule ~ 0, -~ 5C
en 18 minutes 1,082 g de dicyclohexyl carbodiimide dans 10 cm3 de chlorure de méthylène.
La dicyclohexylurée cristallise environ 10 minutes après le début de l'introduction. On agite 3 heures à 0, ~ 5C.
On laisse revenir à température ambiante en 30 minutes puis 1 31 527~
agite une heure à 20 - 25C. On rajoute à 0, -~ 5C 0,93 cm3 d'une solution molaire de dicyclohexyl carbodiimide dans le chlorure de méthylène. On agite une heure à 0, ~ 5C, essore l'urée formée et la rince au chlorure de méthylène. On en obtient 0,671 g. On distille à sec sous vide la solution obtenue et obtient 4,622 g d'une résine qui constitue le produit attendu brut.
Le produit est purifié sur colonne de silice en éluant avec un mélange benzène - éther (1-1). On recueille une fraction homogène que l'on amène à sec poids = 2,238 g.
~tade B : Acide 7-~ -(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino) acetamido7 3-methxl ceph-3-ème 4-carboxyli~ue isomère syn.
On place sous argon 20 cm3 d'acide trifuoroacétique sous agitation à température ambiante et ajoute 2 g de produit obtenu au stade A. On agite 10 minutes à température ambiante.
On distille ensuite sous vide jusqu'à un volume de 8 cm3~ On refroidit la solution au bain de glace et introduit lentement 60 cm3 d'éther isopropylique. On agite 10 minutes à température ambiante essore et rince à l'éther isopropylique. On sèche sous vide et obtient 1,5 g de produit.
Ce produit est placé sous argon et on ajou-te 7,5 cm3 d'acide formique à 50 % d'eau. On chauffe à 40C sous agitation pendant 15 minutes. On essore et rince par 2 fois 1 cm3 d'acide formique à 50 % d'eau et 3 fois par 1 cm3 d'eau distillée. On récupère 319 mg de triphényl carbinol. On distille à sec et ajoute de l'éthanol. On reprend par 15 cm3 d'éther triture et essore. On rince à l'éther, sèche et obtient 0,973 g de produit attendu Rf = 0,3 (acétone ~ 10 %
d'eau).
L'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(1-méthyl l-méthoxy éthoxy imino) acétique isomère ~y~, utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit : On agite 20 1 31 527ll minutes à température arnbiante 12,9 g d'acide 2-/(hydroxy) imin~J2-(2-trityl amino thiazol 4-yl) acétique isornère syn dans 120 cm3 de chlorure de méthylène et 12 cm3 de 2-méthoxy propène. On concentre à sec et ayite de nouveau 30 minutes dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et 12 cm3 de méthoxy propène~ On concentre à sec sous pression réduite.
On ob-tient le produit attendu que l'on utilise dans cet état.
EXEMPLE 2 : Sel de sodium de l'acide 7-/2-(amino thiazol-

4-yl)2-hydroxyimino acé-tamido/3-méthyl ceph-3-ème 4-carboxy-li~ue isomère syn.
On dissout 0,927 g de l'acide préparé à l'exemple 1 dans 4,8 cm3 d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. On essore la solution et la rince par 2 fois 0,6 cm3 de la meme solution d'acétate de sodium et 2 fois 0,6 cm3 de méthanol.
On ajoute lentement au filtrat 12 cm3 d'éthanol à
100 %. Le sel de sodium précipite. On essore à température ambiante et rince à l'éthanol (3 fois 2 cm3) et à l'éther.
On sèche sous vide et obtient 517 mg de produit attendu.
Les liqueurs mères sont diluées par 6 cm3 d'éthanol, ce qui permet d'obtenir un deuxième jet de 58 mg de produit.
Spectre RMN : (C 3)2 1,93 ppm : méthyl en 3 6,61 ppm : proton du thiazole.
EXEMPLE 3 : Acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido73-/(1-méthyl tétrazol-5-yl) thiomethy~J ceph-3-ème .
4-carboxylique isomère syn.

Stade A : Acide 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-~ -méthyl _______ _______ ________ _________________ _____ _____ _ l-méthoxy éthoxy) imino acétamid~J3-(1-méthyl tétrazol-________ ______ ____ __________ _________ __________ 1 31 5~7~1,

5-yl) thiomét'hy~ ce~h-3-ème 4-carboxyli~ue isomère syn.
__ ___________ ___ ________________ __ ________ ___ _ On porte 20 rninutes SOU9 agitation ~ température ambiante 4,3 g d'acide 2-(2-tritylarnino thiazol-4-yl) 2-hydroxy-imino acétique isomère syn dans 25 cm3 de chlorure de méthylène e-t 4 cm3 de méthoxypropène. On concentre à sec, reprend par 25 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 1,1 g de dicyclohexyl carbodiimide. Après 50 minutes d'agitation à température ambiante, on essore la dicyclohexylurée formée (0,8 y), refroidit le filtrat à - 30C et ajoute la solution refroidie à - 30C de 1,64 g d'acide 7-amino 3-(1-méthyl tétrazol-5-yl thiométhyl)céphalosporanique dans 8 cm3 de chlorure de méthylène et 1,2 cm3 de triéthylamine.
On laisse revenir à température ambiante pendant 1 h 30, reprend par 20 cm3 d'acétate d'éthyle, agite 10 minutes avec 20 cm3 d'acide chlorhydrique normal. L'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétique isomère syn en excès précipite. On essore ce produit, décante' en ampoule, sèche et concentre à sec. On obtient le produit attendu.
Stade B : Sel de diéthylamine de l'acide 7-/2-(2-tritylamino _____ _ ____~_______ _____ ____ _________ __ ____ ______ thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl-1-méthoxy éthoxy)imino acétamid~
__________ _____ ____ __________ ______ _______________ 3-(1-méthyl tétrazol-5-yl) thiométhyl7 ce~h-3-ème ~-carboxyli~ue _________ _____________ ___________ ____ ________________ __ __ isomère s~n.
Le produit obtenu au stade A est repris par 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 0,5 cm3 de diéthylamine et précipite par 100 cm3 d'éther. On essore 2,748 g de sel attendu.
Stade C : Acide 7-~2-(2-tritylarnirlo thiazol 4-yl) 2-h~ro~cy-__~____ ________ ______ __ _________________ ____~_ ____ _ imino acetam_do7 3-~ l-methyl tetrazol-5-yl) thiomethy~/

ce~h-3-eme_4-ca_boxyli~ue_lsonnère syn.
Le produit obtenu au stade B est agité ~0 minutes avec 10 cm3 d'acétone et 3,5 cm3 d'acide chlorhydrique normal.

1 31 527/1r On classe l'acétone extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, concentre à peti-t volume ~t précipite par addition de 50 cm3 d'éther. On obtient 1,83 g de produit attendu.
S__de D : Ac_d_ _-/2-(2-amlno_ h _zol-4-yll_2-hydroxyim_no acetamido ~_3-/(l_methyl_tetra_ol-5_yl)_th_ométhy~_ceph-_-èm_ 4-carboxylique isomère syn.
________ __ ____________ _ On agite 10 minutes le produit obtenu au stade C avec 4 cm3 d'acide formique aqueux (2 volumes d'acide pour un volume d'eau). On concentre à sec, triture dans 10 cm3 d'eau, essore, lave à l'eau et empâte à l'éther pour éliminer le triphényl carbinol. On dissout le produit brut dans 15 cm3 d'acétone à 20 % d'eau, essore l'insoluble et triture dans 10 cm3 d'éthanol. On obtient 1 g de produit impur que l'on empâte dans 5 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-éthanol (1-1) et obtient 0,6 g de produit attendu.
Analyse C15H155N9S3 1 EtoH = 543,63 Calculé : NY 23,1 S% 17,7 ~rouvé : 22,2 17 7 RMN (CD3)2s

6,65 ppm : proton du thiazole.

7,25 ppm: amine libre.
Spectre IR Nujol Absorption à 1770 cm 1 caractéristique du ~-lactame.
Exemple 4 - Acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamid~/ 3-/(acétylthio) méthy~/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
Stade A . Sel de diéthylamine de l~acide 7-/2-(2-trit~lamino _______ ______ _____ ___ ___ ____________ _ ______ ______ thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl l-méthoxy éthoxy) imino acétamid~/
__________ _____ _ __ _~ ________ _ ______ ___________~____ 3-(acétylthio) méthy~ ceph-3-ème 4-carboxyli-que isomère syn.
_______ ______ _ __ ___~_ _ _ _____ __ ____________ _ On agite 20 minutes à température ambiante 4,3 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétique isomère syn dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 4 cm3 de 131527~
méthoxypropène.
On opère ensuite comme au stade A de l'exemple 3 en ajoutant l,2g d'acide 3-acetylthiométhyl 7-arnino céphalos-poranique.
Sans isoler l'acide libre correspondant, on procède ensuite comme au stade B de l'exemple 3 et isole 2,64 y de sel attendu.
Stade B : Acide 7-/2-(2-tritylamino thiazol -4-yl) 2-hydroxy-imino acetam_do/3-~ acetylthio) methy ~ ceph-3-ème 4-carboxyli-~ue isomère syn.
On place le produit obtenu au stade A dans 10 cm3d'acétone et 3,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On chasse l'acétone, extrait à l'acétate d'éthyle et triture à l'éther.
On essore le condensat et obtient le produit attendu.
Stade C : Acide 7-/2-(2-amino thlazol_4-yl) 2-h~droxyimino acétamido~ 3-/(acét~lthio) méthy~ ce~h-3-ème 4-carboxylique __ __ -- __________ _____ __ __ isomère syn.
_________ _ Le produit obtenu au stade B est agité 10 minutes avec 4 cm3 d'acide formique aqueux (2 volumes d'acide pour un volume d'eau) à 45C. On concentre à sec sous vide, triture avec 5 cm3 d'eau, essore et sèche sous vide. On obtient 1 g de produit impur qui est dissout dans 20 cm3 de méthanol. On essore un insoluble, concentre au demi, ajoute 20 cm3 d'éthanol, concentre de nouveau au demi , essore, lave à l'éthanol et à
l'étherr On obtient 0,5 g de produit purifié.
Analyse C15ll156N5S3 0~5 EtOH = 480~5 Calculé : ~/O 14,57 S% 20,00 Trouvé : 14,3 20,1 ' RMN ( CD3 ) 2S
6,66 ppm : proton du cycle thiazole.
Spectre IR Nujol.

Absorption à 1776 cm 1 caractéristique du ~-lactame.

1 31 527'-~
EXEMPLE 5 - Acide 3-acétoxyméthyl 7-~ ~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-h~droxyimin~/acétamid ~ ceph-3-ème 4-carboxylique isom~re syn.
Stade A - Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétox~méthyl 7-_______ ____________ ____________~_____________ ____ ____ / ~ ~(2-tritylarnino thiazol 4-yl) 2-/1-méthyl l-methoxy ethox~
iminoZacetamid~ ce~h-3-ème 4-carboxyli~ue isomère syn.
On dissout l'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(1-méthyl l-méthoxy éthoxy imino) acétique isomère syn, obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 1 à partir de 47,25 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-hydroxyimino acétique dans 230 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 12,5 g de dicyclohexyl carbodiimide et agite une heure à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée que l'on rince avec un peu de chlorure de méthylène (on en obtient 9,82 g).
On ajoute au filtrat la solution de 13,6 g d'acide 7-amino céphalosporanique dans 70 cm3 de chlorure de méthylène et 14 cm3 de triéthylamine. On agite deux heures à température ambiante. On lave en ampoule avec 350 cm3 d'acide chlorhydrique N, décante, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. On dissout le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'ethyle et amorce la cristal-lisation. On laisse cristalliser 30 minutes, essore et récupère 5,5 g de produit de départ. Le filtrat est concentré à sec et le résidu est agité 30 rninutes avec 200 cm3 d'éther isopro-pylique. Après essorage e-t séchage, on obtient 37,35 g de condensat brut. Pour le purifier on procède ainsi : le produit est dissout dans 148 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 5,5 cm3 de diéthylamine et précipite sous vive agitation par 650 cm3 d'éther. On essore, lave à l'ét'her, s~che et obtient 26,35 g de produit attendu. On concentre ensuite à sec le filtrat, reprend par 50 cm3 d'éther e-t obtient un deuxième jet de 2,8 g identique au premier jet en C.C.M. Le sel de diéthyl-amine est utilisé ainsi pour la suite de la synthèse.

RMN CDC13 60 z \ 3( ) (a) = 1,54 ppm \ (b) = 3,27 ppm 0- 3( ) 3( ) proton du cycle thiazole : 6,78 ppm Stade B : 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-tritylamino thiazol 4~yl)2-_______ ~_ _____ ____ ____ __~_____ ________~________ ____ -methyl l-methoxy éthoxy/imino7acéty ~amlno ce~h-3-eme 4-carboxylate de di~hényl méthyle isomère syn.
______ _._________ ___ ______ ____________ _ On introduit 4,15 g de sel de diéthylamine obtenu au stade A dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et 55 cm3 d'acide chlorhydrique 0,lN.
On agite 10 minutes ~ température ambiante, décante, lave la phase organique par deux fois 25 cm3 d'eau. Cette phase est ensuite séchée, essorée et rincée au chlorure de méthylène.
On introduit en dix minutes sous agitation 15 cm3 de diazodiphényl méthane à 8 % dans le benzène. On agite 15 minutes à température ambiante puis évapore les solvants sous pression réduite à 30. On reprend à l'éther isopropylique, délite et évapore le solvant sous pression réduite. Après une nouvelle reprise à l'éther isopropylique, on essore et rince.
Après séchage, on obtient 4,41 g de produit attendu.

RMN C~C13 (e) _~3C - NH

~ N
(d) H ~ N~ _~S ~

~ N ~ CH20~CH3 ~b) a = 1,53 ppm, ~ CH (a) b = 2,01 ppm, ~ / 3 CO CH ~2 c = 3,25 ppm, / \` (e) d = 6,78 ppm, 0 CH (a) (e) = 7,33 ppm. / 3 CH3(c) 1 31 527~

Stade C : 3-acetoxyrnethyl 7-~ /2-(2-tri-tylarnlno_-thlazol ~-yl) 2-(hydroxy)imin~acétamid~ ce~h-3-eIrle 4-carbox~late de ____ ____ _____ ____ ___ ___ ________________ _______ diphényl méth~l isomère syn.
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ On place 2,775 g de produit obtenu au stade B précédent dans 14 cm3 d'acétone et ~,5 cm3 d'acide chlorhydrlque N. On agite deux heures à température ambian-te et chasse l'acétone sous pression réduite.
On ajoute 20 cm3 d'acétate d'éthyle, agite puis décante. On lave la phase organique par 4 ~ois 10 cm3 d'eau légèrement salée. Les eaux de lavage sont extraites par 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Les fractions organiques sont réunies et séchées. On essore, rince à l'acé-tate d'éthyle puis évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris à l'éther et cristallisé. On délite, essore et rince à l'éther.
Après séchage, on obtient 1,88 g de produit attendu.
RMN CDC13 60 ~Iz 6,88 ppm : proton du cycle thiazolique 7,33 ppm : proton des noyaux phényles.
Rf = 0,5 (éluant = éther à 20 % d'acétone).

Stade D : Aclde 3-acetox~neth~1-7-/ /2-(2-amlno thiazol-4-yl) 2-hydroxyimin~ acetamido/ ceph-3-eme 4-carboxylique isomère syn.
On place les 1,88 g de produit obtenu au stade C
dans 15 cm3 d'acide trifluoroacétlque pur. On conserve au repos 15 minutes après dissolution, dilue alors en agitant avec 100 cm3 d'éther isopropylique. On agite 5 minutes, essore et rince à l'éther isopropylique.
Après sechage, le tri~luoro ac~-tate obtenu est dissout dans 2 cm3 d'éthanol contenarlt 0,2 cm3 de pyridine.

On essore, rince deux fois à l'éthanol et ob-tient le produit attendu.

RMN (CD ) SO

1 31 527l~
( C ) \ ~' 1l (b) (a) : singulet à 2,01 ppm (b) : singulet à 6,67 ppm (c) : singulet ~ 7,08 ppm (d) : singulet à 11,3 ppm EXEMPLE 6 - Acide 3-acétoxymé-thyl 7- ~ 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimin~/ acétamid~/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

Stade A . 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) _______ ________ ____ ____ ~_______ _________________ __ 2-~ -methyl l-methoxy éthox ~ im_n~Jacetamido ce~h-3-ème 4-carbo-xylate de tert-butyle isomère syn.
On dissout dans 120 cm3 de chlorure de méthylène l'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-(1-méthyl l-méthoxy éthoxyimino) acétique isomère syn obtenu à l'exemple 1. On ajoute 9,84 g d'ester tert-butylique d'acide 7-amino céphalos-poranique. On refroidit à ~ 10C et ajoute 6,6 g de dicyclo-hexylcarbodiimide. On enlève le bain réfrigérant et laisse trois heures sous agitation à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée obtenue (4g) concentre à sec et dissout le résidu dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 100 cm3 d'éther et lave avec 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2N et 100 cm3 d'eau et 20 cm3 de solution molaire de carbonate acide de sodium. On précipite ainsi le sel de sodium du produit de départ que l'on essore, sèche et en récupère 3,9 g).
On lave ~ l'eau, sèche, essore, concentre à sec.
On reprend par 50 cm3 d'éther, amorce et complète la 1 3 1 527~, cristallisation par addition de 50 cm3 d'éther isopropylique.
On essore, lave et sèche. On obtient 10,8 g de produit attendu. F ~-160C.

(a) 1,53 ppm N~
(b) 3,26 ppm \ 0 C~I3(a) proton du thiazole : 6,76 ppm C CH3(a) 0-C~I3(b) Stade B : 3-acétoxyméthyl 7- r /2~(2-trit~lamino thiazol 4-yl) _______ ________ ____ ____ _________ _________________ __ 2-(hydroxy)imin~acétamido~ce~h-3-ème 4-carboxyla-te de tert-____ ____ _____ ________ __ ______________._ ______._______ butyle isomère syn.
___ ____________ _ On porte trois heures sous agitation à température ambiante la solution de 0,812 g de produit obtenu au stade A
dans 4 cm3 d'acétone et 1 cm3 d'acide chlorhydrique normal.
On ajoute 1 cm3 de solution molaire de carbonate acide de sodium aqueux, 10 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 0,551 g de produit attendu. F ~ 200C.
AnalYSe : C38H377N5 2 Calculé : C% 61,69 H% 5,04 N% 9,47 S% 8,66 Trouvé : 61,5 5,0 9,1 8,4.
RMN : CDC13 60 MHz 1,55 ppm : tert-butyle, 6,88 ppm : proton du thiazole.
Stade C : Acide 3-acetoxymethyl ~ 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimin~ acétamid~ ce~h-3-ème 4-carbbxylique isomère ___ ____ ____ _________ ___ ________________ __ __________ syn.

On opère comme au stade D de l'exemple ~ à partir de 0,551 g de produit obtenu au stade B précédent et de 5 cm3 d'acide trifluoroacétique. On obtient un produit identique à celui obtenu à l'exemple 5.

EXEMPLE 7 - Acide 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimin~/acétamid~/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
_ 1 31 527~

Stade A : Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-________ ____________ __________________________ _____ ____ / /2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-hydroxy irnino7acétamid~
____ ___ ___~___________ _ ______ ____ _____ ________ ce~h-3-ème 4-carboxyli~ue isomère syn.
__ ________________ __ ____________ __ On dissout 7,6 g de sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-(1-mé-thyl l-méthoxy éthoxy)imino7acéty~ amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn préparé au stade A de l'exemple 5 dans 30 cm3 d'acétone et 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite 40 minutes à température ambiante, ajoute 20 cm3 d'eau, chasse l'acétone à 30C, sous pression réduite. On ajoute 25 cm3 d'acétate d'éthyle, décante, réextrait, lave à l'eau, sèche et essore, on ajoute au filtrat 1 cm3 de diéthylamine, triture, glace et essore le sel de diéthylamine formée, le lave à l'éther et obtient 6 g de produit pur.

Analyse : C H 0 N S

Calculé : ~/O 60,30 H% 5,33 ~/O 11,10 S% 8,47 Trouvé : 60,5 5,7 10,9 8,2.
RMN ( CD3 ) 2so 6,63 ppm : proton du thiazole, 7,33 ppm : proton du trityle.
Stade A : Acide 3_acetoxymethyl7-~ ~2-(2-amino_thiazol-4-yl) 2_hydroxy_m_no/acetamido7_ceph-3-ème-4--c--r--b-oxyli~ue _somère syn.
Les 6 g de sel de diéthylamine obtenus au stade A
sont portés à 45 pendant 15 minutes dans 18 cm3 d'acide formique aqueux ~ 50 %.
On essore le triphényl carbinol, concentre le filtrat à sec sous pression réduite, en reprenant plusieurs fois à

l'éthanol absolu. On obtient le produit attendu qui est identique au produit des exemples 5 et 6.
EXEMPL~ 8 - ~cide 3-acétoxyméthyl 7-~ ~2-(2-amino -thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino7acétamido7 ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

1 31 527~

- 8,29 g du sel de diethylamine obtenu au stade A de l'exemple 5 son-t portés à 45C pendant 15 minutes dans 24 cm3 d'acide formique aqueux à 50 %.
On essore le triphénylcarbinol, concen-tre le filtrat à sec sous pression réduite en reprenant plusieurs fois a l'éthanol absolu. On isole 3,5 g de produit attendu.
Le produit est identique au produit obtenu aux exemples 5, 6 et 7.
EXEMPLE 9 - Acide 3-~ ~(5-méthyl 1,3,4 thiadiazol-2-yl) thiométhy~/ 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimin acétamid~ ceph 3-ème 4-carboxylique isomère syn.
Stade A : Sel de_diethylamine de l'acide_3-~ 5-methyl 1L3L4-thiadiazol-2-yl) thiomethy~ 7-~ -(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-methyl l-methoxy éthoxy) imin~ acetamid~ceph-3-ème 4-carboxyli~ue isomère syn.
________ __ ____________ _ On introduit à 20C 1,002g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-~(1-méthyl l-méthoxy éthoxy)imin~ acétique isomère syn dans 3 cm3 de chlorure de méthylène. On introduit ensuite à 20C sous azote 0,23 g de dicyclohexyl carbodiimide~
On agite à 20 - 25 C pendant une heure et obtient une suspen-sion de dicyclohexylurée.
On mélange par ailleurs 0,344 g d'acide 7-amino 3-~(5-méthyl 1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhy~J ceph-3-ème 4-carboxylique et 2 cm3 de nitrométhane. A la suspension obtenue, on ajoute à 20 - 25C, 0,28 cm3 le triéthylamine. On obtient une solution brune à laquelle on ajoute sous agitation à 20 - 25C en 5 minutes, la suspension d'anhydride et d'urée précédemment obtenue. On rince par du chlorure de méthylène et agite 2 heures. On essore la dicyclohexylurée que l'on rince au chlorure de méthylène. On recueille 0,2 g de dicyclohexyl-urée.
On agite la solution obtenue avec 8 cm3 d'acide 1 31 5~7~
chlorhydrique a~ueux normal. Un précipité brun est essoré
et rincé à l'eau et au chlorure de méthylène. On obtient 0,4 g de produit constitué principalemen-t d'acide 7-amino 3-/(5-méthyl 1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomé-thy~J ceph-3-ème 4-carboxy-lique de départ.
On lave la solution organique à l'eau distillée jusqu'à neutralité. On sèche e-t distille sous pression réduite. On reprend par 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On essore à température ambiante un insoluble que~ l'on rince à l'acé-tate d'éthyle.
Cet insoluble est constitué par 0,32 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétique isomère syn.
On concentre la solution obtenue jusqu'~ environ 4 cm3. On ajoute 0,1 cm3 de diéthylamine et dilue ~ 20C
par 9 cm3 d'éther isopropylique~
On agite une heure à 20 - 25C essore et rince le sel par l'acétate d'éthyle et l'éther isopropylique.
On sèche et distille sous pression réduite et obtient 0,72 g de produit attendu.
R~N (CDC13 60 MHz) 6,76 ppm (proton en 5 du thiazole) 7,28 ppm (protons du groupement trityle).
Stade B : Acide 3- ~-methyl lL3L4-thiadiazol-2-yl) thiometh~
7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/hydroxyimin~ acetamid~/
ce~h-3-ème 4-carboxyli~ue - isomère syn.
On place 6,93 g de produit obtenu au stade A dans 28 cm3 d'acétone. On ajoute à 20 - 25C à la solution obtenue 8,6 cm3 d'une solution 2 N d'acide chlorhydrique aqueux. On agite deux heures trente minute à 20 - 23C. On rajoute ~,3 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux 2N puis 28 cm3 d'eau distillée.
On distille l'acétone sous vide sans dépasser 35C.

1315~7ll On essore à température ambiante, lave jusqu'à
neutralité, sèche sous pression réduite.
On obtient 5,79 g de produit attendu impur.
Ce produit est purifié comme suit :
On dissout 2,79 g de produit précédent dans 8,4 cm3 de chlorure de méthylène. On ajou-te a 20 - 25C en 5 minutes 28 cm3 d'acétate d'éthyle.
On agite 30 minutes, essore, rince ~ l'acétate d'éthyle, sèche sous pression réduite et ohtient 2,22 g de produit.
On concentre les liqueurs organiques sous vide à
environ 5 cm3 et obtient après essorage un deuximème jet de 0,27 g.
~N (CDC13, 60 ME~z) 7,01 ppm (proton en 5 du thiazole) 7,31 ppm (protons du groupement trityle).
Stade C : Acide 3-~ /(5-methyl 1~3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethy 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimin~ acétamido/ ce~h-3-ème __ ____________________ ______ ____ ____ ________ ___ _______ 4-carboxylique isomère syn.
On place 2,48 g de produit obtenu au stade B, dans 7,5 cm3 d'acide formique à 33 % d'eau. On agite à 45 - 50C
pendant 15 minutes sous azote. On ajoute à 45 - 50C 2,5 cm3 d'eau distillée. On essore aussitôt à 50C le triphénylcarbinol précipité et le rince par 3 fois 2,5 cm3 d'acide formique à
50 % d'eau. On sèche sous pression réduite et obtien-t 0,77 g de triphényl carbinol. On distille le filtrat sous pression réduite et reprend par 5 cm3 d'eau distillée. On triture, essore à 20C et rince par de l'eau distillée, pUi9 par de l'éther.
On s~che sous vide et obtient 1,15 g de produit attendu. On empâte pendant 30 minutes dans 11,5 cm3 d'éthanol.
On essore et rince par de l'éthanol, puis de l'éther~ On sèche sous vide et obtient 1,06 g de produit attendu.

RMN (DMSO, 60 ~Iz) 6,7 ppm (proton en 5 du thiazole) 2,68 ppm (méthyl du g~oupement thiadiazole).
EXEMPLE 10 - Sel de sodium de l'acide 3-~ ~(5-méthyl 1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhy~J 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimin~/acétamid~J ceph-3-ème ~-carboxylique isomère syn.
On reprend à température ambiante 1 g d'acide obtenu à l'exemple 9 par 15 cm3 de méthanol et 2,2 cm3 de solution méthanolique de triéthylamine lM pendant 5 minutes sous agita-tion. On essore un insoluble (poids : 0,066 g). On le rincepar du méthanol. Au filtrat on ajoute 3 cm3 d'une solution méthanolique d'acétate de sodium. Le sel de sodium précipite immédiatement et on le dilue par 50 cm3 d'éthanol. On agite 15 minutes à température ambiante, essore et rince par 3 fois 2 cm3 d'éthanol et 3 fois 5 cm3 d'éther. On sèche sous pression réduite et obtient 0,511 g de produit at-tendu. On concentre les liqueurs organiques sous pression réduite jusqu'à 15 cm3, essore et rince par 3 fois 0,5 cm3 d'éthanol et 3 fois 5 cm3 d'éther. On sèche sous vide et obtient 0,200 g de produit.
On empâte 30 minutes à température ambiante dans 7 cm3 d'étnanol les deux jets de produit. On essore et rince par de l'éthanol et de l'éther. On sèche sous vide et obtient 0,679 g de produit attendu.
RMN DMSO, 60 MHz 2,66 ppm (méthyl du groupement thiadiazole) 6,65 ppm (proton en 5 du thiazole).
EXEMPLE 11 - On a réalisé une préparation pour injection de formule :
- sel de sodium de l'acide 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamid~/ 3-méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn ............................................ 500 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p. ...................... ..5 cm3.

1 3 1 527'~
EXEMPLE 12 - On a realisé une préparation pour injection de formule :
- Acide 7-/2-(2-amino thiazol~4-yl) 2-hydroxyimino acétamid~/
3-~(1-méthyl tétrazol 5-yl) thiométhy~/ ceph-3-ème 4-carboxy-lique isomère syn ........................................... 500 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p. ........................... 5 cm3.
EXEMPLE 13 - On a réalisé une préparation pour injec-tion de formule :
- ~cide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamid~
3-/(acétylthio) méthy~/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn ......................................................... 500 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p. ........................... 5 cm3 EXEMPLE 14 - On a réalisé des gélules répondant à la formule :
- Acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamid~/
3-/(1-méthyl tétrazol-S-yl) thiométhy ~ceph-3-ème 4-carboxyli-que isomère syn ............................................. 250 mg - Excipient q. 5 .p. pour une gélule terminée à ............. 400 mg Etude pharmacoloqique des produits de l'invention ~/ Ac _vité in vitro :
Méthode des dilutions en milieu liquide __________________________________ ____ On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne.
Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures ~ l'étuve à 37C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transilluminatlon, ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C. M. I.) exprimées en,ug/cm3.

Les résultats suivants ont été ob-tenus :

1 31 527l-~
Prodult de l'exern~le 2 ---SOUCIlES C.M.I. en ,ug/ml 24 H ! 48 I-I
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible .................................. 5 ~ 5 ___________________________________________ ______ __________ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant ................................. 5 1 5 _______________________ ___________________ _______ __________ Staphylococcus aureus exp N 54 146 _______ __________ Streptococcus pyogènes A 561 .............. 0,1~ 0,2 ___________________________________________ ______ __________ Streptococcus faecalis 5 432 .............. 40 40 ___________________________________________ _______ _________ Streptococcus faecalis 99 F 74 ............ ~ 40 ~ 40 ___________________________________________ _______ __________ Bacillus sub-tilis ATCC 6 633 ............. ...5 20 ___________________________________._______ ______ _____ ____ Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 ................................ 2 2 __________~________________________________ ______ ________ Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 ............................... 1 2 _____________________________ _____________ _______ __________ . Escherichia Coli Exp. TO26B6 .............. 2 2 ___________________________________________ _______ __________ Escherichia Coli Résistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D . _______ _____ ____ I~lebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ........ 1 1 ___________________________________________ _______ __________ I~lebsiell~ pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine ............................... ...3 5 ___________________________________________ ________ __________ Proteus mirabilis (indol-) A 235 ............... 1 2 _______________________________________ ___ ____.___ __________ Salmonella typhimurium 420 ................ 1 2 ___________________________________________ ________ ________ Enterobacter cloacae 681 ..................... 10 20 ___________________________________________ ________ __________ Providencia Du 48 ............................ 10 40 ___________________________________________ ________ __________ Serratia Résistant Gentamicine 2 532 ...... ~40 ? 40 1 3 1 527~
Produit de l'exem~le 3 _____~_____ _____ ____ SOUCHES C.M.I en ~g~ml _ Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible .............................................. 0,2 0,2 _ ___ __ __ __ __ __ __ _____ _____ ____ ___ _______ _ ___ ___ __ _ ________ I
Staphylococcus aureus UC1 128 Pen-Résistant.................................................. 0,5 0,5 _ _ ___ ______ ____ ____ __________ ______ _____ _ __ __ __ ___ __ ___ ___ I
Staphylococcus aureus exp. N 54 146....................... 0,2 0,5 _________________________________________ _________ _________ Streptococcus pyogènes A 561 .~........................... ~0,02 ~ 0,02 10_________________________________________ _________ __ ______ Streptococcus faecalis 5 432 ............................... 2 3 _________________________________________ _________ _________ Streptococcus faecalis 99 F 74 ............................. 5 20 _______________________ ___________._____ _________ _________ Bacillus subtilis ATCC 6 633 .......................... 0,5 1 _________________________________________ _________ _________ Escherichia Coli Sensible Té-tracycline ATCC 9 637 ............................................ 0,1 0,1 _________________________________________ __________________ Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 ........................................... ~0,02 ~0,02 _________________________________________ _________ ________ I
Escherichia Coli Exp. T026B6 .......................... 0,1 0,1 _____________________________.___________ _________ _________ Escherichia Coli Résistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D ................................ 0,1 0,1 _________________________________________ _________ ________ I~lebsiella pneumoniae Exp. 52 145 .................... ~0,02 0,05 ___________________ ___________________ _ _________ _________ I~lebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine ........................................... 0,5 0,5 _______ _________________________________ _________ ________ Proteus mirabilis (indol-) A 235 ...................... 0,05 0,1 _________________________________________ _________ _________ .~ Salmonella typhimurium 420 ..... ~........... 0,1 0,1 _____________________________________ ___ _________. _________ ~ Enterobacter cloacae 681 ................... 3 5 _________________________________________ _________. _________ Providencia Du 48 .......................... 1 2 _________________________________________ _________. __________ Serratia Résistant Gen-tamicine 2 532 ... 1 ¦ 2 _ 1 3 1 5 2 7 '1 Produit de l'exem~le 4 ________~________ ____ C.M.I. en)lg/ml SOUC~IES ___________________ .
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible ................................ 0,5 0,5 _________________________________________________ _________ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant ............................... 0,5 ________________________________________ _________. _________ Staphylococcus aureus exp. N 54 146..... 0,5 ________________________________________ _________ _________ Streptococcus pyogènes A 561 ............ ~0,02 0,Q3 ________________________________________ __________ .__________ Streptococcus faecalis 5 432 ............ 5 >40 __________________________________.______ _________. ._________ Streptococcus faecalis 99 F 74 .......... 10 40 ________________________________________ _________ _________ Bacillus subtilis ATCC 6 633 ............ 0,5 1 ________________ _______________________ _________. ._________.
Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 .............................. 0,5 0,5 ________________________________________ _________. _________ Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 ............................. 0,2 0,2 ________________________________________ _________. _________ Escherichia Coli Exp. TO2~B6 ............ 0,5 0,5 ________________________________________ _________. __________ Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D .................. 0,5 0,5 _______ ________________________________ ________ . _________ I~lebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ...... 0,2 0,5 ________________________________________ __________ __________ I~lebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine ............................. 2 3 ________________________________________ _________~ _________ Proteus mirabilis (indol-) A 235 ........ 0,2 0,2 ____ .___________________________________ --~------~--------- -~----------------1 Salmonella typhimurium 420 .............. 0,5 0,5 ________________________________________ __________. __________ Providencia Du 48 ....................... 10 40 ____ ___________________________________ ____________________ Serratia Résistant Gentamycine 2 532 ..1 20 ¦ 40 131527~
Produit de l'exem~le_10 _ _ _ _ _ _ _ _ _ C.M.I. en~u~/ml SOUC~IES __________ _ ______ _ 18II ~ 24 II
_ _ Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible ................................ 0,5 0,5 ________________________________________ __________ _________ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant ............................... 0,5 0,5 ________________________________________ __________ _________ Staphylococcus aureus exp. 54 146........ 0,5 0,5 ________________________________________ __________ _________ Staphylococcus aureus CO 15 Résistant Céphalexine ............................. 2 3 ________________________________________ __________ _________ Streptococcus pyogènes A 561 ............ 0,1 0,1 ________________________________________ __________ _________ Streptococcus faecalis 5 432 ............ 1 2 ________________________________________ __________ _________ Streptococcus faecalis 99 F 74 .......... 2 2 ________________________________________ __________ _________ BaciLLus subtilis ATCC 6 633 .. .. ________ _ 0,5 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 .............................. 0,2 0,2 _ _ ____ __ ____ _ __ _ _ __ __ __ __ ___ __ __ _ __ _ _ __ _ _ __ __ __ ___ _ __ _ _ _ ___ Escherichia Coli Résistant Tétracycline ,-ATCC 11 303 ............................. ~0,02 ~0,02 _ __ ___ ___ _ _ _ __ _ ___ __ __ _ _ _ _ __ __ ___ _ __ _ _ _ _ __ __ ___ __ _ __ _ __ __ _ _ Escherichia Coli Exp. TO26B6 ............ 0,2 0,2 ___________________________________.____ __________ _________ Escherichia Coli Résistant Gentamycine, .
Tobramycine R 55 123 D .................. 0,5 0,5 ________________________________________ __________ _________ I~lebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ...... 0,05 0,1 ________________________________________ __________ _________ I~lebsiella pneumoniae 2 536 Résis-tant Gentamycine ............................. 1 2 ________________________________________ __________ _________ Proteus mirabilis (indol-) A 235 ........ 0,1 0,:L
_ _ _ __ __ __ _ __ _ _ _ _ ___ __ _ ___ ___ _ _ __ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ __ __ __ _ ___ _ _ __ __ Salmonella typhimurium 420 .............. 0,2 0,2 _ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ._ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Enterobacter cloacae 681 ................ 2 2 _ ___ _ _ _ __ __ _ _ _ __ _ __ _ _ __ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Providencia Du 48 ....................... 3 3 _______________________________.________ __________ ________ Serratia Résistant Gentamycine 2 532 1 31 5~74 ~J Activi-té in vivo Infection experimentale à Proteus Morganii A 256.
On a étudié l'action du produit de l'exemple 3 sur une infection expérimentale à Proteus Morganii de la souris.
On a infesté des lots de dix souris mâles d'un poids moyen de 20 g par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture de 22 heures dans un milieu à PH 7 de la souche de Proteus Mirabilis A 256 diluée au 1/10.
On a administré par injection sous-cutanée, une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'injection une quantité déterminée de produit.
Les résultats suivants ont été enregistrés:

Mortalité apres Souris _ survivantes 4h30 5hl5 5h30 22h 24h ¦24h30lau 8ème jour _ i Temoin _____ _____ ______ _____ _____ ______ 0/10 Produit de l'exemple 3 9 1 0/10 3 x 0,025 mg ______________ _____ _____------------------------------1----------------------------------------Produit de l'exemple 3 3 1 1 1 4/10 3 x 0,05 mg _____ _____ ______ _____ _____ ______ ______________ Produit de l'exemple 3 10/10 3 x 0,1 mg I

Claims (20)

1. Procédé de préparation d'un composé de formule IA :
isomère syn, dans laquelle R5 représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un radical CH2-S-R1 dans lequel ou bien R1 représente un radical:
dans lequel R2 représente un radical alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, ou bien R1 représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, carac-térisé en ce que :

a) pour préparer les composes répondant a la formule I :
isomère syn, dans laquelle R représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un radical CH2-S-R1 dans lequel ou bien R1 représente un radical:
dans lequel R2 représente un radical alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, ou bien R1 représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, et A représente un atome d'hydro-gène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, l'on traite un pro-duit de formule II :
II

dans laquelle R a la signification indiquée précédemment et A1 représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydro-génolyse, par un acide de formule III, isomère syn :
III
ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle R' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou R' représente un groupement chloracétyle et R" représente un groupement facile-ment éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou R" représente un groupement chloracétyle, pour obtenir un produit de formule IV :
IV

isomère syn, produit que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, un agent d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par plusieurs des agents précités selon les valeurs de R', R" et A1 pour obtenir un produit de formule I dans laquelle A
représente un atome d'hydrogène que l'on salifie, le cas échéant, selon les méthodes usuelles, pour obtenir les produits de formule I dans laquelle A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée:
b) pour préparer les composés répondant à la formule IA, telle que définie précédemment, l'on traite un produit de formule IIA :
IIA
dans laquelle R5 a la signification précédente et A1 représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester facile-ment éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, par un acide de formule V :

V
isomère syn, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule dans laquelle R' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ou R' représente un radical chloracétyle, pour obtenir un produit de formule VI :
VI
isomère syn, produit que, le cas échéant, lorsque A1 représente un atome d'hydrogène , l'on salifie ou traite par un dérivé
d'un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et produit de formule VI ou son sel que, soit l'on traite par un acide minéral aqueux, pour obtenir un produit de formule VII :

VII
isomère syn, produit de formule VII que l'on traite par un acide carboxylique, par un agent d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par deux de ces agents selon les valeurs de R' et A1 poux obtenir un produit de formule IA dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, soit l'on traite par un agent d'hydrolyse acide et, le cas échéant, selon les valeurs de R' et A1 par un agent d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par ces deux agents, pour obtenir un produit de formule IA dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, produit que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir un produit de formule IA dans lequel A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.

2. Procédé selon la revendication 1, pour la prépara-tion d'un composé de formule I, telle que définie à la revendi-cation 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II :
II
dans laquelle R a la signification indiquée dans la revendica-tion 1 et A1 représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, par un acide de formule III, isomère syn :
III
ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle R' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou R' représente un groupement chloracétyle et R" représente un groupement facilement élimina-ble par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou R" représente un groupement chloracétyle, pour obtenir un produit de formule IV :

IV
isomère syn, produit que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, un agent d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par plusieurs des agents précités selon les valeurs de R', R" et A1 pour obtenir un produit de formule I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène que l'on salifie, le cas échéant, selon les méthodes usuelles, pour obtenir les produits de formule I
dans laquelle A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.

3. Procédé selon la revendication 1, pour la prépara-tion d'un composé de formule IA, telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule IIA :
IIA

dans laquelle R5 a la signification précédente et A1 représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester facile-ment éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, par un acide de formule V :
V
isomère syn, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule dans laquelle R' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ou R' représente un radical chloracétyle, pour obtenir un produit de formule VI :
VI
isomère syn, produit que, le cas échéant, lorsque A1 représente un atome d'hydrogène, l'on salifie ou traite par un dérivé d'un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et produit de formule VI ou son sel que, soit l'on traite par un acide minéral aqueux, pour obtenir un produit de formule VII :
VII
isomère syn, produit de formule VII que l'on traite par un acide carboxylique, par un agent d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par deux de ces agents selon les valeurs de R' et A1 pour obtenir un produit de formule IA dans laquelle A représen-te un atome d'hydrogène, soit l'on traite par un agent d'hydro-lyse acide et, le cas échéant, selon les valeurs de R' et A1 par un agent d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par ces deux agents, pour obtenir un produit de formule IA dans laquelle A1 représente un atome d'hydrogène, produit que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir un produit de formule IA dans lequel A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un dérivé de l'acide 7- amino céphalosporanique substitué en 3 par soit un radical alkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, soit un radical -CH2-S-R1 dans lequel R1 représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un dérivé de l'acide 7-amino céphalosporanique substitué en 3 par un radical -CH2-S-R1, dans lequel R1 représente un radical dans lequel R2 représente un radical alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un dérivé de l'acide 7-amino céphalosporanique substitué en 3 par un radical -CH2-S-R1, dans lequel R1 représente un radical acétyle.

7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on traite l'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(1-méthyl 1-méthoxy éthoxy imino) acétique isomère syn par l'ester tert-butyligue de l'acide 7-amino désacétoxy céphalosporanique pour obtenir l'ester tert-butylique de l'acide 7-[2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-[(1-méthyl 1-méthoxy éthoxy) imino]acétamido] 3-méthyl ceph-3-ème-4-carboxylique isomère syn que l'on traite ensuite par l'acide trifluoroacétique, pour obtenir l'acide 7-[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino) acétamido] 3-méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn que l'on salifie, le cas échéant, avec une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol pour former le sel de sodium correspondant.

8. Procédé de préparation de l'acide 7-[2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-hydroxy imino acétamido]
3-[(acétylthio) méthyl] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et son sel de sodium, caractérisé en ce que l'on traite l'acide 3-acétylthio-méthyl 7-amino céphalosporanique par l'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4- yl) 2-hydroxyimino acétique isomère syn, puis ajoute au produit résultant de la diéthylamine pour obtenir le sel de diéthylamine correspondant, que l'on traite ensuite par un acide minéral aqueux pour obtenir l'acide 7-[2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétamido] 3-[(acétylthio)méthyl] ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, que l'on traite ensuite par l'acide formique aqueux pour former le produit désiré que l'on salifie, le cas échéant, avec une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol pour obtenir le sel de sodium correspondant.

9. Composé de formule IA:
isomère syn, dans laquelle R5 représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un radical CH2-S-R1 dans lequel ou bien R1 représente un radical:
dans lequel R2 représente un radical alkyle ayant de 2 à 4 atomes de car-bone, ou bien R1 représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.

10. Composé de formule IA telle que définie à la revendication 10, dans lequel R5 représente un radical CH-S-R1 dans lequel R1 représente un radical acétyle.

11. Composé de formule IA telle que définie à la revendication 10, dans lequel R5 représente un radical CH-S-R1 dans lequel R1 représente un radical dans lequel R2 est un radical alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbon.

12. L'acide 7-[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino) acétamido] 3-méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et le sel de sodium correspondant.

13. L'acide 7-[2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-hydroxyimino acétamido] 3-[(acétylthio)méthyl] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et son sel de sodium.

14. Procédé pour la préparation d'un composé de formule dans laquelle A représente l'hydrogène ou un cation, par réaction de:

syn dont les groupes NH2 et NOH peuvent ètre protégés de façon conventionnelle, ou ses dérivés fonctionnels, sur la lactame ou ses esters ou sels.

15. Le composé de formule CXXX, lorsque préparé
par le procédé de la revendication 14.

16. Procédé de préparation d'un composé de formule CXXXIV
syn dans laquelle A est l'hydrogène ou un cation, par réaction de l'acide syn dont les groupes NH2 et NOH peuvent être protégés, de façon conventionnelle, ou ses dérives fonctionnels, sur un lactame de formule ou ses esters où sels.

17. Composé de formule CXXXIV, lorsque préparé
par le procédé de la revendication 16.

18. Procédé de préparation d'un composé de formule CXXXIV
syn dans laquelle A est l'hydrogène ou un cation, par réaction de l'acide syn dont les groupes NH2 et NOH sont protégés, de façon conventionnelle, ou ses dérivés fonctionnels, sur un lactame de formule ou ses esters suivie d'une déprotection des produits obtenus et d'une éventuelle salification.

19. Composé de formule CXXXIV, lorsque préparé
par le procédé de la revendication 18.

20. Composition pharmaceutique à usage antibiotique, comprenant une quantité efficace d'un composé
tel que défini dans la revendication 9, 10, 11, 12 ou 13, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.