CA1319682C - Procede de preparation de nouvelles oximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique - Google Patents
Procede de preparation de nouvelles oximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporaniqueInfo
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Abstract
PRECIS DE LA DIVULGATION
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles oximes dérivées de l'acide 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique de formule générale (I):
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles oximes dérivées de l'acide 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique de formule générale (I):
Description
~ 3 ~
La presente invention a pour objet un procede de preparation des nouvelles oximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamino cephalosporanique de formule génerale I:
NH-R
o (I) ~, ~
OR' CO2A 2 ~ 3 dans laquelle R represente un atome d'hydrogene, R' repre-sente un atome d'hydrogene ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 a 4 atomes de carbone, A représente soit un atome d'hydrogene soit un equivalent de metal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium ou d'une base organique aminée, le trait ondulé signifie que le groupement OR' se trouve dans la position syn.
Parmi les autres valeurs de R', on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, vinyle, propenyle, butényle, éthynyle et propargyle.
Parrni les valeurs de A, on peut citer notamment un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnésium; parmi les bases organiques qui peuvent être représentées par A, on peut citer la triméthylamine, la trié-thylamine, la méthylamine, la propylarnine, la N, N-diméthylé-thanolamine, le tris-(hydroxyméthyl) aminométhane, l'arginine ou la lysine.
Les composés de formule I, définis comme ayant la forme isomere syn, peuvent être représentés schématique-ment par la formule générale suivante:
. ~
: ` ", j 1 3 ~ 2 NH-)~. O
' `.. NH \ ,S
~Z \ `CH20 CCH3 L! invention a plus particulierement pour objet un procede de préparation des produits de formule I, dans lesquelles R represente un atome d'hydrogene, R' représente un atome d'hydrogene, ou un raidcal alkyle, sature ou insature, ayant de 1 a 4 atomes de carbone et A représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un equivalent de diéthylamine.
Parmi les produits de formule I, on peut citer notamment les produits décrits ci-apres dans les exemples et particulierement:
- L'acide 3-acétoxyméthyl 7- ~2-(2-amino 4 thiazolyl)
La presente invention a pour objet un procede de preparation des nouvelles oximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamino cephalosporanique de formule génerale I:
NH-R
o (I) ~, ~
OR' CO2A 2 ~ 3 dans laquelle R represente un atome d'hydrogene, R' repre-sente un atome d'hydrogene ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 a 4 atomes de carbone, A représente soit un atome d'hydrogene soit un equivalent de metal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium ou d'une base organique aminée, le trait ondulé signifie que le groupement OR' se trouve dans la position syn.
Parmi les autres valeurs de R', on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, vinyle, propenyle, butényle, éthynyle et propargyle.
Parrni les valeurs de A, on peut citer notamment un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnésium; parmi les bases organiques qui peuvent être représentées par A, on peut citer la triméthylamine, la trié-thylamine, la méthylamine, la propylarnine, la N, N-diméthylé-thanolamine, le tris-(hydroxyméthyl) aminométhane, l'arginine ou la lysine.
Les composés de formule I, définis comme ayant la forme isomere syn, peuvent être représentés schématique-ment par la formule générale suivante:
. ~
: ` ", j 1 3 ~ 2 NH-)~. O
' `.. NH \ ,S
~Z \ `CH20 CCH3 L! invention a plus particulierement pour objet un procede de préparation des produits de formule I, dans lesquelles R represente un atome d'hydrogene, R' représente un atome d'hydrogene, ou un raidcal alkyle, sature ou insature, ayant de 1 a 4 atomes de carbone et A représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un equivalent de diéthylamine.
Parmi les produits de formule I, on peut citer notamment les produits décrits ci-apres dans les exemples et particulierement:
- L'acide 3-acétoxyméthyl 7- ~2-(2-amino 4 thiazolyl)
2-méthoxy imino acétamid~ ceph-3-eme 4-carboxylique;
- Le sel de sodium de l'acide 3-acetoxyméthyl 7- l2-(2-amino 4-thiazolyl? 2-methoxy imino acetamid~ ceph-
- Le sel de sodium de l'acide 3-acetoxyméthyl 7- l2-(2-amino 4-thiazolyl? 2-methoxy imino acetamid~ ceph-
3-ème 4-carboxylique;
r - L'acide 3-acetoxymethyl 7- L2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxy imino acetamido¦ ceph-3-eme 4-carboxyliqueisomere syn, ~3~8~
- Le sel de sodium de l'acide 3-acétoxynethyl 7-~2-(2-ar~o
r - L'acide 3-acetoxymethyl 7- L2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxy imino acetamido¦ ceph-3-eme 4-carboxyliqueisomere syn, ~3~8~
- Le sel de sodium de l'acide 3-acétoxynethyl 7-~2-(2-ar~o
4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido1 ceph~3-~me 4-carboxylique, i~omère syn;
- L'acide 3-acétoxyméthyl 7 { 2-(2-amino 4-thiazo-lyl) 2-methoxy imino acetamido] ceph-3-eme 4-car~oxylique, tel qu'obtenu par ].e procedé decrit a llexemple 4;
- Le sel de sodium de l'acide 3-acetoxymethyl 7-[2-(2-amino 4-thiazo.lyl) 2-methoxy imino acetamido ~ ceph-3-eme 4-carboxylique, tel qu'obtenu par le procedé decrit a l'exemple 7;
- Le sel de sodium cristallise de l'acide 3-aceto-xyméthyl 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido~
ceph-3eme 4-carboxylique, isomère syn;
- L'acide 3-acétoxymethyl 7-[2-(2-amino 4-thia-zolyl) 2-ethoxy imino acetamido] ceph-3-eme 4-carboxylique, isomere syn et ses sels avec les metaux alcalins, alcalino-terreux, le magnesium ou les bases organiques aminées;
-L'aclde 3-acetoxymethyl 7-[2-(2-amino 4-thiazo-lyl) 2-((2-propenyl) oxymino) acetamido] ceph-3-eme ~-car-boxylique, isomere syn et ses sels avec les metaux alcalins, alcalino-terreux, le magnesium ou les bases orgarliques aminees;
- L'acide 3-acetoxymethyl 7-L2-(2-amino ~-thia-zolyl) 2-((1-methyl ethoxy) imino) acetamido~ ceph-3-eme 4-carboxylique, isomere syn et ses sels avec les metaux alca-`lins, alcalino-terreux, le magnesium ou les bases organiques aminées.
Il est entendu que les produits de formule I pré-cédemment cités peuvent exister:
- soitj sous la forme indiquée par ladite for-mule I, - soit sous la forme de produits de formu~ I :
-- Z
~ ~ .
R ~ 3 N .
-H
\~ S
(Iz) ~R' ~ N ~ CT~2-O~C1 - dans laquelle R, R' et A ont la signification précit~e.
Le procede de préparation des produits de formu-le I, telle que definie precedemment, objet de l'invention, est caracterise en ce que l'on fait reagir l'acide 7-amino cephalosporanique de formule:
.
~L ~J`CH2-O~ H3 -avec un acide de formule IIc: `
NH-Rd ` 20 ~ -~-C02H (IIc) . ~R~d isomère ~
ou un deriv fonctionnel de cet acide, formule IIc, dans laquelle Rd represente un groupement facilement elimina-ble par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse ou un groupement chloracetyle et R'd represente un groupement facilement elimi-nable par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse, un groupement 13~9S~ ~
chloracetyle ou un radical alkyle sature ou insature ayant de ~
1 à 4 atomes de carbone, etant entendu que lorsque R'd repre- I
sente un groupement chloracetyle, il en est de même pour Rd, pour obtenir un produit de formu].e Ic: :
NH-Rd ~ O ~ I
~ N ~ S ~ (Ic) OR'd ~ ~ CH2-O-cO-cH3 C~2H
dans~laqùelle Rd et Rd ont la signification indiquee ci-dessus, produit de formule Ic que l'on hydrolyse en milieu acide ou hydrogenolyse, ou traite par la thiourée selon les valeurs de Rd et R'd pour obtenir un produit de formule Ib:
i~ ~ S~ (Ib) OR ~ ~ CH2-O-CO-CH3 (~ 2H
dans laquelle R represente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle sature ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone et correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A re-presente un atome d'hydrogene , produit de formule Ib que l'on saLifie eventuellement selon les ~,e~hodes usuelles.
Le procede de preparation des produits de for-mule I, telle que definie precedemment, egalement objet de l'invention, est caracterise en ce que l'on fait reagir l'acide 7-amino cephalosporanique de formule :
-- 5 ~
~ 3 ~
~, ~S`j /i N ,~ `CH -o-c-cH
avec un acide de formule II:
NH-Rl (II) /~
S N
\ _ ! C----CO211 N
OR'l isomère syn ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule II dans laquel-le Rl représente un groupement facilement éliminable par hy-drolyse acide ou par hydrogénolyse e-t R'l repr~-sente un grou-pement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydro-négolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à
4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule Ia:
NIHRl `~ (Ia) S N
` C-C-NH`~ ~ S~ ~
N O /' N ~ \
OR' CH -O-C-CH
dans laquelle Rl et R'l ont La signification indiquée ci-dessus produit de formule Ia que l'on hydrolyse en milieu acide ou hydrogénolyse pour obtenir un produit de formu:Le Ib définie précedc?mment et que l'on salific?, si desi.r~.
Dans les composés d~crits pr~-cédem~lerlt, les groupe-ments facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydro-génolyse son-t choisis dans le groupe constitué par les grou-pements tert-butoxycarbonyle, trityle,dibenzyle, trichloroé-thyle et carbobenzyloxy.
,~
~,,~
131g~
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé
de préparation des produits de formule I, on ~ 3 ~
traite l'acide 7 amino céphalosporanique par un dérivé Eonc-tionnel de l'acide de formule IIc ou fI, tel ~u'un anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant etre formé in situ par action du chloroformiate d'isobutyle ou du dicyclohexylcar-bodiimide sur l'aci.de. On peut egalement uti].iser d'autres halogénures ou encore d'autres anhydrides form~es in situ par action d'autres chloroformiates d'alcoyle, d'un dialcoylcar-bodiimide ou d'un autre dicycloalcoyle carbodiimide. On peut egalement utiliser d'autres derives d'acides tels que l'azide d'acide, l'amide active d'acide ou un ester d'acide active forme ~ar exemple avec l'hydroxy succinimide, le paranitrophenol ou le 2-4 di-nitrophenol. Dans le cas ou la reaction de l'acide 7-amino cephalosporanique s'effectue avec un halogenure de l'acide de formule generale IIc ou II ou avec un anhydride for-me avec un chloroformiate d'isobutyle, on procede de préference en presence d'un agent basique. Comme agent basique, on peut choisir par exemple un carbonate de metal alcalin ou une base organique tertia.ire telle que la N-methyl morpholine, la pyridine ou une trialkylamine telle que la triéthylamine.
Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet, le cas echeant, les produits de formule Ic ou Ia, on peut citer l'acide formique, l'acide trifluoroacetique ou l'acide acetique.
Ces acides peuvent etre employes anhydres ou en solution aqueu-se. Comme agent d'hydrolyse, on peut clter notamment le systeme zinc-acide acétique.
On utilise de préférence un agent d'hydrolyse acide tel que l'acide trifluoroacetique anhydre ou les acides formique ou acetlque aqueux pour éliminer les groupements tert-butoxy carbonyle ou trityle.
On utilise. de préférence le système zinc~acide ., ~ --7 acetique pour eliminex le groupe trichloroethyle et l'hydro-genation catalytique ~our eliminer les groupes benzyles, di-benzyles et carbobenzyloxy.
La réaction de la thiouree sur le produit de formule Ic, dans laquelle Rd représente un groupement chloracé-tyle et R'd represente un groupement chloracetyle ou un radical alkyle, sature ou insature, ayant de 1 a 4 atomes de carbone, est realisee, de prefe~rence en milieu neutre ou acide. Ce type de reaction est decrit par Masaki /J.A.C.S., 90, 4508 (1968) /.
Les produits de formule Ic, Ia ou Ib peuvent être salifies selon les methodes usuelles. La salification peut, par exemple, etre obtenue par action sur ces acides d'une base minérale telle que par exemple l'hydroxyde de sodium ou de po-tassium ou le bicarbonate de sodium, ou d'un sel dlun acide canboxylique aliphatique substitue ou non substitué, tel que l'acide diethylacetique, l'acide éthyl hexanoique ou, plus spé-cialement, l'acide acetique.
Les sels preferes des acides precedemmen-t cites sont les sels de sodium.
La salification peut egalement être obtenue par .
action d'une base organique comme la triethylamine.
Pour la préparation des sels, les solvates des acides libres peuvent egalement être utilises.comme produits de depart à la place des acides libres. On peut citer, par exemple les solvates obtenus avec l'eau, l'acide ~ormique ou un alcool.
Les solvates avec un alcool, plus particulière-ment l'éthanol, peuvent aussi e-tre obtenus, par exemple, en ~ 319~
, traitant par un mélange d'alcool et d'eau le solvate formé avec l'acide formique, ce ~raitement etant suivi d'une concentration de la solution.
Cette salification est realisée de preférence dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'ethanol ou llacétone.
Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cris-tallisée selon les conditions réactionnelles employées.
Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres ou leurs solvates formés, par exemple, avec l'acide formique ou l'éthanol avec l'un des - sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de preférence, avec l'acétate de sodium.
~ Dans la préparation d'un sel de sodium, la réac-tion est réalisée dans un solvant organique approprié, tel que par exemple le méthanol, solvant qui peut contenir de petites quàntités d'eau.
Il est, de plus, possible de transformer des sels amorphes en leur forme cristallisée. A cet effet, un sel amor-phe de sodium, qui peut atre sous forme d'un solvate avecj par exemple, 0.5, 1 ou 1.5 mole d'eau, peut etre dissous dans un solvant organique approprié, de preference un alcool de bas poids moleculaire, tel que le methanol; la cristallisation peut alors etre effectuee directement ou par addition d'autres sol-vants, par exemple, l'ethanol, l'isopropanol, le n-butanol, l'acétone, les ~thers et, en général, les solvants organiques - miscibl~s au méthanol.
Si le produit de départ, le solvant ou les deux constituants contiennent de l'eau, le sel cristallise peut etre obtenu sous forme d'h~drate. Par exemple, le sel de sodium ~ 9 ~
. cristallisé de l'acide 3-acetoxyméthyl 7-~2-(2-amino 4-thia-zolyl) 2-methoxyimino acetamidoJ ceph~3-eme 4-carboxylique isomere syn a pu être isolé a~ec, par exemple, 0.5, l ou l.5 mole d'eau.
- L'invention a egalement pour objet une variante du procédé de preparation des produits-de formule Ib:
~ O
\ = ~_ ~ H S ~Ib) OR~ ~ ~ CH2_o~C_CH3 isomere syn et de leurs sels, pharmaceutiquement acceptables formule Ib dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle sature ou insature ayant de l à 4 atomes de carbone et correspondant à un produit de formule I dans laquelle A
represente un atome d'hydrogène caractérise en ce que ou bien l'on traite par un acide un sel d'un produit de formule Ic dans laquelle Rd represente un groupement facilement eliminable par hydrolyse acide et R'd represente un groupement facilement eliminable par hydrolyse acide ou un radical alkyle sature ou insature ayant de l à 4 atomes de carbone pour obtenir un pro-duit de formule Ib ou bien l'on traite par un agent d'hydro-genolyse un sel d'un produit de formule Ic dans la~uelle Rd represente un groupement fac~ilement éliminable par hydrogéno-lyse et R'd represente un groupement facilement eliminable par hydrogenolyse ou un radical alkyle saturé ou insature ayant de l a 4 atomes de carhone pour obtenir un sel d'un produit de L~
1319~2 formule Ib ou bien l'on traite par la thiourée un sel d'un produit de formule Ic dans laquelle Rd représente un groupe-ment chloracétyle et R'd représente un groupement chloracétyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un sel d'un produit de ~ormule Ib.
L'invention a également pour ob~et une variante du procédé de préparation des produits de formule Ib:
S/~ O
~ NH ~ ~ ~ (Ib) ~R ~ I CH -O-CO-CH
et de leurs sels, pharmaceutiquement acceptables formule Ib dans laquelle R représente un atome d'hydrogene ou un radi-cal alkyle saturé ou insature, ayant de 1 a 4 atomes de carbone et correspondant à un produit de formule I, dans laquelle A
représente un atome d'hydrogène,caractérisé en ce que, ou bien, ' l'on traite par un acide un sel d'un produit de formule Ia, dans laquelle Rl représente un groupement facilement élimina-ble par hydrolyse acide et R'l représente un groupement facile-I
ment éliminable par hydrolyse acide ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 a 4 atomes de carbone, pour ob-tenir un produit de formule Ib,-ou bien, l'on traite par un agent d'hydrogénolyse un sel d'un produit de formule Ia t dans laquelle Rl représente un groupement facilement éliminahle par hydrogénolyse et R'l represente un groupement facilement éli-minable par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou in-saturé, ayant de 1 a 4 atomes de carbone, pour obtenir un sel `: - ].1 -. ..
~319~
d'un produit de formule Ib.
L'acide utilisé pour hydrolyser les sels des produits de formule Ic GU de formule Ia, dans lesquelles Rd et Rl représentent un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et R'd et R'l.représentent un groupement faci-lement éliminable par hydrol.yse acide ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 a 4 atomes de carbone, est, de préférence, l'acide formi.que. On peut cependant utiliser l'acide trifluoroac~tique ou l'acide . . _ , ~3~8~J
acétique. Ces acides peuven-t être employi4s anhydres ou en solu-tion aqueuse.
Comme agent d'hydrogénolyse, auquel on ~oumet les sels des produits de formule Ic ou de formule Ia, dans le~quelles Rd et R1 représentent un groupement facilement éliminable par hydro-génolyse et R'd et Rl1 représentent un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse ou un radical alkyle, ~aturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on peut citer l'hydrogénation catalytique.
L'invention a également pour objet un procédé de prépara-tion des produits de formule IIc, telle que définie précédemmen-t, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule IVo N (IV) \~¦~C02alc OR' dans laquelle R' représente un atome d'hydro.gène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 a 4 atomes de carbone, et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à ~ atomes de carbone, soit par un darivé fonctionnel d'un groupement facile-ment éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse~ so.i.t, lorsque R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone pax un dérivé
fonctionnel du groupement chloracétyle pour obtenir un produ.it de formule Vc: .
N~l-Rd S ~ N (Vc) ~ ~02alc OR'd 13~8~J
~ans laquelle Rd represente un groupement facilerDent éliminable par hydrolyse acide ou par ~lydrogénolyse ou un groupement chloracétyle et R'd représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse; un groupement chloracétyle ou un radical alkyle sa-turé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R'd represente un groupement chloracétyle, il en est de même pour Rd, produit de formule Vc que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir un produit de formule IIc:
NH-Rd ` - =='- T 2 (IIc) ~R'd dans laquelle ~d et R'd ont la signification indiquée ci-dessus.
L'invention a également pour objet un procédé de prépara-tion des produits de formule II~ telle que définie précédemment, caractérisé en ce que l'on traite un produit de ~ormule IV:
(IV) ~=~co2alc OR' dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone et alc repré~ente un radical alkyle ayant de 1 à ~ atorne~
de carbon~, par un dérivé fonctionnel d'un gxoupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hyd:rogénoly,se pour o~tenir un produit de formule V:
J~
-~ ~,3 ~ 8,~i ~
NH-R
S N (~
\=/--~co2alc ~ 1 dans laquelle R1 représente un groupernent facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R~ représente Im groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à ~ atomes de carbone, produit de formule V que l'on traite par une base, puis par un acide pour obtenir un produit de formule II:
N~-R1 S ~ N (II) \==~ C02H ~;
~R'1 dans laquelle R1 et R'1 ont la signification indiquée ci-dessus.
Dans un mode d'exécution du procédé de préparation de~
prod~its de formule IIc ou des produits de formule II, le dérivé
fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par h~drogénolyse est de préférence le chlorure de -trityle utilisé en présence de triéthylamine, ou d'autres bases aminées tertiaires telles que d'autre~ trialcoylamine~t la méthylmorpholine ou la pyridine On peut également utili3er d'autres dérLvés fonctionnels de groupement~ facilement éliminablet par hydrolyse acide ou par hydrogénoiyse. Parmi ce~ dérivés, on peut citer le chloroformiate de tert-butyle préparé in situ ou l'azidoformiate de tert-butyle~
le cAloroformiate de trichloroéthyle ou de benzyle, l'anhydride ~ 3 ~
mixte formyl-acetique preparé in situ9 le chlorure ou un autre halogénure de benzyle ou de dibenzyle, l'anhydride phtalique ou le N-carbéthoxy phtalimide.
Le dérivé fonctionnel du groupement chloracétyle est, de préférence, l'anhydride chloracétique ou un halogénure, tel que le chlorure de monochloracétyle.
Dan~s le cas où la réaction en vue d'obtenir un produit de formule Y5 est effectuée avec un halogénure de chloracétyle, on opère préférentielle~ent en présence d'un agent basique identique à ceux mentionnés ci-dessus.
~ a base que l'on utilise pour saponifier le produit de formule V ou de formule Vc e~st, de préférence, la soude, mais on peut également utiliser d'autres bases, telles que la potasse ou la baryte.
L'acide que l'on utilise pour isoler l'acide de formule II
ou de formule IIc est, de préférence, l'acide chlorhydrique dilué, mais on peut également utiliser l'acide acétique ou l'acide for-mique.
~ 'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule IV, telle que définie précé-demment, caractérisé en ce que l'on fait agir la thiourée sur un produit de formule III:
Cl-CH2~ -C02alc (III) OR' dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement élimi.nable par hydrolyae acide ou par hydrogénoly~e ou un radical alkyle saturé ou in~aturé ayant de 1 à 4 atoMes de carbone e.t alc repré~ente un radical alkyle aya~t de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir aprè.s trait.ement par une ba~e, un produit de formule IV:
~3~l')g~
C02alc (IV) ~' dans laquelle R' et alc ont la signi.fication précitée.
Dans un mode préféren-tiel d'exécution de ce procédé, la base que l'on utilise pour obtenir le produit d~ formule IV est l'ac~tate de potassium. On peut cependant utiliser les carbonates et carbonates acides de métaux alcalins, la soude ou la potasse dilués.
~ 'invention a également pour objet une variante du procédé de préparation de produits de formule V, procédé décrit précédemment.
Cette variante pour la préparation des produits de formule Vb:
N~IR1 ~ N
~ co2alc (Vb) OR"b dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, R"b représente un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et correspondant à un produit de formule V, telle ~ue définie précédemment, dans laquelle R1 repré~ente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R'1 représente un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, est caracté.ri~ée en ce que l'on traite un 0~, '1 ,. --~
~ 3~9~
produit de formule IV":
S N
~Ozalc (IV") OH
par un équivalent d'un dérivé fonctionnel d'un groupement facile-ment éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, pour obtenir un produit de formule X:
NHR
~ (X) C02alc ~H
que l'on traite par un agent d'alcoylation, pour obtenir le produit de formule Vb attendu.
Danff un mode d'exécution de ce procédé, le dérivé
fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse est; de préférence, le chlorure de trityle. On opère alorff en présence d'une base préférentiellement la triéthylamine~ On peut également utiliser d'autres base~, telles que d'autres trialcoylamines, la méthyl morpholine ou la pyridine.
On peut également utiliser d'autre~ dérivés fonotionnels de groupements facilement éliminable~ par hydrolyse acide ou hydrogénoly~e, tels que le chloroformiate ou l'azidoformiate de tert-butyle, le chloroformiate de trichloro éthyle ou dibenzyle, l'anhydride mixte formyl acétique préparé in ffitU, le chlorure ou un autre halogénure de benzyle ou de dibenzyle, l'anhydride 1 3 ~
phtalique ou le N-carbé-thoxy phtali~nide.
~ 'agent d'alcoylation que l'on u-tillse pour préparer les produits de formule Vb e~t, de préférence, un halogenure d'alcoyle, tel que l'iodure d'alcoyle ou un sulfa-te d'alcoyle.
L'invention a également pour objet une variante du procédé de préparation de produits de formule IV, procédé décrit précédemment.
Cette variante pour la prépa.ration des produits de formule IVa:
N (IVa) ~/ C02alc o R'a dan~s laquelle alc représente un radical alkyle ayant de 1 à
4 atomes de carbone et R'a représente un radical alkyle saturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone9 et correspondant à un produit de formule IV, telle que définie ci-dessus, dans laquelle R' repré~ente un radical alXyle saturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone7 est caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule VI:
CH3-C-C-C02-alc ~ ~ (Vl) OH
dans laquelle alc a la ~ignification précédente, par un agent d'alcoylation, pour ob-ten.i.r un prodult de fo;rmu:Le V~
: CH -C-C-CO alc 3 ~ ~ 2 (VII) ~R'a ~`' . q , ~ ~ ~ \ _ produit que l'on traite par un agent de bromation, pour obtenir un produit de formule VIII:
BrCH -C-C-CO alc 2 11 ,~ 2 s (VIII) OR'a produit sur lequel on fait agir la thiourée, puis une base, pour obtenir un produit de formule IVa.
Dans un mode d'exécution de ce procédé, l'agent d'alcoylation que l'on utilise pour transformer les produits de formule VI en produits de formule VII est préférentiellement un halogénure d'alcoyle, tel que le chlorur~, le bromure ou l'iodure d'alcoyle ou un sulfate d'alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
L'agent de bromation que l'on utilise préféren-tiellement pour transformer les produits de formule VII en produits de formule VIII est le brome. ' La base ~ue l'on utilise après action du produit de formule VIII sur la thiourée est, de préférence, un carbonate ou un carbonate acide de métal alcalin. On peut cependant utiliser la soude ou la potasse diluée ou l'acétate de potassium.
Il a é-té consta-té que la configuration sYn des produits de formule I' et de formule I était liée à la configuration des produits de formule IV, car la confi-guration des produits obtenus à partir des produits de formule IV peut être maintenue au cours de la synthèse.
Il en est également ainsi, bien entendu, pour les produits obtenus à partir des produits de formules IVa et IV", puisque ces derniers sont compris dans la formule IV.
La configuration des produits de formule IV dépend d'un certain nombre de paramètres mis en jeu lors de la préparation de ces produits.
C'est ainsi que l'on a constaté que lorsque l'action de ,. . . :
,:, : . ' : - ~ 3 ~
la thiourée sur les produits de fo.rmule Il;l e.st conduite soi-t dans un solvant aqueuxJ tel que l'acétone aqueu~e ou l'éthanol aqueux, soit à température ambiante, en faisant agir une quantité
sensiblement stoechiométrique de thiourée et pendant une durée assez courte de l'ordrede 1 à 3 heures, soit enfin lorsque toutes les conditions précédentes sont réunies, l'on obtient l'isomère syn.
~ a présente invention a donc également pour objet un pr~cédé de préparation des produi-ts de formule IV, telle que définie précédemment, sous la forme syn, caractérisé en ce que l'on fait reag.ir la thiourée, puis une base sur un produit de formule III':
~-CH -C-C-C0 alc 2 ~ 2 0 ~ ~III') OR'b dans laquel]e X représente un atome de chlore ou de brome et R'b représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle, saturé ou insa-turé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone lorsque X représente un atome de chlore, ou R'b représente un atome dlhydrogène ou un radical alkyle saturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone lorsque X représente un atome de brome et en ce que, pour la réaction de la thiourée, soit l'on opère dans un solvant aqueux, soit l'on opère à température ambiante, en présence d'une quantité sensiblement stoechiométrique de thio-urée et en conduisant la réaction dans un ternps limité à quelques heures, soit l'on opère en réunissant tou-tes le~ cond.ition~
éconcées ci-dessus.
~0 ~'invention a également pou.r objet un procédé de préparation des produits de fo.rmule IV, telle que definie précédemment, sous la forme ~, qui consiste à faire réagir la ~. . .
~ ~ ~ r~
~niourée sur un p:roduit de formule III, telle que définie précé~emment et est caractérisé en ce que9 soit l'on opère dans un ~olvant aqueux, 50it l'on opère à température ambiante, en présence d'une quantité sensiblement stoechiométrique de thiourée et en conduisant la rcaction dans un temps limlté à quelques heures9 soit l'on opère en réunissan-t toutes les conditions énoncées ci-dessus.
~ 'invention a enfi.n pour objet un procédé de préparation des produits de formule IVa, telle que définie précédemment, qui consiste à faire agir la thiourée sur un produit de formule VIII, telle que definie précédemment, et est caractérisé en ce que, soit l'on opère dans un solvant aqueux, s_ l'on opère à tempé-rature ambiante, en présence d'une quantité sensiblement stoe-chiométrique de thiourée et en conduisant la réaction dans un temps limité à quelques heures, soit l'on opère en réunissant toutes les conditions énoncées ci-dessus.
C'est ainsi que les produits de formule IV obtenus dans les exemples 3,8,10,12, et 21 ont la configuration syn.
~ es produits de formule générale I' 9 notamment ceux de formule générale I et particulièrement ceux qui sous la forme syn, possèdent une très bonne activité antibiotique d'une part sur les bactéries gram (~), telles que les staphylocoques, les streptocoques, notamment les staphylocoques pénicillino-résistants, d'autre part, sur les bactéries gram (-), notamment les bactéries coliformes, les Klebs~ella, les Salmonella et les Proteus.
Ce~ propriétés rendent aptes lesdits produits pharma-ceutiquement acceptables à être utilisés coml~e medicaments dans le traitement des affections à germes.sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémles à
staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aigu~s primitives ou post grippales, - ~3~ 9~8~
Dronchopneumonles, suppurations pulmonaires.
Ces produits pharmaceutiquement acceptable~ peuvent égalament être utilisés comme médicament~ dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les infections à
Proteu3, à Klebsiella e-t à Salmonella et dans d'autres a~fection~
provoquées par les bactérie~ à gram (-).
~ es produits de formule I pharmaceutiquement acceptables peuvent être employé~ pour la préparation de compositions pharma-ceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdit8 produits et notamment l'un de ceux de structure syn décrits dans les exemples.
Parmi ces compositions, il faut mentionner plus particulièrement les compositions pharmaceu~tiques renfermant, à
titre de principe actif, l'un au moins des produits de formule générale I, dans laquelle R repré,sente un atome d'hydrogène, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, saturé ou insa-turé, ayant de 1 à 4 atome~ de carbone et A représente un atome dihydrogène ou de sodium.
Il faut également mentionner les compositions pharma-ceutiques renfermant, à titre de principe actif:
- ~'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2~amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn; ce produit est notamment décrit à l'exemple 4, 6, 20 ou 22, - ou le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétarnido ~ ceph-3-ème 4-carboxylique, i~omère ~; ce produit e~t notamrnent décrit à
l'exemple:7, - ou le ~el de sodium cristallise de l'acide 3-acétoxy-méthyl 7-[2-(2-arnino 4--thiazolyl) 2~méthoxy imino acétamido]
ceph-3-èmë 4-carboxylique, isomère syn, ou l'un au moins des produits suivant~:
- L'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) . . .
~3~
2 éthoxy imino acétamido~ ceph-3-èrne 4-carboxylique, isomere syn et ses sels avec le~ métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les base~ organiques aminées, pharmaceutiquement acceptables, - llacide 3 acétoxyméthyl 7~~2-(2-a~nino 4~thiazolyl) 2-((2-propényl) oxymino) acétamido~ ceph 3-ème 4--carboxylique9 isomère syn et ses ~els avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées, pharmaceutiquement acceptables, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-¦?-(2-amino 4-thiazolyl) 2-((1-méthyl éthoxy) imino~ acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxylique, i~omère ~_ et ses sels avec le~ métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées, pharmaceu-tiquement acceptables.
Ce~ compositions peuvent etre administrées par voie buccalet rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Elles peuvent 8tre solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les methodes usuelles. ~e ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique,le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corp~ gras d'origine animale ou vegétale, les dérivé~ parafflniques, le~
glycols, les diver~ agents mouillants, di~persants ou émulsifiants, les conservateurs.
~ a dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit ~ 3 ~
considéré, Elle peut être, par exe~nple9 comprise entre 0.2~0 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'hom~e avec le produit décrit à l'exemple 4 ou 7 ou encore comprise entre 0.500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire.
- L'invention perme-t d'obtenir, à titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule générale:
S~
~ / C02H
OR~2 dan~ laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R'2 représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que R'2 ne peut pas représenter un atome d'hydrogène, lorsque R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ainsi que les produits de formule générale:
Cl-~H2-C~-~-C02alc R'1 dans laquelle R'1 represente un groupement facilement élinlinable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à ~ atomes de carbone et alc repré-sente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
L'invention permet, également, d'obtenir, à tltre de pro-1 3 ~
duits industriels nouveaux, les pro~uits de formule Ic, telle que définie précédemnlent, utiles pour la ~réparation des produits de formule Ib, telle que définie précédemment.
~ es produits de formule III qui ne sont pas connus peuvent être préparés à partir du ~-chloro ~-oximinoacétylacétate d'éthyle décrit dans J. of Medicinal Chernistry 1973, Vol. 16, n 9, comme indiqué ci-après.
On obtient les produits dans lesquels R' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse par les réaction~ classiques utilisant des dérivés fonctionnels de ces groupements.
On obtient les produits dans lesquels R' représente un radical alkyle, saturé ou in~aturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone par action sur le ~-chloro ~-oximinoacétylacétate d'éthyle des halogénures ou des sulfates d'alcoyle correspondants.
~ es produits de formule III', dans laquelle X représente un atome de brome et R'b représente unatome d'hydrogène peuvent être obtenus par traitement par un agent de bromation des produits de formule VI:
(VI) ~H
dans de~ conditions identiques a celles décrites pour le traitement de~q produits de formule VII.
En plus des produits décrits dans les exemples, les produits suivants constituen-t de~ substances supplémentaires pouvant être obte~ues par l'invention:
- ~'acide 3-acétoxynléthyl 7-¦2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-propyl-oxy imino acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isornère syn et ses sels avec les mé-taux alcalin~, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques ~ninées;
_~_ i` ~3~8~
~ ~'acide 3-acetoxy ~ thyl 7- ~2-~2-arn:ino ~-thla~olyJ.) 2-butyloxy imino acétamido ] ceph-3-èrne 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques arninées;
- L'acide 3-acétoxyméthyl 7-L2-(2-amino 4--thiazolyl) 2-(2-méthyl propyloxy imino) ac~tamido~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;
- ~'acide 3-acétoxynnéthyl 7-] 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(1,1-diméthyl éthoxy imino) acétamido ~ ceph-3-ame 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux.alcalins, alcalino-terreux, la magnésium ou les bases orgarliques aminées;
- ~'acide 3-acetoxyméthyl 7-¦2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(2-butényloxy imino) acétamido3 ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;
- L'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(3-butenyloxy imino) acétamid.o ~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère sYn et ses sels avec les mé~aux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;
- ~'acide 3-acétoxyméthy1 7-~2-(2-amino 4--thia~olyl) 2-(2-butynyloxy imino) acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;
- L'acide 3-acétoxyméthyl 7- L2_(2-amino 4-thiazolyl) 2-(3-butynyloxy imino) acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminees;
~1 B
- ~ 3 ;~
- ~'acide 3-acétoxyméthyl /-L2-(2-amino ~--thiazolyl) 2-(1-propényloxy imino) acétarllido] ceph-3-ème ~-carboxylique, isomère s~ et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;
- ~'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(1-propynyloxy imino) acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~ et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux~
le magnésium ou les base~ organiques aminées;
- L'acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino 4 thiazolyl) 2-(1-butényloxy imino) acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métau~ alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les base~ organiques aminées;
- L'acide 3-acétoxyméthyl 7-L2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(1-éthynyloxy imino) acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, i~omère s~n et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux9 le magnésium ou les bases organiques aminées;
- ~'acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(2-propynyloxy imino) acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère s~n et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organi~ues aminées;
- ~'acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-butynyloxy imino) acétamido ~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées.
Les exemples suivant9 illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : Acide 3-acétoxYméth~yl 7t2-(2-t~ritylamin~ 4-thiazolyl~
2-tritylhydroxyimino acétamido] ceph-3-ème ~-carboxylique.
Stade A : 2-(2-amino 4-thiazolyl) ?-hydlox,~mino acetate d'é-t~
On place 2 g de ~-chloro a-oximinoacétylacétate d~éthyle dans 5 cm3 d'éthanol et 0.76 g de thiourée et on agite à ternpé-rature ambiante sei~e heures en tout, le chlorhydrate cristallise, -~
11 3 ~
on dilue par 5 cm3 d'~ther9 essore, rince à l'éth~lol-ether (1-1) puis à l'éther et obtient 1.55 g de chlorhydrate.
On dissout les 1.55 g de chlorhydrate obtenus à
40-50C dans 8 cm3 d'eau puis neutralise jus~u'à p~I 5-6 par addition d'acétate de sodium. ~'amine libre cristallise. On glace puis essore, lave à lleau, 9èche et obtient 1 22 g de l'isomère anti F = 154C.
On réunit les eaux mères et de lavage de plusieurs essais, concentre, reprend à l'eau, lave à l'éther, ajoute du carbonate acide de sodium, essore, lave à l'eau obtient 1 9 g de produit comportant deux tâches en chromatographie sur couche mince, purifie par chromatographie sur silice par élution à l'éther. On réunit les fractions pures de 1'isomère ~_ concentre, empâte à
l'éther, essore, sèche et obti~nt 50 mg de cet isomère.
Stade B : 2-(2-trit~lamino 4-thiazol~ll 2-trityl ~drox~irnino-acétate d'éth~vle.
_____________ __ A une solution de 5.4 g de produit préparé au Stade A
dans 54 cm3 de chloroforme et 7.5 cm3 de triéthylamine, on ajoute à + 10C une solution de 15 g de chlorure de trityle dans 30 cm3 de chloroforme. ~près une heure de repos, on lave avec 40 cm3 d'eau 20 cm3 d'eau contenant 4 cm3 d'acide chlorhydrique normal, decante, sèche et concentre à sec.
Le résidu est repris par 10 cm3 d'éther on ajoute 50 cm3 de rnéthanol agite, essore, lave au méthanol et obtient en deux jets 14.2 g de produit attendu.
Stade C : acide 2-(2-trit~lamino 4-thiazol~ll 2-trit~lh~drox~~
_______ .._______ ______ ____ .__________~ _ _______ __ __. _ _ imino acéti~ue.
___________ __ , 10.5 g d'ester obtenu au Satde B sont mis en suspension au voisin~ge de reflux dans 55 cm3 de dioxane. On ajoute lenternent 17 cm3 de soude 2N. On poursuit un léger reflux, refroidit et essore le sel. I~e sel est repris par 60 cm3 de chlorure de méthylène, 20 cm3 d'eau et 2 cm3 d'acide acé-tique. On essore l'acide, ~q _~,_ ~ 3 ~
lave à l'eau et obtient un premier Jet de 7 g d'acide~
On évapore le dioxane de la solution mère, on rajoute 20 cm~ de chlorure de rnéthylène7 10 cm3 d'eau et 1 cm3 d'acide acétique. On isole un deuxième jet de 1.5 g du mêrne produit.
Soit en tout 8,5 g.
Analyse : C H O,N S 0.5 H O
~3 33 ~ 3 2 Calculé : C 75.85 H 5,03 N 6.17 S 4.7 Trouvé : 75.8 4.9 5.9 4.6 ~tade D : acide 3-acétox~méthyl 7~2-(2-t _tylamino 4-thiazolyl) 2-tritylhydroxyimino acctamido~ ceph-~-ème 4-carboxylique.
On agite une suspension de 8.5 g d'acide préparé au Stade C dans 50 cm3 de méthanol et ajoute 5 cm3 de N-méthyl morpholine~ On agite dix minutes à 30C9 ajoute 30 cm3 de chlorure de méthylène, concentre, ajoute 100 cm3 d'éther, délite, e3sore, lave à l'éther, sèche et obtient un premier jet de 7.2 g de sel.
On concentre à sec, reprend à l'éther et obtient un deuxième jet du même produit.
On met en suspension sous agitation sou~ gaz inerte 4.24 g du sel de morpholine ci-dessus dans 60 cm3 de chlorure de méthylène.
On agite cinq minutes, ref~oidit à -5C et ajoute 6 cm3 d'une ~olution molaire de chloroformiate d'isobutyle dans le chlorure de methylène. On lai~se quinze minutes sou~ agitation à -5C, refroidit à -20C et ajoute une solution de 1.36 g d'acide 7-amino céphalosporanique dan~ 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1.4 cm3 de triéthylamine. On lai~se une heure à
température ambiante, lave avec 50 cm3 d'eau contenant 10 cm3 d'acide chlorhydrique N, e~sore, décante, lave à l'eau et concentre à sec. On triture dans l'éther, essore, lave à l'cther et obtient 4.5 g de produit brut, On agite le produit brut une heure à ~10~ dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. ~'in~oluble e~t e~soré et rinoé au chlorure de méthylène~ On ajoute 50 cm3 d'ether au fil-trat, agite, .~
`. ~ 3 ~
essore le précipité, lave à l'éther et ob-tient 2,29 g de produit at`tendu.
On obtient encore un deuxième jet de 0.856 g aoit 3.146 g de produit attendu.
Exemple 2 : acide 3-acétox~méthyl 7-L2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido~ cePh-3-em_ 4-carboxylique.
On met en suspension 2.29 g de produit obtenu à l'exemple 1 dans 18.4 cm3 d'acide ~ormique aqueux à 50%. On porte sous vive agitation quinze minutes à 55C~
~ On refroidit, ajoute 10 cm3 d'eau, essore, lave à l'eau, concentre sous vide, ajoute de l'acétone, essore, ajoute 30 cm3 d'éther, agite, essore, lave a l'éther et obtient 0.665 g de produit. On obtient encore 0.123 g de produit qui cristallise soit 0.78~ g.
On dissout 0.735 g du produit dans 7.5 crn3 d'éthanol et 7.5 cm3 d'acétone. On ajoute 70 mg de noir de carbone, essore, chasse les solvants, délite dans l'éthanol, lave à l'éthanol et obtient 0.450 g d'un premier jet puis 0.105 g dans un deuxième jet.
Infra rouge _~=o 1774 cm (B-lactame) 1740 crn 1 1676 cm 1 C=C NH2 1630 cm 1 NH 1520 cm 1 Exemple 3 : Acide 3-acetox~ hyl 7 L2-(2-tritylamino 4-thiaæol.Yl) 2-méthoxyimino acétamido1 ceph 3-ème 4-carbox li ue.
J .Y_ q S-tade A : 2-(2-amin_ 4-thiazol~l~ 2-met-hox~mino acetate d'eth~le.
On introduit 1 g de ~-chloro a-methoxyrrlino acétylacétate d'éthyle ~ans 3cm3 d'éthanol absolu et a~oute 0~42 g de thiourée broyée. On agite à température arnbiante deux heures environ. On ~dilue avec 60 cm3 d'éther le chlorhydrate obtenu cristallise, on agite, eseore, lave, sèche e-t obtient 685 mg de chlorhydrate. On ` ~3~8~, -les dissout dans 4 crn3 d'eau à 50(', ajoute de L'acetate de pota~iurn jusqu'à pH 6, l'amine libérée cristallise. On refroidit, e~eore, lave à l'eau, sèche et obtient 270 mg de produit attendu. ~' = 161C.
~e produit obtenu à la configuration ~
RMN (CDC~3 60MHZ) p.p.m : 4 (N-OCH3), 6.7 (proton du cycle thiazolique).
Stade B : 2-(2-trit~lamino 4-thiaz_l~l) 2-methox~vimino acetate d'éth~le, _____ __ 4.6 g de produit préparé selon le stade précédent sont diæsous à
30C dans 92 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à -10C, ajoute 2.9 cm3 de triéthylamine, refroidit encore jusqu'à -35C, ajoute en quinze minutes 6.1 g de chlorure de trityle, laisse revenir à -température ambiante, soit en tout deux heures trente.
On lave à l'eau, puis à l'acide chlorhydrique 0,5N et à l'acéta-te de sodium dans l'eau. On sèche, concentre, reprend à l'éther~
concentre de nouveau9 dissout dans le méthanol, ajoute de l'eau et de l'éther9 laisse cristalliser, essore, lave à l'éther et obtient 6.15 g de produit attendu. F = 120C.
Le produit obtenu a la configuration s.yn, Stade C : acide 2-(2-tritylamino 4-thiazol~l) 2-metho3~imino acéti~ue.
_____ __ 7.01 g d'ester obtenu au stade ~ sont dissous dans 35 cm3 de dioxane. On porte à 110 au bain d'huile et ajoute en cinq minutes 9 cm3 de soude 2N, laisse -trente minutes au reflux sous agitation. ~e sel de sodium cristalli~eO On refroidit9 essore, lave au dioxane puis à l'éther et obtient un premier jet de
- L'acide 3-acétoxyméthyl 7 { 2-(2-amino 4-thiazo-lyl) 2-methoxy imino acetamido] ceph-3-eme 4-car~oxylique, tel qu'obtenu par ].e procedé decrit a llexemple 4;
- Le sel de sodium de l'acide 3-acetoxymethyl 7-[2-(2-amino 4-thiazo.lyl) 2-methoxy imino acetamido ~ ceph-3-eme 4-carboxylique, tel qu'obtenu par le procedé decrit a l'exemple 7;
- Le sel de sodium cristallise de l'acide 3-aceto-xyméthyl 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido~
ceph-3eme 4-carboxylique, isomère syn;
- L'acide 3-acétoxymethyl 7-[2-(2-amino 4-thia-zolyl) 2-ethoxy imino acetamido] ceph-3-eme 4-carboxylique, isomere syn et ses sels avec les metaux alcalins, alcalino-terreux, le magnesium ou les bases organiques aminées;
-L'aclde 3-acetoxymethyl 7-[2-(2-amino 4-thiazo-lyl) 2-((2-propenyl) oxymino) acetamido] ceph-3-eme ~-car-boxylique, isomere syn et ses sels avec les metaux alcalins, alcalino-terreux, le magnesium ou les bases orgarliques aminees;
- L'acide 3-acetoxymethyl 7-L2-(2-amino ~-thia-zolyl) 2-((1-methyl ethoxy) imino) acetamido~ ceph-3-eme 4-carboxylique, isomere syn et ses sels avec les metaux alca-`lins, alcalino-terreux, le magnesium ou les bases organiques aminées.
Il est entendu que les produits de formule I pré-cédemment cités peuvent exister:
- soitj sous la forme indiquée par ladite for-mule I, - soit sous la forme de produits de formu~ I :
-- Z
~ ~ .
R ~ 3 N .
-H
\~ S
(Iz) ~R' ~ N ~ CT~2-O~C1 - dans laquelle R, R' et A ont la signification précit~e.
Le procede de préparation des produits de formu-le I, telle que definie precedemment, objet de l'invention, est caracterise en ce que l'on fait reagir l'acide 7-amino cephalosporanique de formule:
.
~L ~J`CH2-O~ H3 -avec un acide de formule IIc: `
NH-Rd ` 20 ~ -~-C02H (IIc) . ~R~d isomère ~
ou un deriv fonctionnel de cet acide, formule IIc, dans laquelle Rd represente un groupement facilement elimina-ble par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse ou un groupement chloracetyle et R'd represente un groupement facilement elimi-nable par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse, un groupement 13~9S~ ~
chloracetyle ou un radical alkyle sature ou insature ayant de ~
1 à 4 atomes de carbone, etant entendu que lorsque R'd repre- I
sente un groupement chloracetyle, il en est de même pour Rd, pour obtenir un produit de formu].e Ic: :
NH-Rd ~ O ~ I
~ N ~ S ~ (Ic) OR'd ~ ~ CH2-O-cO-cH3 C~2H
dans~laqùelle Rd et Rd ont la signification indiquee ci-dessus, produit de formule Ic que l'on hydrolyse en milieu acide ou hydrogenolyse, ou traite par la thiourée selon les valeurs de Rd et R'd pour obtenir un produit de formule Ib:
i~ ~ S~ (Ib) OR ~ ~ CH2-O-CO-CH3 (~ 2H
dans laquelle R represente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle sature ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone et correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A re-presente un atome d'hydrogene , produit de formule Ib que l'on saLifie eventuellement selon les ~,e~hodes usuelles.
Le procede de preparation des produits de for-mule I, telle que definie precedemment, egalement objet de l'invention, est caracterise en ce que l'on fait reagir l'acide 7-amino cephalosporanique de formule :
-- 5 ~
~ 3 ~
~, ~S`j /i N ,~ `CH -o-c-cH
avec un acide de formule II:
NH-Rl (II) /~
S N
\ _ ! C----CO211 N
OR'l isomère syn ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule II dans laquel-le Rl représente un groupement facilement éliminable par hy-drolyse acide ou par hydrogénolyse e-t R'l repr~-sente un grou-pement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydro-négolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à
4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule Ia:
NIHRl `~ (Ia) S N
` C-C-NH`~ ~ S~ ~
N O /' N ~ \
OR' CH -O-C-CH
dans laquelle Rl et R'l ont La signification indiquée ci-dessus produit de formule Ia que l'on hydrolyse en milieu acide ou hydrogénolyse pour obtenir un produit de formu:Le Ib définie précedc?mment et que l'on salific?, si desi.r~.
Dans les composés d~crits pr~-cédem~lerlt, les groupe-ments facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydro-génolyse son-t choisis dans le groupe constitué par les grou-pements tert-butoxycarbonyle, trityle,dibenzyle, trichloroé-thyle et carbobenzyloxy.
,~
~,,~
131g~
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé
de préparation des produits de formule I, on ~ 3 ~
traite l'acide 7 amino céphalosporanique par un dérivé Eonc-tionnel de l'acide de formule IIc ou fI, tel ~u'un anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant etre formé in situ par action du chloroformiate d'isobutyle ou du dicyclohexylcar-bodiimide sur l'aci.de. On peut egalement uti].iser d'autres halogénures ou encore d'autres anhydrides form~es in situ par action d'autres chloroformiates d'alcoyle, d'un dialcoylcar-bodiimide ou d'un autre dicycloalcoyle carbodiimide. On peut egalement utiliser d'autres derives d'acides tels que l'azide d'acide, l'amide active d'acide ou un ester d'acide active forme ~ar exemple avec l'hydroxy succinimide, le paranitrophenol ou le 2-4 di-nitrophenol. Dans le cas ou la reaction de l'acide 7-amino cephalosporanique s'effectue avec un halogenure de l'acide de formule generale IIc ou II ou avec un anhydride for-me avec un chloroformiate d'isobutyle, on procede de préference en presence d'un agent basique. Comme agent basique, on peut choisir par exemple un carbonate de metal alcalin ou une base organique tertia.ire telle que la N-methyl morpholine, la pyridine ou une trialkylamine telle que la triéthylamine.
Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet, le cas echeant, les produits de formule Ic ou Ia, on peut citer l'acide formique, l'acide trifluoroacetique ou l'acide acetique.
Ces acides peuvent etre employes anhydres ou en solution aqueu-se. Comme agent d'hydrolyse, on peut clter notamment le systeme zinc-acide acétique.
On utilise de préférence un agent d'hydrolyse acide tel que l'acide trifluoroacetique anhydre ou les acides formique ou acetlque aqueux pour éliminer les groupements tert-butoxy carbonyle ou trityle.
On utilise. de préférence le système zinc~acide ., ~ --7 acetique pour eliminex le groupe trichloroethyle et l'hydro-genation catalytique ~our eliminer les groupes benzyles, di-benzyles et carbobenzyloxy.
La réaction de la thiouree sur le produit de formule Ic, dans laquelle Rd représente un groupement chloracé-tyle et R'd represente un groupement chloracetyle ou un radical alkyle, sature ou insature, ayant de 1 a 4 atomes de carbone, est realisee, de prefe~rence en milieu neutre ou acide. Ce type de reaction est decrit par Masaki /J.A.C.S., 90, 4508 (1968) /.
Les produits de formule Ic, Ia ou Ib peuvent être salifies selon les methodes usuelles. La salification peut, par exemple, etre obtenue par action sur ces acides d'une base minérale telle que par exemple l'hydroxyde de sodium ou de po-tassium ou le bicarbonate de sodium, ou d'un sel dlun acide canboxylique aliphatique substitue ou non substitué, tel que l'acide diethylacetique, l'acide éthyl hexanoique ou, plus spé-cialement, l'acide acetique.
Les sels preferes des acides precedemmen-t cites sont les sels de sodium.
La salification peut egalement être obtenue par .
action d'une base organique comme la triethylamine.
Pour la préparation des sels, les solvates des acides libres peuvent egalement être utilises.comme produits de depart à la place des acides libres. On peut citer, par exemple les solvates obtenus avec l'eau, l'acide ~ormique ou un alcool.
Les solvates avec un alcool, plus particulière-ment l'éthanol, peuvent aussi e-tre obtenus, par exemple, en ~ 319~
, traitant par un mélange d'alcool et d'eau le solvate formé avec l'acide formique, ce ~raitement etant suivi d'une concentration de la solution.
Cette salification est realisée de preférence dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'ethanol ou llacétone.
Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cris-tallisée selon les conditions réactionnelles employées.
Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres ou leurs solvates formés, par exemple, avec l'acide formique ou l'éthanol avec l'un des - sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de preférence, avec l'acétate de sodium.
~ Dans la préparation d'un sel de sodium, la réac-tion est réalisée dans un solvant organique approprié, tel que par exemple le méthanol, solvant qui peut contenir de petites quàntités d'eau.
Il est, de plus, possible de transformer des sels amorphes en leur forme cristallisée. A cet effet, un sel amor-phe de sodium, qui peut atre sous forme d'un solvate avecj par exemple, 0.5, 1 ou 1.5 mole d'eau, peut etre dissous dans un solvant organique approprié, de preference un alcool de bas poids moleculaire, tel que le methanol; la cristallisation peut alors etre effectuee directement ou par addition d'autres sol-vants, par exemple, l'ethanol, l'isopropanol, le n-butanol, l'acétone, les ~thers et, en général, les solvants organiques - miscibl~s au méthanol.
Si le produit de départ, le solvant ou les deux constituants contiennent de l'eau, le sel cristallise peut etre obtenu sous forme d'h~drate. Par exemple, le sel de sodium ~ 9 ~
. cristallisé de l'acide 3-acetoxyméthyl 7-~2-(2-amino 4-thia-zolyl) 2-methoxyimino acetamidoJ ceph~3-eme 4-carboxylique isomere syn a pu être isolé a~ec, par exemple, 0.5, l ou l.5 mole d'eau.
- L'invention a egalement pour objet une variante du procédé de preparation des produits-de formule Ib:
~ O
\ = ~_ ~ H S ~Ib) OR~ ~ ~ CH2_o~C_CH3 isomere syn et de leurs sels, pharmaceutiquement acceptables formule Ib dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle sature ou insature ayant de l à 4 atomes de carbone et correspondant à un produit de formule I dans laquelle A
represente un atome d'hydrogène caractérise en ce que ou bien l'on traite par un acide un sel d'un produit de formule Ic dans laquelle Rd represente un groupement facilement eliminable par hydrolyse acide et R'd represente un groupement facilement eliminable par hydrolyse acide ou un radical alkyle sature ou insature ayant de l à 4 atomes de carbone pour obtenir un pro-duit de formule Ib ou bien l'on traite par un agent d'hydro-genolyse un sel d'un produit de formule Ic dans la~uelle Rd represente un groupement fac~ilement éliminable par hydrogéno-lyse et R'd represente un groupement facilement eliminable par hydrogenolyse ou un radical alkyle saturé ou insature ayant de l a 4 atomes de carhone pour obtenir un sel d'un produit de L~
1319~2 formule Ib ou bien l'on traite par la thiourée un sel d'un produit de formule Ic dans laquelle Rd représente un groupe-ment chloracétyle et R'd représente un groupement chloracétyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un sel d'un produit de ~ormule Ib.
L'invention a également pour ob~et une variante du procédé de préparation des produits de formule Ib:
S/~ O
~ NH ~ ~ ~ (Ib) ~R ~ I CH -O-CO-CH
et de leurs sels, pharmaceutiquement acceptables formule Ib dans laquelle R représente un atome d'hydrogene ou un radi-cal alkyle saturé ou insature, ayant de 1 a 4 atomes de carbone et correspondant à un produit de formule I, dans laquelle A
représente un atome d'hydrogène,caractérisé en ce que, ou bien, ' l'on traite par un acide un sel d'un produit de formule Ia, dans laquelle Rl représente un groupement facilement élimina-ble par hydrolyse acide et R'l représente un groupement facile-I
ment éliminable par hydrolyse acide ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 a 4 atomes de carbone, pour ob-tenir un produit de formule Ib,-ou bien, l'on traite par un agent d'hydrogénolyse un sel d'un produit de formule Ia t dans laquelle Rl représente un groupement facilement éliminahle par hydrogénolyse et R'l represente un groupement facilement éli-minable par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou in-saturé, ayant de 1 a 4 atomes de carbone, pour obtenir un sel `: - ].1 -. ..
~319~
d'un produit de formule Ib.
L'acide utilisé pour hydrolyser les sels des produits de formule Ic GU de formule Ia, dans lesquelles Rd et Rl représentent un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et R'd et R'l.représentent un groupement faci-lement éliminable par hydrol.yse acide ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 a 4 atomes de carbone, est, de préférence, l'acide formi.que. On peut cependant utiliser l'acide trifluoroac~tique ou l'acide . . _ , ~3~8~J
acétique. Ces acides peuven-t être employi4s anhydres ou en solu-tion aqueuse.
Comme agent d'hydrogénolyse, auquel on ~oumet les sels des produits de formule Ic ou de formule Ia, dans le~quelles Rd et R1 représentent un groupement facilement éliminable par hydro-génolyse et R'd et Rl1 représentent un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse ou un radical alkyle, ~aturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on peut citer l'hydrogénation catalytique.
L'invention a également pour objet un procédé de prépara-tion des produits de formule IIc, telle que définie précédemmen-t, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule IVo N (IV) \~¦~C02alc OR' dans laquelle R' représente un atome d'hydro.gène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 a 4 atomes de carbone, et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à ~ atomes de carbone, soit par un darivé fonctionnel d'un groupement facile-ment éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse~ so.i.t, lorsque R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone pax un dérivé
fonctionnel du groupement chloracétyle pour obtenir un produ.it de formule Vc: .
N~l-Rd S ~ N (Vc) ~ ~02alc OR'd 13~8~J
~ans laquelle Rd represente un groupement facilerDent éliminable par hydrolyse acide ou par ~lydrogénolyse ou un groupement chloracétyle et R'd représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse; un groupement chloracétyle ou un radical alkyle sa-turé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R'd represente un groupement chloracétyle, il en est de même pour Rd, produit de formule Vc que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir un produit de formule IIc:
NH-Rd ` - =='- T 2 (IIc) ~R'd dans laquelle ~d et R'd ont la signification indiquée ci-dessus.
L'invention a également pour objet un procédé de prépara-tion des produits de formule II~ telle que définie précédemment, caractérisé en ce que l'on traite un produit de ~ormule IV:
(IV) ~=~co2alc OR' dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone et alc repré~ente un radical alkyle ayant de 1 à ~ atorne~
de carbon~, par un dérivé fonctionnel d'un gxoupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hyd:rogénoly,se pour o~tenir un produit de formule V:
J~
-~ ~,3 ~ 8,~i ~
NH-R
S N (~
\=/--~co2alc ~ 1 dans laquelle R1 représente un groupernent facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R~ représente Im groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à ~ atomes de carbone, produit de formule V que l'on traite par une base, puis par un acide pour obtenir un produit de formule II:
N~-R1 S ~ N (II) \==~ C02H ~;
~R'1 dans laquelle R1 et R'1 ont la signification indiquée ci-dessus.
Dans un mode d'exécution du procédé de préparation de~
prod~its de formule IIc ou des produits de formule II, le dérivé
fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par h~drogénolyse est de préférence le chlorure de -trityle utilisé en présence de triéthylamine, ou d'autres bases aminées tertiaires telles que d'autre~ trialcoylamine~t la méthylmorpholine ou la pyridine On peut également utili3er d'autres dérLvés fonctionnels de groupement~ facilement éliminablet par hydrolyse acide ou par hydrogénoiyse. Parmi ce~ dérivés, on peut citer le chloroformiate de tert-butyle préparé in situ ou l'azidoformiate de tert-butyle~
le cAloroformiate de trichloroéthyle ou de benzyle, l'anhydride ~ 3 ~
mixte formyl-acetique preparé in situ9 le chlorure ou un autre halogénure de benzyle ou de dibenzyle, l'anhydride phtalique ou le N-carbéthoxy phtalimide.
Le dérivé fonctionnel du groupement chloracétyle est, de préférence, l'anhydride chloracétique ou un halogénure, tel que le chlorure de monochloracétyle.
Dan~s le cas où la réaction en vue d'obtenir un produit de formule Y5 est effectuée avec un halogénure de chloracétyle, on opère préférentielle~ent en présence d'un agent basique identique à ceux mentionnés ci-dessus.
~ a base que l'on utilise pour saponifier le produit de formule V ou de formule Vc e~st, de préférence, la soude, mais on peut également utiliser d'autres bases, telles que la potasse ou la baryte.
L'acide que l'on utilise pour isoler l'acide de formule II
ou de formule IIc est, de préférence, l'acide chlorhydrique dilué, mais on peut également utiliser l'acide acétique ou l'acide for-mique.
~ 'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule IV, telle que définie précé-demment, caractérisé en ce que l'on fait agir la thiourée sur un produit de formule III:
Cl-CH2~ -C02alc (III) OR' dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement élimi.nable par hydrolyae acide ou par hydrogénoly~e ou un radical alkyle saturé ou in~aturé ayant de 1 à 4 atoMes de carbone e.t alc repré~ente un radical alkyle aya~t de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir aprè.s trait.ement par une ba~e, un produit de formule IV:
~3~l')g~
C02alc (IV) ~' dans laquelle R' et alc ont la signi.fication précitée.
Dans un mode préféren-tiel d'exécution de ce procédé, la base que l'on utilise pour obtenir le produit d~ formule IV est l'ac~tate de potassium. On peut cependant utiliser les carbonates et carbonates acides de métaux alcalins, la soude ou la potasse dilués.
~ 'invention a également pour objet une variante du procédé de préparation de produits de formule V, procédé décrit précédemment.
Cette variante pour la préparation des produits de formule Vb:
N~IR1 ~ N
~ co2alc (Vb) OR"b dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, R"b représente un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et correspondant à un produit de formule V, telle ~ue définie précédemment, dans laquelle R1 repré~ente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R'1 représente un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, est caracté.ri~ée en ce que l'on traite un 0~, '1 ,. --~
~ 3~9~
produit de formule IV":
S N
~Ozalc (IV") OH
par un équivalent d'un dérivé fonctionnel d'un groupement facile-ment éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, pour obtenir un produit de formule X:
NHR
~ (X) C02alc ~H
que l'on traite par un agent d'alcoylation, pour obtenir le produit de formule Vb attendu.
Danff un mode d'exécution de ce procédé, le dérivé
fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse est; de préférence, le chlorure de trityle. On opère alorff en présence d'une base préférentiellement la triéthylamine~ On peut également utiliser d'autres base~, telles que d'autres trialcoylamines, la méthyl morpholine ou la pyridine.
On peut également utiliser d'autre~ dérivés fonotionnels de groupements facilement éliminable~ par hydrolyse acide ou hydrogénoly~e, tels que le chloroformiate ou l'azidoformiate de tert-butyle, le chloroformiate de trichloro éthyle ou dibenzyle, l'anhydride mixte formyl acétique préparé in ffitU, le chlorure ou un autre halogénure de benzyle ou de dibenzyle, l'anhydride 1 3 ~
phtalique ou le N-carbé-thoxy phtali~nide.
~ 'agent d'alcoylation que l'on u-tillse pour préparer les produits de formule Vb e~t, de préférence, un halogenure d'alcoyle, tel que l'iodure d'alcoyle ou un sulfa-te d'alcoyle.
L'invention a également pour objet une variante du procédé de préparation de produits de formule IV, procédé décrit précédemment.
Cette variante pour la prépa.ration des produits de formule IVa:
N (IVa) ~/ C02alc o R'a dan~s laquelle alc représente un radical alkyle ayant de 1 à
4 atomes de carbone et R'a représente un radical alkyle saturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone9 et correspondant à un produit de formule IV, telle que définie ci-dessus, dans laquelle R' repré~ente un radical alXyle saturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone7 est caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule VI:
CH3-C-C-C02-alc ~ ~ (Vl) OH
dans laquelle alc a la ~ignification précédente, par un agent d'alcoylation, pour ob-ten.i.r un prodult de fo;rmu:Le V~
: CH -C-C-CO alc 3 ~ ~ 2 (VII) ~R'a ~`' . q , ~ ~ ~ \ _ produit que l'on traite par un agent de bromation, pour obtenir un produit de formule VIII:
BrCH -C-C-CO alc 2 11 ,~ 2 s (VIII) OR'a produit sur lequel on fait agir la thiourée, puis une base, pour obtenir un produit de formule IVa.
Dans un mode d'exécution de ce procédé, l'agent d'alcoylation que l'on utilise pour transformer les produits de formule VI en produits de formule VII est préférentiellement un halogénure d'alcoyle, tel que le chlorur~, le bromure ou l'iodure d'alcoyle ou un sulfate d'alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
L'agent de bromation que l'on utilise préféren-tiellement pour transformer les produits de formule VII en produits de formule VIII est le brome. ' La base ~ue l'on utilise après action du produit de formule VIII sur la thiourée est, de préférence, un carbonate ou un carbonate acide de métal alcalin. On peut cependant utiliser la soude ou la potasse diluée ou l'acétate de potassium.
Il a é-té consta-té que la configuration sYn des produits de formule I' et de formule I était liée à la configuration des produits de formule IV, car la confi-guration des produits obtenus à partir des produits de formule IV peut être maintenue au cours de la synthèse.
Il en est également ainsi, bien entendu, pour les produits obtenus à partir des produits de formules IVa et IV", puisque ces derniers sont compris dans la formule IV.
La configuration des produits de formule IV dépend d'un certain nombre de paramètres mis en jeu lors de la préparation de ces produits.
C'est ainsi que l'on a constaté que lorsque l'action de ,. . . :
,:, : . ' : - ~ 3 ~
la thiourée sur les produits de fo.rmule Il;l e.st conduite soi-t dans un solvant aqueuxJ tel que l'acétone aqueu~e ou l'éthanol aqueux, soit à température ambiante, en faisant agir une quantité
sensiblement stoechiométrique de thiourée et pendant une durée assez courte de l'ordrede 1 à 3 heures, soit enfin lorsque toutes les conditions précédentes sont réunies, l'on obtient l'isomère syn.
~ a présente invention a donc également pour objet un pr~cédé de préparation des produi-ts de formule IV, telle que définie précédemment, sous la forme syn, caractérisé en ce que l'on fait reag.ir la thiourée, puis une base sur un produit de formule III':
~-CH -C-C-C0 alc 2 ~ 2 0 ~ ~III') OR'b dans laquel]e X représente un atome de chlore ou de brome et R'b représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle, saturé ou insa-turé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone lorsque X représente un atome de chlore, ou R'b représente un atome dlhydrogène ou un radical alkyle saturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone lorsque X représente un atome de brome et en ce que, pour la réaction de la thiourée, soit l'on opère dans un solvant aqueux, soit l'on opère à température ambiante, en présence d'une quantité sensiblement stoechiométrique de thio-urée et en conduisant la réaction dans un ternps limité à quelques heures, soit l'on opère en réunissant tou-tes le~ cond.ition~
éconcées ci-dessus.
~0 ~'invention a également pou.r objet un procédé de préparation des produits de fo.rmule IV, telle que definie précédemment, sous la forme ~, qui consiste à faire réagir la ~. . .
~ ~ ~ r~
~niourée sur un p:roduit de formule III, telle que définie précé~emment et est caractérisé en ce que9 soit l'on opère dans un ~olvant aqueux, 50it l'on opère à température ambiante, en présence d'une quantité sensiblement stoechiométrique de thiourée et en conduisant la rcaction dans un temps limlté à quelques heures9 soit l'on opère en réunissan-t toutes les conditions énoncées ci-dessus.
~ 'invention a enfi.n pour objet un procédé de préparation des produits de formule IVa, telle que définie précédemment, qui consiste à faire agir la thiourée sur un produit de formule VIII, telle que definie précédemment, et est caractérisé en ce que, soit l'on opère dans un solvant aqueux, s_ l'on opère à tempé-rature ambiante, en présence d'une quantité sensiblement stoe-chiométrique de thiourée et en conduisant la réaction dans un temps limité à quelques heures, soit l'on opère en réunissant toutes les conditions énoncées ci-dessus.
C'est ainsi que les produits de formule IV obtenus dans les exemples 3,8,10,12, et 21 ont la configuration syn.
~ es produits de formule générale I' 9 notamment ceux de formule générale I et particulièrement ceux qui sous la forme syn, possèdent une très bonne activité antibiotique d'une part sur les bactéries gram (~), telles que les staphylocoques, les streptocoques, notamment les staphylocoques pénicillino-résistants, d'autre part, sur les bactéries gram (-), notamment les bactéries coliformes, les Klebs~ella, les Salmonella et les Proteus.
Ce~ propriétés rendent aptes lesdits produits pharma-ceutiquement acceptables à être utilisés coml~e medicaments dans le traitement des affections à germes.sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémles à
staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aigu~s primitives ou post grippales, - ~3~ 9~8~
Dronchopneumonles, suppurations pulmonaires.
Ces produits pharmaceutiquement acceptable~ peuvent égalament être utilisés comme médicament~ dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les infections à
Proteu3, à Klebsiella e-t à Salmonella et dans d'autres a~fection~
provoquées par les bactérie~ à gram (-).
~ es produits de formule I pharmaceutiquement acceptables peuvent être employé~ pour la préparation de compositions pharma-ceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdit8 produits et notamment l'un de ceux de structure syn décrits dans les exemples.
Parmi ces compositions, il faut mentionner plus particulièrement les compositions pharmaceu~tiques renfermant, à
titre de principe actif, l'un au moins des produits de formule générale I, dans laquelle R repré,sente un atome d'hydrogène, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, saturé ou insa-turé, ayant de 1 à 4 atome~ de carbone et A représente un atome dihydrogène ou de sodium.
Il faut également mentionner les compositions pharma-ceutiques renfermant, à titre de principe actif:
- ~'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2~amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn; ce produit est notamment décrit à l'exemple 4, 6, 20 ou 22, - ou le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétarnido ~ ceph-3-ème 4-carboxylique, i~omère ~; ce produit e~t notamrnent décrit à
l'exemple:7, - ou le ~el de sodium cristallise de l'acide 3-acétoxy-méthyl 7-[2-(2-arnino 4--thiazolyl) 2~méthoxy imino acétamido]
ceph-3-èmë 4-carboxylique, isomère syn, ou l'un au moins des produits suivant~:
- L'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) . . .
~3~
2 éthoxy imino acétamido~ ceph-3-èrne 4-carboxylique, isomere syn et ses sels avec le~ métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les base~ organiques aminées, pharmaceutiquement acceptables, - llacide 3 acétoxyméthyl 7~~2-(2-a~nino 4~thiazolyl) 2-((2-propényl) oxymino) acétamido~ ceph 3-ème 4--carboxylique9 isomère syn et ses ~els avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées, pharmaceutiquement acceptables, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-¦?-(2-amino 4-thiazolyl) 2-((1-méthyl éthoxy) imino~ acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxylique, i~omère ~_ et ses sels avec le~ métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées, pharmaceu-tiquement acceptables.
Ce~ compositions peuvent etre administrées par voie buccalet rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Elles peuvent 8tre solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les methodes usuelles. ~e ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique,le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corp~ gras d'origine animale ou vegétale, les dérivé~ parafflniques, le~
glycols, les diver~ agents mouillants, di~persants ou émulsifiants, les conservateurs.
~ a dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit ~ 3 ~
considéré, Elle peut être, par exe~nple9 comprise entre 0.2~0 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'hom~e avec le produit décrit à l'exemple 4 ou 7 ou encore comprise entre 0.500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire.
- L'invention perme-t d'obtenir, à titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule générale:
S~
~ / C02H
OR~2 dan~ laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R'2 représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que R'2 ne peut pas représenter un atome d'hydrogène, lorsque R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ainsi que les produits de formule générale:
Cl-~H2-C~-~-C02alc R'1 dans laquelle R'1 represente un groupement facilement élinlinable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à ~ atomes de carbone et alc repré-sente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
L'invention permet, également, d'obtenir, à tltre de pro-1 3 ~
duits industriels nouveaux, les pro~uits de formule Ic, telle que définie précédemnlent, utiles pour la ~réparation des produits de formule Ib, telle que définie précédemment.
~ es produits de formule III qui ne sont pas connus peuvent être préparés à partir du ~-chloro ~-oximinoacétylacétate d'éthyle décrit dans J. of Medicinal Chernistry 1973, Vol. 16, n 9, comme indiqué ci-après.
On obtient les produits dans lesquels R' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse par les réaction~ classiques utilisant des dérivés fonctionnels de ces groupements.
On obtient les produits dans lesquels R' représente un radical alkyle, saturé ou in~aturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone par action sur le ~-chloro ~-oximinoacétylacétate d'éthyle des halogénures ou des sulfates d'alcoyle correspondants.
~ es produits de formule III', dans laquelle X représente un atome de brome et R'b représente unatome d'hydrogène peuvent être obtenus par traitement par un agent de bromation des produits de formule VI:
(VI) ~H
dans de~ conditions identiques a celles décrites pour le traitement de~q produits de formule VII.
En plus des produits décrits dans les exemples, les produits suivants constituen-t de~ substances supplémentaires pouvant être obte~ues par l'invention:
- ~'acide 3-acétoxynléthyl 7-¦2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-propyl-oxy imino acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isornère syn et ses sels avec les mé-taux alcalin~, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques ~ninées;
_~_ i` ~3~8~
~ ~'acide 3-acetoxy ~ thyl 7- ~2-~2-arn:ino ~-thla~olyJ.) 2-butyloxy imino acétamido ] ceph-3-èrne 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques arninées;
- L'acide 3-acétoxyméthyl 7-L2-(2-amino 4--thiazolyl) 2-(2-méthyl propyloxy imino) ac~tamido~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;
- ~'acide 3-acétoxynnéthyl 7-] 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(1,1-diméthyl éthoxy imino) acétamido ~ ceph-3-ame 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux.alcalins, alcalino-terreux, la magnésium ou les bases orgarliques aminées;
- ~'acide 3-acetoxyméthyl 7-¦2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(2-butényloxy imino) acétamido3 ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;
- L'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(3-butenyloxy imino) acétamid.o ~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère sYn et ses sels avec les mé~aux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;
- ~'acide 3-acétoxyméthy1 7-~2-(2-amino 4--thia~olyl) 2-(2-butynyloxy imino) acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;
- L'acide 3-acétoxyméthyl 7- L2_(2-amino 4-thiazolyl) 2-(3-butynyloxy imino) acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminees;
~1 B
- ~ 3 ;~
- ~'acide 3-acétoxyméthyl /-L2-(2-amino ~--thiazolyl) 2-(1-propényloxy imino) acétarllido] ceph-3-ème ~-carboxylique, isomère s~ et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;
- ~'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(1-propynyloxy imino) acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~ et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux~
le magnésium ou les base~ organiques aminées;
- L'acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino 4 thiazolyl) 2-(1-butényloxy imino) acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métau~ alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les base~ organiques aminées;
- L'acide 3-acétoxyméthyl 7-L2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(1-éthynyloxy imino) acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, i~omère s~n et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux9 le magnésium ou les bases organiques aminées;
- ~'acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(2-propynyloxy imino) acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère s~n et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organi~ues aminées;
- ~'acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-butynyloxy imino) acétamido ~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées.
Les exemples suivant9 illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : Acide 3-acétoxYméth~yl 7t2-(2-t~ritylamin~ 4-thiazolyl~
2-tritylhydroxyimino acétamido] ceph-3-ème ~-carboxylique.
Stade A : 2-(2-amino 4-thiazolyl) ?-hydlox,~mino acetate d'é-t~
On place 2 g de ~-chloro a-oximinoacétylacétate d~éthyle dans 5 cm3 d'éthanol et 0.76 g de thiourée et on agite à ternpé-rature ambiante sei~e heures en tout, le chlorhydrate cristallise, -~
11 3 ~
on dilue par 5 cm3 d'~ther9 essore, rince à l'éth~lol-ether (1-1) puis à l'éther et obtient 1.55 g de chlorhydrate.
On dissout les 1.55 g de chlorhydrate obtenus à
40-50C dans 8 cm3 d'eau puis neutralise jus~u'à p~I 5-6 par addition d'acétate de sodium. ~'amine libre cristallise. On glace puis essore, lave à lleau, 9èche et obtient 1 22 g de l'isomère anti F = 154C.
On réunit les eaux mères et de lavage de plusieurs essais, concentre, reprend à l'eau, lave à l'éther, ajoute du carbonate acide de sodium, essore, lave à l'eau obtient 1 9 g de produit comportant deux tâches en chromatographie sur couche mince, purifie par chromatographie sur silice par élution à l'éther. On réunit les fractions pures de 1'isomère ~_ concentre, empâte à
l'éther, essore, sèche et obti~nt 50 mg de cet isomère.
Stade B : 2-(2-trit~lamino 4-thiazol~ll 2-trityl ~drox~irnino-acétate d'éth~vle.
_____________ __ A une solution de 5.4 g de produit préparé au Stade A
dans 54 cm3 de chloroforme et 7.5 cm3 de triéthylamine, on ajoute à + 10C une solution de 15 g de chlorure de trityle dans 30 cm3 de chloroforme. ~près une heure de repos, on lave avec 40 cm3 d'eau 20 cm3 d'eau contenant 4 cm3 d'acide chlorhydrique normal, decante, sèche et concentre à sec.
Le résidu est repris par 10 cm3 d'éther on ajoute 50 cm3 de rnéthanol agite, essore, lave au méthanol et obtient en deux jets 14.2 g de produit attendu.
Stade C : acide 2-(2-trit~lamino 4-thiazol~ll 2-trit~lh~drox~~
_______ .._______ ______ ____ .__________~ _ _______ __ __. _ _ imino acéti~ue.
___________ __ , 10.5 g d'ester obtenu au Satde B sont mis en suspension au voisin~ge de reflux dans 55 cm3 de dioxane. On ajoute lenternent 17 cm3 de soude 2N. On poursuit un léger reflux, refroidit et essore le sel. I~e sel est repris par 60 cm3 de chlorure de méthylène, 20 cm3 d'eau et 2 cm3 d'acide acé-tique. On essore l'acide, ~q _~,_ ~ 3 ~
lave à l'eau et obtient un premier Jet de 7 g d'acide~
On évapore le dioxane de la solution mère, on rajoute 20 cm~ de chlorure de rnéthylène7 10 cm3 d'eau et 1 cm3 d'acide acétique. On isole un deuxième jet de 1.5 g du mêrne produit.
Soit en tout 8,5 g.
Analyse : C H O,N S 0.5 H O
~3 33 ~ 3 2 Calculé : C 75.85 H 5,03 N 6.17 S 4.7 Trouvé : 75.8 4.9 5.9 4.6 ~tade D : acide 3-acétox~méthyl 7~2-(2-t _tylamino 4-thiazolyl) 2-tritylhydroxyimino acctamido~ ceph-~-ème 4-carboxylique.
On agite une suspension de 8.5 g d'acide préparé au Stade C dans 50 cm3 de méthanol et ajoute 5 cm3 de N-méthyl morpholine~ On agite dix minutes à 30C9 ajoute 30 cm3 de chlorure de méthylène, concentre, ajoute 100 cm3 d'éther, délite, e3sore, lave à l'éther, sèche et obtient un premier jet de 7.2 g de sel.
On concentre à sec, reprend à l'éther et obtient un deuxième jet du même produit.
On met en suspension sous agitation sou~ gaz inerte 4.24 g du sel de morpholine ci-dessus dans 60 cm3 de chlorure de méthylène.
On agite cinq minutes, ref~oidit à -5C et ajoute 6 cm3 d'une ~olution molaire de chloroformiate d'isobutyle dans le chlorure de methylène. On lai~se quinze minutes sou~ agitation à -5C, refroidit à -20C et ajoute une solution de 1.36 g d'acide 7-amino céphalosporanique dan~ 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1.4 cm3 de triéthylamine. On lai~se une heure à
température ambiante, lave avec 50 cm3 d'eau contenant 10 cm3 d'acide chlorhydrique N, e~sore, décante, lave à l'eau et concentre à sec. On triture dans l'éther, essore, lave à l'cther et obtient 4.5 g de produit brut, On agite le produit brut une heure à ~10~ dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. ~'in~oluble e~t e~soré et rinoé au chlorure de méthylène~ On ajoute 50 cm3 d'ether au fil-trat, agite, .~
`. ~ 3 ~
essore le précipité, lave à l'éther et ob-tient 2,29 g de produit at`tendu.
On obtient encore un deuxième jet de 0.856 g aoit 3.146 g de produit attendu.
Exemple 2 : acide 3-acétox~méthyl 7-L2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido~ cePh-3-em_ 4-carboxylique.
On met en suspension 2.29 g de produit obtenu à l'exemple 1 dans 18.4 cm3 d'acide ~ormique aqueux à 50%. On porte sous vive agitation quinze minutes à 55C~
~ On refroidit, ajoute 10 cm3 d'eau, essore, lave à l'eau, concentre sous vide, ajoute de l'acétone, essore, ajoute 30 cm3 d'éther, agite, essore, lave a l'éther et obtient 0.665 g de produit. On obtient encore 0.123 g de produit qui cristallise soit 0.78~ g.
On dissout 0.735 g du produit dans 7.5 crn3 d'éthanol et 7.5 cm3 d'acétone. On ajoute 70 mg de noir de carbone, essore, chasse les solvants, délite dans l'éthanol, lave à l'éthanol et obtient 0.450 g d'un premier jet puis 0.105 g dans un deuxième jet.
Infra rouge _~=o 1774 cm (B-lactame) 1740 crn 1 1676 cm 1 C=C NH2 1630 cm 1 NH 1520 cm 1 Exemple 3 : Acide 3-acetox~ hyl 7 L2-(2-tritylamino 4-thiaæol.Yl) 2-méthoxyimino acétamido1 ceph 3-ème 4-carbox li ue.
J .Y_ q S-tade A : 2-(2-amin_ 4-thiazol~l~ 2-met-hox~mino acetate d'eth~le.
On introduit 1 g de ~-chloro a-methoxyrrlino acétylacétate d'éthyle ~ans 3cm3 d'éthanol absolu et a~oute 0~42 g de thiourée broyée. On agite à température arnbiante deux heures environ. On ~dilue avec 60 cm3 d'éther le chlorhydrate obtenu cristallise, on agite, eseore, lave, sèche e-t obtient 685 mg de chlorhydrate. On ` ~3~8~, -les dissout dans 4 crn3 d'eau à 50(', ajoute de L'acetate de pota~iurn jusqu'à pH 6, l'amine libérée cristallise. On refroidit, e~eore, lave à l'eau, sèche et obtient 270 mg de produit attendu. ~' = 161C.
~e produit obtenu à la configuration ~
RMN (CDC~3 60MHZ) p.p.m : 4 (N-OCH3), 6.7 (proton du cycle thiazolique).
Stade B : 2-(2-trit~lamino 4-thiaz_l~l) 2-methox~vimino acetate d'éth~le, _____ __ 4.6 g de produit préparé selon le stade précédent sont diæsous à
30C dans 92 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à -10C, ajoute 2.9 cm3 de triéthylamine, refroidit encore jusqu'à -35C, ajoute en quinze minutes 6.1 g de chlorure de trityle, laisse revenir à -température ambiante, soit en tout deux heures trente.
On lave à l'eau, puis à l'acide chlorhydrique 0,5N et à l'acéta-te de sodium dans l'eau. On sèche, concentre, reprend à l'éther~
concentre de nouveau9 dissout dans le méthanol, ajoute de l'eau et de l'éther9 laisse cristalliser, essore, lave à l'éther et obtient 6.15 g de produit attendu. F = 120C.
Le produit obtenu a la configuration s.yn, Stade C : acide 2-(2-tritylamino 4-thiazol~l) 2-metho3~imino acéti~ue.
_____ __ 7.01 g d'ester obtenu au stade ~ sont dissous dans 35 cm3 de dioxane. On porte à 110 au bain d'huile et ajoute en cinq minutes 9 cm3 de soude 2N, laisse -trente minutes au reflux sous agitation. ~e sel de sodium cristalli~eO On refroidit9 essore, lave au dioxane puis à l'éther et obtient un premier jet de
5.767 g de sel. On concentre la ~olution mère et obtien-t un second jet de 1.017 g soit en tout 6.7~4 g de sel.
On place 3~06 g de sel dan3 65 cm3 de chlorure de méthylène et 6.5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, lave à l'eau, 3èche et concentre à sec pour obtenir quantitativement l'acide libre.
~e produit obtenu a la configuration ~_~ 3~
~L 3 iL ~
XMN (DMSO, 60MHZ) p.p~m : 3.68 (N-~CH3) 6.~ (proton ~u cycle thiazolique).
Stade D : acide 3-acétoxyméthyl 7~2- ~ tritylamino 4=-thiazo~yl) 2-méthoxyimino acé-tamido] ceph-~-ème 4-carboxyli~ue.
I.'acide sec obtenu au Stade C est dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène sec. On a~oute 0.78 g de dlcyclohexylcarbo-diimide et agite une heure à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée, refroidit à -10C, ajoute une solution de 1.01 g d'acide 7-amino céphalosporanique dans 13 cm3 de chlorure de méthylène et 0.9 cm3 de triéthylamine. On laisse revenir à température ambiante, ajoute 1 cm3 d'acide acétique, essore, lave à l'eau additionnée d'acide chlorhydrique, à l'eau, sèche, concentre à sec, reprend avec 10 ml de dioxane, ajoute 1 cm3 d'eau et 3 cm3 de solution saturée de carbonate acide de sodium. On agite, essore, lave et concentre à sec.- On reprend au chlorure de méthylène~
lave avec 10 cm3 d'eau et 5 crn3 d'acide chlorhydrique normal, décante, lave à l'eau~ sèche délite dans l'éther et obtient 1.747 g de produit brut ~ue l'on purifie par dissolution dan~
l'acétate d'éthyle suivie de précipitation à l'éther. On obtient 1.255 g de produit pur.
Le produit obtenu a la configuration ~
Le r-chloro a-méthoxymino acétylacétate d'éthyle utilisé au départ de l'exemple 3 a été préparé comme suit:
On place 22.5 g de y-chloro a-oxirnino acétylacétate d'éthyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène.
On place sur un bain de glace et ajoute lentement sous agitation une ~olution ~raîche de diazométhane (à 21.6 g/l) soit 275 cm~. On lais3e cinq minute~ en cbntact e-t détruit l'excès de diazométhane par un peu d'alumine. On concentre puis purifie par ~0 élution s~r silice au chlorure de méthylène. On obtient 11,93 g de produit attendu. ~e 2-(2-amino 4-thiazolyl)2-méthoxyimino acétate d'éthyle utilisé à l'exernple 3 a égalernent éte préparé
~ 3 ~
comme suit:
Stade a : 2-acét~l 2-methox~imino acétate d'éth~le.
_______ ______ __________ _________ ______~__ __ On introduit 180 g d~ 2-acétyl 2-hydroxyimino acetate d~éthyle brut dans 900 cm3 d'acétone pure. A 1-C so~s azote, on ajoute 234 g de carbonate de potassium; on in-troduit ensuite ~03 cm3 de sulfate dimé-thylique. On agite 3 heures à température ambiante, ajoute de la glace, verse dans 4 litres d'eau, extrait au chlorure de méthylène9 lave à l'eau, sèche et distille les solvants. On obtient 185 g de produit attendu~
Stade ~ : 4-bromo 2-méthox~imino acét,lacétate d'éth,yle.
_______ ________________ __________ _____________ __ On place 197 g de produit obtenu comme au stade a dans 1 litre de chlorure de méthylène et ajoute 200 mg d'acide paratoluène sulfonique. A 20C, on introduit 1/1Oe de la solution de 191 g de brome pur dans 200 cm3 de chlorure de méthylène.
Quand la réaction est démarrée, on introduit le reste de la solution de brome en une heure vers 20C. On laisse ensuite monter à 25C
pour terminer la reaction. On lave à l'eau glacée, extrait au chlorure de méthylène, sèche et distille le solvant. On obtient 268 g de produit attendu.
Stade y : 2-(2-amino 4-thiazol~1)2-méthoxyimino acétate d'éth le.
______ ___.________________ __________ ___________________ __ On introduit 80 g de thiourée dans 270 cm3 d'éthanol et 540 cm3 d'eau. On introduit sous azote en une demi-heure 268 g de produit obtenu au stade ~ dans 270 cm3 d'éthanol, On agite une heure vers 20C. On refroidit vers 15C et introduit par petites portions du carbonate acide de potassium jusqu'à pH 5. On essore, lave à l'eau, sèche et obtient 133.8 g de produit attendu.
~e produit obtenu est identique à celui obtenu au stade ~.
Exemple 4 : acide 3-acétoxymeth,yl 7~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthox.yimino acétamido] ceph-3-ème 4-carbox~lique.
0.975 g du produit obtenu à l'exemple 3 sont agités dix minutes à 55C dans 4 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On ajoute 4 cm3 d'eau, essore, concentre à sec sous vide. On dclite 3t 1 3 ~
dans 2 cm3 d'éthanol, essore, lave à l'éthanol puis à l'éther et obtient 0.428 g de produit pur.
AnalySe : Cl 61~1 77N5S2 Calculé : C % 42.19 H % 3.76 N % 15.-~7 S % 14.08 ~rouvé : 42.3 4.1 15.2 13.8 Le produit obtenu a la configuration syn, RMN (DMSO 60MHZ) p.p.m 2.03 (-C CH ), doublet 9 58 J = 8HZ (~ONH) 6.76 (pro-ton cycle thiazolique).
Exemple 5 : Sel de diethylamine de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-~2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acetamido~ ceph-3 ème 4-carboxylique.
L'acide 3-acétoxy méthyl 7-~2-(2-tritylamino 4~thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido~ ceph-3 ème 4-carboxylique brut obtenu comme indiqué à l'exemple 3 à partir de la condensation de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thia~olyl) 2-méthoxyimino acétique ~ous forme d'anhydride préparé à l'aide de dicyclohexyl carbodiimide et de 40.8 g d'acide 7-amino cephalosporanique, est mis en solution dans 350 cm3 de dioxanne. On ajoute lentement sous agitation, 350cm3 d'éther sulfurique pUi9 33 ¢m3 de diéthylamine. On agite 20 minutes, essore le sel de diéthylamine de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique qui a cristallisé. On lave ce sel deux fois par 30 cm3 du mélange dioxanne-éther précédent et en obtient 62.6 g~ On concentre le filtrat jusqu'à consistance sirupeuse et ajoute environ 2 litres et demi d'éther sulfurique. On agite et essore, On obtient 110.3 g de sel de diéthylamine cherché.
Le produit obtenu a la configuration ~
Exemple 6 : Acide 3-acétoxy meth,yl 7~2-(2-am1no ~-th azol~l) 2-(methoxymino) acétamidol ce~h-3 èrne ~-carboxYllclue On ajoute ~6 g de produit obtenu à l'exemple 5 à 180 cm3 d'acide formique aqueux à 50" maintenu à 50C. On agite 20 minutes à 50C, essore le triphényl carbinol formé. On ajoute 180 cm3 S
1 3 ~
d'éthanol, concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par un mélange de 100 cm3 d'eau et 20 cm3 d'éthan~l et concentre de nouveau. On reprend par 100 cm3 d'eau, agite 15 minu-te~ à 15C, essore, la~re à l'eau puis à l'éther et obtient 15,6 g de produit attendu.
Le produit est identique à celui obtenu à l'exemple 4.
Exemple 7: Sel de sodium de _'a_de 3~acé-toxyméthyl 7 L2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(rnéth~xyimino) acétamido~ceph-3-ème 4-carboxylique 45,55 g d'acide 3-acetoxyméthyl 7L2-(2-amino 4-thiazolyl) lO 2-(méthoxyimino) acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxylique pur obtenu selon le~ procédé~ des exemples 4 ou 6 sont additlonnés de 100 cm3 d'eau distillée. On ajoute progressivement 3 g de carbonate acide de sodium en ajoutant environ 20 cm3 d'éthanol.
On ajoute 80 cm3 d'éthanol, 4.5 g de charbon actif, agite 5 minutes, filtre, rince à l'é-thanol et concentre à sec sous vide. On reprend par 100 cm3 d'éthanol, concentre à sec et dissout le résidu dans 100 cm3 de méthanol. On ajoute 2 litres d'acétone, agite violemment, essore, rince à l'acétone, puis à
l'éther. On obtient, après séchage sou~ vide, 43.7 g d'un produit 20 blanc qui se réhydrate à l'air pour atteindre un poids final de 45.2 g /o</20 = ~ 55 + 2 (à 0.3 ~ dans l'eau).
Analyse:
Calcule : C % 40.24 H ~ 3.38 N % 14.67 S 5'o 13.43 Na % 4.81 Trouvé : 40.3 3.8 14,4 ~3.3 4.84 Le produit obtenu a la configuration s~yn, RMN (60MHZ D20) p.p.m: 2.0~ (COCH3) doublet à 9.53 J = 8HZ (NHCO) 6.75 (proton thiazolique).
Exemple 8: Acide 3-acétoxyméthvl 1[?-~2 t~lamino ~thiazol~
2-((2-propényl)oxyimino) acétamido~ ceph 3-ème 4--carbox.ylique.
~0 Stade A: 2-(2-amino 4-thiazol~li 2-~2-;~ro;eén~yl~ ox~ymino~ acétate _______ __ ____ ____________ _ ___ _ __ __ _ ___ ____ ___.. ___ d'éth~le _____ __ a) 9.7 g de 2 hydroxyimino 4-chloro acé-tyl acétate d'éthyle, 1~ _3G
~0 cm3 d~acétone et 9.15 cm3 de 3-iodopropène sont refroidis dan~
la glace et on ajoute 27.5 cm3 de 60ude 2Ng on abandonne une heure et demie à te~lpérature ambiante;
b) On ajoute au milieu réactionnel 3.8 g de thlouree, porte à 60C pendant 15 ~inu-tes, puis 45 minu-tes à ternpérature ambiante, chasse l'acétone, ajoute du chlorure de méthyl~ne, de l'eau, du carbonate de potassium, agite9 décante,extrait au chlorure de méthylène, ~èche, concentre à sec, obtient 9,75 g de résidu que l'on chromatographie sur silice en éluant à l'éther, isole 2.7 g de produit que l'on reprend à l!éther isopropylique, essore les cristaux, rince et sèche. On obtient 783 mg de produit attendu.
F = 100~. ~e produit obtenu a la configuration ~0 Stade B : 2-(2-tritYlamino 4-thiazol~l)2-((2-~ro~énYl) oxyimino) _______ __________________________ ____ ___ __ ________ _~.____ acctate d'éth~le:
_ ____ __ __ __ __ _ _ On mélange 511 mg de produit préparé au stade A, 0.92 cm3 de diméthylformamide, 1.8 cm3 de chlorure de méthylène et 0.29 cm3 de triéthylamine. On refroidit à -15C et ajoute 615 mg de chlorure de trityle. On laisse à température ambiante une heure et demie, ajoute 2 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N, puis 5 cm3 d'eau, décante, sèche, concentre à sec et obtient 1.28 g de produit brut.
~e produit obtenu a la configuration syn.
Stade C : Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazol~l) 2-(~2-~ro~ényl) ox~-_______ ________ ______ ________________ _ ___ __ _ __ _ ___ imino) acéti~ue:
_____ _ _____ __ On chau~fe à 120C. 1,28 g de produit obtenu au Stade ~,
On place 3~06 g de sel dan3 65 cm3 de chlorure de méthylène et 6.5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, lave à l'eau, 3èche et concentre à sec pour obtenir quantitativement l'acide libre.
~e produit obtenu a la configuration ~_~ 3~
~L 3 iL ~
XMN (DMSO, 60MHZ) p.p~m : 3.68 (N-~CH3) 6.~ (proton ~u cycle thiazolique).
Stade D : acide 3-acétoxyméthyl 7~2- ~ tritylamino 4=-thiazo~yl) 2-méthoxyimino acé-tamido] ceph-~-ème 4-carboxyli~ue.
I.'acide sec obtenu au Stade C est dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène sec. On a~oute 0.78 g de dlcyclohexylcarbo-diimide et agite une heure à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée, refroidit à -10C, ajoute une solution de 1.01 g d'acide 7-amino céphalosporanique dans 13 cm3 de chlorure de méthylène et 0.9 cm3 de triéthylamine. On laisse revenir à température ambiante, ajoute 1 cm3 d'acide acétique, essore, lave à l'eau additionnée d'acide chlorhydrique, à l'eau, sèche, concentre à sec, reprend avec 10 ml de dioxane, ajoute 1 cm3 d'eau et 3 cm3 de solution saturée de carbonate acide de sodium. On agite, essore, lave et concentre à sec.- On reprend au chlorure de méthylène~
lave avec 10 cm3 d'eau et 5 crn3 d'acide chlorhydrique normal, décante, lave à l'eau~ sèche délite dans l'éther et obtient 1.747 g de produit brut ~ue l'on purifie par dissolution dan~
l'acétate d'éthyle suivie de précipitation à l'éther. On obtient 1.255 g de produit pur.
Le produit obtenu a la configuration ~
Le r-chloro a-méthoxymino acétylacétate d'éthyle utilisé au départ de l'exemple 3 a été préparé comme suit:
On place 22.5 g de y-chloro a-oxirnino acétylacétate d'éthyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène.
On place sur un bain de glace et ajoute lentement sous agitation une ~olution ~raîche de diazométhane (à 21.6 g/l) soit 275 cm~. On lais3e cinq minute~ en cbntact e-t détruit l'excès de diazométhane par un peu d'alumine. On concentre puis purifie par ~0 élution s~r silice au chlorure de méthylène. On obtient 11,93 g de produit attendu. ~e 2-(2-amino 4-thiazolyl)2-méthoxyimino acétate d'éthyle utilisé à l'exernple 3 a égalernent éte préparé
~ 3 ~
comme suit:
Stade a : 2-acét~l 2-methox~imino acétate d'éth~le.
_______ ______ __________ _________ ______~__ __ On introduit 180 g d~ 2-acétyl 2-hydroxyimino acetate d~éthyle brut dans 900 cm3 d'acétone pure. A 1-C so~s azote, on ajoute 234 g de carbonate de potassium; on in-troduit ensuite ~03 cm3 de sulfate dimé-thylique. On agite 3 heures à température ambiante, ajoute de la glace, verse dans 4 litres d'eau, extrait au chlorure de méthylène9 lave à l'eau, sèche et distille les solvants. On obtient 185 g de produit attendu~
Stade ~ : 4-bromo 2-méthox~imino acét,lacétate d'éth,yle.
_______ ________________ __________ _____________ __ On place 197 g de produit obtenu comme au stade a dans 1 litre de chlorure de méthylène et ajoute 200 mg d'acide paratoluène sulfonique. A 20C, on introduit 1/1Oe de la solution de 191 g de brome pur dans 200 cm3 de chlorure de méthylène.
Quand la réaction est démarrée, on introduit le reste de la solution de brome en une heure vers 20C. On laisse ensuite monter à 25C
pour terminer la reaction. On lave à l'eau glacée, extrait au chlorure de méthylène, sèche et distille le solvant. On obtient 268 g de produit attendu.
Stade y : 2-(2-amino 4-thiazol~1)2-méthoxyimino acétate d'éth le.
______ ___.________________ __________ ___________________ __ On introduit 80 g de thiourée dans 270 cm3 d'éthanol et 540 cm3 d'eau. On introduit sous azote en une demi-heure 268 g de produit obtenu au stade ~ dans 270 cm3 d'éthanol, On agite une heure vers 20C. On refroidit vers 15C et introduit par petites portions du carbonate acide de potassium jusqu'à pH 5. On essore, lave à l'eau, sèche et obtient 133.8 g de produit attendu.
~e produit obtenu est identique à celui obtenu au stade ~.
Exemple 4 : acide 3-acétoxymeth,yl 7~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthox.yimino acétamido] ceph-3-ème 4-carbox~lique.
0.975 g du produit obtenu à l'exemple 3 sont agités dix minutes à 55C dans 4 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On ajoute 4 cm3 d'eau, essore, concentre à sec sous vide. On dclite 3t 1 3 ~
dans 2 cm3 d'éthanol, essore, lave à l'éthanol puis à l'éther et obtient 0.428 g de produit pur.
AnalySe : Cl 61~1 77N5S2 Calculé : C % 42.19 H % 3.76 N % 15.-~7 S % 14.08 ~rouvé : 42.3 4.1 15.2 13.8 Le produit obtenu a la configuration syn, RMN (DMSO 60MHZ) p.p.m 2.03 (-C CH ), doublet 9 58 J = 8HZ (~ONH) 6.76 (pro-ton cycle thiazolique).
Exemple 5 : Sel de diethylamine de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-~2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acetamido~ ceph-3 ème 4-carboxylique.
L'acide 3-acétoxy méthyl 7-~2-(2-tritylamino 4~thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido~ ceph-3 ème 4-carboxylique brut obtenu comme indiqué à l'exemple 3 à partir de la condensation de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thia~olyl) 2-méthoxyimino acétique ~ous forme d'anhydride préparé à l'aide de dicyclohexyl carbodiimide et de 40.8 g d'acide 7-amino cephalosporanique, est mis en solution dans 350 cm3 de dioxanne. On ajoute lentement sous agitation, 350cm3 d'éther sulfurique pUi9 33 ¢m3 de diéthylamine. On agite 20 minutes, essore le sel de diéthylamine de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique qui a cristallisé. On lave ce sel deux fois par 30 cm3 du mélange dioxanne-éther précédent et en obtient 62.6 g~ On concentre le filtrat jusqu'à consistance sirupeuse et ajoute environ 2 litres et demi d'éther sulfurique. On agite et essore, On obtient 110.3 g de sel de diéthylamine cherché.
Le produit obtenu a la configuration ~
Exemple 6 : Acide 3-acétoxy meth,yl 7~2-(2-am1no ~-th azol~l) 2-(methoxymino) acétamidol ce~h-3 èrne ~-carboxYllclue On ajoute ~6 g de produit obtenu à l'exemple 5 à 180 cm3 d'acide formique aqueux à 50" maintenu à 50C. On agite 20 minutes à 50C, essore le triphényl carbinol formé. On ajoute 180 cm3 S
1 3 ~
d'éthanol, concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par un mélange de 100 cm3 d'eau et 20 cm3 d'éthan~l et concentre de nouveau. On reprend par 100 cm3 d'eau, agite 15 minu-te~ à 15C, essore, la~re à l'eau puis à l'éther et obtient 15,6 g de produit attendu.
Le produit est identique à celui obtenu à l'exemple 4.
Exemple 7: Sel de sodium de _'a_de 3~acé-toxyméthyl 7 L2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(rnéth~xyimino) acétamido~ceph-3-ème 4-carboxylique 45,55 g d'acide 3-acetoxyméthyl 7L2-(2-amino 4-thiazolyl) lO 2-(méthoxyimino) acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxylique pur obtenu selon le~ procédé~ des exemples 4 ou 6 sont additlonnés de 100 cm3 d'eau distillée. On ajoute progressivement 3 g de carbonate acide de sodium en ajoutant environ 20 cm3 d'éthanol.
On ajoute 80 cm3 d'éthanol, 4.5 g de charbon actif, agite 5 minutes, filtre, rince à l'é-thanol et concentre à sec sous vide. On reprend par 100 cm3 d'éthanol, concentre à sec et dissout le résidu dans 100 cm3 de méthanol. On ajoute 2 litres d'acétone, agite violemment, essore, rince à l'acétone, puis à
l'éther. On obtient, après séchage sou~ vide, 43.7 g d'un produit 20 blanc qui se réhydrate à l'air pour atteindre un poids final de 45.2 g /o</20 = ~ 55 + 2 (à 0.3 ~ dans l'eau).
Analyse:
Calcule : C % 40.24 H ~ 3.38 N % 14.67 S 5'o 13.43 Na % 4.81 Trouvé : 40.3 3.8 14,4 ~3.3 4.84 Le produit obtenu a la configuration s~yn, RMN (60MHZ D20) p.p.m: 2.0~ (COCH3) doublet à 9.53 J = 8HZ (NHCO) 6.75 (proton thiazolique).
Exemple 8: Acide 3-acétoxyméthvl 1[?-~2 t~lamino ~thiazol~
2-((2-propényl)oxyimino) acétamido~ ceph 3-ème 4--carbox.ylique.
~0 Stade A: 2-(2-amino 4-thiazol~li 2-~2-;~ro;eén~yl~ ox~ymino~ acétate _______ __ ____ ____________ _ ___ _ __ __ _ ___ ____ ___.. ___ d'éth~le _____ __ a) 9.7 g de 2 hydroxyimino 4-chloro acé-tyl acétate d'éthyle, 1~ _3G
~0 cm3 d~acétone et 9.15 cm3 de 3-iodopropène sont refroidis dan~
la glace et on ajoute 27.5 cm3 de 60ude 2Ng on abandonne une heure et demie à te~lpérature ambiante;
b) On ajoute au milieu réactionnel 3.8 g de thlouree, porte à 60C pendant 15 ~inu-tes, puis 45 minu-tes à ternpérature ambiante, chasse l'acétone, ajoute du chlorure de méthyl~ne, de l'eau, du carbonate de potassium, agite9 décante,extrait au chlorure de méthylène, ~èche, concentre à sec, obtient 9,75 g de résidu que l'on chromatographie sur silice en éluant à l'éther, isole 2.7 g de produit que l'on reprend à l!éther isopropylique, essore les cristaux, rince et sèche. On obtient 783 mg de produit attendu.
F = 100~. ~e produit obtenu a la configuration ~0 Stade B : 2-(2-tritYlamino 4-thiazol~l)2-((2-~ro~énYl) oxyimino) _______ __________________________ ____ ___ __ ________ _~.____ acctate d'éth~le:
_ ____ __ __ __ __ _ _ On mélange 511 mg de produit préparé au stade A, 0.92 cm3 de diméthylformamide, 1.8 cm3 de chlorure de méthylène et 0.29 cm3 de triéthylamine. On refroidit à -15C et ajoute 615 mg de chlorure de trityle. On laisse à température ambiante une heure et demie, ajoute 2 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N, puis 5 cm3 d'eau, décante, sèche, concentre à sec et obtient 1.28 g de produit brut.
~e produit obtenu a la configuration syn.
Stade C : Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazol~l) 2-(~2-~ro~ényl) ox~-_______ ________ ______ ________________ _ ___ __ _ __ _ ___ imino) acéti~ue:
_____ _ _____ __ On chau~fe à 120C. 1,28 g de produit obtenu au Stade ~,
6.2 cm3 de dioxane et 3 cm3 de soude 2N. On porte au re~lux une heure, le sel de sodium cristallise, on essore, rince au melange éther-dioxane, sèche et isole 805 mg de produit.
On reprend dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 3 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N, agite jusqu'à dissolution, décante, sèche, concentre à sec, reprend à l'éther, essore et ` ` 1 3 ~
obtient 715 mg de produit a-ttendu. F = 170C.
~e produit obtenu a la configuration syn.
Stade D : Acide 3-acétoxyméth~l 7-L2-(2--tritylamino 4-thiazolyl) 2-((2-pro~ényl) o~yimino) acétamido7 ceph-3-ème 4-carboxyli~ue On mélange 470 mg de produit préparé au stade C, 5 ~m3 de chlorure de méthylène et 130 mg de dicycloh~xylcarbodiimide, on rince avec un peu de chlorure de méthylène et lai~se ~ous agitation une heure à température ambiante9 essore la dicyclohexylurée formée, refroidit le filtrat et ajoute 90U~ gaz inerte7 136 mg d'acide 7-amino céphalo~poranique en solution dans 2.4 cm'S de chlorure de méthylène et 0.14 cm3 de triéthylamine. On laisse une heure et demie à température ambian-te, ajoute 2 cm3 d'acide chlo-rhydrique 1 N et de l'eau, agite~ décante, lave à l'eau, sèche, concentre et obtient 610 mg de produit brut.
Le produit obtenu a la configuration ~
Exemple 9 : Acide 3-acétoxyméth~rl 7l2-~2-amino 4-thiazolyl) 2-((2-pro~én~l? oxyimino) acétamidoJ ceph-3-ème 4-carboxJylique On porte les 610 mg de produit obtenu à l~exemple 8 et 3 cm3 d'acide formique aqueux à 50~, à 60C pendant 15 minute~, ajoute 4 cm3 d'eau, agite, es~ore le triphényl carbi~ol, rince à l'eau, concentre à sec ~ou~ vide, reprend à l'eau, délite, essore, rince et obtient 120 mg d'acide cherché, ~ ~ 160C.
Spectre_Ultra-Violet:
Dan~ l'éthanol : max 2~6 nm E = 375 ~- 18 000 inflexion 252 nm E = 316 inflexion 295 nm E = l38 ~= 6 600 Dans un mélange éthanol-acide chlorhydrique N/10:
max 263 nm E = 380 ~= 18 300 inflexion 280 nm E - 317 RMN (DMSO'90 MHZ) p. p. m. : 2.02 (OAo) 6.68 (proton thiazolique).
~e produit a donc la configuration syn.
'Exemple 10 : Acide 3-acet_xy_ ~ hiazolrl~
c~
~. 3 ~
~-(éthoxy imino) acetamido~ ceph-3--èrne 4-earboY.~lique Stade A : 2-(2-amino 4-thiazol~l) 2-éthox~ imino acétate d'é-thyle:
_______ _____________,_______ _ ________ __________________ _ __ a) On place 19.4 g de ~-chloro ~-oxyimino acétoacétate d'éthyle dans 60 cm3 d'acétone et 14.3 cm3 de sulfate de diéthyle.
On refroidit 10 minute~ au bain de glace et ajoute en ~0 minutes, 55 cm3 de soude 2N, on agite 40 minutes;
b) On ajoute au milieu réactionnel 7.6 g de thiourée, porte à 55C pendant 20 minutes, chasse l'acétone, reprend à
l'acétate d'éthyle, ajoute 6.9 g de carbonate de potassium, agite, décante, réextrait à l'acétate d'éthyle, sèche et concentre à sec.
On isole 17.4 g de résidu que l'on chromatographie sur silice en éluant à liéther. On recueille le produit attendu, reprend à
l'éther isopropylique, essore, rince, sèche et obtient 2.8 g de produit attendu.
F = 129C. ~e produit obtenu a la configuration syn.
Stade B : 2-(2-trit~lamino 4-thiazol~l) 2-éthox~ imino acétate _______ __ ______ ________________ __________ ______________ d'ethyle:
On place sous gaz inerte, 3.16 g de produit obtenu au stade A, 6 cm3 de diméthylformamide sec. 12 cm3 de chlorure de méthylène et 1.89 cm3 de triéthylamine. On refroidit à -15C et ajoute lentement 3098 g de chlorure de trityle. On laisse reposer une demi-heure, la température s'élève à +10a, puis maintient 3 heures et demie à température ambiante. On ajoute 13 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N, agite, décante, lave à l'acide chlorhydrique l N, pui~ à l'eau. On extrait au chlorure de méthylène, sèche, concentre à sec et obtient 7.89 g de résidu brut.
Le produit obtenu a la configuration ~
Stade C : ~cide 2-(2-trit~lamino 4-thiazol~l~ 2-ethox~ iMino ace-_______ _______________ ________________ _ ~___.-___ ___________ ti~ue: , ~0 On porte à 110C, 7.89 g de produit obtenu au stade B, 40 cm3 de dioxane et 19,5 cm~ de soude 2 N pendant une heure. On essore, rince avec un mélange éther-dioxane, pui~ à l'éther seul ~ 3 ~
et sèche. On obtient 6.25 g de sel de ~sod1uln que l'on reprend dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et 20 cm~ d'acide chlorhydri-que 1 N~ on agite les deux phases, ajoute 20 cm~ de méthanol, décante, lave ~ l'eau/ extrait au mélange chlorure de méthyl~ne-méthanol, sèche, concentre et isols 5.85 g d'acide 2-(2-trityl-amino 4-thiazolyl) 2-éthoxy imino acétique pur.
~ e produit obtenu a la configuration syn.
Stade D : Acide 3-acetoxy méth,~l -7-¦ 2-~2-trit~l mino 4-thiazolyl) 2-(éthoxy imino~_acetamld ~ ceph-3-ème 4-carboxylique On place ~,~3 g d'aclde 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-éthoxy imino acétique préparé au stade C dans 34 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit la suspension et ajoute 970 mg de dicyclo-hexylcarbodiimide, rince au chlorure de méthylène et agite une heure à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée.
On ref~oidit le filtrat à -20C et ajoute en une fois, une solution re~roidie à ~ZO C de 1.02 g d'acide 7-amino céphalosporanique dans 18 cm3 de chlorure de méthylène et 1.06 cm3 de triéthylamine.
On laisse rechauffer pendant une heure et demie, ajoute 1.8 cm3 d'acide acétique, ajoute 9 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N, agite, décante, lave à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche, concentre et obtient 4.56 g de produit attendu.
~e produit obtenu a la configuration syn.
Exemple 11 -: Acide 3-acétox~méth!yl 71 2-(2-amino 4--thiazolyl) 2-(éthoxv imino) acétamido7 cePh-3-ème 4-carboxylique A _ _. ~ ., .
On place les 4.56 g de produit obtenu à l'exemple 10 dans 23 cm3 d'acide formique aqueux à 50~ , porte 15 minutes à 55C, dilue à l'eau (30 cm3), essore le triphényl carbinol. On concentre le filtrat à sec, reprend à l'eau, agite, essore, rince, sèche et obtient 116 mg de produit impur. On obtient un deu~ième jet de ~0 ~74 mg de produit cristallisé par concentration du filtrat, soit en tout 790 mg.
On effectue la purification suivante:
S 8 ~
On empâte dan~ 5 cro~ d'eau, 1 06~ g de produit brut, porte à 70C pendant 5 minutes, refroidit, agite une demi~heure, essore, rince, sèche et isole 815 mg de produit purifié. Ces 815 mg sont repris dans 2 cm3 d'eau et 3 crn3 d'acétone, on chauffe légèrement essore l'insoluble~ ajoute 3 cm3 d'eau, chauffe à 60C
et chasse l'acétone par barbotage d'azote, essore les grain~
formés, rince à lteau, puis à l'éther et isole 438 mg de produit a-ttendu.
l~naly8e : C1 7H1 97N5S2 calculé : C % 43.49 H ~ 4.08 N % 14.92 S % 1~66 Trouvé : 44.5 4.4 14.8 13.3 Le produit a la configuration syn RMN (60MHZ DMSO) p.p.m. : 2005 (OAc) 6.75 ~proton du cycle thiazolique).
Exemple 12 : Acide 3-acetox,yméthyl-7r2-(2-tritAylamino 4-thia30lyl)2~ méth~l éthox~imino)acétamido] ceph 3-ème 4-carboxylique.
Stade A : 2-acét~l 2-(1-méthyl éthoxyi~ino) acétate d'éth~le.
_______ ______ ______ ____ _______ _____________ ______ __ On place 39.8 g de 2-acétyl 2-hydroxyimino acétate d'éthyle dans 200 cm~ d'acetone pure. On refroidit au bain de glace et ajoute 52 g de carbonate de pota~æium, puis, en une demi-heure, 25 cm3 de 2-iodopropane. On agite ensuite 2 heure~, ajoute 800 cm3 d'eau et 500 cm~ de chlorure de méthylene, agite, décante, extrait au chlorure de méthylane, sèche, e~sore con-centre et isole 41,5 g de produit attendu.
Stade B : 4-bromo 2-(1-meth~l éthoxyimino2 acét~lacetate d'eth~le.
On place les ~1.5 g de produit obtenu au stade précédent dans l90-cm3 de chlorure de méthylène avec des trace.~ d'acide paratoluène sulfonique. On agite et introduit en une heure, à
~0 température ambiante, une solu-tion de 11,9 cm~ de brome dans 50 cm~
de chlorure de methylène. On agite, ajoute de l'eau glacee, dé-cante, extrait au chlorure de m~thylène, lave ~ l'eau glacée, D~ ~' ~9~2 sèche, concentre e-t i~ole 55 g de derlvé attendu.
Stade C : 2-(2-amino 4-thiazol~l) 2-(1-méth~1 é-thox~imino) _______ ____________________ ____~ ____~_ __~~__~ _____~
acétate d'éth~le.
___ __ __ __ ____ _ _ On place 14.9 g de thiourée dans 55 cm3 d'éthanol et 105 cm3 d~eau et ajoute en 40 minutes une ~olution des 55 g de produit préparé au stade B dans 55 cm3 d t éthanol. On agite 2 heures et demie à température ambiante, ajoute 220 cm3 de carbonate acide de sodium à 10~o dans l'eau, agite, essore, rince, sèche et isole 42.15 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant à l'éther, recueille les fractions riches en produit attendu, concentre, reprend les cristaux à l'éther isopropylique, essore, rince et obtient 10.75 g de produit attendu.
~e produit obtenu a la configuration syn.
Stade D : 2-(2-trit~lamino 4-thiazol~1) 2_(1-meth~l éth_xyim-n_) acétate d'éth~le.
_____________ __ On place 11 g de produit obtenu au stade ~ dans 20 cm3 de diméthyl formamide sec, 40 cm3 de chlorure de méthylène et 6.2 cm3 de triéthylamine. On re~roidit le mélange et ajoute lentement 13.2 g de chloru~e de trityle, agite 2 heures et demie, ajoute 43 cm3 d'acide chlorhydrique normal, agite, décante, relave avec 40 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche, essore, concentre à sec et obtient 27.7 g de produit attendu, ~e produit produit obtenu a la configuration s~n.
Stade E : Acide 2-~2-tritylamino 4-thiazol~l) 2~ méth~l _______ ________ ______ _ ____._________ _ ___ ___~__ _ éthoxyimino) acéti~ue.
_____ _____ ______ __ On porte un mélange de 27.7 g de produit obtenu au stade D, 150 cm3 de dio~anne et 65 cm3 de soude 2N au reflux pendant deux heures. ~e sel de sodium cristallise, on refroidit, essore, rince au mélange éther-dioxanne (1-1 ), ~èche et obtient 16 ~5 g de sel de sodium brut. On di~sout 15,9 g de ce sel de sodium dans 15.9 g de diméthyl ~ormamide, 100 cm3 d'eau et environ 500 cm3 de méthanol. On ajoute ~0 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, chasse le . -*~
~3~8~
méthanol, dilue à l'eau, essore, rlnce, ~èc~le, reprend le~ 9.8 g de produit visqueux obtenu dans 220 CM~ d'une mélange de chlorure de méthylène méthanol (50-50), concen-tre à 3ec, reprend à l'éther, délite, essore les cristaux, rince et sèche. On obtient 4.9 g d'acide cherché. F -170C, On obtient un échantillon analytique en dissolv~nt 300 mg de produit brut dans 2 cm3 de chlorure de methylène e-t 1 cm3 de méthanol, dilue a~ec de l'eau et du chlorure de méthylène, agite, es~ore les cirsitaux, rince au chlorure de méthylène et à l'eau7 sèche et isole 230 mg de produit pur pour l'analyse.
Anal,yse :
calculé : C ~0 68.77; II~v 5.34; N ~ 8.91; S ~ 6.8 ~rou~é : 68.6 5~5 8.8 6,8 ~e produit obtenu a la configuration syn.
Stade F : Acide 3-acétoxyméth,vl 7-~2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2~ mé-th~l éthoxyimino) acétamido7 ceph-3 ème 4-car-~ J
boxylique.
On place sous argon 4.89 g d'acide obtenu au stade Edans 13.5 cm3 de diméthyl ~ormamide. Après dissolution, on refroidit dans un bain de glace et ajoute-1.62 g de dicyclohexyl-carbodiimide dans 16 cm~ de chlorure de méthylène. La dicyclo-hexylurée cristallise. On agite dan~ un bain de glace. essore, rince au chlorure de méthylène, sèche et isole 1.424 g de dicyclohexylurée. On refroidit dans un bain méthanol~glace et ajoute une solution de 1.41 g d'acide 7-amino cephalosporanique dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1.45 cm3 de triéthylamine. On agite 3 heures à température ambiante, ajoute 20 cm3 d'acide chlorhydrique normal, agite,`décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche, essore et obtient ~.05 g de m61ange produit attendu-~roduit initial. On reprend dans le chlorure de m6thylène, amorce, laisse cristalliser sous agitation, es~ore le~ cristaux, rince, sèche, obtient 1,6 g de produit initial pur~ concentre à
'~3 1~1'3~8?J
sec~ reprend le résidu dang l'éthe~ i~opropylique ~n ag:i tant vigoureusement et isole4.91 g de produit vis~ueux insoluble qui est le produit attendu.
~e produit obtenu a la configuration Exemple 13 : Aclde 3-acétoxyméthYl 7-L2-( 2-amino 4-thiazolyl) 2-(1-méth,yl éthoxyimino) acétamido~ ceph-3 ème 4-carbox,yli~ue.
On place 4.91 g de produit brut obtenu à l'exemple 12 dans 30 cm3 d'acide formique aqueux à 50~, On agite dans un bain d'eau à 60C, dilue à l'eau, essore le triphénylcarbinol formé, rince à l'eau, sèche et isole 1.39 g de triphénylcarbinol. On concentre à sec, reprend à l'eau, délite, essore, rince à l'eau, s~che et obtient 800 mg de produit attendu.
On obtient un échantillon pour analyse en disolvant 972 mg de produit brut dans 4 cm3 de méthanol, on dilue avec 20 cm3 d'éther, essore l'insoluble, rince, sèche et obtient 404 mg d'acide pur attendu. F -200C.
Analyse :
Calculé : C ~ 44.71; H ~ 4.38; N % 14.48; S % 1 3 , 26 Trouvé : 44,5 4.5 14.1 13.2 ~e produit a la confi~lration sYn RMN (60MHZ DMSO) p.p.m : 2.01 (CH3CO); doublet à 9,46 J = 8HZ (CONH); 6.7 (proton du cycle thiazolique).
Exemple 14 : Acode 3-acétoxy~éth~yl 7-[2-~2-tritylamino 4-thiaæolyl) 2-éthoxy imino acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxylique Stade A 2-(2-trit~lamino 4-thiazol~l) 2-hydroxy imino acétate _______ ______.__ ________________ _ ____ ____ ______________ d'éth~le, isomère anti:
_____ __ _____________ On introduit 32.2 g de 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxy imino acétate d'éthyle, isomère anti préparé selon le Stade A de l'exemple 1 dans 90 cm3 de diméthylformamide séché et ajoute 24 cm3 de tritéhylamine, On refroidit a -30C pUi3 on introduit par petites por-tions en une demi-heure, 47.6 g de ohlorure de trityle, abandonne au réchauffèment spontané
~3~8~
pendant deux heures et demie, aj-oute 150 cm3 d'acid~ chlorhydrique 2~ et 600 cm3 d'eau. On agite 15 minutes, essore, empa~e 3 foi~
à l'éther, reprend par un mélange de méthanol, de triéthylamine et d'eau, agite, essore, rince au méthanol aqueux~sèche et isole 60.2 g de produit attendu. 3.4 g de produit brut sont recristalli-~é~ dan~ un mélange chlorure de méthylèneméthanol. On obtient 3g de produit pur. ~ 3 260C.
Stade B : 2-(2-trit~lamino 4-thiazolyl) 2-éthox~ imino acétate _______ __ _____ ________________ ______ ___ ______________ d'éthyle, isomère anti:
_____ __ _____________ On introduit 11.5g de produit obtenu au Stade A précédent et 5.85g de carbonate de potassium dan~ 25 cm3 de diméthylformami-de ~éché. On refroidit à 15C et ajoute 16.7 cm3 de ~ulf~te d'éthyle, lais~e 4 heures à température ambiante, aàoute 420 cm3 d'eau et 250 cm3 d'acétate d'éthyle, agite~décante~ lave à l'eau~
extrait à l'acétate d'éthyle, sèche3filtre, évapore à sec, re-prend à l'éthanol, laisse cristalli~er, rince à l'éthanol, empâte à l'éther de pétrole, ~èche et obtient 6.6g de produit attendu.
F = 165C~ Ce produit peut êtrs recri~talli~é comme ~uit:
On dissout 797 mg dan3 un mélange 50 - 50 de chlorure de méth~lène et d'éthanol, essore, concentre pour évaporer le chlo-rure de méthylène et lais~e recristalliser le produit, es~ore, rince à l'éthanol, sèche et isole 596 mg de produit pur.
Stade C : Acide 2-(2-trit~lamino 4-thiazolyl~ 2-éthox~ imino ______ ________ ______ ________________ ________ ______ acéti~ue, isomère anti:
_____ __ _____________ On introduit 7.29g de produit préparé au stade ~ précé-dent dans 45 cm3 de dioxanne et 9 cm3 de soude 2N. On porte au bain d'eau à 50C soua agitation pendant 1 heure 50 minutes, re froidi~ amorce la cri~tallisation dan~ l'eau glacée, es~ore, rin-ce à l;éther et obtient 4.2g de ~el de ~odium, On reprend le ~el dan~ 50 c~3 de chlorure de méthylène, 40 cm3 d'eau et 11 cm3 d'aci~
de chlorhydrique normal, agite, décante9extrait au chlorure de méthylène, lave à l~eau, ~èche, e~30re, ooncentre à ~ec, reprend le résidu avec 50 cm3 d'éther, agite, e~sore le~ cristaux, rince ~ 3 ~
.
à l'éther et obtient 3.27 g de produit attendu.
F = avec décompogition 200~ environ.
R. M. N. ~60 MHZ CDC13) p. p. m. = 7.66 (proton du cycle t,hiazo-lique)
On reprend dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 3 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N, agite jusqu'à dissolution, décante, sèche, concentre à sec, reprend à l'éther, essore et ` ` 1 3 ~
obtient 715 mg de produit a-ttendu. F = 170C.
~e produit obtenu a la configuration syn.
Stade D : Acide 3-acétoxyméth~l 7-L2-(2--tritylamino 4-thiazolyl) 2-((2-pro~ényl) o~yimino) acétamido7 ceph-3-ème 4-carboxyli~ue On mélange 470 mg de produit préparé au stade C, 5 ~m3 de chlorure de méthylène et 130 mg de dicycloh~xylcarbodiimide, on rince avec un peu de chlorure de méthylène et lai~se ~ous agitation une heure à température ambiante9 essore la dicyclohexylurée formée, refroidit le filtrat et ajoute 90U~ gaz inerte7 136 mg d'acide 7-amino céphalo~poranique en solution dans 2.4 cm'S de chlorure de méthylène et 0.14 cm3 de triéthylamine. On laisse une heure et demie à température ambian-te, ajoute 2 cm3 d'acide chlo-rhydrique 1 N et de l'eau, agite~ décante, lave à l'eau, sèche, concentre et obtient 610 mg de produit brut.
Le produit obtenu a la configuration ~
Exemple 9 : Acide 3-acétoxyméth~rl 7l2-~2-amino 4-thiazolyl) 2-((2-pro~én~l? oxyimino) acétamidoJ ceph-3-ème 4-carboxJylique On porte les 610 mg de produit obtenu à l~exemple 8 et 3 cm3 d'acide formique aqueux à 50~, à 60C pendant 15 minute~, ajoute 4 cm3 d'eau, agite, es~ore le triphényl carbi~ol, rince à l'eau, concentre à sec ~ou~ vide, reprend à l'eau, délite, essore, rince et obtient 120 mg d'acide cherché, ~ ~ 160C.
Spectre_Ultra-Violet:
Dan~ l'éthanol : max 2~6 nm E = 375 ~- 18 000 inflexion 252 nm E = 316 inflexion 295 nm E = l38 ~= 6 600 Dans un mélange éthanol-acide chlorhydrique N/10:
max 263 nm E = 380 ~= 18 300 inflexion 280 nm E - 317 RMN (DMSO'90 MHZ) p. p. m. : 2.02 (OAo) 6.68 (proton thiazolique).
~e produit a donc la configuration syn.
'Exemple 10 : Acide 3-acet_xy_ ~ hiazolrl~
c~
~. 3 ~
~-(éthoxy imino) acetamido~ ceph-3--èrne 4-earboY.~lique Stade A : 2-(2-amino 4-thiazol~l) 2-éthox~ imino acétate d'é-thyle:
_______ _____________,_______ _ ________ __________________ _ __ a) On place 19.4 g de ~-chloro ~-oxyimino acétoacétate d'éthyle dans 60 cm3 d'acétone et 14.3 cm3 de sulfate de diéthyle.
On refroidit 10 minute~ au bain de glace et ajoute en ~0 minutes, 55 cm3 de soude 2N, on agite 40 minutes;
b) On ajoute au milieu réactionnel 7.6 g de thiourée, porte à 55C pendant 20 minutes, chasse l'acétone, reprend à
l'acétate d'éthyle, ajoute 6.9 g de carbonate de potassium, agite, décante, réextrait à l'acétate d'éthyle, sèche et concentre à sec.
On isole 17.4 g de résidu que l'on chromatographie sur silice en éluant à liéther. On recueille le produit attendu, reprend à
l'éther isopropylique, essore, rince, sèche et obtient 2.8 g de produit attendu.
F = 129C. ~e produit obtenu a la configuration syn.
Stade B : 2-(2-trit~lamino 4-thiazol~l) 2-éthox~ imino acétate _______ __ ______ ________________ __________ ______________ d'ethyle:
On place sous gaz inerte, 3.16 g de produit obtenu au stade A, 6 cm3 de diméthylformamide sec. 12 cm3 de chlorure de méthylène et 1.89 cm3 de triéthylamine. On refroidit à -15C et ajoute lentement 3098 g de chlorure de trityle. On laisse reposer une demi-heure, la température s'élève à +10a, puis maintient 3 heures et demie à température ambiante. On ajoute 13 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N, agite, décante, lave à l'acide chlorhydrique l N, pui~ à l'eau. On extrait au chlorure de méthylène, sèche, concentre à sec et obtient 7.89 g de résidu brut.
Le produit obtenu a la configuration ~
Stade C : ~cide 2-(2-trit~lamino 4-thiazol~l~ 2-ethox~ iMino ace-_______ _______________ ________________ _ ~___.-___ ___________ ti~ue: , ~0 On porte à 110C, 7.89 g de produit obtenu au stade B, 40 cm3 de dioxane et 19,5 cm~ de soude 2 N pendant une heure. On essore, rince avec un mélange éther-dioxane, pui~ à l'éther seul ~ 3 ~
et sèche. On obtient 6.25 g de sel de ~sod1uln que l'on reprend dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et 20 cm~ d'acide chlorhydri-que 1 N~ on agite les deux phases, ajoute 20 cm~ de méthanol, décante, lave ~ l'eau/ extrait au mélange chlorure de méthyl~ne-méthanol, sèche, concentre et isols 5.85 g d'acide 2-(2-trityl-amino 4-thiazolyl) 2-éthoxy imino acétique pur.
~ e produit obtenu a la configuration syn.
Stade D : Acide 3-acetoxy méth,~l -7-¦ 2-~2-trit~l mino 4-thiazolyl) 2-(éthoxy imino~_acetamld ~ ceph-3-ème 4-carboxylique On place ~,~3 g d'aclde 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-éthoxy imino acétique préparé au stade C dans 34 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit la suspension et ajoute 970 mg de dicyclo-hexylcarbodiimide, rince au chlorure de méthylène et agite une heure à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée.
On ref~oidit le filtrat à -20C et ajoute en une fois, une solution re~roidie à ~ZO C de 1.02 g d'acide 7-amino céphalosporanique dans 18 cm3 de chlorure de méthylène et 1.06 cm3 de triéthylamine.
On laisse rechauffer pendant une heure et demie, ajoute 1.8 cm3 d'acide acétique, ajoute 9 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N, agite, décante, lave à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche, concentre et obtient 4.56 g de produit attendu.
~e produit obtenu a la configuration syn.
Exemple 11 -: Acide 3-acétox~méth!yl 71 2-(2-amino 4--thiazolyl) 2-(éthoxv imino) acétamido7 cePh-3-ème 4-carboxylique A _ _. ~ ., .
On place les 4.56 g de produit obtenu à l'exemple 10 dans 23 cm3 d'acide formique aqueux à 50~ , porte 15 minutes à 55C, dilue à l'eau (30 cm3), essore le triphényl carbinol. On concentre le filtrat à sec, reprend à l'eau, agite, essore, rince, sèche et obtient 116 mg de produit impur. On obtient un deu~ième jet de ~0 ~74 mg de produit cristallisé par concentration du filtrat, soit en tout 790 mg.
On effectue la purification suivante:
S 8 ~
On empâte dan~ 5 cro~ d'eau, 1 06~ g de produit brut, porte à 70C pendant 5 minutes, refroidit, agite une demi~heure, essore, rince, sèche et isole 815 mg de produit purifié. Ces 815 mg sont repris dans 2 cm3 d'eau et 3 crn3 d'acétone, on chauffe légèrement essore l'insoluble~ ajoute 3 cm3 d'eau, chauffe à 60C
et chasse l'acétone par barbotage d'azote, essore les grain~
formés, rince à lteau, puis à l'éther et isole 438 mg de produit a-ttendu.
l~naly8e : C1 7H1 97N5S2 calculé : C % 43.49 H ~ 4.08 N % 14.92 S % 1~66 Trouvé : 44.5 4.4 14.8 13.3 Le produit a la configuration syn RMN (60MHZ DMSO) p.p.m. : 2005 (OAc) 6.75 ~proton du cycle thiazolique).
Exemple 12 : Acide 3-acetox,yméthyl-7r2-(2-tritAylamino 4-thia30lyl)2~ méth~l éthox~imino)acétamido] ceph 3-ème 4-carboxylique.
Stade A : 2-acét~l 2-(1-méthyl éthoxyi~ino) acétate d'éth~le.
_______ ______ ______ ____ _______ _____________ ______ __ On place 39.8 g de 2-acétyl 2-hydroxyimino acétate d'éthyle dans 200 cm~ d'acetone pure. On refroidit au bain de glace et ajoute 52 g de carbonate de pota~æium, puis, en une demi-heure, 25 cm3 de 2-iodopropane. On agite ensuite 2 heure~, ajoute 800 cm3 d'eau et 500 cm~ de chlorure de méthylene, agite, décante, extrait au chlorure de méthylane, sèche, e~sore con-centre et isole 41,5 g de produit attendu.
Stade B : 4-bromo 2-(1-meth~l éthoxyimino2 acét~lacetate d'eth~le.
On place les ~1.5 g de produit obtenu au stade précédent dans l90-cm3 de chlorure de méthylène avec des trace.~ d'acide paratoluène sulfonique. On agite et introduit en une heure, à
~0 température ambiante, une solu-tion de 11,9 cm~ de brome dans 50 cm~
de chlorure de methylène. On agite, ajoute de l'eau glacee, dé-cante, extrait au chlorure de m~thylène, lave ~ l'eau glacée, D~ ~' ~9~2 sèche, concentre e-t i~ole 55 g de derlvé attendu.
Stade C : 2-(2-amino 4-thiazol~l) 2-(1-méth~1 é-thox~imino) _______ ____________________ ____~ ____~_ __~~__~ _____~
acétate d'éth~le.
___ __ __ __ ____ _ _ On place 14.9 g de thiourée dans 55 cm3 d'éthanol et 105 cm3 d~eau et ajoute en 40 minutes une ~olution des 55 g de produit préparé au stade B dans 55 cm3 d t éthanol. On agite 2 heures et demie à température ambiante, ajoute 220 cm3 de carbonate acide de sodium à 10~o dans l'eau, agite, essore, rince, sèche et isole 42.15 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant à l'éther, recueille les fractions riches en produit attendu, concentre, reprend les cristaux à l'éther isopropylique, essore, rince et obtient 10.75 g de produit attendu.
~e produit obtenu a la configuration syn.
Stade D : 2-(2-trit~lamino 4-thiazol~1) 2_(1-meth~l éth_xyim-n_) acétate d'éth~le.
_____________ __ On place 11 g de produit obtenu au stade ~ dans 20 cm3 de diméthyl formamide sec, 40 cm3 de chlorure de méthylène et 6.2 cm3 de triéthylamine. On re~roidit le mélange et ajoute lentement 13.2 g de chloru~e de trityle, agite 2 heures et demie, ajoute 43 cm3 d'acide chlorhydrique normal, agite, décante, relave avec 40 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche, essore, concentre à sec et obtient 27.7 g de produit attendu, ~e produit produit obtenu a la configuration s~n.
Stade E : Acide 2-~2-tritylamino 4-thiazol~l) 2~ méth~l _______ ________ ______ _ ____._________ _ ___ ___~__ _ éthoxyimino) acéti~ue.
_____ _____ ______ __ On porte un mélange de 27.7 g de produit obtenu au stade D, 150 cm3 de dio~anne et 65 cm3 de soude 2N au reflux pendant deux heures. ~e sel de sodium cristallise, on refroidit, essore, rince au mélange éther-dioxanne (1-1 ), ~èche et obtient 16 ~5 g de sel de sodium brut. On di~sout 15,9 g de ce sel de sodium dans 15.9 g de diméthyl ~ormamide, 100 cm3 d'eau et environ 500 cm3 de méthanol. On ajoute ~0 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, chasse le . -*~
~3~8~
méthanol, dilue à l'eau, essore, rlnce, ~èc~le, reprend le~ 9.8 g de produit visqueux obtenu dans 220 CM~ d'une mélange de chlorure de méthylène méthanol (50-50), concen-tre à 3ec, reprend à l'éther, délite, essore les cristaux, rince et sèche. On obtient 4.9 g d'acide cherché. F -170C, On obtient un échantillon analytique en dissolv~nt 300 mg de produit brut dans 2 cm3 de chlorure de methylène e-t 1 cm3 de méthanol, dilue a~ec de l'eau et du chlorure de méthylène, agite, es~ore les cirsitaux, rince au chlorure de méthylène et à l'eau7 sèche et isole 230 mg de produit pur pour l'analyse.
Anal,yse :
calculé : C ~0 68.77; II~v 5.34; N ~ 8.91; S ~ 6.8 ~rou~é : 68.6 5~5 8.8 6,8 ~e produit obtenu a la configuration syn.
Stade F : Acide 3-acétoxyméth,vl 7-~2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2~ mé-th~l éthoxyimino) acétamido7 ceph-3 ème 4-car-~ J
boxylique.
On place sous argon 4.89 g d'acide obtenu au stade Edans 13.5 cm3 de diméthyl ~ormamide. Après dissolution, on refroidit dans un bain de glace et ajoute-1.62 g de dicyclohexyl-carbodiimide dans 16 cm~ de chlorure de méthylène. La dicyclo-hexylurée cristallise. On agite dan~ un bain de glace. essore, rince au chlorure de méthylène, sèche et isole 1.424 g de dicyclohexylurée. On refroidit dans un bain méthanol~glace et ajoute une solution de 1.41 g d'acide 7-amino cephalosporanique dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1.45 cm3 de triéthylamine. On agite 3 heures à température ambiante, ajoute 20 cm3 d'acide chlorhydrique normal, agite,`décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche, essore et obtient ~.05 g de m61ange produit attendu-~roduit initial. On reprend dans le chlorure de m6thylène, amorce, laisse cristalliser sous agitation, es~ore le~ cristaux, rince, sèche, obtient 1,6 g de produit initial pur~ concentre à
'~3 1~1'3~8?J
sec~ reprend le résidu dang l'éthe~ i~opropylique ~n ag:i tant vigoureusement et isole4.91 g de produit vis~ueux insoluble qui est le produit attendu.
~e produit obtenu a la configuration Exemple 13 : Aclde 3-acétoxyméthYl 7-L2-( 2-amino 4-thiazolyl) 2-(1-méth,yl éthoxyimino) acétamido~ ceph-3 ème 4-carbox,yli~ue.
On place 4.91 g de produit brut obtenu à l'exemple 12 dans 30 cm3 d'acide formique aqueux à 50~, On agite dans un bain d'eau à 60C, dilue à l'eau, essore le triphénylcarbinol formé, rince à l'eau, sèche et isole 1.39 g de triphénylcarbinol. On concentre à sec, reprend à l'eau, délite, essore, rince à l'eau, s~che et obtient 800 mg de produit attendu.
On obtient un échantillon pour analyse en disolvant 972 mg de produit brut dans 4 cm3 de méthanol, on dilue avec 20 cm3 d'éther, essore l'insoluble, rince, sèche et obtient 404 mg d'acide pur attendu. F -200C.
Analyse :
Calculé : C ~ 44.71; H ~ 4.38; N % 14.48; S % 1 3 , 26 Trouvé : 44,5 4.5 14.1 13.2 ~e produit a la confi~lration sYn RMN (60MHZ DMSO) p.p.m : 2.01 (CH3CO); doublet à 9,46 J = 8HZ (CONH); 6.7 (proton du cycle thiazolique).
Exemple 14 : Acode 3-acétoxy~éth~yl 7-[2-~2-tritylamino 4-thiaæolyl) 2-éthoxy imino acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxylique Stade A 2-(2-trit~lamino 4-thiazol~l) 2-hydroxy imino acétate _______ ______.__ ________________ _ ____ ____ ______________ d'éth~le, isomère anti:
_____ __ _____________ On introduit 32.2 g de 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxy imino acétate d'éthyle, isomère anti préparé selon le Stade A de l'exemple 1 dans 90 cm3 de diméthylformamide séché et ajoute 24 cm3 de tritéhylamine, On refroidit a -30C pUi3 on introduit par petites por-tions en une demi-heure, 47.6 g de ohlorure de trityle, abandonne au réchauffèment spontané
~3~8~
pendant deux heures et demie, aj-oute 150 cm3 d'acid~ chlorhydrique 2~ et 600 cm3 d'eau. On agite 15 minutes, essore, empa~e 3 foi~
à l'éther, reprend par un mélange de méthanol, de triéthylamine et d'eau, agite, essore, rince au méthanol aqueux~sèche et isole 60.2 g de produit attendu. 3.4 g de produit brut sont recristalli-~é~ dan~ un mélange chlorure de méthylèneméthanol. On obtient 3g de produit pur. ~ 3 260C.
Stade B : 2-(2-trit~lamino 4-thiazolyl) 2-éthox~ imino acétate _______ __ _____ ________________ ______ ___ ______________ d'éthyle, isomère anti:
_____ __ _____________ On introduit 11.5g de produit obtenu au Stade A précédent et 5.85g de carbonate de potassium dan~ 25 cm3 de diméthylformami-de ~éché. On refroidit à 15C et ajoute 16.7 cm3 de ~ulf~te d'éthyle, lais~e 4 heures à température ambiante, aàoute 420 cm3 d'eau et 250 cm3 d'acétate d'éthyle, agite~décante~ lave à l'eau~
extrait à l'acétate d'éthyle, sèche3filtre, évapore à sec, re-prend à l'éthanol, laisse cristalli~er, rince à l'éthanol, empâte à l'éther de pétrole, ~èche et obtient 6.6g de produit attendu.
F = 165C~ Ce produit peut êtrs recri~talli~é comme ~uit:
On dissout 797 mg dan3 un mélange 50 - 50 de chlorure de méth~lène et d'éthanol, essore, concentre pour évaporer le chlo-rure de méthylène et lais~e recristalliser le produit, es~ore, rince à l'éthanol, sèche et isole 596 mg de produit pur.
Stade C : Acide 2-(2-trit~lamino 4-thiazolyl~ 2-éthox~ imino ______ ________ ______ ________________ ________ ______ acéti~ue, isomère anti:
_____ __ _____________ On introduit 7.29g de produit préparé au stade ~ précé-dent dans 45 cm3 de dioxanne et 9 cm3 de soude 2N. On porte au bain d'eau à 50C soua agitation pendant 1 heure 50 minutes, re froidi~ amorce la cri~tallisation dan~ l'eau glacée, es~ore, rin-ce à l;éther et obtient 4.2g de ~el de ~odium, On reprend le ~el dan~ 50 c~3 de chlorure de méthylène, 40 cm3 d'eau et 11 cm3 d'aci~
de chlorhydrique normal, agite, décante9extrait au chlorure de méthylène, lave à l~eau, ~èche, e~30re, ooncentre à ~ec, reprend le résidu avec 50 cm3 d'éther, agite, e~sore le~ cristaux, rince ~ 3 ~
.
à l'éther et obtient 3.27 g de produit attendu.
F = avec décompogition 200~ environ.
R. M. N. ~60 MHZ CDC13) p. p. m. = 7.66 (proton du cycle t,hiazo-lique)
7~36 (proton du groupement trityle) Stade D : Acide 3~acétox~méth~1 7- ~-(2~tri~1amino 4-thiazolyl~
____ ___ ______________ ___ ____ _ .~____ ________________ _ 2-éthox~ imino acétamido1 ce~h-3-ème 4-carbox~ ue~ i~omère anti:
On mélange sou~q gaz inerte 4.1g d'acide obtenu au Stade C
précedent, 36 cm3 de tétrahydrofuranne, 27 cm3 de chlorure de mé-thylane et 0.99 cm3 de N-méthyl morpholine~ On refroidit à -20~a et introduit, goutte à goutte, 1.17 cm3 de chloro~ormiate d'iso-butyle. On lai~se 3 minutes à cette température, refroidit à -35C
et a~oute une solution de 2.45g d'acide 7-amino céphalo~poranique dan~ 4.5 cm3 de chlorure de méthylène et 2.52 cm3 de triéthylamine.
On abandonne au réchauffement ~pontané pendant 2 heure8 et demie9 chasse les solvant~, reprend avec un mélange de chlorure de méthy-lène, dleau et d'acide chlorhydrique normal ju~qqu'à p~l 1 2. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, ~èche, es~ore, co~-centre, reprend à l'acétate d'éthyle, dilue a l'éther iqopropylique, agite, eqsore, rince à l'éther isopropylique, sèche et obtient 4.87g de produit attendu, i~omère anti. ~a purification e~t obtenu comme ~uit:
On dis~out le~ 4.87g de produit ci-desgu~ dan~ 10 cm3 d'acétate d'éthyle en chau~fant, dil~e lentement à 1'éther isopro-pylique, agite, essore, rince, è l'éther isopropylique9~èche et obtient 4.53g de produit purifié.
Exemple 15 ~
2-éthoxy imino acétamido~ ceph-3-èm _4-carbox~ ue, i~omère anti Les 4 27g de produit purifie, obtenu à l'exemple 14, sont placé~q dans 20 cm3 d'acide ~ormique aqueux (50-50). On porte le mélange au bain d'eau à 60~, agite 20 minutes, refroidit et dilue à l'eau, agite 10 minute~, e~ore le triphényl carbinol, rince à
, 13.~g~
l'eau et en obtie~t 1 44g. On ajoute de l'éthanol au filtrat, con centre sou~ vide. On reprend le résidu à l'éthanol, chaase à nou veau 80U9 vide, ajoute au résidu 30 cm3 d'eau, agite une heure le mélange formé dan~ un bain d'eau glac~e~ essore, rince à l'eau aè-che et obtient 2.06g de produit attendu. La purificatio~ e~t obtenu comme 8Ui t:
On die~out les 2.06g ci-des~us dan~ 5 cm3 de bicarbonate de sodium aqueux à 10% et 5 cm3 d'eau. On es~ore le trouble9 rince à l'eau, ajoute, goutte à goutte, de l'acide ~ormique pur jusqu'à
pH 3-4, essore les cristaux obtenus après 12 heures a te~pérature ambiante, rince à l'eau, sèche et obtient 1.73 de produit pur~
F = 200C environ avec décompo~ition.
R. M. ~. (60 MHZ, DMSO) p. p. m. = 2.04 (CH3CO) 705 (proton du c~cle thiazolique).
Exemple ?6 : ~d ~ ~ ~ J ~ ~Ya ) 2~ méth~léthoxy _ino)acétamido~ceph-3-ème 4-carboxYliq~e~ isomère anti -Stade A : 2-(2-trit~lamino 4-thiazol~l) 2~ meth~lethoxx imino acétate d'éth~le~ i~omère anti:
_____________ __ ___________~_ On mélange 80US gaz inerte 6.86g de 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxy imino acétate d'ethyle, isomère anti préparé
selon le stade A de l'exemple 14, 3~51g de carbonate de potassium dans 15 cm3 de diméthyl formamide et 7.7 cm3 d'iodure d'i~opropyle.
On lais~e ~ous agitation 4 heures et demie, ajoute 250 cm3 d'eau di~tillée et 150 cm3 d'acétate d'éthyle, agite, décante, la~e à
l'eau,extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, essore, concentre à sec, reprend à l'éthanol, laiese cri~talliser après amorçage, e~sore, rince à l'éthanol, emp~te à l'éther ds pétrole et obtient 3.26~ de produit attendu. F ~ 182C.
Stade B : Acide 2-(2-trit~amino_4-thiazol~l~ 2-¢1-meth~lethoxx imino acéti~ue~ iso~re anti:
___________ __ ____ _______ On mélange 6.8g de produit obtenu au stade A précédent, 41 cm3 de dioxanne et 8.15 cm3 de ~oude 2N. On porte au bain d'eau à 55C pendant 2 heures, refroidit, ajoute 9.5 cm3 d'acide ~31~
chlorhydrique 2N, obtient un pH de 2 - 3, cha~e le dioxanne, lai~se cristalli~er, dilue à l'eau, a~ite, esgore, rinCe ~ l'eau~emp~te à l'éther, sèche et obtient 5.87 g de produit attendu.
= 240~C avec décompo~ition.
R. M. N. (CDC13 60 MHZ) p. p, m. _ 7.66 (proton du cycle thiazolique) 7.31 (groupement trityle).
Stade C : Ac_de 3-acétoxyméthyl 7-~ -(2-trlt~lamino_4-thia~ol~l) 2-(1-méth~léthoxy imino)acétamido~ ce~h-3-ème 4-carbox~ ue, __ ______ ______ ______ ________ ,1___ ____.____________ __ __ isomère anti:
____________ On introduit 5.66g d'acide obtenu au ~tade B précedent dan~ un mélange du 48 cm3 de tétrahydrofuranne, 48 cm3 de chlorure de méthylène et 1.32 cm3 de N-méthyl morpholine. On chauffe ju~qu'à
dissolution, refroidit à -20C et ajoute 1.56 cm3 de chloroformiate d'i~obutyle, abando~ne 10 minutes entre -20C et -10C, pUi9 refroi-dit à -35C et introduit d'un coup 3.26g d'acide 7-amino céphalospo-ranique dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et 3.36 cm3 de trié--thyl amine 8ec. On lai8se réchauffer et agite 3 heures 30 minutes, chasse les solvants, reprend à l'acétate d'éthyle, observe une dis-~olution totale, dilue à l'éther i~opropylique, agite, essore, rin-ce à l'éther isopropylique, ~che et obtient 5.42g de produit atten~u.
On purifie le produit en dissolvant à chaud 5.82g de pro-duit obtenu selon le procédé ci-des~us dan~ 20 cm3 d~acétate d'éthy-le, on diluè avec 200 cm3 d'éther i~opropylique, essore, sèche et -isole 4.82g de produit attendu.
: Acide 3-acétox~méth~l 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(1-méthyléthoxy imino)ac~tamid~ ceph-3-ame 4-carboxylique, lsomère anti On introduit 3.62g de produit obtenu à l'exemple 16 dans 16 cm3;d'acide formique aqueux 50 - 50. On porte le mélange a 60C
pendant 20 minute~, refroidit~à -20C, ajoute 16 cm3 d'eau, agite, essore le triphényl carbinol forme, le rince à l'eau, sèche et en obtient 1.23 g, ' g ~
On concentre à seo sous vide, rep~end à l'éthanol que l'on chaase ensuite sou3 vide, reprend a l'eau, agite, amorce la cristallisation en refroidissant9 essore le mélange cristaux-gomme obtenu rince à l'eau, sèche et isole 1.68g de produit brut attendu.
On obtient un échantillon pur en opérant comme suit:
On dissout 2g de produit dan8 5 cm3 de bicarbonate de sodium en ~olution aqueuse à 10~ et 5 cm3 d'eau, on agite lO minu-tes, essore, rince à l'eau, ajoute de l'acide formique au filtrat ju~u'à pH = 3, agite une heure au bain de ~lace, essore9 rince à
l'èau, dis~out la gomme dan~ 10 cm3 d'éthanol en chauffant, refroi-dit dan~ l'eau glacée, essore, rince à l'ethanol, pui~ à l'éther.
On obtient 748 mg de produit purifié. On observe de plus la forma-tion d'un cristallisat en dép8t dans le filtrat, dilue à l'éther sans précipiter, essore les cristaux, rince avec un mélange étha-nol-éther, puis à l'éther. On obtient ainsi 177 mg de produit pur cristallisé, isomère anti.
F = 200C environ avec décomposition.
R. M. N. (DMSO 60 MHz) p. p. m. = 7.46 (proton du cyc-le thiazolique) 4.43 (proton tertiaire du groupe isopropyle).
Exemple 18 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tri~ylamino 4-th zolyl) 2-(2-propényl oxymino~acétamid~ ceph -3-eme 4-carbox.Ylique~ isomère anti ,~
Stade A : 2-(2-trit~lam-no 4-thiazol 1) 2-(2-Eropén~lox~ im no) acetate_d'éth~le, isomère anti:
On mélange ~ous gaz inerte 6.86g de 2-(2-tritylamino 4 thiazolyl) Z-hydroxy imino acétate d'éthyle, isomère anti préparé
selon le stade A de l'exemple 14, 3.51g de carbonate de pota3sium, 15 cm3 de diméthyl forma~ide et 7 cm3 d'iodure d'allyle. On agite 5 heures à température ambiante, ajoute 250 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle, agite, décante, lave à l'eau, extrait à l'acé-tate d'éthyle sèche, essore, concentre à sec, reprend par l'éthanol, ~9 ~3~'i6~
amorce la cristallisa-tion, refroidl-t dans l'eau glacée, laisse cristalliser sous agitation pendant une demi-heure, es~ore, rince les cristaux à l'éthanol et obtie~t 4.72 g de produit attendu, ~e produit est purifié de la façon suivante:
On dissout 215 mg de produit ci~dessus dan~ 2 cm3 d'éthanol et 2 cm~ de chlorure de mé-thylène. On concentre le filtrat, dilue à l'éthanol et laisse cristalliser dans l'eau glacée, essore, rince ~ l'étha~ol, sache et obtient 70 mg de produit purifié~
F = 90C (pâteuse) ; F = 160C (franche).
Stade_~ : Acide 2-(2- rit~lamino 4-thiazol~l) 2-(2-~ro~en~loxy imino) acéti~ueL isomère anti:
_____ ______ __ _____________ On introdui-t 3.71 g de produit obtenu au stade A pré-cédent dans 22 cm3 de dioxan~e et 4.5 cm3 de soude 2N. On porte au bain d'eau ~ 55C pendant une heure 50 minutes, re~oidit, ajoute 5.25 cm3 diacide chlorhydrique 2N jusqu'à pH = 2, chasse le dioxanne, obtient une gomme que l'on dilue à l'eau, refroidit dans l'eau glacée, essore, rince à l'eau, puis empfite à l'éther 3 foi~.
On obtient 2.85 g de produit attenduO
F = 198C (décomposition).
R. M. N. (CDC13 90 MI~z) p. p. m. = 7.64 (proton du cycle thiazolique) 7.27 (proton du trityle).
Stade C Acide 3-acétox~méth~l 7-~2-(2-tritylamino 4-thiazolyl _______ ______________ ____ .___ __ ______ _____,___________ _ ~-(2-pro~én~lox~ imino~ acétamidol ce~h-3-èrne 4-carbox~ ue, __ __ __ __ ___ ______ __________~___ _ __ ___________ __ __ isomère anti:
__ ____ _ __ __ On introduit 2.82 g dlacide obtenu au Stade B précédent dans 24 cm3 de tétrahydrofuranne sec et 24 cm3 de chlorure de méthylène, puis après dissolution, on ajoute 0.66 cm3 de N-mé-thyl morpholine. On refroidit à -20C e-t ajoute 0.78 cm3 de chloro-formiate ~'isobutyle.
On agite 3 minutes à -20C, puis refroidit à -35C et introduit une solution de 1.63 g d'acide 7-amino céphalosporanique dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,68 cm3 de triéthylamine.
~'~7 1 ~i l L~;`
., 13~g2 On lai~se réchauf~er pendant 3 heure3, chasse les ~olvants, reprend au chlorure de méthyl~ne ajoute 50 cm3 d'eau et 15 crn3 d'acide chlorhydrique normal. On agite, décante, lave à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, ~èche, e~ore, rince au chlorure de methylène, concentre à sec, reprend à l'acétate diéthyle, dilue à l'éther iso-propyllque, agite, essore, rince à l'éther i~opropyliqus et obtient 3.08 g de produit attendu.
La purification est obtenue comme 9Uit:
On dis~out 3.59g de produit obtenu comme ci-des~u~ dans 15`cm3 d~acétate d'éthyle, dilue à l'éther isopropylique~ agite, essore le précipité, rince à l'éther isoprop~lique et i901e 3.33g de produit purifié.
Exemple 19 : Acide 3-acétox.yméthyl 7-(2-(2-amino 4 thiazol!yl) 2-(2-~ropényloxy lmino)acéta~id~ ceph-3-eme 4-carb-oxyl ue, i30mère anti On place 2.53g de produit obtenu à l'exemple 18 dan~
11.5 cm3 d'acide for~ique aqueux 50 - 50.
On porte le mélange à 60C pendant 20 minutes, dilue à
l'eau, refroidit à température ambiante, e~Yore, rince à l'eau, 3è-che le triphényl carbinol formé et en obtie~t 963 mg.
On concentre les eaux-mère~ à sec 90U~ vide, ajoute de l'éthanol, puis le chas~e, reprend la gomme dan~ 15 cm3 d'eau, déli-te, e~sore, rince à l'eau, ~èche et obtient 1.275g de produit attendu.
~e produit est purifié comme suit:
On met en ~uspension 1.63g de produit brut dan~ 15 cm3 d'éthanol, porte au re~lux, e~ore~ rince à l'~éthanol, récupère 877mg de produit in~oluble. On ajoute au filtrat 20 cm3 d'éther1 eY-sore l'in~oluble, rince avec un mélange éthanol-éther 1-1, sèche, i~ole 9;?mg d'une deuxième partie insoluble. On concentre à moitié le filtrat, obserYe la cristallisation du produit, es~ore, rinoe d'abord à l'éthanol puis à l'éther, sèche et isole 162mg de produit pur, isomère anti. F = 180C (pâteu~e).
R. M. N. (~MSO 60 MHz) p. p. m. = 7.48 (proton du cycle thiazole);
æ~
~ 3 ~
~ .04 (protons du groupe acetyle).
Exemple 20 : Acide 3-acctoxymé-th~ [2-~2-amino ~-thiazolyl) 2-méthoxy imino_acétamidol ce~-3-ème ~-carbox,ylique, isomère s~n Stade A : 2-(2-chloracetamido 4~thla~olyl) 2-mcthoxy iMino acetate d'éthyle~ isomère syn;
On mélange 45.8 g de 2-(2 amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétate d'éthyle, isomère syn préparé selon le ~tade A de l'exemple 3 dans 200 cm3 de chlorure de méthylène, On en distille 20 cm3 pour sécher, refroidit à 10C et ajoute 50 cm~ de pyridine.
On ajoute 41 g d'anhydride monochloracetique et chauffe légèrement jusqu'à dissolution~ On laisse 6 heures à 20C sous azote, ajoute 5 cm3 d'eau, agite et verse dans 300 cm3 d'acide chlorhydrique 2N
glacé. On décante, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau au carbonate acide de sodium, à l'eau, sèche, passe au noir, concentre et ajoute 300 cm3 d'éther isopropylique. Le produit cristallise. On concentre jusqu'à obtention d'une pâte épaisse, glace, essore, lave, à l'éther isopropylique,sèche et obtient 45.4g de produit,F=113C.
On obtient un échantillon pur par recris-tallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique.
F = 118C, R. M. N. (CDCl3 60 MHz) p (d) H-N-~-CH2Cl (c) (a) ~I ~ O-CH2-(e) b CH3 (b) (a) tripl~t centré sur 1.38 p. p. m. J = 7 Hz;
(b) singulet 4.05 p. p. m,;
(c) quadruplet centré sur 4.44 p. p. M, ,j = 7 Hz;
(d) singulet 4.33 p. p. m.;
5~
~_ . .
131~
~e) singulet 7.27 p. p. m O;
(f) singulet 9.95 p. p. m.
Stade B : Acide 2-~2-chloracetamido 4--thiazol~vl)_2-méthox~ imino acéti~ue, isomère 9~n:
___ __ _ _ __.__ __ ____ _ On introdui-t 46 g de produit ob-tenu au Stade A pré-cédent dans 230 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute ~ 20C sous azote, 30 cm3 de lessive de soude pure. ~e produit se dissout, le sel de sodium commence à cristalliserJ puis le milieu prend en masse.
Après 16 heures, on essore et lave ~ l'éthanol. Le sel obtenu est dissous dans l'eau, on glace, ajoute 100 cm3 d'acide chlorhydriq~e 2N, sature au chlorure de sodium, extrait a l'acétate d'éthyle co~ltenant 10% dléthanol, On sèche. passe au noir. distille sous-vide, entra~ne l'eau par du benzène,reprend au chlorure de méthylène, distille à sec, reprend au chlorure de méthylène, glace, essore, la-ve au chlorure de méthylène, sèche et obtient 34.5g de produit at-tendu. ~-200C. environ. On purifie le produit par recristallisation dan~ un mélange acétone-ether isopropylique.
Analyse : C8H804N3ClS = 277.68 Claculé : C % 34.60 H % 2.90 N % 15.13 Cl ~ 12.77 S ~ 11.55 Trouvé : 34 8 2.8 14.8 12.6 11.5 R. M. N. (DMSO 60 MHz) 11 (b) H-N-C-CH a (e) ~ 2 H ~ `j /
(d) OCH3 (a) , ~0 (a) singulet ~.92 p. p. m.;
(b) singulet 4.38 p. p. m.;
(c) singulet environ 5 p. p. m.;
~3 .li ~
~ 3 ~ 2 (d) singule-t 7.58 p. p. ~n.;
(e) singulet 12.6 pO p, m.
Stade C : Acide 3-acétox~néthyl 7-~2-(2-c~lloracétamido ~-thiazol~l) _______ ___________.___ ____ ____ __ __________________________ _ 2-méthoxy imino acetamido~ ce~h-3-èrne 4-carbox~ ue, isomère s~n:
____~___ ________________,~___ ________________ __ __ _________._ _ On introduit 15~ g de produit obtenu au stade B précédent dans 80 cm~ de chlorure de méthylène. A 5C, on ajoute 8 crn3 de triéthylamine. A 0C sous azote, on introduit 3.8 cm3 de chlorure de thion~le et 26 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse 15 minutes à 0C, puis ajoute 7 cm3 de triéthylamine. On introduit à 0C sous azote, 13.6 g d'acide 7-amino céphalosporanique dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et 14 cm3 de triéthylamine. On laisse re~onter à 20C, puis agite une heure. Cette solution est distillée à sec SOU8 vide vers 30 - 35C. On dissout le résidu dans 250 cm3 d'eau, passe au noir, ajoute 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On essore le precipité, lave à l'eau. ~e produit brut obtenu est mis en suspension dans 80 cm3 d'éthanol.
A ~5C, on ajoute 7 cm3 de triéthylamine. On ajoute d'un seul coup sous agitation à +5DC~ 15 cm3 d'acide sulfurique 4N, le produit cristallise~ Après 15 minutes, on essore, lave à
l'ethanol par empâtage, puis à l'éther, sèche sous vide et obtient 18.6 g de produit attendu.
/~/D = ~ 26 1(à 1% dans le diméthyl formamide).
R. M. N. (D~SO 60 MHz) Q (c) H-N-C-CH Cl (e) t 2 s/~r l ~-~ J~
~CI~ (a) ~0 (b) I-I2-OC-CH~
CO2lI a ~J
1 ~3 1 ~
(a) singulet 2.03 p. p. m.;
(b) singulet 3.90 pO p. m.;
(c) singulet 4.38 p. p. m.;
(d) singulet 7.45 p. p. ~.
Stade D : Acide 3-acetoxyméthyl 7-r2-~2-amino 4-thia~olyl) 2-méthox~
imino acétamido~ ce~h-3-ème 4-carbo~ ue~ isomere syn:
On met en suspension 5.32 g d'acide obtenu au Stade C
précédent dans 10.6 cm3 dleau et 912 mg de thiourée. A 20C, on ajoute 1 g de carbonate acide de potassium. Après dissolution, on agite 6 heures vers 20C sous azote. Ba précipitation gommeuse commence après une heure et deMie environ. On ajou-te alors 30 cm3 d'eau et 3 cm3 d'acide formique. On refroidit à 5C. On essore, lave à lleau contenant 10% dlaclde formique. On dissout le résidu vers 5C dans 30 cm3 d'eau contenant de la triéthylauline.
A 5C, on ajoute 3 cm3 dlacide formique, on essore le précipité, lave par empâtage à l'eau contenant de llacide formique. On élimine la gomme brun foncé. Les phases aqueuses sont réunies et traitées au noir. On obtient une solution jaune clair que l'on sature de sulfate dlammoniurn. On essore le précipité, empâte à
l'eau, essore, ]ave à lleau et obtient un précipité A.
~ es liqueurs mères sont saturées au sulfate dlammonium, ce qui donne un précipité que llon essore, lave 3 lois avec un minimum d'eau ~t obtient le précipité B.
1es précipités A et B sont réunis. On reprend à
lléthanol, agite une heure à 20C et lai~se 16 heures à 0C. On essore, lave à l'éthanol, à l'éther, sèche sous vide et obtien-t 3.47 g de produit attendu, i~omère ~
S ~ N
~ ~ N H (c) (d) OCH3 ~ / ~ H (a) (b) ~ CH2-0~-CH3 (~02H O
R. M. N. (DMSO 60 MHz) (a) singulet 2.03 p. p. m.;
(b) singulet 3.55 p. p. m.;
(c) doublet 5.19 p. p. m. J = 5 Hz;
(d) singulet 6.8 p. p. m.
Ce produit est identi~ue à celui obtenu aux exemples 4 et 6.
Exemple 21 : Sel de diéth,ylamine de _'a de 3-acétoxyméth,yl 7-{2-(2-tritylamino 4-thiazol~l) 2-méthoxy imino acétarnido} ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn Stade A 2-acétyl 2-méthox~ imino acétate d'éth~vle:
_______ ______ _____ ____ __________ _________ __ On in-troduit 4.69 Kg de 2-acétyl 2-hydroxy imino acétyl acétate d'éthyle correspondant à 4.21 Kg de produi-t pur dans 21 litres d'acétone pure anhydre. A 20 - 25C, on ajoute 6.1 Xg de carbonate de potassium. On agite 10 minutes la suspensicn, puis ajoute à 20 - 25C, 3.72 Kg de sulfate diméthylique. On agite 3 heures à
20 - 25C. On verse alors dans 126 litres d'eau dérninéralisée, extrait à l'aide de 4 fois 5 litres, puis 2 litres de chlorure de méthylène. On lave avec 10 litres d'eau démineralisée. On sèche, essore, rince avec 2 litres de'chlorure de méthylène. On distille sou~ vide et obtient 4.88 Kg de produit attendu.
Rf = 0.7 (en chromatographie sur couche mince de silice; cluan-t:
chlorure de méthylène - acétate d'éthyle 9 - 1), ~6 `~.1~
' ,. ~
~3~682 ~ e produit est identique a celul ob-teml au s-tade a de l'exemple ~.
Stade B : ~-bromo 2 méthox~ imino acét~l acéta-te d'eth le:
_______ ________________ ___________ _______________ __ On introduit 3.53 Kg de produit obtenu au stade A précé-dent dans 18.6 litres de chlorure de méthylène et 3.5 g d'acide paratoluène sulfonique. On ajoute à la solution précédente en 30 minutes en maintenant la tempéxature à 22C + 1C, une solution de 2.96 Kg de brome dans 3.5 litres de chlorure de méthylène. On observe un dégagement d'acide bromhydrique après 15 minutes d'introduction. On agite 45 minutes à 22C,lave avec 2 fois 14 litres d'eau déminéralisée glacée.
On extrait les lavages avec 2 fois 3,5 litres de chlorure de méthylène. On sèche, filtre, rince au chlorure de méthylène et distille sous vide. On obtient 4.7~ Kg de produit attendu.
Ce produit est identique à celui obtenu au stade ~ de l'exemple 3.
Stade C : 2-(2-amino 4-thiazcl~yl) 2-méthox~ imino acet_te d'éth~le, _______ _________________ __ ___._______ _ isomère s~n:
_________ _ On introduit 1.43 Kg de thiourée dans 3.55 litres d~éthanol et 7,1 litres d'eau déminéralisée. On agite 10 minutes à 20C, pUi9 ajoute à 20 - 25C, 4.730 Kg de produit préparé au Stade B précédent dans 3.55 litres d'éthanol. On agite 3 heures à 20 - 25C. On refroidit à 15 - 20C et neutralise à pEI 7 a~ec environ i.6 litre d'ammoniaque 22Bé.
on agite encore 15 minutes à 20 - 25C. On essore, lave avec 5 fois 1.8 litre d'eau déminéralisée, sèche et obtient 2.9~7 Kg de produit attendu~F = 162C, ~ e produit est identique à celui obtenu aux stades ~ et de l'exemple 3.
Sta~e D : 2-~2-trit~aamin_ ~__hiazolya) 2-metho~_imino_a_eta_e d'éth~le, isomère s~n:
On i~troduit 3.41Kg de produit obtenu au stade C précédent ~ 57 --58.~--i3lS~r;~2 dans 17 litres de chlorure de méthylène et 2.275 litres de triéthylamine. On agite 15 minu-tes, ajou-te en une heure sous agitation et azote à 20 - 25C, 4.55 Kg de chlorure de -trityle.
On agite 20 heures à 20 - 25C sous azote, il y a cristallisation de chlorhydrate de triéthylamine.
On lave avec lO.2 litres d'acide chlorhydrique 0.5N glacé et 2 fois 10.2 litre~ d'eau déminéralisée glacée. On extrait les lavages avec l.7 li tre de chlorure de méthylène, On sèche, filtre, rince avec 1.7 litre de 10 chlorure de méthylène. On distllle à sec ~ous vide à une tempéra-ture inférieure à 50C.
On obtient 8.425 Kg de produit brut.
Ce produit e~t redissous à 20 - 25~ dans 8.4 litres de méthanol, on ajoute en une heure à 20 - 25~ sous agitation en amorçant la cristallisation, 2.8 litres d'eau déminéralisée.
On agite encore une heure, ecsore, empâte avec 2 fois 1.7 litre de méthanol à 25% d'eau, sèche à 40~ et obtient 1.165 Kg de produit attendu.
~ e produit est identique à celui obtenu au stade B de 20 l'exemple 3.
Stade E: Sel de sodium de l'acide 2-(2-trit~lamino 4-thiazol;yl) _______ __________________________________ __________._____ _ 2-méthox~ imino acetamido, isomère syn:
________ ________________ __________ _ On introduit 4.175 Kg de produit obtenu au stade D
précédent dans 20.9 litres d'éthanol. On porte au reflux SO'lS
agitation et azote. On obtient une di.ssolution totale à partir de 55o~.
On introduit au reflux sous aæote, 5.235 litles de ~oude environ 2N, Il y a cr~tallisation rapide. On agi te une heure au reflux sou~ azote. On arnène à 20 - 25~(~ et maintient 30 deux heures à cette ternpérature. On essore, lave avec 4 Iois Z.1 litres d'éthanol, sèche et obtien-t 4.02 Kg de produit attendu.
Stade F : Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl~ 2-rnethox;y irnino aceti-_,~
~ 3 ~ 2 aue lsomere svn:
On introduit 500 g de produit obtenu au stade E précé~
dent correspondant à 440 g de produit ~ec dans 2.5 litre~ de chlo-rure de méthylène. On ajoute en 2 minutes à 20 - 25C SOU9 agita-tion et azote, 2 litres d'acide chlorhydrique environ normal. On agite deux heure~ à 20 - 25C sous azote. On décante la phase chlorométhylénique et la lave avec 3 fois 2 litres d'eau déminé-ralisée. On extrait le~ eaux de lavage avec 1 litre de chlorure de méthylène. On ~èche, ajoute 25 g de noir, e~qore, rince au chlorure de méthylène, di~tille à sec et obtient 481 g de produit brut. On les reprend par 2.1 litres d'éther isopropylique. On essore, lave avec 2 fois 420 cm3 d'éther isopropylique. On sèche sous vide jusqu'à poids constant et obtient 42~.6 g de produit attendu.
Le produit e~t identique à celui obtenu au stade C de l'exemple 3.
Stade G : Sel de diéthylamine _e l'acide 3_acétox~meth~1 7 ~ 2-~2-trit~lamino 4-thiazol~l) 2-méthox~ imino acétamido~ ce~h-3-ème ____ ________ ______ _ ____.____ _______~________1.___ ________ 4-carbox~lique isomère ~n:
________ __ __~__________ _ On introdui~ 200 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétique obtenu au stade F précédent dans 1200 cm3 de chlorure de méthylène. On porte la suspe~sion au reflux sous agitation et sous gaz inerte, pui~ on distille à pression ordinaire 600 cm3 de chlorure de méthylene. On amène à 18 - 20C, puis intro-'duit en maintenant à cette température 54 g de dicyclohexyl carbo-diimide dans 54 cm3 de chlorure de méthylene. On agite une heure à 18 - 20C sous gaz inerte, puis on ajoute en 15 minutes à cette température une solution préparée extemporanément de 61.4 g d'acide 7-amino'céphalo~poranique dans 900 cm3 de chlorure de méthylène et 63 cm3 de triéthylamine. On agite une heure trente minutes à 20C
(pH = 6.5 - 7). On ajoute en~uite 50 cm3 d'acide ac~tique, laisse 15 minutes sous agitation à 20C, puis es~ore pour éliminer l'acide 7-amino céphalosporanique de départ. On ~ ~q ..
~3~8~
rince avec 4 fois 200 cm3 de chlorure de methylène. ~a 30lution organique est lavée avec 3 foi~ 400 cm3 d'eau déminérali~ée, pui~
séchée sur sulfate de magnésium. On essore, rince avec 2 foi~
200 cm3 de chlorure de méthylène, distille a sec 30U8 pression r~-duite et sous gaz inerte. L'extrait sec huileux est dissous à 20 -25C 80U9 agitation et ~ous gaz inerte dan~ 700 cm3 de dioxanne. On distille 90U8 vide et ~ous gaz inerte à une température inférieure à 30C, 300 cm3 d'un mélange dioxanne-chlorure de méthylène. On amène à 20C + 2C, pUi8 ajoute 500 cm~ d'éther sulfurique. On ajou-te 52 cm3 de diéthylamine. Après 10 minutes environ, le sel de diéthylamine de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétique cristallisé.On laisse une heure sous gaz inerte à
20C. On essore, rince avec 3 fois 100 cm3 d'une solution de dioxanne-éther, on sèche le sel de diéthylamine récupéré et en obtient 113.6g. ~a ~olution organique est précipité e~ 30 minutes SOU8 agitation dans 3.25 litres d'éther isopropylique. On lais~e 15 minutes 80U~ agitation, puis essore soua vide. On rince avec 2 fois 400 cm3 d'éther isopropylique, sèche 80U~ vide et obtient 182g de produit identique à celui obtenu à l'exemple 5.
Exemple 22 : Acide 3-acétoxyméth~l 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl?2-méthoxy imino acétam_dolceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn 182g du produit obtenu à l~exemple 21 précédent ~ont in-troduits sous agitation et ~ou~ ga~ inerte à 28 - 30C, dans 347 cm3 d'acide formique et 87 cm3 d'eau démlnérali~éeO Il y a dis~olution totale et crl~tallisation du t~iphényl carbinol. On lais~e sous agi~ation sous gaz inerte 2 heures 30 minutes à 28 - 30C, puis pré-cipite en 15 minute~ sous agitation dans 1740 om3 d'eau d~minéralis~e et 847g de ~ulfate d'ammonium. On lai~e 30 minutes sou~ agitatlon.
On esso~e, rince avec 2 fois 174 cm3 d'eau déminéra]i~ee, ~che 90U9 vide à 25 - 30a et obtient 147g d 'un mélange de produit atten-du et de triphénylcarbinol. On empâte le produit brut une heure à
18 - 20C dans 735 cm3 d'éther. On e~sore, ~ - -D~ ~
1 3 ~ 2 ~ , .
~ince avec 2 fois 147 crrl3 d'éthe~, s~che ~ 25~30~ e-t obtlent 89 g de produit attendu~
Ce produit est ernpaté 80US agita-tion e-t s~us azote dans 445 cm3 d'éthanol. ~a suspension est amenée à 45-50C sous agita-tion et maintenue une heure dans ces conditions. On aglte ensuite une heure à 18-20C. On es~ore, rince avec 2 fois 45 cm3 d'éthanol, sèche sous vide à 20C et obtient 76.85 g de produit attendu.
Ce produit est mis en presence de 230 crn3 d'acide acétique. On agite 15 minutes sous azote, puis ajoute 77 cm3 d'eau déminéralisée. On ajoute ensui-te à cette solution environ 700 cm3 d'eau. On laisse une heure sous agitation à 18 - 20C, puis ajoute en 10 minutes environ 269 g de sulfate d'a~monium, laisse 1~ minutes, puis ajoute 3.85 g de noir. On laisse 15 minutes sous agitation, essore, rince avec 77 crn3 d'eau déminéralisée à 25% d'acide acétique. On ajoute à 18 - 20C sous agitation, 154 cm3 d'acide formique, ajoute une amorce de produit final, puis favorise la cristallisation par grattage, On laisse 2 heures sous agitation à 18 - 20C, pui~ deux heures à 0 + 5C~ On essore, lave avec 4 lois 77 cm3 d'eau déminéralisée à 5C~o d'acide formique.
On sèche à 20 - 25C sous vide. On obtient 49.45 g de produit sous forme de formiate.
~e formiate obtenu est empâté sous agitation une heure à 45 - 50C dans 250 cm3 d'éthanol, puis laisse une heure à
18 - 20C. On essore, rince avec 2 fois 50 cm3 d'éthanol. On sèche à 20C sous vide, puis 10 à 15 heures à 30 - 40C. On obtient 45.45 g de produit attendu. /a/D - + 64.5 (C=0~5~ dans l'eau à 0.5% de NaHCO~, ~e produit est identique à celui obtenu aux exemples 4, 6 et 20.
Exemple 23 : Sel de ~odium de l'acide 3-acetoxyrnéthYl 7-~2-(2-arnino `4-thiazolyl) 2-méthoxy imino_acétarnido3 ceph-~-eMe ~-carboxYlique ~ ~l 1 3 ~ 2 cristallisé, isomère syn On dissout 19.8 g d'acide 3-acetoxyrnéthyl r~-(2-( 2-amlno 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido~ ceph-~-erne 4-carboxylique, isomère syn obtenu selon l'exemple ~9 6, 20 ou 22 dans 65 cm3 de solution molaire d'acétate de sodium dans le m~thanol. On lai~se cristalliser 35 minutes à température ambiante, ajoute en une heure, 40 cm3 d'éthanol, poursuit 2 heures 30 minutes l'agitation en bain d'eau glacée, essore, lave deux fois à l'aide de 10 cm3 d'un mélange méthanol-éthanol (1 - 1); deux fois à l'aide de 10 cm3 d'éthanol, pUi9 deux fois à l'aide de 20 cm~ d'éther~ Après séchage, 2 heures à 45C sous vide et 48 heures sous dessicateur sous vide sulfurique, on obtient 16.191 g de produit cristallisé.
En opérant en évita~t tout contact avec l'humidité
atmosphérique, on obtient un produit dont les constantes physiques sont données ci-après:
H20 (Karl Fischer) - 0.2alo Méthanol ~ 0.1a~0 ~ Détermination par chromatographie Ethanol : 0.45~ ~ en phase vapeur Anal~se C16H167N5S2Na = 477-5 ~ Calculé : C % 40.24 H ~ 3.38 N % 14.67 S % 13.43 Na otO 4081 Trouvé : 39.9 ~.5 14.5 13.1 4.8 ~e produit laissé à l'air se réhydrate.
Le spectre de rayons X (Debye Scherrer) a permis de confirmer la nature cristalline du produit obtenu.
On peut également utiliser l'i~opropanol au lieu de l'éthanol pour obtenir la cristallisation du produit attendu~
Exemple 24 : Sel de sodium de l'acide ~-acétoxYméth~l 7-L2-(2-amino 4-thia7oly]) 2-rnetlloxy imino acétamido~ ceph-3-èrne 4~carboxyli~ue cristallise isomere syn.
`~0 Stade A : Solvate entre l' ~ ~ -amino 4-thiaæolyl) 2-méthoxy imino_acétamido~ ceph-~-ème 4-carbox.yliclue lsomère syn et l'acide ~ormi~ue -s~~~
'`J ;~
~ 3 ~ 3 2 On aJoute par petites quantites et sous agitation 87.2 g de sel de diéthylamine de l'aiode 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acét~nido~ ceph-3-ème 4-carboxylique, préparé selon l'exemple 5, dans un mélange de 220 cm3 d~acide formique pur et de 220 cm~ d'eau. On agite 30 minute~ à 50C, refroidit, élimine par filtration 30,1 g de triphényl carbinol.
On verse dans le filtrat 450 cm3 d'eau, élimlne avec du charbon un léger précipité et concentre à 40C sous vide jusqu'a ce qu'une précipitation se forme. On ajoute 200 cm3 d'éthanol anhydre9 refroidit avec de la glace, filtre~ lave à l'éthanol et à l'éther et sèche sou~ vide.
On obtient 31.1 g de produit attendu, ~naly~e: C16H17N57S2' HC2H' 2 Calculé: C ~0 39.3 H % 4,08 N % 13.48 S ~0 12.34 H20 ~ ~.46 Trouvé : 39.2 4.1 13.2 12.8 4~15 Stade B Sel de sodium cristallise 15 g de solvate fraichement préparé obtenu selon le Stade A sont dissous dans 75 cm3 de méthanol, on traite la solution avec 4.5 g d'acétate de sodium et 3g de charbon actif. Après filtration, on a;joute 5 cm3 d'isopropanol en agitant. Après 16 heures à 0, on isole les cristaux, lave à l~éthanol et à l'éther et sèche deux heures sous vide poussé à 50C.
On obtient 7.95 g de produit attendu.
~ e produit séjourne ensuite brièvement à l'air libre.
On obtient l'analy~e ~uivante: C16H16N5NaO7S2 1 H20 = 495,5 Calculé: c % 38,78 H ~0 3.66 ~ ~ 14.14 Na ~ 4.64 S ~ 12.94 Trouvé 38.6 3.7 13.8 4.6 13.2 ~xemple 25 : Sel de sodium dc l'acide 3-ace-tox,yllle-thyl /-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthox,y imino acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxyl~ue amorphe i~omère syn.
Stade A : Solvate entre l'acide 3-acétox~méthyl 7-~2-(2~amino 4-thiazol,yl) 2-méthox,,v_imino acétamido Lceph-3-ème 4-carbox,ylique ,~ ~3 ~ 3 ~
isomère syn et l'éthanol On disgout 52 g de solvate avec l'acide Iorroique obtenu au Stade A de llexemple 24, dans un mél~nge de 3 litres d'éthanol à 96% et 350 cm3 d'eau. On concentre sous vide (jusqu'à ob-tention d'un volume de 300 c~3 environ. ~e solvate commenCe à cristalliser au cours de la concentration. On refroidit une heure au bain de glace, filtre, lave avec un peu d'éthanol et sèche sous vide à température ambiante en présence d'acide sulfurique concentré.
On obtient 4~ g de produit attendu.
lyse C16H17N57S2 0.8 mole C2H50H = 492.3 Claculé : C % 42.94 H ~ 4.46 N % 14.23 S % 13.02 Trouvé : 43.0 4.4 14.1 12.9 B) Sel de sodium amorphe On place 3 g de solvate avec l'éthanol obtenu au Stade A
dans 60 cm3 d'eau à 0C et ajoute sous agitation 0.504 g de carbonate acide de sodium dissous dans 6 cm3 d'eau. On filtre la ~olution neutre et lyophilise immédiatement. ~e produit séjourne ensuite brièvement à l'air libre.
On obtient l'analyse suivante: C16H16N5NaO7S2, 1,5 ~0 H20 = 504.47 Calculé: C ~ 38.09 H ~ 3.8 N % 13.88 Trouvé : 38.2 ~.9 13.6 Exemple 26 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxvméthvl 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthox~ imino acétamido ~ceph-3-ème 4-carbox~ ue cristallisé, isomère syn On ajoute à 4.95 g d'acide 3-acetoxyméthyl 7- ~2-(2-amino 4-thiaæolyl) 2-méthoxy imino acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn obte~u selon l'exemple 4, 6, 20 ou 22, 5cm3 d'ethanol, puis sous~agitation en bain d'eau glacée, 10 cm3 d'une solution mo-laire aqueuse (1M) de carbonate acide sodium, Apxès dissolutLonJ on ajoute 15 cm3 d'éthanol, concentre à 30~ sous vide, reprend à l'étha~nol, ~èche à poids oonstant. On obtient une poudxe que l'on reprend par 15 cm3 de méthanol~ On amorce la cristallisation et abandonne une D. ~
6~
1 3 ~
~uit au réf~igérateur. On i~ole 3.~0'7 g cle produit crLstaLlis~-.
Exemple 27 : Sel de sodium de l~aclde 3-acetoxymethyl 7-~-(2~amino 4-thiazolyl~ 2-m~thoxy imino acétamido ~ceph-3-ème 4-carbox~lique cristallisé, isomère syn On dissout 0.5 g de sel de sodium arnorphe o'btenu selo~
l'exemple 25, dans 2 cm3 de méthanol, ajoute lente~nt sous agitation 0,25 cm3 de n-butanol et refroidit 48 heures au réfrigéra-tuer à environ 6C. Les cristaux sont laves avec un peu de méthanol froid et séchés 3 heures sous vide à 40C en presence d~acide sulfurique concentré, On obtient 0~2 g de produit cristallisé.
~e produit ~éjourne ensuite brièvement à l'air libre.
Analyse : C16H16NsNaO7S2' 5 Calculé : C % 38.09 H % 3.8 N ~0 13.88 0 % 26.96 ~rouvé : 38.4 3.8 13.8 27.1 En opérant avec des conditions opératoire analogues, on obtient des forme~ cristallines peu différentes contenant, par exemple7 0,5 mole d'eau ou 1 mole d'eau et 1 mole de méthanol.
Les spectres de rayons X (Debye Scherrer) des produits obtenus ci-dessus confirment la nature cristalline des produits obtenus.
Exemple 28:
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
- ~cide 3-acétoxyméthyl 7- ~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxy imino acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxylique ........ .........500 mg -Excipient aqueux stérile ......... ~......................... ~q.s~p. 5 cm3 ~xemple 29:
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
- Acide 3-acétoxyméthyl 7- [2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imlno acétamido~ ceph-3-eme 4-car~oxyli(lue ....... .........500 mg Excipient aqueux stérile .................... q.s.p. 5 cm3 ~, _~S
~xemple ~O:
On a realisé une préparatlon pour injection de forMule:
- Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7~ r-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxyli que .............. ,............................ ,........... .......500 mg;
- Excipient aqueux stérile .......... ,..................... q.s.p. 5 cm3 Exemple 31:
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
- Acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-méthyl éthoxy imino) acétamid~ ceph-3-ème 4-carboxy-lique ,,,,,....... ,.... ,... ,........ ,,.... 0......... ,................ 500 mg;
- Excipient aqueux stérile .......... ~ .s.p. 5 cm3 Exemple 32:
On a réalisé des gélules répondant à la formule:
- Acide 3-acétoxyméthyl 7- [2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétarnid~ ceph-3-ème 4-carboxylique .................. 250 mg;
- Excipient q, s. pour une gélule terminée à L~ 400 mg.
Exemple 33:
On a réalisé des gélules répondan~ à la formule:
- Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7- C2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamid~ ceph-3-ème 4- carboxyli-que ......... ......................................~........... 250 mg;
- Excipient q. s. pour une gélule terminée à ..... 400 mg.
Exemple 34:
On a réalisé des gélules répondant à la formule:
- Acide 3-acétoxyméthyl 7- ~-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(1-méthyl éthoxy imino) acétamid~ ceph-3-ème 4-carboxyli-que ........................................................... 250 mg;
- Excipient q. ~. pour une gelule terrninée à .... 400 mg.
Etude pharmacologique des produits de ]'invention.
Activite in vltro Methode des dil1ltions _n milieu li~uLde:
'~, -6~
~ 3 ~ 3 ~, On prépaxe une série du tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distri~ue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne.
Après incuba-tion de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37C, l'inhibi-tion de la croissance est apprécié par transill?~mination, ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C,M,I. exprimées en ~g/cm3).
I.es resultats suivants ont été obtenus:
( Le produit dénommé produit A est l'acide 3 acetoxy méthyl 7 2-(2-amino 4-thiazolyl) [2-méthoxyimino acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique isomère anti).
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~ 3 ~ 2 Acide 3-ac~yméthyl 7- C2 ~2-amino 4-thiazol~l~ 2-hydroxy imino cétamido~ ceph-3-ème_4-ca b~ue, isomère anti C.M.I. en ~u~/ml SOUCHES _ _ . . ___ . .............. . .. . _ _. _ . _ _ .
Staphylococcus aureus UC 1061 Pen-Sensible 5 5 . . . .......... .. _ .. ~ _ Staphylococcus aureus UC 1128 Pen--Résistant 10 10 ~ __ . __ .
.Staphylococcus aureus Exp. N 54146 5 10 .~ ._ _ _ . __~ .
Streptococcus pyogènes A 561 0.5 0.5 -- __ . . . ~ . ._ _. .
Bacillus subtilis ATCC 6633 2 5 ~ ____ ___ . _ __ __ _ Escherichia Coli ST UC 1020 3 3 ____ .__ ._ __ .. ___ . _.. .. _.___.. _ ._ ._.__ . __. ,_~_ , .
Escherichia Coli RT UC 1261 1 . _ . __ , . ~:scherichia Coli Exp. T026B6 2 2 __ __~ . ~~~__ _. _ _ ~ .
Escherichia Coli RG R55 123D 5 10 _ _ .. ........ __ __ _ _ Klebsiella pneumoniae Exp. 52145 0.6 0.6 __. __._._.______._ .__.. ... _ ....
Klebsiella pneumoniae 2536 R 20 40 - -- -- ._ . ~.-Proteus mirabilis (indol-) A 235 2 2 _._ Salmonella typhimurium 420 2 2 , .. , .
Enterobacter cloacae 681 - 40 40 _ ._ _ ~ . _ _ _ .. ~
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C.M.I. en u~/ml _____ L 24 Tl 48 H
__ _________~ _~__~ ___ _ _ ~ _._._.,,___ Staphylococcus aureus ATCC 5 638 Pen-Sen~ible................. O.................. 1 2 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant ............................... 2 2 _ ___ _ _ ,_ ___ Staphylococcus aureus exp. N 54 146 2 2 _ . _ Staphylococcus aureus Co 15 Résistant C~phalexine.............................. 10 20 _ __ ___ Streptococcus pyog~nes A 561 ............ 0.02 0.02 _~ ._ ____._ Streptococcus ~aecalis 5 432 ............ 2 10 , _ _ _ _ _~ __ Bacillus subtilis ATCC 6 633 ............ 1 1 .
~ _______ _~
Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 .............................. 1 1 . .~ _ Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 ............................. 0.1 0.1 _~ __. __ . _._ Escherichia Coli Exp. TO26B6 ............ 1 __ __ ___ __ _ _ _ Escherichia Coli Résistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D .................. 1 _ _ ~
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145........ 0.05 0.1 _ _ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamicine.............................. 2 5 _ ____ _ __._ ___. _ _ . ~ . . ~
Prote~s m.irabilis tindol-) A 235 ....... 0.2 0.2 :~
~. .~ __ __~__ ~_ ~ 3 1 ~
Produit de _exemplQ 9 SOUCHES C.M.I. en ~g/ml 24 H ¦ 48 ~1 _ . ___ _ I ___ Proteus vulgaris (indol+) A 232............. 2 10 . _ ._ _____. ._~ . ._._.___ Salmonella typhimurium 420 ................. 1 10 ~___ _.___ ~_____ Providencia Du 48 ~............... ~ 3 5 __ ._ __ __....................... _ ........ __. __ _____ __ Pseudomonas 3 935 Exp. SG~.............. ......... 20 20 _ _ _ _. _ _.__. __ _ Serratia ~ésistant Gentamicine 2 532............ 0.4 1 .
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~ 3 ~
Infection experimentale à_Escherlchia 11ol_~26E36 A) On a étudié l'actio.n du produit des exemples 4, 6, 20 et 22 sur une infection experimen-tale d'escherichia Coli de la souris. On a infesté des lots de dix sou.ris mâles d'un poids mGyen de 21.5 g par .injection intrapéritonéale de 0.5 cm3 d'une culture de vingt-quatre heures en bouillon nu-tritif de la souche Escherichia Coli (~r) 026B6 de l'institut Pastuer diluée au 1/6ème par de l'eau distillée.
On a administré par injection SOU5 cutanée ou per os une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'injection une quantité déterminée de produit.
On a noté la mortalité pendant huit jours.
Les resultats ont éte les suivants:
.. . . .. ... ..
~ . . . _ --. . _ .
. MOR~ABITE APRES Souris survivantes POSO~OGIE .... .. ._ _ au 8ème jour.
21 ~ 30 28 H 30 32 H
... _ _. _ . ._.___._ ..
. .. _ __ .. _ .__ . __ 0.05 mg sous cutanée 10/10 .. _ . _ _ .~____ ..... _ 0.1 mg 90US cutanée 10/10 ... _ . _ ~
0.25 mg sous cutance 10/10 . ... . ___ . _..... .. _ .
0.1 mg per os 1 9/10 ._ . .. . _ ~ .
0.25 mg per os 10/10 ... -- - . ~........ . .... .. ...
0.5 mg per OB . . - _. ____ B~ En opérant dans des conditions similaires et en infestan-t de~ souris d'un poids moyen de 22.5 g par inaection intrapéritonéale d'une culture de vingt-quatre hellre~ de l~ souche Escherichia Coli (~) 026B6 di.lué au 1/5ème.
D .~ -~9~
~3~g~
On obtient les resultat3 suivants avec le p:~oduit des -exemples 4, 6, 20 et 22.
'8Q q ~ 3 ~
. ~ _ .~ g o~ o o o o o ~ o ,~ ~ ~ ~ ~ ~ . .-0 , ~ ~
.O _ ~ ~ O N _ O
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-- _ _ ~¢ i~ _ F'l ~; o e~ N Ir~ =-- ----= _ _ O N = N = = ~ ,_ =
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U~ ~ V~ U~ O O O
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., ~ __ _ , .
F~ _ ~ '' ~, O H O 13 ~3~) ~) ~jO E~
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E~ O O O O O O
~_ . _ ~ _ . .
. ~ , ~` ~3~ ~3~2 Infection expcrimentale à Salrnonel:La typhirnurium .
On a étudié l'action du produit de l'e~.emple 7 sur une infection expérimentale à Salmonella typhimuriurn che~ la souris.
On a infe.sté des lot9 de 10 souris d'un poids rnoyen de 20.5 g par injection intrapéritonéale de 0.5 cm3 d'une culture de 24 heure~ en bouillon oxoid de la souche de Salmonella typhimurium 5210 diluée au 1/75 par de l'eau distillée.
On a adrninistré par injection sous cutanée une heure, 4 heures, 8 heures, 24 heure~ et 32 heures après l'injection une quan~ité déterminée de produit.
IJe~ resultats ont été les suivants:
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W _ _.. _ _ I ~ ~
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Dl __ -```` ~3:~9~
Infec-tion exJ~érimentale à Proteus Mirabilis.
On a étudié l'action des produitg des exemples 11 et 15 sur une infection expérimentale à Proteus Mirabilis de la souris.
On a infesté des lots de dix souris d'un poids moyen de 22 g par injection intrapéritonéale de 0.5 cm3 d'une culture de 24 heures en bouillon oxoid de la souche de Proteus Mirabilis A
23 diluée au 1/4.
On a administré par injection sous cutanée une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'injection une quantité
déterminée de produit.
es r sultat~ ont été les suivants:
` ~, 83 .i _~_ ~ 3~82 ~ C o o C C C ~ ~
.,1 ~ ,a) h ~ ,_ ~ ,_ ~ ~ ~ ~_ h ~ ~ ~ O O O Lr~ ~ O O O O O
_~ _ ~ _ _ _ _ _ _ _ _ __ __ ~D N N
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N__ _.___ _ ~ ___.. __ N ~ ~
H_ N _ ~_ ___ _ _ I _ N _ _ _ .--N _ N
' ' U~ _ N ~ ,_ N _ _ . _ ~ ~ ~ ~ Lr~
~ _ _ , _ _ l . _ ~ ~ __ ~_ ~ ~ _~
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~Z; U~ ~ Ir~ Ll~ ~,r H ~ N ~ O ~ ~-+~ N ~ . ~ ~ 1~
~0 ~ O ~ O ~ O ~ O ~ O ~ '' ~ O ~ ~
~ ~0 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~
E~ o o o O O o o O
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~3 ~8 ~J
tude de la tOXlCl te ai~u~ che~ la ~ouris par voie intravelneuse ~ a toxicité aigu~ du produit de l'exemple 7 est déterminée chez la souris femelle de 19 à 21 g, Souris Swiss CDI
Specific Pathogen ~ree (Elevage CH. River - ~rance), sur des lots de 8 à 10 animaux par dose du composé.
Les animaux sont maintenus pendant les 4 jours de la période d'observation dans une animalerie protégée (température 21C + 1C, hygrométrie constante, local en surpression d'air) avec nourriture et eau de boisson "ad libitum''O
~e produit de l'exemple 7 est mis en solution à la concentration de 100 mg/ml dans de l'eau distillée stérile apyrogène. Il est injecté dans une veine caudale, sous un volume variable, à une vitesse de 1 ml/mn.
. . . _ _.__ , ...................... ___ DOSES mg/Kg MOR~A~ITE AU JOUR MOR~ALITE TO'IA~E
____________________ _________. ______________ _ .__________._______ 2 000 ` 0/~
~a dose léthale est supérieure à 2 000 mg/Kg, Symp-tomatolo~
Aucun symptôme d'intoxication n'a été noté pendant l'injection ni pendant la période d'observation.
~5 '~, ~3~8~
DIVULG~TION SURPLEME~Irr~IRE
Dans la divulgation princiDale, la Société demande~
resse a decrit et revendique de nouvelles oximes derivées de l'acide 7-amino thiazolyl acetarnido cephalosporanique, leur procéde de préparation et leur application comme médicaments.
Cette divulgation principale decrit les produits de formule I :
H R
(I) S~ ~ S~
OR' ~ CH2 ~ ~ 3 dans laquelle R represente un atome d'hydrogene, R' represente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle sature ou insature ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente soit un atome d'hydrogene soit un equivalent de metal alcalin, alcalino-ter-reux, de magnesium ou d'une base organique aminee, le trait ondule signifie que le groupement OR' se trouve dans la position syn.
Il est entendu que les produits de for~ule I, précé-demment cites, peuvent exister :
- soit sous la ~orme indiquee 2ar ladite formule I :
- soit sous la forme de produits de formule Iz :
"` ~ 3 ~ 2 R
N (Iz) J~
S NH
\ C-C-NH ~
(j l CH2-0-C-CH3 co2~
dans laquelle R, R' et A ont la signification precitée.
La divulgation principale a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7-amino céphalos-poranique de formule :
\\ /s~
0/ ~\CH2-0_ 1C-CH3 O
avec un acide de formule II:
INH-Rl S /~N ( I I ) \ C--C02H
N
OR ~ 1 isomère syn ~ 3 ~ 2 ou un derive fonctionnel de cet acide, de :Formule II dans la-quelle Rl represente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou hydrogénolyse et R'l représente un groUpelnent facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayan-t de l a 4 atomes de carbone, pour obtenir un produi-t de formule Ia :
INH-Rl , ~ S N (Ia) ~
C-C-NH
N o ~ S
O ~\
C2H o dans laquelle Rl et R'l ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule Ia que l'on hydrolyse en milieu acide ou hydrogenolyse ou traite par la -thiourée selon les valeurs de R
et R'l pour obtenir un produi-t de formule Ib:
"~
S N
(Ib) C-C-NH
~ ~ ~/S~
OR ~ ~
O ~ C112-O-1-C113 C2~1 dans laquelle R représente ~n atome cl'hydroc1ène o~ n radical alkyle, sa-turé ou insature, ayant de l a ~ ator11es dc carbone ., ~, 7, 3~87J
et correspondant a un produit de formule I, dans l~quelle A
représente un a-tome d'hydrogène produi-t de formule Ib que l'on salifie si désiré selon les méthodes usuelles.
La divulgation principale a egalement pour objet un procédé, caractérisé en ce que les produits de formule II
sont préparés en faisant agir la thouree sur un produit de formule III:
Cl-CI-I -C-C -CO alc (III) O N ~_ OR' dans laquelle R' represente un atome d'hydrogene, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse, ou un radical alkyle, sature ou insature, ayan-t de 1 a 4 atomes de carbone et alc represente un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone pour ob-tenir, apres traitement par une base, un produit de formule IV :
NM
1 2 (IV) S ~
~---h~C02alc N _ OR' dans laquelle R' et alc ont la signification précitée, produi-t de formule IV que l'on trai-te par un derive fonctionnel d'un groupement facilement eliminable par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse, pour ob-tenir un produit de formule V :
NH-Rl ,~
N (V) C02alc N~A-OR' ~ 3 ~ ?~
dans laquelle Rl représente un groupernen-t facilement eliminable par hydrolyse acide ou hydrogénolyse, e-t R'l représente un groupe-ment facilement Climinable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle, saturé ou insa-turé, ayar.t de 1 à 4 atomes de carbone, produit de formule V que l'orl traite par une base, puis par un acide pour obtenir un produi-t de formule II :
N~I-Rl S N
( II
~=~ C02~1 N _~OR' isomère syn La divulgation principale concerne cgalement l'appli-cation comme médicaments des produits répondant à la formule yéné-rale I et s'étend aux compositions pharmaceutiques qui renferment ces substances à titre de principe ac-tif.
Dans la divulgation principale, la Société demanderes-se a décrit et revendiqué des produits conformes à la formule I, un procédé de préparation de ces produits, leur application comme médicaments, ainsi que des produits indus-triels nouveaux nécessai-res pour la prépara-tion de ces produits.
La Société demanderesse a égalernent décrit et revendi-qué des produits conformes à la formule I, un procédé de prépara-tion de ces produits, leur application comme medicamen-ts, les produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation de ces produits, ainsi que des variantes du procédé décrit dans la divulgation principale.
La Société demanderesse a décrit et revendiqué des produits confon(les à la forrllule I,:leur a~ lication collune [llc'dicd-ments, des produits industriels nouveaux nécessaires pour la pré-paration des produits de formule IB ainsi que des variantes du procédé décrit dans la divulgation principale.
1 3 ~
En particulier, la divulgation principale a pour obje-t une variante du procéclé de préparation des procluits de formule Vb:
NH--R
S N (Vb) --T~ co2alC
SN
~R"b dans laquelle Rl repfésen-te un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, R"b représente un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on -traite un produit de formule IV" :
~ ~ (IV") S N co2alc N
OH
par un equivalent d'un derive fonctionnel d'un groupelllent facile-ment éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, de préférence le chlorure de trityle en présence de trié-thylamine pour obtenir un produit de formule X :
NH-R
/'~; (X) S N
co2alc ~1 N
~I
';
- ~ 3~ ~f3~ 2 que l'on -traite par un agent d'alcoylation, de préférence un halogénure d'alcoyle, pour obtenir le produit Vb attendu.
La présente divulgation supplémentaire a pour premier objet d'illustrer par de nouveaux exemples, la formule générale I.
Elle concerne l'acide 7-f2(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido7 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino--terreux, le magnésium ou les bases organiques aminée, et plus spécialement l'acide 7-12(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido7 3-acetoxy methyl ccph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et le sel de sodium de l'acide 7-l2(2-amino 4-tlliazolyl) 2-11ydroxyimino acetami~o / 3-acctoxy methyl ceph-3-~me 4-carboxylique, isomère syn, ainsi que l'acide 7-~2(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-trityl hydroxyimino acétamido73-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
Les produits ci-dessus peu~en-t être préparés selon le procédé ci-dessus rappelé, décrit e-t revendiqué dans la demande principale.
La présente divulgation supplémentaire concerne égale-ment une variante du procédé de préparation des produits deformule Ib :
/~
S N 0 (Ib) NH ~ ~ S ~.
N
o~ 0 ~ ~ CI~2 -0-C-CI~3 dans laquelle R représente un atome d'llydrogerle ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone et correspondant à un produit de formule I, dans laquelle A
représente un atome d'hydrogene, caractérisé en ce que l'on fait - ~ 3~
réagir un dérivé de l'acide 7-amirlo céphalosporanique de fomule:
2 ~
O ~ CII2 ICj CI13 C~l dans laquelle Al représen-te un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse avec un acide de formule II :
NH-R
S /N (II) ~l~f C 2 H
N
isomère syn OR'1 ou un derivé fonctionnel de ce-t acide, formule II dans laquelle Rlreprésente un groupemen-t facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydLogenolyse ou un radical ch:Loracetyle, et R' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, un radical chloracétyle ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule XI :
INH-Rl O (XI) ~ Nl~l ~
~ CI-12 -O-C -CI-I 3 OR' C02Al O
dans laquelle Rl, R'l et Al ont la significa-tion indiquée ci-dessus, ~;
~ 3~8~
que l'on traite par un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide, par un ou plusieurs agents d'hydrogénolyse, par la thiourée, ou par un ou plusieurs des agents précites pour obtenir un produit de formule Ib~
Parmi les groupemen-ts facilement eliminables par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse, que peuvent representer Rl et R'1~ on peut citer les groupemen-ts -tert-bu-toxy carbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle, -trichloroetllyle, carbobenzyloxy ou tetrallyclro~yra~ yle.
Parmi ]es valeurs de Al, on peut citer les radicaux benzhydryle, tert-butyle, benzyle, paraméthoxy benzyle et triehloroéthyle.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on traite le produit de formule :
H2N r~ s 1 ~ N\~CH~-O-C-C~13 par unclérivé fonctionne~ de l'acide de formule II,-telclue l'anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant être formé in situ par action du ehloroformiate d'isobu-tyle ou du dicyclohexylcarbodii-mide sur l'acide. On peut ega]ement utiliser d'autres halo~é-nures ou eneore d'au-tres anhydrides formes in situ par action d'autres chloroformia-tes d'alcoyle, d'un dialcoylcarbodiimide ou d'un autre dicycloalcoyle earbodiimide. On peut également utiliser d'autres dérivés d'acides, te]s que l'azide d'acide, l'amide activé d'aeide ou un ester d'aeide activé formé, ~ar exemple, avee l'hydroxy succinimide, le paranitrophénol ou le 2-4 di-nitrophénol. Dans le cas ou la reaction s'effectue 1 3 ~ 2 avec un halogenure de l'acide de fo~mu]e generale II ou avec un anhydride formé avec un chloroformiate d'iso-butyle, on proeede, de preference, en presence d'un agent basique.
Comme agent basique, on peut choisir, par exemple, un carbona~e de métal alcalin ou une base organique tertiaire, telle que la N-mé-thyl morpholine, la pyridine ou une trialcolylamine, telle que la -triéthylamine.
La transformation des produits de formule XI en pro-duits de formule Ib a pour but de remplacer les substituants Rl, Al par des atomes d'hydrogène. De meme, lorsque R'l représente un groupement ~acilemen-t éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ou un groupemen-t chloracétyle la transformation a également pour but de le remplacer par un atome d'hydrogène.
Pour ce faire, on traite le produit de formule XI par un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide lorsque les substituants Rl et Al représentent un groupement éliminable par hydrolyse acide et R'l représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou un radical al~cyle.
On trai-te le produi-t de formule XI par un ou plusieurs agents d'hydrogénolyse lorsque les substi-tuants Rl et Al représen-tent un groupement éliminable par hydrogénolyse, et R'l représente un groupement éliminable par hydrogénolyse ou un radical alkyle.
On trai-te le produit de formule XI par un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide, et par un ou plusieurs agents d'hydrogé-nolyse lorsque l'un au moins des substituants Rl, Al e-t R'l repré-sente un groupement éliminable par hydrolyse acide, et l'un au moins de ces groupements represcnte un groupernerlt ~ ninable par hydrogénolyse.
Enfin, on traite le produit de formule XI par la thiouree et éventuellement par un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide ou d'hydrogenolyse lorsque l'un au rnoins des substituants ~, .~=`_i 3 ~
R1 et R'l représente un groupement chloracétyle.
Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet les produits de formule XI, on peut citer l'acide formi~ue, l'acide trifluoroacétique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent etre employés anhydres ou en solution aqueuse. On peut également utiliser le système zinc-acide acétique.
On utilise, de préférence, un agent d'hydrolyse acide, tel que l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides formique ou acétique aqueux, pour éliminer les groupements tert-butoxy carbonyle ou trityle que peut représenter le radical R1 ou R'1 ou les groupements benzhydryle, tert-butyle ou paraméthoxy benzyle ~ue peut représenter A1.
On utilise, de préférence, le système zinc-acide acétique, pour éliminer le groupement trichloroéthyle que peuvent représenter R1, R'1 et A1.
On utilise, de préférence, un agent d'hydro-génolyse, tel que l'hydrogène en présence d'un catalyseur, pour éliminer les groupements dibenzyle et carbobenzyloxy que peuvent représenter R1 et R'1 et benzyle que peuvent représenter R1, R'1 et A1.
La réaction de la thiourée sur le produit de formule XI comportant au moins un groupement chloracétyle, est réalisée de préférence en milieu neutre ou acide. Ce type de réaction est décrit par MASAKI (JACS, 90, 4508/1968).
La présente divulgation supplémentaire a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule II telle que définie précédemment, caractérisé en ce que l'on traite par une base puis par un acide un produit de formule IV:
1 ~12 .~
S N
~ CO2alc N
i~omère ~yn ~ ' '' 'X ' ~3~82 dans laquelle R' représen-te un a-tome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical al~cyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et alc represente un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 a-tomes de carbone, pour obtenir un produi-t de formule XII :
l H2 S N (XII) ~' / C2H
~I
isomère syn ~R' dans laquelle R' a la signification préci-tée, que l'on traite par un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement élirninable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou du groupement chloracétyle pour obtenir un produit de formule II :
NH-R
/ ~ (II) ,, C02H
N
isomère syn OR'l dans laquelle Rl représente un yroupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogc?nolyse~, ou un grouperllerlt chl.ora~
cétyle, et R'l represente un groupement facilement elimi.nable par hydrolyse acide ou par hydrogénol.yse, un grouperrlent chloracé-tyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à ~ atomes de carbone.
. . i ~ 3 ~
La base que l'on u-tilise pour saponifier le produit de formule XII est de préférence la soude mais on peu-t égalernent utiliser d'autres bases telles que la potasse ou la baryte.
L'acide que l'on utilise pour isoler l'acide de formule XI est de préférence l'acide chlorhydrique dilué, mais on peut également utiliser l'acide acé-tique ou l'acide formique.
Le dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse est de préférence le chlorure de trityle utilisé en présence de trié-thy-lamine ou d'autres bases aminées ter-tiaires -telles que d'autres trialcoylamines, la méthyl morpholine ou la pyridine.
On peut égalemen-t u-ti.lisc.r d'autres dcrivcs fonction-nels de groupements facilement éliminables par hydrolyse acide ou.par hydrogénolyse. Parmi ces dérivés on peu-t citer le chloroformiate de tert-butyle préparé in situ, ou l'azidoformiate de tert-butyle, le chloroformiate de trichloroéthyle ou de benzyle, l'anhydride mixte formyl-acétique préparé insi-tu, le chlorure ou un autre halogénure de benzyle ou de dibenzyle, l'anhydride phtalique ou le N-carbétoxyph-talimide.
Le dérivé fonctionnel du groupemen-t chloracétyle est, de préférence, l'anhydride chloracétique ou un halogénure tel que le chlorure de monochloracétyle. Dans le cas où la réaction est effectuée avec un halogénure de chloracétyle, on opère préfé-rentiellement en preserlce d'un agent basique idcntique ~ ceu~
mentionnés ci-dessus.
La presente divulgation supplc!mcntal:re a egalemerlt pour objet un procedé de preparation des produits de formule Vc :
_ . .
. .
~L 3 ~
INH_Rl ,/~
S
~ C02alc (Vc ) isomère syn 5 R"c dans laquelle Rl représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ou un groupement chlora-cétyle, R`'C représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ou un groupement chloracéty-le, différent de Rl, et alc représen-te un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule X :
NII-R
/~ (X) S N
\=~ co2alc . ~
N
isomere syn O~L
__.
dans laquelle Rl et alc ont la signification précitée par un dérivé fonctionnel du groupement facilemen-t éliminable par hydro-lyse acide ou par hydrogénolyse ou du groupement chloracétyle R"C
pour obtenir le produit Vc.
Le groupement facilement éliminab:Le par hydrolyse acide ou par hydrogéno].yse que représente R~ est, de préference, le groupement trityle.
Le dérivé fonctionnel d'un groupemen-t facilement élimi-nable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que l'on fait agir sur le produit X est, de préférence, le dihydropyrannyle.
_ 99 _ ,'~;
~3.~v~
On peut cependant u-tiliser les dérivés fonc-tionnels mentionnés ci- dessus.
La présen-te divulgation supplémentaire a donc plus spécialement pour objet un procédé de préparation tel que décrit ci-dessus, carac-térisé en ce que R"C représen-te un radical tétra-hydropyrannyle.
~ es produi-ts, obje-t de la présente divulgation supplé-mentaire, comme ceux de la divulgation principale, pos~dent une tr~s bonne activitc'~ antibio-tique, d'une par-t, sur les bac-téries gram (+), telles que les staphylocoques, les streptocoques et no-tammen-t sur les staphylocoques pénicillino-résistants et d'autre part, sur les bac-téries gram (-) notamment sur les bactéries coliformes, les I~lebsiella, les Salmonella et les Proteus.
Ces propriétés renden-t aptes lesdi-ts produits à etre utilisés comme médicamen-ts dans le trai-tement des affections à
germes sensibles et notammen-t dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à s-taphylocoques, s-taphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies ai.gu~s primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppura-tions pulmonaires.
Ces produits peuvent égalemen-t être utilisés comrne médicaments dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les injections à Proteus, à I~lebsiella et à .-Salmonella, et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-).
La presen-te divulgation supplementaire a donc également pour objet, à titre de médicaments et notan~ent de m?dicamen-ts antibiotiques, le$ proc-luits de formule I .suivants :
- L,'acide 7-¦2-(2-arnino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamid~ 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~y~
et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magné-sium ou les bases organiques aminées, e-t plus particulièrement:
. .
~ 3 ~
~ L'acide 7-¦2(2-amino 4-thlazoly1) 2-hydroxyimino acétamido] 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème ~-carboxylique, isornère syn,dont l'activité, à l'égard de différents germes, s'es-t montrée par-ticulièrement remarquable, et :
- Le sel de sodium de l'acide 7- t2- ( 2-amino 4-thia-zolyl) 2- hydroxyimino acé-tarnido] 3-acétoxy mé-thyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
L'inven-tion s'étend aux corrlpositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, au moins un des rnedicaments définis ci-dessus.
Ces compositions peuvent être administrées par voie ~uccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Elles peuvent ê-tre solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceu-tiques courammen-t utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations in-jec-tables, les pommades, les crèmes, les gels , elles sont prépa-rées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y etre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces composi-tions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glyclos, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'adrninistration et le produit considéré. Elle peut etre, par exemple, comprise entre 0.500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intrarnusculaire, chez l'homme avec le produit décrit à L'exemple 1 ou 2.
La presente divulgation suppk~[llcntairc a eg.llement ~; .
. .~
- ~ 3 ~
pour objet, à titre de produits industriels nouveaux e-t notar~nent ~ titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formuble Ib définis ci-dessus, lec produi-ts de formule XI :
NH-R
J ~ (XI) S N O
¦ ~ 1 N
,,o- ~ ~ ~ CM2-O-I_CH3 dans laquelle Rl, R'l, et Al ont la signification indiquée ci-dessus.
Ces produits, comme les produi-ts de formule I, possèdent une activité antibiotique.
Les exemples suivants illustren-t l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 35 : Acide 7-~2 t2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido~ 3-acétoxy mé-thyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
Stade A : 2(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acé-tate d'éthyle, isomère syn.
On dissout 0.8 g de -thiourée dans 2,4 cm d'éthanol et 4,8 cm d'eau. On ajoute en 5 minutes, la solu-tion de 2 g de 4-chloro 2-hydroxyimino acétyl acétate d'éthyle et agite une heure à ternpé-rature ambiante. On chasse la majeure partie de l'éthanol sous vide partiel et neutralise à pH 6 en ajoutant du carbona-te acide de sodium solide. On glace, essore, lave à l'eau, sèche sous vide à 40C. On obtient 1.32 g de produit attendu. F = 232C.
Analyse : C5 Hg O3 N3 S
calculé : C % : 39.06 H % : 4.21 N % : 19.52 S % : 14.9 trouvé : 38.9 4.4 19.7 14.6 ~ 3 ~ 2 RMN (DMSO, 60 MHz) 1 2 ( ) S ~ N
\ / (b) (a) ~\ ~ ~ ~ CO2-CH2-CH3 (c) \ H
(e) (a) triplet centré sur 1.25 ppm J = 7 Hz (b) quadruplet centré sur 4.27 ppm J = 7 Hz (c) singulet à 6.83 ppm (d) singulet à 7.11 ppm (e) singulet ~ 11.4 ppm S-tade B : Acide 2(2-amino 4--thiazolyl) 2-hydroxyimino acétique, isomère ~y~.
On introduit 21.5 g de produi-t préparé selon le stade A dans 200 cm d'éthanol absolu et 55 cm3 de soude 2N. On agite dans un bain d'eau à 45C. Après 30 minutes, on place dans un bain d'eau glacée puis amène à pH 6 par de l'acide acé-tique. On observe une précipitation. On essore, rince à l'éthanol à 50 % d'eau puis à l'éther. Après séchage, on obtient 16.9 g de produit attendu.
Rf = 0.05 (éluant : acétate d'éthyle - éthanol - eau 70-20-10).
Stade C : Sel de sodium de l'acide 2(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-trityl hydroxyimino acétique, isomère On melange 16.9 g d'acide prepare au stade ~, 50 Clll de dimethyl formamide e-t 42 cm3 de triéthylamine. On agite 15 minutes à
tempéra-ture ambiante e-t observe une dissolu-tion totale.
On refroidi-t ~ - 20C, le sel de triéthylaTnine cristal-lise partiellement. On in-troduit en 15 mlnutes à - 20C, 54 g de ~ ,~
~, i, -- . . .
~ 3 ~ 2 chlorure de trityle dans 100 cm3 de chloroforme. On agite une heure en laissant rev~nir à température ambiante. On verse dans 200 cm3 d'eau contenant 40 cm3 d'acide chlorhydrique 2N.
on décante, lave la phase organique par 2 fois 200 cm3 d'eau, sèche, essore, chasse les solvants sous pression réduite, reprend à l'acétate d'éthyle.
On ajoute 100 cm3 de solution saturée de carbonate acide de sodium, agite, décante. Le sel de sodium cristallise. On glace 30 minutes, essore et rince à
l'acétate d'éthyle. On obtient 27 g de sel de sodium attendu. Rf = 0.33 (Ether).
Stade D: 7-[2 (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-tri-tyl hydroxyimino acétamido] 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle, isomère s~n.
on mélange 17.2 g de sel de sodium de l'acide 2(2-tritylamino 4-thia~olyl) 2-trityl hydroxyimino acétique, isomère syn obtenu au stade C dans 170 cm3 de chloroforme, et 170 cm3 d'acide chlorhydrique N. On décante, lave 5 fois à
l'eau. On sèche, essore, chasse le solvant.
Le résidu est repris par 170 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 2.8 g de dicyclohexyl carbodiimide.
on agit une heure puis essore 1.9 g de dicyclohexylurée.
Au filtrat, on ajoute 3.66 g de 7-amino 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle.
On agite deux heures à température ambiante, lave à l'acide chlorhydrique normal, puis à l'eau, avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium à 5% puis à
l'eau.
On sèche la phase organique, essore, chasse le solvant, reprend au chlorure de méthylène et élue sur colonne de silice avec un mélange de chlorure de méthylène à 5% d'éther.
'' '6.;~F' .~, , i , , .
.
1 319~82 Les fractions intéressantes (Rf - 0.78 dans l~éther) sont réunies. On chasse le solvant sous pression réduite et reprend à l'éther isopropylique.
104a ,: , Ji ~j ~ 2 : `
On de:Li-te, essore et rince à l'ether isopropylique.
On obtient 5.8 g de produit a-ttendu.
Analyse C ~I O ~I S
calculé : C % : 69.7 H % : 5.2 N % : 7~1 S % : 6.5 trouvé : 70.4 5.6 6.5 5.9 ~N (CDC13 60 MHz) (d) ~3 ~ C \
~-I
~
H N~I 1 - I~ S \
(c) / N~` ~ 1 (b) N 0 1 C~I2-O-ll_c~I3 O CO~tBu C - ~ (a) (d) (a) : singule-t à 1~55 ppm (b) : singulet à 2,06 ppm (c) : singulet à 6,45 ppm (d) : singulet à 7,31 ppm Stade E : Acide 7-L2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyi-mino acétamido~ 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxy-lique, isomère ~y~.
On place 1 g de produit obtenu au stade D dans 3 cm d'acide -tri-fluoro acétique. On agite 30 minutes à tr-~mpérature ambian-te, puis ajoute 30 cm d'éther isopropylique. L,e sel précipite. On essore et rince à l'et'rler isopropylique. On obtierlt a:insi 0,652 g de sel d'acide trifluoro acétique de l'acide 7-I2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-tri-tyl hydroxyimino acétamido~ 3-ac~toxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique.
Ce ~roduit est dissous dans 6 cm de -tétrahydrofuranne, . . .
~ 3 ~ 2 on ajoute 3 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On agite 15 minutes à 50C, chasse les solvants, reprend à l'éther, essore et rince à ].'éther. On obtient ainsi 0,441 g de formiate du produit attendu. Le sel est trituré dans 2 cm3 d'eau contenant 3 gouttes de pyridine (pH 6). On essore, rince à l'eau, sèche et obtient 0,136 mg de produit attendu.
Le filtrat e~t amené à sec, puis repris à l'éthanol. On essore, rince à l'éthanol et obtient 0,04 g de produit supplémentaire.
RMN ( DMSO, 6 0 MGZ ) ( C ) ~12 S N
~ J~
H 11' NH ~_~S~
(b) OH ~ cH2-O-Icl-cH3 (d) CO;~H O
(a) : singulet à 2,01 ppm (b) : singulet à 6,67 ppm (c~ : singulet à 7,08 ppm (d) : singulet à 11,3 ppm Exemple 36: Acide 7-[2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido] 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
Stade A: 2(2-trityalmino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétate d'éthyle, isomère ~y~.
~.`'~
~ 31~82 , on introduit 43,2 g de 2(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acetate d'ethyle isomère syn preparé au stade A de l'exemple 35 dans 120 cm3 de dimethyl formamide,sec.
On refroidit à -35C, introduit 32 cm3 de triéthylamine, puis en 30 minutes par fractions, 60 g de chlorure de f ,,.
.~
X
~ :3 ~
trityle. On laisse remonter la température, observe une dissolu-tion totale, puis un échauffement jusqu~ 30C. Après une heure, on verse sur 1,2 1 d'eau glacée contçnant 50 cm d'acide chlorhydrique 22 sé.
On agite dans un bain d'eau glacée, essore, rince à
l'acide chlorhydrique normal, ernpâ-te à l'éther~
On obtient 69,3 g de chlorhydrate.
La base libre.est obtenue en dissolvan-t le produit dans 5 volumes de méthanol addi-tionnés de 120 % de -trié-thylamine, puis en précipitant doucement par 5 volurnes d'eau.
Calculé : C % : 67,6 H % : 5,1 N % : 9,1 S % : 6,9 Trouve : 67,5 5,1 8,8 6,8 RMN (CDC13, 0 ~-Iz) (d) ~3 - C-NII
S\ N (b) (a) ~ C02-CH2--CH3 (c) N
OH
(a) : Triplet centré sur 1,31 ppm J = 7 Hz (b) : Quadruplet cen-tré sur 4,37 ppm J = 7 Jz (c) : Singulet à 6,37 ppm (d) : Singulet à 7,28 ppm Stade B : 2(2-tritylamino 4--thiazolyl) 2--tétrahydro-pyrannyl oxyi,mino acetate d'ethyle, isom~re ~y~.
~n place 5,6 g de produit p.reparo au sl,cl~e A dar~s 5~ C`lll de 3~ dihydropyranne redistillé. On place dans un bain d'eau glacée, puis ajoute 2,4 y d'acide para--toluène sulfonique.
On agite une heure -trente en laissant remonter à
' ~ 3 ~ 2 tempéra-ture ambiante~ On verse dans un rnélange de 100 cm3 de benzène, 100 cm d'eau et 2 cm de triéthylamine.
On décante, lave à l'eau, sèche, essore, rince au benzène, puis chasse le solvant. On reprend à l'éther isopropyli-que, amorce la crlstallisation, abandonne une nuit au réfrigéra-teur, essore et rince à l'éther isopropylique. On obtient 4,42 g de produit - F = 184C.
Analyse : sel d'acide para-toluène sulfonique C3~ II39 07 N3 2 calculé : C % : 63;9 H % : 5,5 N % : 5,9 S % : 9,0 trouvé : 63,7 5,5 5,8 8,9 RMN (CDC13, 60 ~-lz) (e) ~3--C_N~I ( ) /~
S N
\ / ~b) (a) H~ ~ CO2-CH2-CH3 (c)N --' ~
0,~ J
(a) : Triplet centré sur 1,36 ppm (~) : Qua~ruL~Iet contre sur 4,39 ~pln (c) : Singulet à 6,60 ppm (d) : Singulet à 6,91 ppm (e) : Singulet à 7,28 ppm.
Stade C : Acide 2(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-tétra-hydropyrannyl oxyimino ace'tique, :isom~re syn.
On place 4,56 g de produit préparé au stade r~ dar-s ~5 cm de dioxanne et 8,4 cm de soude 2N. On porte au refll]x durant une heure trente. On refroidit au bain d'eau glacee, le sel précipi-te.
On essore, rince au dioxanne aqueux puis à l'éther, et obtient 4,66 g de sel de sodium.
~ 108 -L ' 11 3 ~
On obtient l'acide en dissolvarlt le produit dans 50 cm de dioxanne, acidifie à l'acide formique (pII5) et précipite par 90 cm d'eau. F = 180~C.
r~MN (CDC13, 60 ~-Iz) 6,69 ppm (proton du cycle thiazoli~ue), 7,31 (aromat1que).
Stade D : 7-~2 (2-tritylamino 4--thiazolyl) 2-tétrahydro-pyrannyl oxyimino acétamido] 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle, isornère ~y~.
On introduit 0,362 g de produit préparé au stade C, 0,244 g de 7-amino 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carbo~ylate de tert-butyle e-t 0,280 g de dicyclohexylcarbodiirnide dans 4 cm3 de chloroforme sec.
On ac3ite 2 heures ~ temporature~ ambiante. On essore la dicyclohexy-luree for~ o et la rirlce au chlorofoY-rllo.
'n chasse le solvant du filtrat sous pression réduite, dissout dans 1 cm d'~ther puis chroma-tographie sur colonne de silice en eluant à l'éther.
On réunit les frac-tions de kf ~,38, chasse le solvant sous pression réduite, reprend à l'éther isopropylique, délite, essore, rince à l'éther isopropylique. On obtien-t 0,184 g de produit attendu.
AnalYSe : C43 H4s 8 N5 2 calculé : C % : 62,7 II % : 5,5 N % : 8,5 S % : 7,8 trouv~ : 62,8 5,9 8,1 7,5 F~MN (CDC13, 60 M~Iz) (e) (~3 _ C-NII
S N O
Jl /S.
H~ --NI-I~
(d) ~ O ~ (c) ~ C~I2-O-~-CH3 (b) Y' ` CO2tBu I \ ~ (a) ~3~S~2 (a) : 1,53 pprn (b) : 2,07 ppm (c) : 5,46 ppm (d) : 6,67 ppm (e) : 7,28 ppm Stade ~ : Acide 7-~2 (2-amino 4--thiazolyl) 2-hydroxy-imino acétamidol 3-acétoxy mé-thyl ceph-3-ème 4-carboxy-lique, isomère ~y~.
638 mg de ~?roduit obtenu selon le stade D sor~t aCJi.teS 15 minutes à température ambiante dans 1,8 cm3 d'acide tri~luoroacetique. On ajoute 18 cm3 d~éther isopropylique et essore 404 mg de produit qui a précipité. Ces 404 mg sont repris et agi-tés 15 minutes à
50C avec 2 cm3 d'acide formique aqueux à 50 %. On concentre à
sec sous vide à 30C, reprend par 1 cm3 d'éthanol, ajou-te une goutte de pyridine et essore le produit attendu.
Ce produit est identique à celui obtenu à l'exemple 35.
~ : Acide 7-~2-(2--tri-tylam:ino 4-thiazolyl) 2-trityl hydroxyimino acétamido~ 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
Stade A : 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-trityl hydro-xyimino acétate d'éthyle, isomère ~y~.
On dissout 1,08 g de 2(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acé-ta-te d'éthyle, isomère ~y~, préparé au stade A de l'exemple 35 dans
____ ___ ______________ ___ ____ _ .~____ ________________ _ 2-éthox~ imino acétamido1 ce~h-3-ème 4-carbox~ ue~ i~omère anti:
On mélange sou~q gaz inerte 4.1g d'acide obtenu au Stade C
précedent, 36 cm3 de tétrahydrofuranne, 27 cm3 de chlorure de mé-thylane et 0.99 cm3 de N-méthyl morpholine~ On refroidit à -20~a et introduit, goutte à goutte, 1.17 cm3 de chloro~ormiate d'iso-butyle. On lai~se 3 minutes à cette température, refroidit à -35C
et a~oute une solution de 2.45g d'acide 7-amino céphalo~poranique dan~ 4.5 cm3 de chlorure de méthylène et 2.52 cm3 de triéthylamine.
On abandonne au réchauffement ~pontané pendant 2 heure8 et demie9 chasse les solvant~, reprend avec un mélange de chlorure de méthy-lène, dleau et d'acide chlorhydrique normal ju~qqu'à p~l 1 2. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, ~èche, es~ore, co~-centre, reprend à l'acétate d'éthyle, dilue a l'éther iqopropylique, agite, eqsore, rince à l'éther isopropylique, sèche et obtient 4.87g de produit attendu, i~omère anti. ~a purification e~t obtenu comme ~uit:
On dis~out le~ 4.87g de produit ci-desgu~ dan~ 10 cm3 d'acétate d'éthyle en chau~fant, dil~e lentement à 1'éther isopro-pylique, agite, essore, rince, è l'éther isopropylique9~èche et obtient 4.53g de produit purifié.
Exemple 15 ~
2-éthoxy imino acétamido~ ceph-3-èm _4-carbox~ ue, i~omère anti Les 4 27g de produit purifie, obtenu à l'exemple 14, sont placé~q dans 20 cm3 d'acide ~ormique aqueux (50-50). On porte le mélange au bain d'eau à 60~, agite 20 minutes, refroidit et dilue à l'eau, agite 10 minute~, e~ore le triphényl carbinol, rince à
, 13.~g~
l'eau et en obtie~t 1 44g. On ajoute de l'éthanol au filtrat, con centre sou~ vide. On reprend le résidu à l'éthanol, chaase à nou veau 80U9 vide, ajoute au résidu 30 cm3 d'eau, agite une heure le mélange formé dan~ un bain d'eau glac~e~ essore, rince à l'eau aè-che et obtient 2.06g de produit attendu. La purificatio~ e~t obtenu comme 8Ui t:
On die~out les 2.06g ci-des~us dan~ 5 cm3 de bicarbonate de sodium aqueux à 10% et 5 cm3 d'eau. On es~ore le trouble9 rince à l'eau, ajoute, goutte à goutte, de l'acide ~ormique pur jusqu'à
pH 3-4, essore les cristaux obtenus après 12 heures a te~pérature ambiante, rince à l'eau, sèche et obtient 1.73 de produit pur~
F = 200C environ avec décompo~ition.
R. M. ~. (60 MHZ, DMSO) p. p. m. = 2.04 (CH3CO) 705 (proton du c~cle thiazolique).
Exemple ?6 : ~d ~ ~ ~ J ~ ~Ya ) 2~ méth~léthoxy _ino)acétamido~ceph-3-ème 4-carboxYliq~e~ isomère anti -Stade A : 2-(2-trit~lamino 4-thiazol~l) 2~ meth~lethoxx imino acétate d'éth~le~ i~omère anti:
_____________ __ ___________~_ On mélange 80US gaz inerte 6.86g de 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxy imino acétate d'ethyle, isomère anti préparé
selon le stade A de l'exemple 14, 3~51g de carbonate de potassium dans 15 cm3 de diméthyl formamide et 7.7 cm3 d'iodure d'i~opropyle.
On lais~e ~ous agitation 4 heures et demie, ajoute 250 cm3 d'eau di~tillée et 150 cm3 d'acétate d'éthyle, agite, décante, la~e à
l'eau,extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, essore, concentre à sec, reprend à l'éthanol, laiese cri~talliser après amorçage, e~sore, rince à l'éthanol, emp~te à l'éther ds pétrole et obtient 3.26~ de produit attendu. F ~ 182C.
Stade B : Acide 2-(2-trit~amino_4-thiazol~l~ 2-¢1-meth~lethoxx imino acéti~ue~ iso~re anti:
___________ __ ____ _______ On mélange 6.8g de produit obtenu au stade A précédent, 41 cm3 de dioxanne et 8.15 cm3 de ~oude 2N. On porte au bain d'eau à 55C pendant 2 heures, refroidit, ajoute 9.5 cm3 d'acide ~31~
chlorhydrique 2N, obtient un pH de 2 - 3, cha~e le dioxanne, lai~se cristalli~er, dilue à l'eau, a~ite, esgore, rinCe ~ l'eau~emp~te à l'éther, sèche et obtient 5.87 g de produit attendu.
= 240~C avec décompo~ition.
R. M. N. (CDC13 60 MHZ) p. p, m. _ 7.66 (proton du cycle thiazolique) 7.31 (groupement trityle).
Stade C : Ac_de 3-acétoxyméthyl 7-~ -(2-trlt~lamino_4-thia~ol~l) 2-(1-méth~léthoxy imino)acétamido~ ce~h-3-ème 4-carbox~ ue, __ ______ ______ ______ ________ ,1___ ____.____________ __ __ isomère anti:
____________ On introduit 5.66g d'acide obtenu au ~tade B précedent dan~ un mélange du 48 cm3 de tétrahydrofuranne, 48 cm3 de chlorure de méthylène et 1.32 cm3 de N-méthyl morpholine. On chauffe ju~qu'à
dissolution, refroidit à -20C et ajoute 1.56 cm3 de chloroformiate d'i~obutyle, abando~ne 10 minutes entre -20C et -10C, pUi9 refroi-dit à -35C et introduit d'un coup 3.26g d'acide 7-amino céphalospo-ranique dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et 3.36 cm3 de trié--thyl amine 8ec. On lai8se réchauffer et agite 3 heures 30 minutes, chasse les solvants, reprend à l'acétate d'éthyle, observe une dis-~olution totale, dilue à l'éther i~opropylique, agite, essore, rin-ce à l'éther isopropylique, ~che et obtient 5.42g de produit atten~u.
On purifie le produit en dissolvant à chaud 5.82g de pro-duit obtenu selon le procédé ci-des~us dan~ 20 cm3 d~acétate d'éthy-le, on diluè avec 200 cm3 d'éther i~opropylique, essore, sèche et -isole 4.82g de produit attendu.
: Acide 3-acétox~méth~l 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(1-méthyléthoxy imino)ac~tamid~ ceph-3-ame 4-carboxylique, lsomère anti On introduit 3.62g de produit obtenu à l'exemple 16 dans 16 cm3;d'acide formique aqueux 50 - 50. On porte le mélange a 60C
pendant 20 minute~, refroidit~à -20C, ajoute 16 cm3 d'eau, agite, essore le triphényl carbinol forme, le rince à l'eau, sèche et en obtient 1.23 g, ' g ~
On concentre à seo sous vide, rep~end à l'éthanol que l'on chaase ensuite sou3 vide, reprend a l'eau, agite, amorce la cristallisation en refroidissant9 essore le mélange cristaux-gomme obtenu rince à l'eau, sèche et isole 1.68g de produit brut attendu.
On obtient un échantillon pur en opérant comme suit:
On dissout 2g de produit dan8 5 cm3 de bicarbonate de sodium en ~olution aqueuse à 10~ et 5 cm3 d'eau, on agite lO minu-tes, essore, rince à l'eau, ajoute de l'acide formique au filtrat ju~u'à pH = 3, agite une heure au bain de ~lace, essore9 rince à
l'èau, dis~out la gomme dan~ 10 cm3 d'éthanol en chauffant, refroi-dit dan~ l'eau glacée, essore, rince à l'ethanol, pui~ à l'éther.
On obtient 748 mg de produit purifié. On observe de plus la forma-tion d'un cristallisat en dép8t dans le filtrat, dilue à l'éther sans précipiter, essore les cristaux, rince avec un mélange étha-nol-éther, puis à l'éther. On obtient ainsi 177 mg de produit pur cristallisé, isomère anti.
F = 200C environ avec décomposition.
R. M. N. (DMSO 60 MHz) p. p. m. = 7.46 (proton du cyc-le thiazolique) 4.43 (proton tertiaire du groupe isopropyle).
Exemple 18 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tri~ylamino 4-th zolyl) 2-(2-propényl oxymino~acétamid~ ceph -3-eme 4-carbox.Ylique~ isomère anti ,~
Stade A : 2-(2-trit~lam-no 4-thiazol 1) 2-(2-Eropén~lox~ im no) acetate_d'éth~le, isomère anti:
On mélange ~ous gaz inerte 6.86g de 2-(2-tritylamino 4 thiazolyl) Z-hydroxy imino acétate d'éthyle, isomère anti préparé
selon le stade A de l'exemple 14, 3.51g de carbonate de pota3sium, 15 cm3 de diméthyl forma~ide et 7 cm3 d'iodure d'allyle. On agite 5 heures à température ambiante, ajoute 250 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle, agite, décante, lave à l'eau, extrait à l'acé-tate d'éthyle sèche, essore, concentre à sec, reprend par l'éthanol, ~9 ~3~'i6~
amorce la cristallisa-tion, refroidl-t dans l'eau glacée, laisse cristalliser sous agitation pendant une demi-heure, es~ore, rince les cristaux à l'éthanol et obtie~t 4.72 g de produit attendu, ~e produit est purifié de la façon suivante:
On dissout 215 mg de produit ci~dessus dan~ 2 cm3 d'éthanol et 2 cm~ de chlorure de mé-thylène. On concentre le filtrat, dilue à l'éthanol et laisse cristalliser dans l'eau glacée, essore, rince ~ l'étha~ol, sache et obtient 70 mg de produit purifié~
F = 90C (pâteuse) ; F = 160C (franche).
Stade_~ : Acide 2-(2- rit~lamino 4-thiazol~l) 2-(2-~ro~en~loxy imino) acéti~ueL isomère anti:
_____ ______ __ _____________ On introdui-t 3.71 g de produit obtenu au stade A pré-cédent dans 22 cm3 de dioxan~e et 4.5 cm3 de soude 2N. On porte au bain d'eau ~ 55C pendant une heure 50 minutes, re~oidit, ajoute 5.25 cm3 diacide chlorhydrique 2N jusqu'à pH = 2, chasse le dioxanne, obtient une gomme que l'on dilue à l'eau, refroidit dans l'eau glacée, essore, rince à l'eau, puis empfite à l'éther 3 foi~.
On obtient 2.85 g de produit attenduO
F = 198C (décomposition).
R. M. N. (CDC13 90 MI~z) p. p. m. = 7.64 (proton du cycle thiazolique) 7.27 (proton du trityle).
Stade C Acide 3-acétox~méth~l 7-~2-(2-tritylamino 4-thiazolyl _______ ______________ ____ .___ __ ______ _____,___________ _ ~-(2-pro~én~lox~ imino~ acétamidol ce~h-3-èrne 4-carbox~ ue, __ __ __ __ ___ ______ __________~___ _ __ ___________ __ __ isomère anti:
__ ____ _ __ __ On introduit 2.82 g dlacide obtenu au Stade B précédent dans 24 cm3 de tétrahydrofuranne sec et 24 cm3 de chlorure de méthylène, puis après dissolution, on ajoute 0.66 cm3 de N-mé-thyl morpholine. On refroidit à -20C e-t ajoute 0.78 cm3 de chloro-formiate ~'isobutyle.
On agite 3 minutes à -20C, puis refroidit à -35C et introduit une solution de 1.63 g d'acide 7-amino céphalosporanique dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,68 cm3 de triéthylamine.
~'~7 1 ~i l L~;`
., 13~g2 On lai~se réchauf~er pendant 3 heure3, chasse les ~olvants, reprend au chlorure de méthyl~ne ajoute 50 cm3 d'eau et 15 crn3 d'acide chlorhydrique normal. On agite, décante, lave à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, ~èche, e~ore, rince au chlorure de methylène, concentre à sec, reprend à l'acétate diéthyle, dilue à l'éther iso-propyllque, agite, essore, rince à l'éther i~opropyliqus et obtient 3.08 g de produit attendu.
La purification est obtenue comme 9Uit:
On dis~out 3.59g de produit obtenu comme ci-des~u~ dans 15`cm3 d~acétate d'éthyle, dilue à l'éther isopropylique~ agite, essore le précipité, rince à l'éther isoprop~lique et i901e 3.33g de produit purifié.
Exemple 19 : Acide 3-acétox.yméthyl 7-(2-(2-amino 4 thiazol!yl) 2-(2-~ropényloxy lmino)acéta~id~ ceph-3-eme 4-carb-oxyl ue, i30mère anti On place 2.53g de produit obtenu à l'exemple 18 dan~
11.5 cm3 d'acide for~ique aqueux 50 - 50.
On porte le mélange à 60C pendant 20 minutes, dilue à
l'eau, refroidit à température ambiante, e~Yore, rince à l'eau, 3è-che le triphényl carbinol formé et en obtie~t 963 mg.
On concentre les eaux-mère~ à sec 90U~ vide, ajoute de l'éthanol, puis le chas~e, reprend la gomme dan~ 15 cm3 d'eau, déli-te, e~sore, rince à l'eau, ~èche et obtient 1.275g de produit attendu.
~e produit est purifié comme suit:
On met en ~uspension 1.63g de produit brut dan~ 15 cm3 d'éthanol, porte au re~lux, e~ore~ rince à l'~éthanol, récupère 877mg de produit in~oluble. On ajoute au filtrat 20 cm3 d'éther1 eY-sore l'in~oluble, rince avec un mélange éthanol-éther 1-1, sèche, i~ole 9;?mg d'une deuxième partie insoluble. On concentre à moitié le filtrat, obserYe la cristallisation du produit, es~ore, rinoe d'abord à l'éthanol puis à l'éther, sèche et isole 162mg de produit pur, isomère anti. F = 180C (pâteu~e).
R. M. N. (~MSO 60 MHz) p. p. m. = 7.48 (proton du cycle thiazole);
æ~
~ 3 ~
~ .04 (protons du groupe acetyle).
Exemple 20 : Acide 3-acctoxymé-th~ [2-~2-amino ~-thiazolyl) 2-méthoxy imino_acétamidol ce~-3-ème ~-carbox,ylique, isomère s~n Stade A : 2-(2-chloracetamido 4~thla~olyl) 2-mcthoxy iMino acetate d'éthyle~ isomère syn;
On mélange 45.8 g de 2-(2 amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétate d'éthyle, isomère syn préparé selon le ~tade A de l'exemple 3 dans 200 cm3 de chlorure de méthylène, On en distille 20 cm3 pour sécher, refroidit à 10C et ajoute 50 cm~ de pyridine.
On ajoute 41 g d'anhydride monochloracetique et chauffe légèrement jusqu'à dissolution~ On laisse 6 heures à 20C sous azote, ajoute 5 cm3 d'eau, agite et verse dans 300 cm3 d'acide chlorhydrique 2N
glacé. On décante, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau au carbonate acide de sodium, à l'eau, sèche, passe au noir, concentre et ajoute 300 cm3 d'éther isopropylique. Le produit cristallise. On concentre jusqu'à obtention d'une pâte épaisse, glace, essore, lave, à l'éther isopropylique,sèche et obtient 45.4g de produit,F=113C.
On obtient un échantillon pur par recris-tallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique.
F = 118C, R. M. N. (CDCl3 60 MHz) p (d) H-N-~-CH2Cl (c) (a) ~I ~ O-CH2-(e) b CH3 (b) (a) tripl~t centré sur 1.38 p. p. m. J = 7 Hz;
(b) singulet 4.05 p. p. m,;
(c) quadruplet centré sur 4.44 p. p. M, ,j = 7 Hz;
(d) singulet 4.33 p. p. m.;
5~
~_ . .
131~
~e) singulet 7.27 p. p. m O;
(f) singulet 9.95 p. p. m.
Stade B : Acide 2-~2-chloracetamido 4--thiazol~vl)_2-méthox~ imino acéti~ue, isomère 9~n:
___ __ _ _ __.__ __ ____ _ On introdui-t 46 g de produit ob-tenu au Stade A pré-cédent dans 230 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute ~ 20C sous azote, 30 cm3 de lessive de soude pure. ~e produit se dissout, le sel de sodium commence à cristalliserJ puis le milieu prend en masse.
Après 16 heures, on essore et lave ~ l'éthanol. Le sel obtenu est dissous dans l'eau, on glace, ajoute 100 cm3 d'acide chlorhydriq~e 2N, sature au chlorure de sodium, extrait a l'acétate d'éthyle co~ltenant 10% dléthanol, On sèche. passe au noir. distille sous-vide, entra~ne l'eau par du benzène,reprend au chlorure de méthylène, distille à sec, reprend au chlorure de méthylène, glace, essore, la-ve au chlorure de méthylène, sèche et obtient 34.5g de produit at-tendu. ~-200C. environ. On purifie le produit par recristallisation dan~ un mélange acétone-ether isopropylique.
Analyse : C8H804N3ClS = 277.68 Claculé : C % 34.60 H % 2.90 N % 15.13 Cl ~ 12.77 S ~ 11.55 Trouvé : 34 8 2.8 14.8 12.6 11.5 R. M. N. (DMSO 60 MHz) 11 (b) H-N-C-CH a (e) ~ 2 H ~ `j /
(d) OCH3 (a) , ~0 (a) singulet ~.92 p. p. m.;
(b) singulet 4.38 p. p. m.;
(c) singulet environ 5 p. p. m.;
~3 .li ~
~ 3 ~ 2 (d) singule-t 7.58 p. p. ~n.;
(e) singulet 12.6 pO p, m.
Stade C : Acide 3-acétox~néthyl 7-~2-(2-c~lloracétamido ~-thiazol~l) _______ ___________.___ ____ ____ __ __________________________ _ 2-méthoxy imino acetamido~ ce~h-3-èrne 4-carbox~ ue, isomère s~n:
____~___ ________________,~___ ________________ __ __ _________._ _ On introduit 15~ g de produit obtenu au stade B précédent dans 80 cm~ de chlorure de méthylène. A 5C, on ajoute 8 crn3 de triéthylamine. A 0C sous azote, on introduit 3.8 cm3 de chlorure de thion~le et 26 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse 15 minutes à 0C, puis ajoute 7 cm3 de triéthylamine. On introduit à 0C sous azote, 13.6 g d'acide 7-amino céphalosporanique dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et 14 cm3 de triéthylamine. On laisse re~onter à 20C, puis agite une heure. Cette solution est distillée à sec SOU8 vide vers 30 - 35C. On dissout le résidu dans 250 cm3 d'eau, passe au noir, ajoute 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On essore le precipité, lave à l'eau. ~e produit brut obtenu est mis en suspension dans 80 cm3 d'éthanol.
A ~5C, on ajoute 7 cm3 de triéthylamine. On ajoute d'un seul coup sous agitation à +5DC~ 15 cm3 d'acide sulfurique 4N, le produit cristallise~ Après 15 minutes, on essore, lave à
l'ethanol par empâtage, puis à l'éther, sèche sous vide et obtient 18.6 g de produit attendu.
/~/D = ~ 26 1(à 1% dans le diméthyl formamide).
R. M. N. (D~SO 60 MHz) Q (c) H-N-C-CH Cl (e) t 2 s/~r l ~-~ J~
~CI~ (a) ~0 (b) I-I2-OC-CH~
CO2lI a ~J
1 ~3 1 ~
(a) singulet 2.03 p. p. m.;
(b) singulet 3.90 pO p. m.;
(c) singulet 4.38 p. p. m.;
(d) singulet 7.45 p. p. ~.
Stade D : Acide 3-acetoxyméthyl 7-r2-~2-amino 4-thia~olyl) 2-méthox~
imino acétamido~ ce~h-3-ème 4-carbo~ ue~ isomere syn:
On met en suspension 5.32 g d'acide obtenu au Stade C
précédent dans 10.6 cm3 dleau et 912 mg de thiourée. A 20C, on ajoute 1 g de carbonate acide de potassium. Après dissolution, on agite 6 heures vers 20C sous azote. Ba précipitation gommeuse commence après une heure et deMie environ. On ajou-te alors 30 cm3 d'eau et 3 cm3 d'acide formique. On refroidit à 5C. On essore, lave à lleau contenant 10% dlaclde formique. On dissout le résidu vers 5C dans 30 cm3 d'eau contenant de la triéthylauline.
A 5C, on ajoute 3 cm3 dlacide formique, on essore le précipité, lave par empâtage à l'eau contenant de llacide formique. On élimine la gomme brun foncé. Les phases aqueuses sont réunies et traitées au noir. On obtient une solution jaune clair que l'on sature de sulfate dlammoniurn. On essore le précipité, empâte à
l'eau, essore, ]ave à lleau et obtient un précipité A.
~ es liqueurs mères sont saturées au sulfate dlammonium, ce qui donne un précipité que llon essore, lave 3 lois avec un minimum d'eau ~t obtient le précipité B.
1es précipités A et B sont réunis. On reprend à
lléthanol, agite une heure à 20C et lai~se 16 heures à 0C. On essore, lave à l'éthanol, à l'éther, sèche sous vide et obtien-t 3.47 g de produit attendu, i~omère ~
S ~ N
~ ~ N H (c) (d) OCH3 ~ / ~ H (a) (b) ~ CH2-0~-CH3 (~02H O
R. M. N. (DMSO 60 MHz) (a) singulet 2.03 p. p. m.;
(b) singulet 3.55 p. p. m.;
(c) doublet 5.19 p. p. m. J = 5 Hz;
(d) singulet 6.8 p. p. m.
Ce produit est identi~ue à celui obtenu aux exemples 4 et 6.
Exemple 21 : Sel de diéth,ylamine de _'a de 3-acétoxyméth,yl 7-{2-(2-tritylamino 4-thiazol~l) 2-méthoxy imino acétarnido} ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn Stade A 2-acétyl 2-méthox~ imino acétate d'éth~vle:
_______ ______ _____ ____ __________ _________ __ On in-troduit 4.69 Kg de 2-acétyl 2-hydroxy imino acétyl acétate d'éthyle correspondant à 4.21 Kg de produi-t pur dans 21 litres d'acétone pure anhydre. A 20 - 25C, on ajoute 6.1 Xg de carbonate de potassium. On agite 10 minutes la suspensicn, puis ajoute à 20 - 25C, 3.72 Kg de sulfate diméthylique. On agite 3 heures à
20 - 25C. On verse alors dans 126 litres d'eau dérninéralisée, extrait à l'aide de 4 fois 5 litres, puis 2 litres de chlorure de méthylène. On lave avec 10 litres d'eau démineralisée. On sèche, essore, rince avec 2 litres de'chlorure de méthylène. On distille sou~ vide et obtient 4.88 Kg de produit attendu.
Rf = 0.7 (en chromatographie sur couche mince de silice; cluan-t:
chlorure de méthylène - acétate d'éthyle 9 - 1), ~6 `~.1~
' ,. ~
~3~682 ~ e produit est identique a celul ob-teml au s-tade a de l'exemple ~.
Stade B : ~-bromo 2 méthox~ imino acét~l acéta-te d'eth le:
_______ ________________ ___________ _______________ __ On introduit 3.53 Kg de produit obtenu au stade A précé-dent dans 18.6 litres de chlorure de méthylène et 3.5 g d'acide paratoluène sulfonique. On ajoute à la solution précédente en 30 minutes en maintenant la tempéxature à 22C + 1C, une solution de 2.96 Kg de brome dans 3.5 litres de chlorure de méthylène. On observe un dégagement d'acide bromhydrique après 15 minutes d'introduction. On agite 45 minutes à 22C,lave avec 2 fois 14 litres d'eau déminéralisée glacée.
On extrait les lavages avec 2 fois 3,5 litres de chlorure de méthylène. On sèche, filtre, rince au chlorure de méthylène et distille sous vide. On obtient 4.7~ Kg de produit attendu.
Ce produit est identique à celui obtenu au stade ~ de l'exemple 3.
Stade C : 2-(2-amino 4-thiazcl~yl) 2-méthox~ imino acet_te d'éth~le, _______ _________________ __ ___._______ _ isomère s~n:
_________ _ On introduit 1.43 Kg de thiourée dans 3.55 litres d~éthanol et 7,1 litres d'eau déminéralisée. On agite 10 minutes à 20C, pUi9 ajoute à 20 - 25C, 4.730 Kg de produit préparé au Stade B précédent dans 3.55 litres d'éthanol. On agite 3 heures à 20 - 25C. On refroidit à 15 - 20C et neutralise à pEI 7 a~ec environ i.6 litre d'ammoniaque 22Bé.
on agite encore 15 minutes à 20 - 25C. On essore, lave avec 5 fois 1.8 litre d'eau déminéralisée, sèche et obtient 2.9~7 Kg de produit attendu~F = 162C, ~ e produit est identique à celui obtenu aux stades ~ et de l'exemple 3.
Sta~e D : 2-~2-trit~aamin_ ~__hiazolya) 2-metho~_imino_a_eta_e d'éth~le, isomère s~n:
On i~troduit 3.41Kg de produit obtenu au stade C précédent ~ 57 --58.~--i3lS~r;~2 dans 17 litres de chlorure de méthylène et 2.275 litres de triéthylamine. On agite 15 minu-tes, ajou-te en une heure sous agitation et azote à 20 - 25C, 4.55 Kg de chlorure de -trityle.
On agite 20 heures à 20 - 25C sous azote, il y a cristallisation de chlorhydrate de triéthylamine.
On lave avec lO.2 litres d'acide chlorhydrique 0.5N glacé et 2 fois 10.2 litre~ d'eau déminéralisée glacée. On extrait les lavages avec l.7 li tre de chlorure de méthylène, On sèche, filtre, rince avec 1.7 litre de 10 chlorure de méthylène. On distllle à sec ~ous vide à une tempéra-ture inférieure à 50C.
On obtient 8.425 Kg de produit brut.
Ce produit e~t redissous à 20 - 25~ dans 8.4 litres de méthanol, on ajoute en une heure à 20 - 25~ sous agitation en amorçant la cristallisation, 2.8 litres d'eau déminéralisée.
On agite encore une heure, ecsore, empâte avec 2 fois 1.7 litre de méthanol à 25% d'eau, sèche à 40~ et obtient 1.165 Kg de produit attendu.
~ e produit est identique à celui obtenu au stade B de 20 l'exemple 3.
Stade E: Sel de sodium de l'acide 2-(2-trit~lamino 4-thiazol;yl) _______ __________________________________ __________._____ _ 2-méthox~ imino acetamido, isomère syn:
________ ________________ __________ _ On introduit 4.175 Kg de produit obtenu au stade D
précédent dans 20.9 litres d'éthanol. On porte au reflux SO'lS
agitation et azote. On obtient une di.ssolution totale à partir de 55o~.
On introduit au reflux sous aæote, 5.235 litles de ~oude environ 2N, Il y a cr~tallisation rapide. On agi te une heure au reflux sou~ azote. On arnène à 20 - 25~(~ et maintient 30 deux heures à cette ternpérature. On essore, lave avec 4 Iois Z.1 litres d'éthanol, sèche et obtien-t 4.02 Kg de produit attendu.
Stade F : Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl~ 2-rnethox;y irnino aceti-_,~
~ 3 ~ 2 aue lsomere svn:
On introduit 500 g de produit obtenu au stade E précé~
dent correspondant à 440 g de produit ~ec dans 2.5 litre~ de chlo-rure de méthylène. On ajoute en 2 minutes à 20 - 25C SOU9 agita-tion et azote, 2 litres d'acide chlorhydrique environ normal. On agite deux heure~ à 20 - 25C sous azote. On décante la phase chlorométhylénique et la lave avec 3 fois 2 litres d'eau déminé-ralisée. On extrait le~ eaux de lavage avec 1 litre de chlorure de méthylène. On ~èche, ajoute 25 g de noir, e~qore, rince au chlorure de méthylène, di~tille à sec et obtient 481 g de produit brut. On les reprend par 2.1 litres d'éther isopropylique. On essore, lave avec 2 fois 420 cm3 d'éther isopropylique. On sèche sous vide jusqu'à poids constant et obtient 42~.6 g de produit attendu.
Le produit e~t identique à celui obtenu au stade C de l'exemple 3.
Stade G : Sel de diéthylamine _e l'acide 3_acétox~meth~1 7 ~ 2-~2-trit~lamino 4-thiazol~l) 2-méthox~ imino acétamido~ ce~h-3-ème ____ ________ ______ _ ____.____ _______~________1.___ ________ 4-carbox~lique isomère ~n:
________ __ __~__________ _ On introdui~ 200 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétique obtenu au stade F précédent dans 1200 cm3 de chlorure de méthylène. On porte la suspe~sion au reflux sous agitation et sous gaz inerte, pui~ on distille à pression ordinaire 600 cm3 de chlorure de méthylene. On amène à 18 - 20C, puis intro-'duit en maintenant à cette température 54 g de dicyclohexyl carbo-diimide dans 54 cm3 de chlorure de méthylene. On agite une heure à 18 - 20C sous gaz inerte, puis on ajoute en 15 minutes à cette température une solution préparée extemporanément de 61.4 g d'acide 7-amino'céphalo~poranique dans 900 cm3 de chlorure de méthylène et 63 cm3 de triéthylamine. On agite une heure trente minutes à 20C
(pH = 6.5 - 7). On ajoute en~uite 50 cm3 d'acide ac~tique, laisse 15 minutes sous agitation à 20C, puis es~ore pour éliminer l'acide 7-amino céphalosporanique de départ. On ~ ~q ..
~3~8~
rince avec 4 fois 200 cm3 de chlorure de methylène. ~a 30lution organique est lavée avec 3 foi~ 400 cm3 d'eau déminérali~ée, pui~
séchée sur sulfate de magnésium. On essore, rince avec 2 foi~
200 cm3 de chlorure de méthylène, distille a sec 30U8 pression r~-duite et sous gaz inerte. L'extrait sec huileux est dissous à 20 -25C 80U9 agitation et ~ous gaz inerte dan~ 700 cm3 de dioxanne. On distille 90U8 vide et ~ous gaz inerte à une température inférieure à 30C, 300 cm3 d'un mélange dioxanne-chlorure de méthylène. On amène à 20C + 2C, pUi8 ajoute 500 cm~ d'éther sulfurique. On ajou-te 52 cm3 de diéthylamine. Après 10 minutes environ, le sel de diéthylamine de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétique cristallisé.On laisse une heure sous gaz inerte à
20C. On essore, rince avec 3 fois 100 cm3 d'une solution de dioxanne-éther, on sèche le sel de diéthylamine récupéré et en obtient 113.6g. ~a ~olution organique est précipité e~ 30 minutes SOU8 agitation dans 3.25 litres d'éther isopropylique. On lais~e 15 minutes 80U~ agitation, puis essore soua vide. On rince avec 2 fois 400 cm3 d'éther isopropylique, sèche 80U~ vide et obtient 182g de produit identique à celui obtenu à l'exemple 5.
Exemple 22 : Acide 3-acétoxyméth~l 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl?2-méthoxy imino acétam_dolceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn 182g du produit obtenu à l~exemple 21 précédent ~ont in-troduits sous agitation et ~ou~ ga~ inerte à 28 - 30C, dans 347 cm3 d'acide formique et 87 cm3 d'eau démlnérali~éeO Il y a dis~olution totale et crl~tallisation du t~iphényl carbinol. On lais~e sous agi~ation sous gaz inerte 2 heures 30 minutes à 28 - 30C, puis pré-cipite en 15 minute~ sous agitation dans 1740 om3 d'eau d~minéralis~e et 847g de ~ulfate d'ammonium. On lai~e 30 minutes sou~ agitatlon.
On esso~e, rince avec 2 fois 174 cm3 d'eau déminéra]i~ee, ~che 90U9 vide à 25 - 30a et obtient 147g d 'un mélange de produit atten-du et de triphénylcarbinol. On empâte le produit brut une heure à
18 - 20C dans 735 cm3 d'éther. On e~sore, ~ - -D~ ~
1 3 ~ 2 ~ , .
~ince avec 2 fois 147 crrl3 d'éthe~, s~che ~ 25~30~ e-t obtlent 89 g de produit attendu~
Ce produit est ernpaté 80US agita-tion e-t s~us azote dans 445 cm3 d'éthanol. ~a suspension est amenée à 45-50C sous agita-tion et maintenue une heure dans ces conditions. On aglte ensuite une heure à 18-20C. On es~ore, rince avec 2 fois 45 cm3 d'éthanol, sèche sous vide à 20C et obtient 76.85 g de produit attendu.
Ce produit est mis en presence de 230 crn3 d'acide acétique. On agite 15 minutes sous azote, puis ajoute 77 cm3 d'eau déminéralisée. On ajoute ensui-te à cette solution environ 700 cm3 d'eau. On laisse une heure sous agitation à 18 - 20C, puis ajoute en 10 minutes environ 269 g de sulfate d'a~monium, laisse 1~ minutes, puis ajoute 3.85 g de noir. On laisse 15 minutes sous agitation, essore, rince avec 77 crn3 d'eau déminéralisée à 25% d'acide acétique. On ajoute à 18 - 20C sous agitation, 154 cm3 d'acide formique, ajoute une amorce de produit final, puis favorise la cristallisation par grattage, On laisse 2 heures sous agitation à 18 - 20C, pui~ deux heures à 0 + 5C~ On essore, lave avec 4 lois 77 cm3 d'eau déminéralisée à 5C~o d'acide formique.
On sèche à 20 - 25C sous vide. On obtient 49.45 g de produit sous forme de formiate.
~e formiate obtenu est empâté sous agitation une heure à 45 - 50C dans 250 cm3 d'éthanol, puis laisse une heure à
18 - 20C. On essore, rince avec 2 fois 50 cm3 d'éthanol. On sèche à 20C sous vide, puis 10 à 15 heures à 30 - 40C. On obtient 45.45 g de produit attendu. /a/D - + 64.5 (C=0~5~ dans l'eau à 0.5% de NaHCO~, ~e produit est identique à celui obtenu aux exemples 4, 6 et 20.
Exemple 23 : Sel de ~odium de l'acide 3-acetoxyrnéthYl 7-~2-(2-arnino `4-thiazolyl) 2-méthoxy imino_acétarnido3 ceph-~-eMe ~-carboxYlique ~ ~l 1 3 ~ 2 cristallisé, isomère syn On dissout 19.8 g d'acide 3-acetoxyrnéthyl r~-(2-( 2-amlno 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido~ ceph-~-erne 4-carboxylique, isomère syn obtenu selon l'exemple ~9 6, 20 ou 22 dans 65 cm3 de solution molaire d'acétate de sodium dans le m~thanol. On lai~se cristalliser 35 minutes à température ambiante, ajoute en une heure, 40 cm3 d'éthanol, poursuit 2 heures 30 minutes l'agitation en bain d'eau glacée, essore, lave deux fois à l'aide de 10 cm3 d'un mélange méthanol-éthanol (1 - 1); deux fois à l'aide de 10 cm3 d'éthanol, pUi9 deux fois à l'aide de 20 cm~ d'éther~ Après séchage, 2 heures à 45C sous vide et 48 heures sous dessicateur sous vide sulfurique, on obtient 16.191 g de produit cristallisé.
En opérant en évita~t tout contact avec l'humidité
atmosphérique, on obtient un produit dont les constantes physiques sont données ci-après:
H20 (Karl Fischer) - 0.2alo Méthanol ~ 0.1a~0 ~ Détermination par chromatographie Ethanol : 0.45~ ~ en phase vapeur Anal~se C16H167N5S2Na = 477-5 ~ Calculé : C % 40.24 H ~ 3.38 N % 14.67 S % 13.43 Na otO 4081 Trouvé : 39.9 ~.5 14.5 13.1 4.8 ~e produit laissé à l'air se réhydrate.
Le spectre de rayons X (Debye Scherrer) a permis de confirmer la nature cristalline du produit obtenu.
On peut également utiliser l'i~opropanol au lieu de l'éthanol pour obtenir la cristallisation du produit attendu~
Exemple 24 : Sel de sodium de l'acide ~-acétoxYméth~l 7-L2-(2-amino 4-thia7oly]) 2-rnetlloxy imino acétamido~ ceph-3-èrne 4~carboxyli~ue cristallise isomere syn.
`~0 Stade A : Solvate entre l' ~ ~ -amino 4-thiaæolyl) 2-méthoxy imino_acétamido~ ceph-~-ème 4-carbox.yliclue lsomère syn et l'acide ~ormi~ue -s~~~
'`J ;~
~ 3 ~ 3 2 On aJoute par petites quantites et sous agitation 87.2 g de sel de diéthylamine de l'aiode 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acét~nido~ ceph-3-ème 4-carboxylique, préparé selon l'exemple 5, dans un mélange de 220 cm3 d~acide formique pur et de 220 cm~ d'eau. On agite 30 minute~ à 50C, refroidit, élimine par filtration 30,1 g de triphényl carbinol.
On verse dans le filtrat 450 cm3 d'eau, élimlne avec du charbon un léger précipité et concentre à 40C sous vide jusqu'a ce qu'une précipitation se forme. On ajoute 200 cm3 d'éthanol anhydre9 refroidit avec de la glace, filtre~ lave à l'éthanol et à l'éther et sèche sou~ vide.
On obtient 31.1 g de produit attendu, ~naly~e: C16H17N57S2' HC2H' 2 Calculé: C ~0 39.3 H % 4,08 N % 13.48 S ~0 12.34 H20 ~ ~.46 Trouvé : 39.2 4.1 13.2 12.8 4~15 Stade B Sel de sodium cristallise 15 g de solvate fraichement préparé obtenu selon le Stade A sont dissous dans 75 cm3 de méthanol, on traite la solution avec 4.5 g d'acétate de sodium et 3g de charbon actif. Après filtration, on a;joute 5 cm3 d'isopropanol en agitant. Après 16 heures à 0, on isole les cristaux, lave à l~éthanol et à l'éther et sèche deux heures sous vide poussé à 50C.
On obtient 7.95 g de produit attendu.
~ e produit séjourne ensuite brièvement à l'air libre.
On obtient l'analy~e ~uivante: C16H16N5NaO7S2 1 H20 = 495,5 Calculé: c % 38,78 H ~0 3.66 ~ ~ 14.14 Na ~ 4.64 S ~ 12.94 Trouvé 38.6 3.7 13.8 4.6 13.2 ~xemple 25 : Sel de sodium dc l'acide 3-ace-tox,yllle-thyl /-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthox,y imino acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxyl~ue amorphe i~omère syn.
Stade A : Solvate entre l'acide 3-acétox~méthyl 7-~2-(2~amino 4-thiazol,yl) 2-méthox,,v_imino acétamido Lceph-3-ème 4-carbox,ylique ,~ ~3 ~ 3 ~
isomère syn et l'éthanol On disgout 52 g de solvate avec l'acide Iorroique obtenu au Stade A de llexemple 24, dans un mél~nge de 3 litres d'éthanol à 96% et 350 cm3 d'eau. On concentre sous vide (jusqu'à ob-tention d'un volume de 300 c~3 environ. ~e solvate commenCe à cristalliser au cours de la concentration. On refroidit une heure au bain de glace, filtre, lave avec un peu d'éthanol et sèche sous vide à température ambiante en présence d'acide sulfurique concentré.
On obtient 4~ g de produit attendu.
lyse C16H17N57S2 0.8 mole C2H50H = 492.3 Claculé : C % 42.94 H ~ 4.46 N % 14.23 S % 13.02 Trouvé : 43.0 4.4 14.1 12.9 B) Sel de sodium amorphe On place 3 g de solvate avec l'éthanol obtenu au Stade A
dans 60 cm3 d'eau à 0C et ajoute sous agitation 0.504 g de carbonate acide de sodium dissous dans 6 cm3 d'eau. On filtre la ~olution neutre et lyophilise immédiatement. ~e produit séjourne ensuite brièvement à l'air libre.
On obtient l'analyse suivante: C16H16N5NaO7S2, 1,5 ~0 H20 = 504.47 Calculé: C ~ 38.09 H ~ 3.8 N % 13.88 Trouvé : 38.2 ~.9 13.6 Exemple 26 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxvméthvl 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthox~ imino acétamido ~ceph-3-ème 4-carbox~ ue cristallisé, isomère syn On ajoute à 4.95 g d'acide 3-acetoxyméthyl 7- ~2-(2-amino 4-thiaæolyl) 2-méthoxy imino acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn obte~u selon l'exemple 4, 6, 20 ou 22, 5cm3 d'ethanol, puis sous~agitation en bain d'eau glacée, 10 cm3 d'une solution mo-laire aqueuse (1M) de carbonate acide sodium, Apxès dissolutLonJ on ajoute 15 cm3 d'éthanol, concentre à 30~ sous vide, reprend à l'étha~nol, ~èche à poids oonstant. On obtient une poudxe que l'on reprend par 15 cm3 de méthanol~ On amorce la cristallisation et abandonne une D. ~
6~
1 3 ~
~uit au réf~igérateur. On i~ole 3.~0'7 g cle produit crLstaLlis~-.
Exemple 27 : Sel de sodium de l~aclde 3-acetoxymethyl 7-~-(2~amino 4-thiazolyl~ 2-m~thoxy imino acétamido ~ceph-3-ème 4-carbox~lique cristallisé, isomère syn On dissout 0.5 g de sel de sodium arnorphe o'btenu selo~
l'exemple 25, dans 2 cm3 de méthanol, ajoute lente~nt sous agitation 0,25 cm3 de n-butanol et refroidit 48 heures au réfrigéra-tuer à environ 6C. Les cristaux sont laves avec un peu de méthanol froid et séchés 3 heures sous vide à 40C en presence d~acide sulfurique concentré, On obtient 0~2 g de produit cristallisé.
~e produit ~éjourne ensuite brièvement à l'air libre.
Analyse : C16H16NsNaO7S2' 5 Calculé : C % 38.09 H % 3.8 N ~0 13.88 0 % 26.96 ~rouvé : 38.4 3.8 13.8 27.1 En opérant avec des conditions opératoire analogues, on obtient des forme~ cristallines peu différentes contenant, par exemple7 0,5 mole d'eau ou 1 mole d'eau et 1 mole de méthanol.
Les spectres de rayons X (Debye Scherrer) des produits obtenus ci-dessus confirment la nature cristalline des produits obtenus.
Exemple 28:
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
- ~cide 3-acétoxyméthyl 7- ~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxy imino acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxylique ........ .........500 mg -Excipient aqueux stérile ......... ~......................... ~q.s~p. 5 cm3 ~xemple 29:
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
- Acide 3-acétoxyméthyl 7- [2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imlno acétamido~ ceph-3-eme 4-car~oxyli(lue ....... .........500 mg Excipient aqueux stérile .................... q.s.p. 5 cm3 ~, _~S
~xemple ~O:
On a realisé une préparatlon pour injection de forMule:
- Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7~ r-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido~ ceph-3-ème 4-carboxyli que .............. ,............................ ,........... .......500 mg;
- Excipient aqueux stérile .......... ,..................... q.s.p. 5 cm3 Exemple 31:
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
- Acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-méthyl éthoxy imino) acétamid~ ceph-3-ème 4-carboxy-lique ,,,,,....... ,.... ,... ,........ ,,.... 0......... ,................ 500 mg;
- Excipient aqueux stérile .......... ~ .s.p. 5 cm3 Exemple 32:
On a réalisé des gélules répondant à la formule:
- Acide 3-acétoxyméthyl 7- [2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétarnid~ ceph-3-ème 4-carboxylique .................. 250 mg;
- Excipient q, s. pour une gélule terminée à L~ 400 mg.
Exemple 33:
On a réalisé des gélules répondan~ à la formule:
- Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7- C2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamid~ ceph-3-ème 4- carboxyli-que ......... ......................................~........... 250 mg;
- Excipient q. s. pour une gélule terminée à ..... 400 mg.
Exemple 34:
On a réalisé des gélules répondant à la formule:
- Acide 3-acétoxyméthyl 7- ~-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(1-méthyl éthoxy imino) acétamid~ ceph-3-ème 4-carboxyli-que ........................................................... 250 mg;
- Excipient q. ~. pour une gelule terrninée à .... 400 mg.
Etude pharmacologique des produits de ]'invention.
Activite in vltro Methode des dil1ltions _n milieu li~uLde:
'~, -6~
~ 3 ~ 3 ~, On prépaxe une série du tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distri~ue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne.
Après incuba-tion de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37C, l'inhibi-tion de la croissance est apprécié par transill?~mination, ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C,M,I. exprimées en ~g/cm3).
I.es resultats suivants ont été obtenus:
( Le produit dénommé produit A est l'acide 3 acetoxy méthyl 7 2-(2-amino 4-thiazolyl) [2-méthoxyimino acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique isomère anti).
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~ 3 ~ 2 Acide 3-ac~yméthyl 7- C2 ~2-amino 4-thiazol~l~ 2-hydroxy imino cétamido~ ceph-3-ème_4-ca b~ue, isomère anti C.M.I. en ~u~/ml SOUCHES _ _ . . ___ . .............. . .. . _ _. _ . _ _ .
Staphylococcus aureus UC 1061 Pen-Sensible 5 5 . . . .......... .. _ .. ~ _ Staphylococcus aureus UC 1128 Pen--Résistant 10 10 ~ __ . __ .
.Staphylococcus aureus Exp. N 54146 5 10 .~ ._ _ _ . __~ .
Streptococcus pyogènes A 561 0.5 0.5 -- __ . . . ~ . ._ _. .
Bacillus subtilis ATCC 6633 2 5 ~ ____ ___ . _ __ __ _ Escherichia Coli ST UC 1020 3 3 ____ .__ ._ __ .. ___ . _.. .. _.___.. _ ._ ._.__ . __. ,_~_ , .
Escherichia Coli RT UC 1261 1 . _ . __ , . ~:scherichia Coli Exp. T026B6 2 2 __ __~ . ~~~__ _. _ _ ~ .
Escherichia Coli RG R55 123D 5 10 _ _ .. ........ __ __ _ _ Klebsiella pneumoniae Exp. 52145 0.6 0.6 __. __._._.______._ .__.. ... _ ....
Klebsiella pneumoniae 2536 R 20 40 - -- -- ._ . ~.-Proteus mirabilis (indol-) A 235 2 2 _._ Salmonella typhimurium 420 2 2 , .. , .
Enterobacter cloacae 681 - 40 40 _ ._ _ ~ . _ _ _ .. ~
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C.M.I. en u~/ml _____ L 24 Tl 48 H
__ _________~ _~__~ ___ _ _ ~ _._._.,,___ Staphylococcus aureus ATCC 5 638 Pen-Sen~ible................. O.................. 1 2 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant ............................... 2 2 _ ___ _ _ ,_ ___ Staphylococcus aureus exp. N 54 146 2 2 _ . _ Staphylococcus aureus Co 15 Résistant C~phalexine.............................. 10 20 _ __ ___ Streptococcus pyog~nes A 561 ............ 0.02 0.02 _~ ._ ____._ Streptococcus ~aecalis 5 432 ............ 2 10 , _ _ _ _ _~ __ Bacillus subtilis ATCC 6 633 ............ 1 1 .
~ _______ _~
Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 .............................. 1 1 . .~ _ Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 ............................. 0.1 0.1 _~ __. __ . _._ Escherichia Coli Exp. TO26B6 ............ 1 __ __ ___ __ _ _ _ Escherichia Coli Résistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D .................. 1 _ _ ~
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145........ 0.05 0.1 _ _ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamicine.............................. 2 5 _ ____ _ __._ ___. _ _ . ~ . . ~
Prote~s m.irabilis tindol-) A 235 ....... 0.2 0.2 :~
~. .~ __ __~__ ~_ ~ 3 1 ~
Produit de _exemplQ 9 SOUCHES C.M.I. en ~g/ml 24 H ¦ 48 ~1 _ . ___ _ I ___ Proteus vulgaris (indol+) A 232............. 2 10 . _ ._ _____. ._~ . ._._.___ Salmonella typhimurium 420 ................. 1 10 ~___ _.___ ~_____ Providencia Du 48 ~............... ~ 3 5 __ ._ __ __....................... _ ........ __. __ _____ __ Pseudomonas 3 935 Exp. SG~.............. ......... 20 20 _ _ _ _. _ _.__. __ _ Serratia ~ésistant Gentamicine 2 532............ 0.4 1 .
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~ 3 ~
Infection experimentale à_Escherlchia 11ol_~26E36 A) On a étudié l'actio.n du produit des exemples 4, 6, 20 et 22 sur une infection experimen-tale d'escherichia Coli de la souris. On a infesté des lots de dix sou.ris mâles d'un poids mGyen de 21.5 g par .injection intrapéritonéale de 0.5 cm3 d'une culture de vingt-quatre heures en bouillon nu-tritif de la souche Escherichia Coli (~r) 026B6 de l'institut Pastuer diluée au 1/6ème par de l'eau distillée.
On a administré par injection SOU5 cutanée ou per os une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'injection une quantité déterminée de produit.
On a noté la mortalité pendant huit jours.
Les resultats ont éte les suivants:
.. . . .. ... ..
~ . . . _ --. . _ .
. MOR~ABITE APRES Souris survivantes POSO~OGIE .... .. ._ _ au 8ème jour.
21 ~ 30 28 H 30 32 H
... _ _. _ . ._.___._ ..
. .. _ __ .. _ .__ . __ 0.05 mg sous cutanée 10/10 .. _ . _ _ .~____ ..... _ 0.1 mg 90US cutanée 10/10 ... _ . _ ~
0.25 mg sous cutance 10/10 . ... . ___ . _..... .. _ .
0.1 mg per os 1 9/10 ._ . .. . _ ~ .
0.25 mg per os 10/10 ... -- - . ~........ . .... .. ...
0.5 mg per OB . . - _. ____ B~ En opérant dans des conditions similaires et en infestan-t de~ souris d'un poids moyen de 22.5 g par inaection intrapéritonéale d'une culture de vingt-quatre hellre~ de l~ souche Escherichia Coli (~) 026B6 di.lué au 1/5ème.
D .~ -~9~
~3~g~
On obtient les resultat3 suivants avec le p:~oduit des -exemples 4, 6, 20 et 22.
'8Q q ~ 3 ~
. ~ _ .~ g o~ o o o o o ~ o ,~ ~ ~ ~ ~ ~ . .-0 , ~ ~
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. ~ , ~` ~3~ ~3~2 Infection expcrimentale à Salrnonel:La typhirnurium .
On a étudié l'action du produit de l'e~.emple 7 sur une infection expérimentale à Salmonella typhimuriurn che~ la souris.
On a infe.sté des lot9 de 10 souris d'un poids rnoyen de 20.5 g par injection intrapéritonéale de 0.5 cm3 d'une culture de 24 heure~ en bouillon oxoid de la souche de Salmonella typhimurium 5210 diluée au 1/75 par de l'eau distillée.
On a adrninistré par injection sous cutanée une heure, 4 heures, 8 heures, 24 heure~ et 32 heures après l'injection une quan~ité déterminée de produit.
IJe~ resultats ont été les suivants:
, ~ t _ _ . ' ..
W ~
_ ~ N
w ~ =
I ~: -1- :~
H ~ _ _ _ = = =
~: ~ ~
O N _.~ . ___. _~ _ .__ .~ ____._ _ ___ __.___ _~
W _ _.. _ _ I ~ ~
Cl ¦ __ .___ __ ~__ _ ol ~ ~ ~ LS~ ~o Pl E-l O O O ~ N
Dl __ -```` ~3:~9~
Infec-tion exJ~érimentale à Proteus Mirabilis.
On a étudié l'action des produitg des exemples 11 et 15 sur une infection expérimentale à Proteus Mirabilis de la souris.
On a infesté des lots de dix souris d'un poids moyen de 22 g par injection intrapéritonéale de 0.5 cm3 d'une culture de 24 heures en bouillon oxoid de la souche de Proteus Mirabilis A
23 diluée au 1/4.
On a administré par injection sous cutanée une heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'injection une quantité
déterminée de produit.
es r sultat~ ont été les suivants:
` ~, 83 .i _~_ ~ 3~82 ~ C o o C C C ~ ~
.,1 ~ ,a) h ~ ,_ ~ ,_ ~ ~ ~ ~_ h ~ ~ ~ O O O Lr~ ~ O O O O O
_~ _ ~ _ _ _ _ _ _ _ _ __ __ ~D N N
:~ _ __ ___ _ _ a~ __ _ , _ N_ __ _ _ ___ U~ ~ N N
N__ _.___ _ ~ ___.. __ N ~ ~
H_ N _ ~_ ___ _ _ I _ N _ _ _ .--N _ N
' ' U~ _ N ~ ,_ N _ _ . _ ~ ~ ~ ~ Lr~
~ _ _ , _ _ l . _ ~ ~ __ ~_ ~ ~ _~
., Q) ~ a) a~ a~ a~ a) a) . X E X ~ -) ~X ~i X E X X E~
~Z; U~ ~ Ir~ Ll~ ~,r H ~ N ~ O ~ ~-+~ N ~ . ~ ~ 1~
~0 ~ O ~ O ~ O ~ O ~ O ~ '' ~ O ~ ~
~ ~0 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~
E~ o o o O O o o O
~~ ~ ~ ~ P~ ~ _ -~-` ! . __ _~ _ _ _ _ ```~,~
~3 ~8 ~J
tude de la tOXlCl te ai~u~ che~ la ~ouris par voie intravelneuse ~ a toxicité aigu~ du produit de l'exemple 7 est déterminée chez la souris femelle de 19 à 21 g, Souris Swiss CDI
Specific Pathogen ~ree (Elevage CH. River - ~rance), sur des lots de 8 à 10 animaux par dose du composé.
Les animaux sont maintenus pendant les 4 jours de la période d'observation dans une animalerie protégée (température 21C + 1C, hygrométrie constante, local en surpression d'air) avec nourriture et eau de boisson "ad libitum''O
~e produit de l'exemple 7 est mis en solution à la concentration de 100 mg/ml dans de l'eau distillée stérile apyrogène. Il est injecté dans une veine caudale, sous un volume variable, à une vitesse de 1 ml/mn.
. . . _ _.__ , ...................... ___ DOSES mg/Kg MOR~A~ITE AU JOUR MOR~ALITE TO'IA~E
____________________ _________. ______________ _ .__________._______ 2 000 ` 0/~
~a dose léthale est supérieure à 2 000 mg/Kg, Symp-tomatolo~
Aucun symptôme d'intoxication n'a été noté pendant l'injection ni pendant la période d'observation.
~5 '~, ~3~8~
DIVULG~TION SURPLEME~Irr~IRE
Dans la divulgation princiDale, la Société demande~
resse a decrit et revendique de nouvelles oximes derivées de l'acide 7-amino thiazolyl acetarnido cephalosporanique, leur procéde de préparation et leur application comme médicaments.
Cette divulgation principale decrit les produits de formule I :
H R
(I) S~ ~ S~
OR' ~ CH2 ~ ~ 3 dans laquelle R represente un atome d'hydrogene, R' represente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle sature ou insature ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente soit un atome d'hydrogene soit un equivalent de metal alcalin, alcalino-ter-reux, de magnesium ou d'une base organique aminee, le trait ondule signifie que le groupement OR' se trouve dans la position syn.
Il est entendu que les produits de for~ule I, précé-demment cites, peuvent exister :
- soit sous la ~orme indiquee 2ar ladite formule I :
- soit sous la forme de produits de formule Iz :
"` ~ 3 ~ 2 R
N (Iz) J~
S NH
\ C-C-NH ~
(j l CH2-0-C-CH3 co2~
dans laquelle R, R' et A ont la signification precitée.
La divulgation principale a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7-amino céphalos-poranique de formule :
\\ /s~
0/ ~\CH2-0_ 1C-CH3 O
avec un acide de formule II:
INH-Rl S /~N ( I I ) \ C--C02H
N
OR ~ 1 isomère syn ~ 3 ~ 2 ou un derive fonctionnel de cet acide, de :Formule II dans la-quelle Rl represente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou hydrogénolyse et R'l représente un groUpelnent facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayan-t de l a 4 atomes de carbone, pour obtenir un produi-t de formule Ia :
INH-Rl , ~ S N (Ia) ~
C-C-NH
N o ~ S
O ~\
C2H o dans laquelle Rl et R'l ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule Ia que l'on hydrolyse en milieu acide ou hydrogenolyse ou traite par la -thiourée selon les valeurs de R
et R'l pour obtenir un produi-t de formule Ib:
"~
S N
(Ib) C-C-NH
~ ~ ~/S~
OR ~ ~
O ~ C112-O-1-C113 C2~1 dans laquelle R représente ~n atome cl'hydroc1ène o~ n radical alkyle, sa-turé ou insature, ayant de l a ~ ator11es dc carbone ., ~, 7, 3~87J
et correspondant a un produit de formule I, dans l~quelle A
représente un a-tome d'hydrogène produi-t de formule Ib que l'on salifie si désiré selon les méthodes usuelles.
La divulgation principale a egalement pour objet un procédé, caractérisé en ce que les produits de formule II
sont préparés en faisant agir la thouree sur un produit de formule III:
Cl-CI-I -C-C -CO alc (III) O N ~_ OR' dans laquelle R' represente un atome d'hydrogene, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse, ou un radical alkyle, sature ou insature, ayan-t de 1 a 4 atomes de carbone et alc represente un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone pour ob-tenir, apres traitement par une base, un produit de formule IV :
NM
1 2 (IV) S ~
~---h~C02alc N _ OR' dans laquelle R' et alc ont la signification précitée, produi-t de formule IV que l'on trai-te par un derive fonctionnel d'un groupement facilement eliminable par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse, pour ob-tenir un produit de formule V :
NH-Rl ,~
N (V) C02alc N~A-OR' ~ 3 ~ ?~
dans laquelle Rl représente un groupernen-t facilement eliminable par hydrolyse acide ou hydrogénolyse, e-t R'l représente un groupe-ment facilement Climinable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle, saturé ou insa-turé, ayar.t de 1 à 4 atomes de carbone, produit de formule V que l'orl traite par une base, puis par un acide pour obtenir un produi-t de formule II :
N~I-Rl S N
( II
~=~ C02~1 N _~OR' isomère syn La divulgation principale concerne cgalement l'appli-cation comme médicaments des produits répondant à la formule yéné-rale I et s'étend aux compositions pharmaceutiques qui renferment ces substances à titre de principe ac-tif.
Dans la divulgation principale, la Société demanderes-se a décrit et revendiqué des produits conformes à la formule I, un procédé de préparation de ces produits, leur application comme médicaments, ainsi que des produits indus-triels nouveaux nécessai-res pour la prépara-tion de ces produits.
La Société demanderesse a égalernent décrit et revendi-qué des produits conformes à la formule I, un procédé de prépara-tion de ces produits, leur application comme medicamen-ts, les produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation de ces produits, ainsi que des variantes du procédé décrit dans la divulgation principale.
La Société demanderesse a décrit et revendiqué des produits confon(les à la forrllule I,:leur a~ lication collune [llc'dicd-ments, des produits industriels nouveaux nécessaires pour la pré-paration des produits de formule IB ainsi que des variantes du procédé décrit dans la divulgation principale.
1 3 ~
En particulier, la divulgation principale a pour obje-t une variante du procéclé de préparation des procluits de formule Vb:
NH--R
S N (Vb) --T~ co2alC
SN
~R"b dans laquelle Rl repfésen-te un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, R"b représente un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on -traite un produit de formule IV" :
~ ~ (IV") S N co2alc N
OH
par un equivalent d'un derive fonctionnel d'un groupelllent facile-ment éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, de préférence le chlorure de trityle en présence de trié-thylamine pour obtenir un produit de formule X :
NH-R
/'~; (X) S N
co2alc ~1 N
~I
';
- ~ 3~ ~f3~ 2 que l'on -traite par un agent d'alcoylation, de préférence un halogénure d'alcoyle, pour obtenir le produit Vb attendu.
La présente divulgation supplémentaire a pour premier objet d'illustrer par de nouveaux exemples, la formule générale I.
Elle concerne l'acide 7-f2(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido7 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino--terreux, le magnésium ou les bases organiques aminée, et plus spécialement l'acide 7-12(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido7 3-acetoxy methyl ccph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et le sel de sodium de l'acide 7-l2(2-amino 4-tlliazolyl) 2-11ydroxyimino acetami~o / 3-acctoxy methyl ceph-3-~me 4-carboxylique, isomère syn, ainsi que l'acide 7-~2(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-trityl hydroxyimino acétamido73-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
Les produits ci-dessus peu~en-t être préparés selon le procédé ci-dessus rappelé, décrit e-t revendiqué dans la demande principale.
La présente divulgation supplémentaire concerne égale-ment une variante du procédé de préparation des produits deformule Ib :
/~
S N 0 (Ib) NH ~ ~ S ~.
N
o~ 0 ~ ~ CI~2 -0-C-CI~3 dans laquelle R représente un atome d'llydrogerle ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone et correspondant à un produit de formule I, dans laquelle A
représente un atome d'hydrogene, caractérisé en ce que l'on fait - ~ 3~
réagir un dérivé de l'acide 7-amirlo céphalosporanique de fomule:
2 ~
O ~ CII2 ICj CI13 C~l dans laquelle Al représen-te un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse avec un acide de formule II :
NH-R
S /N (II) ~l~f C 2 H
N
isomère syn OR'1 ou un derivé fonctionnel de ce-t acide, formule II dans laquelle Rlreprésente un groupemen-t facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydLogenolyse ou un radical ch:Loracetyle, et R' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, un radical chloracétyle ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule XI :
INH-Rl O (XI) ~ Nl~l ~
~ CI-12 -O-C -CI-I 3 OR' C02Al O
dans laquelle Rl, R'l et Al ont la significa-tion indiquée ci-dessus, ~;
~ 3~8~
que l'on traite par un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide, par un ou plusieurs agents d'hydrogénolyse, par la thiourée, ou par un ou plusieurs des agents précites pour obtenir un produit de formule Ib~
Parmi les groupemen-ts facilement eliminables par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse, que peuvent representer Rl et R'1~ on peut citer les groupemen-ts -tert-bu-toxy carbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle, -trichloroetllyle, carbobenzyloxy ou tetrallyclro~yra~ yle.
Parmi ]es valeurs de Al, on peut citer les radicaux benzhydryle, tert-butyle, benzyle, paraméthoxy benzyle et triehloroéthyle.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on traite le produit de formule :
H2N r~ s 1 ~ N\~CH~-O-C-C~13 par unclérivé fonctionne~ de l'acide de formule II,-telclue l'anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant être formé in situ par action du ehloroformiate d'isobu-tyle ou du dicyclohexylcarbodii-mide sur l'acide. On peut ega]ement utiliser d'autres halo~é-nures ou eneore d'au-tres anhydrides formes in situ par action d'autres chloroformia-tes d'alcoyle, d'un dialcoylcarbodiimide ou d'un autre dicycloalcoyle earbodiimide. On peut également utiliser d'autres dérivés d'acides, te]s que l'azide d'acide, l'amide activé d'aeide ou un ester d'aeide activé formé, ~ar exemple, avee l'hydroxy succinimide, le paranitrophénol ou le 2-4 di-nitrophénol. Dans le cas ou la reaction s'effectue 1 3 ~ 2 avec un halogenure de l'acide de fo~mu]e generale II ou avec un anhydride formé avec un chloroformiate d'iso-butyle, on proeede, de preference, en presence d'un agent basique.
Comme agent basique, on peut choisir, par exemple, un carbona~e de métal alcalin ou une base organique tertiaire, telle que la N-mé-thyl morpholine, la pyridine ou une trialcolylamine, telle que la -triéthylamine.
La transformation des produits de formule XI en pro-duits de formule Ib a pour but de remplacer les substituants Rl, Al par des atomes d'hydrogène. De meme, lorsque R'l représente un groupement ~acilemen-t éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ou un groupemen-t chloracétyle la transformation a également pour but de le remplacer par un atome d'hydrogène.
Pour ce faire, on traite le produit de formule XI par un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide lorsque les substituants Rl et Al représentent un groupement éliminable par hydrolyse acide et R'l représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou un radical al~cyle.
On trai-te le produi-t de formule XI par un ou plusieurs agents d'hydrogénolyse lorsque les substi-tuants Rl et Al représen-tent un groupement éliminable par hydrogénolyse, et R'l représente un groupement éliminable par hydrogénolyse ou un radical alkyle.
On trai-te le produit de formule XI par un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide, et par un ou plusieurs agents d'hydrogé-nolyse lorsque l'un au moins des substituants Rl, Al e-t R'l repré-sente un groupement éliminable par hydrolyse acide, et l'un au moins de ces groupements represcnte un groupernerlt ~ ninable par hydrogénolyse.
Enfin, on traite le produit de formule XI par la thiouree et éventuellement par un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide ou d'hydrogenolyse lorsque l'un au rnoins des substituants ~, .~=`_i 3 ~
R1 et R'l représente un groupement chloracétyle.
Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet les produits de formule XI, on peut citer l'acide formi~ue, l'acide trifluoroacétique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent etre employés anhydres ou en solution aqueuse. On peut également utiliser le système zinc-acide acétique.
On utilise, de préférence, un agent d'hydrolyse acide, tel que l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides formique ou acétique aqueux, pour éliminer les groupements tert-butoxy carbonyle ou trityle que peut représenter le radical R1 ou R'1 ou les groupements benzhydryle, tert-butyle ou paraméthoxy benzyle ~ue peut représenter A1.
On utilise, de préférence, le système zinc-acide acétique, pour éliminer le groupement trichloroéthyle que peuvent représenter R1, R'1 et A1.
On utilise, de préférence, un agent d'hydro-génolyse, tel que l'hydrogène en présence d'un catalyseur, pour éliminer les groupements dibenzyle et carbobenzyloxy que peuvent représenter R1 et R'1 et benzyle que peuvent représenter R1, R'1 et A1.
La réaction de la thiourée sur le produit de formule XI comportant au moins un groupement chloracétyle, est réalisée de préférence en milieu neutre ou acide. Ce type de réaction est décrit par MASAKI (JACS, 90, 4508/1968).
La présente divulgation supplémentaire a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule II telle que définie précédemment, caractérisé en ce que l'on traite par une base puis par un acide un produit de formule IV:
1 ~12 .~
S N
~ CO2alc N
i~omère ~yn ~ ' '' 'X ' ~3~82 dans laquelle R' représen-te un a-tome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical al~cyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et alc represente un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 a-tomes de carbone, pour obtenir un produi-t de formule XII :
l H2 S N (XII) ~' / C2H
~I
isomère syn ~R' dans laquelle R' a la signification préci-tée, que l'on traite par un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement élirninable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou du groupement chloracétyle pour obtenir un produit de formule II :
NH-R
/ ~ (II) ,, C02H
N
isomère syn OR'l dans laquelle Rl représente un yroupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogc?nolyse~, ou un grouperllerlt chl.ora~
cétyle, et R'l represente un groupement facilement elimi.nable par hydrolyse acide ou par hydrogénol.yse, un grouperrlent chloracé-tyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à ~ atomes de carbone.
. . i ~ 3 ~
La base que l'on u-tilise pour saponifier le produit de formule XII est de préférence la soude mais on peu-t égalernent utiliser d'autres bases telles que la potasse ou la baryte.
L'acide que l'on utilise pour isoler l'acide de formule XI est de préférence l'acide chlorhydrique dilué, mais on peut également utiliser l'acide acé-tique ou l'acide formique.
Le dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse est de préférence le chlorure de trityle utilisé en présence de trié-thy-lamine ou d'autres bases aminées ter-tiaires -telles que d'autres trialcoylamines, la méthyl morpholine ou la pyridine.
On peut égalemen-t u-ti.lisc.r d'autres dcrivcs fonction-nels de groupements facilement éliminables par hydrolyse acide ou.par hydrogénolyse. Parmi ces dérivés on peu-t citer le chloroformiate de tert-butyle préparé in situ, ou l'azidoformiate de tert-butyle, le chloroformiate de trichloroéthyle ou de benzyle, l'anhydride mixte formyl-acétique préparé insi-tu, le chlorure ou un autre halogénure de benzyle ou de dibenzyle, l'anhydride phtalique ou le N-carbétoxyph-talimide.
Le dérivé fonctionnel du groupemen-t chloracétyle est, de préférence, l'anhydride chloracétique ou un halogénure tel que le chlorure de monochloracétyle. Dans le cas où la réaction est effectuée avec un halogénure de chloracétyle, on opère préfé-rentiellement en preserlce d'un agent basique idcntique ~ ceu~
mentionnés ci-dessus.
La presente divulgation supplc!mcntal:re a egalemerlt pour objet un procedé de preparation des produits de formule Vc :
_ . .
. .
~L 3 ~
INH_Rl ,/~
S
~ C02alc (Vc ) isomère syn 5 R"c dans laquelle Rl représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ou un groupement chlora-cétyle, R`'C représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ou un groupement chloracéty-le, différent de Rl, et alc représen-te un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule X :
NII-R
/~ (X) S N
\=~ co2alc . ~
N
isomere syn O~L
__.
dans laquelle Rl et alc ont la signification précitée par un dérivé fonctionnel du groupement facilemen-t éliminable par hydro-lyse acide ou par hydrogénolyse ou du groupement chloracétyle R"C
pour obtenir le produit Vc.
Le groupement facilement éliminab:Le par hydrolyse acide ou par hydrogéno].yse que représente R~ est, de préference, le groupement trityle.
Le dérivé fonctionnel d'un groupemen-t facilement élimi-nable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que l'on fait agir sur le produit X est, de préférence, le dihydropyrannyle.
_ 99 _ ,'~;
~3.~v~
On peut cependant u-tiliser les dérivés fonc-tionnels mentionnés ci- dessus.
La présen-te divulgation supplémentaire a donc plus spécialement pour objet un procédé de préparation tel que décrit ci-dessus, carac-térisé en ce que R"C représen-te un radical tétra-hydropyrannyle.
~ es produi-ts, obje-t de la présente divulgation supplé-mentaire, comme ceux de la divulgation principale, pos~dent une tr~s bonne activitc'~ antibio-tique, d'une par-t, sur les bac-téries gram (+), telles que les staphylocoques, les streptocoques et no-tammen-t sur les staphylocoques pénicillino-résistants et d'autre part, sur les bac-téries gram (-) notamment sur les bactéries coliformes, les I~lebsiella, les Salmonella et les Proteus.
Ces propriétés renden-t aptes lesdi-ts produits à etre utilisés comme médicamen-ts dans le trai-tement des affections à
germes sensibles et notammen-t dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à s-taphylocoques, s-taphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies ai.gu~s primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppura-tions pulmonaires.
Ces produits peuvent égalemen-t être utilisés comrne médicaments dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les injections à Proteus, à I~lebsiella et à .-Salmonella, et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-).
La presen-te divulgation supplementaire a donc également pour objet, à titre de médicaments et notan~ent de m?dicamen-ts antibiotiques, le$ proc-luits de formule I .suivants :
- L,'acide 7-¦2-(2-arnino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamid~ 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~y~
et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magné-sium ou les bases organiques aminées, e-t plus particulièrement:
. .
~ 3 ~
~ L'acide 7-¦2(2-amino 4-thlazoly1) 2-hydroxyimino acétamido] 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème ~-carboxylique, isornère syn,dont l'activité, à l'égard de différents germes, s'es-t montrée par-ticulièrement remarquable, et :
- Le sel de sodium de l'acide 7- t2- ( 2-amino 4-thia-zolyl) 2- hydroxyimino acé-tarnido] 3-acétoxy mé-thyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
L'inven-tion s'étend aux corrlpositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, au moins un des rnedicaments définis ci-dessus.
Ces compositions peuvent être administrées par voie ~uccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Elles peuvent ê-tre solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceu-tiques courammen-t utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations in-jec-tables, les pommades, les crèmes, les gels , elles sont prépa-rées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y etre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces composi-tions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glyclos, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'adrninistration et le produit considéré. Elle peut etre, par exemple, comprise entre 0.500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intrarnusculaire, chez l'homme avec le produit décrit à L'exemple 1 ou 2.
La presente divulgation suppk~[llcntairc a eg.llement ~; .
. .~
- ~ 3 ~
pour objet, à titre de produits industriels nouveaux e-t notar~nent ~ titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formuble Ib définis ci-dessus, lec produi-ts de formule XI :
NH-R
J ~ (XI) S N O
¦ ~ 1 N
,,o- ~ ~ ~ CM2-O-I_CH3 dans laquelle Rl, R'l, et Al ont la signification indiquée ci-dessus.
Ces produits, comme les produi-ts de formule I, possèdent une activité antibiotique.
Les exemples suivants illustren-t l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 35 : Acide 7-~2 t2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido~ 3-acétoxy mé-thyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
Stade A : 2(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acé-tate d'éthyle, isomère syn.
On dissout 0.8 g de -thiourée dans 2,4 cm d'éthanol et 4,8 cm d'eau. On ajoute en 5 minutes, la solu-tion de 2 g de 4-chloro 2-hydroxyimino acétyl acétate d'éthyle et agite une heure à ternpé-rature ambiante. On chasse la majeure partie de l'éthanol sous vide partiel et neutralise à pH 6 en ajoutant du carbona-te acide de sodium solide. On glace, essore, lave à l'eau, sèche sous vide à 40C. On obtient 1.32 g de produit attendu. F = 232C.
Analyse : C5 Hg O3 N3 S
calculé : C % : 39.06 H % : 4.21 N % : 19.52 S % : 14.9 trouvé : 38.9 4.4 19.7 14.6 ~ 3 ~ 2 RMN (DMSO, 60 MHz) 1 2 ( ) S ~ N
\ / (b) (a) ~\ ~ ~ ~ CO2-CH2-CH3 (c) \ H
(e) (a) triplet centré sur 1.25 ppm J = 7 Hz (b) quadruplet centré sur 4.27 ppm J = 7 Hz (c) singulet à 6.83 ppm (d) singulet à 7.11 ppm (e) singulet ~ 11.4 ppm S-tade B : Acide 2(2-amino 4--thiazolyl) 2-hydroxyimino acétique, isomère ~y~.
On introduit 21.5 g de produi-t préparé selon le stade A dans 200 cm d'éthanol absolu et 55 cm3 de soude 2N. On agite dans un bain d'eau à 45C. Après 30 minutes, on place dans un bain d'eau glacée puis amène à pH 6 par de l'acide acé-tique. On observe une précipitation. On essore, rince à l'éthanol à 50 % d'eau puis à l'éther. Après séchage, on obtient 16.9 g de produit attendu.
Rf = 0.05 (éluant : acétate d'éthyle - éthanol - eau 70-20-10).
Stade C : Sel de sodium de l'acide 2(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-trityl hydroxyimino acétique, isomère On melange 16.9 g d'acide prepare au stade ~, 50 Clll de dimethyl formamide e-t 42 cm3 de triéthylamine. On agite 15 minutes à
tempéra-ture ambiante e-t observe une dissolu-tion totale.
On refroidi-t ~ - 20C, le sel de triéthylaTnine cristal-lise partiellement. On in-troduit en 15 mlnutes à - 20C, 54 g de ~ ,~
~, i, -- . . .
~ 3 ~ 2 chlorure de trityle dans 100 cm3 de chloroforme. On agite une heure en laissant rev~nir à température ambiante. On verse dans 200 cm3 d'eau contenant 40 cm3 d'acide chlorhydrique 2N.
on décante, lave la phase organique par 2 fois 200 cm3 d'eau, sèche, essore, chasse les solvants sous pression réduite, reprend à l'acétate d'éthyle.
On ajoute 100 cm3 de solution saturée de carbonate acide de sodium, agite, décante. Le sel de sodium cristallise. On glace 30 minutes, essore et rince à
l'acétate d'éthyle. On obtient 27 g de sel de sodium attendu. Rf = 0.33 (Ether).
Stade D: 7-[2 (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-tri-tyl hydroxyimino acétamido] 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle, isomère s~n.
on mélange 17.2 g de sel de sodium de l'acide 2(2-tritylamino 4-thia~olyl) 2-trityl hydroxyimino acétique, isomère syn obtenu au stade C dans 170 cm3 de chloroforme, et 170 cm3 d'acide chlorhydrique N. On décante, lave 5 fois à
l'eau. On sèche, essore, chasse le solvant.
Le résidu est repris par 170 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 2.8 g de dicyclohexyl carbodiimide.
on agit une heure puis essore 1.9 g de dicyclohexylurée.
Au filtrat, on ajoute 3.66 g de 7-amino 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle.
On agite deux heures à température ambiante, lave à l'acide chlorhydrique normal, puis à l'eau, avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium à 5% puis à
l'eau.
On sèche la phase organique, essore, chasse le solvant, reprend au chlorure de méthylène et élue sur colonne de silice avec un mélange de chlorure de méthylène à 5% d'éther.
'' '6.;~F' .~, , i , , .
.
1 319~82 Les fractions intéressantes (Rf - 0.78 dans l~éther) sont réunies. On chasse le solvant sous pression réduite et reprend à l'éther isopropylique.
104a ,: , Ji ~j ~ 2 : `
On de:Li-te, essore et rince à l'ether isopropylique.
On obtient 5.8 g de produit a-ttendu.
Analyse C ~I O ~I S
calculé : C % : 69.7 H % : 5.2 N % : 7~1 S % : 6.5 trouvé : 70.4 5.6 6.5 5.9 ~N (CDC13 60 MHz) (d) ~3 ~ C \
~-I
~
H N~I 1 - I~ S \
(c) / N~` ~ 1 (b) N 0 1 C~I2-O-ll_c~I3 O CO~tBu C - ~ (a) (d) (a) : singule-t à 1~55 ppm (b) : singulet à 2,06 ppm (c) : singulet à 6,45 ppm (d) : singulet à 7,31 ppm Stade E : Acide 7-L2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyi-mino acétamido~ 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxy-lique, isomère ~y~.
On place 1 g de produit obtenu au stade D dans 3 cm d'acide -tri-fluoro acétique. On agite 30 minutes à tr-~mpérature ambian-te, puis ajoute 30 cm d'éther isopropylique. L,e sel précipite. On essore et rince à l'et'rler isopropylique. On obtierlt a:insi 0,652 g de sel d'acide trifluoro acétique de l'acide 7-I2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-tri-tyl hydroxyimino acétamido~ 3-ac~toxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique.
Ce ~roduit est dissous dans 6 cm de -tétrahydrofuranne, . . .
~ 3 ~ 2 on ajoute 3 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On agite 15 minutes à 50C, chasse les solvants, reprend à l'éther, essore et rince à ].'éther. On obtient ainsi 0,441 g de formiate du produit attendu. Le sel est trituré dans 2 cm3 d'eau contenant 3 gouttes de pyridine (pH 6). On essore, rince à l'eau, sèche et obtient 0,136 mg de produit attendu.
Le filtrat e~t amené à sec, puis repris à l'éthanol. On essore, rince à l'éthanol et obtient 0,04 g de produit supplémentaire.
RMN ( DMSO, 6 0 MGZ ) ( C ) ~12 S N
~ J~
H 11' NH ~_~S~
(b) OH ~ cH2-O-Icl-cH3 (d) CO;~H O
(a) : singulet à 2,01 ppm (b) : singulet à 6,67 ppm (c~ : singulet à 7,08 ppm (d) : singulet à 11,3 ppm Exemple 36: Acide 7-[2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido] 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
Stade A: 2(2-trityalmino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétate d'éthyle, isomère ~y~.
~.`'~
~ 31~82 , on introduit 43,2 g de 2(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acetate d'ethyle isomère syn preparé au stade A de l'exemple 35 dans 120 cm3 de dimethyl formamide,sec.
On refroidit à -35C, introduit 32 cm3 de triéthylamine, puis en 30 minutes par fractions, 60 g de chlorure de f ,,.
.~
X
~ :3 ~
trityle. On laisse remonter la température, observe une dissolu-tion totale, puis un échauffement jusqu~ 30C. Après une heure, on verse sur 1,2 1 d'eau glacée contçnant 50 cm d'acide chlorhydrique 22 sé.
On agite dans un bain d'eau glacée, essore, rince à
l'acide chlorhydrique normal, ernpâ-te à l'éther~
On obtient 69,3 g de chlorhydrate.
La base libre.est obtenue en dissolvan-t le produit dans 5 volumes de méthanol addi-tionnés de 120 % de -trié-thylamine, puis en précipitant doucement par 5 volurnes d'eau.
Calculé : C % : 67,6 H % : 5,1 N % : 9,1 S % : 6,9 Trouve : 67,5 5,1 8,8 6,8 RMN (CDC13, 0 ~-Iz) (d) ~3 - C-NII
S\ N (b) (a) ~ C02-CH2--CH3 (c) N
OH
(a) : Triplet centré sur 1,31 ppm J = 7 Hz (b) : Quadruplet cen-tré sur 4,37 ppm J = 7 Jz (c) : Singulet à 6,37 ppm (d) : Singulet à 7,28 ppm Stade B : 2(2-tritylamino 4--thiazolyl) 2--tétrahydro-pyrannyl oxyi,mino acetate d'ethyle, isom~re ~y~.
~n place 5,6 g de produit p.reparo au sl,cl~e A dar~s 5~ C`lll de 3~ dihydropyranne redistillé. On place dans un bain d'eau glacée, puis ajoute 2,4 y d'acide para--toluène sulfonique.
On agite une heure -trente en laissant remonter à
' ~ 3 ~ 2 tempéra-ture ambiante~ On verse dans un rnélange de 100 cm3 de benzène, 100 cm d'eau et 2 cm de triéthylamine.
On décante, lave à l'eau, sèche, essore, rince au benzène, puis chasse le solvant. On reprend à l'éther isopropyli-que, amorce la crlstallisation, abandonne une nuit au réfrigéra-teur, essore et rince à l'éther isopropylique. On obtient 4,42 g de produit - F = 184C.
Analyse : sel d'acide para-toluène sulfonique C3~ II39 07 N3 2 calculé : C % : 63;9 H % : 5,5 N % : 5,9 S % : 9,0 trouvé : 63,7 5,5 5,8 8,9 RMN (CDC13, 60 ~-lz) (e) ~3--C_N~I ( ) /~
S N
\ / ~b) (a) H~ ~ CO2-CH2-CH3 (c)N --' ~
0,~ J
(a) : Triplet centré sur 1,36 ppm (~) : Qua~ruL~Iet contre sur 4,39 ~pln (c) : Singulet à 6,60 ppm (d) : Singulet à 6,91 ppm (e) : Singulet à 7,28 ppm.
Stade C : Acide 2(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-tétra-hydropyrannyl oxyimino ace'tique, :isom~re syn.
On place 4,56 g de produit préparé au stade r~ dar-s ~5 cm de dioxanne et 8,4 cm de soude 2N. On porte au refll]x durant une heure trente. On refroidit au bain d'eau glacee, le sel précipi-te.
On essore, rince au dioxanne aqueux puis à l'éther, et obtient 4,66 g de sel de sodium.
~ 108 -L ' 11 3 ~
On obtient l'acide en dissolvarlt le produit dans 50 cm de dioxanne, acidifie à l'acide formique (pII5) et précipite par 90 cm d'eau. F = 180~C.
r~MN (CDC13, 60 ~-Iz) 6,69 ppm (proton du cycle thiazoli~ue), 7,31 (aromat1que).
Stade D : 7-~2 (2-tritylamino 4--thiazolyl) 2-tétrahydro-pyrannyl oxyimino acétamido] 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle, isornère ~y~.
On introduit 0,362 g de produit préparé au stade C, 0,244 g de 7-amino 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carbo~ylate de tert-butyle e-t 0,280 g de dicyclohexylcarbodiirnide dans 4 cm3 de chloroforme sec.
On ac3ite 2 heures ~ temporature~ ambiante. On essore la dicyclohexy-luree for~ o et la rirlce au chlorofoY-rllo.
'n chasse le solvant du filtrat sous pression réduite, dissout dans 1 cm d'~ther puis chroma-tographie sur colonne de silice en eluant à l'éther.
On réunit les frac-tions de kf ~,38, chasse le solvant sous pression réduite, reprend à l'éther isopropylique, délite, essore, rince à l'éther isopropylique. On obtien-t 0,184 g de produit attendu.
AnalYSe : C43 H4s 8 N5 2 calculé : C % : 62,7 II % : 5,5 N % : 8,5 S % : 7,8 trouv~ : 62,8 5,9 8,1 7,5 F~MN (CDC13, 60 M~Iz) (e) (~3 _ C-NII
S N O
Jl /S.
H~ --NI-I~
(d) ~ O ~ (c) ~ C~I2-O-~-CH3 (b) Y' ` CO2tBu I \ ~ (a) ~3~S~2 (a) : 1,53 pprn (b) : 2,07 ppm (c) : 5,46 ppm (d) : 6,67 ppm (e) : 7,28 ppm Stade ~ : Acide 7-~2 (2-amino 4--thiazolyl) 2-hydroxy-imino acétamidol 3-acétoxy mé-thyl ceph-3-ème 4-carboxy-lique, isomère ~y~.
638 mg de ~?roduit obtenu selon le stade D sor~t aCJi.teS 15 minutes à température ambiante dans 1,8 cm3 d'acide tri~luoroacetique. On ajoute 18 cm3 d~éther isopropylique et essore 404 mg de produit qui a précipité. Ces 404 mg sont repris et agi-tés 15 minutes à
50C avec 2 cm3 d'acide formique aqueux à 50 %. On concentre à
sec sous vide à 30C, reprend par 1 cm3 d'éthanol, ajou-te une goutte de pyridine et essore le produit attendu.
Ce produit est identique à celui obtenu à l'exemple 35.
~ : Acide 7-~2-(2--tri-tylam:ino 4-thiazolyl) 2-trityl hydroxyimino acétamido~ 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
Stade A : 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-trityl hydro-xyimino acétate d'éthyle, isomère ~y~.
On dissout 1,08 g de 2(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acé-ta-te d'éthyle, isomère ~y~, préparé au stade A de l'exemple 35 dans
8 cm de chloroforme. On ajou-te 1,5 cm de triéthylamine, puis ajoute à -~ 5C en 25 minutes, la solution de 3 g de chlorure de trityle dans 6 cm de chloroforme, et agite une heure à température ambiante. On lave par 18 cm3 d'eau, 8 cm3 d'acide chlorhydrique normal et 3 fois 20 cm d'eau. On seche, essore et concen-tre à
sec. Le produit est re~pris par de l'isopropanol dans lequel il cristallise. On obtient 2,3 g de procluit at-tendu. F - 140C.
Stade B : Sel de sodium de l'acide 2-(2--tritylarnino 4-thiazolyl) 2-trityl hydroxyimino acé-tique, isomère syn, . -~9fi~
On dissout 0,7 g de produit obtenu au stade ~ dans 3,5 cm de dioxanne chaud. On chauffe à 110C e-t ajoute sous agitation goutte à goutte, 1 cm de soude 2N. On con-tinue d'agi-ter 1 heure 50 ~ une température proche du reflux, refroidit et essore le sel de sodium qui a précipité. Ce produit es-t identique ~ celui obtenu au stade C de l'exernple 35.
Stade C : Acide 7-~2-(2-tritylamino 4-thiazolyl 2-trityl hydroxyimino acétamido~ 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
On place 4,12 g de sel de sodiurn obtenu au stade B en suspension dans 50 cm de chloroforme. On ajoute 50 cm d'acide chlorhydri-que normal. On agite, décante, et lave trois fois avec 50 cm d'eau. On sèche, essore et concentre à sec. On obtient ainsi l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-trityl llydroxyimino acétique, isomère s~n.
L'acide obtenu est dissout dans 50 crn de chlorurc de méthylène. On ajoute 1,6 g de dicyclohexyl carbodiimide, agite une heure à température ambiante, essore la dicyclohexylurée, refroidit à - 10C la solution, e-t ajoute 1,1 g d'acide 7-amino céphalosporanique en solution dans 10 cm de chlorure de méthylène et 1,2 cm de triéthylamine. On agite 2 heures à température ambiante, ajoute 50 cm d'acide chlorhydrique normal, agite, décante, lave par 3 fois 50 cm d'eau, s~che, essore et concentre à sec.
On délite à l'é-thanol, essore 2,36 g de condensat brut.
Ce produit est transformé en sel de di~'?thylamirle de l'acide 7-~2-(2-tri-tylamino 4-thiazolyl) 2-trityl hydroxyimino acétamido] 3-acétoxy mé-thyl cc~)tl-3-~mc 4-carboxyliquo, isom~rc ~y~, par ac tiOIl de la diéthylamine dans l'éther.
Le sel obtenu est déplacé par l'acidc chlorhydrique normal en prcsence de chlorure de metllylerlc? jusqu~'à obtelltiol? d'un pH acide. La solution est lavée à l'eau, séchée et amenée à sec.
.~
~ 3 ~
On obtient 0,75 g de produit attendu, purlfie.
Exemple 38 : Acide 7-L2-(2-amino ~-thiazol~l) 2-hydroxy--mino acé-tamido~ 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, somère syn.
Le produit ditritylé obtenu ~ l'exemple 3 est dissous dans S cm d'acide -formique aqueux à 50 %. On agite 15 minutes à
50C, chasse les solvants, reprend à l'éther, essore et rince à
l'éther.
On obtient ainsi ]e f-)roduit .sous ~orllle do form:iate.
Ce formiate cst triture dans 3 cm d'eau contenant quelques gouttes de pyridine (pH 6). On essore, rince à l'eau, sèche et obtient le produit a-ttendu qui est identique à celui obtenu aux exemples 35 et 36.
Exemple 39 : Sel de sodium de l'acide 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido~ 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~
On dissout 0,613 g d'acide obtenu aux exemples 35, 36 ou 38 dans un mélange de 2 cm d'eau distillée, et 2 cm d'une solution mola:ire d'acétate de sodium dans le méthanol. On ajoute 60 mg de charbon actif, essore, rince avec 2 cm de méthanol, concentre à sec sous vide à 30C, reprend à l'éthanol et obtient, après essorage et séchage, 0,432 g de sel de sodium attendu.
Exemple 40 : Sel de sodium cristallisé de l'acide 7-[2--t2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido~3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~y~.
On met en suspension dans 8 cm de rnéthanol, 1,78 g de l'acide obtenu aux exemples 35, 36 ou 38. On ajoute 8 cm de solution molaire d'ace-tate de sodium dans le methanol, le sel de sodium attendu cris-tallise immédiatement. On ayite 15 minutes pour compléter la transformation, essore, lave à l'éthanol, puis à l'éther. On obteint 1,53 ~ de produit blanc cristallisé.
AnalYSe : Cls ~14 7 N5 2 ~ i `
~ 3 ~ 2 Calculé : C% : 38.88 H% : 3,04 N% : 15,11 S% : 13,8~ Na% : 4,96 Trouvé : 38,8 3,1 15,1 13,8 ~,85 Infra-rouqe (nujol) \ C = o 1753, 172~, 1683 crn 1 MH, OH, 3597 cm 1 RMN (DMSO, 60 MHz) Singulet à 2,01 ppm -C-CH3 Singulet à 6,65 ppm (proton du cycle thiazole) Singulet à 7,~6 ppm (groupement amine NM2) Exeln~le ~1:
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
- Acide 7-[2-(2-amino ~-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido] 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-~arboxylique, isomère syn......... 500 mg - Excipient aqueux stérile ......................... ~................ qsp 5 cm Exemple 42 :
On a réalisé des gélules répondant à la formule :
- Acide 7-L2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido~3-acétoxy méthyl ceph-3-ème ~-carboxylique, isomère ~y~......... 250 mg - Excipient q.s. pour une qélule terminee à .................. ~00 mg Etude pharmacoloqique du produi-t de l'invention.
~ctivité in vi-tro Méthode des dilu-tions en milieu liquide :
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On dis-tribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bacterienne.
~ pr~s incubation de v:ingt--qualro ou qu~ a~ o~huit heures à l'étuve à 37C, l'inhibition de la croissance est appreciée par transillumination, ce qul permet de déterminer les concen-trations mininales inhib:itrices (C.M.I. eXpril~l(`C.''; on g/cln ).
Les r('~sultats suivants ont etc obtenus :
- 113 ~
: :`,`,i,j .~3 ~'ig~
- Produit des exemples 35, 36 et 38 -__ _ C. M. I. en~lg/ml S 0 U C H E S __________ ________ .
24 H 4~3 H
___________________________________ ___________ ___________. .________. , Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible 0.5 0.5 _______________________________________________ ______ ____. .________ , Staphylococcus aureus UC 1 12~3 Pen-Resistanl 1 Staphylococcus aureus exp. n 5~ 146....................................................... 1 ______________________________________________ ___________ ________. .
Streptococcus pyogènes A 561............................................................... 0,02 0,02 ______________________________________________ ___________. ________ .
Strep-tococcus faecalis 5 432.............................................................. 5 5 ______________________________________________ ___________ ________ Streptococcus faecalis 99 F 74 . ___________ ________ Bacillus subtilis ATCC 6 633............................................................... 0,5 ______________________________________________ ___________ ________, Escnerichia Coli Sensible Té-tracycline ATCC 9 637................................................................................. 0,05 0,1 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ ._ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . .
Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303................................................................................ 0,1 0,1 ..
-- 11~ --
sec. Le produit est re~pris par de l'isopropanol dans lequel il cristallise. On obtient 2,3 g de procluit at-tendu. F - 140C.
Stade B : Sel de sodium de l'acide 2-(2--tritylarnino 4-thiazolyl) 2-trityl hydroxyimino acé-tique, isomère syn, . -~9fi~
On dissout 0,7 g de produit obtenu au stade ~ dans 3,5 cm de dioxanne chaud. On chauffe à 110C e-t ajoute sous agitation goutte à goutte, 1 cm de soude 2N. On con-tinue d'agi-ter 1 heure 50 ~ une température proche du reflux, refroidit et essore le sel de sodium qui a précipité. Ce produit es-t identique ~ celui obtenu au stade C de l'exernple 35.
Stade C : Acide 7-~2-(2-tritylamino 4-thiazolyl 2-trityl hydroxyimino acétamido~ 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
On place 4,12 g de sel de sodiurn obtenu au stade B en suspension dans 50 cm de chloroforme. On ajoute 50 cm d'acide chlorhydri-que normal. On agite, décante, et lave trois fois avec 50 cm d'eau. On sèche, essore et concentre à sec. On obtient ainsi l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-trityl llydroxyimino acétique, isomère s~n.
L'acide obtenu est dissout dans 50 crn de chlorurc de méthylène. On ajoute 1,6 g de dicyclohexyl carbodiimide, agite une heure à température ambiante, essore la dicyclohexylurée, refroidit à - 10C la solution, e-t ajoute 1,1 g d'acide 7-amino céphalosporanique en solution dans 10 cm de chlorure de méthylène et 1,2 cm de triéthylamine. On agite 2 heures à température ambiante, ajoute 50 cm d'acide chlorhydrique normal, agite, décante, lave par 3 fois 50 cm d'eau, s~che, essore et concentre à sec.
On délite à l'é-thanol, essore 2,36 g de condensat brut.
Ce produit est transformé en sel de di~'?thylamirle de l'acide 7-~2-(2-tri-tylamino 4-thiazolyl) 2-trityl hydroxyimino acétamido] 3-acétoxy mé-thyl cc~)tl-3-~mc 4-carboxyliquo, isom~rc ~y~, par ac tiOIl de la diéthylamine dans l'éther.
Le sel obtenu est déplacé par l'acidc chlorhydrique normal en prcsence de chlorure de metllylerlc? jusqu~'à obtelltiol? d'un pH acide. La solution est lavée à l'eau, séchée et amenée à sec.
.~
~ 3 ~
On obtient 0,75 g de produit attendu, purlfie.
Exemple 38 : Acide 7-L2-(2-amino ~-thiazol~l) 2-hydroxy--mino acé-tamido~ 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, somère syn.
Le produit ditritylé obtenu ~ l'exemple 3 est dissous dans S cm d'acide -formique aqueux à 50 %. On agite 15 minutes à
50C, chasse les solvants, reprend à l'éther, essore et rince à
l'éther.
On obtient ainsi ]e f-)roduit .sous ~orllle do form:iate.
Ce formiate cst triture dans 3 cm d'eau contenant quelques gouttes de pyridine (pH 6). On essore, rince à l'eau, sèche et obtient le produit a-ttendu qui est identique à celui obtenu aux exemples 35 et 36.
Exemple 39 : Sel de sodium de l'acide 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido~ 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~
On dissout 0,613 g d'acide obtenu aux exemples 35, 36 ou 38 dans un mélange de 2 cm d'eau distillée, et 2 cm d'une solution mola:ire d'acétate de sodium dans le méthanol. On ajoute 60 mg de charbon actif, essore, rince avec 2 cm de méthanol, concentre à sec sous vide à 30C, reprend à l'éthanol et obtient, après essorage et séchage, 0,432 g de sel de sodium attendu.
Exemple 40 : Sel de sodium cristallisé de l'acide 7-[2--t2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido~3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~y~.
On met en suspension dans 8 cm de rnéthanol, 1,78 g de l'acide obtenu aux exemples 35, 36 ou 38. On ajoute 8 cm de solution molaire d'ace-tate de sodium dans le methanol, le sel de sodium attendu cris-tallise immédiatement. On ayite 15 minutes pour compléter la transformation, essore, lave à l'éthanol, puis à l'éther. On obteint 1,53 ~ de produit blanc cristallisé.
AnalYSe : Cls ~14 7 N5 2 ~ i `
~ 3 ~ 2 Calculé : C% : 38.88 H% : 3,04 N% : 15,11 S% : 13,8~ Na% : 4,96 Trouvé : 38,8 3,1 15,1 13,8 ~,85 Infra-rouqe (nujol) \ C = o 1753, 172~, 1683 crn 1 MH, OH, 3597 cm 1 RMN (DMSO, 60 MHz) Singulet à 2,01 ppm -C-CH3 Singulet à 6,65 ppm (proton du cycle thiazole) Singulet à 7,~6 ppm (groupement amine NM2) Exeln~le ~1:
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
- Acide 7-[2-(2-amino ~-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido] 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-~arboxylique, isomère syn......... 500 mg - Excipient aqueux stérile ......................... ~................ qsp 5 cm Exemple 42 :
On a réalisé des gélules répondant à la formule :
- Acide 7-L2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido~3-acétoxy méthyl ceph-3-ème ~-carboxylique, isomère ~y~......... 250 mg - Excipient q.s. pour une qélule terminee à .................. ~00 mg Etude pharmacoloqique du produi-t de l'invention.
~ctivité in vi-tro Méthode des dilu-tions en milieu liquide :
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On dis-tribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bacterienne.
~ pr~s incubation de v:ingt--qualro ou qu~ a~ o~huit heures à l'étuve à 37C, l'inhibition de la croissance est appreciée par transillumination, ce qul permet de déterminer les concen-trations mininales inhib:itrices (C.M.I. eXpril~l(`C.''; on g/cln ).
Les r('~sultats suivants ont etc obtenus :
- 113 ~
: :`,`,i,j .~3 ~'ig~
- Produit des exemples 35, 36 et 38 -__ _ C. M. I. en~lg/ml S 0 U C H E S __________ ________ .
24 H 4~3 H
___________________________________ ___________ ___________. .________. , Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible 0.5 0.5 _______________________________________________ ______ ____. .________ , Staphylococcus aureus UC 1 12~3 Pen-Resistanl 1 Staphylococcus aureus exp. n 5~ 146....................................................... 1 ______________________________________________ ___________ ________. .
Streptococcus pyogènes A 561............................................................... 0,02 0,02 ______________________________________________ ___________. ________ .
Strep-tococcus faecalis 5 432.............................................................. 5 5 ______________________________________________ ___________ ________ Streptococcus faecalis 99 F 74 . ___________ ________ Bacillus subtilis ATCC 6 633............................................................... 0,5 ______________________________________________ ___________ ________, Escnerichia Coli Sensible Té-tracycline ATCC 9 637................................................................................. 0,05 0,1 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ ._ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . .
Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303................................................................................ 0,1 0,1 ..
-- 11~ --
9 ~ ;3~
C. M. I en,~Jg/ml S O U C EI E S________ __________ Escherichia Coli Exp. TO26B6................ 0,05 0,1 ______________________________________________ ________ __________ ~
Escherichia Coli Résistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D.................... 0,2 0,2 ______________________________________________ ________ __________ Itlebsiella pneumoniae Exp. 52 145........ 0,05 0,1 ________________________________________.______ _________ __________ Itlebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta-micine........ ...................... ..... 0,2 0,5 ______________________________________________ _________ __________ Proteus mirabilis (indol-) A 235.......... 0,1 0,2 ________________~_____________________________ _________ __________ Salmonella -typhimurium 420........ ..... 0,1 0,1 ______________________________________________ ________ ___ ______ Enterobacter cloacae 681.................. .... 5 10 ______________________________________________ _________ __________.
Providencia Du 48.......................... 2 2 ______________________________________________ _________ __________ Serratia Résistant Gen-tamicine 2 532...... 10
C. M. I en,~Jg/ml S O U C EI E S________ __________ Escherichia Coli Exp. TO26B6................ 0,05 0,1 ______________________________________________ ________ __________ ~
Escherichia Coli Résistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D.................... 0,2 0,2 ______________________________________________ ________ __________ Itlebsiella pneumoniae Exp. 52 145........ 0,05 0,1 ________________________________________.______ _________ __________ Itlebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta-micine........ ...................... ..... 0,2 0,5 ______________________________________________ _________ __________ Proteus mirabilis (indol-) A 235.......... 0,1 0,2 ________________~_____________________________ _________ __________ Salmonella -typhimurium 420........ ..... 0,1 0,1 ______________________________________________ ________ ___ ______ Enterobacter cloacae 681.................. .... 5 10 ______________________________________________ _________ __________.
Providencia Du 48.......................... 2 2 ______________________________________________ _________ __________ Serratia Résistant Gen-tamicine 2 532...... 10
Claims (93)
1. Procédé de préparation des produits de formule (I):
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé
ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente soit un atome d'hydrogène soit un équivalent de métal alcalin, alcalino terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, le trait ondulé signifie que le groupement OR' se trouve dans la position syn, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7-amino céphalosporanique de formule:
avec un acide de formule (IIc):
(IIc) isomère syn ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (IIc), dans laquelle Rd représente un groupement faci-lement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un groupement chloracétyle et R'd représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, un groupement chloracétyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R'd repré-sente un groupement chloracétyle, il en est de même pour Rd, pour obtenir un produit de formule (Ic) :
(Ic) dans laquelle Rd et R'd ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (Ic) que l'on hydrolyse en milieu acide ou hydrogénolyse, ou traite par la thiourée selon les valeurs de Rd et R'd pour obtenir un produit de formule (Ib) :
(Ib) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone et correspondant à un produit de formule (I) dans lequel A représente un atome d'hydrogène, produit de formule (Ib) que l'on salifie si désiré.
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé
ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente soit un atome d'hydrogène soit un équivalent de métal alcalin, alcalino terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, le trait ondulé signifie que le groupement OR' se trouve dans la position syn, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7-amino céphalosporanique de formule:
avec un acide de formule (IIc):
(IIc) isomère syn ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (IIc), dans laquelle Rd représente un groupement faci-lement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un groupement chloracétyle et R'd représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, un groupement chloracétyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R'd repré-sente un groupement chloracétyle, il en est de même pour Rd, pour obtenir un produit de formule (Ic) :
(Ic) dans laquelle Rd et R'd ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (Ic) que l'on hydrolyse en milieu acide ou hydrogénolyse, ou traite par la thiourée selon les valeurs de Rd et R'd pour obtenir un produit de formule (Ib) :
(Ib) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone et correspondant à un produit de formule (I) dans lequel A représente un atome d'hydrogène, produit de formule (Ib) que l'on salifie si désiré.
2. Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7-amino céphalosporanique de formule:
avec un acide de formule (II) :
(II) isomère syn ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (II) dans laquelle R1 représente un groupement facilement éli-minable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R'1 repré-sente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé
ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (Ia) :
(Ia) dans laquelle R1 et R'1 ont la signification indiquée ci-dessus produit de formule (Ia) que l'on hydrolyse en milieu acide ou hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule (Ib) telle que définie à la revendication 1, produit de formule (Ib) que l'on salifie, si désiré.
avec un acide de formule (II) :
(II) isomère syn ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (II) dans laquelle R1 représente un groupement facilement éli-minable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R'1 repré-sente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé
ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (Ia) :
(Ia) dans laquelle R1 et R'1 ont la signification indiquée ci-dessus produit de formule (Ia) que l'on hydrolyse en milieu acide ou hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule (Ib) telle que définie à la revendication 1, produit de formule (Ib) que l'on salifie, si désiré.
3. Variante du procédé selon la revendication 1, pour la préparation des produits (Ib):
(Ib) isomère syn et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formule (Ib) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone et correspondant à un produit de formule I dans la-quelle A représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que ou bien l'on traite par un acide un sel d'un produit de formule (Ic) dans lequel Rd représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et R'd représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un produit de formule Ib ou bien l'on traite par un agent d'hy-drogénolyse un sel d'un produit de formule (Ic) dans lequel Rd représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse et R'd représente un groupement facilement éliminable par hydro-génolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un sel d'un produit de formule Ib ou bien l'on traite par la thiourée un sel d'un produit de formule (Ic) dans lequel Rd représente un groupement chloracétyle et R'd représente un groupement chloracétyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de car-bone pour obtenir un sel d'un produit de formule (Ib).
(Ib) isomère syn et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formule (Ib) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone et correspondant à un produit de formule I dans la-quelle A représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que ou bien l'on traite par un acide un sel d'un produit de formule (Ic) dans lequel Rd représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et R'd représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un produit de formule Ib ou bien l'on traite par un agent d'hy-drogénolyse un sel d'un produit de formule (Ic) dans lequel Rd représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse et R'd représente un groupement facilement éliminable par hydro-génolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un sel d'un produit de formule Ib ou bien l'on traite par la thiourée un sel d'un produit de formule (Ic) dans lequel Rd représente un groupement chloracétyle et R'd représente un groupement chloracétyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de car-bone pour obtenir un sel d'un produit de formule (Ib).
4. Variante du procédé selon la revendication 2 pour la préparation des produits (Ib):
(Ib) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formule (Ib) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone et correspondant à un produit de formule (I), dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, caractérisée en ce que, ou bien, l'on traite par un acide un sel d'un produit de formule (Ia), dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (Ib), ou bien, l'on traite par un agent d'hydrogénolyse un sel d'un produit de formule (Ia), dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse et R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou in-saturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un sel d'un produit de formule (Ib).
(Ib) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formule (Ib) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone et correspondant à un produit de formule (I), dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, caractérisée en ce que, ou bien, l'on traite par un acide un sel d'un produit de formule (Ia), dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (Ib), ou bien, l'on traite par un agent d'hydrogénolyse un sel d'un produit de formule (Ia), dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse et R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou in-saturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un sel d'un produit de formule (Ib).
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que les produits de formule (IIc) sont préparés en traitant un produit de formule (IV) (IV) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acice ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit par un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit, lorsque R ' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone par un dérivé fonctionnel du groupement chloracétyle pour obtenir un produit de formule (Vc) :
(Vc) dans lequel Rd représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un groupement chlor-acétyle et R'd représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ; un groupement chloracétyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R'd représente un groupe-ment chloracétyle, il en est de même pour Rd, produit de formule (Vc) que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir un produit de formule (IIc) :
(IIc) dans laquelle Rd et R'd ont la signification indiquée ci-dessus.
en ce que les produits de formule (IIc) sont préparés en traitant un produit de formule (IV) (IV) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acice ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit par un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit, lorsque R ' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone par un dérivé fonctionnel du groupement chloracétyle pour obtenir un produit de formule (Vc) :
(Vc) dans lequel Rd représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un groupement chlor-acétyle et R'd représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ; un groupement chloracétyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R'd représente un groupe-ment chloracétyle, il en est de même pour Rd, produit de formule (Vc) que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir un produit de formule (IIc) :
(IIc) dans laquelle Rd et R'd ont la signification indiquée ci-dessus.
6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que les produits de formule (II) sont préparés en traitant un produit de formule(IV):
(IV) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule (V) :
(V) dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, produit de formule (V) que l'on traite par une base, puis par un acide pour obtenir un produit de formule (II) :
(II) dans laquelle R1 et R'1 ont la signification indiquée ci-dessus.
(IV) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule (V) :
(V) dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, produit de formule (V) que l'on traite par une base, puis par un acide pour obtenir un produit de formule (II) :
(II) dans laquelle R1 et R'1 ont la signification indiquée ci-dessus.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que les produits de formule (IV) sont préparés en faisant agir la thiourée sur un produit de formule (III) :
(III) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène , un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir après traitement par une base un produit de formule (IV) :
(IV) dans laquelle R' et alc ont la signification précitée.
(III) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène , un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir après traitement par une base un produit de formule (IV) :
(IV) dans laquelle R' et alc ont la signification précitée.
8. Variante du procédé selon la revendication 6, pour la préparation des produits de formule (Vb) :
(Vb) dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, R"b représente un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et correspondant à un produit de formule (V) telle que définie à la revendication 6, dans laquelle R1 repré-sente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R'1 représente un radical alkyle, saturé
ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (IV") :
(IV") par un équivalent d'un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydro-génolyse, pour obtenir un produit de formule X:
(X) que l'on traite par un agent d'alcoylation, pour obtenir le produit de formule (Vb) attendu.
(Vb) dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, R"b représente un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et correspondant à un produit de formule (V) telle que définie à la revendication 6, dans laquelle R1 repré-sente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R'1 représente un radical alkyle, saturé
ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (IV") :
(IV") par un équivalent d'un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydro-génolyse, pour obtenir un produit de formule X:
(X) que l'on traite par un agent d'alcoylation, pour obtenir le produit de formule (Vb) attendu.
9. Procédé selon la revendication 5, caractérisé
en ce que le produit de formule (IIc) sont préparés à partir de produits de formule (IVa):
(IVa) dans laquelle alc représente un radical alkyle ayant de 1 à
4 atomes de carbone et R'a représente un radical alkyle saturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, lesquels correspondent aux produits de formule (IV) tel que définis à la revendication 5, dans laquelle R' représente un radical alkyle saturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (IVa) étant préparés en traitant un produit de formule (VI):
(VI) dans laquelle alc a la signification précédente, par un agent d'alcoylation, pour obtenir un produit de formule (VII) :
(VII) produit que l'on traite par un agent de bromation, pour obtenir un produit de formule (VIII):
(VIII) produit sur lequel on fait agir la thiourée, puis une base, pour obtenir un produit de formule (IVa).
en ce que le produit de formule (IIc) sont préparés à partir de produits de formule (IVa):
(IVa) dans laquelle alc représente un radical alkyle ayant de 1 à
4 atomes de carbone et R'a représente un radical alkyle saturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, lesquels correspondent aux produits de formule (IV) tel que définis à la revendication 5, dans laquelle R' représente un radical alkyle saturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (IVa) étant préparés en traitant un produit de formule (VI):
(VI) dans laquelle alc a la signification précédente, par un agent d'alcoylation, pour obtenir un produit de formule (VII) :
(VII) produit que l'on traite par un agent de bromation, pour obtenir un produit de formule (VIII):
(VIII) produit sur lequel on fait agir la thiourée, puis une base, pour obtenir un produit de formule (IVa).
10. Procédé selon la revendication 6, caractérisé
en ce que les produits de formule (II) sont préparés à
partir de produits de formule (IVa):
(IVa) dans laquelle alc représente un radical alkyle ayant de 1 à
4 atomes de carbone et R'a représente un radical alkyle saturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, lesquels corres-pondent aux produits de formule (IV) tels que définis à la revendication 6, dans laquelle R' représente un radical alkyle saturé ayant de 1 à 4 atome de carbone, lesdits produits de formule (IVa) étant préparés par traitement d'un produit de formule (VI):
(VI) dans laquelle alc a la signification précédente, par un agent d'alcoylation, pour obtenir un produit de formule (VII) :
(VII) produit que l'on traite par un agent de bromation, pour obtenir un produit de formule (VIII) :
(VIII) produit sur lequel on fait agir la thiourée, puis une base pour obtenir un produit de formule (IVa).
en ce que les produits de formule (II) sont préparés à
partir de produits de formule (IVa):
(IVa) dans laquelle alc représente un radical alkyle ayant de 1 à
4 atomes de carbone et R'a représente un radical alkyle saturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, lesquels corres-pondent aux produits de formule (IV) tels que définis à la revendication 6, dans laquelle R' représente un radical alkyle saturé ayant de 1 à 4 atome de carbone, lesdits produits de formule (IVa) étant préparés par traitement d'un produit de formule (VI):
(VI) dans laquelle alc a la signification précédente, par un agent d'alcoylation, pour obtenir un produit de formule (VII) :
(VII) produit que l'on traite par un agent de bromation, pour obtenir un produit de formule (VIII) :
(VIII) produit sur lequel on fait agir la thiourée, puis une base pour obtenir un produit de formule (IVa).
11. Procédé d'obtention des produits de formule (IV) telle que définie à la revendication 7 sous la forme syn, carac-térisé en ce que l'on fait réagir la thiourée puis une base sur un produit de formule :
(III') dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome et R'b représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, lorsque X représente un atome de chlore ou R'b représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, lorsque X représente un atome de brome et en ce que pour la réaction de la thiourée, soit l'on opère dans un solvant aqueux, soit l'on opère à température ambiante, en présence d'une quantité sensiblement stoechiométrique de thiourée et en conduisant la réaction dans un temps limité à quelques heures, soit l'on opère en réunissant toutes les condition-énoncées ci-dessus.
(III') dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome et R'b représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, lorsque X représente un atome de chlore ou R'b représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, lorsque X représente un atome de brome et en ce que pour la réaction de la thiourée, soit l'on opère dans un solvant aqueux, soit l'on opère à température ambiante, en présence d'une quantité sensiblement stoechiométrique de thiourée et en conduisant la réaction dans un temps limité à quelques heures, soit l'on opère en réunissant toutes les condition-énoncées ci-dessus.
12. Procédé selon la revendication 11 pour l'obtention des produits de formule (IV) sous la forme syn qui consiste à
faire réagir la thiourée sur un produit de formule (III), telle que définie à la revendication 7 et est caractérisé en ce que, soit l'on opère dans un solvant aqueux, soit l'on opère à tempé-rature ambiante, en présence d'une quantité sensiblement stoechiométrique de thiourée et en conduisant la réaction dans un temps limité à quelques heures, soit l'on opère en réunissant toutes les conditions énoncées ci-dessus.
faire réagir la thiourée sur un produit de formule (III), telle que définie à la revendication 7 et est caractérisé en ce que, soit l'on opère dans un solvant aqueux, soit l'on opère à tempé-rature ambiante, en présence d'une quantité sensiblement stoechiométrique de thiourée et en conduisant la réaction dans un temps limité à quelques heures, soit l'on opère en réunissant toutes les conditions énoncées ci-dessus.
13. Procédé selon la revendication 11 pour l'obtention des produits de formule (IVa) telle que définie à la revendica-tion 9 qui consiste à faire agir la thiourée sur un produit de formule (VIII) telle que définie à cette même revendication 9 et est caractérisé en ce que, soit l'on opère dans un solvant aqueux, soit l'on opère à température ambiante, en présence d'une quantité
sensiblement stoechiométrique de thiourée et en conduisant la réaction dans un temps limite à quelques heures, soit l'on opère en réunissant toutes les conditions énoncées ci-dessus.
sensiblement stoechiométrique de thiourée et en conduisant la réaction dans un temps limite à quelques heures, soit l'on opère en réunissant toutes les conditions énoncées ci-dessus.
14. Procédé selon la revendication 1, de prépara-tion de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, iso-mère syn, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7-amino céphalosporanique avec un produit de formule IIc dans lequel R'd représente un radical méthyle.
15. Procédé selon la revendication 2, de préparation de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7-amino céphalosporanique avec un produit de formule II dans lequel R'1 représente un radical méthyle.
16. Procédé selon la revendication 3, de prépara-tion de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite par un acide un sel d'un produit de formule (Ic) dans lequel R'd représente un radi-cal méthyle.
17. Procédé de préparation de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido]
ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn , caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-trity-lamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique avec de l'acide formique.
ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn , caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-trity-lamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique avec de l'acide formique.
18. Procédé selon la revendication 4, de prépara-tion de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite par un acide un sel d'un produit de formule (Ia) dans lequel R'1 représente un radical méthyle.
19. Procédé selon la revendication 1, de prépara-tion du sel de sodium de l'acide 3-acétoxy 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido] ceph-3-ème 4-carbo-xylique, isomère syn, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7-amino céphalosporanique avec un produit de formule IIc dans lequel R'd représente un radical méthyle pour obtenir l'acide 3-acétoxy méthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, que l'on hydrolyse en milieu acide et salifie ensuite.
20. Procédé selon la revendication 2, de prépara-tion du sel de sodium de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido] ceph-3-ème 4-carboxy-lique, isomère syn, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7-amino céphalosporanique avec un produit de formule II dans lequel R'1 représente un radical méthyle pour obtenir l'acide 3-acétoxy méthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, que l'on hydrolyse en milieu acide et salifie ensuite.
21. Procédé selon la revendication 17, caractérisé
en ce que l'on fait réagir l'acide 3-acétoxy méthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(méthoxyimino) acétamido] ceph-3-ème 4-carbo-xylique, isomère syn, avec le carbonate acide de sodium pour obtenir le sel de sodium correspondant.
en ce que l'on fait réagir l'acide 3-acétoxy méthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(méthoxyimino) acétamido] ceph-3-ème 4-carbo-xylique, isomère syn, avec le carbonate acide de sodium pour obtenir le sel de sodium correspondant.
22. Procédé selon la revendication 1, de prépa-ration du sel de sodium cristallisé de l'acide 3-acétoxy methyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido]
ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, caractérisé en ce que l'on prépare un solvate entre l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et l'acide formique, puis salifie ensuite le solvate obtenu.
ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, caractérisé en ce que l'on prépare un solvate entre l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et l'acide formique, puis salifie ensuite le solvate obtenu.
23. Procédé selon la revendication 3, de préparation du sel de sodium cristallisé de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite par un acide un sel d'un produit de formule (Ic) dans lequel Rd représente un radical méthyle pour obtenir un pro-duit de formule Ib que l'on fait ensuite réagir avec l'acéta-te de sodium dans un solvant organique approprié.
24. Procédé selon la revendication 1 ou 3, de pré-paration du sel de sodium cristallisé de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, sous forme hydratée ou sol-vatée, caractérisé en ce que l'on fait réagir le sel de diéthy-lamine de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazo-lyl) 2-méthoxy imino acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique avec l'acide formique et traite ensuite avec l'acétate de sodium dans un solvant organique approprié.
25. Procédé selon la revendication 1, caractéri-sé en ce que l'on prépare des produits de formule générale I, telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone et A représente un atome d'hydro-gène, un atome de sodium ou un équivalent de diéthylamine.
26. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on prépare des produits de formule générale I, telle que définie à la revendication 2, dans laquelle R repré-sente un atome d'hydrogène, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone et A représente un atome d'hydrogène, un ato-me de sodium ou un équivalent de diéthylamine.
en ce que l'on prépare des produits de formule générale I, telle que définie à la revendication 2, dans laquelle R repré-sente un atome d'hydrogène, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone et A représente un atome d'hydrogène, un ato-me de sodium ou un équivalent de diéthylamine.
27. Procédé selon la revendication 2, de préparation de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-éthoxy imino acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magné-sium ou les bases organiques aminées pharmaceutiquement accepta-bles, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7-amino céphalosporanique avec un produit de formule XI dans lequel R'1 représente un radical éthyle que l'on hydrolyse ensuite en mi-lieu acide, puis l'on salifie si désiré.
28. Procédé selon la revendication 2, de prépara-tion de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-((2-propényl) oxymino) acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées pharma-ceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7-amino céphalosporanique avec un produit de formule II dans lequel R'1 représente un radical propényle que l'on hydrolyse ensuite en milieu acide, puis l'on salifie si désiré.
29. Procédé selon la revendication 2, de prépara-tion de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-((1-méthyl éthoxy) imino) acétamido] ceph-3-ème 4-carboxy-lique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7-amino céphalosporanique avec un produit de formule II dans lequel R'1 représente un radical 1-méthyl éthyle que l'on hydrolyse ensuite en milieu acide, puis l'on salifie si désiré.
30. Un produit de formule (I):
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé
ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente soit un atome d'hydrogène soit un équivalent de métal alcalin, alcalino terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, le trait ondulé signifie que le groupement OR' se trouve dans la position syn.
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé
ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente soit un atome d'hydrogène soit un équivalent de métal alcalin, alcalino terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, le trait ondulé signifie que le groupement OR' se trouve dans la position syn.
31. Un produit de formule (IB):
(Ib) isomère syn et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formule (IB) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
(Ib) isomère syn et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formule (IB) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
32. L'acide 3-acétoxy méthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
33. Le sel de sodium de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
34. Le sel de sodium cristallisé de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
35. Un produit de formule (I), tel que défini à
la revendication 30, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomesde carbone et A représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un équivalent de diéthylamine.
la revendication 30, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomesde carbone et A représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium ou un équivalent de diéthylamine.
36. L'acide 3-acétoxy méthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées pharmaceutiquement acceptables.
37. L'acide 3-acétoxy méthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-((2-propényl) oxymino) acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées pharmaceutiquement acceptables.
38. L'acide 3-acétoxy méthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-((1-méthyl éthoxy) imino) acétamino] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées pharmaceutiquement acceptables.
39. Procédé de réaction de la thiourée sur le .gamma.-halo-.alpha. isopropyloxyimino acétylacétate d'éthyle, isomère syn, halo signifiant le chlore ou le brome, suivi, le cas échéant, d'une hydrolyse du produit en l'acide correspon-dant.
40. Un composé de formule:
isomère syn dans laquelle R représente l'hydrogène ou un alcoyle inférieur.
isomère syn dans laquelle R représente l'hydrogène ou un alcoyle inférieur.
41. Procédé de réaction de la thiourée sur le .gamma.-halo-.alpha.-méthoxyimino acétyl acétate d'éthyle, isomère syn, halo signifiant le chlore ou le brome, suivi, le cas échéant, d'une hydrolyse du produit en l'acide correspon-dant.
42. Un composé de formule:
isomère syn dans laquelle R représente l'hydrogène ou un alcoyle inférieur.
isomère syn dans laquelle R représente l'hydrogène ou un alcoyle inférieur.
43. Procédé de réaction de la thiourée sur le y-halo-.alpha.-éthoxyimino acétyl acétate d'éthyle (syn) halo signifiant le chlore ou le brome, suivi, le cas échéant, d'une hydrolyse du produit en l'acide correspondant.
44. Un composé de formule:
syn R représente H ou un alcoyle inférieur.
syn R représente H ou un alcoyle inférieur.
45. Procédé de réaction de la thiourée sur le .gamma.-halo-.alpha. allyloxyimino acétylacétate d'éthyle (syn) halo signifiant le chlore ou le brome, suivi, le cas échéant d'uns hydrolyse, pour obtenir l'acide carboxylique corres-pondant.
46. Un composé de formule:
syn R signifiant l'hydrogène ou un alcoyle inférieur.
syn R signifiant l'hydrogène ou un alcoyle inférieur.
47. Procédé de réaction de la thiourée sur le .gamma.-halo-.alpha. propyloxyimino acétylacétate d'éthyle (syn) halo signifiant le chlore ou le brome suivi, le cas échéant, d'une hydrolyse pour obtenir l'acide carboxylique correspon-dant.
48. Un composé de formule:
syn R représentant l'hydrogène ou un alcoyle inférieur.
syn R représentant l'hydrogène ou un alcoyle inférieur.
49. Procédé de préparation de composés de formule (CIII):
(CIII) isomère syn dans laquelle A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique aminée, par l'action d'un acide de formule:
isomère syn dont le groupe NH2 peut être protégé de façon convention-nelle, ou ses dérivés fonctionnels, sur l'acide:
ou ses esters ou sels.
(CIII) isomère syn dans laquelle A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique aminée, par l'action d'un acide de formule:
isomère syn dont le groupe NH2 peut être protégé de façon convention-nelle, ou ses dérivés fonctionnels, sur l'acide:
ou ses esters ou sels.
50. Un composé de formule (CIII):
(CIII) isomère syn dans laquelle A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique aminée.
(CIII) isomère syn dans laquelle A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique aminée.
51. Procédé de préparation de composés de formule (CIV):
(CIV) isomère syn dans laquelle A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique aminée, par l'action d'un acide de formule:
isomère syn dont le groupe NH2 peut être protégé de façon convention-nelle, ou ses dérivés fonctionnels, sur l'acide:
ou ses esters ou sels.
(CIV) isomère syn dans laquelle A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique aminée, par l'action d'un acide de formule:
isomère syn dont le groupe NH2 peut être protégé de façon convention-nelle, ou ses dérivés fonctionnels, sur l'acide:
ou ses esters ou sels.
52. Un composé de formule (CIV):
(CIV) isomère syn dans laquelle A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique aminée.
(CIV) isomère syn dans laquelle A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique aminée.
53. Procédé de préparation de composés de formule (CV):
(CV) isomère syn dans laquelle A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux, ou une base organique aminée, par l'action d'un acide de formule isomère syn isomère syn dont le groupe NH2 peut être protégé de façon convention-nelle, ou ses dérivés fonctionnels, sur l'acide:
ou ses esters ou sels.
(CV) isomère syn dans laquelle A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux, ou une base organique aminée, par l'action d'un acide de formule isomère syn isomère syn dont le groupe NH2 peut être protégé de façon convention-nelle, ou ses dérivés fonctionnels, sur l'acide:
ou ses esters ou sels.
54. Un composé de formule (CVI):
(CVI) isomère syn dans laquelle A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique aminée.
(CVI) isomère syn dans laquelle A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique aminée.
55. Procédé de préparation de composés de formule:
syn dont le groupe NH2 peut être protégé de façon convention-nelle, ou ses dérivés fonctionnels, sur l'acide:
ou ses esters ou sels.
syn dont le groupe NH2 peut être protégé de façon convention-nelle, ou ses dérivés fonctionnels, sur l'acide:
ou ses esters ou sels.
56. Composé de formule (CV):
(CV) isomère syn dans laquele A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux, ou une base organique aminée.
(CV) isomère syn dans laquele A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux, ou une base organique aminée.
57. Procédé de préparation de composés de formule (CVI):
(CVI) isomère syn dans laquelle A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique aminée, par l'action d'un acide de formule:
dans laquelle R représente un alcoyle inférieur en faisant réagir l'acide monochloracétique ou l'un de ses dérivés sur le composé 2-amino-thiazole correspondant.
(CVI) isomère syn dans laquelle A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique aminée, par l'action d'un acide de formule:
dans laquelle R représente un alcoyle inférieur en faisant réagir l'acide monochloracétique ou l'un de ses dérivés sur le composé 2-amino-thiazole correspondant.
58. Un composé de formule:
syn dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy, un alcoyloxy inférieur ou un halogène.
syn dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy, un alcoyloxy inférieur ou un halogène.
59. Procédé de préparation de composés de formule (CXVI):
(CXVI) syn dans laquelle A représente l'hydrogène ou un cation en faisant réagir l'acide syn ou ses dérivés fonctionnels, sur la lactame ou ses esters ou sels.
(CXVI) syn dans laquelle A représente l'hydrogène ou un cation en faisant réagir l'acide syn ou ses dérivés fonctionnels, sur la lactame ou ses esters ou sels.
60. Un composé de formule (CXVI):
(CXVI) syn dans laquelle A représente l'hydrogène ou un cation.
(CXVI) syn dans laquelle A représente l'hydrogène ou un cation.
61. Procédé de préparation des composés de formule:
isomère syn dans laquelle R représente l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, caractérisé en ce que l'on fait agir la thiourée sur le .gamma.-halo-.alpha. isopropyloxyimino acétylacétate d'éthyle, halo singifiant le chlore ou le brome, suiv, le cas échéant, d'une hydrolyse du produit en l'acide correspondant.
isomère syn dans laquelle R représente l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, caractérisé en ce que l'on fait agir la thiourée sur le .gamma.-halo-.alpha. isopropyloxyimino acétylacétate d'éthyle, halo singifiant le chlore ou le brome, suiv, le cas échéant, d'une hydrolyse du produit en l'acide correspondant.
62. Procédé de préparation des composés de formule:
isomère syn dans laquelle R représente l'hydrogène ou un alcoyle inférieur caractérisé en ce que l'on fait agir la thiourée sur le .gamma.-halo-.alpha.-méthoxyimino acétyl acétate d'éthyle, halo signifiant le chloreou le brome, suivi, le cas échéant, d'une hydrolyse du produit en l'acide correspondant.
isomère syn dans laquelle R représente l'hydrogène ou un alcoyle inférieur caractérisé en ce que l'on fait agir la thiourée sur le .gamma.-halo-.alpha.-méthoxyimino acétyl acétate d'éthyle, halo signifiant le chloreou le brome, suivi, le cas échéant, d'une hydrolyse du produit en l'acide correspondant.
63. Procédé de préparation des composés de formule:
syn R représentant H ou un alcoyle inférieur caractérisé en ce que l'on fait agir la thiourée sur le .gamma.-halo-.alpha.-éthoxyimino acétyl acétate d'éthyle, halo signifiant le chlore ou le brome, suivi, le cas échéant, d'une hydrolyse du produit en l'acide correspondant.
syn R représentant H ou un alcoyle inférieur caractérisé en ce que l'on fait agir la thiourée sur le .gamma.-halo-.alpha.-éthoxyimino acétyl acétate d'éthyle, halo signifiant le chlore ou le brome, suivi, le cas échéant, d'une hydrolyse du produit en l'acide correspondant.
64. Procédé de préparation des composés de formule:
syn R signifiant l'hydrogène ou un alcoyle inférieur caractérisé
en ce que l'on fait agir la thiourée sur le .gamma.-halo-.alpha.-allyloxyimino acétylacétate d'éthyle, halo signifiant le chlore ou le brome, suivi, le cas échéant d'une hydrolyse, pour obtenir l'acide carboxylique correspondant.
syn R signifiant l'hydrogène ou un alcoyle inférieur caractérisé
en ce que l'on fait agir la thiourée sur le .gamma.-halo-.alpha.-allyloxyimino acétylacétate d'éthyle, halo signifiant le chlore ou le brome, suivi, le cas échéant d'une hydrolyse, pour obtenir l'acide carboxylique correspondant.
65. Procédé de préparation des composés de formule:
syn R représentant l'hydrogène ou un alcoyle inférieur carac-térisé en ce que l'on fait agir la thiourée sur le y-halo-.alpha.-propoxyimino acétylacétate d'éthyle, halo signifiant le chlore ou le brome, suivi, le cas échéant, d'une hydrolyse pour obtenir l'acide carboxylique correspondant.
syn R représentant l'hydrogène ou un alcoyle inférieur carac-térisé en ce que l'on fait agir la thiourée sur le y-halo-.alpha.-propoxyimino acétylacétate d'éthyle, halo signifiant le chlore ou le brome, suivi, le cas échéant, d'une hydrolyse pour obtenir l'acide carboxylique correspondant.
66. Procédé de préparation de composés de formule (CIII):
(CIII) isomère syn dans laquelle A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique aminée, par l'action d'un acide de formule:
isomère syn dont le groupe NH2 est protégé de façon conventionnelle, ou ses dérivés fonctionnels, sur l'acide:
suivie d'une déprotection des produits obtenus et d'une éventuelle salification.
(CIII) isomère syn dans laquelle A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique aminée, par l'action d'un acide de formule:
isomère syn dont le groupe NH2 est protégé de façon conventionnelle, ou ses dérivés fonctionnels, sur l'acide:
suivie d'une déprotection des produits obtenus et d'une éventuelle salification.
67. Procédé de préparation de composés de formule (CIV):
(CIV) isomère syn dans laquelle A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique aminée, par l'action d'un acide de formule:
isomère syn dont le groupe NH2 est protégé de façon conventionnelle, ou ses dérivés fonctionnels, sur l'acide:
suivie d'une déprotection des produits obtenus et d'une éventuelle salification.
(CIV) isomère syn dans laquelle A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique aminée, par l'action d'un acide de formule:
isomère syn dont le groupe NH2 est protégé de façon conventionnelle, ou ses dérivés fonctionnels, sur l'acide:
suivie d'une déprotection des produits obtenus et d'une éventuelle salification.
68. Procédé de préparation de composés de formule (CV):
(CV) isomère syn dans laquelle A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux, ou une base organique aminée, par l'action d'un acide de formule:
isomère syn dont le groupe NH2 est protégé de façon conventionnelle, ou ses dérivés fonctionnels, sur l'acide suivie d'une déprotection des produits obtenus et d'une éventuelle salification.
(CV) isomère syn dans laquelle A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux, ou une base organique aminée, par l'action d'un acide de formule:
isomère syn dont le groupe NH2 est protégé de façon conventionnelle, ou ses dérivés fonctionnels, sur l'acide suivie d'une déprotection des produits obtenus et d'une éventuelle salification.
69. Procédé de préparation de composés de formule (CVI):
(CVI) isomère syn dans laquelle A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique aminée, par l'action d'un acide de formule:
isomère syn dont le groupe NH2 est protégé de façon conventionnelle, ou ses dérivés fonctionnels, sur l'acide suivie d'une déprotection des produits obtenus et d'une éventuelle salification.
REVENDICATIONS SUPPORTÉES PAR LA
DIVULGATION SUPPLÉMENTAIRE
(CVI) isomère syn dans laquelle A représente l'hydrogène, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou une base organique aminée, par l'action d'un acide de formule:
isomère syn dont le groupe NH2 est protégé de façon conventionnelle, ou ses dérivés fonctionnels, sur l'acide suivie d'une déprotection des produits obtenus et d'une éventuelle salification.
REVENDICATIONS SUPPORTÉES PAR LA
DIVULGATION SUPPLÉMENTAIRE
70. Variante du procédé selon la revendication 1, pour la préparation des produits de formule (Ib):
(Ib) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et correspondant à un produit de formule (I), dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'acide 7-amino céphalosporanique de formule:
dans laquelle A1 représente un groupement facilement éliminablepar hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, avec un acide de formule (II):
(II) isomère syn ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (II), dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, et R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, un radical chloroacétyle ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (XI):
(XI) dans laquelle R1, R'1 et A1 ont la signification indiquée ci-dessus, que l'on traite par un ou plusieurs agents d'hydroglyse acide, par un ou plusieurs agents d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par un ou plusieurs agents précités pour obtenir un produit de formule (Ib).
(Ib) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et correspondant à un produit de formule (I), dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'acide 7-amino céphalosporanique de formule:
dans laquelle A1 représente un groupement facilement éliminablepar hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, avec un acide de formule (II):
(II) isomère syn ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (II), dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, et R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, un radical chloroacétyle ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (XI):
(XI) dans laquelle R1, R'1 et A1 ont la signification indiquée ci-dessus, que l'on traite par un ou plusieurs agents d'hydroglyse acide, par un ou plusieurs agents d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par un ou plusieurs agents précités pour obtenir un produit de formule (Ib).
71. Procédé selon la revendication 70, caracté-risé en ce que les produits de formule (II) sont préparés en traitant par une base puis par un acide, un produit de formule (IV):
(IV) isomère syn dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et alc représente un radical alkyle, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (XII):
(XII) isomère syn dans laquelle R' a la signification précitée, que l'on traite par un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou du groupement chloracétyle, pour obtenir un produit de formule (II):
(II) isomère syn dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un groupement chloracétyle, et R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, un groupement chloracétyle ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
(IV) isomère syn dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et alc représente un radical alkyle, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (XII):
(XII) isomère syn dans laquelle R' a la signification précitée, que l'on traite par un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou du groupement chloracétyle, pour obtenir un produit de formule (II):
(II) isomère syn dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un groupement chloracétyle, et R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, un groupement chloracétyle ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
72. Procédé de préparation des produits de formule (Vc):
(Vc) isomère syn dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ou un groupement chloracétyle, R"c représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ou un groupement chloracétyle, différent de R1' et alc représente un radical alkyle, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (X):
(X) isomère syn dans laquelle R1 et alc ont la signification précitée, par un dérivé fonctionnel du groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou du groupement chloracétyle R''c pour obtenir le produit Vc.
(Vc) isomère syn dans laquelle R1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ou un groupement chloracétyle, R"c représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ou un groupement chloracétyle, différent de R1' et alc représente un radical alkyle, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (X):
(X) isomère syn dans laquelle R1 et alc ont la signification précitée, par un dérivé fonctionnel du groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou du groupement chloracétyle R''c pour obtenir le produit Vc.
73. Procédé pour la préparation des nouveaux produits de formule (XI):
(XI) isomères syn dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, saturé
ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone et A repré-sente soit un atome d'hydrogène, soit un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base orga-nique aminée, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'acide 7-amino céphalosporanique de formule:
dans laquelle A1 a la signification précitée, avec un acide de formule (II):
(II) isomère syn dans laquelle R1 etR'1 ont la signification précitée pour obtenir un produit de formule (XI) désiré.
(XI) isomères syn dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, saturé
ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone et A repré-sente soit un atome d'hydrogène, soit un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base orga-nique aminée, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'acide 7-amino céphalosporanique de formule:
dans laquelle A1 a la signification précitée, avec un acide de formule (II):
(II) isomère syn dans laquelle R1 etR'1 ont la signification précitée pour obtenir un produit de formule (XI) désiré.
74. Procédé selon la revendication 72, caracté-risé en ce que R''c représente un radical tétrahydropyrannyle.
75. Procédé de préparation de composés de formule (CII):
(CII ) isomère syn dans laquelle A représente soit l'hydrogène, soit un métal alcalin ou alcalino-terreux soit une base organique aminée, par l'action d'un acide de formule:
isomère syn dont les fonctions NH2 et NOH sont protégées de façon conventionnelle, ou ses dérivés fonctionnels, sur l'acide suivie d'une déprotection des produits obtenus et d'une éventuelle salification.
(CII ) isomère syn dans laquelle A représente soit l'hydrogène, soit un métal alcalin ou alcalino-terreux soit une base organique aminée, par l'action d'un acide de formule:
isomère syn dont les fonctions NH2 et NOH sont protégées de façon conventionnelle, ou ses dérivés fonctionnels, sur l'acide suivie d'une déprotection des produits obtenus et d'une éventuelle salification.
76. Procédé de préparation de composés de formule (CII):
(CII) isomère syn dans laquelle A représente soit l'hydrogène, soit un métal alcalin ou alcalino-terreux soit une base organique aminée, par l'action d'un acide de formule:
isomère syn dont les fonctions NH2 et NOH peuvent être protégées de façon conventionnelle, ou ses dérivés fonctionnels, sur l'acide ou ses esters ou sels.
(CII) isomère syn dans laquelle A représente soit l'hydrogène, soit un métal alcalin ou alcalino-terreux soit une base organique aminée, par l'action d'un acide de formule:
isomère syn dont les fonctions NH2 et NOH peuvent être protégées de façon conventionnelle, ou ses dérivés fonctionnels, sur l'acide ou ses esters ou sels.
77. Un composé de formule (CII):
(CII) isomère syn dans laquelle A représente soit l'hydrogène, soit un métal alcalin ou alcalino-terreux soit une base organique aminée.
(CII) isomère syn dans laquelle A représente soit l'hydrogène, soit un métal alcalin ou alcalino-terreux soit une base organique aminée.
78. Procédé selon la revendication 1, de prépara-tion de l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido] 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées, caractérisé en ce que l'on traite l'acide 7-amino céphalosporanique par un dérivé
fonctionnel de l'acide de formule IIc dans lequel R'd représen-te un radical trityle pour obtenir un produit de formule Ic que l'on hydrolyse en milieu acide et salifie si désiré.
fonctionnel de l'acide de formule IIc dans lequel R'd représen-te un radical trityle pour obtenir un produit de formule Ic que l'on hydrolyse en milieu acide et salifie si désiré.
79. Procédé selon la revendication 2, de prépara-tion de l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido] 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées, caractérisé en ce que l'on traite l'acide 7-amino céphalosporanique par un dérivé fonctionnel de l'acide de formule II dans lequel R'1 représente un radical 2-tétrahydropyrannyle pour obtenir un produit de formule Ia que l'on hydrolyse en milieu acide et salifie si désire.
80. Procédé selon la revendication 3, de prépara-tion de l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido] 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées, caractérisé en ce que l'on traite par un acide un sel d'un produit de formule (Ic) dans lequel R'd représente un radical trityle pour obte-nir un produit de formule Ib ou bien l'on traite par un agent d'hydrogénolyse un sel d'un produit de formule (Ic) dans le-quel R'd représente un radical trityle pour obtenir un sel d'un produit de formule Ib.
81. Procédé selon la revendication 4, de prépara-tion de l'acide[7- 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acetamido] 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées, caractérisé en ce que l'on traite par un acide un sel d'un produit de formule (Ia) dans lequel R'1 représente un radical 2-tétrahydropyrannyle pour obtenir un produit de formule (Ib) ou bien l'on traite par un agent d'hydrogénolyse un sel d'un produit de formule (Ia) dans lequel R'1 représente un radical 2-tétrahydropyrannyle pour obtenir un sel d'un produit de formule (Ib).
82. Procédé selon la revendication 68, de prépara-tion de l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acé-tamido] 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'acide 7-amino céphalosporanique avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule II dans lequel R'1 représente un radical trityle pour obtenir un produit de formule XI que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un produit de formule Ib.
83. Procédé selon la revendication 1, de prépara-tion du sel de sodium de l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxy imino acétamido] 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-car-boxylique, isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite l'aci-de 7-amino céphalosporanique par un dérivé fonctionnel de l'acide de formule IIc dans lequel R'd représente un radical trityle pour obtenir un produit de formule Ic que l'on hydrolyse en milieu acide et salifie ensuite avec l'acétate de sodium dans un solvant organique approprié.
84. Procédé selon la revendication 2, de prépara-tion du sel de sodium de l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxy imino acétamido] 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carbo-xylique, isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite l'acide 7-amino céphalosporanique par un dérive fonctionnel de l'acide de formule II dans lequel R'1 représenté un radical 2-tétrahydro-pyrannyle pour obtenir un produit de formule Ia que l'on hyarolyse en milieu acide et salifie ensuite.
85. Procédé selon la revendication 2, de prépara tion de l'acide 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-trityl hydroxy imino acétamido] 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, iso-mère syn, caractérisé en ce que l'on traite l'acide 7-amino cé-phalosporaniquw par un dérivé fonctionnel de l'acide de formule II dans lequel R'1 représente un radical trityle pour obtenir un produit de formule Ia que l'on hydrolyse ensuite en milieu acide pour obtenir un produit de formule (Ib).
86. L'acide 7-[2(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido] 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels pharmaceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées.
87. L'acide 7-[2(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-trityl hydroxyimino acétamido] 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
88. Le sel de sodium de l'acide 7-[2(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido] 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
89. Le sel de sodium cristallisé de l'acide 7-[2(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétamido] 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
90. Un produit de formule (XI):
(XI) isomère syn dans laquelle A1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse;
dans laquelle R1 représenté un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, et R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, un radical chloroacétyle ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
(XI) isomère syn dans laquelle A1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse;
dans laquelle R1 représenté un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, et R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, un radical chloroacétyle ou un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
91. Procédé de préparation des composés de formule:
syn R représentant H ou un alcoyle inférieur caractérisé en ce que l'on fait agir la thiourée sur le .gamma.-halo-.alpha.-hydroxyimino acétyl acétate d'éthyle, halo signifiant le chlore ou le brome suivi, le cas échéant, d'une hydrolyse, pour obtenir l'acide carboxylique correspondant.
syn R représentant H ou un alcoyle inférieur caractérisé en ce que l'on fait agir la thiourée sur le .gamma.-halo-.alpha.-hydroxyimino acétyl acétate d'éthyle, halo signifiant le chlore ou le brome suivi, le cas échéant, d'une hydrolyse, pour obtenir l'acide carboxylique correspondant.
92. Procédé de réaction de la thiourée sur le .gamma.-halo-.alpha.-hydroxyimino acétyl acétate d'éthyle (syn), halo signifiant le chlore ou le brome suivi, le cas échéant, d'une hydrolyse, pour obtenir l'acidecarboxylique correspondant.
93. Un composé de formule:
syn R représentant H ou un alcoyle inférieur.
syn R représentant H ou un alcoyle inférieur.
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