DE2017560A1

DE2017560A1 - Neues Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen

Info

Publication number: DE2017560A1
Application number: DE19702017560
Authority: DE
Inventors: Paul Dr. Biel-Benken; Hofmann Albert Dr. Bottmingen; Stadler (Schweiz)
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1969-04-18
Filing date: 1970-04-13
Publication date: 1970-11-05
Also published as: DE2017560C2; DK140373B; US3755328A; GB1298277A; NL176269C; NL176269B; NL7005168A; JPS5416520B1; DK140373C; BE749072A; FR2043444A5; SE361173B

Description

Sandoz AG .

Basel . Case IOO-3O6O

Patentanwälte

Dr. W. Schalk, Dip!.-!ng. P. Wirth Λ , DipUng. G. Dannenbsrg _ ,. _t . , .

^:cr'~ - ■ Dr. V. ScHrTIbCJ-¹KeVZUrZiIc ■*·'''.;'■*„- -^: ' '."" ■■,

Dr P. Webhoul, Dt. D. Gudel
6 Frankfurt/M.; Gr. Eschenheimer Str. 39

Neues Verfahren zur Herstellung heterocyolisoher

Verbindungen ,.. ,

Die vorliegende Erfindung betrifft' ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,worin χ y für die Gruppierungen -CH₂-CH oder -CH=C steht und R, Wasserstoff, eine niedere Alky!gruppe, die Allyl- oder die Benzylgruppe und -NH-A einen cyclisch gebauten Polypeptidrest vom Typ der am Aufbau der Mutterkornpeptidalkaloide beteiligten Polypeptidreste darstellt. -■.<■

Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin -NH-A obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin ζ χ y für die Gruppierung CH-CH=C, CkCH-CH oder CH-CHp-CH steht und R, obige Bedeutung hat, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines N-di(nied.)alkylsubsti- tuierten Säureamids einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-5 Kohlenstoffatomen und eines Chlorierungs- oder Bromle-

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rungsmittels sowie eines saurebindencien Agens'miteinander"■ * '■:■ /-umsetzt. - " ■ · · ^: ' ■■ - ' .-·-':.;* "■'· -■:.■_·.-,■■'

Eine vorzugsweise" Ausführungsforra des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin* dass man als Verbindung der allgemeinen Formel III ein beliebig zusammengesetztes Gemisch von l-R^-Lysergsäuren, l-^-Isolysergsäureh und 1-R₁-O- ; . ■ Methyl-Δ '"-ergolen-S-carbonsäuren verwendet * Beispielsweise kann als Verbindung der allgemeinen Formel III ein Gemisch von Lysergsäure, Isolysergsäure und 6-Methyl-A *"*.ergoleri'~ 8-carbonsäure, wie es durch säprophytisehe Züchtung des Pilzstammes NRRL 3080 der Species Claviceps paspali Stevens et Hall erhalten wird, eingesetzt werden. Der Zusatz der Verbindung der allgemeinen Formel II erfolgt in Form ihrer Salze, da die Verbindungen in freier Form unbeständig sind. Als salzbildende Säure wird vorzugsweise Salzsäure verwendet, jedoch kommen auch andere Mineralsäuren in Frage.

Bei der erfindungsgemässen Umsetzung entsteht intermediär durch Einwirkung des Halogenierungsmittels auf das N-di(nied.) alkylsubstituierte Säureamid einer aliphatischen Monocarbonsäure ein Amidhalogenid, das im Stande ist, Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Bildung eines Adduktes zu aktivieren. Diese Aktivierungsreaktion ist von der Reihenfolge der Zugabe der Reagentien unabhängig, da die intermediäre Bildung des Amidhalogenids und des reaktionsfähigen Adduktes

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ORIGINAL INSPECTED

.-.-■..,·.-ν - 5 - . 100-5060

auch dann staitt.f indet, wenn Verbindungen der allgemeinen Formel III in einem Gemisch, bestehend aus einem N-di(nied.) alkylsubstituierten Säureamid einer aliphatischen Monocarbon- „ säure mit 1-3 Kohlenstoffatomen.und einem inerten Lösungsmittel, vorgelegt und das Halogenierungsmittel nachträglich eingetragen wird. Als Halogenierungsmittel kommen z.B. Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromld, Oxalylchlorid etc. in Frage.

Auch das säurebindende Agens, das die Freisetzung der Base der allgemeinen Formel II aus ihren Salzen bewirkt, kann vor oder nach Zugabe eines Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel II dem Reaktionsgemisch zugefügt werden.

Für die erfindungsgemässe Umsetzung sind als inerte organische Lösungsmittel beispielsweise Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid oder ein Ueberschuss von Dimethylformamid geeignet, als säurebindende Agentien tert. Amine, wie beispielsweise (J Pyridin. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen -10° und +20° durchgeführt werden; die Reäktionsdauer beträgt zwischen 1/2 und 2k Stunden. Nach beendeter Umsetzung, wird das Endprodukt aus der Reaktionslösung in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt. .

Ein vorteilhaftes Verhältnis der Ausgangskomponenten, d.h. von Verbindungen der allgemeinen Formel II und Verbindungen

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der allgemeinen Formel III, ist 1,5 bis 2 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel III, bezogen auf ein Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II, in Form ihrer Salze.

Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise aufgearbeitet.

Ein Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens gegenüber der bekannten Umsetzung eines Säurechlorid-hydrochlorids der Lysergsäure-Reihe mit einem Salz des basischen Peptidteils der Mutterkornalkaloide in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Agens besteht darin, dass hier die Herstellung und Isolierung des Chlorid-hydrochlorids der Lysergsäure-Reihe umgangen wird.

Bei der Herstellung der Säurechloride-hydrochloride der Lysergsäure-Reihe müssen nämlich grössere Ueberschüsse von reinem Phosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid angewendet werden, deren Vernichtung nach der Reaktion Probleme aufwirft. Ausserdem sind die Säurechloride-hydrochloride der Lysergsäure-Reihe wegen ihrer extremen Hygroskopizität und ihrer sonstigen Zersetzlichkeit im technischen Masstab nur schwer zu handhaben. Nach dem Verfahren der vorliegenden Anmeldung fallen alle diese Nachteile weg; darüber hinaus wird die Synthese von Mutterkorn-Pepfcid-

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- 5 -..' 100-3060

Alkäloiden um eine Stufe verkürzt.

Besonders vorteilhaft erweist sich die Verwendung von Ver- . bindungen der allgemeinen Formel III in Form eines Gemisches von Lysergsäure, Isolysergsäure und 6-Methyl-Ä * -ergolencarbonsäure als Ausgangsmaterial, Dieses Gemisch kann direkt durch saprophytische Züchtung des Pilzstammes NRRL 3080 der Species Claviceps paspali Stevens et Hall erhalten werden. Aus den obigen Tatsachen ergibt sich, dass das er- ä findungsgemässe Verfahren ermöglicht, die pharmakologisch hochwirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I, z.B. die Alkaloide der Ergotamin- und der Ergotoxin-Gruppe, ausgehend von technisch leicht zugänglichen und wesentlich billigeren Ausgangsstoffen als die bisher verwendeten, herzustellen. Daraus resultiert eine bedeutende Senkung der Herstel- lungakosten für die Verfahrensprodukte der vorliegenden Erfindung.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrene erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.

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..'.'.■ ORDINAL INSPECTED

100-3060

•A

•m:

H-NH-

II

COOH

III

00334S/1917 ORIGINAL INSPECTED

,-;·?-..,■·,.';·. -7 -■■■■'■ 100-2060

Beispiel 1; Ergotamin und Ergotamir in

Man tropft innerhalb 5 Minuten unter kräftigem Rühren in 40 ml auf -10° gekühltes abs. Dimethylformamid eine Lösung von 2,l8 g (25 mMol) Oxalylchlorid in 20 ml abs. Acetonitril ein und rührt den resultierenden Kristallbrei während 10 Minuten bei der genannten Temperatur. Anschliessend trägt man 5,56 g (20 mMol) eines wasserfreien Gemisches von 40 % 6-Methyl-Ä * -ergolen-8-earbonsäure, 40 % Lysergsäure und 20 % Isolysergsäüre ein und rührt die ^ entstandene dunkelbraune Suspension noch 5 Minuten bei ca. -10°. Dann lässt man unter guter Kühlung 40 ml abs. Pyridin so zufHessen, dass die Temperatur nicht über -10° steigt. Zuletzt trägt man eine Aufschlämmung von 5,68 g (10 mMol) (2R,5S,1OaS,lObS}-2-Amino-5-benzyl-5,6-dioxo-lO-hydroxy-2-methyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazinhydrochlorid in 40 ml abs. Dimethylformamid ein und rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden zwischen -10° bis 0°. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 500 ml Methylenchlorid und "

schüttelt mit 200 ml 2 N Natriumcarbonatlösung gut durch. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Lösungen über Natriumsulfat und Abdestillierendes Lösungsmittels im Vakuum wird -der letzte Rest Pyridin durch Zugabe von 2 χ 200 ml Toluol und anschliessendes Abdestillie-^ ren entfernt. Der als hellocker gefärbtes Pulver anfallende

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- 8 - ; 100-J060

Rückstand wird aus 50 ml Methanol kristallisiert und so _; reines kristallines Ergotaminin vom Schmelzpunkt 236-237° ■. (Zers.) erhalten, [a]^⁰ = + 375° (c = 0,5 in Chloroform). Die Mutterlauge wird zur Trockne eingeengt und das Ergotamin als schwerlösliches Sulfat durch Aufnehmen in einem Gemisch von 40 ml Methanol und 7 ml Eisessig unter Zugabe von 0,25 S Schwefelsäure in wenig Methanol kristallisiert. Nach 2-stündigem Stehen im Eisschrank erhält man einen Niederschlag von braunen, glänzenden Kristallen vom Schmelzpunkt '201-203°, der zwischen 5 % wässrigem Ammoniak und Chloroform ausgeschüttelt wird und nach Trocknen über Natriumsulfat und Aktivkohle, Versetzen mit der theoretischen Menge d-Weinsäure in Methanol und anschliessendem Einengen direkt ein fast reinweisses Ergotamintartrat ohne weitere Reinigung ergibt.

Die Mutterlauge der Ergotaminsulfatkristallisation wird im Vakuum eingeengt und - wie oben beschrieben - auf Base aufgearbeitet. Durch Chromatographie an der 30-fachen Menge Aluminiumoxid, Aktivität I, werden mit Methylenchlorid als Elutionsmittel noch weiteres reines Ergotaminin und mit Methylenchlorid, das 0,5 % Methanol enthält, noch weiteres Ergotamin erhalten. Das Ergotaminin kann durch Lösen in der doppelten Menge Eisessig und Versetzen mit der theoretischen Menge an Schwefelsäure in der zehnfachen Menge Methanol durch einfaches Stehenlassen bei Raumtemperatur in Ergotamin-

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- 9 ■» ν ' 100-^060

sulfat ^gelagert werden, wordUFöh sieh die Ausbeute an reinem irgotamin-tartrat entsprechend erhöht;.

Beispiel St Ergo st in . . . ,.'.'■'.'. . ' ■ '.

Sirgostin wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrenj? unter Verwendung von 3*.l8 g (S5 mMol) Oxalyl chlor id * 5*56 g (SO mMol) eines wasserfreien Oemisöhes von \§ $>

Oft

6*Methyi»A * -ergolen-S^Garbönsäurei ^O % Lysergsäure und : λ 20 ^ Isolysergsäure sowie 5,56 g (IO mMol) .(

hydro-8H-oxazolo[5,2»a]pyrrolo[2,I-0)pyräzin-hydrochlorid 2 Dioxan erhalten»

Beispiel 3; Ergocrlstin

Ergocristin wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, unter Verwendung von 3,18 g (25 mMol) Oxalylchiorid, ä 5*J>6 g (20 mMol) eines wasserfreien Gemisches von 40 % 6-Methyl-A '^-ergoleh-e-carbonsäure, 40^ Lysergsäure und 20 % Isolysergsäure sowie 4,7 g (IO mMol) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-5-benzyl-.3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydrOr· 8H-oxazolo[3,2-a]pyrrola[2.,l-c)pyrazin-hydrochlorid · Dimethylformamid erhalten. -

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- 10 - . lÖÖ-^Οβθ

Beispiel 4 ι Brgoyalin.

Ergovalin wird nach dem in Seispiel 1 beschriebenen Verfahren, unter Verwendung von 3*18 g (S5 mMol) öxalylehlorid, 5,36 g (20 mMol) eines wasserfreien Gemisches von 40 % 6~Methyl*A ^iy-ergolen»8«oarbonsaure> 40 ^ Lysergsäure und 20 % Isolysergsäure sowie 3,2 g (10 mMol) 2-Ämino«2-methyl-5-isopropyl-lOb«hydroxy-3,β-äioxö-öotahydro-oxazolo[5,2«aj tl erhalten.

Nach den in den Beispielen 1 bis 4 besöhriebenen Verfahren lassen sich in analoger Weise Ergooornin, Ergokryptin und Ergonin herstellen, . .

Beispiel 5? Ergotamin und Ergotaminin -■..-■ _; ,

Ein Gemisch von 10 ml abs. Dimethylformamid und 30 ml abs. Methylenchlorid wird auf -10° abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 2,l4 g Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Darauf wird bei -10° 4,02 g hochvakuumtrockene d-Lysergsäure zugesetzt und das Gemisch 5 Min. bei -10° gerührt. Danach werden 5,68 g 2-Amino-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy-5,6-dioxo-octahydro*oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c] pyrazin-hydrochlorid zugesetzt, worauf man unmittelbar ansohliessend bei -10° unter Rühren 10 ml abs. Pyridin innert 15 Min. zutropft. Das Reaktionsgemisch wird dann im Dunkeln zuerst 1/2 Std. bei 0°, anschliessendi 1 1/2 Std. bei Zimmertemperatur weiter gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit

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- li - 100-3060

500 ml Methylenchlorid und extrahiert diese Lösung mit 250 ml

4 N wässriger Pottaschelösung. Die wässrige Phase wird dreimal mit Je 500 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die Methylenchloridlösung mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei ein braunes Rohbasengemisch anfällt, welches bei der Kristallisation aus 40 ml Methanol rohes Ergotaminin vom Smp. 225-227° (Zers.) liefert. Die weitere Kristallisation dieses Rohkristallisats aus Methylenchlorid/Methanol liefert reines Ergo- (^

20

taminin vom Smp. 231° (Zers.), [a)_D = +375° (c =0,5 in Chloroform) . Die Mutterlauge der Kristallisation des Ergotaminin-Rohkristallisats wird zur Trockne abgesaugt, in wenig wasserhaltigem Aceton gelöst, angeimpft, wobei das Ergotamin in charakteristischen Kristallen auskristallisiert. Smp. 172-175° (Zers.), [al^⁰ = -7,7° (c = 1 in Pyridin).

Beispiel 6t 1-Methyl-ergotamln und 1-Methyl-ergotaminin

Zu einer auf -10° abgekühlten Lösung von 50 ml abs. Dimethyl- " formamid in 150 ml abs. Methylenchlorid werden 5,95 g Thionylchlorid innert 5 Min. unter Rühren zugetropft und 5 Min. weiter gerührt. Darauf werden bei -10° 14,1 g 1-Methyl-d-lysergsäure zugegeben und wiederum 5 Min. weiter gerührt. Zur inzwischen braun gewordenen Lösung werden·dann bei -10° unter Rühren innert

5 Min. 30 ml abs. Pyridin zugetropft, unmittelbar gefolgt von 9,2 g 2-Amino-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy^3,6-dioxo-octa*. hydro-oxazolo-

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. - 12 - IOO-5O6O

[>,2-aJpyrrolo[2il-c)pyrazin-hyärochlc>rid, Das Reaktionsgemisch wird zuerst 1/2 Stunde bei 0°, anschliessend 5 Stunden bei Zimmertemperatur weiter gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 700 ml Essigester und extrahiert mit $00 ml einer zwanzigprozentigen Pottaschelösung. Nach der dreimaligen Nachextraktion der Pottaschelösung mit je 700 ml Essigester werden die Essigesterlösungen mit Kochsalzlösung nachgewaschen/ mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an 500 g Aluminiumoxid, Aktivität I, chromatographiert. Mit Methylenchlorid, enthaltend 0,1 $ Methanol,eluiert man das l-Methyl-ergotaminin, welches nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Methanol rein erhalten wird. Smp. 219-220° (Zers.)> [ö]^° «■ + 590° (c « 0,5 in Pyridin). Mit Methylenchlorid und 0,2 % Methanol wird das 1-Methyl-ergotamin von der Säule gewaschen und durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Methanol gereinigt. Smp. 167-170° (Zers.), ί«)^ * -16? ° (c « 0,5 in Chloroform). .

Beispiel 7? 9,10-Dihydro-ergotamin

Man suspendiert 10,8 g (4o mMol) 9,10-Dlhydrolysergsiiure in 100 mi abs. Dimethylformamid und kühlt auf -10°. Darm tropft man innerhalb von 5 Minuten h,72 g (40 mMol) Thionyl· chlorid zu und rührt das Reaktlon&gemisch noch 50 Minuten

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BAD ORIGINAL

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zwischen -5 und 0°. Nach Zugabe von 40 ml abs.. Pyridin bei -15° unter kräftigem Rühren trägt man 7,36 g (20 mMol) 2- _ Amino-2-methyl-*5-benzyl~10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydrooxazolo[3,2-ajpyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydroohlorid ein und rührt den resultierenden, ziegelroten Brei noch 100 Minuten bei -5 bis 0°, wobei das Reaktionsgemisch honigartig gelb wird. ν

Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 500 ml. Chloroform, schüttelt mit 300 ml 2 N Ammoniaklösung und extrahiert die wässrige Phase noch 3 mal mit 200 ml Chloroform, das 5$ Methanol enthält. Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen gelben Schaum, der nach 2 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei 100° aus 60 ml 90 tigern wässrigem Aceton reines, kristallines 9,10-Dihydro-ergotamin ergibt, das nach 2 Stunden Trocknen bei 100° im Hochvakuum bei 235 -239° unter Zersetzung ^

schmilzt, [aJ^⁰ « -64° (ο = 1, Pyridin).

Beispiel

¹D-

8t 9, IO»Dihydro-ergolcryptin

Man euepiiidierij 10,8 g (40 mMol) 9,10-Dlhydrolysergsäure

in 100 ml abs. Dimethylformamid und kühlt auf -10°. Dann tropft mftn innerhalb von 5 Minuten 4,72 g (40 mMol) Thionyl chlorid ^ι^μη4 ri|hrt das Reaktionegemisch noch 30 Minuten

_a Nach Zugab« von.40 ml abs. Pyridin bei

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- 15° unter kräftigem Rühren trägt man 7,24 g (20 mMol) 2-Amino-2-isopropyl-5-isobutyl-10b~hydroxy-2,6~dioxo-octa~ hydro-oxazolo[3,2~a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-hydrochlorid ein und rührt den resultierenden, ziegelroten Brei noch 100 Minuten bei -5 bis 0°, wobei das Reaktionsgemisch honigartig gelb wird.

Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 500 ml Chloroform, schüttelt mit JOO ml 2 N Ammoniaklösung und extrahiert die wässrige Phase noch 5 mal mit 200 ml Chloroform, das 5 % Methanol enthält. Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser, Trocknen Über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen gelben Schaum,-der nach 2 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei 100° aus 60 ml Aethylalkohol reines, kristallines 9,10-Dihydroergokryptin ergibt, das nach 2 Stunden Trocknen bei 100° im Hochvakuum bei 2)0 - 235° (Zers.) schmilzt. [q]£ = -41° (c « 1, Pyridin).

Beispiel Qt 9,lO-Dihydro-ergocristln

Man suspendiert 10,8 g (40 mMol) 9,,10-Dihydrolysergsäure in 100 Ml abs.-Dimethylformamid und kühlt auf -10°. Dann tropft man innerhalb von 5 Minuten 4,72 g (40 mMol) Thionylchlorid zu und rührt das Reaktionsgemisch noch >0 Minuten zwischen «5 und 0°. Nach Zugabe von 40 ml abs« Pyridin bei : -15° unter kräftigem Rühren trügt man 7*96 g (SO mMol)

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. ■■ ' ' ■- - ^:" ;'■"' ■ . - ■_ ■ BAD ORIGINAL

*·"'" — 15 - ' 100-5060

2-Amino~2~isopropyl-5-benzyl-10b«hydrox5^r~3> 6-dioxo^octähydro-oxaijolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c}pyrazin-hydrochlorid ein und rührt den erhaltenen, ziegelroten Brei noch 100 Minuten bei -5 bis 0°, wobei das Reaktionsgemisch honigartig gelb wird. .

Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 500 ml Chloroform, schüttelt mit 500 ml 2 N Ammoniaklösung und extrahiert die wässrige Phase noch 3 mal mit 200 ml Chloroform, das 5 $ Methanol enthält. Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser, Trocknen unter Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen gelben Schaum, der nach 2 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei 100° aus 60 ml Aceton reines, kristallines 9,10-Dihydro-ergocristin ergibt, das nach 2 Stunden. Trocknen bei 100° im Hochvakuum bei 178 - 18Ö° unter Zersetzung schmilzt. m -6ij° (c = 1, Pyridln). *

0Ö984S/1S37 bad

Claims

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Patentansprüche;

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

allgemeinen Formel I, worin χ y für die Gruppierung -CH₂-C oder -CH=C steht und R, Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die Allyl- oder die Benzylgruppe und -NH-A einen cyclisch gebauten Polypeptidrest vom Typ der am Aufbau der Mutterkornpeptidalkaloide beteiligten Polypeptidreste bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel II,. worin -NH-A obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

III, worin z^T^y für die Gruppierung CH-CH=C, C=CH-CH

oder CH-CHp-CH steht und R, obige Bedeutung hat, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines N-di(nied.)alkylsubstituierten Säureamids einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-5 Kohlenstoffatomen und eines Chlorierungs- oder Bromierungsmittels sowie eines säurebindenden Agens miteinander umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1,^J dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel III ein beliebig zusammengesetztes Gemisch von 1-R.^-Lysergsäuren, 1-R,-Isolysergsäuren und 1-R₁-O-Me thy 1-.Δ '"-ergolen-8-carbonsäuren verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel III ein Gemisch

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O Λ

von Lysergsäure, Isolysergsäure und 6-Methyi-Ä ' -ergolen-8-carbonsäure, wie es durch saprophytische Züchtung des Pilzstammes NKRL 5080 der Species Claviceps paspali Stevens et Hall erhalten wird, einsetzt. .

SAN DO Z AG.

009845/1937 bad