DE2331179A1 - 2-alkoxycephalosporine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

2-alkoxycephalosporine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number
DE2331179A1
DE2331179A1 DE2331179A DE2331179A DE2331179A1 DE 2331179 A1 DE2331179 A1 DE 2331179A1 DE 2331179 A DE2331179 A DE 2331179A DE 2331179 A DE2331179 A DE 2331179A DE 2331179 A1 DE2331179 A1 DE 2331179A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
hydrogen atom
carbon atoms
general formula
following general
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2331179A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2331179C2 (de
Inventor
Douglas Overbaugh Spry
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of DE2331179A1 publication Critical patent/DE2331179A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2331179C2 publication Critical patent/DE2331179C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DR. I. MAAS P. O PATENTANWÄLTE
Patentanwälte · 8 Manchen 40 · SdüeiBhelmer Straße 299 *
Telefon: (0811) 35 92 301 " »592205
Telex: 5215 880
Telegramme: Berzellus
ELI LILLY AND COMPANY Indianapolis, Indiana / USA
"2-Alkoxycephalosporine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen"
Die Erfindung betrifft 2-Alkoxycephalosporine, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die Erfindung betrifft einerseits ein Verfahren zur Utawandlung eines Cephalosporins oder eines 2-Methylcephalosporins in das entsprechende 2-Alkoxycephalosporin, das darin besteht,
309883/U26
daß man das Cephalosporin oder Sas 2-Methylcephalosporin in Gegenwart eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einem Reagenz umsetzt, das eine Quelle für positive Halogenionen darstellt^
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Umsetzung einer Cephalosporinverbindung der allgemeinen Formel I
R-CH-CH 6 2 CHR3
O=C -II 5 3 C-C" "2 '
8 ^ I^ _■ (D
COOR1
in Gegenwart eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einem Reagenz, das eine Quelle für positive Halogenionen darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II
7 ^ λ \ ^0R4
R-CH-CH 6 2 C ^ _
R-2
O=C - N 5 3 C-CH0R 8
:· (II) COOR1
wobei in den angegebenen Formeln
R eine H2N-, Phthalimido- oder Acylamido-Gruppe,
3098 3 3/U26
R ein Wasserstoffatom oder den»Rest einer durch Verseifung, Hydrierung oder Säurebehandlung abtrennbaren Estergruppe,
R ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der Formel
-O-C-R7,
•7
in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel
darstellt,
in der Q ein V/asserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitro gruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe und m Null oder 1 bedeuten, oder eine Gruppe der Formel
-0-R7
7 in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung stellt die Gruppe R der obigen Formeln eine lOJ-Gruppe, eine Phthalimidogruppe, eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
O O
*CHCHp C—NH-
NH R5
30988 3/ U26
in der R^ ein Wasserstoffatom octer eine Gruppe der Bedeutung
1 5
von R und R ein Wasserstoffatom, eine tert.-Butyloxy-
carbonylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine Cyclopentyloxycarbonylgruppe oder eine Adamantyloxycarbonylgruppe darstellen, eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
-C-MB-
in der Q ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe und η Null oder eine ganze Zahl mit einem Viert von 1 bis 3 bedeuten, eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
in der χ eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 darstellt und Q und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
30988 3/1426
(CH2)n - CH -
NHR5
Q "
in der Q, η und Br die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
R°-C-NH-
in der R ein Y/asserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
ff^
in der Z ein Sauerstoffatom oder ein Schv/efelatom darstellt und χ die oben angegebene Bedeutungen besitzt, dar.
Gemäß einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform der Erfindung stellt die Gruppe R der obigen allgemeinen Formeln ein Was s er s to ffatom, eine Alkylgruppe mit 1 b"is 4 Kohlenstoffatomen, eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe, eine p-Hethoxybenzylgruppe, eine p-Nitrobenzylgruppe oder eine Phthalimidomethylgruppe dar.
309883/1426
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und sind je nach der Definition der Gruppe R Ester oder freie Säuren. Wenn die Gruppe R eine Estergruppe darstellt, handelt es sich bei den in dieser Weise definierten Verbindungen um Zwischenprodukte, die in an sich bekannter Weise in die entsprechenden freien Säuren überführt werden können. Viele Verbindungen, bei denen die Gruppe R ein Wasserstoffatom darstellt", stellen nützliche Antibiotika dar, die in einer großen Vielzahl von Anwendungsformen eingesetzt werden können. Die verbleibenden Verbindungen können als Zwischenprodukte eingesetzt v/erden, aus denen durch Abspalten des Substituenten in der 7-Stellung und Acylieren des erhaltenen 7-Aminoderivates antibiotisch aktive Verbindungen hergestellt werden können. Die pharmazeutisch verträglichen Salze der antibiotisch v/irksamen Verbindungen können ebenfalls als Antibiotika eingesetzt werden.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II sind daher ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Ausgangsmaterialien und Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens v/erden der .Einfachheit halber unter Anwendung des llCepham"-Iiomenklatursystems bezeichnet. Die "Penam"-Nomenklatur für die Penicilline wurde von Sheehan, Henery-Logan und Johnson in the Journal of the American Chemical Society, 75, 3292, Fußnote 2 (1953) beschrieben und wurde von Morin, Jackson, Flynn und Roeske (J.Am.Chem.Soc., 84, 3400 (1962)) auf die Cephalosporine angepaßt.
Entsprechend diesem llomenklatursystem steht der Ausdruck "Cepham" für das folgende gesättigte Ringsystem:
309883/1426
/ Sn. S CH0
I 2
7 -CH 6 2 ^CH2
CH0
.| '"■ 		-N 5 3
O=C- \ /
8 N
•CH2
Der Ausdruck "Cephem" steht für die Cepham-Ringstruktur, die eine Doppelbindung enthält, deren Stellung in konventioneller Weise angegeben wird.
Gemäß einem System kann z.B. das folgende erfindungsgemäße repräsentative Ausgangsmaterial als T-Phenoxyacetamido^- methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-alkylester bezeichnet werden:
η 7
-0-CH0-C-NH-CH-CH 6 2VCH
Il i
O=C - N 5 3 C-CH, 8
COOAlkyl
Andere Ausgangsmaterialien und Produkte können entsprechend benannt werden.
4
Wenn die Gruppe R in den angegebenen Formelrv eine Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen darstellt, können diese Alkylgruppen entweder geradkettig oder verzweigt sein. Typische Alkylgruppen der Gruppe R sind Methyl-, Xthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, 2-Methylpropyl-, 1-Hethylpropyl- und tert.-Butyl-Gruppen.
309883/U26
Die mit R bezeichnete Gruppe kann eine freie Aminogruppe oder irgend eine geschützte Aminogruppe sein, die .mit dem bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten, ein positives Halogenion bildenden Reagenz nicht reagiert. Derartige geschützte Aminogruppen sind in der Cephalosporinchemie gut bekannt. Die geschützte Aminogruppe kann z.B. eine (Triphenylmethyl)-aminogruppe, eine Phthalimidogruppe oder vorzugsweise eine Acylamidogruppe sein. Viele Acylamidogruppen, die für diesen Zweck geeignet sind, sind bereits in der Chephalosporin-Antibiotikaliteratur beschrieben worden. Bevorzugte Acylamidogruppen sind die Gruppen der folgenden allgemeinen Formel
R1 _o-C-CH
NH 5
in der R ein Wasserstoffatom, «ine Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe, eine p-Nitrobenzylgruppe oder eine Phthalimidomethylgruppe und R ein Wasserstoffatom, eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine Cyclopentyloxycarbonylgruppe oder eine Adamantyloxycarbonylgruppe
1 5
bedeuten. Wenn beide Gruppen R und R Wasserstoffatome darstellen, handelt es sich bei dem Substituenten um die Gruppe, die in dem üblicherweise als Cephalosporin C bezeichneten Molekül enthalten ist. Wenn die 7-Acylgruppe unter Ausbildung der Grundsubstanz abgespalten werden soll, ist die Art der Griropen R und R^ ohne Bedeutung.
309883/U26
Zusätzliche bevorzugte Acylamidogruppen sind die der folgenden allgemeinen Formel
in der Q ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe und η Null oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 bedeuten. Einige wenige Vertreter derartiger Acylamidogruppen sind die Benzamidogruppe, die Phenylacetamidogruppe, die ß-Phenylpropionamidogruppe, γ-Phenylbutyramidogruppe, die (4-Bromphenyl)-acetamidogruppe, die (4-Tolyl)-acetamidogruppe, die (3-Nitrophenyl)-acetamidogruppe, die (4-Trifluormethylphenyl)-acetamidogruppe, die (4-riethoxyphenyl)-acetamidogruppe und dergleichen.
Weitere bevorzugte Acylamidogruppen sind die Gruppen der folgenden allgemeinen Formel:
In der Q, η und χ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Einige v/enige Vertreter derartiger Acylamidogruppen umfassen
309883/1426
2331173
die folgenden Gruppen: * Phenoxyacetamide-, Benzyloxyacetamido-, ß-(Benzyloxy)-propionamido-, ß-(Phenoxy)-propionamido-, γ-(Phenoxy)-butyramido-, (4-Cumyloxy)-acetamido-, (3-Fluorphenoxy)-acetamido-, (4-Chlorphenoxy)-acetamido-, ß-(2-Chlorbenzyloxy)-propionanido-, (4-Nitrophenoxy)-acetamido-, (2-Phenyläthory)-acetamido-, (3-Phenylpropoxy)-acetamido-, (4-Trifluormethylphenoxy)-acetamido-, ß-(4-Isopropoxybenzyloxy)-propionamido-Gruppen und dergleichen.
Eine weitere Gruppe bevorzugter Acylamidoreste wird durch die folgende allgemeine Formel
( CH2 ) n- CH ( CH2 ) n-C-NH-
IJHR5
definiert, in der Q, η und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Einige wenige repräsentative Vertreter dieser Acylamidogruppen umfassen die folgenden Gruppen: Phenyl-a-aminoacetamido-, 4-Bromphenyl-a-aminoacetamido-, 4-Trifluormethylphenyl-a-aminoacetamido-, 4-Methoxyphenyla-aminoacetamido-, ß-(2-Chlorphenyl)-a-aminopropionamido-, Phenyl-cx-(N-tert.-butyloxycarbonyl)-aminoacetamido-, Phenyl- <x-(N-benzyloxycarbonyl)-aminoacetamido-, Phenyl-a-(iT-cyclopentyloxycarbonyl)-aminoacetamido.-, Phenyl-a-(ll-adamantyloxycarbonyl)-aminoacetamido-, 4-Nitrophenyl-a-aminoacetamido-, 4-Tolyl-a-aminoacetamido-, y-Phenyl-y-aminobutyramido-, cT-Phenyl-cPaminovaleramido-, γ-Phenyl-a-aminobutyramido-, ■cT-Phenyl-a-aminovaleramido-, γ-Phenyl-ß-aminobutyramido-Gruppen und dergleichen.
ORIGINAL INSPECTED 309883/U26
Eine weitere Gruppe bevorzugter Acylamidogruppen entspricht der folgenden allgemeinen Formel
0
R-C-NH-
in der R ein l/asserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Einige wenige Vertreter dieser Gruppe umfassen die Formamidogruppe, die Acetamidogruppe, die Propionamidogruppe, die Butyramidogruppe, die Valeramidogruppe und dergleichen.
Eine weitere Gruppe bevorzugter Acylamidoreste entspricht der folgenden allgemeinen Formel:
(CH2)X-C-NH-
in.der Z und χ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Einige repräsentative Vertreter dieser Reste sind die 2-Thienylacetamidogruppe, die 3-Thienylacetamidogruppe, die ß-(2-Thienyl)-propionamidogruppe, die y-(2-Thienyl)-butyramidogruppe, die 2-Furylacetamidogruppe, die 3-Furylacetamidogruppe und dergleichen.
Eine Reihe weiterer Acylamidogruppen, die als Substituenten R in der 7-Stellung verwendet werden können, sind in der Penicillin- und Cephalosporin-Chemie bekannt und z.B. in •den US-PS 2 479 295 bis 2 479 297 und 2 562 407 bis 2 562 411 sowie 2 623 876 beschrieben.
309883/U2B o^NALINSPECTBD
1 %
Die Gruppe R bedeutet ein Wasserstoffatom oder den Rest eines esterbildenden Alkohols, der ohne Abbau des Cephalosporinmoleküls abtrennbar ist. Die Abtrennung der Esterfunktion kann im allgemeinen durch die Verwendung von Trifluoressigsäure als solche oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Benzol, durch Verwendung von Zinkstaub in einer Alkancarbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure, oder einer Mischung derartiger Säuren, oder durch irgendein äquivalentes Verfahren, bei dem das Cephalosporinmolekül nicht angegriffen wird, erfolgen. Bevorzugte Estergruppen sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die 2,2,2-Trichiοräthy1gruppe, die Benzylgruppe, die Benzhydrylgruppe, die p-Methoxybenzylgruppe, die p-Nitrobenzylgruppe und die Phthalimidomethylgruppe.
Das Symbol R steht für Wasserstoff oder eine Methylgruppe. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können der typische Cephalosporinkern als auch eine entsprechende Verbindung, die in der 2-Stellung eine Methylgruppe aufweist, eingesetzt v/erden. Wenn die Gruppe R^ eine Methylgruppe darstellt, können die dadurch definierten Cephalosporinaus-. gangsmaterialien durch.ein Verfahren hergestellt werden, das in der US-PS ....... (Patentanmeldung Ser.No, 16 573
vom 4. März 1970) beschrieben ist.
- ρ
Das Symbol R steht für Substituenten, die in der 3-Stellung des Cephalosporinkerns eine Methylgruppe oder eine substituierte Methylgruppe ergeben. Wenn in der 3-Stellung
eine Methylgruppe vorhanden ist, stellt die Gruppe R ein Wasserstoffatom dar. Die Substituenten R , die' eine substituierte Methylgruppe definieren, können durch die folgende allgemeine Formel
11 7
-O-C-R'
309883/ 1426
oder durch die folgende allgemeine, Formel
-OR7
7
dargestellt v/erden, in denen R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatome, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
in der Q eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe und m Null, 1 oder 2 darstellen, bedeuten. Beispiele für Vertreter dieser Gruppen sind:
Fornyloxy-, Acetoxy-, Propanoyloxy-, Butanoyloxy-, Pentanoyloxy-, Cyclopentanoyloxy-, Benzoyloxy-, Phenylacetoxy-, p-Methoxybenzoyloxy-, 3-Chlorphenylacetoxy-, 4-Nitrophenylacetoxy-, Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, tert.-Butyloxy-, Cyclopentyloxy-, Phenoxy-, Benzyloxy-, p-Methoxyphenoxy-, p-Nitrobenzyloxy-Gruppen und dergleichen.
Verbindungen, die in der 3-Stellung Substituenten aufweisen, v;ie die oben angegebenen, können aus leicht zugänglichen Verbindungen nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt v/erden. Zum Beispiel ist es gut bekannt, daß es möglich ist, ein 3-Methyl-cepn-3-em-cephalosporin durch Umwandlung des 3-
309883/U26
IIethylcephalosporiris in die entsprechende 3-Methyl-cepl^-2-em-Verbindung in das entsprechende 3-substituierte Methylderivat zu Überführen. Die 3-Methyl-ceph-2-em-Verbindung wird anschließend mit N-Bromsuccinimid bromiert, wobei man die entsprechende 3-Bronunethyl-ceph-2-eni-Verbindung erhält. Die 3-Brommethyl-ceph-2-em-Verbindung v.'ird anschließend oxydativ in das 3-Brommethyl-ceph-3-em-1-oxyd überführt, das anschließend zu der 3-BroInmethyl-ceph-2-em-dephalo5porinverbindung reduziert wird. Dieses Derivat kann anschließend mit einer ausgewählten nukleophilen Verbindung umgesetzt werden, so daß man 3-substituierte Methylcephalosporine erhält, die Substituenten der oben beschriebenen Art aufweisen.
Die Reaktion des Cephalosporins mit einem Reagenz, dae eine Quelle für positive Halogenionen darstellt, verläuft glatt unter einer Vielzahl von Reaktionsbedingungen. Im allgemeinen ist es ratsam, zur Erzielung guter Ausbeuten die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchzuführen· Die Auswahl der Lösungsmittel ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß man als Lösungsmittel ein Material verwendet, das mit dem Reagenz, das als Quelle für die positive Ilalogenionen verwendet wird, verträglich ist. Geeignete Lösungsmittel schließen daher Äther, Ester, Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, aliphatische Nitrile oder tertiäre Amide ein. Beispiele für Materialien dieser Art sind Diäthyläther, Methyläthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Propionitril, Diäthylenglykoldimethyläther, Äthylacetat, Chloroform, Dichlorbenzol, Toluol und dergleichen.
Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs durchgeführt werden. Je niedriger jedoch die Temperatur liegt, un so geringer ist die Reaktionsgeschwln-
309883/ U26
dlgkeit· Vorzugsweise Wird die Reaktion bei einer Temperatur von e'ttta.-15°C bis etwa 4140V durchgeführt, wobei eine Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa +400C besonders bevorzugt ist. · "
V/ie oben bereits angegeben, wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Reagenz eine Verbindung verwendet, die eine Quelle für positives Halogen darstellt/ Der Ausdruck "Quelle für positives Halogen" (positive Halogenionen) betrifft ir-« gendeine Quelle für X+, wobei X Chlor oder Brom bedeutet. Es ist eine große Vielzähl von Halogenierungsmitteln bekannt, die- positives Halogen liefern und es können irgendwelche Materialien dieser Art bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden. Beispiele für geeignete Halogenierungsinittel sind elementare. Halogene, wie Chlor und Brom, Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid, N-Halogenamide und -imide,, wie N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimld, NjN'-Dibromhydantoine und organische Hypohalogenite, insbesondere Alkanoylhypohalo*· genite* wie Acetylhypochlorit, Propionylhypochorit, Butyrylhypochlorit, Acetylhypobromit, Propionylhypobromit, Butyrylhypobromit und dergleichen. Zusätzlich kann man gemischte Halogene, wie BrCl, ClJ, BrJ und dergleichen einsetzen.
Bei" dem erfindungsgemäßen Verfahren reagieren das Cephalosporin und die Quelle für positives Halogen in äquimolaren Mengen» Um eine optimale Umwandlung des Cephalosporins zu erreichen, ist es bevorzugt, einen Überschuß der Quelle für positives Halogen zu verwenden, wobei man z.B. etwa 1,1 bis etwa 5,0 Mol der Quelle für positives Halogen pro ifol Cephalosporin einsetzt« Vorzugsweise verwendet man pro Mol Cephalosporin etwa 1,1 bis etwa 2 Mol der Quelle für positives Halogen.
Sin weiteres bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wesentliches Reagens ist ein Material, das die Alkoxygruppe ergibt, die in
309883/ U26
der 2-Stellung des Cephalosporins angelagert wird. Ein geeignetes Reagenz für diesen Zweck ist ein Material der allgemeinen Formel
R4OH
in der R eine Alkylgruppe mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die besondere Alkoxygruppe, die in der 2-Stellung des Cephalosporins gebunden wird, hängt von der Struktur des verwendeten Alkohols ab. Die Menge, in der der Alkohol verwendet wird, ist nicht kritisch, mit der Maßgabe, daß dieser in mindestens äquimolaren Mengen, bezogen auf das Cephalos-.porin, vorhanden ist. Somit ist es möglich, den ausgewählten Alkohol sowohl als Reaktionsteilnehmer als auch als Lösungsmittel zu verwenden, indem man den Alkohol in großem Überschuß anwendet.
Die Reaktionszeit ist im allgemeinen relativ kurz, üblicherweise ist die Reaktion im Verlaufe weniger Minuten beendet, wobei sich nützliche Reaktionszeiten im allgemeinen von etwa 5 Minuten bis etwa 4 Stunden erstrecken.
Eine typische erfindungsgemäße-Herstellung des 2-Alkoxycephalosporins besteht darin, daß Cephalosporin, das geeignete Substituenten in den 3-, 4- und 7-Stellungen aufweist, in einem den ausgewählten Alkohol in der Formel
* R4OH
enthaltenden geeigneten Lösungsmittel oder in dem ausgewählten Alkohol selbst in Gegenwart einer., geeigne-ten Menge der Quelle für positives Halogen zu mischen. Die erhaltene Reaktionsmischung wird während der angestrebten Reaktionszeit umgesetzt, worauf das Produkt in an sich bekannter Weise isoliert wird.
309883/ U26
Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte sind im allgemeinen Cephalosporinester, obwohl die freie Säure direkt gebildet werden kann. Die Ester können in an sich bekannter V/eise zu den entsprechenden freien Säuren verseift werden.
Zusätzlich zu der Esterverseifung kann der von Wasserstoff verschiedene Rest (falls vorhanden) der Aminogruppe in der 7-Stellung in üblicher Weise unter Ausbildung der entsprechenden 7-Aminocephalosporinverbindung abgespalten werden. Dieses 7-Aminocephalospörin kann dann mit einer anderen Acylgruppe acyliert werden, so daß man ein anderes 7-Acylainidocephalosporin erhält. Die genaue Art und Weise, in der d£e Abtrennung und/oder der Ersatz der Acylgruppe erfolgt, ist nicht kritisch. Reaktionen dieser Art sind in der Penicillin- und Cephalosporin-Chemie bekannt, wobei insbesondere auf die US-PS 3 218 318 und 3 382 241 verwiesen sei.
Die freien Säuren, die man direkt oder durch Esterverseifung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Ester herstellen kann, sind antibiotisch aktiv und können entweder als solche oder in Form pharmazeutisch verträglicher Salze verwendet werden. Diese Verbindungen können in vielfältiger Weise, vorzugsweise jedoch durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden, üblicherweise verwendet man Dosierungen von etwa 100 mg bis etwa 1 g.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
3098837 1426
Beispiel 1
Zu einer gerührten Lösung von 0,480 g (1,0 mMbl) 7-Phenoxyacetaraido-3-methyl-ceph-3-em"-4-carbonsäure-2,2,2-»trichlor~ äthylester in 50 ml Methanol gab man 3,4 ml einer Methylenchloridlösung, die 0,071 g (1,0 mMol) Chlor enthielt. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur während etwa 1 Std. gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter Verwendung von etwa 125 ml Methylenchlorid als Spülmedium in einen Scheidetrichter überführt. Die Mischung wurde anschließend mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger .Natriumchloridlösung gewaschen. Die erhaltene gewaschene Mischung wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter ifinterlassung von 0,464 g eines Rückstandes eingedampft. Der Rückstand wurde dann in einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat gelöst und über eine mit Kieselgel gefüllte Chromatographie säule geführt. Man erhielt 0,263 g 7-Pheno:xyacetamido-2-methoxy~3-methyl~ceph-3-ein--4«carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.
Analyse:
IR-Spektrum (CHCl3)'3410, 1786/1743, 1694, 1225 und 1083 cm
Massenspektrum 508;
.-Spektrum (CDCl,) cf-Wertes 2,23 (s, 3H) Vinylrsethylgruppe,
3,49 (s, 3H) Ilethoxygruppe,
4,59 (s, 2H) rhenoxymethylengruppe,
4,84 (s, 1H) C2-Proton,
4,8, 5,05 (AB-J = 12,0, 2H) CH2CCl3,
5,16 (d, J = f>,0, 1H) Cg-Proton,
6,00 (q, J a 5,0/9,5, 1H) . Cy-Proton.
309883/U26
Weitere Produkte, die unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten werden, sind die folgenden Verbindungen:
Ausgehend von 7-Phenoxyacetaaido-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nltrobenzylester erhielt man 7-Phenoxyacetaaido-2-metho:xy-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nltrobenzylester: ·
Analyse:
IR-Spektrum (CHCl3) 1784, 1730, 1695, 1520, 1350, 1215 und 1080 cm"1;
Massenspektrura 513, 437;
NMR-Spektrum (Ct)Cl3) tf-Werte:
2,19 (s, 3H) Vinylnethylgruppe,
3,47 (s, 3H) Hethoxygruppe,
4,59 (s, 2H) Phenoxvmethvlengrtrppe.
4,82 (s, 1H) C2-Proton,
5,11 (d, J = 5,0,' 1H) Cg-Proton,
5,37 (s, 2H) p-llitrophenylmejüiylengruppe,
5,95 (q, J = 9,O/5,O/OV5, 1H) C7-PrOtOn.
C H N
ber.: 56,13 4,51 8,18
gef.: 55,93 4,69 8,21
Aus 7-Pheno2yacetamido-3-methyl-ceph-3-βIQ-4-carbonsäure erhielt man die 7-Phenoxyacetamido-2-methoxy-3-m■ethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure. Das Iili2l-Spektrum dieses Produktes zeigt eine Methoxy- und eine ß-Lactam-Funktion.
"Ausgehend von dem Tosylataminsalz des 7-Amino-3-iaethyl-ceph-3iea-4-carbonsäure-p-nitro benzyl esters erhielt man den 7-Amino-»
30 9S83/1A26
2-Methoxy-3-methyl- ceph-3- em-4- oerbonsäure-p-nitrobenzylester.
Analyse:
IR-Spektrum (CHCl5) 1776 und 1080 cm ;
Massenspektrum 379, 351, 323, 320;
.NMR-Spektrum cf-Werte: '
2,17 (s, 3H) Vinylmethyl.gruppe,
3,50 (s, 3H) Methoxygruppe,
4,83 (s, 1H) C2-Proton,
4,83 (m) C^-Proton,
5,03 (d, 1H, J = 5,0 Hz) Cg-Proton, 5,38 (s, 2H) p-Hitrophenylmethylengruppe, 7,62, 8,25 (AB, 4H, J ■ 8,5 Hz) p-Nitrophenvlgruppe.
Aus dem 7-Amino-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäuretert.-butylester erhielt man den 7-Amino-2-methoxy-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert,-butylester·
Analyse:
IR-Spektrum (CHCl3) 1783 und 1070 cm"1;
NIIR-Spektrum <f-Werte: 1,59 (s, 9H) tert.-Butylgruppe,
1,87 (s, 2H) NH2,
2,10 (s, 3H) Acetylgruppe,
3,44 (s, 3H) Methoxygruppe,
4,85 (m, 5H) Acetoxymethylgruppe, C2-Proton, Cg-Proton und Cy-Proton.
Aus dem 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester erhielt man unter Verwendung von 1,5 Äquivalenten Chlor pro Äquivalent Cephalosporin den 7-(2-Thienyl)-acetamido-2-methoxy-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester,
309883/U26
Analyse: *
IR-Spektrum 1793 und 1075 cm. Massenspektrum 556, 496, 318.
NI-IR-Spektrum, cf— Werte:
2,08 (s, 3H) Acetylgruppe, 3,44 (s, 3H) Methoxygruppe, 3,84 (S, 2H) ThienylmethyJLengruppe, 5,0 (m, 6H) Trichloräthylgruppe, Acetoxymethylgruppe, ton und Cg-Proton,
6,08 (q, 1H, J =» 4,8) G7-PrOtOn, 6,52 (d, 1H, J = 8) >NH.
Aus dem 7-Phenoxyacetaraido-3-acetoxy-methyl-ceph-3-em-'4-»car·- bonsäure-2,2,2-trichloräthylester erhielt man den 7-PhenoxyacGtamido-2-methoxy-3-acetoxymethyl-ceph-2^-·Ia-4-carbonaäure-2,2,2-trichloräthylester.
Analyse:
IR-Spektrum (CHCl3) 1792 und 107Q cm"1.
NMR-Spektrum (CDCl,) cf—Werte: 2,09 (s, 3,7H) Acetylgruppe, 3,37 (s, 3H) Methoxygruppe, 4,59 (s, 2H) Phenoxymethylengruppe,
5,0 (m, 6h) Trichloräthylgruppe, AcetoxvmethYj.engruppe. C2-PrO ton und Cg-Proton,
6,06 (q, 1H, J - 9,0/5,0/1,0 Hz), C7-PrOtOn.
Ausgehend von 7-Pheno:xyacetamido-2,3-dimethyl-eephf3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester erhielt man den 7-Phenoxyacetamido-2,3-dimethyl-2-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.
Analyse:
IR-Spektrum (CHCl3) 1785 cm"1.
309883/ U26
NMR-Spektrum (CDCl,) cf-V/erte: *
1,85 (3, 3H) 2-Methylgruppe, . . .
2,02 (s, 3H) Vinylmethylgruppe, 3,41 (s, 3H) Me thoxygruppe, 4,56 (s, 2H)' Phenoxvmethvlepgruppe, 4,90 (2H) Trichloräthylgruppe, 5,04 (d, 1H, J = 4,0) C6-PrOton, 5,00 (q, 1H, J =. 4,0/9,0 Hz) C7-PrOtOn.
Ausgehend von dem 7-(5f-Amino-5'-carboxy)-valeramido-3-fonnyloxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäurebenzylester erhielt man. den 7-(5l-Amino-5l-carboxy)-valeramido-2-methoxy-3-formyloxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäurebenzylester·
Ausgehend von dem 7-Phenylacetamido-3-propanoyloxyraethylceph-3-em-4-carbon3äure-tert.-butylester erhielt man den 7-Phenylacetamido-2~methoxy-3-propanoyloxymethyl-ceph-3-eiQ-4-carbonsäure«tert,-butylester.
Aus dem 7-(a-Phenyl-a-amino)-acetamido-3-phenylacetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalimidomethylester erhielt man den 7-(oc-Phenyl-a-amino)-acetamido-2-methoxy-3-phenylacetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalimidomethylester.
Aus dem 7-(a-Phenyl-a-amino)-acetamido-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester erhielt man den 7-(«- Phenyl-a-amino)-acetamido-2-methoxy-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester.
Aus dem 7- (α-Amlno-oe-phenyl) -acetamido-3i-methyl-ceph-3-*m-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester erhielt man den 7-(a- >Amino-a-phenyl)-acetamido-2-methoxy-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthyle3ter#
309883/ U26
In gleicher Weise erhielt man atis dem 7-(2-Thienyl)-acetamido^-acetoxymethyl-ceph-S-era^-carbonsäure-p-nitrobenzylester den 7-(2-Thienyl)-acetamido-2-methoxy-3-acetoxymethyl-ceph-3-era-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester.
Beispiel
Zu einer gerührten Lösung von 0,480 g (1,0 raMol) 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester in 2 al Ilethylenchlorid und 50 ml Äthanol gab man tropfenweise im Verlaufe von 5 Minuten 0,071 g (1 mMol) Chlor gelöst in Methylenchlorid. Die erhaltene Mischung wurde etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur, gerührt. Dann wurde die Mischung unter Verwendung von Methylenchlorid als Spülmittel in einen Scheidetrichter überführt. Die Mischung wurde anschließend nacheinander mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer v/äßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Mischung wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft, wobei man 0,467 g eines festen Rückstandes erhielt. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat gelöst und*über eine mit Kieselgel gefüllte Chromatographiesäule geführt. Als Produkt erhielt man 7-Phenoxyacetamido-Z-äthoxy-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäur e-2,2,2-trichloräthylester.
Analyses
NIIR-Spektrum cf-Wertes 1,26 (t, 3H, J = 7,0,Hz) Äthoxygruppe,' 2,23 (s, 3H) Vinylmethylgruppe, ' 3,7 (m) Äthoxygruppe,
4,59 (s, 2H) Phenoxvme-Üivlenaruppef 4,59, 5,03 (AB, J =12,0 Hz, 2H) CH2CCl3, "4,94 (s, 1H) C2-Proton, '
5,19 (d, 1H, J =» 4,5/9,0/0,5 Hz) Cg-Proton, 6,0 (q, 1H) C7-PrOtOn.
309883/U26
Unter Anwendung des in diesem B&ispiel 2 beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Ausgehend von 7-Phenoxyacetamido-3-metiiyl-ceph-;3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester erhielt man den 7-Phenoxyacetamido-Z-ätnoxy^-methyl-ceph-J-em^-carbonsäure-pnitrobenzylester.
Analyse: '
IR-Spektrum (CHCl3) 1782 und 1065 cxtT1 ; IiIiR-Spektrum (CDCl,) cf-Werte:
1,25 (t, 3H, J= 7,0 Hz) Athoxygruppe, 2,20 (s, 3H) Vinylmethylgruppe, 3,7 (m) Athoxygruppe, 4,55 (s, 2H) Phenoxymethylengruppe t 4,87 (s, 1H) C2-Proton, 5,10 (d, 1H, J = 4,0) Cg-Proton, 5,30 (s, 2H) p-NitroOhenvlnethvlengruppe.
5,90 (q, 1H, J = 9,0/4,0) C7-PrOtOn.
Ausgehend von 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-acetoxymethyl-ceph-3-en-4-carbonsäure-2,2,2T-trichloräthylester erhielt man den 7-(2-Thienyl)-acetamido-2-äthoxy-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.
Analyse:
IR-Spektrum (CHCl3) 1795 cm"1.
Massenspektrum 570, 510.
NMR-Spektrum (CDCl3) cT-Werte: 1,22 (t, 3H, J = 7,0 Hz) Athoxygruppe', 2,03 (s, 3H) Vinylnethylgruppe, 3,7 (m, 2H) Athoxygruppe, •3,80 (s, 2H) Thienylmethylengruppe, 5,0 (m, 6h) Trichloräthylgruppe, Acetoxymethylgruppe, Cp ton und Cg-Proton, 5,33 (q, 1H, J = 4,5/9,0 Hz) C?-Proton.
303883/ 1426
Aus dem 7-Foraamido-3-hydro3cyraethyl-ceph-3--em-4-carbonsäurebenzhydrylester erhielt man den 7-Fonnamido-2-äthoxy—3-hydroxymethyl-ccph^-em^-carbonsäure-benzhydrylester·
Avisgehend von 7-(a-Amino-oc-phenyl)-acetamido-3-methyl-ceph-3-en-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester erhielt man den 7-(<x-Amino-a-phenyl)-acetamido-2-äthoxy~3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester. t
Ausgehend von 7-(4-Hydroxyphenyl)-acetamido-3-benzoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-benzylester erhielt man den 7_(4-Hydroxyphenyl)-acetamido-2-äthoxy-3-benzoyloxymei;hyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-benzylester·
Schließlich erhielt man aus 7-(4—Methoxyphenoxy)-acetamido-3-tert.-butoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trlchloräthylester den 7-(4-Methoxyphenoxy)-acetamido-2-äthoxy-3-tert.-butoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.
Beispiel
Zu einer gerührten Lösung von 0,480 g (1,0 mMol) 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester in 2 ml Methylenchlorid und 50 ml Isopropylalko-, hol gab man tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten eine Lösung von 0,071 g (1,0 mKol) Chlor in Methylenchlorid. Die erhaltene Mischung wurde etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter. Verwendung von zusätzlichem Methylenchlorid als Spülmittel in einen Scheidetrichter überführt. Die Mischung wurde anschließend nacheinander mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen· Dann wurde die Mischung über Natrium-
309883/U26
sulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, -wobei man 0,456 g eines festen Rückstandes erhielt. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat gelöst und über eine mit Kieselgel gefüllte Chromatographiesäule geführt. In dieser Weise erhielt man 7-Phenoxyacetanido-2
äthylester.
Analyse:
•fi-IR-Spektrum (CDCl5) cf-Vierte:
1,23 (d, 6h, J = 6,0Hz)- zwei Isopropyl-Methylgruppen,
2.20 (s, 3H) Vinylmethylgruppe,
4,06 (πι, 1H, J = 6,0 Hz) Isopropylproton, '4,58 (s, 2H) Phenoxymethylengruppe, 4,84, 5,03 (AB, 2H, J =12,0 Hz) Trichloräthylgruppe,
5.01 (s, 1H) C2-Proton,
5.21 (d, 1H, J = 4,5 Hz) Cg-Proton,
6.02 (q, 1H, J = 4,5/9,0 Hz) C?-Proton.
Unter Anwendung des in diesem Beispiel beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Ausgehend von y-Phenoxyacetamido^-niethyl-ceph^-em^-carbonsäure-p-nitrobenzylester erhielt man den 7-Phenoxyacetamido-2-isopropo:xy-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzyl-
ester.
Analyse:
IR-Spektrum (CHCl ) 1784 cm"1.
Kassenspektrum 541, 360.
NI-IR-Spektrum (CDCl,) cT-Werte:
1,21 (d, oH, J = 6,0 Hz- zwei Isopropyl-Methylgruppen, 2,16 (s, 3H) Vinylmethylgruppe,
4,05 (m, 1H, J = 6,0 Hz) Isopropylproton, 4,58 (s, 2H) Phenoxygethylengruppe,
5,00 (s, 1H) C2-Proton,
5,13 (d, 1H, J = 5,0 Hz) Cg-Proton,
5,47 (s, 2H) p-lTitrophenylmethylengruppe, 5,96 (q, 1H, J = 5,0/9,0) Cy-Proton.
309883/ 1426
Aus den 7-(a-Amino-a-phenyl)-acetamido-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester erhielt man den 7-(oc-Anino-a-phenyl)-acetaiiiidö-2--isopropoxy-3-acetoxyinethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester.
Aus 7-Amino-3-methoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-benzhydrylester erhielt man den 7-Amino-2-isopropoxy-3-methoxyinethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-benzhydrylester.
Schließlich erhielt man.ausgehend von 7-(a>Phenyl)-propionanido-3-äthoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester den 7-(a-Phenyl)-propionamido-2-isopropo3cy-3-äthoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester.
Beispiel
Zu einer gerührten Lösung von 4,83 g (0,01 Mol) 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-ceph-3-ein-4-car bonsäur e-p-nitrobenzylester in 120 ml Methylenchlorid und 120 ml tert.-Butylalkohol gab man tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten 39 ial einer Methylenchloridlösung, die 1,07 g (0,015 Mol) Chlor enthielt. Die erhaltene Mischung wurde während etwa 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung unter Verwendung von v/eiterem Methylenchlorid als Spülmedium in einen Scheidetrichter überführt. Die Mischung wurde anschließend nacheinander mit einer wäßrigen Natriumbicarbönatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen· Anschließend wurde die Mischung über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und zu einem gelben Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat gelöst und über eine mit Kieselgel gefüllte Chromatographiesäule geführt. Durch Gradientenelution mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung erhielt man 0,905 g 7-Phenoxyacetamido-2-tert.-butoxy-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäurep-nitrobenzylester und 1,817 g 7-Phenoxyacetamido-1-oxyd-3-
309833/1426
me thyl- ceph- 3- em-4- carbons äure-jt-ni trobenzyl es ter.
Analyse der 2-tert.-Butoxyverbindung: IR-Spektrum (CHCl,) 1784, 1046 und 1023 cm"1. Massenspektrum 555, 452.
NMR-Spektrum (CDCl,) J"-Werte:
1,32 (s, 9H) tert.-Butylgruppe, 2,13 (s,· 3H) Vinylmethylgruppe, 4,57 (s, 2H) Phenoxymetfayl enzrup-pe.
5,16 (s, 1H) C2-PrOtOn, 5,27 (d, 1H, J = 5,0 Hz) Cg-Proton, 5,36 ·(s, 2H) p*-Nitrophenylmethy_lengruppe# 6,0 (q, 1H, J = 5,0/9,0/0,5) C7-PrOtOn.
In gleicher Weise wurde die folgende Verbindung herstellt:
Ausgehend von 7-(a-Amino-α-phenyl)-acetamido-3-methyl-ceph« 3-.em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester erhielt man den 7~(a-Amino-a-phenyl)-acetamido-2-tert.-butoxy-3-πιethyl-ceph-3-eav-4-carbonsäure-p-nitrolbenzylester.
Ausgehend von 7-(2-Thienyl)-acetamido-3"acetoxyraethyl^ceph-3-eia-4-carbonsäure"-2,2,2-trichloräthylester erhielt man den 7· ( 2-Thienyl) -acetamido-2-tert, -butoxy-3'-aceto3^ttethyl-cepha-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester·
Schließlich wurde aus dem 7-{ß-Benzylo3y)'-propionamido-3-{4-iaethoxybenzoyloxy)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäurephthalimidomethylester der 7-(ß-Benzyloxy)-pr9pionamido-2-tert. -butoxy-3- ( 4*-methoxyben2oyloxy)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalimidomethylester hergestellt.
ORIGINAL INSPECTED
309863/1 4?b
Beispiel
Zu einer gerührten Lösung von 0,354 g (0,94 xaMol) 7-Amino-2-methoxy-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 30 ral Aceton gab man 30 ml Wasser und anschließend 0,118 g Natriumbicarbonat."Anschließend setzte man 0,226 g 2-Thiophenacetylchlorid zu und rührte die Mischung während etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur. Dann wurde das Aceton aus der Reaktionsmischung verdampft und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, mit verdünnter HCl-Lösung, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit-einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wurde der Äthylacetatextrakt über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und zu 0,418 g eines Rückstandes eingedampft. Die !^kristallisation des Rückstandes aus einer Methylenchlorid/ Hexan-Mischung ergab 7-(2-Thienyl)-acetamido-2-methoxy-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in Form von weißen Nadeln, F-= 173 bis 1740C.
Analyse:
IR-Spektrum (CHCl3) 1785 cm"1.
Massenspektrum 504.
NMR-Spektrum (CDClyOMSO) cf-Werte:
2,19 (s, 3H) Vinylmethylgruppe,
5,50 (s, 3H) Methoxygruppe,
3,87 (s, 2H) Thiophenmethylengfuppe,
5,03 (s, 1H) C2-Proton,
5,10 (d, 1H, J = 4,5 Hz)"Cg-Proton,
5,86 (q, 1H, J = 8,0/4,5/0,5. Hz) Cy-Proton.
2-Analyse:
C H N
ber.: 52,48 4,20 8,34 %
gef.: 52,19 4,40 8,04 %
309883/1426
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Ausgehend von 7-Amino-2-methoxy-3-acetoxymethyl-ceph-3-e:n-4-carbonsäure-tert.-butylester erhielt man den 7-(2-Thienyl)-acetamido-2-methoxy-3-acetoxyTOethyl-ceph-3-em-4-carbonsäuretert.-butylester.
Analyse:
IR-Spektrum (CHCl3) 1785 und I07I cm""1.
HMR-Spektrum (CDCl5) cT-V.'erte:
1,56 (s, 9H) tert,-Butylgruppe, 2,10 (s, 3H) Acetylgruppe, 3,44 (s, 3H) Methoxygruppe, 3,86 (s, 2H) ThiophenmejWiylejnigruppe,
5,0 (in, 4h) Acetoxymethylengruppe. Cp-Proton und Cg-Proton,
5,90 Oq, 1H, J= 4/9 Hz) C7-PrOton,
6,78 (d, 1H, J = 9) >NH.
Aus dem 7-Amino-2-ätho^-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-benzylester erhielt nan den 7-(4-Methoxyphenyl)-acetamido-2-ätho:^-3-aceto2cymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäurebenzylester.
Schließlich erhielt man aus dem 7-Aminb-2-methoxy-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure-benzhydrylester den 7-(oc-Amino-aphenyl)-acetamido-2-nethoxy-3-niethyl-ceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester.
Beispiel
0,100 g 7-Phenoxyacetamido-2-isopropoxy-3-metnyl-ceph-3-em-4-"carbonsäure-p-nitrobenzylester wurden in 70 ml Methanol gelöst. Diese Lösung gab man zu 30 ml Äthanol, das 0,100 g eines Katalysators (5 % Palladium auf Aktivkohle) enthielt, der
309833/1426
•während 15 "Minuten bei einem Wassers to ff druck von 5,52 atö (50 psig) verreduziert worden war« Die erhaltene Mischung •wurde dann während etwa 2 Stunden "bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 3,52 atü (50 pslg) reduziert. Anschließend, würde die Ittachuiig zur Entfernung des Katalysators abfiltriert, worauf das Filtrat zur Trockene eiligedampft und der Rückstand in caUoroforro gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde anschließend tTfeer eine© Kieselgur-Filterhilismittel (Gelite) filtriert, worauf das Filtrat zu 0,O7ö g des festen Rückstands eingedampft wurde. Der Rlickstand wurde anschließend JUa Ä'thyla cetat gelöst, vorauf die Äthylacetatlösung alt wäßriger Hatriumbicarbonatlösung extrahiert wurde. Die wäßrige Schacht vurde von der ©rganisehen Schicht abgetrennt und die T-Iischimg wurde mit Allylacetat versetzt, Darm wurde die fö.schung durch Zugabe 1n HCl angesäuert. Die $1&ylaee tat schicht wurde vsm wäßrigen Schicht abgetrennt, axt wäöri^er tJatriumehloridlb'sung gewasciieaa, über Iiatrii«sulfa.t getrocknet, und zu 64 jag T-
Analyse:
M-!R-Spektr«8 (CDChJ) <f-Werte:
1,20 (d, 6H, J s 6,0 Hz) 2,16 (sf 3H) 4,0 (m, IH, J β* 6,0) 4,56 (si# 2S3 4,95 (s, 1H) 2 5,12 (d, 1H, J β 5,0 Hb) Cg-5,92 (q, 1H, J = 5,0/9,0 Kz)
In gleicher Welse wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Ausgehend aus dem 7-Phenoxyäcetaanido-2-methoxy-5-SM5thyl-cepi>3_ein-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester erhielt man die 7-
3 0 9 8 8 3 / 1 U 2 ß
Phenoxyacetamido-2-methoxy-3-me£hyl-ceph-3-em-4-carbonsäure·
Analyse: ·
IR-Spektrum (CHC1,) 1782 cnT1. Massenspektrum 360, 314, 267.
IiI-IR-Spektrum (CDClO cf-Werte:
2,23 (s, 3H) Vinylmethylgruppe,
3,46 (s, 3H) Methoxygruppe, ,
4,62 (s, 2H) Phenoxymethvlengruppef
4,79 (s, 1H) C2-Proton,'
5.06 (d, 1H, J = 4,0 Hz) Cg-Proton, 5,92.(q, 1H, J-= 4,0/9,0) C?-Proton.
Ausgehend von dem 7-Phenoxyacetamido-2-Sthoxy-3-πlethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester erhielt man die 7-Phenoxyacetamido-2-äthoxy-3-methyl-ceph-3-em-4-cart)onsätire.
Analyse:
HMR-Spektrum (CDCl,) cf-Werte:
1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz) Äthoxymethylgruppe, 2,23 (s, 3H) Vinylmethylgruppe,
3.7 (m) Äthoxymethylengruppe, 4,60 (s, 2H) Phenoxvmethylengruppe t 4,90 (s, 1H) C2-Proton, 5,13 (d, 1H, J = 4,0 Hz) Cg-Proton, 5,90 (q, 1H, J = 4,0/9,0 Hz) C7-PrOtOn.
Aus dem 7-Phenoxyacetamido-2-tert.-butoxy-3-methyl-ceph-3-eπl-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester .erhielt man die 7-Phenoxyacetamido-2-tert.-butoxy-3-methyl-ceph-3-em-4^carbonsäure·
Analyse:
^NMR-Spektrum (CDCl,) σ*-Werte: 1,32 (s, 9H) tert.-Butylgruppe, 2,17 (s, 3H) Vinylmethylgruppe, 4,57 (s, 2H) Phenoxymethylengruppe,
ORIGINAL INSPECTED 309883/1426
5,10 (s, 1H) C2-PrOton, 5,20 (d, 1H, J » 4 Hz) Cg-Proton, 5,9 (q, 1H J = _4/8) C7-PrOtOn.
Aus dem 7-(2-TMenyl)-acetamido-2-methoxy-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester wurde die 7-(2-Thienyl)· acetamido-2-methoxy-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure hergestellt. ,
Analyse:
IR-Spektrum (CHCl3) 1775 cm"1.
Mas.senspektrum 350.
Nl-IR-Spektrum (CDCl5) cf-Werte:
2,12 (s) Vinylmethylgruppe, 3,40 (s) Methoxygruppe, 3,74 (s) Thiophengiethylengruppe, 4,63 C2-Proton, 4,90 Cg-Proton, 5,80 C7-PrOtOn.
Beispiel
Zu einer auf 50C abgekühlten und gerührten Lösung von 0,270 g 7-(2-Thienyl)-acetamido-2-methoxy-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester in einer Mischung aus 20 ml Dimethylformamid und 3 ml Eisessig gab man 0,270 g Zinkstaub. Dann rührte man die Mischung unter Kühlen während etwa 1 Stunde. Die Mischung wurde dann zur Entfernung des Zinkstaubs abfiltriert, wobei der Zinkstaub mit Äthylacetat gewaschen wurde, das zu dem FiItrat zugegeben wurde. Die Mischung wurde dann in einen Scheidentrichter überführt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung ex-'trahiert. Die wäßrige Natriurabicarbonatechicht wurde von der organischen Schicht abgetrennt und mit Äthylacetat versetzt· Dann wurde die Mischung durch Zugabe von 1n HCl angesäuert.
309883/ -U 2 6
Die Äthylacetatschicht wurde von" der angesäuerten wäßrigen Schicht abgetrennt, die dann weiter zusätzlich mit Äthylacetat extrahiert- wurde. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden dann mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und eingedampft, v/obei man die 7-(2-Thienyl)-acetamido-2-methoxy-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure erhielt.
Analyse:
NMR-Spektrum (CDCl,) cf-Werte: 2,01 (s) Vinylmethylgruppe, 3,38 (s) Methoxygruppe, 3,86■(s) Thiophenmethylengruppe, 5,92 (q, J - 5/3 Hz) Cv-Proton.
Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Aus dem 7-2-(Thienyl)-acetamido-2-äthoxy-3-acetoxymethylceph-3-en-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester erhielt man die 7-(2-Thienyl)-acetamido-2-äthoxy-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure.
Analyse:
IIMR-Spektrum (CDCl3) cT-Verte:
1,24 (t, 3K) Äthoxymethylengruppe, 2,09 (s, 3H) Acetoxygruppe,
3,85 (m) Thiophennethylengruope und Äthoxymethylengruppe, 5,0 (m, 4h) Acetoxymethylgruppe, Cp-Proton und Cg-Proton,
5,85 (m, 1H) C7-PrOton.
Ausgehend von 7-Phenoxyacetamido-2-methoxy-3-acetoxymethyl~ ceph-3-em-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester erhielt man die 7-Phenoxyacetamido-2-methoxy-3-aceto3?ymethyl-ceph-3"»ea-4-carbonsäure.
309883/14 26
Analyse: *
IIKR-Spektrum (CDCl3) cT-Y/erte: .
2,10 (s) Acetoxygruppe,
3,44 (s) Methoxygruppe,
5,5 (in) Acetoxynethylgruppe, C2~Proton und Cg-Proton.
In der folgenden Tabelle sind Werte für die antibiotische Aktivität repräsentativer erfindungsgemäßer freier Säuren angegeben. Die Ergebnisse wurden mit Hilfe des Standard-Papierscheibendiffusionsverfahrens erhalten.
3 0-9883 / * A 2 6
σ co er»
- TABELLE R ff
0		 1 LXr* • 28 ; 6 19 mg/ml) 6 30 • 7 29 33 8 35 ■
Aktivitätswerte 23 26 Yv
COOH -		 31 5 30 38 33 38 34 45 I
VjJ
. 28 30 Verbindunga 29 22 24 35 34 38 40 35 OX
21 25 34 Tr 31 11 14 31 — I
17 20· Tr 13 26 43 -L
Organismus 23 27 16 21 (2 mg/ml 16 12 24 38 20 22 24
17 23 Tr 11 4< 14 14 21 17 15 17 17 —
Staphylococcus aureus 25 17 je 1 Q Oh —
Bacillus subtilis — 13 27 * 21 29 16 20 1 Q cXi
Sarcina lutea 24 11 ΧΓ
13		 1 "Xl Tr 23 iy
16
Mycobacterium avium I j
15		 97
Trichophyton mentagraphytes — — — —_
Proteus vulgaris 12 16 2331
Salmonella gallinarum 11 179
XjuUHtJjL Λ UIU. Cl VvUXJ.
KLebsiella pneumoniae
Pseudomonas' solanacearcum
Fußnoten: %
a 1 - 7-Phenoxyacetamido-2-metho:xy-3-methyl-ceph-3-em-4·'' carbonsäure.
2 - 7-Phenoxyacetamido-2-äthoxy-3-methyl-.ceph-3-em-4-
carbonsäure·
3 - 7-Phenoxyacetamido-2-isopropoxy-3-methyl-ieph-3-em-
4-carbonsäure·
4 - 7-Phenoxyacetamido-2-tert.-butoxy-3-methyl-ceph-3-
em-4-carbonsäure. , '
5 - 7-(2-Thienyl)-acetamiod-2-methoxy-3-methyl-ceph-3-
em-4-carbonsäure ·,
6 - 7-(2-Thienyl)-acetamido-2-niethoxy-3-acetoxymethyl-
ceph-3-eo-4-carbonsäure.
7" - 7-(2-Thienyl)-acetamido-2-äthoxy-3-acetoxymethylceph-3-em-Η— carbonsäure«
8 - 7-(Phenoxyacetamido-2-methoxy-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbo η s äur β.
b - dieser Ansatz wurde bei 2 bzw. 3 mg/inl durchgeführt, c - dieser Ansatz wurde bei 4 bzw. 12 mg/ml durchgeführt.
309883/U26

Claims (2)

P'ATENTANSPRUCHE :
1. Verfahren zur !Anwandlung eines, Cephalosporins oder eines 2-Methylcephalosporins in das entsprechende 2-Alkoxycephalosporin, dadurch gekennzeichnet, daß man dae Cephalosporin oder das 2-Methylcephalosporin in Gegenwart eines Alkohols mit 1. bis 4 Kohlenstoffatomen mit einem Reagenz umsetzt, das eine Quelle für positives Halogen darstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,' daß man eine Cephalosporinverbindung der allgemeinen Formel I
7 R-CH-CH .6 2. CHR I I I
O=C - N 5 3 C-8
(D
COOR1
in Gegenwart eines Alkohols mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen, mit einem Reagenz, das eine Quelle für positives Halogen darstellt, zu einer Cephalosporinverbindung der allgemeinen Formel II
309883/1426
R-CH-CH 6
umsetzt, wobei in den Formeln
R eine H2N-, eine Phthalimido- oder eine Acylamldogruppe, R ein Wasserstoffatom oder den Rest einer durch Verseifung, Hydrierung oder'Säurebehandlung abtrennbaren Estergruppe,
2
R ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der allgemeinen Formel
11 7 -O-C-R'
in der R^ ein Vfasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
J.n der Q ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom oder eine- Trifluormethylgruppe und m Null oder 1 darstellen oder eine Gruppe der
30988 3/U 26
allgemeinen Formel
-0-R7
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, R* ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, worunter auch die pharmazeutisch verträglichen Salze von Verbindungen, in denen die Gruppe R Wasserstoffatom bedeutet, fallen.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine HpN-Gruppe, eine Phthalimidogruppe, eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
0 0 ο - C - CH ^CH2^i~ C IiH -
NH R5
in der R ein Wasserstoffatom oder eine im folgenden definier-
1 5
ten Gruppen R und R ein Viasserstoff atom, eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine Cyclopentyloxycarbonylgruppe oder eine Adamantyloxycarbonylgruppe bedeuten, eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
(CHg)n-C-MB-
3/1/126
in der Q ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, ein Wasserstoffatom oder eine Trifluormethylgruppe und η Null·, oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 bedeuten, eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
in der χ eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 bedeutet und Q und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
Il
NHR5
in der Q, η und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, eine Gruppe der allgemeinen Formel
R6-C-NH-
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 .bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
309883/ 1426
in der Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt und χ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, bedeutet
1
und die Gruppe R ein Y/asserstoffatom, 'eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe, eine p-Nitrobenzylgruppe oder eine Phthal-•imidonethylgruppe bedeutet.
4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reagenz, das eine Quelle für positives Halogen darstellt, Chlor, Brom, Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid, ein N-Halogenaraid oder -imid oder ein organisches Hypohalogenit verwendet.
5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Chlor als Quelle für positives Halogen einsetzt.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol oder tert.-Butylalkohol verv/endet.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1* bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion-bei einer Temperatur von etwa -150C bis etwa +400C durchgeführt wird.
8. Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel II
309883/U26
7 ^ 1 \ /OR4 R-CH-CH 6 2C^ ,
XR3 · (II)
O=C - N 5 3 C-CH0R2
8 ^ 2
C
COOR1
v/orin R eine H?N-, eine Phthalimido- oder eine Acylamidogruppe,
R ein Wasserstoffatom oder den Rest einer durch Verseifung, Hydrierung oder Säurebehandlung abtrennbaren Ester-Cruppe, ·
R ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der allgemeinen Formel
ti 7
-o-c-r'
in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
309883/ 's L 7 B
in der Q ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppen ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe und m Null oder 1 darstellen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
-0-R7
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
R^ *ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, ■ >
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen, bei denen R ein Wasserstoffatom darstellt.
9. Cephalosporinverbindung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine HpN-Gruppe, eine Phthalimidogruppe, eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
0 0
0 - C - CH (CHp-)— C -NH-
NH
in der R- ein Wasserstoff atom oder eine im folgenden definierten Gruppen R und R^ ein Wasserstoffatom, eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, •eine Cyclopentyloxycarbonylgruppe oder eine Adamantyloxycarbonylgruppe bedeuten, eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
309883/ 1
!f
(£H2)n-C-NH-
in der Q ein Wasseratoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, eine Aikoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, ein Wasserstoffatom oder eine Trifluormethylgruppe und η Null oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 bedeuten, eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel .
O
it
in der χ eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 bedeutet und Q und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
O ft
- (CH2)n-C-NH-
NHR-
'i?'j ΠΧ
\χο'Ύ^'^}<^oi
in der Q, η und R^ die oben;
eine Gruppe der allgemeinen Formel
309883/ U.2.6-
i ?■
ORIGINAL INSPECTED
C Π
R-C-IIH-
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe alt bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
0 (CH2)x C-NH-
in der Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt und χ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, bedeutet und die Gruppe R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe, eine p-Nitrobenzylgruppe oder eine Phthalimidomethylgruppe bedeutet.
10. Verbindungen gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R ein Wasserstoffatom und die
ρ
Gruppe R ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe bedeuten.
11. Verbindungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine.Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine tert.-Butylgruppe bedeutet.
12. Verbindungen gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R ein Wasserstoffatom, eine p-Nitrobenzylgruppe oder eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe darstellt.
309883/1^2? ORIGINAL INSPECTEO
233117
13. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine 2-Thienylacetanidogruppe, eine •c-Phenyl-oc-aminoacetamidogruppe oder ein· Phenoxyacetamide gruppe darstellt.
Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekenn
zeichne t; daß sie aus einer Cefphalosporinverbindung gemäß Anspruch 1, in der R ein V/asserstoffatom darstellt öder einem pharmazeutisch verträglichen Säuresalz dieser Verbindung als Yfirkstoff und üblichen pharmazeutischen Bindemitteln oder Trägermaterialien bestehen.
3098 83/Vt26
OFHGtNAL INSPECTEO
DE2331179A 1972-06-19 1973-06-19 Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxycephalosporinen Expired DE2331179C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US263907A US3923795A (en) 1972-06-19 1972-06-19 2-Alkoxycephalosporins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2331179A1 true DE2331179A1 (de) 1974-01-17
DE2331179C2 DE2331179C2 (de) 1982-03-04

Family

ID=23003755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2331179A Expired DE2331179C2 (de) 1972-06-19 1973-06-19 Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxycephalosporinen

Country Status (10)

Country Link
US (1) US3923795A (de)
JP (1) JPS6031838B2 (de)
BE (1) BE801029A (de)
CH (1) CH575954A5 (de)
DE (1) DE2331179C2 (de)
FR (1) FR2189017B1 (de)
GB (1) GB1407713A (de)
IE (1) IE37751B1 (de)
IL (1) IL42429A (de)
NL (1) NL182807C (de)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4098999A (en) * 1972-10-16 1978-07-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Certain 2-substituted cephalosporins
US4203897A (en) * 1972-10-20 1980-05-20 Fujisawa Pharmaceutical Company, Limited Penam derivatives
JPS5725557B2 (de) * 1972-11-17 1982-05-29
US4187374A (en) * 1972-11-17 1980-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-(β-Aminoacylamino)-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and preparation thereof
GB1457238A (en) * 1974-05-28 1976-12-01 Sangyo Kagaku Kenkyu Kyokai Cephalosporin derivatives
US4334064A (en) * 1979-11-05 1982-06-08 Eli Lilly And Company Cephalosporin vinyl halides
US4299954A (en) * 1979-11-05 1981-11-10 Eli Lilly And Company Cephalosporin vinyl halides
JPS56118085A (en) * 1980-02-25 1981-09-16 Takeda Chem Ind Ltd 2-methylcephalosporin derivative and its preparation
JPS5852294A (ja) * 1981-09-22 1983-03-28 Kureha Chem Ind Co Ltd セフアロスポリン系抗生物質とその医薬剤
JPS5852292A (ja) * 1981-09-22 1983-03-28 Kureha Chem Ind Co Ltd 抗生物質と医薬剤
US4521598A (en) * 1983-09-28 1985-06-04 Eli Lilly And Company 3-Azidocephalosporins

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3507861A (en) * 1966-09-14 1970-04-21 Lilly Co Eli Certain 3-methyl-cephalosporin compounds
US3575969A (en) * 1968-03-04 1971-04-20 Lilly Co Eli Desacetoxycephalosporin antibiotics
US3578660A (en) * 1968-10-07 1971-05-11 Lilly Co Eli 2-acyloxycephalosporin compounds
US3660395A (en) * 1970-03-04 1972-05-02 Lilly Co Eli Thioether cephalosporin compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS ERMITTELT *

Also Published As

Publication number Publication date
US3923795A (en) 1975-12-02
DE2331179C2 (de) 1982-03-04
NL182807B (nl) 1987-12-16
IL42429A0 (en) 1973-08-29
FR2189017A1 (de) 1974-01-25
JPS4961194A (de) 1974-06-13
BE801029A (fr) 1973-12-17
IE37751L (en) 1973-12-19
NL182807C (nl) 1988-05-16
JPS6031838B2 (ja) 1985-07-24
CH575954A5 (de) 1976-05-31
FR2189017B1 (de) 1976-10-22
IE37751B1 (en) 1977-09-28
IL42429A (en) 1977-02-28
GB1407713A (en) 1975-09-24
NL7308544A (de) 1973-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3018590A1 (de) Bisester von methandiol mit penicillinen und penicillansaeure-1,1-dioxid
CH655118A5 (de) Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel, die diese verbindungen enthalten.
DE2331179A1 (de) 2-alkoxycephalosporine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE2324272A1 (de) 3-methylencephalosporine
DE2735454A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3-chlorcephemverbindungen
DE2137592A1 (de) 3-Formylcephalosporinsulfoxide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2824575A1 (de) 1,3-dithietan-2-carbonsaeuren sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE2534926C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Estern der 7-Oxo- und 7&amp;beta;-Hydroxy-cephalosporansäure und deren 3-substituierten Derivaten
DE2534946C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7&amp;beta;-Acylamino-7&amp;alpha;-methoxycephalosporinen
DE2758000A1 (de) Verfahren zur herstellung von penicillinen und cephalosporinen
CH626370A5 (en) Process for the preparation of the syn isomer or of a mixture of syn and anti isomers of 7beta-acylamidoceph-3-em-4-carboxylic acids with antibiotic activity
DE2225149A1 (de) Neue Oxofurylesterdenvate von Penicillin und Cephalosporin
CH637139A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen.
DE2345236A1 (de) Quaternaere ammoniumverbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2557397A1 (de) Cephalosporin-antibiotika
DE2440142A1 (de) Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3534857A1 (de) Cephalosporinsulfoxide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der herstellung von cephalosporinen
CH638781A5 (de) Verfahren zur herstellung von beta-lactamen.
CH627183A5 (de)
DE3323462A1 (de) Cephalosporin-antibiotika
DE2411765A1 (de) Diacylcephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von halbsynthetischen cephalosporinen und derivaten davon
DE2841706C2 (de) N,N-Dimethylacetamid-Addukt der 7-[D(-)-&amp;alpha;-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-&amp;alpha;-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-&amp;Delta;&amp;uarr;3&amp;uarr;-cephem--4-carbonsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
DE2949809A1 (de) (2s,5r,6s)-6-brom-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-1-azabicyclo eckige klammer auf 3.2.0 eckige klammer zu heptan-2- carbonsaeure-s,s-dioxide, ihre salze und leicht hydrolysierbaren ester
DE2818025A1 (de) Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen
DE2722666C2 (de) 7-Acylamino-3-pyrazinylthiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen und ihre Verwendung/Bekämpfung bakterieller Infektionen

Legal Events

Date Code Title Description
D2 Grant after examination
8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: DERZEIT KEIN VERTRETER BESTELLT

8339 Ceased/non-payment of the annual fee