DE2759895C2 - Verwendung von syn-Alkoxyiminoderivaten von Aminothiazolylessigsäuren zur Herstellung entsprechender 7-Aminothiazolyl-syn-alkoxyiminoacetamidocephalosporansäuren - Google Patents

Verwendung von syn-Alkoxyiminoderivaten von Aminothiazolylessigsäuren zur Herstellung entsprechender 7-Aminothiazolyl-syn-alkoxyiminoacetamidocephalosporansäuren

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DE2759895C2
DE2759895C2 DE2759895A DE2759895A DE2759895C2 DE 2759895 C2 DE2759895 C2 DE 2759895C2 DE 2759895 A DE2759895 A DE 2759895A DE 2759895 A DE2759895 A DE 2759895A DE 2759895 C2 DE2759895 C2 DE 2759895C2
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André Dr. Straßburg Lutz
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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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Description

OR2
mit
R1 = H oder eine übliche durch saure Hydrolyse leicht abspaltbare Gruppe, R2 = C,-bis C4-Alkyl und 25 A=H oder C, bis C«-Alkyl
zur Herstellung entsprechender 7-Atninothiazolyl-syn-alkoxyiminoacetamidocephalosporansäuren.
2. Verwendung von syn-Alkoxyiminoderivaten von Aminothiazolylessigsauren der Formel I mit R1 = H oder Trityl, R2 = Methyl und A = H oder Ethyl gemäß Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von syn-Alkoxyiminoessigsäuren der allgemeinen Formel I
NH-R1
-SN (I)
« IJ CO2A
Il
OR2
55 mit
R1 = H oder eine übliche durch saure Hydrolyse abspaltbare Schutzgruppe, R2 = C,-4-Alkyl und A=H oder C1-.,-Alkyl 60
als Zwischenprodukte zur Herstellung entsprechender T-Aminothiazolyl-syn-alkoxyiminoacetamidocephalosporansäuren Formel gemäß der DE-PS 27 02 SOl, die ihrerseits wertvolle Antibiotika darstellen.
Durch saure Hydrolyse leicht abspaltbare Schutzgruppen R1 sind beispielsweise t-Butoxycarbonyl, Trityl und Formyl.
65 R2 bedeutet entsprechend z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, s-Butyl und t-Butyl. Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen liegen als syn-Isomere vor.
Sie können entweder in der durch Formel I beschriebenen Struktur oder in einer Struktur gemäß der Formel Iz vorliegen:
27 59 895 N
Λ
S Ν—H
I I CO2A
C
Il 		5
dz)
10 		OH) 40 ibspaltbaren Schutz- 55
Ii
N
OR2
in der R1, R2 und A die obige Bedeutung besitzen.
Die Verbindungen der Formel I sind erhältlich durch 		15 45 αν)
M
(a) Umsetzimg von Thioharnstoff mit einer Verbindung der Formel II 50
X—CH2—C — C — CO2HUt
Il Il 		(H) 20 65
Il Il
O N
OR2
mit 		25
X = Cl oder Br,
R3 = C,-4-Alkyl und
alk = C,-.,-Alkyl 		30
(a,) in einem wäßrigen I ösungs-nittel und/oder
(a2) bei Raumtemperatur unter Verwendung einer etwa stöchiometrischen Menge Thioharnstoff während einer
auf einige Stunden begrenzt?-? Reaktionsdauer
sowie mit einer Base zu einer Verbindung der Formel III 35
NH2
A,
S N
I I COjalk
C
It
Il
N
OR2
mit alk und R2 wie oben und erforderlichenfalls
(b) Umsetzung mit einem funktionellen Derivat einer duich saure Hydrolyse leicht;
gruppe R| zu einer Verbindung der Formel IV
NH-Ri
I SN
1 I I C02alk
I N
j \>R,
if mit alk und R2 wie oben und
R', = eine durch saure Hydrolyse leicht abspaltbare Schutzgruppe
sowie erforderlichenfalls
(c) Hydrolyse der Verbindung der Formel IV mit einer Base und anschließende Umsetzung mit einer Säure zu einer Verbindung der Formel V
NH-Ri
N (V)
CO2H
/
OR2
mit R'i und R2 wie oben.
Zur Herstellung der entsprechenden 7-Aminothiazolyl-syn-alkoxyiminoacetamidocephalosporansäuren werden die Verbindungen der Formel I als freie Säuren (A = H) oder in Form eines funktionellen Derivats mit einer 7-Aminocephalosporansäure zum entsprechenden Aminothiazolyl-syn-alkoxyiminoacetamidoderivat umgesetzt.
Die S-Acetoxymethyl^-aminothiazolyl-syn-alkoxyiminoacetamidocephalosporansäuren der DE-PS 27 02 501 der allgemeinen Formel
NH2
mit
R' = Ci-4-Alkyl und
A' = H, ein Alkalimetallatom, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls oder eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Animoniumgruppe
können beispielsweise durch Umsetzung des Anhydrids einer Aminothiazolyl-syn-alkoxyiminoessigsäure der Formel V mit S-Acetoxymethyl^-aminocephalosporansäure und anschließende Entfernung der Schutzgruppe der 2-Aminogruppe des Thiazolrings hergestellt werden.
Bevorzugte funktionell Derivat der Säure der Formel V :;ind z. B. das Anhydrid und das Säurechlorid, wobei das Anhydrid in situ durch Einwirkung von Isobutylchiorformiat oder von Dicyclohexylcarbodiimid auf die Säure erzeugt sein kann; es können ferner auch andere SäurehalogeniiJc und andere Anhydride verwendet werden, die in situ durch Einwirkung anderer Alkylchlorformiat , Dialkylcarbodiimide oder anderer Dicycloaikylcarbodiimide hergestellt sein können. Ferner sind auch andere Säurederivate verwendbar, beispielsweise das Säureazid, aktivierte Säureamide oder aktivierte Ester, die z. B. mit Hydroxysuccmimid, p-Nitrophenol oder 2,4-DinitrophenoI zugänglich sind. Wenn die Umsetzung der S-Acetoxymethyl^-aminocephalosporansäure mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel II oder mit einem mit Isobutylchiorformiat erzeugten Anhydrid erfolgt, arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels.
Als basische Mittel können beispielsweise Alkalimetallcarbonate oder tertiäre organische Basen verwendet werden, z. B. N-Methylmorpholin, Pyridin, oder Trialkylamine wie Triethylamin.
Mittel zur sauren Hydrolyse, mit denen die Verbindungen der Fonrel I gegebenenfalls umgesetzt werden, sind Ameisensäure, Trifluoressigsäure und Essigsäure. Diese Säuren können wasserfrei oder in wäßriger Lösung verwendet werden.
Zur Abspaltung von t-Butoxycarbonyl- oder Tritylgruppen verwendet man vorzugsweise, ein saures Hydrolysemittel, wie wasserfreie Trifluoressigsäure, wäßrige Ameisensäure oder Essigsäure.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird als Base zur Herstellung der Verbindung der Formel III Kaliumacetat verwendet, jedoch sind auch Carbonate und Hydrogencarbonate von Alkalimetallen, verdünntes Natriumhydroxid oder Kaliumhyroxid verwendbar.
Das funktioneile Derivat der durch saure Hydrolyse leicht abspaltbaren Schutzgruppe ist vorzugsweise Tritylchlorid, das in Gegenwart von Triethylamin oder anderen tertiären StickstofTbasen wie anderen Trialkyl- 5 aminen, N-Methylmorpholin oder Pyridin verwendet wird.
Ferner sind auch andere funktioneile Derivate mit Gruppen verwendbar, die leicht durch saure Hydrolyse abspaltbar sind. Derartige Derivate sind z. B. t-Butylchlorformiat, das in situ hergestellt wurde, t-Butylazidoformiat oder das gemischte Anhydrid aus Ameisensäure und Essigsäure, das in situ hergestellt wurde.
Zur Verseifung der Verbindungen der Formel IV wird vorzugsweise Natriumhydroxid verwendet, jedoch sind io auch andere Basen wie beispielsweise Kaliumhydroxid oder Bariumoxid verwendbar.
Zur Isolierung der Säuren der Formel V wird vorzugsweise verdünnte Salzsäure eingesetzt, jedoch kcv'Tin auch Essigsäure oder Ameisensäure verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel II mit X = Br sind durch Umsetzung entsprechender Verbindungen der Formel VI 15
HjC — C— C — COjalk (VI)
Il Il
ti Il
O NOH
mit alk wie oben
mit einem Alkylierungsmittel zu einer Verbindung der Formel VlI
H3C-C —C-C O2alk (VII) „
Il Il
ο ν
OR2
mit Rj und alk wie oben
und Umsetzung dieser Verbindung mit einem Bromierungsmittel zu einer Verbindung der Formel VIII
BrCH2C-C—CO2alk (VDJ) 35
Il I
Ö N
OR2
mit R2 und alk wie oben
zugänglich.
Das zur Überführung der Verbindungen der Formel VI in Verbindungen der Formel VII verwendete Alkylierungsmittel ist vorzugsweise ein Alkylhalogenid wie z. B. ein Alkylchlorid, -bromid oder -jodid oder ein C|-4- 45 Alkylsulfat.
Als Bromierungsmittel zur Überführung der Verbindungen der Formel VII in Verbindungen der Formel VIII wird vorzugsweise Brom verwendet.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen R, eine durch saure Hydrolyse leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, sind f:rner durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX 50
NH2
N (IX) 55
COjalk
I j
N w
OH
mit alk wie oben 65
mit 1 Äquivalent eines funktioneilen Derivats einer durch saure Hydrolyse leicht abspaltbaren Schutzgruppe R\ zu einer Verbindung der Formel X
NH-r;
S
5 I 		mit N
4, 		S ,
C
Μ 		CO2alk
/
Il
N		 /
O
wie \
OH
alk oben
(X)
und Umsetzung dieser Verbindung mit einem Alkylierungsmittel zugänglich. ,]
Als funktionelles Derivat einer durch saure Hydrolyse leicht abspaltbaren Schutzgruppe wird vorzugsweise f]
Tritylchlorid verwendet. Danach wird in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Triethylamin gearbeitet. Es sind Ii
jedoch auch andere Basen verwendbar, beispielsweise andere Trialkylamine, Methylmorpholin oder Pyridin. Fi
Des weiteren können auch andere funktionelle Derivate der durch saure Hydrolyse leicht abspaltbaren ij|
Gruppe wie t-Butylchlorformiat oder -azidoformiat oder etwa das in situ hergestellte gemischte Anhydrid aus >|
Ameisensäure und Essigsäure verwendet werden. I)
Als Alkylierungsmittel wird vorzugsweise ein Alkylhalogenid, z. B. ein Alkyljodid oder ein Alkylsulfat, ver- fj
wendet. l\
Es wurde festgestellt, daß die syn-Konfiguration der aus den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der p
Formel I bzw. Ia erhältlichen Cephalosporansäurederivate (Ceph-3-em-4-carbonsäurederivate) auf die Konfigu- \]
ration der Verbindungen der Formel I an der Oxyiminogruppe zurückgeht, die bei der Herstellung erhalten .''
bleibt. '■)
Die Konfiguration der Verbindungen der Formel I hängt von einer Anzahl von Parametern bei ihrer Herstel- .;·)
3n lung ab. t i
Dabei werden die syn-lsomeren erhalten, wenn die Umsetzung des Thioharnstoffs mit den Verbindungen der P
Formel II in einem wäßrigen Lösungsmittel wie wäßrigem Aceton oder wäßrigem Ethanol oder aber bei Raum- >|
temperatur durchgeführt wird, wobei man eine etwa stöchiometrische Menge Thioharnstoff während einer rela- ·'■
tiv kurzen Zeit von etwa 1 bis 3 h reagieren läßt, oder wenn alle beiden obigen Maßnahmen zugleich angewandt f\
werden. ■';
Die in den Beispielen erhaltenen Verbindungen der Formel I besitzen entsprechend syn-Konfigurationen der ;.'■
Oxyiminogruppe. ~
Die Verbindungen der Formel II, die noch nicht bekannt sind, können aus y-Chlor-a-hydroxyiminoacetessig- i,
säureethylester (beschrieben in J. of Medicinal Chemistry 1973, Band 16, Nr. 9) durch Alkylierung mit entspre- )"!
chenden Alkylhalogeniden oder -sulfaten hergestellt werden. - j
Die folgenden Beispiele erläutern die Hersteilung erfindungsgemäß einsetzbarer Verbindungen.
Beispiel 1 %,
Herstellung von 2-(2-Tritylamino-4-thiazoIyl)-2-syn-methoxyiminoessigsäure i;i
Stufe A |i
so y-Chlor-a-methoxyiminoessigsäureethylester p·
22,5 g y-Chlor-a-hydroxyiminoacetessigsäureethylester wurden in 100 ml Methylenchlorid eingebracht. Der
Ansatz wurde im Eisbad langsam unter Rühren bis zu einem Gesamtvolumen von 275 ml mit einer frischen
Lösung von Diazomethan (21,6 g/l) versetzt Nach einer Reaktionszeit von 5 min wurde das überschüssige Di-
azomethan mit etwas Aluminiumoxid zersetzt. Anschließend wurde eingedampft und durch Chromatographie
an Kieselsäure unter Eluton mit Methylenchlorid gereinigt. Es wurden 11,93 g des erwarteten Produkts erhalten.
Stufe B
2-(2-Amino-4-thiazoIyl)-2-syn-methoxyiminoessigsäureethylester
1 g des in Stufe A hergestellten )>-Crilor-e-methoxyiminoacetessigsäureethylesters, 3 ml absolutes Ethanol
und 0,42 g pulverisierter Thioharnstoff wurden vermischt und etwa 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 60 ml Ether kristallisierte das Hydrochlorid aus; nach Rühren, Abzentrifugieren, Waschen und
Trocknen wurden 685 mg Hydröchiorid erhalten.
Das Material wurde in 4 ml Wasser bei 50° C gelöst und bis zu einem pH-Wert von 6 mit Kaliumacetat versetzt,
worauf das freigesetzte Amin auskristallisierte. Nach dem Abkühlen, Absaugen, Waschen mit Wasser und
Trocknen wurden 270 mg des erwarteten Produkts erhalten; F. 161°C.
; : Das erhaltene Produkt besaß syn-Konfiguration.
*'■' NMR(60MHz, CDCl3), ppm:
4,0N-OCH3,
:l·';· 6,7 Proton des Thiazolrings.
Stufe C
j§ 2-(2-Trity!amino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoessigsäureethylester
4,6 g des Produkts von Stufe B wurden bei 300C in 92 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Abkühlen auf-10°C : wurden 2,9 ml Triethylamin zugegeben; nach weiterem Abkühlen auf -35°C wurden innerhalb von 15 min
;■; 6.1 g Tritylchlorid zugesetzt, worauf in 2,5 h wieder auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Danach
wurde mit Wasser sowie anschließend mit 0,5 N Salzsäure sowie einer wäßrigen Natriumacetatlösung gewäsehen. Nach dem Trocknen, Eindampfen, Wiederaufnehmen in Ether, erneutem Eindampfen und Lösen in Methanol wurden Wasser und Ether zugesetzt; nach dem Auskristallisieren des Produkts wurde abgesaugt und mit Ether gewaschen; es wurden 6,15 g des erwarteten Produkts erhalten. F. 1200C. Das erhaltene Produkt besaß syn-Konfiguration.
Stufe D
2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoessigsäure
7,01 g des in Stufe C erhaltenen Esters wurden in 35 ml Dioxan gelöst. Der Ansatz wurde im Ölbad auf 1100C erwärmt und innerhalb von 5 min mit 9 ml 2 N Natriumhydroxidlösung versetzt. Anschließend wurde 30 min am Rückfluß gehalten, wobei das Natriumsalz auskristallisierte. Nach dem Abkühlen und Absaugen wurde mit Dioxan und danach mit Ether gewaschen und eine erste Fraktion von 5,767 g Salz erhalten. Nach dem Eindampfen der Mutterlauge wurde eine zweite Fraktion von 1,017 g erhalten, was einer Gesamtausbeute von 6,784 g Salz entspricht.
3,06 g des Salzes wurden in 65 ml Methylenchlorid und 6,5 ml 2 N Salzsäure gegeben; nach Waschen und Trocknen wurde zur Trockne eingedampft, worauf die freie Säure quantitativ erhalten wurde. Das erhaltene Produkt besaß syn-Konfiguration.
NMR (60 MHz, DMSO), ppm:
3,68 N - OCH3,
6,6 Proton des Thiazolrings.
Aus dieser Verbindung ist z. B. durch Umsetzung mit S-Acetoxymethyl^-aminocephalosporansäure 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoacetamido]-ceph-(3)-cm-4-carbo.isäure zugänglich.
Der oben eingesetzte 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoessigsäureethylester wurde alternativ wie folgt hergestellt:
Stufe a
2-Acetyl-2-methoxyiminoessigsäureethy!ester
180 g roher 2-Acetyl-2-hydroxyiminoessigsäureethylester wurden in 900 ml reines Aceton eingebracht; unter Stickstoff wurden bei 100C 234 g Kaliumcarbonat zugesetzt; anschließend wurden 103 ml Dimethylsulfat zugegeben. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur und Zugabe von Eis wurde der Ansatz in 41 Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; anschließend wurden die Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 185 g des erwarteten Produkts erhalten.
Stufe j8
4-Brom-2-methoxyiminoessigsäureethylester
197 g des in Stufe α erhaltenen Produkts wurden in 11 Methylenchlorid gegeben und mit 200 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Anschließend wurde bei 200C ein Zehntel einer Lösung aus 191 g reinem Brom in 200 ml Methylenchlorid zugesetzt. Nach dem Anspringen der Reaktion wurde die restliche Brcmlösung innerhalb I h bei etwa 20° C zugegeben. Anschließend wurde die Temperatur auf 25° C ansieigen gelassen, urn die Umsetzung zu vervollständigen. Danach wurde mit Eiswssser gewaschen, mit Methylenchlorid extrahiert und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde.
Es würden 268 g des erwarteten Produkts erhalten.
Stufe γ
2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoessigsäureethylester
80 g Thioharnstoff wurden in 270 ml Ethanol und 540 ml Wasser eingebracht. Unter Stickstoff wurden innerhalb von 0,5 h 268 g des in Stufe β erhaltenen Produkts in 270 ml Ethanol zugesetzt, worauf 1 h bsi etwa 2O0C gerührt wurde. Nach Abkühlen auf etwa 15°C wurde Kaliumhydrogencarbonat in kleinen Portionen bir zu einem pH-Wert von 5 zugegeben. Dann wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 133,8 g des erwarteten Produkts anfielen. Das erhaltene Produkt war mit dem in Stufe B erhaltenen identisch.
Beispiel 2
Herstellung von 2-(2-Tritylamino-4-thiazoIyl)-2-syn-ethoxyiminoessigsäure
Stufe A
2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn-ethoxyiminoessigsäureethyiester
a) 19,4 g F-Chlor-a-hydroxyimiQoacetessigsäureethylester wurden in 60 ml Aceton und 14,3 ml Diethylsulfat eingebracht; nach 10 min Abkühlen des Ansatzes im Eisbad wurden innerhalb von 30 min 55 ml 2 N NaOH-Lösung zugesetzt; es wurde 40 min gerührt.
b) Das Reaktionsgemisch wurde mit 7,6 g Thioharnstoff versetzt und 20 min auf 55°C gehalten; nach Vertreiben des Acetons und Wiederaufnehmen mit Essigsäureethylester wurden 6,9 g Kaliumcarbonat zugegeben; anschließend wurde gerührt, abdekantiert, wieder mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Es wurden 17,4 g Rückstand isoliert, der an Kieselsäure unter Elution mit Ether chromatographiert wurde. Das angestrebte Produkt wurde gesammelt, mit Isopropylether wiederaufgenommen, abgesaugt, gewaschen und getrocknet; es wurden 2,8 g des erwarteten Produkts erhalten. F. 129°C.
Das erhaltene Produkt besaß syn-Konfiguration.
Stufe B
2-{2-Tritylami hiazolyl)-2-syn-ethoxyiminoessigsäureethylester
Unter Inertgas wurden 3,16 g des in Stufe A erhaltenen Produkts, 6 ml trockenes Dimethylfonr.jTiid, 12 ml Methylenchlorid und 1,89 ml Triethylamin zusammengebracht. Dann wurde auf-15° C abgekühlt und langsam mit 3,98 g Tritylchlorid versetzt. Der Ansatz wurde 0,5 h stehengelassen, wobei die Temperatur auf +100C anstieg; danach wurde der Ansatz 3,5 h auf Raumtemperatur gehalten. Nach Zugabe von 1.3 ml 1 N Salzsäure und Rühren wurde dekantiert und mit 1 N Salzsäure und danach mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es wurden 7,89 g Rohprodukt erhalten.
Das erhaltene Produkt besaß syn-Konfiguration.
Stufe C
2-{2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-ethoxyiminoessigsäure
Bei 1100C wurden 7,89 g des in Stufe B erhaltenen Produkts, 40 ml Dioxan und 19,5 ml 2 N NaOH-Lösung innerhalb von 1 h zusammengebracht. Dann wurde abgesaugt, mit einem Ether-Dioxan-Gemisch und danach mit Ether allein gewaschen und getrocknet.
Es wurden 6,25 g Natriumsalz erhalten, das mit 60 ml Methylenchlorid und 20 ml 1 N Salzsäure wiederaufgenommen wurde; die zwei Phasen wurden gerührt; anschließend wurden 20 ml Methanol zugesetzt. Danach wurde wieder mit Wasser gewaschen, mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch extrahiert, getrocknet und eingedampft.
Es wurden 5,85 g reine 2-<2-Triiyiamino-4-thiazolyi)-2-syn-ethoxyiminoessigsäure isoiieit.
Aus dieser Verbindung ist z. B. S-Acetoxymethyl^-P-^-tritylanimo^-thiazolyO^-syn-ethoxyiminoacetamido]-ceph-{3)-em-4-carbonsäure durch Umsetzung mit S-Acetoxymethyl^-aminocephalosporansäure zugänglich.
Beispiel 3
Herstellung von 2-(2-1ritylEUTiino-4-thiazolyi-2-syn-isopropyloxyiminoessigsäure
Stufe A
2-Acetyl-2-isopropyloxyiminoessigsäureethylester
39.8 g 2-Acetyl-2-hydroxyiminoessigsäureethylester wurden in 200 ml reinem Aceton gelöst Nach Abkühlen im Eisbad wurden 52 g Kaliumcarbonat und danach in 0,5 h 25 ml 2-Jodpropan zugegeben. Darauf wurde 2 h gerührt, mit 800 ml Wasser und 500 ml Methylenchlond versetzt, gerührt, dekantiert^ wieder mit Methylenchlond extrahiert, getrocknet, abgesaugt und eingedampft, worauf 41,5 g Produkt isoliert wurden.
Stufe B
4-Brom-2-isopropyloxyiminoessigsäureethylester
Die 41,5 g des in der vorigen Stufe erhaltenen Produktes wurden zusammen mit Spuren p-ToIuolsulfonsäure in 190 in! Methyienchlorid eingebracht. Unter Rühren wurde eine Lösung von 11,9 ml Brcwn in 50 mi Methylenchlorid in 1 h bei Raumtemperatur zugegeben. Danach wurde unter Rühren Eiswasser zugeseut, dekantiert, wieder mit Methylenchlond extrahiert und mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, worauf 55 g des erwarteten Derivats isoliert wurde.
Stufe C
2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn-isopropyloxyiminoessigsäureethylester
14.9 g Thioharnstoff wurden in 55 ml Ethanol und 105 ml Wasser gegeben; dann wurde innerhalb von 40 min eine Lösung der 55 g des in Stufe B hergestellten Produkts in 55 ml Ethanol zugegeben. Nach 2,5 h Rühren bei Raumtemperatur wurden 220 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben; nach Rühren, Absaugen, Waschen und Trocknen wurden 42,15 g Rohprodukt isoliert, das an Kieselsäure unter EIution mit Ether Chromatographien wurde; die angereicherten Fraktionen des erwarteten Produkts wurden gesammelt und eingedampft: nach Wiederaufnehmen der Kristalle mit Isopropylether Absaugen und Waschen wurden 10,75 g des erwarteten Produkts erhalten.
Das erhaltene Produkt besaß syn-Konfiguration.
Stufe D
2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-isopropyloxyirninoessigsäureethylester
11 g des in Stufe C erhaltenen Produkts wurden zu 20 ml trockenem Dimethylformamid, 40 ml Methylenchlorid und 6,2 ml Triethylamin gegeben. Dann wurde das Gemisch abgekühlt und langsam mit 13,2 g Tritylchlorid versetzt; nacli 2,5 h Rühren wurden 43 ml 1 N Salzsäure zugegeben; dann wurde gerührt, dekantiert, wieder mit 40 ml Wasser gewaschen, mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet, abgesaugt und zur Trockne eingedampft; es wurden 27,7 g des erwarteten Produkts erhalten.
Das erhaltene Produkt besaß syn-Konfiguration.
Stufe E
2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-isopropyloxyiminoessigsäure
Ein Gemisch von 27,7 g des in Stufe D erhaltenen Produkts, 150 ml Dioxan und 65 ml 2 N NaOH-Lösung wurden 2 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Auskristallisieren des Natriumsalzes wurde abgekühlt, zentrifugiert, mit einem Ether-Dioxan-Gemisch (1 : 1) gewaschen und getrocknet, wobei 16,85 g des rohen Natriumsalzes anfielen. 15,9 g dieses Natriumsalzes wurden in 15,9 g Dimethylformamid, 100 ml Wasser und etwa 500 ml 6C Methanol gelöst. Nach Zugabe von 30 ml 2 N Salzsäure wurde das Methanol vertrieben, mit Wasser verdünnt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet; die 9,8 g des erhaltenen viskosen Produkts wurden in 220 ml eines Methylenchlorid-Methanol-Gemischs (50 : 50) wiederaufgenommen; dann wurde zur Trockne eingedampft, mit Ether wiederaufgenommen und digeriert; nach Absaugen der Kristalle, Waschen und Trocknen wurden 4,9 g der angestrebten Säure erhalten; F. ~170°C. 6;
Eine Analysenprobe wurde durch Lösen von 300 mg Rohprodukt in 2 ml Methylenchlorid und 1 ml Methanol, Verdünnen mit Wasser und Methylenchlorid, Rühren, Absaugen der Kristalle, Waschen mit Methylenchlorid und Wasser und Trocknen unter Erhalt von 230 mg Reinprodukt für die Analyse hergestellt.
Analyse:
berechnet: C 68,77, H 5,34, N 8,91, S 6,8%, gefunden: C 68,6, H 5,5, N 8,8, S 6,8%.
Das erhaltene Produkt besaß syn-Konfiguration.
Aus dieser Verbindung ist z. B. durch Umsetzung mitS-Acetoxymethyl^-aminocephalosporansäure 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino^-thiazolyl)-2-syn-isopropyIoxyiminoacetamido]-ceph-(3)-em-4-carbonsäure zugänglich.
ίο B e i s ρ i e 1 4
Herstellung von 2-{2-Tritylammo-4-thiazolyl)-2-svn-methoxyiminoessigsäure
Stufe A
2-Acetyl-2-methoxyiminoessigsäureethylester
4,69 kg 2-Acetyl-2-hydroxyiminoessigsäureethyIester (entsprechend 4,21 kg Reinprodukt) wurden in 211 reines wasserfreies Aceton eingebracht. Bei 20 bis 25° C wurden 6,1 kg Kaliumcarbonat zugegeben. Die Suspension wurde 10 min gerührt; danach wurden bei 20 bis 25° C 3,72 kg Dimethylsulfat zugesetzt, worauf 3 h bei 20 bis 25° C gerührt wurde. Danach wurde in 1261 entsalztes Wasser eingegossen und mit 4 X 5 il und dann mit 21 Methylenchlorid extrahiert, worauf mit 101 entsalztem Wasser gewaschen wurde. Nach dem Trocknen und Absaugen wurde mit 21 Methylenchlorid gewaschen und anschließend im Vakuum destilliert. Es wurden 4,88 kg des erwarteten Produkts erhalten.
Rf = 0,7 (Dünnschichtchromatographie an SiO2; Elutionsmittel Methylenchlorid-Ethylacetat 9 : 1). Das Produkt war mit dem in Stufe α von Beispiel 1 erhaltenen identisch.
Stufe B 4-Brom-2-methoxyiminoessigsäureethylester
3,53 kg des in Stufe A erhaltenen Produkts wurden in 18,61 Methylenchlorid mit 3,5 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Zu dieser Lösung wurde innerhalb von 30 min unter Aufrechierhaitung einer Temperatur von 22 ± 1°C eine Lösung von 2,96 kg Brom in 341 Methylenchlorid zugegeben; nach 15 min Zugabe begann Bromwasserstoltentwicklung. Nach 45 min Rühren bei 22° C wurde umgegossen und zweimal mit 14 1 entsalztem Eiswasser gewaschen. Die Waschwässer wurden zweimal mit 3,5 1 Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen, Filtrieren, Waschen mit Methylenchlorid und Destillieren im Vakuum wurden 4,73 kg des erwarteten Produkts erhalten. Dieses Produkt war mit dem in Stufe j8 von Beispiel 1 erhaltenen identisch.
Stufe C
2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoessigsäureethylester
1,43 kg Thioharnstoff wurden in 3,55 1 Ethanol und 7,11 entsalztem Wasser gelöst. Nach IC «in Rühren bei 20°C wurden bei 20 bis 25° C 4,73 kg des in Stufe B hergestellten Produkts in 3,55 1 Ethanol zugesetzt, worauf 3 h bei 20 bis 25°C gerührt wurde. Dann wurde auf 15 bis 20° C abgekühlt und mit etwa 1,6 1 Ammoniak (22° Be) auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert.
Danach wurde nochmals 15 min bei 20 bis 250C gerührt und anschließend abgesaugt und fünfmal mit 1,8 1 entsalztem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 2,947 kg des erwarteten Produkts erhalten; F. 162°C.
Das Produkt war mit dem in den Stufen B sowie γ von Beispiel 1 erhaltenen identisch.
Stufe D 60
2-(2-Tritylamino-4-thiazolyI)-2-syn-methoxyiminoessigsäureethylester
3,41 kg des in Stufe C erhaltenen Produkts wurden in 17 1 Methylenchlorid mit 2,275 1 Triethylamin gelöst. Nach 15 min Rühren wurden innerhalb von 1 h unter Rühren und unter Stickstoffbei 20 bis 25°C 4,55 kg Tritylchlorid zugesetzt. Danach wurde 20 h bei 20 bis 25° C unter Stickstoff gerührt, wobei Triethylaminhydrochlo- rid auskristallisierte.
Dann wurde umgegossen und mil 10,2 I eisgekühlter 0,5 N Salzsäure und zweimal mit 10,2 I entsalztem Eiswasser gewaschen. Die Waschwässer wurden nacheinander mit 1,7 1 Methylenchlord extrahiert; dann wurde
getrocknet, filtriert und mit 1,7 1 Methylenchlorid gewaschen, worauf im Vakuum bei einer Temperatur unter 500C zur Trockne eingedampft wurde.
Es wurden 8,425 kg Rohprodukt erhalten.
Dieses Produkt wurde bei 20 bis 25° C wieder iu 8,4 1 Methanol aufgelöst; dann wurden innerhalb 1 h bei 20 bis 25° C unter Rühren und Auslösen der Kristallisation 2,8 1 entsalztes Wasser zugesetzt Es wurde noch 1 h gerührt, dann abzentrifiigiert, zweimal mit 1,7 1 Methanol mit 25 % Wasser angerührt und bei 40°C getrocknet; es wurden 7,165 kg des erwarteten Produkts erhalten.
Stufe E Natriumsalz der 2-{2-TrityIamino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoessigsäure
4,175 kg des in Stufe D erhaltenen Produkts wurden in 20,9 I Ethanol eingebracht und unter Rühren und unter Stickstoff am Rückfluß gekocht; ab 55° C resultierte eine hoijogene Lösung.
Unter Kochen am Rückfluß sowie unter Stickstoff wurden 5,235 1 etwa 2 N Natriumhydroxidlösung zugegeben; dabei trat rasch Kristallisation ein; es wurde 1 h am Rückfluß uaterStickstoffgerührt. Dann wurde der Ansatz auf 20 bis 25°C abgekühlt und 2 h auf dieser Temperatur gehalten, wonach abgesaugt, viermal mit 2,11 Ethanol gewaschen und getrocknet wurde; es fielen 4,02 kg des erwarteten Produkts an.
Stufe F 2-(2-Tritylamino-4-thiazoIyl)-2-syn-methoxyiminoessigsäure
500 g des in Stufe E erhaltenen Produkts (entsprechend 440 g Trockenprodukt) wurden in 2,5 1 Methylenchlorid gegeben und innerhalb von 2 min bei 20 bis 250C unter Rühren und unter Stickstoff mit 2 1 etwa 1 N Salzsäure versetzt. Dann wurde 2 h bei 20 bis 25° C unter Stickstoff gerührt. Die Methylenchlorid-Phase wurde dekantiert und dreimal mit 2 !entsalztem Wasser gewaschen; die Waschwässer wurden wieder mitje 1 lMethylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen, Zugabe von 25 g Aktivkohle, Absaugen, Waschen mit Methylenchlorid und Eindampfen :ur Trockne wurden 481 g Rohprodukt erhalten.
Das Rohprodukt wurde mit 2,1 I Isopropylcther wiederaufgenommen, abgesaugt, zweimal mit 420 ml Isopropylether gewaschen und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet; es wurden 424,6 g des erwarteten Produkts erhalten.
Das Produkt war mit dem in Stufe D von Beispiel 1 erhaltenen identisch.

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Verwendung von syn-Alkoxyiminoderivaten von Aminothiazolylessigsauren der Formel I
    NH-R1
    ίο — S N (1)
    CO2A
    15 N
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