AT411598B - Verfahren zur herstellung von cephalosporinen - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Organische Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein neues, vereinfachtes Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der Formel
EMI1.1
wobei X einen in der Cephalosporinchemie üblichen Substituenten bedeutet, beispielsweise -OCOCH3 oder 2-Methyl-(2,5-dihydro-5-oxo)-as-triazin-3yl, ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen, Estern bzw.
Hydraten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
wobei R für eine Trialkylsilylgruppe oder Wasserstoff steht und X die oben genannte Bedeutung hat, mit einem reaktiven Derivat einer Verbindung der Formel
EMI1.3
wobei Y ein Halogenatom bedeutet, in eine Verbindung der Formel
EMI1.4
worin R, X und Y obige Bedeutung besitzen, überführt und diese dann ohne Isolierung mit einem silylierten Harnstoffderivat der Formel
EMI1.5
<Desc/Clms Page number 2>
wobei R' Wasserstoff oder eine Trialkylsilylgruppe und R" eine Trialkylsilylgruppe bedeuten, zu einer Verbindung der Formel
EMI2.1
wobei R, R' und X die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt und durch Entsilylierung in eine Verbindung der Formel überführt.
Zahlreiche Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind beschrieben. Die Einführung des 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure-restes in den jeweiligen #-Lactamnucleus kann beispielsweise durch Reaktion eines entsprechend aktivierten Derivates des 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-essigsäurederivates mit dem entsprechenden #-Lactam- nucleus erfolgen. Nachteile dieser Methode können beispielsweise das Abtrennen von Komponen- ten sein, welche aus der Aktivierung der Seitenkette stammen, und/oder aus der Abtrennung von Schutzgruppen an der Thiazol-Aminofunktion, welche bei Verwendung dieses Syntheseprinzips häufig Anwendung finden.
Ein anderes Syntheseprinzip ist die Herstellung einer Zwischenstufe der Formel ll und deren Umsatz mit Thioharnstoff zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I. Dieses bekannte Syntheseprinzip hat gegenüber dem erstgenannten Prozess Vorteile, jedoch sind auch einige Schwierigkeiten damit verbunden : der Cyclisierung einer Verbindung der Formel ll zu einer Verbindung der Formel I entsteht Säure, da beim Ringschluss stöchiometrisch ein Äquivalent Halo- genwasserstoff gebildet wird. Dadurch wird beispielsweise die Bildung des E-Isomeren der Verbin- dungen der Formel 1 gefördert. Es ist bekannt, dass diese Isomeren wesentlich schwächere antibak- terielle Aktivität zeigen. Unbefriedigend ist diese Syntheseroute aber auch dann, wenn man eine Verbindung der Formel ll vor dem Umsatz zur Verbindung der Formel I isoliert.
So wird beispiels- weise in EP 49 855, Beispiel 1 oder EP 30 294, Beispiel 1,7-[4-Brom-2(Z)-methoxyimino-3-oxo- butyramido]-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-3-cephem-4- carbonsäure nach Abtrennung einer harzigen Zwischenphase und anschliessender Trocknung der organischen Phase mit Natriumsulfat durch Fällung aus Diethylether isoliert. Diese Bedingungen sind nicht oder nur äusserst schwer in den industriellen Produktionsmassstab umsetzbar.
Die oben erwähnten Probleme können wie folgt gelöst und somit die Herstellung von Verbin- dungen der Formel I über entsprechende Verbindungen der Formel 11 attraktiv gestaltet werden :
Man umgeht die Isolierung von Verbindungen der Formel 11 einerseits, indem die Cyclisierungs- reaktion direkt auf der Stufe einer Verbindung der Formel ll, wobei R Trialkylsilyl bedeutet, durch- geführt wird (Methode A). Andererseits wird nach einer Desilylierung (mit Silylierung und Desilylie- rung sind hier und im Folgenden die Einführung bzw. die Abspaltung eines Trialkylsilylrestes ge- meint) eine Verbindung der Formel 11, bei der R die obige Bedeutung, mit Ausnahme einer Trialkyl- silylgruppe, hat, die Cyclisierungsreaktion zu einer Verbindung der Formel direkt und ohne Isolie- rung einer Zwischenstufe der Formel 11 durchgeführt (Methode B).
Wählt man Methode A wird wie folgt vorgegangen :
Man silyliert den Thioharnstoff mit einem gängigen Silylierungsmittel in einem dem Silylierungs- mittel gegenüber inerten Lösungsmittel. Als Silylierungsmittel eignen sich beispielsweise mono- oder bissilylierte Amide wie Derivate des Formamids, Acetamids oder Trifluoracetamids, Bis- (trimethylsilyl)-harnstoff, oder auch Hexamethyldisilazan in Kombination mit einer Säure. Einsetz- bar sind hier auch die üblichen Chlorsilane in Kombination mit einem Säurefänger, beispielsweise einem organischen Amin. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise chlorierte Kohlenwasser- stoffe, typischerweise -Dichlormethan, Ester, z.B. Ethylacetat, oder Ether, beispielsweise Tetra- hydrofuran.
Man versetzt dann eine Verbindung der Formel ll mit einer Lösung des silylierten
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Thioharnstoffs. Gegebenenfalls wird zum Abfangen der entstehenden Halogenwasserstoffsäure eines der oben erwähnten silylierten Amide oder ein organisches Amin, beispielsweise N,N-Diispo- ropylethylamin, zugesetzt.
Nach beendeter Cyclisierungsreaktion wird die Verbindung der Formel I in bekannter Weise isoliert, beispielsweise durch Entsilylierung mit einem Alkohol oder durch wässrige Aufarbeitung, typischerweise durch Extraktion und Isolierung der entsprechenden Verbindung der Formel I als Säure oder Salz, gegebenenfalls als Solvat oder Hydrat. Hierbei ist darauf zu achten, dass sowohl eine vollständige Desilylierung stattfindet aber auch der pH-Wert in einem für die Stabilität und Isolierung der Produkte der Formel I optimalen Bereich gehalten wird. Hierzu eignen sich beispiels- weise Pufferlösungen sowie Alkali- oder Ammoniumsalzlösungen schwacher anorganischer und organischer Säuren, z. B. Carbonate, Carboxylate, Phosphate, Phosphonate und Borate.
Je nach Aufarbeitung und Löslichkeit kann man neben Wasser auch organische Lösungsmittel verwenden, beispielsweise C1-C4-Alkohole, wie 2-Propanol, Ketone, z. B. Aceton, Nitrile, z. B. Acetonitril, Ester, z. B. Methylacetat, Ether, z. B. Tetrahydrofuran oder Amide, z.B. Dimethylformamid, bzw. in einem wässrig/organischen Lösungsmittelsystem arbeiten, welches bei der Extraktion die optimale Abtren- nung der Nebenprodukte gewährleistet.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren Formulierungen ist beschrieben, bei- spielsweise kann anolog EP 49 855 vorgegangen werden. Es sei bemerkt, dass gegebenenfalls silylierbare funktionelle Gruppen im Rest X silyliert sind oder silyliert werden können.
Als Alternative bietet sich Methode B an:
Man führt die Cyclisierungsreaktion mit Thioharnstoff auf der Stufe einer Verbindung der For- mel ll durch, bei der R die obige Bedeutung, mit Ausnahme einer Trialkylsilylgruppe, hat. Hier arbeitet man typischerweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem haloge- nierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, einem Ester, z.B. Essigsäure-C1-C4-alkylester, oder einem Ether, z.B. Diisopropylether, in Kombination mit einem C1-C4Alkohol, beispielsweise Ethanol oder Isopropanol, in Gegenwart von Wasser. Wichtig dabei ist, dass bei ausreichendem Alkoholzu- satz für eine gute Durchmischung der organischen Phase mit der wässrigen Lösung des Thioharn- stoffs gesorgt ist. So wird eine relativ rasche Umsetzung ohne Nebenreaktionen der Halogenver- bindung gewährleistet.
Der Alkohol kann gegebenenfalls bereits im Entsilylierungsschritt der Ver- bindung der Formel ll, wobei R = Trialkylsilyl bedeutet, zugegeben werden. Dies hat den weiteren Vorteil, gegebenenfalls die Löslichkeit der Verbindung der Formel ll im Reaktionsmedium zu verbessern. Der Gehalt an Alkohol bezogen auf das Cosolvens liegt, abhängig vom System C1-C4 Alkohol/Lösungsmittel, typischerweise zwischen 5 % und dem doppelten Volumen bezogen auf Lösungsmittel, im Falle von Dichlormethan als Lösungsmittel arbeitet man beispielsweise bevor- zugt zwischen 5 und 30 %. Die in der Cyclisierungsreaktion freiwerdende Halogenwasserstoffsäure wird gegebenenfalls durch Zugabe einer Base, beispielsweise eines organischen Amins, abgefan- gen. Nach beendeter Cyclisierung wird wiederum wie oben beschrieben die Verbindung der Formel I nach bekannten Methoden isoliert.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel ll ist beschrieben, vorzugsweise wird anolog EP 49 855 vorgegangen: Silylierung der entsprechenden #-Lactam-Zwischenverbindung sowie Acylierung mit einem reaktiven Derivat einer 4-Halogen-2(Z)-methoxyimino-3-oxobuttersäure der Formel lll, beispielsweise einem Säurehalogenid, einem Aktivester oder einem gemischten An- hydrid, vorzugsweise mit dem Säurechlorid. Auch hier sei bemerkt, dass gegebenenfalls silylierbare funktionelle Gruppen im Rest X silyliert sind oder silyliert werden können.
In folgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern sollen, ohne jedoch den Umfang einzu- schränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
EMI3.1
no)acetamido]-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-3cephem-4-carbonsäure.Dinatriumsalz Lösung A : g 7-Amino-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3- yl)thio]methyl}-3-cephem-4-carbonsäure werden in 185 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert und unter Schutzgas mit 40. 69 g N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die klare, gelbe Lösung wird auf -10 gekühlt.
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Lösung B : g 4-Brom-2(Z)-methoximino-3-oxobuttersäure werden in 85 ml wasserfrei- em Dichiormethan geiöst. Die auf -10 gekühlte Lösung wird unter Schutzgas portionsweise mit 10. 41 g Phosphorpentachlorid versetzt, 10 Minuten bei -10 und anschliessend 120 Minuten im Eisbad gerührt.
Lösung B wird in einen Tropftrichter überführt und innerhalb von 30 Minuten zu Lösung A ge- tropft. Die vereinigten Lösungen werden anschliessend 10 Minuten bei -5 gerührt.
Lösung C : g Thioharnstoff werden in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert und unter Schutzgas mit 40. 7 g N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt. Die Mischung wird 60 Minuten bei 35 gerührt, bis eine klare Lösung entsteht.
Die vereinigten Lösungen A und B werden auf 0 gekühlt und unter Schutzgas mit Lösung C versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Lichtausschluss bei 0 gerührt und anschlie- #end unter Rühren auf eine eisgekühlte Lösung von 41. 5 g Natrium-2-ethylhexanoat in 250 ml Aceton/Wasser (95/5) gegossen. Das Gemisch wird 15 Minuten im Eisbad gerührt, mit 250 ml Wasser und 500 ml Dichlormethan versetzt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6.5 gestellt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit 50 ml Dichlormethan nachgewaschen und durch Zugabe von 2 N HCI auf pH 3.0 gestellt, wobei ein heller Niederschlag anfällt. Der Niederschlag wird nach 30 Minuten abfiltriert, zweimal mit je 50 ml Wasser und einmal mit 50 ml eiskaltem Aceton nachgewaschen und anschliessend in 250 ml Aceton und 15 ml Wasser suspen- diert.
Durch Zugabe von ca. 90 ml wässriger 1 M Natriumacetatlösung wird der pH erneut auf 6.5 gestellt, worauf man eine klare Lösung erhält, aus der die Kristallisation des Produktes alsbald beginnt, welche durch langsame Zugabe von 800 ml Aceton innerhalb von 2 Stunden unter Licht- ausschluss vervollständigt wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 100 ml Aceton/Wasser (93/7) und zweimal je 100 ml Aceton nachgewaschen.
Beispiel 2 (Methode B): Darstellung von 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2(Z)-methoximi-
EMI4.1
cephem-4-carbonsäure.Dinatriumsalz
Die Lösungen A und B werden wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und miteinander ver- mischt, wobei jedoch bei Lösung B anstatt 11. 2 g 4-Brom-2(Z)-methoximino-3-oxo-buttersäure 8. 98 g 4-Chlor-2(Z)-methoximino-3-oxo-buttersäure eingesetzt werden. Dieses Gemisch wird unter Rühren auf eine eisgekühlte Suspension von 21. 0 g Natrium-hydrogencarbonat in 340 ml Wasser/ 2-Propanol (3/1 ) gegossen und bis zum Ende der Gasentwicklung 30 Minuten im Eisbad gerührt.
Der pH wird mit 2 N HCI auf 2.0 gestellt, die organische Phase abgetrennt und zweimal mit je 100 ml eisgekühlter halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird an- schliessend direkt mit 8.25 ml Wasser, 4. 45 g Triethylamin und 3. 35 g Thioharnstoff versetzt und 3 Stunden heftig unter Lichtausschluss gerührt, wobei ein viskoser Niederschlag anfällt. Der Über- stand wird abdekantiert, der Niederschlag zweimal mit je 10 ml Dichlormethan/2-Propanol/Wasser (30/10/1) nachgewaschen und bei 50 mbar getrocknet. Der so erhaltene helle Festkörper wird mit 250 ml Aceton und 15 ml Wasser suspendiert und mit 82 ml 1 M wässriger Natriumacetatlösung versetzt, wobei sich der Feststoff auflöst und alsbald die Kristallisation des Produktes einsetzt.
Die Kristallisation wird durch Zugabe von 770 ml Aceton analog wie in Beispiel 1 beschrieben durchge- führt.
Beispiel 3 (Methode B): Darstellung von 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2(Z)-methoximi- no)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Die Lösungen A und B werden wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt und miteinander ver- mischt, wobei jedoch bei Lösung A 18. 57 g 7-Aminocephalosporansäure eingesetzt werden. Das Gemisch wird unter Rühren auf eine eisgekühlte Suspension von 25. 0 g Kaliumhydrogencarbonat in 330 ml Wasser/2-Propanol (7/3) gegossen und bis zum Ende der Gasentwicklung 30 Minuten im Eisbad gerührt. Der pH wird mit 2 N HCI auf 2.0 gestellt, die organische Phase abgetrennt und zweimal mit je 100 ml eisgekühlter halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen.
Die organische Phase wird anschliessend direkt mit 7.5 ml Wasser und 3. 81 g Thioharnstoff versetzt und 6 Stunden unter Lichtausschluss kräftig gerührt, wobei der pH durch Zugabe einer 50 proz. Lösung von
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2-Amino-2,4,4-trimethylpentan in Dichlormethan zwischen 3. 0 und 3.5 gehalten wird. Gegen Ende der Reaktion fällt ein heller, kristalliner Niederschlag aus, der nach Zugabe von 50 ml 2-Propanol abfiltriert wird.
PATENTANSPRÜCHE:
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI5.1
wobei X einen in der Cephalosporinchemie üblichen Substituenten bedeutet, beispielswei- se -OCOCH3 oder 2-Methyl-(2,5-dihydro-5-oxo)-as-triazin-3yl, ihren pharmazeutisch ver- träglichen Salzen bzw. Hydraten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI5.2
wobei R für eine Trialkylsilylgruppe oder Wasserstoff steht und X die oben genannte Bedeutung hat, mit einem reaktiven Derivat einer Verbindung der Formel
EMI5.3
wobei Y ein Halogenatom bedeutet, in eine Verbindung der Formel
EMI5.4
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (3)
- worin R, X und Y obige Bedeutung besitzen, überführt und diese dann ohne Isolierung mit einem silylierten Harnstoffderivat derformel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 wobei R' Wasserstoff oder eine Trialkylsilylgruppe und R" eine Trialkylsilylgruppe bedeuten, zu einer Verbindung der Formel EMI6.2 wobei R, R' und X die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt und durch Entsilylie- rung in eine Verbindung der Formel überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Cefotaxim.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Ceftriaxon.KEINE ZEICHNUNG
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| EP0075104A2 (de) * | 1981-09-23 | 1983-03-30 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate |
| JPS60260584A (ja) * | 1985-05-14 | 1985-12-23 | Sankyo Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| EP0852937A2 (de) * | 1997-01-10 | 1998-07-15 | Hofmann, Sybille | Schutzbrille |
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1999
- 1999-04-29 AT AT0076399A patent/AT411598B/de not_active IP Right Cessation
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|---|---|
| ATA76399A (de) | 2003-08-15 |
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