Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin x¯y für die Gruppierung -CH=C oder CH2CH steht, R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 zI Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder die Benzyl- gruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen und R8 eine Alkylgruppe mit 1 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R2 und Rs obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin x y und R1 obige Bedeutung haben, in einem unter den Reaktionsbedingungen innerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines N-di(nied.)alkylsubstituierten Säureamids einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-3 Kohlenstoffatomen und eines Chlorierungs- oder Bromierungsmittels sowie eines säurebindenden Agens miteinander umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.
Der Zusatz der Verbindung der allgemeinen Formel II erfolgt in Form ihrer Salze, da die Verbindungen in freier Form unbeständig sind. Als salzbildende Säuren können beliebige Mineralsäuren verwendet werden.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung entsteht intermediär durch Einwirkung des Chlorierungs- oder Bromierungsmittels, z. B. Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Oxalylchlorid etc. auf das N-di(nied.)alkylsubstituierte Säureamid einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-3 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, ein Amidhalogenid, das im Stande ist, Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Bildung eines Adduktes derart zu aktivieren, dass diese direkt mit Verbindungen der allgemeinen Formel II zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden können.
Die Reaktion ist von der Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien unabhängig, da die intermediäre Bildung des Amidhalogenids und des reaktionsfähigen Adduktes auch dann stattfindet, wenn Verbindungen der allgemeinen Formel III in einem Gemisch, bestehend aus einem Ndi-(nied.)alkylsubsfituierten Säureamid einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-3 Kohlenstoffatomen und einem inerten Lösungsmittel vorgelegt, und das Halogenierungsmittel nachträglich eingetragen wird. Auch das säurebindende Agens, das die Freisetzung der Base der allgemeinen Formel II aus ihren Salzen bewirkt, kann vor oder nach Zugabe eines Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel II dem Reaktionsgemisch zugefügt werden.
Für die erfindungsgemässe Umsetzung sind als inerte organische Lösungsmittel beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid geeignet, als säurebindende Agenzien tert. Amine, wie beispielsweise Pyridin. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen -10" und +400 durchgeführt werden; die Reaktionsdauer beträgt zwischen t/2 und 24 Stunden.
Nach beendeter Umsetzung wird das Endprodukt aus der Reaktionslösung in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt.
Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III einer Lösung des Amidchlorids des Dimethylformamids der Formel r(CHS)2N=CHCI] +CI, das man beim Versetzen einer Lösung von Dimethylformamid in Methylenchlorid mit Thionylchlorid erhält, bei ca. 0 zugefügt, die Lösung des entstandenen Amidchloridadduktes einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel II sowie Pyridin bei -100 versetzt, und das so erhaltene Reaktionsgemisch zuerst t/2 Stunde bei 0 und dann während 3 Stunden bei Zimmertemperatur rührt.
Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit Metylenchlorid, Essigester oder Chloroform verdünnt, zur Entfernung saurer Bestandteile mit wässriger Sodalösung extrahiert und mit Kochsalzlösung nach- gewaschen. Die Waschlösungen werden noch zweimal mit dem organischen Lösungmittel nachextrahiert, die wereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und die leichtflüchtigen Bestandteile am Vakuum möglichst schonend entfernt. Die so erhaltenen rohen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Chromatographie und/oder durch Kristallisation, gegebenenfalls in Form ihrer Salze. Die erfindungsgemäss hergestellten freien Basen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens gegenüber der bekannten Umsetzung eines Säurechloridhydrochlorids der Lysergsäure-Reihe mit einem Salz des basischen Peptidteils der Mutterkornalkaloide in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Agens besteht darin, dass hier die Herstellung und Isolierung des Chlorid-hydrochlorids der Lysergsäure-Reihe umgangen wird.
Bei der Herstellung der Säurechloride-hydrochloride der Lysergsäure-Reihe müssen nämlich grössere Über- schüsse von reinem Phosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid angewendet werden, deren Vernichtung nach der Reaktion Probleme aufwirft. Ausserdem sind die Säurechloride-hydrochloride der Lysergsäure-Reihe wegen ihrer extremen Hygroskopizität und ihrer sonstigen Zersetzlichkeit im technischen Masstab nur schwer zu handhaben. Nach dem Verfahren der vorliegenden Anmeldung fallen alle diese Nachteile weg; darüber hinaus wird die Synthese von Mutterkorn-Peptid-Alka- loiden um eine Stufe verkürzt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bei Zimmertemperatur kristalline Substanzen, die mit starken organischen oder anorganischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristalline Salze bilden. Als Säuren für die Salzbildung können beispielsweise anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder starke organische Säuren, wie Weinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert. Die Schmelzpunkte der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die im allgemeinen in der Gegend von 2000 liegen, sind mehr als Zersetzungspunkte anzusehen und können je nach der Geschwindigkeit des Aufheizens um einige Grade variieren. Die Bestimmung der Schmelzpunkte erfolgte im offenen Röhrchen auf einer Schmelzpunktsapparatur nach Tottoli.
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Beispiel I Ergotamin und Ergotaminin
Ein Gemisch von 10 ml abs. Dimethylformamid und 30ml abs. Methylenchlorid wird auf 100 abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 2,14 g Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Darauf wird bei 100 4,02 g hochvakuumtrockene d-Lysergsäure zugesetzt und das Gemisch 5 Minuten bei 100 gerührt. Danach werden 3,68 g 2-Amino-2-methyl-lObhydroxy-3 ,6-dioxo- octahydro-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2,1-c]pyrazin-hydrochlorid zugesetzt, worauf man unmittelbar anschliessend bei 100 unter Rühren 10ml abs. Pyridin innert 15 Minuten zutropft. Das Reaktions gemisch wird dann im Dunkeln zuerst t/2 Stunde bei 00, anschliessend 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur weiter gerührt.
Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 300 mol Methylenchlorid und extrahiert diese Lösung mit 250 ml 4 N wässriger Pottaschelösung. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die Methylenchloridlösung mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei ein braunes Rohbasengemisch anfällt, welches bei der Kristallisation aus 40 ml Methanol rohes Ergotaminin vom Smp. 225-2270 (Zers.) liefert. Die weitere Kristallisation dieses Rohkristallisats aus Methylenchlorid/Methanol liefert reines Ergotamin vom Smp. 231 (Zers.), [J = = + 3750 (c= 0,5 in Chloroform).
Die Mutterlauge der Kristallisation des Ergotaminin-Rohkristallisats wird zur Trockne abgesaugt, in wenig wasserhaltigem Aceton gelöst, angeimpft, wobei das Ergotamin in charakteristischen Kristallen auskristallisiert. Smp. 172-1750 (Zers.), [a]2O = -7,70 (c = 1 in Pyridin).
Beispiel 2 1 -Methyl-ergotamin und l-Methyl-ergotaminin
Zu einer auf --100 abgekühlten Lösung von 50 ml abs. Dimethylformamid in 150 ml abs. Methylenchlorid werden 5,95 g Ibionylchlorid innert 5 Minuten unter Rühren zugetropft und 5 Minuten weiter gerührt.
Darauf werden bei--10 14,1 g 1-Methyl-d-lysergsäure zugegeben und wiederum 5 Minuten weiter gerührt. Zur inzwischen braun gewordenen Lösung werden dann bei -10" unter Rühren innert 5 Minuten 30 ml abs.
Pyridin zugetropft, unmittelbar gefolgt von 9,2 g 2 Amino-2-methyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo- octahydrooxazolo-[3,2-a] pyrrolo [2, 1-c] pyrazin-hydrochlorid.
Das Reaktionsgemisch wird zuerst 1/2 Stunde bei 0 , anschliessend 3 Stunden bei Zimmertemperatur weiter gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 700ml Essigester und extrahiert mit 500 ml einer zwanzigprozentigen Pottaschelösung. Nach der dreimaligen Nachextraktion der Pottaschelösung mit je 700ml Essigester werden die Essigesterlösungen mit Kochsalzlösung nach- gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an 500 g Aluminiumoxid, Aktivität I, chromatographiert. Mit Methylenchlorid, enthaltend 0,1 O/o Methanol eluiert man das 1-Methyl-ergotaminin, welches nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Methanol rein erhalten wird.
Smp. 219-2200 (Zers.), [o]2) = +3900 (c=0,5 in Pyridin). Mit 'Methylenchlorid und 0,2% Methanol wird das 1-Methyl-ergotamin von der Säule gewaschen und durch Kristallisation aus Methylen chlorid/Methanol gereinigt. Smp. 167-170" (Zers.), [a] = -1630 (c = 0,5 in Chloroform).
Beispiel 3 9,1 O-Dihydro-ergotamin
Man suspendiert 10,8 g (40 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäure in 100 ml abs. Dimethylformamid und kühlt auf10 . Dann tropft man innerhalb von 5 Minuten 4,72 g (40 mMol) Thionylchlorid zu und rührt das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten zwischen-5 und 00. Nach Zugabe von 40ml abs. Pyridin bei 150 unter kräftigem Rühren trägt man 7,36 g (20 mMol) 2 Amino-2-methyl-5-benzyl-lOb-hydroxy-3,6-dioxo-octa- hydrooxazolo [3,2-a] pyrrolo [2, -c] pyrazin-hydrochlo- rid ein und rührt den resultierenden, ziegelroten Brei noch 100 Minuten bei -5 bis 0 , wobei das Reaktionsgemisch honigartig gelb wird.
Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 500 ml Chloroform, schüttelt mit 300 ml 2 N Ammoniaklösung und extrahiert die wässrige Phase noch 3 mal mit 200 ml Chloroform, das 50/o Methanol enthält. Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen gelben Schaum, der nach 2 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei 100 aus 60 ml 90 %igem wässrigem Aceton reines, kristallines 9,10-Dihydro-ergotamin ergibt, das nach 2 Stunden Trocknen bei 100 im Hochvakuum bei 2352390 unter Zersetzung schmilzt. [ai2O -64" (c = 1, Pyridin).
Beispiel 4 9,1 O-Dihydro-ergokryptin
Man suspendiert 10,8 g (40 mMol) 9,10-Dihydroly- sergsäure in 100 ml abs. Dimethylformamid und kühlt auf 100. Dann tropft man innerhalb von 5 Minuten 4,72 g (40 mMol) Thionylchlorid zu und rührt das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten zwischen -5 und 00. Nach Zugabe von 40ml abs. Pyridin bei -15 unter kräftigem Rühren trägt man 7,24 g (20 mMol) 2 Amino-2-isopropyl-5-isobutyl-1 Ob- hydroxy-3,6-dioxooctahydro-oxazolo [3,2-a]pyrrolo [2,1-c]pyrazin-hydro- chlorid ein und rührt den resultierenden, ziegelroten Brei noch 100 Minuten bei -5 bis 0 , wobei das Reaktionsgemisch honigartig gelb wird.
Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 500 ml Chloroform, schüttelt mit 300ml 2 N Ammoniaklösung und extrahiert die wässrige Phase noch 3 mal mit 200ml Chloroform, das 5 o/o Methanol enthält. Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen gelben Schaum, der nach 2 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei 1000 aus 60 ml Aethylalkohol reines, kristallines 9,10-Dihydroergokryptin ergibt, das nach 2 Stunden Trocknen bei 100 im Hochvakuum bei 230--235 (Zers.) schmilzt.
[ai2O D= -41 -410 (c = 1, Pyridin).
Beispiel 5 9,1 O-Dihydro-ergocristin
Man suspendiert 10,8 g (40 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäure in 100 ml abs. Dimethylformamid und kühlt auf10 . Dann tropft man innerhalb von 5 Minuten 4,72g (40 mMol) Tionylchlorid zu und rührt das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten zwischen -5 und 00. Nach Zugabe von 40 ml abs. Pyridin bei 150 unter kräftigem Rühren trägt man 7,92 g (20 mMol) 2 Amino-2-isopropyl-5-benzyl-10b- hydroxy-3,6-dioxooctahydro-oxazolo [3,2za]pyrrolo [2,1-c] pyrazin-hy- drochlorid ein und rührt den erhaltenen, ziegelroten Brei noch 100 Minuten bei -5 bis 00, wobei das Reaktionsgemisch honigartig gelb wird.
Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 500 ml Chloroform, schüttelt mit 300ml 2 N Ammoniaklösung und extrahiert die wässrige Phase noch 3 mal mit 200ml Chloroform, das 5 O/o Methanol enthält. Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser, Trocknen unter Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen gelben Schaum, der nach 2 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei 100C aus 60ml Aceton reines, kristallines 9,10-Dihydro-ergocirstin ergibt, das nach 2 Stunden Trocknen bei 100 im Hochvakuum bei 178--180 unter Zersetzung schmilzt. [aj2O -640 (c = 1, Pyridin).