CH622264A5 - Process for the preparation of new oximes, syn isomers, derived from 7-(aminothiazolylacetamido)cephalosporanic acid - Google Patents

Description

La présente invention a pour objet un procédé de préparation des isomères syn de nouvelles oximes dérivées de l'acide 7-amino-thiazolylacétamidocéphalosporanique de formule:

(I)

CH-—0—C-CH-2 II 3 0

co2ih dans laquelle R'c représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et de leurs sels de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou 20 d'une base organique aminée.

Parmi les significations de R'c autres que l'hydrogène, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, vinyle, propényle, butényle, éthynyle et pro-pargyle.

Parmi les sels des produits de formule I, on peut citer notamment ceux de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnésium; parmi les sels avec les bases organiques, on peut citer les sels avec la triméthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris(hydroxy-méthyl)aminométhane, l'arginine ou la lysine.

Les composés de formule I, définis comme ayant la forme isomère syn, peuvent être représentés schématiquement par la formule suivante:

30

CH-OCCH,,

ä

,co2.h

Parmi les produits de formule I, on peut citer notamment les produits décrits ci-après dans les exemples et particulièrement:

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn;

- le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carb-oxylique, isomère syn;

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, tel qu'obtenu par le procédé décrit à l'exemple 12;

- le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carb-oxylique, tel qu'obtenu par le procédé décrit à l'exemple 5;

- le sel de sodium cristallisé de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn;

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-éthoxy-iminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses

50

sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-[(2-propényl)oxyimino]acétamido}céph-3-ème 4-carboxylique,

55 isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-[(l-méthyl éthoxy)imino]acétamido}céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le

60 magnésium ou les bases organiques aminées.

Il est entendu que les produits de formule I précédemment cités peuvent exister:

- soit sous la forme indiquée par ladite formule I,

- soit sous la forme de produits de formule:

65

(Formule en tête de la page suivante)

dans laquelle R'c a la signification précitée.

622 264

(Iz

co2H

Le procédé de préparation des produits de formule I, telle que définie précédemment, objet de l'invention, est caractérisé en ce que 20 l'on fait réagir l'acide 7-aminocéphalosporanique de formule:

H2V-rs^

n ch2-o-

co2h avec l'isomère syn d'un acide de formule:

NH-Rd

\=4

c-ch-, U J

o

(Ile)

NH-R«

A.

25

(ii)

OR',

ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule II dans laquelle Rj 30 représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R'i représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir l'isomère syn d'un produit de formule:

c—go2h N

XOR'd ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule Ile dans laquelle Rd représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un groupement chloracétyle et R'd représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, un groupement chloracétyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R'd représente un groupement chloracétyle, il en est de même pour Rd, pour obtenir l'isomère syn d'un produit de formule le:

dans laquelle Rx et R'i ont la signification indiquée ci-dessus, produit que l'on hydrolyse en milieu acide ou hydrogénolyse pour obtenir l'isomère syn d'un produit de formule:

50 NH2

(I)

ch2-o-

C-CH~

Il 3

co2h dans laquelle Rd et R'd ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule le que l'on hydrolyse en milieu acide ou hydrogénolyse, ou traite par la thio-urée selon les valeurs de Rd et R'd pour obtenir le produit de formule I, que l'on salifie éventuellement selon les méthodes usuelles.

En particulier, on fait réagir ledit acide 7-aminocéphalospo-ranique avec l'isomère syn d'un acide de formule:

produit que l'on salifie éventuellement selon les méthodes usuelles.

Comme groupements facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peuvent représenter Rd et R'd, on peut citer les groupements tert.-butoxycarbonyle, trityle, 65 benzyle, dibenzyle, trichloroéthyle, carbobenzyloxy, formyle, tri-chloroéthoxycarbonyle ou 2-tétrahydropyrannyle.

L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation des produits de formule I ainsi que de leurs sels de

5

622 264

sodium ou de diéthylamine, au départ de et par l'intermédiaire de composés dans lesquels Rd et Ri représentent un groupement trityle et R'd et R'i représentent un groupement trityle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Dans un mode préféré d'exécution du procédé, on traite l'acide 7-aminocéphalosporanique par un dérivé fonctionnel de l'acide de formule Ile ou II, tel qu'un anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant être formé in situ par action du chloroformiate d'isobutyle ou du dicyclohexylcarbodiimide sur l'acide. On peut également utiliser d'autres halogénures ou encore d'autres anhydrides formés in situ par action d'autres chloroformiates d'alcoyle, d'un dialcoylcarbodiimide ou d'un autre dicycloalcoyle carbodiimide. On peut également utiliser d'autres dérivés d'acides tels que l'azide d'acide, l'amide activé d'acide ou un ester d'acide activé formé par exemple avec l'hydroxysuccinimide, le paranitro-phénol ou le 2,4-dinitrophénol. Dans le cas où la réaction de l'acide 7-aminocéphalosporanique s'effectue avec un halogénure de l'acide de formule générale Ile ou II ou avec un anhydride formé avec un chloroformiate d'isobutyle, on procède de préférence en présence d'un agent basique.

Comme agent basique, on peut choisir par exemple un carbonate de métal alcalin ou une base organique tertiaire telle que la N-méthylmorpholine, la pyridine ou une trialkylamine telle que la triéthylamine.

Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet les produits de formule le ou la, on peut citer l'acide formique, l'acide tri-fluoroacétique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent être employés anhydres ou en solution aqueuse. Comme agent d'hydrolyse, on peut citer notamment le système zinc/acide acétique.

On utilise de préférence un agent d'hydrolyse acide tel que l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides formique ou acétique aqueux pour éliminer les groupements tert.-butoxycarbonyle ou trityle.

On utilise de préférence le système zinc/acide acétique pour éliminer le groupe trichloroéthyle et l'hydrogénation catalytique pour éliminer les groupes benzyle, dibenzyle et carbobenzyloxy.

La réaction de la thio-urée sur le produit de formule le, dans laquelle Rd représente un groupement chloracétyle et R'd représente un groupement chloracétyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, est réalisée de préférence en milieu neutre ou acide. Ce type de réaction est décrit par Masaki, «J.A.C.S.» 90,4508 (1968).

Les produits de formule le, la ou Ib peuvent être salifiés selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur ces acides d'une base minérale telle que par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium, ou d'un sel d'un acide carboxylique aliphatique substitué ou non substitué, tel que l'acide diéthylacétique, l'acide éthylhexanoïque ou, plus spécialement, l'acide acétique.

Les sels préférés des acides précédemment cités sont les sels de sodium.

La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine.

Pour la préparation des sels, les solvates des acides libres peuvent également être utilisés comme produits de départ à la place des acides libres. On peut citer, par exemple, les solvates obtenus avec l'eau, l'acide formique ou un alcool.

Les solvates avec un alcool, plus particulièrement l'éthanol, peuvent aussi être obtenus, par exemple, en traitant par un mélange d'alcool et d'eau le solvate formé avec l'acide formique, ce traitement étant suivi d'une concentration de la solution.

Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone.

Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées.

Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres - ou leurs solvates formés, par exemple, avec l'acide formique ou l'éthanol - avec l'un des sels des acides carboxy-liques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence avec l'acétate de sodium.

Dans la préparation d'un sel de sodium, la réaction est réalisée dans un solvant organique approprié, tel que par exemple le méthanol, solvant qui peut contenir de petites quantités d'eau.

Il est, de plus, possible de transformer des sels amorphes en leur forme cristallisée. A cet effet, un sel amorphe de sodium, qui peut être sous forme d'un solvate avec, par exemple, 0,5,1 ou 1,5 mol d'eau, peut être dissous dans un solvant organique approprié, de préférence un alcool de bas poids moléculaire, tel que le méthanol; la cristallisation peut alors être effectuée directement ou par addition d'autres solvants, par exemple l'éthanol, l'isopropanol, le n-butanol, l'acétone, les éthers et, en général, les solvants organiques miscibles dans le méthanol.

Si le produit de départ, le solvant ou les deux constituants contiennent de l'eau, le sel cristallisé peut être obtenu sous forme d'hydrate. Par exemple, le sel de sodium cristallisé de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino-acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, a pu être isolé avec, par exemple, 0,5,1 ou 1,5 mol d'eau.

On peut aussi préparer les composés de formule I et leurs sels comme suit: ou bien l'on traite par un acide un sel d'un produit de formule le, dans laquelle Rd représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et R'd représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule I; ou bien l'on traite par un agent d'hydrogénolyse un sel d'un produit de formule le, dans laquelle Rd représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse et R'd représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un sel d'un produit de formule I ; ou bien l'on traite par la thio-urée un sel d'un produit de formule le dans laquelle Rd représente un groupement chloracétyle et R'd représente un groupement chloracétyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un sel d'un produit de formule I.

De la même façon, on peut également préparer les composés de formule I et leurs sels comme suit: ou bien l'on traite par un acide un sel d'un produit de formule la, dans laquelle Rj représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et R'i représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule I ; ou bien l'on traite par un agent d'hydrogénolyse un sel d'un produit de formule la, dans laquelle Ri représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse et R'i représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un sel d'un produit de formule I.

L'acide utilisé pour hydrolyser les sels des produits de formule le ou de formule la, dans lesquelles Rd et Ri représentent un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et R'd et R'i représentent un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, est, de préférence, l'acide formique. On peut cependant utiliser l'acide trifluoroacétique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent être employés anhydres ou en solution aqueuse.

Comme agent d'hydrogénolyse, auquel on soumet les sels des produits de formule le ou de formule la, dans lesquelles Rd et Ri représentent un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse et R'd et R'i représentent un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on peut citer l'hydrogénation catalytique.

On peut préparer les produits de départ de formule Ile de manière avantageuse comme suit: on traite un produit de formule:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

622 264

6

NH'

S' N

w

(X^alc

(IV)

fj »

OR' ,

dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit par un dérivé fonctionnel d'un groupement facile- i ment éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit, lorsque R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par un dérivé fonctionnel du groupement chloracétyle pour obtenir un produit de formule Vc: 2

éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule V :

NH-R

(V)

CC^alc

NH-Rd

CO23IC

€023 le dans laquelle Ri représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, et R'i représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, produit de formule V que l'on traite par une base, puis par un acide pour obtenir un produit de formule II:

NH-R

(Vc)

30

(il)

dans laquelle Rd représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ou un groupement chloracétyle, et R'd représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse; un groupement chloracétyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R'd représente un groupement chloracétyle, il en est de même pour Rd, produit de formule Vc que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir un produit de formule Ile:

NH-Rd

40

(Ile)

dans laquelle Rd et R'd ont la signification indiquée ci-dessus.

De la même façon, on peut également préparer des produits de départ de formule II comme suit: on traite un produit de formule:

(IV)

60

dans laquelle Ri et R'i ont la signification indiquée ci-dessus.

Dans un mode d'exécution du procédé de préparation des produits de formule Ile ou des produits de formule II, le dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse est de préférence le chlorure de trityle utilisé en présence de triéthylamine, ou d'autres bases aminées tertiaires telles que d'autres trialcoylamines, la méthylmorpholine ou la Pyridine.

On peut également utiliser d'autres dérivés fonctionnels de groupements facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse. Parmi ces dérivés, on peut citer le chloroformiate de tert.-butyle préparé in situ ou l'azidoformiate de tert.-butyle, le chloroformiate de trichloroéthyle ou de benzyle, l'anhydride mixte formyl-acétique préparé in situ, le chlorure ou un autre halogénure de benzyle ou de dibenzyle, l'anhydride phtalique ou le N-carbéthoxy-phtalimide.

Le dérivé fonctionnel du groupement chloracétyle est, de préférence, l'anhydride chloracétique ou un halogénure, tel que le chlorure de monochloracétyle.

Dans le cas où la réaction en vue d'obtenir un produit de formule Vc est effectuée avec un halogénure de chloracétyle, on opère préférentiellement en présence d'un agent basique identique à ceux mentionnés ci-dessus.

La base que l'on utilise pour saponifier le produit de formule V ou de formule Vc est, de préférence, la soude, mais on peut également utiliser d'autres bases, telles que la potasse ou la baryte.

L'acide que l'on utilise pour isoler l'acide de formule II ou de formule Ile est, de préférence, l'acide chlorhydrique dilué, mais on peut également utiliser l'acide acétique ou l'acide formique.

On peut préparer des composés de formule IV comme suit: on fait agir la thio-urée sur un produit de formule III:

dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement

Cf—CHo-C—C—C09alc 2 II II 2 O

(III)

N

R'

dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou

7

622 264

un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir, après traitement par une base, un produit de formule IV :

(IV)

.CC^alc dans laquelle R' et aie ont la signification précitée.

Dans un mode préféré d'exécution de ce procédé, la base que l'on utilise pour obtenir le produit de formule IV est l'acétate de potassium. On peut cependant utiliser les carbonates et carbonates acides de métaux alcalins, la soude ou la potasse dilués.

On peut aussi préparer les composés de formule V selon une variante du procédé décrit précédemment.

Cette variante pour la préparation des produits de formule Vb:

(X^alc

(IV"

.CC^alc par un équivalent d'un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, pour obtenir un produit de formule X:

NHR

C02alc que l'on traite par un agent d'alcoylation, d'alcénylation ou d'alcy-nylation, pour obtenir le produit de formule Vb attendu.

Dans un mode d'exécution de ce procédé, le dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse est, de préférence, le chlorure de trityle. On opère alors en présence d'une base, préférentiellement la triéthylamine. On peut également utiliser d'autres bases, telles que d'autres trialcoylamines, la méthylmorpholine ou la pyridine.

On peut également utiliser d'autres dérivés fonctionnels de groupements facilement éliminables par hydrolyse acide ou hydrogénolyse, tels que le chloroformiate ou l'azidoformiate de tert.-butyle, le chloroformiate de trichloroéthyle ou dibenzyle, l'anhydride mixte formyl-acétique préparé in situ, le chlorure ou un autre halogénure de benzyle ou de dibenzyle, l'anhydride phta-lique ou le N-carbéthoxyphtalimide.

L'agent d'alcoylation que l'on utilise pour préparer les produits de formule Vb est de préférence, un halogénure d'alcoyle, tel que l'iodure d'alcoyle ou un sulfate d'alcoyle.

On peut également préparer les composés de formule IV selon une variante du procédé décrit précédemment.

Cette variante pour la préparation des produits de formule IVa:

NH,

(Vb) 25

R"b dans laquelle Rj représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, R"b représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et correspondant à un produit de formule V, telle que définie précédemment, dans laquelle Ri représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R'i représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, consiste en ce que l'on traite un produit de formule IV":

(X)

(IVa)

.C02alc

R'a dans laquelle aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R'a représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et correspondant à un produit de formule IV, telle que définie ci-dessus, dans laquelle R' représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, consiste en ce que l'on traite un produit de formule VI:

CH-,-C-C-C0o-alc

3 m 2

«

(VI)

dans laquelle ale a la signification précédente, par un agent d'alcoylation, pour obtenir un produit de formule VII:

CH->-C-Ç-C0oalc 3 II H 2

O N

(VII)

S:

'R'a produit que l'on traite par un agent de bromation, pour obtenir un produit de formule VIII:

BrCH2-ç-c-co2alc

H

s

(VIII)

R'a produit sur lequel on fait agir la thio-urée, puis une base, pour obtenir un produit de formule IVa.

Dans un mode d'exécution de ce procédé, l'agent d'alcoylation que l'on utilise pour transformer les produits de formule VI en produits de formule VII est préférentiellement un halogénure d'alcoyle, tel que le chlorure, le bromure ou l'iodure d'alcoyle, ou un sulfate d'alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

L'agent de bromation que l'on utilise préférentiellement pour transformer les produits de formule VII en produits de formule VIII est le brome.

622 264

8

La base que l'on utilise après action du produit de formule VIII sur la thio-urée est, de préférence, un carbonate ou un carbonate acide de métal alcalin. On peut cependant utiliser la soude ou la potasse diluée ou l'acétate de potassium.

Il a été constaté que la configuration syn des produits de formule I était liée à la configuration des produits de formule IV, car la configuration des produits obtenus à partir des produits de formule IV peut être maintenue au cours de la synthèse.

Il en est également ainsi, bien entendu, pour les produits obtenus à partir des produits de formules IVa et IV", puisque ces derniers sont compris dans la formule IV.

La configuration des produits de formule IV dépend d'un certain nombre de paramètres mis enjeu lors de la préparation de ces produits.

C'est ainsi que l'on a constaté que lorsque l'action de la thio-urée sur les produits de formule III est conduite soit dans un solvant aqueux, tel que l'acétone aqueuse ou l'éthanol aqueux, soit à température ambiante, en faisant agir une quantité sensiblement stœchiométrique de thio-urée et pendant une durée assez courte de l'ordre de 1 à 3 h, soit enfin lorsque toutes les conditions précédentes sont réunies, l'on obtient l'isomère syn.

Pour préparer des produits de formule IV, telle que définie précédemment, sous la forme syn, il y a donc lieu de faire réagir la thio-urée, puis une base sur un produit de formule III':

X-CHo-C-C-C0oalc (nr)

2 n n 2 y '

0 N &R'b dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome et R'b représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone lorsque X représente un atome de chlore, ou R'b représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone lorsque X représente un atome de brome; pour la réaction de la thio-urée, soit l'on opère dans un solvant aqueux, soit l'on opère à température ambiante, en présence d'une quantité sensiblement stœchiométrique de thio-urée et en conduisant la réaction dans un temps limité à quelques heures, soit l'on opère en réunissant toutes les conditions énoncées ci-dessus.

On peut également préparer des composés de formule IV, telle que définie précédemment, sous la forme syn, en faisant réagir la thio-urée sur un produit de formule III ; dans ce cas, soit l'on opère dans un solvant aqueux, soit l'on opère à température ambiante, en présence d'une quantité sensiblement stœchiométrique de thio-urée et en conduisant la réaction dans un temps limité à quelques heures, soit l'on opère en réunissant toutes les conditions énoncées ci-dessus.

Enfin, on peut préparer des produits de formule IVa, telle que définie précédemment, en faisant agir la thio-urée sur un produit de formule VIII; dans ce cas, soit l'on opère dans un solvant aqueux, soit l'on opère à température ambiante, en présence d'une quantité sensiblement stœchiométrique de thio-urée et en conduisant la réaction dans un temps limité à quelques heures, soit l'on opère en réunissant toutes les conditions énoncées ci-dessus.

C'est ainsi que les produits de formule IV obtenus dans les exemples 1,6,8,10 et 13 ont la configuration syn.

On connaissait déjà (brevets français Nos 2123545 et 2137899, Glaxo) certaines oximes de l'acide 7-acétamidocéphalosporanique ou de ses dérivés en position 3. Ainsi, le second brevet mentionné décrit notamment l'acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-[2-(2-furyl) 2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, dont le sel de sodium est commercialisé sous le nom de Céfuroxime.

Les composés de formule I possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part, sur les bactéries gram +, telles que les staphylocoques, les streptocoques, notamment les staphylocoques pénicillino-résistants, d'autre part, sur les bactéries gram —, notamment les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus. A cet égard, les nouveaux composés et en particulier celui de l'exemple 2 sont supérieurs à la Céfuroxime.

Ces propriétés rendent aptes lesdits produits pharmaceutique-ment acceptables à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylo-coccies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou postgrippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires.

Ces produits pharmaceutiquement acceptables peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella et à Salmonella, et dans d'autres affections provoquées par les bactéries à gram —.

Les produits de formule I pharmaceutiquement acceptables peuvent être employés pour la préparation de compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits et notamment l'un de ceux décrits dans les exemples.

Parmi ces compositions, il faut mentionner plus particulièrement les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins des produits de formule générale I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et A représente un atome d'hydrogène ou de sodium.

Il faut également mentionner les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif:

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn ; ce produit est notamment décrit aux exemples 2,4,12 ou 14; ou

- le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn; ce produit est notamment décrit à l'exemple 5; ou

- le sel de sodium cristallisé de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn;

- ou l'un au moins des produits suivants:

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-éthoxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées, pharmaceutiquement acceptables,

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-[(2-propényl)oxymino]acétamido}céph-3-ème 4-carboxy-lique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées, pharmaceutiquement acceptables,

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-[(l-méthyléthoxy)imino]acétamido}céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées, pharmaceutiquement acceptables.

Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.

Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique,

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le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g/j, par voie orale chez l'homme avec le produit décrit aux exemples 4 ou 7, ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire.

Les produits de formule III qui ne sont pas connus peuvent être préparés à partir du y-chloro a-oximinoacétylacétate d'éthyle décrit dans «J. of Médicinal Chemistry», 1973, vol. 16, N° 9, comme indiqué ci-après.

On obtient les produits dans lesquels R' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse par les réactions classiques utilisant des dérivés fonctionnels de ces groupements.

On obtient les produits dans lesquels R' représente un radical alkyle, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par action sur le y-chloro a-oximinoacétylacétate d'éthyle des halogé-nures ou des sulfates d'alcoyle correspondants.

Les produits de formule III', dans laquelle X représente un atome de brome et R'b représente un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par traitement par un agent de bromation des produits de formule VI: CHo-C-C-C0„ aie

3 [I II 2

dans des conditions identiques à celles décrites pour le traitement des produits de formule VII.

En plus des produits décrits dans les exemples, les produits suivants constituent des substances supplémentaires pouvant être obtenues par l'invention:

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-propyl oxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-{2-amino 4-thiazolyl) 2-butyl-oxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(2-méthylpropyloxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl)

2-{l, 1 -diméthyléthoxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-{2-amino 4-thiazolyl) 2-{2-butényloxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-{2-amino 4-thiazolyl) 2-(3-butényloxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-{2-amino 4-thiazolyl) 2-{2-butynyloxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(3-buty-nyloxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl)

2-(vinyloxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-{2-amino 4-thiazolyl) 2-{l-propényloxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-propynyloxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-butényloxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-éthynyloxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-{2-pro-pynyloxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées;

- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-{l-buty-nyloxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 1 :

Acide 3-acétoxyméchyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido~\céph-3-ème 4-carboxylique Stade A : 2-{2-Amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétate d'éthyle On introduit 1 g de y-chloro a-méthoxyiminoacétylacétate d'éthyle dans 3 cm3 d'éthanol absolu et ajoute 0,42 g de thio-urée broyée. On agite à température ambiante 2 h environ. On dilue avec 60 cm3 d'éther; le chlorhydrate obtenu cristallise; on agite, essore, lave, sèche et obtient 685 mg de chlorhydrate. On les dissout dans 4 cm3 d'eau à 50° C, ajoute de l'acétate de potassium jusqu'à pH 6; l'amine libérée cristallise. On refroidit, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 270 mg de produit attendu. F= 161 °C.

Le produit obtenu a la configuration syn; RMN (CDCI3 60 MHz), ppm 4 (N—OCH3), 6,7 (proton du cycle thiazolique).

Stade B: 2-{2-Tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétate d'éthyle

4,6 g de produit préparé selon le stade précédent sont dissous à 30e C dans 92 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à —10° C, ajoute 2,9 cm3 de triéthylamine, refroidit encore jusqu'à — 35°C, ajoute en 15 mn 6,1 g de chlorure de trityle, laisse revenir à température ambiante, soit en tout 2 Vi h. On lave à l'eau, puis à l'acide chlorhydrique 0,5N et à l'acétate de sodium dans l'eau. On sèche, concentre, reprend à l'éther, concentre de nouveau, dissout dans le méthanol, ajoute de l'eau et de l'éther, laisse cristalliser, essore, lave à l'éther et obtient 6,15 g de produit attendu. F = 120° C. Le produit obtenu a la configuration syn.

Stade C: Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino-acétique

7,01 g d'ester obtenu au stade B sont dissous dans 35 cm3 de dioxanne. On porte à 110° C au bain d'huile et ajoute en 5 mn 9 cm3 de soude 2N, laisse 30 mn au reflux sous agitation. Le sel de sodium cristallise. On refroidit, essore, lave au dioxanne puis à l'éther et obtient un premier jet de 5,767 g de sel. On concentre la solution mère et obtient un second jet de 1,017 g, soit en tout 6,784 g de sel.

On place 3,06 g de sel dans 65 cm3 de chlorure de méthylène et

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6,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, lave à l'eau, sèche et concentre à sec pour obtenir quantitativement l'acide libre.

Le produit obtenu a la configuration syn; RMN (DMSO, 60 MHz), ppm 3,68 (N—OCH3), 6,6 (proton du cycle thiazolique).

Stade D: Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)

2-méthoxyiminoacétamido']céph-3-ème 4-carboxylique

L'acide sec obtenu au stade C est dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène sec. On ajoute 0,78 g de dicyclohexyl-carbodiimide et agite 1 h à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée, refroidit à —10° C, ajoute une solution de 1,01 g d'acide 7-aminocéphalosporanique dans 13 cm3 de chlorure de méthylène et 0,9 cm3 de triéthylamine. On laisse revenir à température ambiante, ajoute 1 cm3 d'acide acétique, essore, lave à l'eau additionnée d'acide chlorhydrique, sèche, concentre à sec, reprend avec 10 ml de dioxanne, ajoute 1 cm3 d'eau et 3 cm3 de solution saturée de carbonate acide de sodium. On agite, essore, lave et concentre à sec. On reprend au chlorure de méthylène, lave avec 10 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acide chlorhydrique normal, décante, lave à l'eau, sèche, délite dans l'éther et obtient 1,747 g de produit brut que l'on purifie par dissolution dans l'acétate d'éthyle suivie de précipitation à l'éther. On obtient 1,255 g de produit pur. Le produit obtenu a la configuration syn.

Le y-chloro a-méthoxyiminoacétylacétate d'éthyle utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit:

On place 22,5 g de y-chloro a-oxyiminoacétylacétate d'éthyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène.

On place sur un bain de glace et ajoute lentement sous agitation une solution fraîche de diazométhane (à 21,6 g/1), soit 275 cm3. On laisse 5 mn en contact et détruit l'excès de diazométhane par un peu d'alumine. On concentre puis purifie par élution sur silice au chlorure de méthylène. On obtient 11,93 g de produit attendu.

Le 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétate d'éthyle utilisé à l'exemple 1 a également été préparé comme suit:

Stade et: 2-Acétyl 2-méthoxyiminoacétate d'éthyle

On introduit 180 g de 2-acétyl 2-hydroxyiminoacétate d'éthyle brut dans 900 cm3 d'acétone pure. A 10°C sous azote, on ajoute 234 g de carbonate de potassium; on introduit ensuite 103 cm3 de sulfate diméthylique. On agite 3 h à température ambiante, ajoute de la glace, verse dans 41 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et distille les sol van ts. On obtient 185gdeproduit attendu.

Stade ß: 4-Bromo 2-méthoxyiminoacétylacétate d'éthyle

On place 197 g de produit obtenu comme au stade a dans 11 de chlorure de méthylène et ajoute 200 mg d'acide paratoluène sulfo-nique. A 20°C, on introduit Vio de la solution de 191 g de brome pur dans 200 cm3 de chlorure de méthylène. Quand la réaction est démarrée, on introduit le reste de la solution de brome en 1 h vers 20° C. On laisse ensuite monter à 25° C pour terminer la réaction. On lave à l'eau glacée, réextrait au chlorure de méthylène, sèche et distille le solvant. On obtient 268 g de produit attendu.

Stade y: 2-(2-Amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétate d'éthyle

On introduit 80 g de thio-urée dans 270 cm3 d'éthanol et 540 cm3 d'eau. On introduit sous azote en 1 Vi h 268 g de produit obtenu au stade ß dans 270 cm3 d'éthanol. On agite 1 h vers 20° C. On refroidit vers 15°C et introduit par petites portions du carbonate acide de potassium jusqu'à pH 5. On essore, lave à l'eau, sèche et obtient 133,8 g de produit attendu. Le produit obtenu est identique à celui obtenu au stade A.

Exemple 2:

Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-

iminoacétamido~]céph-3-ème 4-carboxylique

0,975 g du produit obtenu à l'exemple 1 est agité 10 mn à 55° C dans 4 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On ajoute 4 cm3 d'eau,

essore, concentre à sec sous vide. On délite dans 2 cm3 d'éthanol, essore, lave à l'éthanol puis à l'éther et obtient 0,428 g de produit pur.

Analyse pour C16H17O7N5S2:

Calculé: C 42,19 H 3,76 N 15,37 S 14,08%

Trouvé: C42,3 H 4,1 N 15,2 S 13,8 %.

Le produit obtenu a la configuration syn; RMN (DMSO 60 MHz), ppm 2,03 (—COCH3), doublet 9,58; J=8 Hz (CONH)

O

6,76 (proton cycle thiazolique).

Exemple 3 :

Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-trityl-amino 4-thiazolyî) 2-(méthoxyimino)acétamido~\céph-3-ème 4-carboxylique

L'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique brut obtenu comme indiqué à l'exemple 1 à partir de la condensation de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétique sous forme d'anhydride préparé à l'aide de dicyclohexylcarbo-diimido et de 40,8 g d'acide 7-aminocéphalosporanique, est mis en solution dans 350 cm3 de dioxanne. On ajoute lentement sous agitation, 350 cm3 d'éther sulfurique puis 33 cm3 de diéthylamine. On agite 20 mn, essore le sel de diéthylamine de l'acide 2-(2-trityl-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétique qui a cristallisé. On lave ce sel deux fois par 30 cm3 du mélange dioxanne/éther précédent et en obtient 62,6 g. On concentre le filtrat jusqu'à consistance sirupeuse et ajoute environ 2 Zi 1 d'éther sulfurique. On agite et essore. On obtient 110,3 g de sel de diéthylamine cherché. Le produit obtenu a la configuration syn.

Exemple 4 :

Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxy-imino)acétamido~]céph-3-ème 4-carboxylique On ajoute 36 g de produit obtenu à l'exemple 3 à 180 cm3 d'acide formique aqueux à 50% maintenu à 50° C. On agite 20 mn à 50° C, essore le triphénylcarbinol formé. On ajoute 180 cm3 d'éthanol, concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par un mélange de 100 cm3 d'eau et 20 cm3 d'éthanol et concentre de nouveau. On reprend par 100 cm3 d'eau, agite 15 mn à 15° C, essore, lave à l'eau puis à l'éther et obtient 15,6 g de produit attendu. Le produit est identique à celui obtenu à l'exemple 2.

Exemple 5:

Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino)acétamido']céph-3-ème 4-carboxylique

45,55 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique pur obtenus selon les procédés des exemples 2 ou 4 sont additionnés de 100 cm3 d'eau distillée. On ajoute progressivement 8 g de carbonate acide de sodium en ajoutant environ 20 cm3 d'éthanol.

On ajoute de nouveau 80 cm3 d'éthanol, 4,5 g de charbon actif, agite 5 mn, filtre, rince à l'éthanol et concentre à sec sous vide. On reprend par 100 cm3 d'éthanol, concentre à sec et dissout le résidu dans 100 cm3 de méthanol. On ajoute 2 1 d'acétone, agite violemment, essore, rince à l'acétone, puis à l'éther. On obtient, après séchage sous vide, 43,7 g d'un produit blanc qui se réhydrate à l'air pour atteindre un poids final de 45,2 g [a]D= + 55+2° (à 0,8% eau).

Analyse:

Calculé: C 40,24 H 3,38 N 14,67 S 13,43 Na4,81% Trouvé: C40,3 H 3,8 N 14,4 S 13,3 Na4,84%.

Le produit obtenu a la configuration syn ; RMN (60 MHz D2O), ppm: 2,01 (COCH3), doublet à 9,53; J=8 Hz (NHCO) 6,75 (proton thiazolique).

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V

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65

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reprend à l'eau, agite, essore, rince, sèche et obtient 116 mg de produit impur. On obtient un deuxième jet de 674 mg de produit cristallisé par concentration du filtrat, soit en tout 790 mg. On effectue la purification suivante:

On empâte dans 5 cm3 d'eau 1,063 g de produit brut, porte à 70° C pendant 5 mn, refroidit, agite 'A h, essore, rince, sèche et isole 815 mg de produit purifié. Ces 815 mg sont repris dans 2 cm3 d'eau et 3 cm3 d'acétone, on chauffe légèrement, essore l'insoluble, ajoute 3 cm3 d'eau, chauffe à 60° C et chasse l'acétone par barbotage d'azote, essore les grains formés, rince à l'eau, puis à l'éther, et isole 438 mg de produit attendu.

Analyse pour C17H19I7N5S2:

Calculé: C 43,49 H 4,08 N 14,92 S 13,66%

Trouvé: C 44,5 H 4,4 N 14,8 S 13,3 %.

Le produit a la configuration syn; RMN (60 MHz DMSO), ppm 2,05 (OAc), 6,75 (proton du cycle thiazolique).

Exemple 10:

Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-{2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(l-méthyléthoxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique Stade A : 2-Acétyl 2-(l-méthyléthoxyimino)acétate d'éthyle On place 39,8 g de 2-acétyl 2-hydroxyiminoacétate d'éthyle dans 200 cm3 d'acétone pure. On refroidit au bain de glace et ajoute 52 g de carbonate de potassium, puis, en lA h, 25 cm3 de 2-iodopropane. On agite ensuite 2 h, ajoute 800 cm3 d'eau et 500 cm3 de chlorure de méthylène, agite, décante, réextrait au chlorure de méthylène, sèche, essore, concentre et isole 41,5 g de produit attendu.

Stade B: 4-Bromo 2-{l-méthyléthoxyimino)acétylacétate d'éthyle

On place les 41,5 g de produit obtenu au stade précédent dans 190 cm3 de chlorure de méthylène avec des traces d'acide para-toluènesulfonique. On agite et introduit, en 1 h, à température ambiante, une solution de 11,9 cm3 de brome dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. On agite, ajoute de l'eau glacée, décante, réextrait au chlorure de méthylène, relave à l'eau glacée, sèche, concentre et isole 55 g de dérivé attendu.

Stade C: 2-{2-Amino 4-thiazolyl) 2-(l-méthyléthoxyimino)-acétate d'éthyle

On place 14,9 g de thio-urée dans 55 cm3 d'éthanol et 105 cm3 d'eau et ajoute en 40 mn une solution des 55 g de produit préparé au stade B dans 55 cm3 d'éthanol. On agite 2'A h à température ambiante, ajoute 220 cm3 de carbonate acide de sodium à 10% dans l'eau, agite, essore, rince, sèche et isole 42,15 g de produit brut que l'on Chromatographie sur silice en éluant à l'éther, recueille les fractions riches en produit attendu, concentre, reprend les cristaux à l'éther isopropylique, essore, rince et obtient 10,75 g de produit attendu. Le produit obtenu a la configuration syn.

Stade D: 2-(2-Tritylamino 4-thiazolyl) 2-(l-méthyléthoxyimino)-acétate d'éthyle

On place 11 g de produit obtenu au stade C dans 20 cm3 de diméthylformamide sec, 40 cm3 de chlorure de méthylène et 6,2 cm3 de triéthylamine. On refroidit le mélange et ajoute lentement 13,2 g de chlorure de trityle, agite 2lA h, ajoute 43 cm3 d'acide chlorhydrique normal, agite, décante, relave avec 40 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche, essore, concentre à sec et obtient 27,7 g de produit attendu. Le produit obtenu a la configuration syn.

Stade E: Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(l-méthyléthoxy-imino)acétique

On porte un mélange de 27,7 g de produit obtenu au stade D, 150 cm3 de dioxanne et 65 cm3 de soude 2N au reflux pendant 2 h. Le sel de sodium cristallise, on refroidit, essore, rince au mélange éther/dioxanne (1-1), sèche et obtient 16,85 g de sel de sodium brut. On dissout 15,9 g de ce sel de sodium dans 15,9 g de diméthylformamide, 100 cm3 d'eau et environ 500 cm3 de méthanol. On ajoute 30 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, chasse le méthanol, dilue à l'eau, essore, rince, sèche, reprend les 9,8 g de produit visqueux obtenu dans 220 cm3 d'un mélange de chlorure de méthylène/ méthanol (50-50), concentre à sec, reprend à l'éther, délite, essore les cristaux, rince et sèche. On obtient 4,9 g d'acide cherché. F=d70°C.

On obtient un échantillon analytique en dissolvant 300 mg de produit brut dans 2 cm3 de chlorure de méthylène et 1 cm3 de méthanol, dilue avec de l'eau et du chlorure de méthylène, agite, essore les cristaux, rince au chlorure de méthylène et à l'eau, sèche et isole 230 mg de produit pur pour l'analyse.

Analyse:

Calculé: C 68,77 H 5,34 N8,91 S 6,8%

Trouvé: C68,6 H 5,5 N8,8 S 6,8%.

Le produit obtenu a la configuration syn.

Stade F: Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-{2-trity lamino 4-thiazolyl) 2-{l -méthyléthoxyimino)acétamidoJcéph-3-ème 4-carboxylique

On place sous argon 4,89 g d'acide obtenu au stade E dans 13,5 cm3 de diméthylformamide. Après dissolution, on refroidit dans un bain de glace et ajoute 1,62 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 16 cm3 de chlorure de méthylène. La dicyclohexylurée cristallise. On agite dans un bain de glace, essore, rince au chlorure de méthylène, sèche et isole 1,424 g de dicyclohexylurée. On refroidit dans un bain méthanol/glace et ajoute une solution de 1,41 g d'acide 7-aminocéphalosporanique dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,45 cm3 de triéthylamine. On agite 3 h à température ambiante, ajoute 30 cm3 d'acide chlorhydrique normal, agite, décante, réextrait au chlorure de méthylène, sèche, essore et obtient 9,05 g de mélange produit attendu/produit initial. On reprend dans le chlorure de méthylène, amorce, laisse cristalliser sous agitation, essore les cristaux, rince, sèche, obtient 1,6 g de produit initial pur, concentre à sec, reprend le résidu dans l'éther isopropylique en agitant vigoureusement et isole 4,91 g de produit visqueux insoluble qui est le produit attendu. Le produit obtenu a la configuration syn.

Exemple 11 :

Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(l-méthyl-éthoxyiminó)acétamidó]céph-3-ème 4-carboxylique On place 4,91 g de produit brut obtenu à l'exemple 10 dans 30 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On agite dans un bain d'eau à 60° C. dilue à l'eau, essore le triphénylcarbinol formé, rince à l'eau, sèche et isole 1,39 g de triphénylcarbinol. On concentre à sec, reprend à l'eau, délite, essore, rince à l'eau, sèche et obtient 800 mg de produit attendu.

On obtient un échantillon pour analyse en dissolvant 972 mg de produit brut dans 4 cm3 de méthanol, on dilue avec 20 cm3 d'éther, essore l'insoluble, rince, sèche et obtient 404 mg d'acide pur attendu. F~200°C.

Analyse:

Calculé: C 44,71 H 4,38 N 14,48 S 13,26%

Trouvé: C 44,5 H 4,5 N 14,1 S 13,2 %.

Le produit a la configuration syn; RMN (60 MHz DMSO), ppm 2,01 (CHjCO); doublet à 9,46; J=8 Hz (CONH); 6,7 (proton du cycle thiazolique).

Exemple 12:

Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-iminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn Stade A : 2-(2-Chloracétamido 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétate d'éthyle, isomère syn

On place 45,8 g de 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétate d'éthyle, isomère syn, préparé selon le stade A de l'exemple 1, dans 200 cm3 de chlorure de méthylène. On en distille 20 cm3 pour

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

622 264

Exemple 6:

Acide 3-acétoxyméthyl 7-{2-{2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-[(2-propényl)oxyimino']acétamido}céph-3-ème 4-carboxylique

Stade A : 2-{2-Amino 4-thiazolyl) 2-[[2-propényt)oxyimino~\ acétate d'éthyle a) 9,7 g de 2-hydroxyimino 4-chloroacétylacétate d'éthyle,

30 cm3 d'acétone et 9,15 cm3 de 3-iodopropène sont refroidis dans la glace et on ajoute 27,5 cm3 de soude 2N; on abandonne 154 h à température ambiante;

b) on ajoute au milieu réactionnel 3,8 g de thio-urée, porte à 0°C pendant 15 mn, puis 45 mn à température ambiante, chasse l'acétone, ajoute du chlorure de méthylène, de l'eau, du carbonate de potassium, agite, décante, réextrait au chlorure de méthylène, sèche, concentre à sec, obtient 9,75 g de résidu que l'on Chromatographie sur silice en éluant à l'éther, isole 2,7 g de produit que l'on reprend à l'éther isopropylique, essore les cristaux, rince et sèche. On obtient 783 mg de produit attendu. F=100°C. Le produit obtenu a la configuration syn.

Stade B: 2-(2-Tritylamino 4-thiazolyl) 2-\{2-propényl)oxyimino\-acétate d'éthyle

On mélange 511 mg de produit préparé au stade A, 0,92 cm3 de diméthylformamide, 1,8 cm3 de chlorure de méthylène et 0,29 cm3 de triéthylamine. On refroidit à — 15° C et ajoute 615 mg de chlorure de trityle. On laisse à température ambiante 154 h, ajoute 2 cm3 d'acide chlorhydrique IN, puis 5 cm3 d'eau, décante, sèche, concentre à sec et obtient 1,28 g de produit brut. Le produit obtenu a la configuration syn.

Stade C: Acide 2-{2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-\_(2-propényl)oxy-imino]acétique

On place à 120° C, 1,28 g de produit obtenu au stade B, 6,2 cm3 de dioxanne et 3 cm3 de soude 2N. On porte au reflux 1 h ; le sel de sodium cristallise; on essore, rince au mélange éther/dioxanne, sèche et isole 805 mg de produit.

On reprend dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 3 cm3 d'acide chlorhydrique IN, agite jusqu'à dissolution, décante, sèche, concentre à sec, reprend à l'éther, essore et obtient 715 mg de produit attendu. F = 170°C. Le produit obtenu a la configuration syn.

Stade D: Acide 3-acétoxyméthyl 7-{2-{2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-[(2-propényI)oxyimino]acétamido)céph-3-ème 4-carboxylique

On mélange 470 mg de produit préparé au stade C, 5 cm3 de chlorure de méthylène et 130 mg de dicyclohexylcarbodiimide, on rince avec un peu de chlorure de méthylène et laisse sous agitation 1 h à température ambiante, essore la dicyclohexylurée formée, refroidit le filtrat et ajoute, sous gaz inerte, 136 mg d'acide 7-aminocéphalosporanique en solution dans 2,4 cm3 de chlorure de méthylène et 0,14 cm3 de triéthylamine. On laisse 154 h à température ambiante, ajoute 2 cm3 d'acide chlorhydrique IN et de l'eau, agite, décante, lave à l'eau, sèche, concentre et obtient 610 mg de produit brut. Le produit obtenu a la configuration syn.

Exemple 7:

Acide 3-acétoxyméthyl 7-{2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-\{2-pro-pényl)oxyimino]acétamido)céph-3-ème 4-carboxylique On poste les 610 mg de produit obtenu à l'exemple 6 et 3 cm3 d'acide formique aqueux à 50%, à 60° C pendant 15 mn, ajoute 4 cm3 d'eau, agite, essore le triphénylcarbinol, rince à l'eau, concentre à sec sous vide, reprend à l'eau, délite, essore, rince et obtient 120 mg d'acide cherché. F 160°C.

Spectre ultraviolet:

Dans l'éthanol: max 236 nm Ej = 375, e= 18000; inflexion 252 nm E} = 316; inflexion 295 nm E} = 138, s=6600.

Dans un mélange éthanol/acide chlorhydrique N/10:

max 263 nm Ej = 380, e= 18300; inflexion 280nmEi=317.

RMN (DMSO 90 MHz) ppm 2,02 (OAc), 6,68 (proton thiazolique).

Le produit a donc la configuration syn.

Exemple 8:

Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-{éthoxyimino)acétamidó]céph-3-ème 4-carboxylique Stade A : 2-(2-Amino 4-thiazolyl) 2-éthoxyiminoacétate d'éthyle a) On place 19,4 g de y-chloro a-oxyimino acétoacétate d'éthyle dans 60 cm3 d'acétone et 14,3 cm3 de sulfate de diéthyle. On refroidit 10 mn au bain de glace et ajoute, en 30 mn, 55 cm3 de soude 2N; on agite 40 mn.

b) On ajoute au milieu réactionnel 7,6 g de thio-urée, porte à 55° C pendant 20 mn, chasse l'acétone, reprend à l'acétate d'éthyle, ajoute 6,9 g de carbonate de potassium, agite, décante, réextrait à l'acétate d'éthyle, sèche et concentre à sec. On isole 17,4 g de résidu que l'on Chromatographie sur silice en éluant à l'éther. On recueille le produit attendu, reprend à l'éther isopropylique, essore, rince,

sèche et obtient 2,8 g de produit attendu. F=129°C. Le produit obtenu a la configuration syn.

Stade B: 2-{2-Tritylamino 4-thiazolyl) 2-éthoxyiminoacétate d'éthyle

On place sous gaz inerte 3,16 g de produit obtenu au stade A, 6 cm3 de diméthylformamide sec, 12 cm3 de chlorure de méthylène et 1,89 cm3 de triéthylamine. On refroidit à — 15°C et ajoute lentement 3,98 g de chlorure de trityle. On laisse reposer 54 h; la température s'élève à + 10°C; puis on maintient 354 h à température ambiante. On ajoute 13 cm3 d'acide chlorhydrique IN, agite, décante, lave à l'acide chlorhydrique IN, puis à l'eau. On extrait au chlorure de méthylène, sèche, concentre à sec et obtient 7,89 g de résidu brut. Le produit obtenu a la configuration syn.

Stade C: Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-éthoxyiminoacétique

On place à 110° C 7,89 g de produit obtenu au stade B, 40 cm3 de dioxanne et 19,5 cm3 de soude 2N pendant 1 h. On essore, rince avec un mélange éther/dioxanne, puis à l'éther seul et sèche. On obtient 6,25 g de sel de sodium que l'on reprend dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et 20 cm3 d'acide chlorhydrique IN, on agite les deux phases, ajoute 20 cm3 de méthanol, décante, relave à l'eau,

réextrait au mélange chlorure de méthylène/méthanol, sèche, concentre et isole 5,85 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-éthoxyiminoacétique pur. Le produit obtenu a la configuration syn.

Stade D: Acide 3-acétoxyméthyl 7-\_2-{2-tritylamino 4-thia-zolyl) 2-(éthoxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique

On place 3,43 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-éthoxy-iminoacétique préparé au stade C dans 34 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit la suspension et ajoute 970 mg de dicyclohexylcarbodiimide, rince au chlorure de méthylène et agite 1 h à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée.

On refroidit le filtrat à — 20° C et ajoute, en une fois, une solution à — 20°C de 1,02 g d'acide 7-aminocéphalosporanique dans 18 cm3 de chlorure de méthylène et 1,06 cm3 de triéthylamine.

On laisse réchauffer pendant 1 54 h, ajoute 1,8 cm3 d'acide acétique, ajoute 9 cm3 d'acide chlorhydrique IN, agite, décante,

lave à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche, concentre et obtient 4,56 g de produit attendu. Le produit obtenu a la configuration syn.

Exemple 9:

Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(éthoxy-imino)acétamido\céph-3-ème 4-carboxylique On place les 4,56 g de produit obtenu à l'exemple 8 dans 23 cm3 d'acide formique aqueux à 50%, porte 15 mn à 55° C, dilue à l'eau (30 cm3), essore le triphénylcarbinol. On concentre le filtrat à sec,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

622 264

sécher, refroidit à 10° C et ajoute 50 cm3 de pyridine. On ajoute 41 g d'anhydride monochloracétique et chauffe légèrement jusqu'à dissolution. On laisse 6 h à 20°C sous azote, ajoute 5 cm3 d'eau, agite et verse dans 300 cm3 d'acide chlorhydrique 2N glacé. On décante, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, au carbonate acide de : sodium, sèche, passe au noir, concentre, ajoute 300 cm3 d'éther isopropylique. Ce produit cristallise. On concentre jusqu'à obtention d'une pâte épaisse, glace, essore, lave sèche et obtient 45,4 g de produit. F=113°C.

On obtient un échantillon pur par recristallisation dans un î mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique. F=118°C.

RMN (CDC13 60 MHz).

0 (d) ,

h-n-(ü-ch2c1

(c) (a) 0-CH2-CH3

OCH3 (b)

a) triplet centré sur 1,38 ppm, J=7 Hz;

b) singulet 4,05 ppm;

quadruplet centré sur 4,44 ppm, J=7 Hz;

d) singulet 4,33 ppm;

e) singulet 7,27 ppm;

1) singulet 9,95 ppm.

c)

attendu. F=200°C environ. On purifie le produit par recristallisation dans un mélange acétone/éther isopropylique.

Analyse pour C8H804N3C1S=277,68:

Calculé: C 34,60 H 2,90 N 15,13 Cl 12,77 S 11,55% Trouvé: C 34,81 H 2,8 N 14,8 Cl 12,6 S 11,5%.

RMN (DMSO 60 MHz)

(d)

(c)

Stade B: Acide 2-(2-chloracétamido 4-thiazolyl) 2-méthoxy-iminoacétique, isomère syn

On place 46 g de produit obtenu au stade A précédent dans 230 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute à 20° C sous azote, 30 cm3 de lessive de soude pure. Le produit se dissout, le sel de sodium commence à cristalliser, puis le milieu prend en masse. Après 16 h, on essore et lave. Le sel obtenu est dissous dans l'eau, on glace, ajoute 100 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, sature au chlorure de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle contenant 10% d'éthanol. On sèche, passe au noir, distille sous vide, entraîne l'eau par du benzène, reprend au chlorure de méthylène, distille à sec, reprend au chlorure de méthylène, glace, essore, lave, sèche et obtient 34,5 g de produit

(a)

a) singulet 3,92 ppm;

b) singulet 4,38 ppm;

c) singulet environ 5 ppm;

d) singulet 7,58 ppm;

e) singulet 12,6 ppm.

Stade C: Acide 3-acétoxyméthyl 7-{2-(2-chloracétamido 4-thiazolyl)2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn

On place 15,3 g de produit obtenu au stade B précédent dans 80 cm3 de chlorure de méthylène. A 5°C, on ajoute 8 cm3 de triéthylamine. A 0°C sous azote, on introduit 3,8 cm3 de chlorure de thionyle et 26 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse 15 mn à 0°C, puis ajoute 7 cm3 de triéthylamine. On introduit, à 0°C sous azote, 13,6 g d'acide 7-aminocéphalosporanique dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et 14 cm3 de triéthylamine. On laisse remonter à 20° C, puis agite 1 h. Cette solution est distillée à sec sous vide vers 30-35° C. On dissout le résidu dans 250 cm3 d'eau, passe au noir, ajoute 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On essore le précipité, lave à l'eau. Le produit brut obtenu est mis en suspension dans 80 cm3 d'éthanol. A + 5°C, on ajoute 7 cm3 de triéthylamine. On ajoute d'un seul coup sous agitation, à +5°C, 15 cm3 d'acide sulfurique 4N; le produit cristallise après 15 mn. On essore, lave à l'éthanol par empâtage, puis à l'éther, sèche sous vide et obtient 18,6 g de produit attendu.

[ot]D= +26°[+l°] à 1% dans le diméthylformamide. RMN (DMSO 60 MHz).

(c)

H-N-C-CH2C1

(a)

CH -OC-CHj a) singulet 2,03 ppm;

b) singulet 3,90 ppm;

c) singulet 4,38 ppm;

d) singulet 7,45 ppm.

622 264

14

Stade D: Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido']céph-3-ème 4-carboxylique,

isomère syn

On met en suspension 5,32 g d'acide obtenu au stade C précédent dans 10,6 cm3 d'eau et 912 mg de thio-urée. A 20° C, on ajoute 1 g de carbonate acide de potassium. Après dissolution, on agite 6 h vers 20° C sous azote. La précipitation gommeuse commence après 1 lA h environ. On ajoute alors 30 cm3 d'eau et 3 cm3 d'acide formique. On refroidit à 5°C. On essore, lave à l'eau contenant 10% d'acide formique. On dissout le résidu vers 5°C dans 30 cm3 d'eau contenant de la triéthylamine. A 5°C, on ajoute 3 cm3

NH

d'acide formique, on essore le précipité, lave par empâtage à l'eau contenant de l'acide formique. On élimine la gomme brun foncé. Les phases aqueuses sont réunies et traitées au noir. On obtient une solution jaune clair que l'on sature du sulfate d'ammonium. On essore le précipité, empâte à l'eau, essore, lave à l'eau et obtient un précipité A.

Les liqueurs mères sont saturées au sulfate d'ammonium, ce qui donne un précipité que l'on essore, lave 3 fois et obtient le précipité B.

Les précipités A et B sont réunis. On reprend à l'éthanol, agite 1 h à 20° C et laisse 16 h à 0°C. On essore, lave à l'éthanol, à l'éther, sèche sous vide et obtient 3,47 g de produit attendu, isomère syn.

c)

d)

=5 Hz;

(d)

RMN (DMSO 60 MHz).

a) singulet 2,03 ppm,-

b) singulet 3,55 ppm;

doublet 5,19 ppm, J=

singulet 6,8 ppm.

Ce produit est identique à celui obtenu aux exemples 2 et 4. Exemple 13:

Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-trityl-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn Stade A : 2-Acétyl 2-méthoxyiminoacétate d'éthyle On introduit 4,69 kg de 2-acétyl 2-hydroxyiminoacétylacétate d'éthyle correspondant à 4,21 kg de produit pur dans 211 d'acétone pure anhydre. A 20-25° C, on ajoute 6,1 kg de carbonate de potassium. On agite 10 mn la suspension, puis ajoute à 20-25°C 3,72 kg de sulfate diméthylique. On agite 3 h à 20-25° C. On verse alors dans 1261 d'eau déminéralisée, extrait à l'aide de 4 fois 51, puis 21 de chlorure de méthylène. On lave avec 101 d'eau déminéralisée. On sèche, essore, rince avec 21 de chlorure de méthylène. On distille sous vide et obtient 4,88 kg de produit attendu.

Rf=0,7 (en Chromatographie sur couche mince de silice; éluant: chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 9-1).

Le produit est identique à celui obtenu au stade a de l'exemple 1.

Stade B: 4-Bromo 2-méthoxyiminoacétylacétate d'éthyle

On place 3,53 kg de produit obtenu au stade A précédent dans 18,61 de chlorure de méthylène et 3,5 g d'acide paratoluènesulfo-nique. On ajoute à la solution précédente en 30 mn, en maintenant la température à 22+1 °C, une solution de 2,96 kg de brome dans 3,5 1 de chlorure de méthylène. On observe un dégagement d'acide bromhydrique après 15 mn d'introduction. On agite 45 mn à 22° C, puis transvase, lave avec 2 fois 141 d'eau déminéralisée glacée. On réextrait les lavages avec 2 fois 3,5 1 de chlorure de méthylène. On sèche, filtre, rince et distille sous vide. On obtient 4,73 kg de produit 60 attendu.

Ce produit est identique à celui obtenu au stade ß de l'exemple 1.

On agite 3 h à 20-25° C. On refroidit à 15-20° et neutralise à pH 7 avec environ 1,61 d'ammoniaque 22°B.

On agite encore 15 mn à 20-25° C.. On essore, lave avec 5 fois 1,81 d'eau déminéralisée. On obtient 2,947 kg de produit attendu. 35 F=162°C.

Le produit est identique à celui obtenu aux stades A et y de l'exemple 1.

Stade D: 2-{2-Tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétate 40 d'éthyle, isomère syn

On place 3,41 kg de produit obtenu au stade C précédent dans 171 de chlorure de méthylène et 2,275 1 de triéthylamine. On agite 15 mn, ajoute en 1 h sous agitation et azote à 20-25° C, 4,55 kg de chlorure de trityle. On agite 20 h à 20-25° C sous azote ; il y a cristallins sation de chlorhydrate de triéthylamine.

On transvase et lave avec 10,21 d'acide chlorhydrique 0,5N glacé et 2 fois 10,21 d'eau déminéralisée glacée. On réextrait les lavages en série avec 1,7 1 de chlorure de méthylène. On sèche, filtre, rince avec 1,71 de chlorure de méthylène. On distille à sec sous vide à une tempé-50 rature inférieure à 50° C.

On obtient 8,425 kg de produit brut.

Ce produit est redissous à 20-25°C dans 8,41 de méthanol; on ajoute en 1 h à 20-25° C sous agitation, en amorçant la cristallisation, 2,81 d'eau déminéralisée. On agite encore 1 h, essore, empâte avec ss 2 fois 1,71 de méthanol à 25% d'eau, sèche à 40°C et obtient 7,165 kg de produit attendu.

Le produit est identique à celui obtenu au stade B de l'exemple 1.

Stade C: 2-(2-Amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétate d'éthyle, isomère syn

On introduit 1,43 kg de thio-urée dans 3,551 d'éthanol et 7,11 d'eau déminéralisée. On agite 10 mn à 20° C, puis ajoute à 20-25° C 4,730 kg de produit préparé au stade B précédent dans 3,551 d'éthanol.

Stade E: Sel de sodium de l'acide 2-{2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido, isomère syn

On introduit 4,175 kg de produit obtenu au stade D précédent dans 20,91 d'éthanol. On porte au reflux sous agitation et azote. On obtient une solution totale à partir de 55° C.

On introduit au reflux, sous azote, 5,235 1 de soude environ 2N.

65 II y a cristallisation rapide. On agite 1 h au reflux sous azote. On amène à 20-25° C et maintient 2 h à cette température. On essore, lave avec 4 fois 2,11 d'éthanol, sèche et obtient 4,02 kg de produit attendu.

15

622 264

Stade F: Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino-acétique, isomère syn

On place 500 g de produit obtenu au stade E précédent correspondant à 440 g de produit sec dans 2,51 de chlorure de méthylène. On ajoute en 2 mn à 20-25° C, sous agitation et azote, 2 1 d'acide chlorhydrique environ normal. On agite 2 h à 20-25° C sous azote. On décante la phase chlorométhylénique et la lave avec 3 fois 21 d'eau déminéralisée. Onréextraitensérieaveclldechloruredeméthylène. On sèche, ajoute 25 g de noir, essore, rince, distille à sec et obtient 481 g de produit brut On les reprend par 2,11 d'éther isopropylique. On essore, lave avec 2 fois 420 cm3 d'éther isopropylique. On sèche sous vide jusqu'à poids constant et obtient 424,6 g de produit attendu.

Le produit est identique à celui obtenu au stade C de l'exemple 1. 15

Stade G: Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino4-thiazolyl)2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn

On place dans un ballon 200 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thia- 20 zolyl) 2-méthoxyiminoacétique obtenu au stade F précédent, puis 1200 cm3 de chlorure de méthylène. On porte la suspension au reflux sous agitation sous argon, puis on distille à pression ordinaire 600 cm3 de chlorure de méthylène. On amène à 18-20° C, puis introduit en maintenant à cette température 54 g de dicyclohexyl- 25 carbodiimide dans 54 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 1 h à 18-20°C sous argon, puis on ajoute en 15 mn à cette température une solution préparée extemporanément de 61,4 g d'acide 7-amino-céphalosporanique dans 900 cm3 de chlorure de méthylène et 63 cm3 de triéthylamine. On agite 1 lA h à 20° C (pH = 6,5-7). On 30 ajoute ensuite 50 cm3 d'acide acétique, laisse 15 mn sous agitation à 20° C, puis essore pour éliminer l'acide 7-aminocéphalosporanique de départ. On rince avec 4 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée avec 3 fois 400 cm3 d'eau déminéralisée, puis séchée sur sulfate de magnésium. On essore, rince avec 35 2 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène, distille à sec sous vide et sous argon. L'extrait sec huileux est dissous à 20-25° C sous agitation et sous argon dans 700 cm3 de dioxanne. On distille sous vide et sous argon, à une température inférieure à 30° C, 300 cm3 d'un mélange dioxanne/chlorure de méthylène. On amène à 20±2°C, 40 puis ajoute 500 cm3 d'éther sulfurique. On ajoute 52 cm3 de diéthylamine. Après 10 mn environ, le sel de diéthylamine de l'acide 2-{2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétique cristallise. On laisse 1 h sous argon à 20°. On essore, rince avec 3 fois 100 cm3 d'une solution de dioxanne/éther sulfurique. On sèche le sel de 45 diéthylamine récupéré et on obtient 113,6 g. La solution organique est précipitée en 30 mn sous agitation dans 3,251 d'éther isopropylique. On laisse 15 mn sous agitation, puis essore sous vide. On rince avec 2 fois 400 cm3 d'éther isopropylique, sèche sous vide et obtient 182 g de produit identique à celui obtenu à l'exemple 3. 50

Exemple 14:

Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-iminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn 182 g du produit obtenu à l'exemple 13 précédent sont intro- 55 duits sous agitation et sous argon, à 28-30° C, dans 347 cm3 d'acide formique et 87 cm3 d'eau déminéralisée. Il y a dissolution totale et cristallisation du triphénylcarbinol. On laisse sous agitation sous argon 2 'A h à 28-30° C, puis précipite en 15 mn sous agitation dans 1740 cm3 d'eau déminéralisée et 847 g de sulfate d'ammonium. 60 On laisse 30 mn sous agitation. On essore, rince avec 2 fois 174 cm3 d'eau déminéralisée, sèche sous vide à 25-30° C et obtient 147 g d'un mélange de produit attendu et de triphénylcarbinol. On empâte le produit brut 1 h à 18-20°C dans 735 cm3 d'éther sulfurique. On essore, rince avec 2 fois 147 cm3 d'éther sulfurique, sèche à 25-30° C 65 et obtient 89 g de produit attendu.

Ce produit est empâté sous agitation et sous azote dans 445 cm3 d'éthanol. La suspension est amenée à 45-50° C sous agitation et maintenue 1 h dans ces conditions. On agite ensuite 1 h à 18-20°C. On essore, rince avec 2 fois 45 cm3 d'éthanol, sèche sous vide à 20° C et obtient 76,85 g de produit attendu.

Ce produit est mis en présence de 230 cm3 d'acide acétique. On agite 15 mn sous azote, puis ajoute 77 cm3 d'eau déminéralisée. On ajoute ensuite à cette solution environ 700 cm3 d'eau. On laisse 1 h sous agitation à 18-20° C, puis ajoute en 10 mn environ 269 g de sulfate d'ammonium, laisse 15 mn, puis ajoute 3,85 g de noir. On laisse 15 mn sous agitation, essore, rince avec 77 cm3 d'eau déminéralisée à 25% d'acide acétique. On ajoute à 18-20°C, sous agitation, 154 cm3 d'acide formique, ajoute une amorce de produit final, puis favorise la cristallisation par grattage. On laisse 2 h sous agitation à 18-20°C, puis 3 h à 0-5° C. On essore, lave avec 4 fois 77 cm3 d'eau déminéralisée à 5% d'acide formique. On sèche à 20-25°C sous vide. On obtient 49,45 g de produit sous forme de formiate.

Le formiate obtenu est empâté sous agitation 1 h à 45-50° C dans 250 cm3 d'éthanol, puis laisse 1 h à 18-20°C. On essore, rince avec 2 fois 50 cm3 d'éthanol. On sèche à 20° C sous vide,puis 10 à 15 h à 35-40° C. On obtient 45,45 g de produit attendu. [a]D = + 64,5° à 0,5% dans l'eau à 0,5% de NaHCOa.

Le produit est identique à celui obtenu aux exemples 2, 4 et 12.

Exemple 15:

Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-{2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique cristallisé, isomère syn On dissout 19,8 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, obtenu selon les exemples 2,4,12 ou 14, dans 65 cm3 de solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. On laisse cristalliser 35 mn à température ambiante, ajoute en 1 h 40 cm3 d'éthanol, poursuit 2 A h l'agitation en bain d'eau glacée, essore, lave deux fois à l'aide de 10 cm3 d'un mélange méthanol/ éthanol (1-1), deux fois à l'aide de 10 cm3 d'éthanol, puis deux fois à l'aide de 20 cm3 d'éther. Après séchage 2 h à 45° C sous vide et 48 h sous dessiccateur sous vide sulfurique, on obtient 16,191 g de produit cristallisé.

En opérant en évitant tout contact avec l'humidité atmosphérique, on obtient un produit dont les constantes physiques sont données ci-après:

H20 (Karl Fischer)=0,2%.

Méthanol ^ 0,1% Ì Détermination par Chromatographie Ethanol 0,45% j en phase vapeur

Analyse pour C16H1607N5S2Na=477,5:

Calculé: C 40,24 H 3,38 N 14,67 S 13,43 Na4,81%

Trouvé: C 39,9 H 3,5 N 14,5 S 13,1 Na4,8%.

Le produit laissé à l'air se réhydrate.

Le spectre de rayons X (Debye Scherrer) a permis de confirmer la nature cristalline du produit obtenu.

On peut également utiliser l'isopropanol au lieu de l'éthanol pour obtenir la cristallisation du produit attendu.

Exemple 16:

Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique cristallisé, isomère syn

Stade A: Solvate entre l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido~\céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et l'acide formique On ajoute par petites quantités et sous agitation 87,2 g de sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, préparé selon l'exemple 3, dans un mélange de 220 cm3 d'acide formique pur et de 220 cm3 d'eau. On agite 30 mn à 50° C, refroidit, élimine par filtration 30,1 g de triphénylcarbinol.

On verse dans le filtrat 450 cm3 d'eau, élimine avec du charbon un léger précipité et concentre à 40° C sous vide jusqu'à ce qu'une pré-

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16

cipitation se forme. On ajoute 200 cm3 d'éthanol anhydre, refroidit avec de la glace, filtre, lave à l'éthanol et à l'éther et sèche sous vide.

On obtient 31,1 g de produit attendu.

Analyse pour C16H17N507S2, HC02H, H20 = 541,5: 5

Calculé: C39,3 H 4,08 N 13,48 S 12,34 H20 3,46% Trouvé: C 39,2 H 4,1 N 13,2 S 12,8 H20 4,15%.

Stade B: Sel de sodium cristallisé

15 g de solvate fraîchement préparé obtenu selon le stade A 10 sont dissous dans 75 cm3 de méthanol; on traite la solution avec 4,5 g d'acétate de sodium et 3 g de charbon actif. Après filtration, on ajoute 5 cm3 d'isopropanol en agitant. Après 16 h à 0°C, on isole les cristaux, lave à l'éthanol et à l'éther et sèche deux heures sous vide poussé à 50°C. 15

On obtient 7,95 g de produit attendu.

Le produit séjourne ensuite brièvement à l'air libre. On obtient l'analyse suivante: C16H16N5Na07S2,1 H20=495,5:

Calculé: C 38,78 H 3,66 N 14,14 Na4,64 S 12,94% 20 Trouvé: C 38,6 H 3,7 N 13,8 Na4,6 S 13,2 %.

Exemple 17:

Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido~\céph-3-ème 4-carb- 25 oxylique amorphe, isomère syn

Stade A : Solvate entre l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido~\céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et l'éthanol

30

On dissout 52 g de solvate avec l'acide formique obtenu au stade A de l'exemple 16, dans un mélange de 3 1 d'éthanol à 96% et 350 cm3 d'eau. On concentre sous vide jusqu'à obtention d'un volume de 300 cm3 environ. Le solvate commence à cristalliser au cours de la concentration. On refroidit 1 h au bain de glace, filtre, 3J lave avec un peu d'éthanol et sèche sous vide à température ambiante en présence d'acide sulfurique concentré.

On obtient 44 g de produit attendu.

Analyse pour C16H17N507S2, 0,8 mol, C2H5OH=492,3:

Calculé: C 42,94 H 4,46 N 14,23 S 13,02% 4°

Trouvé: C 43,0 H 4,4 N 14,1 S 12,9 %.

Stade B: Sel de sodium amorphe

On place 3 g de solvate avec l'éthanol obtenu au stade A dans 45 60 cm3 d'eau à 0°C et ajoute sous agitation 0,504 g de carbonate acide de sodium dissous dans 6 cm3 d'eau. On filtre la solution neutre et lyophilise immédiatement. Le produit séjourne ensuite brièvement à l'air libre.

Analyse pour C16H16N5Na07S2,1,5 H20=504,47: 50

Calculé: C 38,09 H 3,8 N 13,88%

Trouvé: C 38,2 H 3,9 N 13,6 %.

Exemple 18: 55

Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido~\céph-3-ème 4-carboxy-lique cristallisé, isomère syn

On ajoute à 4,95 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl)2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème4-carboxylique, «« isomère syn, obtenu selon les exemples 2,4,12 ou 14, 5 cm3 d'éthanol; puis, sous agitation en bain d'eau glacée, 10 cm3 d'une solution molaire aqueuse (1M) de carbonate acide sodium. Après dissolution, on ajoute 15 cm3 d'éthanol, concentre à 30° C sous vide, reprend à l'éthanol, sèche à poids constant. On obtient une poudre 65 que l'on reprend par 15 cm3 de méthanol. On amorce la cristallisation et abandonne une nuit au réfrigérateur. On isole 3,407 g de produit cristallisé.

Exemple 19:

Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido']céph-3-ème 4-carboxylique cristallisé, isomère syn

On dissout 0,5 g de sel de sodium amorphe obtenu selon l'exemple 17 dans 2 cm3 de méthanol, ajoute lentement sous agitation 0,25 cm3 de n-butanol et refroidit 48 h au réfrigérateur à environ 6° C. Les cristaux sont lavés avec un peu de méthanol froid et séchés 3 h sous vide à 40° C en présence d'acide sulfurique concentré.

On obtient 0,2 g de produit cristallisé.

Le produit séjourne ensuite brièvement à l'air libre.

Analyse pour C16H16N5Na07S2,1,5 H20 = 504,47:

Calculé: C 38,09 H 3,8 N 13,88 O 26,96%

Trouvé: C38,4 H 3,8 N 13,8 O 27,1 %.

En opérant avec des conditions opératoires analogues, on obtient des formes cristallines peu différentes contenant, par exemple, 0,5 mol d'eau ou 1 mol d'eau et 1 mol de méthanol.

Les spectres de rayons X (Debye Scherrer) des produits obtenus ci-dessus confirment leur nature cristalline.

Exemple 20:

Acide 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-tritylhydroxyimino-acétamido] 3-acétoxyméthyl-céph-3-ème 4-carboxylique,

isomère syn

Stade A : 2-(2-Amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyiminoacétate d'éthyle, isomère syn

On dissout 0,8 g de thio-urée dans 2,4 cm3 d'éthanol et 4,8 cm3 d'eau. On ajoute en 5 mn la solution de 2 g de 4-chloro 2-hydroxy-iminoacétylacétate d'éthyle et agite 1 h à température ambiante. On chasse la majeure partie de l'éthanol sous vide partiel et neutralise à pH 6 en ajoutant du carbonate acide de sodium solide. On glace, essore, lave à l'eau, sèche sous vide à 40° C. On obtient 1,32 g de produit attendu. F=232°C.

Analyse pour C5H903N3S: Calculé: C 39,06 H 4,21 Trouvé: C 38,9 H 4,4

RMN (DMSO, 60 MHz)

N 19,52 N 19,7

S 14,9% S 14,6%.

(b) (a)

•CVCH2-CH3

a)

b)

c)

d)

e)

triplet centré sur 1,25 ppm, J=7 Hz; quadruplet centré sur 4,27 ppm, J=7 Hz; singulet à 6,83 ppm;

singulet à 7,11 ppm;

singulet à 11,4 ppm.

Stade B: 2-(2-Tritylamino 4-thiazolyl) 2-tritylhydroxyiminoacétate d'éthyle, isomère syn

On dissout 1,08 g de 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino-acétate d'éthyle, isomère syn, dans 8 cm3 de chloroforme. On ajoute 1,5 cm3 de triéthylamine, puis ajoute à + 5°C, en 25 mn, la solution de 3 g de chlorure de trityle dans 6 cm3 de chloroforme, et agite 1 h

17

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à température ambiante. On lave par 18 cm3 d'eau, 8 cm3 d'acide chlorhydrique normal et 3 fois 20 cm3 d'eau. On sèche, essore et concentre à sec. Le produit est repris par de l'isopropanol dans lequel il cristallise. On obtient 2,3 g de produit attendu. F = 140°C.

Stade C: Sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)

2-tritylhydroxyiminoacétique, isomère syn

On dissout 0,7 g de produit obtenu au stade B dans 3,5 cm3 de dioxanne chaud. On chauffe à 110° C et ajoute sous agitation, goutte à goutte, 1 cm3 de soude 2N. On continue d'agiter 1 h 50 à une température proche du reflux, refroidit et essore le sel de sodium qui a précipité.

Stade D: Acide 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-trityl-hydroxyiminoacétamido~\ 3-acétoxyméthyl-céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn

On place 5,12 g de sel de sodium obtenu au stade C en suspension dans 50 cm3 de chloroforme. On ajoute 50 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On agite, décante, et lave trois fois avec 50 cm3 d'eau. On sèche, essore et concentre à sec. On obtient ainsi l'acide 2-(2-trityl-amino 4-thiazolyl) 2-tritylhydroxyiminoacétique, isomère syn.

L'acide obtenu est dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 1,6 g de dicyclohexylcarbodiimide, agite 1 h à température ambiante,essore la dicyclohexylurée, refroidit la solution à — 10°C et ajoute 1,1 g d'acide 7-aminocéphalosporanique en solution dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 1,2 cm3 de triéthylamine. On agite 2 h à température ambiante, ajoute 50 cm3 d'acide chlorhydrique normal, agite, décante, lave par 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche, essore et concentre à sec.

On délite à l'éthanol, essore 2,36 g de condensât brut. Ce produit est transformé en sel de diéthylamine de l'acide 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-tritylhydroxyiminoacétamido] 3-acétoxyméthyl-céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, par action de la diéthylamine dans l'éther.

Le sel obtenu est déplacé par l'acide chlorhydrique normal en présence de chlorure de méthylène jusqu'à obtention d'un pH acide. La solution est lavée à l'eau, séchée et amenée à sec.

On obtient 0,75 g de produit attendu, purifié.

Exemple 21 :

Acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyiminoacétamido~\

3-acétoxyméthyl-céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn

Le produit ditritylé obtenu à l'exemple 20 est dissous dans 5 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On agite 15 mn à 50° C, chasse les solvants, reprend à l'éther, essore et rince à l'éther. On obtient ainsi le produit sous forme de formiate.

Ce formiate est trituré dans 3 cm3 d'eau contenant quelques gouttes de pyridine (pH ^ 6). On essore, rince à l'eau, sèche et obtient le produit attendu.

Exemple 22:

Sel de sodium de l'acide 7-[2-{2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxy-iminoacétamido] 3-acétoxyméthyl-céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn

On dissout 0,613 g d'acide obtenu à l'exemple 21 dans un mélange de 2 cm3 d'eau distillée, et 2 cm3 d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. On ajoute 60 mg de charbon actif, essore, rince avec 2 cm3 de méthanol, concentre à sec sous vide à 30° C, reprend à l'éthanol et obtient, après essorage et séchage, 0,432 g de sel de sodium attendu.

Exemple 23 :

Sel de sodium cristallisé de l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyiminoacétamido] 3-acétoxyméthyl-céph-3-ème

4-carboxylique, isomère syn

On met en suspension dans 8 cm3 de méthanol 1,78 g de l'acide obtenu à l'exemple 21. On ajoute 8 cm3 de solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol; le sel de sodium attendu cristallise immédiatement. On agite 15 mn pour compléter la transformation, essore, lave à l'éthanol, puis à l'éther. On obtient 1,53 g de produit blanc cristallisé.

Analyse pour Ci5Hi407N5S2Na:

Calculé: C 38,88 H 3,04 N 15,11 S 13,84 Na4,96% Trouvé: C38,8 H 3,1 N 15,1 S 13,8 Na4,85%.

Infrarouge (nujol)

vC=0 1753, 1724, 1683 cm"1;

NH, OH 3597 cm"1 ;

RMN (DMSO, 60 MHz);

Singulet à 2,01 ppm -C-ch3

O

Singulet à 6,65 ppm (proton du cycle thiazole);

Singulet à 7,16 ppm (groupement amine NH2).

Exemple 24:

Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyl-oxyiminoacétamido~\céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn Stade A: Ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)acétique, isomère syn On place sous argon un mélange de 4,94 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)acétique, isomère syn, dans 10 cm3 de diméthylformamide et introduit à température ambiante en 3 mn 4,14 g de carbonate de potassium. On agite 20 mn à 20° C et ajoute 8,65 cm3 de 1,2 dibromoéthane. 0nagite30het verse dans un milieu comprenant 100 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 de chlorure de méthylène; on décante, réextrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau distillée, réextrait, sèche les solutions organiques, essore, rince et distille à sec. On obtient le produit brut que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec du benzène à 5% d'éther. On recueille une première fraction que l'on recristallise dans le méthanol après dissolution à 50-60° C et essorage à 0-5° C et obtient 1,16 g de produit blanc crème. F=117°C.

On obtient ensuite une fraction homogène de 1,258 g. RMN=ppm (CDCI3);

triplet=3,55, J=7 Hz, ÇH2 Br;

triplet=4,51, J=6Hz, N-0-CH2;

singulet=6,55, proton cycle thiazolique.

Stade B: Ester éthylique de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyiminoacétique, isomère syn

On place 6,9 g d'ester éthylique de l'acide 2-(bromoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)acétique, isomère syn, préparé au stade A, dans 35 cm3 de diméthylsulfoxyde. On introduit ensuite à 20-25° C, en 5 mn, 16 cm3 d'une solution de tert.-butylate de potassium à 1M dans le tétrahydrofuranne. On agite 30 mn et introduit à température ambiante 3 cm3 de solution de tert.-butylate de potassium à 1M dans le tétrahydrofuranne. On agite de nouveau 30 mn, introduit de nouveau 3 cm3 de la même solution de tert.-butylate de potassium puis, après 30 mn, une troisième fois 3 cm3 de la solution.

Après la dernière introduction, on agite 30 mn et verse dans un mélange de 350 cm3 d'eau et glace et de 90 cm3 de chlorure de méthylène.

On acidifie à pH 2 par 28 cm3 d'acide chlorhydrique normal, décante et réextrait par 3 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. On lave à l'eau distillée, sèche, essore, rince et distille à sec. On obtient une résine noire que l'on purifie par Chromatographie sur colonne de silice en éluant au chlorure de méthylène. On recueille ainsi 3,227 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant.

RMN ppm (CDCI3);

massif de: 4,16 à 4,83 ppm=ÇH2;

massif de: 6,66 à 7,33 ppm=CH;

singulet à 6,65, proton cycle thiazolique.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

622 264

18

Après recristallisation dans l'éthanol absolu, on obtient un produit F= 114° C.

Analyse pour C28H25O3N3S :

Calculé: C6954 H 5,21 N8.69 S 6,36% s

Trouvé: C 69,2 H 5,2 N 8,3 S 6,6 %.

Stade C: Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino-acétique, isomère syn

On place 3,227 g d'ester éthylique de l'acide 2-(2-tritylamino 10 4-thiazolyl) 2-vinyloxyiminoacétique, isomère syn, préparé au stade B, dans 3,2 cm3 de dioxanne. On ajoute à température ambiante 20 cm3 d'une solution 0,5M de potasse dans l'éthanol absolu et 12 cm3 d'éthanol absolu. On porte à 50° C sous agitation et argon et maintient 1 h; le sel de potassium cristallise. On ramène à 20°C, is essore, rince à l'éthanol et reprend le produit par un mélange de 50 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'eau distillée.

On acidifie à l'aide de 6 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite jusqu'à obtention de deux phases homogènes. On décante, lave par trois fois 20 cm3 d'eau distillée, réextrait à l'acétate d'éthyle, sèche, 20 essore et rince à l'acétate d'éthyle. On concentre jusqu'à 15 cm3 et glace à 0-5° C. On essore et rince à l'acétate d'éthyle. On sèche et obtient 2,53 g de produit attendu. Le produit est utilisé tel quel pour le stade suivant.

Après recristallisation, on obtient un échantillon purifié, 25

F=150°C.

Stade D: Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)

2-vinyloxyiminoacétamido~\céph-3-ème 4-carboxylique,

isomère syn 30

On introduit 2,3 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyiminoacétique, isomère syn,préparé au stade C dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à + 5° C et introduit en une fois 0,632 g de dicyclohexylcarbodiimide. On laisse revenir à température ambiante. On agite sous argon 1 h pour obtenir la sus- 35 pension A. De façon séparée, on introduit sous argon 0,718 g d'acide 7 aminocéphalosporanique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à +10° C et introduit 1,1 cm3 de triéthylamine pour obtenir la solution B.

On introduit la suspension A en 10 mn à 5-10° C dans la solu- 40 tion B. On agite en laissant revenir à température ambiante (en 35 mn). Puis agite 3 h à 20-25° C.

On ajoute ensuite 0,6 cm3 d'acide acétique, agite 10 mn puis essore la dicyclohexylurée formée. On lave la solution organique à l'eau, sèche et distille sous vide. On obtient une résine jaune que l'on 45 reprend à l'acétate d'éthyle en filtrant un léger insoluble. On amène à sec et obtient 3,475 g de produit attendu.

Le chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)acétique, isomère syn, utilisé au départ de l'exemple 1, a été préparé comme suit: 2-(2-amino 4-thiazolyl) 50 2-hydroxyiminoacétate d'éthyle, isomère syn.

On dissout 0,8 g de thio-urée dans 2,4 cm3 d'éthanol et 4,8 cm3 d'eau. On ajoute en 5 mn la solution de 2 g de 4-chloro 2-hydroxy-iminoacétylacétate d'éthyle et agite 1 h à température ambiante. On chasse la majeure partie de l'éthanol sous vide partiel et neu- ss tralise à pH 6 en ajoutant du carbonate acide de sodium solide. On glace, essore, lave à l'eau, sèche sous vide à 40° C. On obtient 1,32 g de produit attendu. F=232°C.

Analyse pour C5H903N3S: 60

Calculé: C 39,06 H 4,21 N 19,52 S 14,9%.

Trouvé: C 38,9 H 4,4 N 19,7 S 14,6%.

Chlorhydrate de 2-{2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxyiminoacétate d'éthyle, isomère syn 65

On introduit 43,2 g de 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétate d'éthyle isomère syn préparé ci-dessus dans 120 cm3 de diméthylformamide sec.

On refroidit à — 35°C, introduit 32 cm3 de triéthylamine, puis en 30 mn, par fractions, 60 g de chlorure de trityle. On laisse remonter la température, observe une dissolution totale, puis un échauffement jusqu'à 30° C. Après 1 h, on verse sur 1,21 d'eau glacée contenant 40 cm3 d'acide chlorhydrique 22° B.

On agite dans un bain d'eau glacée, essore, rince à l'acide chlorhydrique normal, empâte à l'éther. On obtient 69,3 g de chlorhydrate.

Exemple 25:

Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxy-lique, isomère syn

On dissout à température ambiante 2,628 g de produit obtenu à l'exemple 24 sous forme de résine, dans 5,2 cm3 d'acétone. On ajoute en une fois 10,4 cm3 d'une solution molaire de carbonate acide de sodium dans l'eau. On essore le sel de sodium après 1 h de contact à 20° C, et on rince par 2 fois 2 cm3 d'un mélange eau/acétone (1/1) et par 2 cm3 d'eau distillée. On sèche sous vide à 40° C et obtient 1,612 g de produit brut attendu.

Exemple 26:

Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-vinyloxy-iminoacétamido~\céph-2-ème 4-carboxylique, isomère syn On place 1,612 g de sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyiminoacétamido]-céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, obtenu à l'exemple 25, dans 4 cm3 d'acide formique à 98%. On ajoute aussitôt après 4 cm3 d'eau distillée. On agite à 40° C pendant 15 mn. On triture la suspension hétérogène 30mn à température ambiante. On essore à 20° C et rince par deux fois avev 1,6 cm3 d'acide formique à 50%. On distille à sec et reprend par 5 cm3 d'eau distillée. On essore à température ambiante et rince à l'eau distillée puis à l'éther sulfurique. On sèche et obtient 300mg de produit attendu. On retraite l'insoluble de la même façon que ci-dessus à l'aide de l'acide formique à 50%. On récupère ainsi 0,214 g d'acide supplémentaire.

Analyse pour £■17^70782:

Calculé: C 43,68 H 3,66 N 14,98 S 13,72%

Trouvé: C 44,2 H 3,9 N 15,1 S 13,0 % .

RMN ppm (DMSO);

6,91 (proton cycle thiazolique);

7,28 (amine libre NH2).

Exemple 27:

Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn

On ajoute à 5,08 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, préparé selon l'exemple 26,5 cm3 d'éthanol; puis, sous agitation en bain d'eau glacée, 10 cm3 d'une solution molaire aqueuse (1M) de carbonate acide de sodium. Après dissolution, on ajoute 15 cm3 d'éthanol, concentre à 30°C sous vide, reprend à l'éthanol et sèche à poids constant. On obtient le produit attendu.

Etude pharmacologique des produits de formule Ib Activité in vitro:

Méthode des dilutions en milieu liquide

On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne.

Après incubation de 24 ou 48 h à l'étuve à 37° C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination, ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) exprimées en g/cm3.

Les résultats suivants ont été obtenus:

19

Produit de l'exemple 26

622 264

Souches

CMI

en Hg/ml

24 h

48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6538 Pen-Sensible

1

1

Staphylococcus aureus UC1128 Pen-Résistant

1

1

Staphylococcus aureus Exp. N° 54146

1

2

Streptococcus pyogenes A 561

<0,02

<0,02

Streptococcus faecalis 5432

3

5

Streptococcus faecalis 99 F 74

5

10

Bacillus subtilis ATCC 6633

2

5

Esc/ien'c/»'aco/iSensibleTétracyclineATCC9637

0,5

0,5

Escherichia coli Résistant Tétracycline

ATCC 11303

0,05

0,05

Escherichia coli Exp. TC^Bg

0,2

0,2

Escherichia coli Résistant Gentamycine,

Tobramycine R 55123 D

0,5

0,5

Klebsiella pneumoniae Exp. 52145

<0,02

<0,02

Klebsiella pneumoniae 2536 Résistant Genta

mycine

1

2

Proteus mirabilis (indol-) A235

<0,02

<0,02

Salmonella typhimurium 420

0,5

0,5

Enterobacter cloacae 681

3

5

Providencia Du 48

2

2

Serratia Résistant Gentamycine 2532

1

2

Claims (2)

622 264 2 REVENDICATIONS

1

n

x 02h

(ii)

X0RJ

co2h dans laquelle Rt et R\ ont la signification indiquée ci-dessus, que l'on hydrolyse en milieu acide ou hydrogénolyse.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que: ou bien l'on traite par un acide un sel d'un produit de formule le, dans laquelle Rd représente un groupement éliminable par hydrolyse acide et R'd représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule I ; ou bien l'on traite par un agent d'hydrogénolyse un sel d'un produit de formule le, dans laquelle Rd représente un groupement éliminable par hydrogénolyse et R'd représente un groupement éliminable par hydrogénolyse ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à

4 atomes de carbone, pour obtenir un sel d'un produit de formule I; ou bien l'on traite par la thio-urée un sel d'un produit de formule le, dans laquelle Rd représente un groupement chloracétyle et R'd représente un groupement chloracétyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un sel d'un produit de formule I.

4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que: ou bien l'on traite par un acide un sel d'un produit de formule la, dans laquelle Rx représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à

4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule I; ou bien l'on traite par un agent d'hydrogénolyse un sel d'un produit de formule la, dans laquelle Rt représente un groupement éliminable par hydrogénolyse et R't représente un groupement éliminable par hydrogénolyse ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un sel d'un produit de formule I.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carb- . oxylique, isomère syn.

7. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 3, caractérisé en ce que l'on prépare le sel de sodium cristallisé de l'acide 3-acétoxy-méthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido]-céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.

8. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 3, caractérisé en ce que l'on prépare le sel de sodium cristallisé de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido]-céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, sous forme hydratée ou solvatée.

9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupements éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse sont choisis dans le groupe constitué par les groupements tert.-butoxycarbonyle, trityle, dibenzyle, trichloroéthyle et carbobenzyl-oxy.

3

622 264

10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare les isomères syn des acides de formule I et leurs sels de sodium ou de diéthylamine à partir des isomères syn des acides de formule Ile, dans laquelle Rd représente un groupement trityle et R'd représente un groupement trityle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

11. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-éthoxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées.

12. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{2-(2-amino-4-thiazolyl)

2-[(2-propényl)oxyimino]acétamido}céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées.

13. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que 5 l'on prépare l'acide 3-acétoxyméthyl 7-{2-(2-amino 4-thiazolyl)

2-[(l-méthyléthoxy)imino]acétamido}céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées.

14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que io l'on prépare l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl)

1. Procédé de préparation des isomères syn des acides de formule:

\=î

(I)

ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule dans laquelle Rj représente un groupe éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R'j représente un groupe éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir l'isomère syn d'un produit de formule:

NHf^

(la)

•^^ch9-o-c-ch3 2 II 3 COgH 0

15

dans laquelle R'c représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et de leurs sels de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7-aminocéphalosporanique de formule: 20

cho—o-c-cho U

avec l'isomère syn d'un acide de formule: nh-rd s n

W

co2h

NH-Rd

A

(le)

V

NH-

ch9-0-c-ch, 2 ,j 3

(Ile) 30

35

OR'd ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule Ile dans laquelle Rd représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un groupement chloracétyle et R'd représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, 40 un groupement chloracétyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R'd représente un groupement chloracétyle, il en est de même pour Rd, pour obtenir l'isomère syn d'un produit de formule:

45

V°R"1 0ÏQ-ch:

-0-c0-ch-:

co2h dans laquelle Rd et R'd ont la signification indiquée ci-dessus, que l'on hydrolyse en milieu acide ou hydrogénolyse ou traite par la thio-urée dans le cas des groupes chloracétyle.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on met en jeu l'isomère syn d'un acide de formule:

nh-r,

2-(vinyloxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées.