DE3249934C2

DE3249934C2 -

Info

Publication number: DE3249934C2
Application number: DE3249934A
Authority: DE
Inventors: Sigeru Torii; Hideo Tanaka; Junzo Nokami; Michio Sasaoka; Norio Saito; Takashi Okayama Jp Shiroi; Akira Naruto Tokushima Jp Tanaka
Original assignee: Otsuka Kagaku Yakuhin KK
Current assignee: Otsuka Kagaku Yakuhin KK
Priority date: 1981-05-01
Filing date: 1982-04-30
Publication date: 1988-07-21
Also published as: GB8418485D0; US4482491A; DE3216256A1; GB2144418B; FR2504927A1; FR2504927B1; FR2522662A1; GB2152051A; DE3216256C2; GB2144418A; GB2152051B; FR2522662B1; US4603014A; GB2101986A; GB2101986B; GB8500025D0; DE3249933C2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der Formel (I)

in der R¹, R³ und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.

Beispiele für Arylreste R¹ sind Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl, p-Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Nitrophenyl und p-Hydroxyphenyl. Beispiele für Aryloxyreste R¹ sind Phenoxy, Tolyloxy, Xylyloxy, Naphthyloxy, p-Chlorphenyloxy, p-Methoxyphenyloxy, p-Nitrophenyloxy und p-Hydroxyphenyloxy.

Beispiele für mit mindestens einem Arylrest substituierte niedere Alkylreste R³ sind Benzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, 2-Phenylethyl, 2-(p-Nitrophenyl)-ethyl, 3-Phenylpropyl, 3-(p-Nitrophenyl)-propyl und 3-(p-Nitro phenyl)-propyl. Beispiele für mit Aryloxyresten substituierte niedere Alkylreste R³ sind Phenoxymethyl, p-Nitro phenoxymethyl, 2-Phenoxyethyl, 2-(p-Nitrophenoxy)-ethyl, 3-Phenoxypropyl und 3-(p-Nitrophenoxy)-propyl. Beispiele für niedere Alkylreste R³, die gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom substituiert sind, sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, 2-Chlorethyl und 2,2,2-Trichlorethyl.

Beispiele für Halogenatome sind Chlor-, Brom- und Jodatome.

Beispiele für spezielle Kombinationen von R¹ und R³ sind der folgenden Tabelle I zu entnehmen.

Tabelle I

Die Ausgangsverbindungen II können z. B. wie folgt hergestellt werden.

Zunächst elektrolysiert man eine bekannte Verbindung der Formel IV

in der R¹ und R³ wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure und/oder eines Halogenids.

Als Halogenwasserstoffsäuren eignen sich eine Vielzahl bekannter Verbindungen, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- und Jodwasserstoffsäure, von denen Chlorwasserstoffsäure bevorzugt ist. Verwendbare Halogenide sind verschiedene herkömmliche Verbindungen, wie Ammoniumchlorid, Tetramethylammoniumchlorid, Tetraethylammoniumchlorid, Benzyltrimethylammoniumchlorid und ähnliche quaternäre Ammoniumsalze, Lithiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid und ähnliche Alkalimetallsalze, Magnesiumchlorid, Bariumchlorid, Calciumchlorid und ähnliche Salze von Erdalkalimetallen sowie andere Chloride, Ammoniumbromid, Tetramethylammoniumbromid, Tetraethylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbromid und ähnliche quaternäre Ammoniumsalze, Natriumbromid, Cerbromid, Lithiumbromid und ähnliche Alkalimetallsalze, Magnesiumbromid und ähnliche Salze von Erdalkalimetallen und anderen Bromiden, Ammoniumjodid, Tetramethylammoniumjodid, Tetraethylammoniumjodid und ähnliche quaternäre Ammoniumsalze, Lithiumjodid, Kaliumjodid, Natriumjodid und ähnliche Alkalimetallsalze und andere Jodide. Die Menge der verwendeten Halogenwasserstoffsäure und/oder des Halogenids ist nicht besonders beschränkt, sondern weitgehend variabel. Gewöhnlich werden sie in einer Menge von etwa 0,5 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 8 Mol, pro Mol der Verbindung (IV) verwendet. Halogenide sind besonders wirksam, wenn man sie zusammen mit einer Mineralsäure oder organischen Säure einsetzt. Beispiele für geeignete Mineralsäuren sind Schwefelsäure, Natriumhydrogensulfat, Kaliumhydrogensulfat, Phosphorsäure und Borsäure. Beispiele für geeignete organische Säuren sind Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Oxal-, Citronen- und ähnliche Carbonsäuren, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und ähnliche Sulfonsäuren. Vorzugsweise verwendet man die Mineralsäure oder organische Säure in einer Menge von etwa 0,5 bis 10 Mol, insbesondere etwa 1 bis 8 Mol, pro Mol der Verbindung (IV). Als Reaktionsmedium wird gewöhnlich ein Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel verwendet. Als organische Lösungsmittel eignen sich verschiedene halogenierungsinerte Lösungsmittel, wie Methylformiat, Ethylformiat, Methylacetat, Ethylacetat, Butylacetat, Ethylpropionat und ähnliche Ester, Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Dibromethan, Chlorbenzol und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe, Diethylether, Dibutylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und ähnliche Ether, Acetonitril, Butyronitril und ähnliche Nitrile, Pentan, Hexan, Cyclohexan und ähnliche Kohlenwasserstoffe sowie Kohlenstoffdisulfid.

Die Elektrolyse kann entweder mit kontrolliertem Potential oder konstantem Strom durchgeführt werden. Die Kathodenstromdichte liegt üblicherweise im Bereich von etwa 1 bis 500 mA/cm², vorzugsweise etwa 5 bis 200 mA/cm². Die erforderliche elektrische Ladung beträgt gewöhnlich etwa 2 bis 50 F, vorzugsweise etwa 3 bis 40 F, pro Mol Ausgangsmaterial, je nach der Konzentration des Substrats, der Art des Lösungsmittels, der Art und Gestalt des Elektrolysebades etc. Verwendbar sind übliche Elektroden, z. B. solche aus Platin, Kohlenstoff, Edelstahl, Titan oder Nickel. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders beschränkt, solange sie unter einem Wert liegt, bei dem eine Zersetzung oder Umwandlung des Ausgangsmaterials oder Reaktionsprodukts erfolgt. Sie beträgt gewöhnlich etwa -30 bis +60°C, vorzugsweise etwa -20 bis +30°C. Das Elektrolysebad kann mit oder ohne Diaphragma verwendet werden. Auf diese Weise werden Verbindungen der Formel (V)

in der R¹, R³ und X³ wie vorstehend definiert sind und X¹ und X² Halogenatome sind, erhalten. Verbindungen der Formel (III)

in der R¹, R³ und X³ wie oben definiert sind, lassen sich z. B. dadurch herstellen, daß man auf eine vorstehend erhaltene Verbindung (V) Zink in Gegenwart einer niederen Fettsäure einwirken läßt.

Verwendbare niedere Fettsäuren sind z. B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter- und Valeriansäure. Die Menge der niederen Fettsäure ist nicht besonders beschränkt, sondern kann innerhalb eines breiten Bereiches variieren. Gewöhnlich verwendet man etwa 1 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 2 bis 4 Mol, pro Mol Ausgangsverbindung. Die zu verwendende Zinkmenge ist ebenfalls nicht besonders beschränkt. Gewöhnlich verwendet man etwa 1 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 2 bis 4 Mol, pro Mol Ausgangsverbindung. Die genannte Reaktion wird gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich verschiedene, gegenüber der Ausgangsverbindung und dem Endprodukt inerte Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Methylacetat, Methylpropionat und ähnliche Ester, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Ether, Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe. Vorzugsweise führt man die Reaktion bei relativ niedriger Temperatur durch, vorzugsweise etwa -50 bis +30°C. Auf diese Weise werden Verbindungen (III) erhalten.

Die nach dem vorstehenden Verfahren erhaltenen Verbindungen können leicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und auf übliche Weise, z. B. durch Lösungsmittelextraktion oder Säulenchromatographie, gereinigt werden.

Die beschriebenen Verfahren ergeben die Endprodukte in hohen Ausbeuten unter mäßigen Bedingungen nach einfachen Methoden. Ferner kann die Abtrennung und Reinigung der Endprodukte leicht durchgeführt werden, und es bestehen keine Probleme hinsichtlich der Beseitigung von Nebenprodukten. Die Verfahren sind daher äußerst wirtschaftlich.

Antimikrobielle Cephalosporine (I) können z. B. aus Verbindungen (III) nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden. Verbindungen (V) eignen sich als Zwischenprodukte zur Synthese von Verbindungen (III).

Hierbei sind R¹, R³, R⁴ und X³ und Y wie vorstehend definiert, und X⁴ ist ein Halogenatom.

Die Reaktion zwischen den Verbindungen (III) und (VI) erfolgt gewöhnlich in einem wasserhaltigen Lösungsmittel. Verwendbare wasserhaltige Lösungsmittel sind z. B. wasserhaltiges Dimethylsulfoxid oder Dioxan. Obwohl die relative Menge von Lösungsmittel und Wasser nicht besonders beschränkt ist, wird das Lösungsmittel zumindest in einer Menge verwendet, bei der die Verbindungen (III) und (VI) in dem wasserhaltigen Lösungsmittel löslich sind. Der Wassergehalt des wasserhaltigen Lösungsmittels ist nicht besonders beschränkt, sondern weitgehend variabel. Gewöhnlich beträgt er das etwa 1- bis 500fache, vorzugsweise etwa 10- bis 100fache des Gewichts der Verbindung (III). Die Menge der Verbindung (VI), bezogen auf die Verbindung (III), ist nicht besonders beschränkt, sondern innerhalb eines breiten Bereichs variabel. Die Verbindung (VI) wird jedoch gewöhnlich in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 4 Mol, pro Mol der Verbindung (III) eingesetzt. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa -10 bis +60°C, vorzugsweise bei oder um Raumtemperatur. Die in der Reaktion einzusetzende Verbindung (VI) wird dadurch erhalten, daß man das entsprechende Disulfid mit einer äquimolaren Menge Halogen in Kohlenstofftetrachlorid oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel umsetzt. Entweder die dabei erhaltene und aus dem Reaktionsgemisch isolierte Verbindung (VI) oder aber das Reaktionsgemisch selbst können dann in der Reaktion eingesetzt werden.

Die zur Reaktion zwischen der Verbindung (II) und Ammoniak verwendeten organischen Lösungsmittel sind Dimethylformamid und Dimethylacetamid, wobei Dimethylformamid besonders bevorzugt ist.

Die Menge der Verbindung (II), bezogen auf Ammoniak, ist nicht besonders beschränkt, sondern kann innerhalb eines breiten Bereichs variiert werden. Gewöhnlich wird Ammoniak in einer Menge von etwa 1 bis 3 Mol, vorzugsweise etwa 1,5 Mol, pro Mol der Verbindung (II) verwendet. Im allgemeinen verläuft die Reaktion glatt bei einer Temperatur von etwa -78 bis +20°C, vorzugsweise etwa -40 bis +5°C.

In den so hergestellten Cephalosporinen (I) ist Y entweder -SR⁴ oder Halogen, je nach der Art der Gruppe R⁴. Verbindungen (I), bei denen Y die Gruppe -SR⁴ ist, werden unter Verwendung von Verbindungen (II) erhalten, bei denen R⁴ Pentachlorphenyl, 2-Benzothiazolyl, 1,3,4-Thiadiazol-5-yl oder substituiertes 1,3,4-Thiadiazol-5-yl oder 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl oder substituiertes 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl ist. Nach der Cyclisierung der Verbindung (II) zu der Verbindung (I) ist es möglich, in der 3′-Stellung eine Mercaptothiadiazol- oder Mercaptotetrazolgruppe einzuführen, die oft als Seitengruppe für Cephalosporin-Antibiotika verwendet wird. Cephalosporine (I), bei denen Y ein Halogen ist, können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen verwendet werden, bei denen verschiedene Substituenten durch übliche Austauschreaktion eingeführt werden können.

Die antimikrobiell wirksamen Cephalosporine (VII), (VIII), (IX) können aus Verbindungen (II) hergestellt werden.

Hierbei sind R¹, R³, R⁴ und X³ wie oben definiert, und X⁵ ist ein Halogenatom.

Nach beendeter Umsetzung können die erfindungsgemäß hergestellten Cephalosporine zur Abtrennung auf übliche Weise extrahiert und dann durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie gereinigt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren ergibt Cephalosporine in hoher Ausbeute und hoher Reinheit nach einfachen Methoden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

1 g Natriumchlorid wird in 3 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 0,07 ml konzentrierter Schwefelsäure, 5 ml Methylenchlorid und 50 mg der Verbindung (IV), bei der R¹ Phenyl (im folgenden: Ph) und R³ CH₃ ist, versetzt, um einen Elektrolyten herzustellen. Unter Verwendung von Platinelektroden (3 cm²) wird die Elektrolyse etwa 2 Stunden bei einem konstanten Strom von 30 mA, 1,6 bis 1,8 V und 25°C durchgeführt. Hierauf extrahiert man das Reaktionsgemisch mit 30 ml Methylenchlorid. Der Extrakt wird nacheinander mit wäßrigen Lösungen von Natriumsulfit, Natriumhydrogencarbonat und Natriumchlorid gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 74 mg einer hellgelben Flüssigkeit. Diese wird der Säulenchromatographie an Silicagel mit Benzol/Ethylacetat (5 : 1) als Entwickler unterworfen, wobei 62,5 mg (96%) einer Verbindung (V) erhalten werden, bei der R¹ Ph, R³ CH₃ und X¹, X² und X³ Cl bedeuten.

IR (cm^-1)1780, 1745 NMR (CDCl₃, δ, ppm)3,75 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,41 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 7,3-7,9 (m, 5H)

Beispiel 2

300 mg einer Verbindung (Ia), bei der R¹ Ph, R³ CH₃ und X¹, X² und X³ Cl bedeuten, 100 mg Zinkpulver und 2 ml Methylenchlorid werden miteinander vermischt und auf 0 bis -5°C abgekühlt. Hierauf werden 0,5 ml Essigsäure zugegeben und das erhaltene Gemisch 30 Minuten gerührt. Anschließend gibt man unter Kühlen 15 ml Ether zu, trennt die organische Phase ab, wäscht nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Ethylacetat (10 : 1) als Entwickler gereinigt, wobei eine Verbindung (III), bei der R¹ Ph, R³ CH₃ und X³ Cl bedeuten, in einer Ausbeute von 94,5% erhalten wird.

IR (CHCl₃, cm^-1)1774, 1744 NMR (CDCl₃, δ, ppm)3,71 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,83 (s, 2H) (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,88 (m, 2H), 7,22 (s, 5H).

Beispiel 3

50 mg einer Verbindung (Ia), bei der R¹ Ph, R³ PhCH₂ und X¹, X² und X³ Cl bedeuten, 14 mg Zinkpulver und 0,7 ml Methylenchlorid werden miteinander vermischt und auf 0 bis -5°C gekühlt. Hierauf gibt man 0,2 ml Essigsäure zu und rührt das Gemisch 30 Minuten. Nach dem weiteren Verfahren von Beispiel 2 wird eine Verbindung (III), bei der R¹ Ph, R³ PhCH₂ und X³ Cl bedeuten, in einer Ausbeute von 92,5% erhalten.

IR (CHCl₃, cm^-1)1775, 1737 NMR (CDCl₃, δ, ppm)3,75 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 4,95, 5,10, 5,25 (alle s, 1H, insgesamt 3H), 5,10, (s, 2H), 5,95 (m, 2H), 7,25 (bs, 10H).

Beispiel 4

In 1,3 ml Dioxan werden 65 mg 2-(3-Benzyl-7-oxo-4-thia- 2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepta-2-en-6-yl)-3-chlormethyl-3- butensäure-benzylester der Formel

zu einer gleichmäßigen Lösung gelöst, die mit 0,13 ml Wasser versetzt wird.

Ein Reaktor wird mit 98 mg 2-Benzothiazolyldisulfid und 5 ml Dioxan beschickt und durch Eintauchen in ein Heißwasserbad erhitzt, um eine gleichmäßige Lösung zu bilden, die mit 0,40 ml einer Kohlenstofftetrachloridlösung von Chlor versetzt wird. Die Reaktion wird einige Zeit geschüttelt, worauf man den Reaktorinhalt in die oben erhaltene Dioxanlösung gießt und 30 Minuten bei Raumtemperatur rührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel mit Benzol/Ethylacetat (8 : 1) als Entwickler chromatographiert, wobei 81,5 mg (91%) 2-(3-Phenylacetamid-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon- 1-yl)-3-chlormethyl-3-butensäure-benzylester der Formel

erhalten wird.

NMR (δ, CDCl₃, ppm)3,66 (s, 2H), 4,15 und 4,39 (ABq, 2H, 11 Hz), 5,14 (s, 2H), 5,0-5,4 (m, 3H), 5,50 (s, 1H), 5,55 (d, 1H, 4Hz), 6,92 (d, 1H, 8Hz), 7,1-7,6 (m, 12H), 7,6-8,0 (m, 2H).

Beispiele 5 bis 16

Verbindungen (II), bei denen R¹, R³ und R⁴ wie in Tabelle II definiert sind, werden gemäß Beispiel 4 aus den entsprechenden Verbindungen (III) mit den in Tabelle II genannten Ausbeuten und Eigenschaften hergestellt.

Tabelle II

Tabelle I

Beispiel 17

Das Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, jedoch ersetzt man Dioxan als Lösungsmittel durch Dimethylsulfoxid. Hierbei erhält man 2-(3-Phenylacetamid-4-(2-benzo thiazolyldithio)-2-azetidinon-1-yl)-3-chlormethyl-3-buten säure-benzylester in einer Ausbeute von 89%. Die Analyse der Verbindung ist identisch mit der von Beispiel 4.

Beispiel 18

In 1,5 ml Dioxan werden 50 mg 2-(3-Benzyl-7-oxo-4-thia- 2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepta-2-en-6-yl)-3-chlormethyl-3- butensäure-benzylester zu einer gleichförmigen Lösung gelöst, die mit 0,15 ml Wasser versetzt wird.

Ein Reaktor wird mit 42 mg 2-Benzothiazolyldisulfid, 32 mg Jod und 5 ml Dioxan beschickt und durch Eintauchen in ein Heißwasserbad erhitzt. Hierbei erhält man eine gleichförmige Lösung, die mit der oben erhaltenen Dioxanlösung versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt wird. Durch weitere Verarbeitung des Reaktionsgemischs gemäß Beispiel 51 erhält man 2-(3-Phenylacetamid-4-(2- benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-1-yl)-3-chlormethyl-3- butensäure-benzylester in einer Ausbeute von 80%. Die Analyse der Verbindung ist identisch mit der von Beispiel 4.

Beispiel 19

(1) In 0,5 ml Dimethylformamid werden 30 mg 2-(3-Phenyl acetamid-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-1-yl)- 3-chlormethyl-3-butensäure-benzylester der Formel

zu einer gleichförmigen Lösung gelöst und auf -30°C gekühlt. Hierauf gibt man 40 µl (etwa 2 Mol) einer Lösung von Ammoniak in Dimethylformamid zu, rührt das Gemisch 1 Stunde und versetzt mit 4 Tropfen 5prozentiger Salzsäure. Das Gemisch wird kräftig gerührt, bis es Raumtemperatur erreicht. Hierauf verdünnt man das Gemisch mit 5 ml Ethylacetat, wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird an Silikagel mit Benzol/Ethylacetat (15 : 1) chromatographiert, wobei 24,4 mg (85%) 7-Phenylacetamid- 3-(benzothiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure- benzylester der Formel

erhalten werden.

IR (Nufol, cm^-1)3315, 1765, 1715, 1655 NMR (δ, CDCl₃, ppm)3,60 (s, 4H) 4,16 und 4,83 (ABq, 2H, 13Hz), 4,88 (d, 1H, 5Hz), 5,30 (s, 2H), 5,78 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz), 6,38 (d, 1H, 9Hz), 7,1-7,6 (m, 12H), 7,6-8,0 (m, 2H).

(2) In 0,6 ml Dimethylformamid werden 43,6 mg 2-(3-Phe nylacetamid-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-1-yl)- 3-chlormethyl-1-butensäurebenzylester zu einer gleichförmigen Lösung gelöst, die man auf -25°C kühlt und mit 15 µm 28prozentigem Ammoniakwasser versetzt. Das Gemisch wird 1½ Stunden gerührt, dann mit 4 Tropfen 5prozentiger Salzsäure versetzt und kräftig gerührt, bis es Raumtemperatur erreicht. Hierauf verdünnt man das Gemisch mit 5 ml Ethylacetat, wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Durch Reinigen des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Ethylacetat (15 : 1) erhält man 29,3 mg (72%) 7-Phenylacetamid-3-(benzothiazol-2-yl- thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurebenzylester. Die Analyse der Verbindung ist identisch mit der von Beispiel 19 (1).

Beispiele 20 bis 27

Nach dem Verfahren von Beispiel 19 werden unter Verwendung der in Tabelle III genannten Verbindungen (II) unter den dort genannten Reaktionsbedingungen die in Tabelle IV genannten Verbindungen (I) hergestellt.

Tabelle III

Tabelle IV

Beispiel 28

Die Reaktion in Beispiel 28 erfolgt nach folgendem Schema:

In 0,4 ml Dimethylformamid werden 20 mg 2-(3-Phenylacet amid-4-pentachlorphenyldithio-2-azetidinon-1-yl)-3-chlor methyl-3-butensäurebenzylester zu einer gleichförmigen Lösung gelöst, die man auf -25°C kühlt und mit 20 µl (etwa 20 Mol) einer Lösung von Ammoniakgas in Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, worauf man 3 Tropfen 5prozentige Salzsäure zugibt und das Gemisch kräftig rührt, bis es Raumtemperatur erreicht. Hierauf verdünnt man mit 5 ml Ethylacetat, wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Durch Säulenchromatographie des Rückstands an Silikagel mit Benzol/Ethylacetat (10 : 1) erhält man 2 Verbindungen, nämlich (1) 6,6 mg (35%) 7-Phenylacetamid-3-pentachlorphenylthiomethyl-3- cephem-4-carbonsäurebenzylester und (2) 5,5 mg (45%) 7-Phenylacetamid-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzylester.

Verbindung (1)
IR (Nujol, cm^-1)3250, 1775, 1710, 1650 NMR (δ, CDCl₃, ppm)3,36 und 3,80 (ABq, 2H, 18Hz), 3,64 (s, 2H), 3,82 und 4,28 (ABq, 2H, 13Hz), 4,94 und 5,20 (ABq, 2H, 13Hz), 4,95 (d, 1H, 5Hz), 5,77 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz) m, 6,18 (d, 1H, 9Hz), 7,37 (s, 5H).

Verbindung (2)
IR (Nujol, cm^-1)1790, 1730, 1680 NMR (δ, CDCl₃, ppm)3,32 und 3,60 (ABq, 2H, 18Hz), 3,53 (s, 2H), 4,31 und 4,45 (ABq, 2H, 12Hz), 4,86 (d, 1H, 5Hz), 5,20 (s, 2H), 5,77 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz), 6,43 (d, 1H, 9Hz), 7,27 (s, 5H), 7,33 (s, 5H).

Beispiel 29

Die Reaktion erfolgt in diesem Beispiel nach folgendem Schema:

In 0,5 ml Dimethylformamid werden 31 mg 2-(3-Phenylacet amid-4-(4-nitrophenyldithio)-2-azetidinon-1-yl)-3-chlor methyl-3-butensäuremethylester zu einer gleichförmigen Lösung gelöst, die man auf -25°C kühlt und mit 58 µl (etwa 2 Mol) einer Lösung von Ammoniakgas in Dimethylformamid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde gerührt, mit 5 Tropfen 5prozentiger Salzsäure versetzt und kräftig gerührt, bis es Raumtemperatur erreicht. Hierauf verdünnt man mit 5 ml Ethylacetat, wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Durch Säulenchromatographie des Rückstands an Silikagel mit Benzol/Ethylacetat (5 : 1) erhält man 14,5 mg (66%) 7-Phenylacetamid-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbon säuremethylester.

IR (Nujol, cm^-1)1785, 1730, 1680 NMR (δ, CDCl₃, ppm)3,38 und 3,60 (ABq, 2H, 18Hz), 3,60 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,40 und 4,57 (ABq, 2H, 12Hz), 4,95 (d, 1H, 5Hz), 5,78 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz), 6,18 (d, 1H, 9Hz), 7,27 (s, 5H).

Beispiele 30 bis 33

Das Verfahren von Beispiel 19 wird wiederholt, jedoch verwendet man Verbindungen der Formel

in der R¹, R³ und R⁴ die in Tabelle V genannte Bedeutung haben, zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel

in der R¹ und R³ wie in Tabelle V definiert sind.

Tabelle V

Die erhaltenen 7-Phenoxyacetamid-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäurebenzylester ergeben folgende Spektren:

IR (Nujol, cm^-1)1790, 1730, 1690 NMR (δ, CDCl₃, ppm)3,50 und 3,55 (ABq, 2H, 18Hz), 4,40 und 4,53 (ABq, 2H, 12Hz), 4,52 (s, 2H), 4,97 (d, 1H, 5Hz), 5,29 (s, 2H), 5,73 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz), 6,48 (d, 1H, 9Hz), 7,32 (s, 5H), 6,7-7,6 (m, 5H).

In der vorliegenden Anmeldung bedeuten

"nieder Alkyl"einen Alkylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl oder n-Hexyl. "Aryl"einen gegebenenfalls mit Hydroxyl, Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, Phenyl oder Nitro substituierten Rest mit vorzugsweise 6 bis 20, insbesondere 6 bis 14 Kohlenstoffatomen. Die Substituenten können in o-, m- oder p-Stellung stehen. "Aryloxy"einen Rest, der sich vorzugsweise von den vorstehend genannten Arylresten ableitet.

Die halogensubstituierten Alkylreste können ein oder mehrere Halogenatome tragen, z. B. 1, 2 oder 3 Chlor-, Brom- oder Jodatome.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der Formel I in der R¹ ein Aryl oder Aryloxy ist, R³ ein mit mindestens einem Arylrest substituierter niederer Alkylrest, ein mit mindestens einem Aryloxyrest substituierter niederer Alkylrest oder ein gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom substituierter niederer Alkylrest ist und Y ein Halogenatom oder -SR⁴ (wobei R⁴ ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder substituierter oder unsubstituierter aromatischer heterocyclischer Rest ist) bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II in der R¹, R³ und R⁴ wie oben definiert sind und X³ ein Halogenatom ist, mit Ammoniak in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ammoniak in einer Menge von etwa 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung (II) verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von etwa -78 bis +20°C durchführt.