DE3249934C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von
Cephalosporinen der Formel (I)
in der R¹, R³ und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.
Beispiele für Arylreste R¹ sind Phenyl,
Tolyl, Xylyl, Naphthyl, p-Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl,
p-Nitrophenyl und p-Hydroxyphenyl. Beispiele für Aryloxyreste
R¹ sind Phenoxy, Tolyloxy, Xylyloxy, Naphthyloxy,
p-Chlorphenyloxy, p-Methoxyphenyloxy, p-Nitrophenyloxy
und p-Hydroxyphenyloxy.
Beispiele für mit mindestens einem Arylrest substituierte
niedere Alkylreste R³ sind Benzyl, p-Nitrobenzyl,
Diphenylmethyl, 2-Phenylethyl, 2-(p-Nitrophenyl)-ethyl,
3-Phenylpropyl, 3-(p-Nitrophenyl)-propyl und 3-(p-Nitro
phenyl)-propyl. Beispiele für mit Aryloxyresten substituierte
niedere Alkylreste R³ sind Phenoxymethyl, p-Nitro
phenoxymethyl, 2-Phenoxyethyl, 2-(p-Nitrophenoxy)-ethyl,
3-Phenoxypropyl und 3-(p-Nitrophenoxy)-propyl. Beispiele
für niedere Alkylreste R³, die gegebenenfalls durch mindestens
ein Halogenatom substituiert sind, sind Methyl,
Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, 2-Chlorethyl
und 2,2,2-Trichlorethyl.
Beispiele für Halogenatome sind Chlor-, Brom- und Jodatome.
Beispiele für spezielle Kombinationen von R¹ und R³ sind
der folgenden Tabelle I zu entnehmen.
Die Ausgangsverbindungen II können z. B. wie folgt hergestellt
werden.
Zunächst elektrolysiert man eine bekannte Verbindung der
Formel IV
in der R¹ und R³ wie oben definiert sind, in Gegenwart
einer Halogenwasserstoffsäure und/oder eines Halogenids.
Als Halogenwasserstoffsäuren eignen sich eine Vielzahl bekannter
Verbindungen, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-
und Jodwasserstoffsäure, von denen Chlorwasserstoffsäure
bevorzugt ist. Verwendbare Halogenide sind verschiedene
herkömmliche Verbindungen, wie Ammoniumchlorid,
Tetramethylammoniumchlorid, Tetraethylammoniumchlorid,
Benzyltrimethylammoniumchlorid und ähnliche quaternäre
Ammoniumsalze, Lithiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid
und ähnliche Alkalimetallsalze, Magnesiumchlorid,
Bariumchlorid, Calciumchlorid und ähnliche Salze von Erdalkalimetallen
sowie andere Chloride, Ammoniumbromid,
Tetramethylammoniumbromid, Tetraethylammoniumbromid,
Benzyltrimethylammoniumbromid und ähnliche quaternäre
Ammoniumsalze, Natriumbromid, Cerbromid, Lithiumbromid
und ähnliche Alkalimetallsalze, Magnesiumbromid und
ähnliche Salze von Erdalkalimetallen und anderen Bromiden,
Ammoniumjodid, Tetramethylammoniumjodid, Tetraethylammoniumjodid
und ähnliche quaternäre Ammoniumsalze, Lithiumjodid,
Kaliumjodid, Natriumjodid und ähnliche Alkalimetallsalze
und andere Jodide. Die Menge der verwendeten Halogenwasserstoffsäure
und/oder des Halogenids ist nicht besonders
beschränkt, sondern weitgehend variabel. Gewöhnlich werden
sie in einer Menge von etwa 0,5 bis 10 Mol, vorzugsweise
etwa 1 bis 8 Mol, pro Mol der Verbindung (IV) verwendet.
Halogenide sind besonders wirksam, wenn man sie zusammen mit
einer Mineralsäure oder organischen Säure einsetzt. Beispiele
für geeignete Mineralsäuren sind Schwefelsäure,
Natriumhydrogensulfat, Kaliumhydrogensulfat, Phosphorsäure
und Borsäure. Beispiele für geeignete organische Säuren
sind Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Oxal-, Citronen-
und ähnliche Carbonsäuren, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure
und ähnliche Sulfonsäuren. Vorzugsweise verwendet
man die Mineralsäure oder organische Säure in einer Menge
von etwa 0,5 bis 10 Mol, insbesondere etwa 1 bis 8 Mol, pro
Mol der Verbindung (IV). Als Reaktionsmedium wird gewöhnlich
ein Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel
verwendet. Als organische Lösungsmittel eignen sich
verschiedene halogenierungsinerte Lösungsmittel, wie
Methylformiat, Ethylformiat, Methylacetat, Ethylacetat,
Butylacetat, Ethylpropionat und ähnliche Ester, Dichlormethan,
Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan,
Dibromethan, Chlorbenzol und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe,
Diethylether, Dibutylether, Dioxan, Tetrahydrofuran
und ähnliche Ether, Acetonitril, Butyronitril
und ähnliche Nitrile, Pentan, Hexan, Cyclohexan und ähnliche
Kohlenwasserstoffe sowie Kohlenstoffdisulfid.
Die Elektrolyse kann entweder mit kontrolliertem Potential
oder konstantem Strom durchgeführt werden. Die Kathodenstromdichte
liegt üblicherweise im Bereich von etwa 1 bis
500 mA/cm², vorzugsweise etwa 5 bis 200 mA/cm². Die erforderliche
elektrische Ladung beträgt gewöhnlich etwa 2
bis 50 F, vorzugsweise etwa 3 bis 40 F, pro Mol Ausgangsmaterial,
je nach der Konzentration des Substrats, der Art
des Lösungsmittels, der Art und Gestalt des Elektrolysebades
etc. Verwendbar sind übliche Elektroden, z. B. solche
aus Platin, Kohlenstoff, Edelstahl, Titan oder Nickel. Die
Reaktionstemperatur ist nicht besonders beschränkt, solange
sie unter einem Wert liegt, bei dem eine Zersetzung oder
Umwandlung des Ausgangsmaterials oder Reaktionsprodukts
erfolgt. Sie beträgt gewöhnlich etwa -30 bis +60°C, vorzugsweise
etwa -20 bis +30°C. Das Elektrolysebad kann mit oder
ohne Diaphragma verwendet werden. Auf diese Weise werden
Verbindungen der Formel (V)
in der R¹, R³ und X³ wie vorstehend definiert sind und
X¹ und X² Halogenatome sind, erhalten. Verbindungen der
Formel (III)
in der R¹, R³ und X³ wie oben definiert sind, lassen sich
z. B. dadurch herstellen, daß man auf eine vorstehend erhaltene
Verbindung (V) Zink in Gegenwart einer niederen
Fettsäure einwirken läßt.
Verwendbare niedere Fettsäuren sind z. B. Ameisen-, Essig-,
Propion-, Butter- und Valeriansäure. Die Menge der niederen
Fettsäure ist nicht besonders beschränkt, sondern kann innerhalb
eines breiten Bereiches variieren. Gewöhnlich verwendet
man etwa 1 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 2 bis 4 Mol,
pro Mol Ausgangsverbindung. Die zu verwendende Zinkmenge
ist ebenfalls nicht besonders beschränkt. Gewöhnlich verwendet
man etwa 1 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 2 bis 4 Mol,
pro Mol Ausgangsverbindung. Die genannte Reaktion wird gewöhnlich
in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Als Lösungsmittel eignen sich verschiedene, gegenüber der
Ausgangsverbindung und dem Endprodukt inerte Lösungsmittel,
wie Ethylacetat, Methylacetat, Methylpropionat und ähnliche
Ester, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche
Ether, Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform,
Kohlenstofftetrachlorid und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe,
Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische
Kohlenwasserstoffe. Vorzugsweise führt man die Reaktion
bei relativ niedriger Temperatur durch, vorzugsweise
etwa -50 bis +30°C. Auf diese Weise werden Verbindungen
(III) erhalten.
Die nach dem vorstehenden Verfahren erhaltenen Verbindungen
können leicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und
auf übliche Weise, z. B. durch Lösungsmittelextraktion
oder Säulenchromatographie, gereinigt werden.
Die beschriebenen Verfahren ergeben die Endprodukte in
hohen Ausbeuten unter mäßigen Bedingungen nach einfachen
Methoden. Ferner kann die Abtrennung und Reinigung der
Endprodukte leicht durchgeführt werden, und es bestehen
keine Probleme hinsichtlich der Beseitigung von Nebenprodukten.
Die Verfahren sind daher äußerst wirtschaftlich.
Antimikrobielle Cephalosporine (I) können z. B. aus Verbindungen
(III) nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt
werden. Verbindungen (V) eignen sich als Zwischenprodukte
zur Synthese von Verbindungen (III).
Hierbei sind R¹, R³, R⁴ und X³ und Y wie vorstehend definiert,
und X⁴ ist ein Halogenatom.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen (III) und (VI)
erfolgt gewöhnlich in einem wasserhaltigen Lösungsmittel.
Verwendbare wasserhaltige Lösungsmittel sind z. B. wasserhaltiges
Dimethylsulfoxid oder Dioxan. Obwohl die relative
Menge von Lösungsmittel und Wasser nicht besonders beschränkt
ist, wird das Lösungsmittel zumindest in einer
Menge verwendet, bei der die Verbindungen (III) und (VI) in
dem wasserhaltigen Lösungsmittel löslich sind. Der Wassergehalt
des wasserhaltigen Lösungsmittels ist nicht besonders
beschränkt, sondern weitgehend variabel. Gewöhnlich
beträgt er das etwa 1- bis 500fache, vorzugsweise etwa
10- bis 100fache des Gewichts der Verbindung (III). Die
Menge der Verbindung (VI), bezogen auf die Verbindung (III),
ist nicht besonders beschränkt, sondern innerhalb eines
breiten Bereichs variabel. Die Verbindung (VI) wird jedoch
gewöhnlich in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol, vorzugsweise
etwa 1 bis 4 Mol, pro Mol der Verbindung (III) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur
von etwa -10 bis +60°C, vorzugsweise bei oder um
Raumtemperatur. Die in der Reaktion einzusetzende Verbindung
(VI) wird dadurch erhalten, daß man das entsprechende
Disulfid mit einer äquimolaren Menge Halogen in Kohlenstofftetrachlorid
oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel
umsetzt. Entweder die dabei erhaltene und aus dem
Reaktionsgemisch isolierte Verbindung (VI) oder aber das
Reaktionsgemisch selbst können dann in der Reaktion eingesetzt
werden.
Die zur Reaktion zwischen der Verbindung (II) und Ammoniak
verwendeten organischen Lösungsmittel sind Dimethylformamid
und Dimethylacetamid, wobei Dimethylformamid besonders
bevorzugt ist.
Die Menge der Verbindung (II), bezogen auf Ammoniak,
ist nicht besonders beschränkt, sondern kann innerhalb
eines breiten Bereichs variiert werden. Gewöhnlich wird
Ammoniak in einer Menge von etwa 1 bis 3 Mol, vorzugsweise
etwa 1,5 Mol, pro Mol der Verbindung (II) verwendet. Im
allgemeinen verläuft die Reaktion glatt bei einer Temperatur
von etwa -78 bis +20°C, vorzugsweise etwa -40 bis +5°C.
In den so hergestellten Cephalosporinen (I) ist Y entweder
-SR⁴ oder Halogen, je nach der Art der Gruppe R⁴.
Verbindungen (I), bei denen Y die Gruppe -SR⁴ ist, werden
unter Verwendung von Verbindungen (II) erhalten, bei denen
R⁴ Pentachlorphenyl, 2-Benzothiazolyl, 1,3,4-Thiadiazol-5-yl
oder substituiertes 1,3,4-Thiadiazol-5-yl oder
1,2,3,4-Tetrazol-5-yl oder substituiertes 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl
ist. Nach der Cyclisierung der Verbindung (II)
zu der Verbindung (I) ist es möglich, in der 3′-Stellung
eine Mercaptothiadiazol- oder Mercaptotetrazolgruppe einzuführen,
die oft als Seitengruppe für Cephalosporin-Antibiotika
verwendet wird. Cephalosporine (I), bei denen
Y ein Halogen ist, können als Zwischenprodukte zur Herstellung
von Verbindungen verwendet werden, bei denen verschiedene
Substituenten durch übliche Austauschreaktion
eingeführt werden können.
Die antimikrobiell wirksamen Cephalosporine (VII), (VIII),
(IX) können aus Verbindungen (II) hergestellt werden.
Hierbei sind R¹, R³, R⁴ und X³ wie oben definiert, und X⁵
ist ein Halogenatom.
Nach beendeter Umsetzung können die erfindungsgemäß hergestellten
Cephalosporine zur Abtrennung auf übliche Weise
extrahiert und dann durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie
gereinigt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren
ergibt Cephalosporine in hoher Ausbeute und hoher
Reinheit nach einfachen Methoden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
1 g Natriumchlorid wird in 3 ml Wasser gelöst. Die Lösung
wird mit 0,07 ml konzentrierter Schwefelsäure, 5 ml Methylenchlorid
und 50 mg der Verbindung (IV), bei der R¹
Phenyl (im folgenden: Ph) und R³ CH₃ ist, versetzt, um
einen Elektrolyten herzustellen. Unter Verwendung von Platinelektroden
(3 cm²) wird die Elektrolyse etwa 2 Stunden
bei einem konstanten Strom von 30 mA, 1,6 bis 1,8 V und
25°C durchgeführt. Hierauf extrahiert man das Reaktionsgemisch
mit 30 ml Methylenchlorid. Der Extrakt wird nacheinander
mit wäßrigen Lösungen von Natriumsulfit, Natriumhydrogencarbonat
und Natriumchlorid gewaschen und dann
über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 74 mg
einer hellgelben Flüssigkeit. Diese wird der Säulenchromatographie
an Silicagel mit Benzol/Ethylacetat (5 : 1)
als Entwickler unterworfen, wobei 62,5 mg (96%) einer Verbindung
(V) erhalten werden, bei der R¹ Ph, R³ CH₃ und
X¹, X² und X³ Cl bedeuten.
IR (cm-1)1780, 1745
NMR (CDCl₃, δ, ppm)3,75 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 5,14
(s, 2H), 5,41 (s, 1H), 6,05 (s, 2H),
7,3-7,9 (m, 5H)
300 mg einer Verbindung (Ia), bei der R¹ Ph, R³ CH₃ und
X¹, X² und X³ Cl bedeuten, 100 mg Zinkpulver und 2 ml Methylenchlorid
werden miteinander vermischt und auf 0 bis
-5°C abgekühlt. Hierauf werden 0,5 ml Essigsäure zugegeben
und das erhaltene Gemisch 30 Minuten gerührt. Anschließend
gibt man unter Kühlen 15 ml Ether zu, trennt die organische
Phase ab, wäscht nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen
Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger
Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Der
durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie
an Silikagel mit Benzol/Ethylacetat (10 : 1) als Entwickler
gereinigt, wobei eine Verbindung (III), bei der R¹ Ph, R³
CH₃ und X³ Cl bedeuten, in einer Ausbeute von 94,5% erhalten
wird.
IR (CHCl₃, cm-1)1774, 1744
NMR (CDCl₃, δ, ppm)3,71 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,83 (s, 2H)
(s, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,37 (s, 1H),
5,88 (m, 2H), 7,22 (s, 5H).
50 mg einer Verbindung (Ia), bei der R¹ Ph, R³ PhCH₂ und
X¹, X² und X³ Cl bedeuten, 14 mg Zinkpulver und 0,7 ml
Methylenchlorid werden miteinander vermischt und auf 0
bis -5°C gekühlt. Hierauf gibt man 0,2 ml Essigsäure zu
und rührt das Gemisch 30 Minuten. Nach dem weiteren Verfahren
von Beispiel 2 wird eine Verbindung (III), bei der R¹
Ph, R³ PhCH₂ und X³ Cl bedeuten, in einer Ausbeute von
92,5% erhalten.
IR (CHCl₃, cm-1)1775, 1737
NMR (CDCl₃, δ, ppm)3,75 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 4,95, 5,10,
5,25 (alle s, 1H, insgesamt 3H), 5,10,
(s, 2H), 5,95 (m, 2H), 7,25 (bs, 10H).
In 1,3 ml Dioxan werden 65 mg 2-(3-Benzyl-7-oxo-4-thia-
2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepta-2-en-6-yl)-3-chlormethyl-3-
butensäure-benzylester der Formel
zu einer gleichmäßigen Lösung gelöst, die mit 0,13 ml Wasser
versetzt wird.
Ein Reaktor wird mit 98 mg 2-Benzothiazolyldisulfid und
5 ml Dioxan beschickt und durch Eintauchen in ein Heißwasserbad
erhitzt, um eine gleichmäßige Lösung zu bilden, die
mit 0,40 ml einer Kohlenstofftetrachloridlösung von Chlor
versetzt wird. Die Reaktion wird einige Zeit geschüttelt,
worauf man den Reaktorinhalt in die oben erhaltene Dioxanlösung
gießt und 30 Minuten bei Raumtemperatur rührt. Das
erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Ethylacetat verdünnt,
mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der
Rückstand wird an Silikagel mit Benzol/Ethylacetat (8 : 1)
als Entwickler chromatographiert, wobei 81,5 mg (91%)
2-(3-Phenylacetamid-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-
1-yl)-3-chlormethyl-3-butensäure-benzylester der
Formel
erhalten wird.
NMR (δ, CDCl₃, ppm)3,66 (s, 2H), 4,15 und 4,39
(ABq, 2H, 11 Hz), 5,14 (s, 2H),
5,0-5,4 (m, 3H), 5,50 (s, 1H),
5,55 (d, 1H, 4Hz),
6,92 (d, 1H, 8Hz),
7,1-7,6 (m, 12H), 7,6-8,0 (m, 2H).
Verbindungen (II), bei denen R¹, R³ und R⁴ wie in Tabelle
II definiert sind, werden gemäß Beispiel 4 aus den entsprechenden
Verbindungen (III) mit den in Tabelle II genannten
Ausbeuten und Eigenschaften hergestellt.
Das Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, jedoch ersetzt
man Dioxan als Lösungsmittel durch Dimethylsulfoxid.
Hierbei erhält man 2-(3-Phenylacetamid-4-(2-benzo
thiazolyldithio)-2-azetidinon-1-yl)-3-chlormethyl-3-buten
säure-benzylester in einer Ausbeute von 89%.
Die Analyse der Verbindung ist identisch mit der von Beispiel
4.
In 1,5 ml Dioxan werden 50 mg 2-(3-Benzyl-7-oxo-4-thia-
2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepta-2-en-6-yl)-3-chlormethyl-3-
butensäure-benzylester zu einer gleichförmigen Lösung
gelöst, die mit 0,15 ml Wasser versetzt wird.
Ein Reaktor wird mit 42 mg 2-Benzothiazolyldisulfid, 32 mg
Jod und 5 ml Dioxan beschickt und durch Eintauchen in ein
Heißwasserbad erhitzt. Hierbei erhält man eine gleichförmige
Lösung, die mit der oben erhaltenen Dioxanlösung
versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt
wird. Durch weitere Verarbeitung des Reaktionsgemischs
gemäß Beispiel 51 erhält man 2-(3-Phenylacetamid-4-(2-
benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-1-yl)-3-chlormethyl-3-
butensäure-benzylester in einer Ausbeute von 80%.
Die Analyse der Verbindung ist identisch mit der von Beispiel
4.
(1) In 0,5 ml Dimethylformamid werden 30 mg 2-(3-Phenyl
acetamid-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-1-yl)-
3-chlormethyl-3-butensäure-benzylester der Formel
zu einer gleichförmigen Lösung gelöst und auf -30°C gekühlt.
Hierauf gibt man 40 µl (etwa 2 Mol) einer Lösung
von Ammoniak in Dimethylformamid zu, rührt das Gemisch
1 Stunde und versetzt mit 4 Tropfen 5prozentiger Salzsäure.
Das Gemisch wird kräftig gerührt, bis es Raumtemperatur
erreicht. Hierauf verdünnt man das Gemisch mit 5 ml Ethylacetat,
wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung,
trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand
wird an Silikagel mit Benzol/Ethylacetat (15 : 1)
chromatographiert, wobei 24,4 mg (85%) 7-Phenylacetamid-
3-(benzothiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-
benzylester der Formel
erhalten werden.
IR (Nufol, cm-1)3315, 1765, 1715, 1655
NMR (δ, CDCl₃, ppm)3,60 (s, 4H)
4,16 und 4,83 (ABq, 2H, 13Hz),
4,88 (d, 1H, 5Hz), 5,30 (s, 2H),
5,78 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz),
6,38 (d, 1H, 9Hz),
7,1-7,6 (m, 12H), 7,6-8,0 (m, 2H).
(2) In 0,6 ml Dimethylformamid werden 43,6 mg 2-(3-Phe
nylacetamid-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-1-yl)-
3-chlormethyl-1-butensäurebenzylester zu einer gleichförmigen
Lösung gelöst, die man auf -25°C kühlt und mit
15 µm 28prozentigem Ammoniakwasser versetzt. Das Gemisch
wird 1½ Stunden gerührt, dann mit 4 Tropfen 5prozentiger
Salzsäure versetzt und kräftig gerührt, bis es Raumtemperatur
erreicht. Hierauf verdünnt man das Gemisch mit
5 ml Ethylacetat, wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung,
trocknet über Natriumsulfat und engt ein.
Durch Reinigen des Rückstands mittels Säulenchromatographie
an Silikagel mit Benzol/Ethylacetat (15 : 1) erhält
man 29,3 mg (72%) 7-Phenylacetamid-3-(benzothiazol-2-yl-
thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurebenzylester. Die Analyse
der Verbindung ist identisch mit der von Beispiel 19
(1).
Nach dem Verfahren von Beispiel 19 werden unter Verwendung
der in Tabelle III genannten Verbindungen (II) unter den
dort genannten Reaktionsbedingungen die in Tabelle IV genannten
Verbindungen (I) hergestellt.
Die Reaktion in Beispiel 28 erfolgt nach folgendem Schema:
In 0,4 ml Dimethylformamid werden 20 mg 2-(3-Phenylacet
amid-4-pentachlorphenyldithio-2-azetidinon-1-yl)-3-chlor
methyl-3-butensäurebenzylester zu einer gleichförmigen
Lösung gelöst, die man auf -25°C kühlt und mit 20 µl
(etwa 20 Mol) einer Lösung von Ammoniakgas in Dimethylformamid
versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt,
worauf man 3 Tropfen 5prozentige Salzsäure zugibt und
das Gemisch kräftig rührt, bis es Raumtemperatur erreicht.
Hierauf verdünnt man mit 5 ml Ethylacetat, wäscht
mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet
über Natriumsulfat und engt ein. Durch Säulenchromatographie
des Rückstands an Silikagel mit Benzol/Ethylacetat
(10 : 1) erhält man 2 Verbindungen, nämlich (1) 6,6 mg
(35%) 7-Phenylacetamid-3-pentachlorphenylthiomethyl-3-
cephem-4-carbonsäurebenzylester und (2) 5,5 mg (45%)
7-Phenylacetamid-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzylester.
Verbindung (1)
IR (Nujol, cm-1)3250, 1775, 1710, 1650 NMR (δ, CDCl₃, ppm)3,36 und 3,80 (ABq, 2H, 18Hz), 3,64 (s, 2H), 3,82 und 4,28 (ABq, 2H, 13Hz), 4,94 und 5,20 (ABq, 2H, 13Hz), 4,95 (d, 1H, 5Hz), 5,77 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz) m, 6,18 (d, 1H, 9Hz), 7,37 (s, 5H).
IR (Nujol, cm-1)3250, 1775, 1710, 1650 NMR (δ, CDCl₃, ppm)3,36 und 3,80 (ABq, 2H, 18Hz), 3,64 (s, 2H), 3,82 und 4,28 (ABq, 2H, 13Hz), 4,94 und 5,20 (ABq, 2H, 13Hz), 4,95 (d, 1H, 5Hz), 5,77 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz) m, 6,18 (d, 1H, 9Hz), 7,37 (s, 5H).
Verbindung (2)
IR (Nujol, cm-1)1790, 1730, 1680 NMR (δ, CDCl₃, ppm)3,32 und 3,60 (ABq, 2H, 18Hz), 3,53 (s, 2H), 4,31 und 4,45 (ABq, 2H, 12Hz), 4,86 (d, 1H, 5Hz), 5,20 (s, 2H), 5,77 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz), 6,43 (d, 1H, 9Hz), 7,27 (s, 5H), 7,33 (s, 5H).
IR (Nujol, cm-1)1790, 1730, 1680 NMR (δ, CDCl₃, ppm)3,32 und 3,60 (ABq, 2H, 18Hz), 3,53 (s, 2H), 4,31 und 4,45 (ABq, 2H, 12Hz), 4,86 (d, 1H, 5Hz), 5,20 (s, 2H), 5,77 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz), 6,43 (d, 1H, 9Hz), 7,27 (s, 5H), 7,33 (s, 5H).
Die Reaktion erfolgt in diesem Beispiel nach folgendem
Schema:
In 0,5 ml Dimethylformamid werden 31 mg 2-(3-Phenylacet
amid-4-(4-nitrophenyldithio)-2-azetidinon-1-yl)-3-chlor
methyl-3-butensäuremethylester zu einer gleichförmigen Lösung
gelöst, die man auf -25°C kühlt und mit 58 µl (etwa
2 Mol) einer Lösung von Ammoniakgas in Dimethylformamid
versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde gerührt, mit
5 Tropfen 5prozentiger Salzsäure versetzt und kräftig gerührt,
bis es Raumtemperatur erreicht. Hierauf verdünnt
man mit 5 ml Ethylacetat, wäscht mit gesättigter wäßriger
Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt
ein. Durch Säulenchromatographie des Rückstands an Silikagel
mit Benzol/Ethylacetat (5 : 1) erhält man 14,5 mg
(66%) 7-Phenylacetamid-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbon
säuremethylester.
IR (Nujol, cm-1)1785, 1730, 1680
NMR (δ, CDCl₃, ppm)3,38 und 3,60 (ABq, 2H, 18Hz),
3,60 (s, 2H), 3,83 (s, 3H),
4,40 und 4,57 (ABq, 2H, 12Hz),
4,95 (d, 1H, 5Hz),
5,78 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz),
6,18 (d, 1H, 9Hz), 7,27 (s, 5H).
Das Verfahren von Beispiel 19 wird wiederholt, jedoch verwendet
man Verbindungen der Formel
in der R¹, R³ und R⁴ die in Tabelle V genannte Bedeutung
haben, zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel
in der R¹ und R³ wie in Tabelle V definiert sind.
Die erhaltenen 7-Phenoxyacetamid-3-chlormethyl-3-cephem-4-
carbonsäurebenzylester ergeben folgende Spektren:
IR (Nujol, cm-1)1790, 1730, 1690
NMR (δ, CDCl₃, ppm)3,50 und 3,55 (ABq, 2H, 18Hz),
4,40 und 4,53 (ABq, 2H, 12Hz),
4,52 (s, 2H), 4,97 (d, 1H, 5Hz),
5,29 (s, 2H),
5,73 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz),
6,48 (d, 1H, 9Hz), 7,32 (s, 5H),
6,7-7,6 (m, 5H).
In der vorliegenden Anmeldung bedeuten
"nieder Alkyl"einen Alkylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl,
n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl,
tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl oder
n-Hexyl.
"Aryl"einen gegebenenfalls mit Hydroxyl, Halogen,
nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, Phenyl oder
Nitro substituierten Rest mit vorzugsweise
6 bis 20, insbesondere 6 bis 14 Kohlenstoffatomen.
Die Substituenten können in o-, m-
oder p-Stellung stehen.
"Aryloxy"einen Rest, der sich vorzugsweise von den
vorstehend genannten Arylresten ableitet.
Die halogensubstituierten Alkylreste können ein oder
mehrere Halogenatome tragen, z. B. 1, 2 oder 3 Chlor-, Brom-
oder Jodatome.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der Formel
I
in der R¹ ein Aryl oder Aryloxy ist, R³ ein mit mindestens
einem Arylrest substituierter niederer Alkylrest, ein
mit mindestens einem Aryloxyrest substituierter niederer
Alkylrest oder ein gegebenenfalls mit mindestens
einem Halogenatom substituierter niederer Alkylrest
ist und Y ein Halogenatom oder -SR⁴ (wobei R⁴ ein substituierter
oder unsubstituierter Arylrest oder substituierter
oder unsubstituierter aromatischer heterocyclischer
Rest ist) bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel II
in der R¹, R³ und R⁴ wie oben definiert sind und X³
ein Halogenatom ist, mit Ammoniak in Dimethylformamid
oder Dimethylacetamid umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man Ammoniak in einer Menge von etwa 1 bis 3 Mol
pro Mol der Verbindung (II) verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Reaktion bei einer Temperatur von etwa
-78 bis +20°C durchführt.
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