DE60203944T2 - Verbesserte herstellung von ceftiofur zwischenprodkten - Google Patents
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Classifications
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Description
- Die vorliegende Erfindung offenbart ein verbessertes Verfahren zum Herstellen von 7-Amino-3-[2-(furylcarbonyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, die durch Formel (I) wiedergegeben wird durch die Kondensation von 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA), die durch Formel (II) wiedergegeben wird, mit Furyl-2-carbonylthiol, das durch Formel (III) wiedergegeben wird, wobei Bortrifluorid oder sein Komplex als Kondensationsmittel verwendet wird.
- Hintergrund der Erfindung
- Ceftiofur ist der Freiname, welcher der Verbindung der Formel (IV) gegeben wurde Ceftiofur-Säure, ihre Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Aminsalze wurden zum ersten Mal im US-Patent Nr. 4,464,367 beschrieben. Das Ceftiofur ist ein Kondensationsprodukt von 7-ACA mit Furyl-2-carbonylthiol und 2-(2-Aminothiazol-4-yl)2-methoxyimino)essigsäure in 3- bzw. 7-Stellung. 7-Amino-3-[2-(furylcarbonyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, die durch Formel (I) wiedergegeben wird, ist das Schlüsselzwischenprodukt, welches über die Qualität und Gesamtausbeute des Verfahrens zum Herstellen des Ceftiofurs entscheidet.
- Zu unserer Überraschung werden in der Literatur sehr wenige Verfahren zur Synthese von 7-Amino-3-[2-(furylcarbonyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure der Formel (I) angegeben. Der erste Bericht über die Synthese dieses Zwischenprodukts erschien in dem US-Patent Nr. 4,464,367, wo das für die Kondensation verwendete Verfahren aus einer Literaturstelle aus dem Journal of Antibiotics 27, 573–8, (1974) entnommen wurde. Diese Literaturstellen handeln von der Kondensation, die bei einem pH von 6,4 unter Verwendung von Phosphatpuffer durchgeführt wird. Die Reaktionszeit ist bei Befolgung dieses Verfahrens sehr lang und eine Ausbeute von 47% wird für die Reaktion angegeben. Diese Einschränkungen machen das Verfahren für eine kommerzielle Ausnutzung ungünstig.
- Ein weiteres Verfahren wurde in WO-Patent 87/01117 offenbart, welches ebenfalls nur eine Weiterbildung des früher erwähnten Patents ist. Die Kondensation wurde durch Reaktion von Natriumthiofuroat und 7-ACA bei einer Temperatur von 65°C in wässrigem Medium bei einem pH von 6,4 durchgeführt. Es ist bekannt, dass Cephalosporine sich bei höherer Temperatur zersetzen und außerdem läuft bei Verwendung dieses Verfahrens die Reaktion nicht vollständig ab und die Ausbeuten sind ebenfalls sehr gering (ungefähr 45% und außerdem benötigt die Reaktion längere Zeit, z. B. ist selbst nach mehreren Stunden die Reaktion nicht vollständig abgelaufen).
- In Anbetracht all dieser Probleme wurde ein Verfahren für die Kondensation unter nichtwässrigen Bedingungen im US-Patent Nr. 5,387,679 beschrieben, bei dem die Kondensation von 7-ACA mit heterocyclischen Thiolen in Gegenwart eines Komplexes von Bortrifluorid mit Dialkylcarbonat durchgeführt wurde, um Zwischenprodukte zu ergeben, welche bei der Synthese von Cephalosporin-Antibiotika verwendet werden. Wenn die ses Verfahren auf die Kondensation von 7-ACA und Furyl-2-carbonylthiol angewandt wurde, befanden sich in dem Reaktionsgemisch mehrere Verunreinigungen, welche selbst während des abschließenden Reinigungsschritts nicht abgetrennt werden konnten. Später fanden wir nach längerem Experimentieren heraus, dass die Stabilität von Furyl-2-carbonylthiol in seiner festen Form nicht gut ist, da Furyl-2-carbonylthiol zu der Klasse der heterocyclischen Thiosäuren und nicht zu hetercyclischem Thiol gehört. Das Verhalten der Reaktion für die Thiosäuren entspricht nicht dem für die Thiole, was es unmöglich macht, die Bedingungen des US-Patents Nr. 5,387,679 in der vorliegenden Erfindung zu verwenden.
- Um das Problem zu beseitigen, stellt der Anmelder zum ersten Mal ein verbessertes Verfahren zum Kondensieren von 7-ACA mit Furyl-2-carbonylthiol bereit, welches in situ in Gegenwart von Bortrifluorid in einem gasförmigen Zustand oder seiner Lösung in einem organischen Lösungsmittel erzeugt und verwendet wird, um die Verbindung der Formel (I) zu erhalten. Dieses Verfahren ergibt die gewünschte Verbindung der Formel (I) in ausgezeichneter Ausbeute (90–95%) und hoher Reinheit (98–99%).
- Aufgaben der Erfindung
- Die Hauptaufgabe der Erfindung ist, ein verbessertes und kommerziell durchführbares Verfahren zum Herstellen von 7-Amino-3-[2-(furylcarbonyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure der Formel (I) als ein Zwischenprodukt für Ceftiofur bereitzustellen.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, Furyl-2-carbonylthiol in situ zu verwenden, ohne es zu isolieren.
- Noch eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist, ein Verfahren bereitzustellen, weiches eine hohe Ausbeute und ausgezeichnete Reinheit des Produkts ergibt.
- Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, die Verwendung von Bortrifluorid in gasförmigem Zustand oder seiner Lösung in einem organischen Lösungsmittel oder von einem Bortrifluoridkomplex zum Durchführen der Kondensationsreaktion bei niedriger Temperatur bereitzustellen, was für eine kommerzielle Produktion zweckmäßig ist.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von 7-Amino-3-[2-(furylcarbonyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (I) durch die Kondensation von 7-Aminocephalosporansäure (II) mit Furyl-2-carbonylthiol (III) in Gegenwart von Bortrifluorid oder seinem Komplex in einem organischen Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln bei 0–50°C bereit.
- Die Abfolge der Reaktion ist nachstehend gezeigt:
- Ausführliche Beschreibung der Erfindung
- In einer Ausführungsform werden die für die Kondensation verwendeten organischen Lösungsmittel ausgewählt aus Tetrahydrofuran, Methylacetat, Ethylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Dichlormethan, Toluol, Diethylether, Di-isopropylether, Acetonitril, Essigsäure oder Gemischen davon.
- In noch einer weiteren Ausführungsform wird das Bortrifluorid in gasförmigem Zustand sowie als sein Komplex mit Diethylether, in Lösungsmitteln wie Acetonitril, Ethylacetat und anderen verträglichen Lösungsmitteln verwendet. Bortrifluorid wird in 4–8 Moläquivalenten für 1,0 mol von 7-ACA verwendet.
- In noch einer weiteren Ausführungsform wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 30–40°C durchgeführt. Die Reaktion wird hinsichtlich des vollständigen Ablaufs der Reaktion durch Messen des Gehalts von 7-ACA in dem Reaktionsgemisch überwacht. Der Gehalt der 7-ACA sollte weniger als 1% betragen. Der Gehalt der 7-ACA erreicht innerhalb 3–5 Stunden weniger als 1%. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wird die Masse in Wasser gegossen und der pH wird durch Zugabe einer Base auf 3–4 eingestellt. Die verwendete Base wird ausgewählt aus wässrigem Ammoniak, Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Triethylamin, Tributylamin. Das feste Produkt wird filtriert und mit einem Gemisch aus Lösungsmittel und Wasser gewaschen. Das verwendete Lösungsmittel wird ausgewählt aus Tetrahydrofuran, Methylacetat, Ethylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Dichlormethan, Toluol, Diethylether, Diisopropylether, Acetonitril, Essigsäure oder Gemischen davon.
- In noch einer weiteren Ausführungsform wird ein Verfahren zum Herstellen von Ceftiofur durch herkömmliche Methoden unter Verwendung der 3-[2-(Furylcarbonyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure bereitgestellt, die durch Formel (I) wiedergegeben wird und durch ein vorstehend beschriebenes Verfahren hergestellt wird.
- In noch einer weiteren Ausführungsform wird Furyl-2-carbonylthiol in situ aus Furyl-2-carbonylchlorid/Natriumsulfid oder Furyl-2-carbonylchlorid/Natriumhydrogensulfid hergestellt.
- Die Erfindung wird mit den folgenden Beispielen veranschaulicht, welche nur zur Veranschaulichung angegeben werden und nicht so aufgefasst werden sollen, als würden sie den Umfang der Erfindung beschränken.
- Beispiel -I
- 7-Amino-3-(2-furanylcarbonyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
- Natriumsulfid (54,6 g) wird in Wasser (600 ml) eingetragen und Furyl-2-carbonylchlorid (50,0 g) wird in 1,0 h bei einer Temperatur von 20°C zugegeben. Ethylacetat wird dazu gegeben und der pH der Masse wird auf 1,0 eingestellt, wobei Chlorwasserstoffsäure verwendet wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, um Furyl-2-carbonylthiol in Ethylacetat zu erhalten.
- In einen weiteren Kolben wird Ethylacetat (350 ml) eingefüllt und Bortrifluoridgas (124,0 g) wird hineingeleitet. 7-Amino-cephalosporansäure (91,0 g) wird bei 10,0°C in diese Lösung von Bortrifluorid zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Furyl-2-carbonylthiollösung in Ethylacetat (vorstehend hergestellt). Die Reaktion ist nach 4–5 h Rühren bei 30–40°C vollständig abgelaufen, nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wird das Gemisch in ein Gemisch aus eiskaltem Wasser gegossen. Der pH der Lösung wird durch Zugabe von wässrigem Ammoniak auf 3,45–3,55 eingestellt. Der ausgefällte Feststoff wird filtriert und mit einem Ethylacetatgemisch gewaschen, um 7-Amino-3-(2-furanylcarbonyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (110,0 g) mit einer HPLC-Reinheit von 98–99% zu erhalten.
- Beispiel -II
- 7-Amino-3-(2-furanylcarbonyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
- Natriumsulfid (36,4 g) wird in Wasser (400 ml) eingetragen und Furyl-2-carbonylchlorid (33,30 g) wird in 1,0 h bei einer Temperatur von 20°C zugegeben. Ethylacetat wird dazu gegeben und der pH der Masse wird auf 1,0 eingestellt, wobei Chlorwasserstoffsäure verwendet wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, um Furyl-2-carbonylthiol in Ethylacetat zu erhalten.
- In einen weiteren Kolben, der Acetonitril (350 ml) enthält, wird Bortrifluoridgas (85,0 g) hineingeleitet. 7-Amino-cephalosporansäure (60,6 g) wird bei 10,0°C in diese Lösung von Bortrifluorid zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Furyl-2-carbonylthiollösung in Ethylacetat (vorstehend hergestellt). Die Reaktion ist nach 4–5 h Rühren bei 30–40°C vollständig abgelaufen. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wird die Masse in eiskaltes Wasser gegossen. Der pH der Lösung wird durch Zugabe von wässrigem Ammoniak auf 3,45–3,55 eingestellt. Der ausgefällte Feststoff wird filtriert und mit einem Gemisch aus Wasser und Acetonitril gewaschen, um 7-Amino-3-(2-furanylcarbonyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (69,0 g) mit 97–98% HPLC-Reinheit zu erhalten.
- Beispiel -III
- 7-Amino-3-(2-furanylcarbonyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
- Natriumsulfid (54,6 g) wird in Wasser (600 ml) eingetragen und Furyl-2-carbonylchlorid (50,0 g) wird in 1,0 h bei einer Temperatur von 20°C zugegeben. Ethylacetat wird dazu gegeben und der pH der Masse wurde auf 1,0 eingestellt, wobei Chlorwasserstoffsäule verwendet wurde. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, um Furyl-2-carbonylthiol in Ethylacetat zu erhalten.
- In einen weiteren Kolben, der Acetonitril (350 ml) enthält, wird 7-Amino-cephalosporansäure (91,0 g) bei Raumtemperatur zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 45–48 Bortrifluorid-etherat (275,5 ml) bei 10,0°C. Dazu wird eine Lösung von Furyl-2-carbonylthiol in Ethylacetat (vorstehend hergestellt) zugegeben. Die Reaktion ist nach 4–5 h Rühren bei 40–50°C vollständig abgelaufen. Nach dem vollständigen Ablauf wird das Reaktionsgemisch in eiskaltes Wasser gegossen. Der pH der Lösung wird durch Zugabe von Natriumcarbonatlösung auf 3,45–3,55 eingestellt. Der ausgefällte Feststoff wird filtriert und mit einem Gemisch aus Wasser und Ethylacetat gewaschen, um 7-Amino-3-(2-furanylcarbonyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (104,0 g) mit einer HPLC-Reinheit von 97–98% zu erhalten.
- Example -IV
- 7-Amino-3-(2-furanylcarbonyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
- 30,0 g Natriumhydrogensulfid wird in 350 ml Wasser bei 18–25°C gelöst. 27,5 g 2-Furoylchlorid wird langsam in 40 bis 45 min bei 18–25°C zugegeben und 10 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Ethylacetat (250 ml) wird zugegeben und der pH der Reaktionsmasse wird mit Chlorwasserstoffsäure unter 1,0 gehalten. Die organische Schicht wird abgetrennt und Wasser (175 ml) wird zugegeben. Der pH wird durch Natriumhydrogencarbonat (19 g) auf 7,0 bis 7,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und Ethylacetat (100 ml) wird zugegeben. Der pH wird mit Chlorwasserstoffsäure auf 0,9 bis 1,0 eingestellt gehalten und es wird 15 min gerührt und die organische Schicht wird abgetrennt.
- In einen weiteren Kolben werden 200 ml Ethylacetat eingefüllt und auf 0°C gekühlt. 68,5 g Bortrifluoridgas wird hineingeleitet. EDTA (1,0 g) wird zu der Reaktionsmasse zugegeben und die Temperatur wird auf 15°C angehoben und es wird 10 min gerührt. 50,0 g der 7-Amino-cephalosporansäure werden bei 10°C in diese Lösung von Bortrifluorid gegeben, gefolgt von der Zugabe von Furyl-2-carbonylthiol-Lösung in Ethylacetat (früher hergestellt). Die Reaktion ist nach 3–4 h Rühren bei 30–40°C vollständig abgelaufen. Das Gemisch wird dann auf 15°C gekühlt und 285 ml kaltes Wasser werden zugegeben, gefolgt von einer frisch hergestellten Lösung von 1 g Natriummetabisulfit in 50 ml Wasser und 0,3 g Dinatrium-EDTA in 50 ml Wasser. Der pH der Lösung wird durch Zugabe von wässrigem Ammoniak auf 3,45–3,55 eingestellt. Der ausgefällte Feststoff wird filtriert und mit Ethylacetat (50 ml) gewaschen, um 7-Amino-3-(2-furanylcarbonyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einer HPLC-Reinheit von 98–99% zu erhalten.
Claims (4)
- Verfahren zum Herstellen von 3-[2-(Furylcarbonyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, die durch Formel (I) wiedergegeben wird durch die Kondensation von 7-Aminocephalosporansäure (II) mit Furyl-2-carbonylthiol (III) in Gegenwart von Bortrifluorid oder seinem Komplex in einem organischen Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln bei 0–50°C.
- Verfahren wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei das zum Durchführen der Kondensationsreaktion verwendete organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus Tetrahydrofuran, Methylacetat, Ethylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Dichlormethan, Toluol, Diethylether, Di-isopropylether, Acetonitril oder Gemischen davon.
- Verfahren wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei der Bortrifluoridkomplex Bortrifluorid-etherat ist.
- Verfahren zum Herstellen von Ceftiofur unter Verwendung der durch Formel (I) wiedergegebenen 3-[2-(Furylcarbonyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, die durch ein Verfahren wie in einem der vorangehenden Ansprüche beansprucht hergestellt wird.
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