DE2331179C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxycephalosporinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxycephalosporinen

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DE2331179C2
DE2331179C2 DE2331179A DE2331179A DE2331179C2 DE 2331179 C2 DE2331179 C2 DE 2331179C2 DE 2331179 A DE2331179 A DE 2331179A DE 2331179 A DE2331179 A DE 2331179A DE 2331179 C2 DE2331179 C2 DE 2331179C2
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Description

^C-R3
C-CH3R2
0)
IO
COOR1
Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R* eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Chlor als Quelle für positives Halogen einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol oder terL-Butylalkohol verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von etwa — 15°C bis etwa +40°C durchgeführt wird.
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cephalosporin der allgemeinen Formel II
S
R — CH- CH 'CHRJ
O = C
C-CH2R2
(Π)
COOR1
25
30
in Gegenwart eines Alkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einem Reagenz, das eine Quelle für positives Halogen darstellt, umsetzt, worin bedeuten:
R eine HjN-Gruppe, eine in üblicher Weise geschützte Aminogruppe oder eine übliche Acylamidogruppe, R' ein VVasserstoffatom, den Rest einer durch Verseifung, Hydrierung oder Säurebehandlung abtrennbaren Estergruppe oder ein pharmateutisch verträgliches Kation, R2 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der allgemeinen Formel
— O —C —R7
worin R ein WasserstolTatom. eine Alkylgruppe mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe -l0 mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
Gegenstand der Erfindung ist das a»r, den Ansprüchen hervorgehende Verfahren zur Herstellung neuer 2-Alkoxycephalosporine.
Die 2-Alkoxycephalosporine der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen und, je nach dem Rest R1, freie Säuren, Ester oder Säureadditionssalze. Bedeutet R1 eine Estergruppe, dann sind diese Verbindungen Zwischenprodukte, die in an sich bekannter Weise in die freien Säuren überführt werden können. Steht R1 für ein Wasserstcffatom oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation, dann sind viele dieser Verbindungen wertvolle Antibiotika, während die verbleibenden Verbindungen ebenfalls Zwischenprodukte sind, aus denen sich durch Abspalten des Substituenten in Stellung 7 und Acylieren des erhaltenen 7-Aminoderivats antibiotisch wirksame Verbindungen herstellen lassen.
Wenn der Rest R4 in der allgemeinen Formel I eine Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist, dann können diese Alkylgruppen entweder geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für Reste R4 sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, 2-MethyIpropyl, 1-Methylpropyl oder tert-Butyl.
Die mit R bezeichnete Gruppe kann eine freie Aminogruppe oder irgendeine geschützte Aminogruppe sein, die mit dem bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten, ein positives Halogenion bildenden Reagenz nicht reagiert Derartige geschützte Aminogruppen sind in der Cephaiosporinchemie gut bekannt. Die geschützte Aminogruppe kann z. B. eine (Triphenylmethyl)-aminogruppe. eine Phthalimidogruppe oder vorzugsweise eine Acylamidogruppe sein. Viele Acylamidogruppen, die für diesen Zweck geeignet sind, sind bereits in der Cephalosporic.-Antibiotikaliteratur beschrieben worden. Bevorzugte Acylamidogruppen sind die Gruppen der folgenden allgemeinen Formel
ist, worin Q ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit I bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgrüppe dar·· stellt und m für Null oder 1 steht, öler eine Gruppe der allgemeinen Formel
-O-R7
worin R7 die oben angegebene Bedeutung hat, R3 ein
65
lj
C -NH-
R" O- C (Il 4t
NH R
in der R9 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe, eine p*Niirobenzylgruppe oder eine Phthalimidötnethylgruppe und R5 ein Wasser·" Stoffatom, eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe, eine
Benzyloxycarbonylgruppe, eine Cyclopentyloxycarbonylgruppe oder eine Adamantyloxycarbonylgruppe bedeuten. Wenn beide Gruppen R9 und R5 Wasserstoffatome darstellen, handelt es sich bei dem Substituenten um die Gruppe, die in dem üblicherweise als Cephalosporin C bezeichneten Molekül enthalten ist Wenn die 7-AcyIgruppe unter Ausbildung der Grundsubstanz abgespalten werden soll, ist die Art der Gruppen R9 und R5 ohne Bedeutung.
Zusätzliche bevorzugte Acylamidogruppen sind die der folgenden allgemeinen Formel
(CH3In-C-NH- ,,
in der Q ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom oder eine Trifiuormethylgruppe und π Null oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 bedeuten. Einige wenige Vertreter derartiger Acylamidogruppen sind die Benzamidogruppe, die Phenylacetamidogruppe, die/J-Phenylpropionamidogruppe.y-Phenylbutyramidogruppe, die (4-Bromphenyl)-sc:etamidogruppe, die (4-Tolyl)-acetamidogruppe, die (3-NitrophenyI)-acetamidogruppe, die (4-Trifluormethylphenyl)-acetamidogruppe, die (4-Methoxyphenyl)-acetamidogruppe.
Weitere bevorzugte Acylamidogruppen sind die Gruppen der fegenden allgemeinen Formel:
-(CH2), — Ο— (CH2),- C — NH-
in der Q, η und * die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Einige wenige Vertreter derartiger Acrylamidogruppen umfassen die folgenden Gruppen:
Phenoxyacetamido-,
Benzyloxyacetamido-,
j9-(Benzyloxy)-propionamido-,
J?-(Phenoxy)-propionamido-.
y-(Phenoxy)-butyramido-,
^-CurnyloxyJ-acetamido-,
(3-FIuorphenoxy)-acetamido-,
^-ChlorphenoxyJ-acetamido-,
^-(2-ChIorbenzyloxy)-propionamido-,
(4-Nitrophenoxy)-acetamido-,
(2-Pheny la thoxy !-acetamido-,
(3-Phenylpropoxy)-acetamido-,
(4-Trifluormethylphenoxy)-acetamido-,
j9(4-lsopropoxybenzyloxy)-propionamido-
Gruppen.
Eine weitere Gruppe bevorzugter Acylamidoreste wird durch die folgende allgemeine Formel
rf,—CH-(CH2),-C —NH-Q NHRS
definiert, in der Q, η und R' die oben angegebenen
in
65 Bedeutungen besitzen. Einige wenige repräsentative Vertreter dieser Acylamidogruppen umfassen die folgenden Gruppen:
Phenyl-oc-aminoacetamido-,
4- Bromphenyl-a-amtnoacetamido-, 4-Trifluormethylphenyl-Ä-amirioacetamido-, 4-Methoxyphenyl-a-aminoacetamido-, j3-(2-ChlorphenyI)-a-aminopropionamido-, Phenyl-«-(N-terL-fauty!oxycarbonyI)-
aminoacetamido-,
Phenyl-a-(N-benzyloxycarbonyl)-amino-
acetamido-,
Phenyl-a-(N-cyclopentyloxycarbonyl)-amino-
acetamido-,
PhenyI-a-(N-adamantyloxycarbonyl)-aminoacetamido-,
4-Nitrophenyl-a-aminoacetamido-, 4-Tolyl-a-aminoacetamido-,
γ- Phenyl-y-aminobutyramido-, ö-Phenyl-ö-aminovaleramido-, ■,'-Phenyl-a-aminobutyramido-. ό- Phenyl-Ä-amino valeramido-, y-Phenyl-ß-aminobutyramido-Gruppen.
Eine weitere Gruppe bevorzugter Acylamidogrupper. entspricht der folgenden allgemeinen Formel
Il
R6—C —NH-
in der R6 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Einige wenige Vertreter dieser Gruppe umfassen die Formamidogrup pe, die Acetamidogruppe, die Propionamidogruppe, du Butyramidogruppe, die Valeramidogruppe.
Eine weitere Gruppe bevorzugter Acylamidoresti entspricht der folgenden allgemeinen Formel
O
</~V-( C H2), — C — N H—
in der Z und χ die oben angegebenen Bedeutunger besitzen. Einige repräsentative Vertreter dieser Rests sind die 2-ThienyIacetamidogruppe, die 3-ThienyIacet amidogrtippe. die j9-(2-Thienyl)-propionamidogruppe die y-(2-Thienyl)-butyraniidogruppe1 die 2-FuryIacetami dogruppe, die 3-Furylacetamidogruppe.
Eine Reihe weiterer Acylamidogruppen, die al Cubstituenten R in der 7-Stellung verwendet werdei können, sind in der Penicillin- und Cephalosporin-Che mie bekannt und z.B. in den US-PS 24 79 295 bi 24 79 297 und 25 62 407 bis 25 62 411 sowie 26 23 87t beschrieben.
Die Gruppe R' bedeutet ein Wasserstoffatom ode den Rest eines esterbildenden Alkohols, der ohne Abbai des Cephalosporinmoleküls abtrennbar ist. Die Abtren nung der Esterfunktion kann im allgemeinen durch du Verwendung von Trifluoressigsäure als solche oder ii Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Benzol, durch Verwendung von Zinkstaub in eine Alkancarbortsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure, ode einer Mischung derartiger Säuren, oder durch irgendeii äquivalentes Verfahren, bei dem das Cephalosporinmo lekül nicht angegriffen wird, erfolgen. Bevorzugti
Estergruppen sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die 2,2,2-Trichloräthylgruppe, die Benzylgruppe, die Benzhydrylgruppe, die p-Methoxybenzylgruppe, die p-Nitrobenzylgruppe und die Phthalimidomethylgruppe.
Das Symbol R3 steht für Wasserstoff oder eine Methylgruppe, Bei dem crfindungsgemäQen Verfahren können der typische Cephalosporinkern als auch eine entsprechende Verbindung, die in der 2-Stellung eine Methylgruppe aufweist, eingesetzt werden.
Das Symbol R2 steht für ein Wasserstoffatom oder für eine Gruppe der allgemeinen Formel
O
-O —C —R7
— OR7
15
in denen R7 ein V/asserstoffatorn, eine Alkylgruppe mit! bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalky;gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
(CH2)m
30
4 j
in der Q ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe und m Null oder 1 darstellen, bedeuten. Beispiele für Vertreter dieser Gruppen sind:
Formyloxy-, Acetoxy-, Propanoyloxy-, Butanoyloxy-, Pentanoyloxy-, Cyclopentanoyloxy-, Benzoyloxy-Phenylacetoxy-, p-Methoxybenzoyloxy-, 4n 3-Chlorphenylacetoxy-, 4-NitrophenyIacetoxy-, Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, tert.-Butyloxy-, Cyclopentyloxy-. Phenoxy-, Benzyloxy-, p-Methoxyphenoxy-, p-Nitrobenzyioxy-Gruppen.
Verbindungen, die in der 3-StelIung Substituenten aufweisen, wie die oben angegebenen, können aus leicht zugänglichen Verbindungen nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Zum Beispiel ist es gut bekannt, daß es möglich ist, ein 3-Methyl-ceph-3-em-cephalosporin duich Umwandlung des 3-Methylcephalosponns in die entsprechende 3-Methyl-ceph-2-em-Verbinoung in das entsprechende 3-substituierte Methylderivat zu überführen. Die 3-Methyl-ceph-2-em-Verbindung wird anschließend mit N-Bromsuccinimid bromiert, wobei man die entsprechende 3-Brommethylceph-2-em-Verbindung erhält. Die 3-Brommethyl-ceph-2-em-Verbindung wird anschließend osydativ in das 3-BrommethyI-ceph-3-em-l-oxyd überführt, das anschließend zu der S-Brommethyl-cephO-dephalosporin-Verbindung reduziert wird. Dieses Derivat kann anschließend mit einer ausgewählten nukleophilen Verbindung umgesetzt werden, so daß man 3'substituierte Methylcephalosporine erhält, die Substituenten der oben beschriebenen Art aufweisen.
Die Reaktion des Cephalosporins mit einem Reagenz, das eine Quelle für positive Halogenionen darste'lt, verläuft glatt unter j'.ner Vielzahl von Reaktionsbedin-
65 gungen. Im allgemeinen ist es ratsam, zur Erzielung guter Ausbeuten die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchzuführen. Die Auswahl dtr Lösungsmittel ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß man als Lösungsmittel ein Material verwendet, das mit dem Reagenz, das als Quelle für die positiven Halogenionen verwendet wird, verträglich ist. Geeignete Lösungsmittel schließen daher Äther, Ester, Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, aliphatische Nitrile oder tertiäre Amide ein. Beispiele für Materialien dieser Art sind Diäthyläther, Methyläthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Propionitril, Diäthylenglykoldiinethyläther, Äthylacetat, Chloroform, Dichlorbenzol, Toluol.
Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereiches durchgeführt werden. Je niedriger jedoch die Temperatur liegt, um so geringer ist die Reaktionsgeschwindigkeit Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von etwa -15QC bis etwa +1400C durchgeführt, wobei eine Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis et*'·:. +400C besonders bevorzugt ist
Wie oben bereits angegeben, wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Reagenz eine Verbindung verwendet, die eine Quelle für positives Halogen darstellt. Der Ausdruck »Quelle für positives Halogen« (positive Halogenionen) betrifft irgendeine Quelle für X + , wobei X Chlor oder Brom bedeutet Es ist eine große Vielzahl von Halogenierungsmitteln bekannt, die positives Halogen liefern, und es können irgendwelche Materialien dieser Art bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden. Beispiele für geeignete Halogenierungsmittel sind elementare Halogene, wie Chlor oder Brom, Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid, N-Halogenamide und -imide, wie N-Chlorsuccinimid. N-Bromsuccinimid, Ν,Ν'-Dibromhydantoine und organische Hypohalogenite, insbesondere Alkanoylhypoha-Iogenite, wie Acetylhypochlorit, Propionylhypochlorit. Butyrylhypochlorit, Acetylhypobromit Prop'onylhypobromit, Butyrylhypobromit. Zusätzlich kann man gemischte Halogene, wie BrCl, ClJ oder BrJ einsetzen.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren reagieren das Cephalosporin und die Quelle für positives Halogen in äquimolaren Mengen. Um eine optimale Umwandlung des Cephalosporins zu erreichen, ist es bevorzugt, einen Überschuß der Quelle für positives Halogen zu verwenden, wobei man z. B. etwa 1,1 bis etwa 5.0 Mol der Quelle für positives Halogen pro Mol Cephalosporin einsetzt. Vorzugsweise verwendet man pro Mol Cephalosporin etwa 1,1 bis etwa 2 Mol der Quelle für positives Halogen.
Ein weiteres oei dem erfindungsgemäßen Verfahren wesentliches Reagenz ist ein Material, das die Alkoxygruppe ergibt, die in der 2-Stellung des Cephalosporins angelagert wird. Ein geeignetes Reagenz für diesen Zweck ist ein Material der allgemeinen Formel
ROH
in der R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die besondere Alkoxygruppe, die in der 2-Stellung des Cephalosporins gebunden wird, hängt von der Struktur des verwendeten Alkohols ab. Die Menge, in der der Alkohol verwendet wird, ist nicht kritisch, mit der Maßgabe, daß dieser in mindestens äquimolaren M.ngen, bezogen auf das Cephalosporin, Vorhanden ist. Somit ist es möglich, den ausgewählten Alkohol sowohl als Reaktionsteilnehmer als auch als
Lösungsmittel zu verwenden, indem man den Alkohol in großem Überschuß anwendet.
Die Reaktionszeit ist im allgemeinen relativ kurz. Üblicherweise ist die Reaktion im Verlaufe weniger Minuten beendet, wobei sich nützliche Reaktionszeiten s im allgemeinen von etwa 5 Minuten bis etwa 4 Stunden erstrecken.
Eine typische erfindungsgemäße Herstellung des 2-AlkoxycephaIosporins besteht darin, daß Cephalosporin, das geeignete Substituenten in den 3-, 4- und 7-StelIungen aufweist, in einem den ausgewählten Alkohol in der Formel
enthaltenden geeigneten Lösungsmittel oder in dem ausgev/ählten Alkohol selbst in Gegenwart einer geeigneten Menge der Quelle für positives Halogen zu mischen. Die erhaltene Reaktionsmischung wird während der angestrebten Reaktionszeit umgesetzt, worauf das Produkt in an sich bekannter Weise isoliert wird.
Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte sind im allgemeinen Cephalosporinester, obwohl die freie Säure direkt gebildet werden kann. Die Ester können in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden freien Säuren verseift werden.
Zusätzlich zu der Esterverseifung kann der von Wasserstoff verschiedene Rest (falls vorhanden) der Aminogruppe in der 7-SteIlung in üblicher Weise unter Ausbildung der entsprechenden 7-AminocephaIosporinverbindung abgespalten werden. Dieses 7-Aminocephalosporin kann dann mit einer anderen Acylgruppe acyliert werden, so daß man ein anderes 7-Acylamidoce· phalosporin erhält. Die genaue Art und Weise, in der die Abtrennung und/oder der Ersatz der Acylgruppe erfolgt, ist nicht kritisch. Reaktionen dieser Art sind in der Penicillin- und Cephalosporin-Chemie bekannt, wobei insbesondere auf die US-PS 3218318 und 33 82 241 verwiesen sei.
Die freien Säuren, die man direkt oder durch Esterverseifung der nach dem erfindungsgemäßen w ber.: Verfahren erhaltenen Ester herstellen kann, sind gef.:
antibiotisch aktiv und können entweder als solche oder in Form pharmazeutisch verträglicher Salze verwendet werden. Diese Verbindungen können in vielfältiger Weise, vorzugsweise jedoch durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Üblicherweise verwendet man Dosierungen von etwa 100 mg bis etwa 1 g.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.
Beispiel i
Zu einer gerührten Lösung von 0.480 g (1,0 mMol^ 7-Phenoxyacetamiάo-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-2Z2-trichIoräthylester in 5OmI Methanol gab man 3,4 ml einer Methylenchloridlösung, die 0,071 g (1,0 mMol) Chlor enthieit Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur während etwa 1 Std. gerührt Dann wurde die Reaktionsmischung unter Verwendung von etwa 125 ml Methylenchlorid als Spülmedium in einen Scheidetrichter überführt Die Mischung wurde anschließend mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die erhaltene gewaschene Mischung wurde dann über Natriumsulfat getrocknet abfiltriert und unter ts Hinterlassung von 0,464 g eines Rückstandes eingedampft Der Rückstand wurde dann in einer Mischung aus Benzo} und Äthylacetat gelöst und über eine mit Kieselgel gefüllte Chromatographiesäule geführt. Mari erhielt 0,263 g 7-Phenoxyacetamido-2-lnethoxy-3-methyI-ceph»3-em-4-carbonsäufe-2,2,2-trichloräthylester.
Analyse:
IR-Spektrum (CHCl3) 3410, 1786, 1743, 1694, 1225 und
1083 cm-';
Massenspektrum 508;
NMR-Speklrum (CDCI3) <5- Werte:
2,23(s,3H)Viny!methylgruppe, 3,49 (s, 3H) Methoxygruppe,
4,59 (s, 2H) Phenoxymethylengruppe, 4.84 (s. IH) C2-Proton,
4,8,5,05 (AB J = 12,0,2H) CH2CCl3, 5,16(d,J = 5.0,1H)C6-Proton, 6,00 (q, J = 5,0/9,5,1 H) C;-Prolon.
Weitere Produkte, die unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten werden, sind die folgenden Verbindungen:
Ausgehend von 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester erhielt man 7-Phenoxyacetamido-2-methoxy-3-methyl-ceph-3-enl-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester.
Analyse:
IR-Spektrum (CHCIj) 1784, 1730. 1695, 1520, 1350, 1215
und 1080 cm1;
Massenspektrum 513,437;
NMR-Spektrum (CDCl3) (5-Werte:
2,19 (s, 3H) Vinylmethylgruppe, 3,47 (s. 3H) Methoxygruppe.
4,59 (s. 2H) Phenoxymethylengruppe, 4,82 (s, 1H)C2-Proton,
5,11 (d. J = 5.0.1 H) Ce-Proton.
537 (s, 2H) p-Nitrophenylmethylengruppe, 5,95 (q, J = 9.0/5,0/0,5.1 H) Cr-Proton.
C24H23N5OsS- Analyse:
C 56.13,
C 5553.
H 4,51.
H 4.69.
N 8,18%; N 8,21%.
Aus 7-Phenoxyacetamido-3-methy!-ceph-3-em-4-carbonsäure erhielt man die 7-Phenoxyacetamido-2-methoxy-S-methyl-ceph-S-em^-carbonsäure. Das NMR-Spektrum dieses Produktes zeigt eine Methoxy- und eine ß- Lactam- Funktion.
Ausgehend von dem Toxylataminsalz des 7-Amino-3-methyl-ceph-S-em^-carbonsäure-p-nitrobenzylesters erhielt man den 7-Amino-2-methoxy-3-methyI-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzyIester.
Analyse:
IR-Spektrum (CHCI3) 1776 und 1080 cm -'; Massenspektrum 379.351,323,320; NMR-Spektrum 6- Werte:
2,17 (s, 3H) Vinylmethylgruppe, 340 (s, 3H) Methoxygruppe,
4,83 (s, IH) C2 Proton,
4,83 (m) C7-PrOtOn,
5,03 (d, 1H, J =5,0 Hz) Ce-Proton, 5,38 (s, 2H) p-Nitrophenylmethylengruppe, 7,62.8,25 (AB, 4H, J=8,5 Hz) p-Nitrophenylgruppe.
Aus dem 7-Amino-3-acetoxymethyl-ceph-3-eΓπ-4-caΓ-bonsäure-tert-butylester erhielt man den 7-Amino-2-methoxy-S-acetoxymethyl-ceph-S-errHi-carbonsäuretert-butylester.
Analyse:
I R-Spektrum (GHCi3) 1783 und f 070 cm - ■ j NMR-Speklrum <5-Werte:
1,59 (s, 9H) tert.-Buiylgruppe. 1,87 (s,-2H) NH2, 2,10(s,3H) Acelylgfüppe,
3,44 (s, 3H) Methoxygruppe,
4,85 (m, 5H) Acetoxymethylgruppe, C2-PrOtOn, Ce-Proton und C?-Proton.
Aus dem 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-aceloxymethylceph-S-em^-carbonsäufe^^-tfichluiäthylester erhielt man unter Verwendung vori 1,5 Äquivalenten Chlor pro Äquivalent Cephalosporin den 7-(2-Thienyl)-acetamido^-methoxy-S-acetoxymethyl-ceph-S-eirM-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.
Analyse:
JR-Spektrum 1793 und 1075 cm '; Kiassenspekiruro 556,495,3!S;
NMR-Spektrum <3- Werte:
2,08 (s, 3H) Acetylgruppe,
3,44 (s, 3H) Methoxygruppe,
3.84 (s, 2H) Thienylmethylengruppe,
5,0 (m, 6H) Trichloräthylgruppe, Acetoxymethylgruppe, CrProton und Ce-Proton,
6.08 (q, IH, J = 4,8) C7-Proton,
6,52 (d. IH, J = 8) NH.
Aus dem 7-Phenoxyacetamido-3-acetoxy-methylceph-3-em-4-carbonsäure-2,2^-trichloräthylester erhielt man den 7-Phenoxyacetamido-2-methoxy-3-acetoxymeth/l-ceph-S-em^-carbonsäure^^-tnohloräthylester.
Analyse:
iR-Spektrum (CHCl3) 1792 und 1070 cm-'; NMR-Spektrum (CDCI3) o-Werte:
2.09 (s, 3,7H) Acetylgruppe,
3,37 (s, 3H) Methoxygruppe,
4,59 (s, 2H) Phenoxymethylengruppe, 5,0 (m, 6H) Trichloräthylgruppe, Acetoxymethylengruppe, C2-Proton und C6- Proton, 6.06 (q, 1H, J = 9,0/5,0/1.0 Hz) C7Proton.
Ausgehend von 7-Phenoxyacetamido-2,3-dimethylceph-3-em-4-carbonsäure-2^,2-trichIoräthyIester erhielt man den 7-Phenoxyacetamido-2,3-dimethyI-2-methoxy-ceph-S-em^-carbonsäure-^^-trichloräthylester.
Analyse:
IR-Spektrum (CHCl3) 1785 cm-';
NMR-Spektrum (CDCl3) O- Werte:
.,85 (s, 3H) 2-Methylgruppe,
2,02 (s, 3H) Vmylmethylgruppe, 3,41 (s, 3H) Methoxygruppe,
4,56 (s, 2H) Phenoxymethylengruppe, 430 (2H) Trichloräthylgruppe, 5.04 (d, 1H, J =4,0) Ce-Proton, 5,80(q, IH, J =4,0/9,0 Hz) Cj-Proton.
Ausgehend von dem 7-(5'-Amino-5'-carboxy)-vaIeramido-3 formyloxymethyI-ceph-3-em- 4-carbonsäurebenzylester erhielt man den 7-(5'-Amino-5'-carboxy)-valeramido^-methoxy-S-formyloxymethyl-ceph-S-em-4-carbonsäurebenzylester.
Ausgehend von dem 7-PhenyIacetamido-3-propanoyloxymethyl-ceph-S-em^-carbonsäure-tert.-butylester erhielt man den 7*Phenylacetamidoi2^methoxyi3-propa-
noyloxymelhyl-ceph^errM-carbonsäure-terl.-bütylesler.
Aus dem 7i(«-Phenyl-«-amino)-acetamido-3-phnnyN acetoxymeihyl-ceph'S'ern^-carbonsäure-phthaliniidomethylester erhielt man den 7-(«-Phenyl-«-amino)-acet-
amido-2^methoxy'3'phenyIacetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalimidomethylester. ίο Aus dem 7-(a-Phenyl-c^amino)-acetamidoi3-acetoxy-
methyl-ceph-S'etti^-carbonsäure-p'nitrobenzylester erhielt man den 7-(a-Phenyl-ä-amiilo)-acetämido-2-rnethoxy-S-acetoxymethyl-ceph-S-em^-carbonsäure-pnitrobenzylester.
Aus dem 7-(a-Amino-«-phenyl)-acetamido-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester erhielt man den 7-(&-Amino-«-phenyl)-acetamido-2-
methoxy-3-methyl-ceph-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.
acetamido-3-acetoxymethyl-ceph-3-em*4-carbonsäurep-nitrobenzylester den 7-(2-Thienyl)-acetamido-2-
methoxy-S-acetoxymethyl-ceph-S-em^-carbonsäure-p-nitrobenzylester.
Beispiel 2
Zu einer gerührten Lösung von 0,480 g (1,0 mMol)
7-Phenoxyacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester in 2 ml Methylenchlorid und 50 ml Äthanol gab man tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten 0,071g (1 mMol) Chlor, gelöst in Methylenchlorid. Die erhaltene Mischung wurde etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung unter Verwendung von Methylenchlorid als Spülmittel in einen Scheidetrichter überführt. Die Mischung wurde anschließend nacheinander mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewashen. Die Mischung wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft, wobei man 0,467 g eines festen Rückstandes erhielt. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat gelöst und über eine mit Kieselgel gefüllte Chromatographiesäule geführt Als Produkt erhielt man 7-Phenoxyacetamido-2-äthoxy-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-2,2^-trichIoräthylester.
Analyse:
NMR-Spektrum o-Werte:
1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz) Äthoxygruppe.
2,23 (s, 3H) Vinylmethylgruppa, 3,7 (m) Äthoxygruppe,
4,59 (s, 2H) Phenoxymethylengruppe, 4,59,5,03 (AB, J = 12,0 Hz, 2H) CH2CCI3, 454(S1IH)C2-PrOtOn,
5,19 (d, 1H, J =4,5/9,0/0,5 Hz) Q-Proton, 6,0 (q, 1 H) C7-Proton.
Unter Anwendung des in diesem Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Ausgehend von 7-Phenoxyacetamido-3-methyI-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzyIester erhielt man den T-Phenoxyacetamido^-äthoxy-S-rnethyl-eeph-S-em^ carbonsäure-p-nitrobenzylester.
Analyse:
I R-Spektrum (GHCi3) 1782 und 1065 cm -'; NMR-Spektrum (GDCl3) ό-Werte;
1,25 (1,3H, j - 7,0 Hz) Äthoxygruppe, 2,20 (s, 3H) Vinylrriethylgfuppe,
3,7 (m) Äthoxygfuppe,
4,55 (s, 2H) Phenoxymethylengruppe, 4,87(S1IH)G2PrOtOn,
510(dlHj 4)CP
5,30 (Sj 2H) p-Nitrophenylmethylengruppe, 5,90 (q, IH1J = 9,0/4,0) Q-Proton.
Ausgehend von 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthyl- ester erhielt man den 7-(2-Thienyl)-acetamido-2-ätlv oxy-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-Irichloräthylester.
Analyse:
IR-Spektrum (CHCI3) 1795 cm-':
Massenspektrum 570,510;
NMR-Spektrum (CDCl3) ό-Werte:
1,22 (t. 3H, J = 7,0 Hz) Äthoxygruppe, 2,03 (s, 3H) Vinylmethylgruppe,
3,7 (m, 2H) Äthoxygruppe,
3,80 (s, 2H) Thienylmethylengruppe, 5,0 (m, 6H) Trichloräthylgruppe, Acetoxymethylgruppe, CrProton und Ce-Proton, 5,83 (q, 1H, J =4,5/9,0 Hz) C7-Proton.
Aus dem 7-Formamido-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-benzhydrylester erhielt man den 7-
Formamido^-äthoxyO-hydroxymethyl-ceph-S-em^- carbonsäure-benzhydrylester.
Ausgehend von 7-(a-Amino-a-phenyl)-acetamido-3-methyl - ceph - 3 - em - 4 - carbonsäure - ρ - methoxybenzyl ester erhielt man den 7-(a-Amino-a-phenyl)-acetamido-2-äthoxy-3-methyI-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester.
Ausgehend von 7-(4-Hydroxyphenyl)-acetamido-3-benzoyloxymethyl-ceph-S-em^-carbonsäure-benzylester erhielt man den 7-(4-Hydroxyphenyl)-acetamido^-äthoxy-S-benzoyloxymethyl-ceph-S-em^-carbonifiurebenzylester.
Schließlich erhielt man aus 7-(4-Methoxyphenoxy)-acetamido-S-tert-butoxymethyl-ceph-S-em^carboniäure-2,2,2-trichloräthyIester den 7-(4-Methoxyphen-
oxy)-acetamido-2-äthoxy-3-tert-butoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-2r2^-trichloräthyle- »ter.
Beispiel 3
Zu einer gerührten Lösung von 0,480g (1,0 mMol) 7-Phenoxyacetamido-3-methyI-ceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthyIester in 2 ml Methylenchlorid und 50 ml Isopropylalkohol gab man tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten eine Lösung von 0,071 g (1,0 mMol) Chlor in Methylenchlorid. Die erhaltene Mischung wurde etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Dann wurde die Reaktionsmischung unter Verwendung von zusätzlichem Methylenchlorid als Spülmittel in einen Scheidetrichter überführt Die Mischung wurde anschließend nacheinander mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wurde die Miscfeng über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
wobei man 0,456 g eines festen Rückstandes erhielt, Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat gelöst und über eine mit Rieselgel gefüllte Ghromatographiesäule geführt. In dieser Weise erhielt man 7-Phenoxyacetamido-2-isopropoxy-3-methyl-Ceph-S-enM^äfbönsäufe^^-lfietilofäthylesteif.
Analyse:
NMR-Spektrum (CDCI3)O-WeMe:
1,23 (d, 6H1J =6,0 Hz) zwei Isopropyl-Methylgruppen,
2.20 (s, 3H)VinylmethylgrUppe,
4,06 (m, IH1J = 6,0 Hz) Isopropylproton, 4,58 (s, 2H) Phenoxymethylengruppe, 4,84,5,03 (AB, 2H, J = 12,0 Hz)Trichloräthylgruppe,
5.01 (s, 1H)C2-Proton,
5.21 (d, IH. J =4.5 Hz) C6-Proton,
6.02 (q, 1H, J =4,5/9,0 Hz) C7-Proton.
I !_.„_ A„.
Λ * Λ > Λ'
11S '""■ "
nen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Ausgehend von '-Phenoxyacetamido-S-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester erhielt man den 7-Phenoxyacetamido-2-isopropoxy-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester.
Analyse:
IR-Spektrum(CHCl3) 1784 cm-';
jo Massenspektrum 541,360;
NMR-Spektrum (CDCI3) ό-Werte:
1,21 (d, 6 H, J =6,0 Hz) zwei Isopropyl-Methylgruppen,
2,16 (s, 3H) Vinylmethylgruppe, 4,05 (m, 1H, J = ö,0 Hz) Isopropylproton, 4,58 (s, 2H) Phenoxymethylengruppe, 5,00(s.lH) CrProton,
5.18 (d, IH1J = 5,0 Hz) C6-Proton, 5,47 (s, 2H) p-Nitrophenylmethylengruppe, 5,98 (q, IH, J = 5,0/9,0) C7-Proton.
Aus dem 7-(a-Amino-a-phenyl)-acetamidr -3-acetoxy-
methyl - ccph - 3 - em - 4 - carbonsäure - ρ - nitrobenzylester erhielt man den 7-(a-Amino-<x-phenyI)-acetamido-2-isopropoxy-S-acetoxymethyl-ceph-S-em^-carbonsäure- D-nitrobenzylester.
Aus dem 7-Amino-3-methoxymethyI-ceph-3-em-4-carbonsäure-benzhydrylester erhielt man den 7-Amino-2-isoprcpoxy-3-methoxymethy!-ceph-3-em-4-carbonsäure-benzhydrylester.
Schließlich erhielt man ausgehend von 7-(cc-Phenyl)-,propionamido-S-äthoxymethyl-ceph-S-em^-carbonsäure-p-methoxybenzylester den 7-(«-Phenyl)-propionamido^-isopropoxy-S-äthoxymethyl-ceph-S-em^-carbonsäure-p-methoxybenzylester.
Beispiel 4
Zu einer gerührten Lösung von 4,83 g (0,01 MoI) 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 120 ml Methylenchlorid und 120 ml tert-Butylalkohol gab man tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten 39 ml einer Methylenchloridlösung, die 1,07 g (0,015 Mol) Chlor enthielt Die erhaltene Mischung wurde während etwa 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt Dann wurde die Mischung unter Verwendung von weiterem Methylenchlorid als Spülmedium in einen. Scheidetrichter überführt Die Mischung wurde anschließend nacheinander mit einer
wä.Ürigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewas'chen. Anschließend würde die Mischung über Natfiufnsulfat getrocknet, abfiltrierl und zn einem gelben Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Benzol und Allylacetat gelöst und über eine mit Kieselgel gefüllte Chromatographiesäule geführt. Durch Gradienteneluiion mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung erhielt man 0,905 g /-Phenoxyacetamido^-tert.-butoxy-S-melhylceph-S-envl-cärbonsäure-p-nitrobenzylester und
1,817 g 7*Phenoxyacetamido-l-oxyd-3-methyl-ceph-3-erri-4-cafbonsäufe-p-nitfobenzylestef.
Analyse der 2-tert.-Butoxyverbindung:
IR-Spektrum (CHGI3) 1784,1046 und 1023 cm"1;
Massenspeklrum 555,452;
NM R-Spektrutn (CDCIj)O-Werte:
1,32 (s, 9H) tert.-Butylgruppe,
2,13(s,3H)Vinylmethylgruppe,
α C7 / ou\ nL tt. ι
f\ ^* β 9 & -J l·*^ 1 U W^ ■> W^ ^^ V %tr^^ t* F F%*w ψ η η rw F"» ι r* ^^n
5,16 (s, iH)CrProton,
5,2) fd, IH, J = 5,0 Hz) Ce-Pfolori,
5,36 (s,2H) p-Nitrophenylmelhylengruppe,
6,0 (q, IH1J = 5,0/9,0/0,5) C7-PrOtOn.
Aktivitätswerte
R!
J N 2
ο T
COOH
In gleicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
Ausgehend von 7-(a-Amino-a-phenyl)-acetamido-3-methyI-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester erhielt man den 7-(a-Amino-a-pheny!)-acetamido-2-teft.-butoxy-S-methyl-ceph-S-em^-ca^bonsaure-p-nitfobenzylester.
Ausgehend von 7-(2-Thiefiyl)-acetamido-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylin ester erhielt man den 7-(2-Thienyl)-acetamido-2-tei;.-
butoxy-S-acetoxymethyl-ceph-S-em^-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.
Schließlich wurde aus dem 7-(0-Benzyloxy)-propion-
ämido-3-(4-methoxybenzoyloxy)-methyl'cepn-3-em-4-
Γ5 carbonsäure-phthalimidomethylester der 7-(j?-Benzyi-
oxy)-propionamido-2-tert.-butoxy-3-(4-methoxybenzoyloxy)-methyl-ceph-3-em^4-carbonsäure-phthiiIimidomethylester hergestellt.
In der folgenden Tabelle sind Werte für die SJ «imbiutiSCiic Äkiiviiät repräsentativer effinuüngsgemäßer freier Säuren angegeben. Die Ergebnisse wurden mit HSfe des Standard-Papierscheibendiffusionsverfahrens erhalten. Die Zahlen in der Tabelle geben die Größe der Inhibierungszone in mm an.
Organismus
Verbindung3) (2 mg/ml; 6 mg/ml) 1 2 3b) 4£)
Staphylococcus aureus
Bacillus subtilis
Sarcina lutea
Mycobacterium avium
Trichophyton mentagraphytes
Proteus vulgaris
Salmonella gallinarum
Escherichia coli
Klebsieila pneumoniae
Pseudomonas solanacearcurr.
Fußnoten:
a) 1 - 7-Phenoxyacetamido-2-methoxy-3-melhyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.
2 - 7-Phenoxyacütamido-2-ätooxy-3-methyl-ceph-3-emjl-carbonsäure.
3 - 7-Phenoxyacetamido-2-isopropoxy-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.
4 - 7-Phenox\'acetamido-2-tert.-butoxy-3-methyI-ceph-3-em^}-carbonsäure.
5 - 7-{2-Thienyl>-acelamido-2-methoxy-3-methyI-ceph-3-em-4-carbonsäure.
6 - 7-(2-Thienyl)-acetamido-2-methoxy-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.
7 - 7-(2-Thienyl)-acetamido-2-äthox}'-3-aceto:cymethyl-ceph-3-ern-4-carbonsäure.
8 - 7-Phenoxyacetamido-2-methoxy-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.
b) - Dieser Ansatz wurde bei 2 bzw. 5 mg/ml durchgeführt.
c) — Dieser Ansatz wurde bei 4 bzw. 12 mg/ml durchgeführt.
23 26 17 20 Tr 13 25 28 19 24 30 31 29 33 34 35
28 30 23 27 16 21 27 31 30 j4 38 43 33 38 40 45
21 25 17 23 Tr 11 24 29 22 26 35 38 34 38 31 35
- - - - - - - - - 12 Tr 17 II 14 - -
- - - - - - 12 16
- 13 - - - - 11 14 14 17 24 29 20 22 17 24
21. 23 15 17 - -
- - - - - - - - Tr 13 25 27 19 24 19 26
- - - - - - - 11 13 15 21 23 16 20 16 2}
Tr 16 _ — _ _

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxycephalosporinen der allgemeinen Formel I
R —CH-CH
I J
O = C N
OR4
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