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Die Erfindung betrifft ein neues, vereinfachtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
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worin X einen in der Cephalosporinchemie üblichen Substituenten bedeutet, beispielsweise 2, 5- Dihydro-6-hydroxy-2-methy !-5-oco-as-triaz ! n-3-yt-thto oder Acetoxy, ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester bzw.
Hydrate, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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wonn R eine Trialkylsilylgruppe, und R'Wasserstoff oder eine Trialkylsilylgruppe bedeuten und X die obgenannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
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worin Y ein Halogenatom bedeutet, in eine Verbindung der Formel
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wonn R, X und Y die obgenannte Bedeutung haben, überführt, eine Verbindung der Formel 11 ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch entsilyliert, und eine entsilylierte Verbindung der Formel 11 ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch mit Thioharnstoff in einem Gemisch Wasser/Alkohol/organisches Lösungsmittel in eine Verbindung der Formel I überführt ; und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel l in pharmazeutisch vertragliche Salze, Ester bzw.
Hydrate überführt
Zahlreiche Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind beschrieben Die Einführung des 2- (Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoessigséíure-restes in den jeweiligen ss-Lactamnucleus kann beispielsweise durch Reaktion eines entsprechend aktivierten Derivates der 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-exssigsäurederivates mit dem entsprechenden ss-Lactam- nucleus erfolgen. Nachteile dieser Methode können beispielsweise das Abtrennen von Komponenten sein, welche aus der Aktivierung der Seitenkette stammen, und/oder aus der Abtrennung von Schutzgruppen an der Thlazol-Aminofunktlon, welche bei Verwendung dieses Syntheseprinzips häufig Anwendung finden.
Ein anderes Synthesprinzip ist die Herstellung einer Zwischenstufe der Formel 11 und deren Umsatz mit Thioharnstoff zu den entsprechenden Verbindungen der Formel i. Dieses bekannte
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Syntheseprinzip hat gegegenüber dem erstgenannten Prozess Vorteile, jedoch sind auch einige Schwierigkeiten damit verbunden : Bei der Cyclisierung einer Verbindung der Formel 11 zu einer Verbindung der Formel I entsteht Säure, da beim Ringschluss stöchiometrisch ein Äquivalent Halogenwasserstoff gebildet wird. Dadurch wird beispielsweise die Bildung des E-Isomeren der Verbindungen der Formel gefördert. Es ist bekannt, dass diese Isomeren wesentlich schwächere antibakterielle Aktivität zeigen.
Unbefriedigend ist diese Syntheseroute aber auch dann, wenn man eine Verbindung der Formel tt vor dem Umsatz zur Verbindung der Formel 1 isoliert. So wird beispielsweise in EP 49 855, Beispiel 1 oder EP 30 294, Beispiel 1, 7- [4-Brom-2 (Z)-methoxyimino-3-oxo- butyramido]-3- { [ (2, 5-dihydro-6-hydroxy-2-methyt-5-oxo-as-triazin-3-y !) thio] methyt}-3-cephem-4-car- bonsäure nach Abtrennung einer harzigen Zwischenphase und anschliessender Trocknung der organischen Phase mit Natriumsulfat durch Fällung aus Diethylether isoliert. Diese Bedingungen sind nicht oder nur äusserst schwer in den industriellen Produktionsmassstab umsetzbar.
Die oben erwähnten Probleme können wie folgt gelöst und somit die Herstellung von Verbindungen der Formel 1 über entsprechende Verbindungen der Formel 11 attraktiv gestaltet werden :
Man umgeht die Isolierung von Verbindungen der Formel 11, worin R die obige Bedeutung, mit Ausnahme einer Trialkylsilylgruppe, hat, nach ihrer Desilylierung (mit Silylierung und Desilylierung sind hier und im Folgenden die Einführung bzw. die Abspaltung eines Trialkylsilylrestes gemeint), indem die Cyclisierungsreaktion zu einer Verbindung der Formel I direkt und ohne Isolierung einer Zwischenstufe der Forme ! t) durchgeführt wird.
Das Verfahren gemäss vorliegender Erfindung kann folgendermassen ausgeführt werden :
Man führt die Cyclislerungsreaktion mit Thioharnstoff auf der Stufe einer Verbindung der Formel 11 durch, bei der R die obgenannte Bedeutung, mit Ausnahme einer Trialkylsilylgruppe, hat.
Hier arbeitet man typischerweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, einem Ester, z. B Essigsäure-d -atkyf- ester, oder einem Ether, z. B. Diisopropylether, in Kombination mit einem Ci-C4 Alkohol, beispielsweise Ethanol oder Isopropanol, in Gegenwart von Wasser. Wichtig dabei ist, dass bei ausreichendem Alkoholzusatz für eine gute Durchmischung der organischen Phase mit der wässrigen Lösung des Thioharnstoffs gesorgt ist. So wird eine relativ rasche Umsetzung ohne Nebenreaktionen der Halogenverbindung gewährleistet. Der Alkohol kann gegebenenfalls bereits im Entsilylierungsschritt der Verbindung der Formel 11, wobei R = Trialkylsilyl bedeutet, zugegeben werden.
Dies hat den weiteren Vorteil, gegebenenfalls die Löslichkeit der Verbindung der Formel 11 im Reaktionsmedium zu verbessern. Der Gehalt an Alkohol bezogen auf das Cosolvens liegt, abhängig vom System C1-C4 Alkohol/Lösungsmittel, typischerweise zwischen 5 % und dem doppelten Volumen bezogen auf Lösungsmittel, im Falle von Dichlormethan als Lösungsmittel arbeitet man beispielsweise bevorzugt zwischen 5 und 30 %. Die in der Cyclisierungsreaktion freiwerdende Halogenwasserstoffsäure wird gegebenenfalls durch Zugabe einer Base, beispielsweise eines organischen Amins abgefangen. Nach beendeter Cyclisierung wird, wiederum wie oben beschrieben, die Verbindung der Formel nach bekannten Methoden isoliert.
Es sei bemerkt, dass bei der Herstellung von Verbindungen der Formel 11 gebenenfalls silylierbare funktionelle Gruppen im Rest X silyliert sind oder silyliert werden können.
In folgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern sollen, ohne jedoch den Umfang einzuschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 : Darstellung von 7-[2- (Aminothiazol-4-yl) -2 (Z) -methoximino) acetamido]-3- { [ (2, 5-dihydro-6-hydroxy-2-methy)-5-oxo-as-triazin-3-y)) thio] methy !}-3-cephem-4-carbon- säure. Dinatriumsalz
Lösung A : 18. 57 g 7 -Amino-3- {[ (2, 5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl) thio] methyl} -3-cephem-4-carbonsäure werden in 185 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert und unter Schutzgas mit 40. 69 9 N, O-Bis- (trimethylsilyl) -acetamid 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die klare, gelbe Lösung wurde auf-100 gekühlt.
Lösung B : 8. 98 g 4-Chlor-2 (Z) -methoximino-3-oxo-buttersáure werden in 85 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst. Die auf -100 gekühlte Lösung wird unter Schutzgas portionsweise mit 10. 41 9 Phosphorpentachlorid versetzt, 10 Minuten bei -100 und anschliessend 120 Minuten im Eisbad gerührt.
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Lösung B wird in einen Tropftrichter überführt und innerhalb von 30 Minuten zu Lösung A getropft. Die vereinigten Lösungen werden anschliessend 10 Minuten bei -50 gerührt und dieses Gemisch wird unter Rühren auf eine eisgekühlte Suspension von 21. 0 g Natriumhydrogencarbonat in 340 ml Wasser/2-Propanol (3/1) gegossen und bis zum Ende der Gasentwicklung 30 Minuten im Eisbad gerührt. Der pH wird mit 2 N HCI auf 2. 0 gestellt, die organische Phase abgetrennt und zweimal mit je 100 ml eisgekühlter halbgeséíttigter Kochsalzlösung gewaschen.
Die organische Phase wird anschliessend direkt mit 8. 25 ml Wasser, 4.45 9 Triethylamin und 3. 35 g Thioharnstoff versetzt und 3 Stunden heftig unter Lichtausschluss gerührt, wobei ein viskoser Niederschlag anfällt. Der Überstand wird abdekantiert, der Niederschlag zweimal mit je 10 ml Dichlormethan/ 2-PropanollWasser (30/10/1) nachgewaschen und bei 50 mbar getrocknet. Der so erhaltene helle Festkörper wird mit 250 ml Aceton und 15 ! Wasser suspendiert und mit 82 ml 1 M wässriger Natriumacetatiösung versetzt, wobei sich der Feststoff auflöst und alsbald die Knstallisation des Produktes einsetzt, welche durch langsame Zugabe von 770 ml Aceton innerhalb von 2 Stunden unter Lichtausschluss vervollständigt wird.
Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 100 ml Aceton/Wasser (93/7) und zweimal je 100 ml Aceton nachgewaschen.
Beispiel 2 : Darstellung von 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2(Z)-methoximino)acetamido]-3- acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäu re
Die Lösungen A und B werden wie In Beispiel 1 beschrieben hergestellt und miteinander vermischt, wobei jedoch bel Lösung A 18.57 g 7-Aminocephalosporansäure eingesetzt werden. Das Gemisch wird unter Rühren auf eine eisgekühlte Suspension von 25. 0 Kaliumhydrogencarbonat in 330 ml Wasser/2-Propanol (7/3) gegossen und bis zum Ende der Gasentwicklung 30 Minuten im Eisbad gerührt. Der pH wird mit 2 N HCI auf 2 0 gestellt, die organische Phase abgetrennt und zweimal mit je 100 ml eisgekühlter halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen.
Die organische Phase wird anschliessend direkt mit 7. 5 ml Wasser und 3. 81 g Thioharnstoff versetzt und 6 Stunden unter Lichtausschluss kräftig gerührt, wobei der pH durch Zugabe einer 50 proz. Lösung von 2-Amino-2, 4, 4-tnmethylpentan in Dichlormethan zwischen 3. 0 und 3. 5 gehalten wird. Gegen Ende der Reaktion fällt ein heller, kristalliner Niederschlag aus, der nach Zugabe von 50 mi 2-Propanol abfiltriert wird.
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