DE2440142A1

DE2440142A1 - Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2440142A1
Application number: DE2440142A
Authority: DE
Inventors: William Henry Koster; William Allen Slusarchyk
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1973-09-07
Filing date: 1974-08-21
Publication date: 1975-03-13
Also published as: FR2256170A1; HU168867B; NO743221L; NL7411784A; BE819635A; FR2256170B1; AR209595A1; JPS5053391A; DK470474A; SE7411311L; GB1481710A; CA1032533A; IE40926L; IE40926B1; US4071682A; AU7192074A

Description

PATE NTANWÄLTE

dr. O. DITTMANN K. L. SCHIFF dr. A. v. FÜNER Dipl. ing. P. STREHL dr. U. SCHÜBEL-HOPF ing. D. EBBINGHAUS

D S JrONCHEN PO MAHTAHILFPLATZ 2 S

POSTADRESSE D-8 MÜNCHEN 85 POSTFACH 93O16O

24A0H2

TBLSFON (088) 458354

TELSDGR. AUROMARCPAT MÜNCHEN TELISX 5-23585 AURO D

E.R. SQUIBB & SONS, INC,

21. August 1974 DA-11 361

Priorität: 7. September 1973, U.S.A., Nr. 395 201

Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Es ist bereits eine Vielzahl von 7oO~Bäedrigalkoxycephalosporinen der allgemeinen Formel:

Niedrigalkyl O

COOR

insbesondere solche, bei denen die Nledrigalicoxygruppe eine Methoxygruppe ist, z.B. aus der BE-PS 768 528 und

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24A0U2

der NL-AS 72.04982 bekannt, welche wertvolle antibakterielle Mittel sind. Cephalosporine, bei denen sich in 7-Stellung eine Schwefelgruppe - die leicht durch die Alkoxygruppe austauschbar ist - befindet, sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung dieser Verbindungen.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein verbessertes Verfahren für die Synthese solcher Verbindungen unter Verwendung von neuen Zwischenprodukten zur Verfügung zu stellen.

Somit betrifft die Erfindung eine verbesserte flexible Synthesemethode für wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 7<&-Niedrigalkoxy-, insbesondere 7<X/-Methoxyderivaten von 7-Aminocephalosporansäure und von verwandten Verbindungen.

Es wurde nun gefunden, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Verwendung eines Iminochlorid-, Iminoäther- oder Iminothioätherderivats einer 7-Aminocephalosporansäure als Ausgangsmaterial ohne weiteres in 7-Stellung eine Alkylthio- oder Arylthiogruppe eingeführt werden kann. Diese thiolierten Zwischenprodukte können in 7oO-Alkylthio- oder 7⁰^ -Arylthio-7-acylaminocephalosporansäurederivate umgewandelt werden, die ihrerseits in die gewünschten 7-Alkoxycephalosporine überführbar sind.

Bei dem Verfahren der Erfindung geht man so vor, daß man ein 7-substituiertes Iminohalogenid, einen 7-substituierten Iminothioäther oder einen 7-substituierten Iminoäther der 7-Aminocephalosporansäure oder dergleichen in Gegenwart einer Base mit einem Alkyl- oder Arylthiolierungsmittel behandelt, um in 7-Stellung die Alkylthio- oder Aryltniogruppe einzuführen. Das auf diese Weise er-

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haltene 7o(/-alkyl- oder 7cO -arylthio-7-substituierte Iminohalogenid wird zu einem 7<£ -Alkylthio- oder 7^-Arylthio-7-acylcephalosphorin hydrolysiert, oder das Iminohalogenid wird, wenn der in der Acylseitenkette des Endprodukts gewünschte Teil sich noch nicht an Ort und Stelle befindet, in den entsprechenden Iminoäther oder Iminothioäther umgewandelt. Alle diese loL-alkylthio- oder Tbc- arylthio-7-substituierten Iminoätherzwischenprodukte oder 7Λ -alkylthio- oder ich -arylthio-7-sübstituierten Iminothioätherzwischenprodukte können zu 7-thiolierten 7-Acylaminocephalosphoransäurederivaten acyliert werden. Diese letztgenannten Verbindungen werden sodann (z.B. nach der Methode von Slusarchyk et al., J. Org. Chem., 38, ?A3 (1973)) in die gewünschten Alkoxy cephalosporine umgewandelt, die wert-volle antibakterielle Mittel sind·

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden neue Zwischenprodukte hergestellt, die 7^Acylaminocephalosphoranverbindungen der Formel:

Niedrigalkyl I

,II

R—

COOR

insbesondere solche, bei denen die Niedrigalkylgruppe Methyl ist, ergeben.

Eine Vielzahl von Cephaloaporinverbindungen, die in 7-Stellung eine Niedrigalkoxygruppe, insbesondere eine Me-

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thoxygruppe, aufweisen, haben sich als wertvolle antibakterielle Mittel erwiesen. Bei solchen Verbindungen

kann die Gruppe R , die die Acylseitenkette vervollständigt, eine weite Vielzahl von organischen Verbindungen darstellen. Das Gleiche trifft für die Substituenten R und X zu. Ein hierzu einschlägiger Stand der Technik ist z.B. in den US-PS 3 665 003, 3 668 203, 3 687 949, 3 708 479 und 3 516 997 beschrieben.

Aus diesem Stand der Technik wird ersichtlich, daß sol-

' A

ehe Verbindungen Stoffe einschließen, bei denen R eine Vielzahl von organischen Gruppen darstellt, die mit der Carbonylgruppe in solchen Cephalosporinverbindungen eine Acylgruppe bilden. Beispiele hierfür sind Niedrigalkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl und dergleichen, sowie die Gruppen Benzyl, Phenoxymethyl, oO -Aminobenzyl, o0 -Carboxybenzyl,oü-Aminocyclohexadienylmethyl, Thienylmethyl, Furylmethyl, Pyridylmethyl, Cyanomethyl, Cyanomethylthiomethyl, o^-Ureidothienylacetyl, Pyridylthiomethyl und viele andere Gruppen, wie sie in den obengenannten Patentschriften angegeben sind.

R steht für solche Substituenten, wie Wasserstoff, salzbildende Ionen, z.B. von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallen, wie Calcium, organische Amingruppen, z.B. Alkylamin, insbesondere Niedrigalkylamin, wie Triäthylamin, Esterreste, wie Niedrigalkyl oder Niedrigalkanoyloxyniedrigalkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Pivaloyloxymethyl oder dergleichen, sowie für eine Vielzahl von organischen Gruppen, die für diese Zwecke bekannt sind.

Auch X bedeutet eine Vielzahl von für Verbindungen dieser Art bekannten Radikalen, wie z.B, Wasserstoff, Niedrig-

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alkanoyloxy, wie Acetoxy, Niedrigalkylthio, wie Methylthio, Niedrigalkoxy, wie Methoxy, Carbamoyloxy, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio etc.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein neues Verfahren zur Herstellung einer breiten Gruppe von Cephalosphorinderivaten der Formel I, be.
kannte Substituenten sind.

derivaten der Formel I, bei denen R, R und X hierfür be-

Durch das erfindungsgemäße Verfahren können die angegebenen Produkte in flexibler und vielseitiger Weise hergestellt v/erden.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet man als Ausgangsmaterial ein Iminohalogenide einen Iminoäthe'r oder einen Iminothioäther der 7-Aminocephalosphoransäure mit der Formel:

R³
R² C=K-

(ID

COOR⁵

Wenn II ein Iminohalogenid darstellt, dann ist R Chlor

2
oder Brom und R steht für eine Aryl-, Aralkyl*-, Niedrigalkyl- oder substituierte Niedrigalkylgruppe, z.B. für Methyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Cyanomethyl, Cyanomethylthiomethyl, Phenylthiomethyl, Phenoxymethyl, Benzyl oder Thienylmethyl. Unter Arylgruppen sollen hierin Phenyl-und substituierte Phenylgruppen verstanden werden, bei denen die Phenylsubstituenten 1 bis 3 Halogenatome, vorzugsweise Chlor oder Brom, Niedrigalkyl, Nitro oder Carboniedrigalkoxy einschließen. Beispiele hierfür sind

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die Gruppen o-Nitrophenyl, p-Nitrophenyl, ο,ρ-Dichlorphenyl, p-Bromphenyl, und p-Carbomethoxyphenyl. Niedrigalkylgruppen sind solche, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und insbesondere ein Kohlenstoffatom, enthalten.

In dieser Stufe stellt bei der wirksamsten Ausführungsform der Erfindung der Carbonsäuresubstituent eine begrenz· tere Version von R dar, welcher eine Schutzestergruppe bildet, die durch die Reaktionsstufe nicht beeinträchtigt wird, d.h. z.B. t-Butyl, Nitrobenzyl, Methoxybenzyl, Trichloräthyl, Benzhydryl, Trimethylsilyl, Acetoxymethyl oder P:
geben.

5 oder Pivaloyloxymethyl. Diese Gruppen werden als R ange-

Wenn II einen Iminoäther darstellt, dann ist R-' Niedrigalkoxy, z.B. Methoxy, was bevorzugt wird, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy etc., oder Aryloxy, z.B. Phenoxy, und R steht für Wasserstoff oder Niedrigalkyl, wie definiert, oder eine Aryl- oder substituierte Alkylgruppe, wie sie für die Iminohalogenide definiert wurde. Wenn II

■χ einen Iminothioäther darstellt, dann ist R"^ Niedrigalkyl-

thio, z.B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Arylthio,

ρ
wie Phenyl thio etc., und R steht für Wasserstoff, Aryl oder Niedrigalkyl oder substituiertes Niedrigalkyl, wie es für die Iminohalogenide definiert wurde, und R-' hat die gleiche Bedeutung wie oben.

ρ
Die Substituenten R und X sind in den Iminohalogeniden, den Iminoäthern und den Iminothioäthern im allgemeinen diejenigen Gruppen, die für das Endprodukt gewünscht werden, oder die in dem Endprodukt leicht durch die gewünschten Gruppen ersetzt werden können und den beschriebenen Charakter aufweisen.

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Das Iminohalogenid, der Iminoäther und der Iminothioäther der Formel II wird mit einem Alkyl- oder Arylthiolierungsmittel in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise einer organischen Base, bei verminderter Temperatur, z.B. im Bereich von etwa -80 bis +10⁰C, umgesetzt, um in 7-Stellung die 7<& -Alkylthio- oder 7^^/r-Arylthiogruppe einzuführen, wodurch ein Zwischenprodukt der Formel (III):

R²-

OOR

entsteht, worin R Niedrigalkyl, Phenyl, Benzyl oder die z.v;ei letztgenannten Gruppen mit einem einfachen Substituenten auf dem Phenylring, z.B. Nitro, Halogen, insbesondere Chlor und Brom, Niedrigalkyl, insbesondere Methyl, Carboniedrigalkoxy, z.B. Carbomethoxy oder dergleichen, bedeutet. Beispiele für diese Gruppen sind Methyl, Äthyl, Phenyl, Benzyl und p-Nitrophenyl. Die Substituenten R , R², R-⁵ und X haben die obige Definition.

Als Alkyl- oder Arylthiolierungsverbindung kann eine der verschiedenen Thipverbindungen verwendet werden, wie Niedrigalkylsulfenylhalogenide, z.B. Kethylsulfenylchlorid und Äthylsulfenylbromid, Arylsulfenylhalogenide, z.B. Phenylsulfenylchlorid, Sulfonsäurethioesterderivate, d.h. z.B. Niedrigalkylthioniedrigalkylßulfonate oder Niedrigalkylthioarylsulfonate, wie Methylthiomesylat, Methylthiotosylat, Äthylthiotosylat, Niedrigalkyl- und -aryl-

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disulfide, z.B. Dimethyldisulfid, Diäthyldisulfid, Diphenyldisulfid, Niedrigalkoxycarbonylniedrigdisulfide, z.B. Methoxycarbonylmethyldisulfid und Äthoxycarbonyläthyldisulfid.

Die zusammen mit der Alkyl- oder Arylthiolierungsverbindung verwendete Base kann aus einer Vielzahl von Basen ausgewählt werden, z.B. aus Alkalimetallniedrigalkoxiden, wie Natriummethoxid, Lithiummethoxid, Kalium-t-butoxid und dergleichen, Alkalimetallsalzen von sekundären Aminen, z.B. Kalium-, Natrium- oder Lithiumsalzen von Niedrigalkylaminen, z.B. Lithium- oder Natriumdiisopropylamid, Lithiumcyclohexylisopropylamid und dergleichen, Alkalimetallarylalkyle, -aryle und -alkyle, wie Triphenylmethylnatrium, Triphenylmethyllithium, Phenyllithium oder t-Butyllithium und dergleichen, oder Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid.

Diese Thiolierungsreaktion wird vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, z.B. von Stickstoff oder Argon, und in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das gegenüber den beteiligten Ausgangsstoffen inert ist, z.B. in Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethoxyäthan, Benzol und dergleichen. Die Umsetzung wird bei verminderter Temperatur, z.B. im Bereich von etwa -80 bis O⁰C, und über Reaktiv
bis zu etwa 1 std durchgeführt.

wa -80 bis O⁰C, und über Reaktionszeiten von mehreren min

Das Thiolierungsmittel wird vorzugsweise in einer Verhältnismenge von etwa 1 bis 2 Äquivalenten, bezogen auf das Ausgangsmaterial der Formel II, eingesetzt. Es sollten etwa 1 bis 2 Äquivalente der oben beschriebenen Base ebenfalls vorhanden sein.

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Das Produkt dieser ersten Verfahrensstufe ist das Zwischenprodukt mit der Formel III.

Bei der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Umwandlung dieses Zwischenprodukts mit der Formel III zu der angestrebten Verbindung der Formel IV:

rf .

R -C-NH r

I 5 COOR

und zwar entweder durch eine selektive Hydrolyse oder durch eine Acylierung. Dies stellt ein Merkmal dar, das dem Verfahren eine gewisse Flexibilität verleiht.

Wenn das Iminohalogenid das Ausgangsmaterial ist, d.h. wenn in der Formel III R eines der Halogene ist, dann ergibt die Hydrolyse dieser Iminohalogenidforra ein Pro-

2
dukt mit der gleichen Gruppe R wie das Ausgangsmaterial. Dies stellt häufig die bevorzugte Modifizierung dar, da diese Iminohalogenidzwischenprodukte gewöhnlich in guter Ausbeute erhalten werden und leicht Isoliert und gereinigt werden können.

Wenn jedoch die in dem Produkt der Formel IV und in dem endgültigen 7-Alkoxyprodukt der Forael I angestrebte Gruppe R bei den Reaktionsbedingungen eine reaktive Gruppe ist oder wenn sie die Hauptreaktion, z.B. die BiI-

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dung des Iminohalogenide durch eine Halogenierungsreaktion mit einem Fhosphorhalogenid, oder die Thiolierungsstufe stört oder wenn sie ein Produkt ergibt, das nicht leicht abgetrennt oder aufgearbeitet werden kann, dann wird der Iminoäther oder der Iminothioäther (d.h. eine Verbindung, bei der R in der Formel III Niedrigalkoxy oder. Niedrigalkylthio ist) das Ausgangsmaterial der Wahl. Solche Fälle treten z.B. dann auf, wenn die in dem Endpro-

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dukt angestrebte Gruppe R eine reaktive Gruppe, z.B. eine

freie Aminogruppe, enthält, z.B. dann, wenn R cC-Aminobenzyl, p-Hydroxyphenylmethyl oder dergleichen ist, oder wenn die Reaktivität von solchen Gruppen ohne Schutz die Bildung des Iminohalogenids stört.

Die selektive Hydrolyse des Iminohalogenids der Formel III wird in der Weise erreicht, daß die Verbindung III mit

1 Äquivalent oder weniger eines organischen oder anorganischen Säurekatalysators, z.B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder einer Arylsulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäüre, und mindestens einem Äquivalent V/asser, z.B. einer wäßrigen sauren Lösung mit einer Konzentration von etwa 0,01n bis 5n in einem Reaktionsmedium, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Dirnethoxyäthan, 1,2-Dichloräthan und dergleichen, vorzugsweise im Temperaturbereich von etwa -30 bis +30⁰C und über eine Zeitspanne von etwa 1 Tag bis

2 Tagen behandelt wird.

Zusätzlich hierzu kann das Iminohalogenid der Formel III, das die 7-Thiogruppe enthält, anstelle daß es wie oben hydrolysiert wird, auch in einen Iminoäther oder Iminothioäther der Formel III (bei der R^ eine andere Bedeutung als Halogen hat) umgewandelt und sodann in eine Ver-

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bindung der Formel IV überführt werden, indem eine Acylierung mit einem Acylhalogenid, Säureanhydrid, gemischtem Säureanhydrid oder einem Derivat hiervon durchgeführt wird, wie es unten beschrieben werden wird. Diese Alternative ist eine der wirkungsvollen Variationen, die die weite Flexibilität des erfindungsgemäßen Verfahrens ergeben.

Das Iminohalogenid der Formel III wird in einen Iminoäther der Formel III durch Umsetzung des Iminohalogenide mit mindestens I.Äquivalent eines niedrigen Alkanols oder « eines Arylalkohols, z.B. von Methanol, Äthanol, Propanol, und in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, N, N-Dimethylanilin oder Chinolin, vorzugsweise 1 Äquivalent davon, sowie in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichloräthan, und bei einer Temperatur von -30 bis +30⁰C sowie innerhalb einer Zeitspanne von - je nach der Temperatur - etwa einer halben std bis 24 std umgewandelt. Die Niedrigalkanole können ebenfalls als Reaktionsmedium anstelle der genannten inerten Lösungsmittel verwendet v/erden. Durch Ersatz des Niedrigalkanols durch ein Niedrigalkylthiol, z.B. Methylmercaptan, Äthylmercaptan, Propy!mercaptan etc., kann ein Iminothioäther der Formel III hergestellt werden.

Die Acylierung des Iminoäthers oder des Iminothioäthers der Formel III durch ein Acylhalogenid oder ein Säureanhydrid mit der für das Endprodukt gewünschten Gruppe R , d.h. einer Verbindung der Formel:

R¹COY oder (R¹CO)₂O

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worin R die angegebene Bedeutung besitzt und Y für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, oder mit einem gemischten Anhydrid führt zum Austausch der bis zu diesem

2 Punkt der Synthese verwendeten Gruppe R durch die Gruppe R , die im Endprodukt gewünscht wird. Die Acylierungsreaktion wird in der Weise erzielt, daß die Verbindung der Formel III mit dem Acylierungsmittel im Verhältnis von etwa 1 Teil der erstgenannten Verbindung zu etwa 1 bis 2 Teilen dieses Mittels in einem organischen Reaktionsmedium, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan, Benzol, Dioxan, Dimethoxyäthan oder Äthylacetat, in Gegenwart von mindestens 1 Äquivalent von Wasser oder einem Niedrigalkanol, wie Methylalkohol oder Äthylalkohol, und in Gegenwart von 1 Äquivalent oder weniger einer organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder einer starken Säure, wie Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei einer Temperatur im Bereich von etwa -30 bis 50⁰C, vorzugsweise von etwa -10 bis +5⁰C, und über einen Zeitraum von etwa 1 std bis 2 Tagen in Berührung gebracht wird.

Die Iminohalogenide, Iminoäther und Imlnothioäther der Formel II können nach Literaturmethoden hergestellt werden.

Alternativ können die Iminoäther und die Iminothioäther der Formel II aus ortho-Estern bzw. ortho-Thioestern her gestellt werden, indem man einen ortho-Ester der Formel V oder einen ortho-Thioester der Formel V:

R²-C-(R³)₃

worin R* Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Aryloxy oder Arylthio bedeutet, mit einem 7-Aminocephalosphoransäure-

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derivat der Formel VI:

in Berührimg bringt. Die Substituenten R², B? und R-* in den Formeln V und VI haben die angegebenen Bedeutungen. X steht für eine Vielzahl von bekannten Gruppen dieser Art, z.B. für Wasserstoff, Niedrigalkanoyloxy, wie Acetoxy, Niedrigalkylthio, wie Methylthio, Niedrigalkoxy, wie Methoxy, Cärbamoyloxy, 2-Methyl-1,3,4-thiodiazol-5-ylthio etc. Die Herstellung der gewünschten Iminoäther oder Iminothioäther durch diese Methode wird in der Weise erreicht, daß mindestens 1 Äquivalent des Iminoäthers oder des Iminothioäthers mit 1 Äquivalent des 7-Aminocephalosporansäurederivats der Forael VI in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril etc., bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 14O°C und über Zeitspannen von etwa 1 std bis 48 std je nach der angewendeten Temperatur und dem verwendeten Lösungsmittel umgesetzt wird. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Gegenwart von katalytischen Mengen (Spurenmengen) von sauren Katalysatoren, wie p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen. .

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiel 1

7-/(£hlorphenylmethylen)amino7desacetoxycephalosp oransäure-t-butylester: -

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Ein Gemisch aus 11,2 g (30 mMol) 7-(Benzamido)desacetoxycephalospjfioransäure-t-butylester, 5/*0 g (44 mMol) N,N-Dimethylanilin und 9,05 g (44 mMol) Phosphorpentachlorid in 100 ml trockenem Di chlorine than wird 1,5 std unter Stickstoff bei -30⁰C gerührt. Das Gemisch wird in Eiswasser gegossen und die organische Schicht wird mit verdünnter Salzsäure und sodann mit Wasser gewaschen. Sie wird getrocknet (Na₂SO^) und im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der in Benzol aufgenommen wird. Die Benzollösung wird viermal mit verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet (Na₂SO.), mit Holzkohle entfärbt und zu einem gelben Rückstand eingedampft. Die Behandlung dieses Rückstands mit η-Hexan und Äthyläther ergibt 7,47*g des kristallinen Produkts 7-/TChlorphenylmethylen)amino7desacetoxycephalosphoransäure-t-butylester, Fp. etwa 110 bis 115°C, pmr (DCCl₃) 1 8,45 (9H, s,t-Butyl), 7,90 (3H, s, C-3 Methyl), 6,63 (2H, q, J=19Hz, C-2), 4,88 (1H, d, J=5Hz, C-6), 4,25 (1H, d, J=5Hz, C-7), 1,7 bis 2,8 (5H, m, Aromaten), ir (CHCl₃) 1780 (ß-Laktam C=O), 1715 (Ester C=O) und 1645 cm"¹ (C=N).

Beispiel 2

7-/tBromphenylmethylen)amino7desacetoxycephalosporansäure-t-butylester:

Ein Gemisch aus 6 mMol 7-(Benzamido)desacetoxycephalosporansäure-t-butylester, 6 mMol Ν,Ν-Dimethylanilin und 2mMol Phosphortribromid in 50 ml trockenem Dichlormethan wird 2 std unter Stickstoff bei O⁰C gerührt und in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wird mit verdünnter Salzsäure und sodann mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO^), mit Holzkohle entfärbt und im Vakuum eingedampft, wodurch das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten wird.

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Beispiel 3

7-^Xi-Chlor-2-phenyläthyliden)amino7desacetoxycephalosporansäure-t-butylester:

Ein Gemisch aus 1 mMol 7-(Phenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure-t-butylester, 1 mMol Fhosphorpentachlorid und 1 mMol Pyridin in 10 ml trockenem Dichlormethan wird 1 std unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck und es wird trokkenes Benzol zugegeben. Das Benzol wird unter vermindertem Druck entfernt. Es wird weiteres Benzol zugesetzt, welches erneut im Vakuum entfernt wird. Die Zugabe und Entfernung von Benzol wird mindestens viermal vorgenommen. Es wird erneut Benzol zugegeben und die Benzollösung wird durch Zentrifugieren in einer inerten Atmosphäre geklärt. Das überstehende Produkt wird unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch 320 mg eines pulverfönaigen Rückstands erhalten werden, der das oben angegebene Produkt enthält. Das Rohprodukt ist für die weiteren Umwandlungen genügend rein. Die Werte dieses Produkts sind wie folgt: pmr (DCCl,), ?8,47 (9H, s,t-Butyl), 7,93 (3H, s.₍ C-3 Methyl), 6,03 (2H, s, -CH₂-C(Cl)=N-), 5,00 (1H, d, J=4Hz, C-6), 4,53 (1H, d, J=4Hz, C-7), 2,4 bis 2,8 (5H, breites Singlett, Aromaten).

Beispiel 4

7-^TChlorphenylmethylen)amino/cephäloeporansäure-t-butylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1_f jedoch unter Verwendung von T-iPhenylacetamidoJcephalospHoransäureTtbutylester anstelle von 7-(Benzamido)desacetoxycephalos-

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poransäure-t-butylester wird das oben angegebene Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 5

-2-(2-thienyl)Öthyliden7amino7cephalosp oransäuretrichloräthylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3, jedoch durch Verwendung von 7-(Thienylacetamido)cephalosporansäuretrichloräthylester anstelle von 7-(Phenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure-t-butylester vrird das oben angegebene Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 6

-2- Ccyanomethylthio)äthyliden7amino7cephalospo ransäurebenzhydrylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3, jedoch durch Verwendung von 7-/J33yanomethylthio)acetamldo7cephalosporaneäurebenzhydrylester anstelle von 7-(Rienylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure-t-butylester wird das oben angegebene Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Btlepiel 7

7-^ethoxyphenylmethylen)amino7desacetoxycephalosporaneäur**t-butylester:

Ein Gemisch aus 393 mg (1 mMol) des üninochloridprodukts des Beispiels 1, 90 ml (1,1 mMol) trockenem Pyridin und 2 ml trockenem Methanol wird 3 std bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff gerührt· Das Benzol wird unter ver-

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mindertem Druck entfernt und weiteres Benzol wird zugegeben und drei v/eitere Male entfernt, wodurch ein Rückstand zurückbleibt. Der Rückstand wird in Benzol und einem v/äßrigen Puffer mit einem pH von 6,6 aufgenommen. Die Benzolschicht wird getrocknet'(Na₂SO^) und eingedampft, wodurch 309 mg des oben angegebenen Produkts als Rückstand erhalten werden. Pmr (DCCl,) T 8,43 (9H, s, t-Butyl), 7,93 (3H, s, C-3 Methyl), 6,63 (2H, q, J=19Hz, C-2),6,10 (3H, s, -OCH₃), 5,10 (1H, d, J=5Hz, C-6), 4,83 (1H, s, C-7), 1,7 bis 2,8 (5H, m, Aromaten), IR (CHCl₃) 1775 (ß-Laktam), 1715 (Ester C = 0), und 1650 cm"¹.

Beispiel 8

7-/TMethoxyphenylmethylen)amino7desacetoxycephalosporansäure-t-butylester:

Ein Gemisch aus 1 mMol 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure-t-butylester, 1 mMol Trimethylorthobenzoat lind 20 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 50 ml trockenem Benzol wird 4 std unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Ungefähr 10 ml Benzol werden allmählich während der 4 std durch Destillation entfernt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein Rückstand erhalten wird, der in Benzol-Wasser aufgenommen wird. Der pH-Wert wird mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf 8 eingestellt. Die Benzolschicht wird mit der Bicarbonatlösung und sodann mit Wasser gewaschen. Die Benzolschicht wird mit einer verdünnten Salzsäurelösung mit einem pH von 2,5. und hierauf mit Wasser gewaschen. Schließlich wird sie getrocknet (Na₂SO^) und eingedampft, wodurch 353 mg des oben angegebenen Produkts als Rückstand erhalten werden. Die PMR- und IR- . Spektralwerte dieses Materials sind identisch wie beim Produkt des Beispiels 7.

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Beispiel 9

7-/TMethoxyphenylmethylen)amino7cephalosporansäure-tbutylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 8, jedoch unter Verwendung von ^-Aminocephalosporansäure-t-butylester anstelle von 7-Aminodes'acetoxycephalosporansäure-t-butyl~ ester wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten. Nach der Zugabe von Aceton-Petroläther wird das Produkt als kristalline Verbindung mit folgenden Daten erhalten: Fp. 130 bis 134⁰C, PMR (DCCl₃) 8,A3 (9H, s, t-Butyl), 7,92 (3H, s, o-Acetyl), 6,53 (2H, q, J=t9Hz, C-2), 5,07 (2H, q, J=i4Hz, C-3 Methylen), 5,03 (1H, d, J=5Hz, C-6), 4,77 (1H, d, J=5Hz, C-7), 2,2 bis· 2,8 (5H, m, Aromaten), IR (CHCl₃) 1780 (ß-Laktam C=O), 1720 bis 1740 (Estercarbonyle) und 1650. cm"¹ (C=N).

Beispiel 10

7-/TÄthoxypheny!methylen)amino7cephalosporansäurebenzhydrylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 8, jedoch unter Verwendung von 7-Aminocephalosporansäurebenzhydrylester anstelle von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure-t-butylester und von Triäthylorthobenzoat anstelle von Trimethylorthobenzoat wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 11

7-/XMethoxymethylen)amino7cephalosporansäure-t-butylester:

-19-

50981 1/1129

■ ¹⁹ " 2440H2

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 9, Jedoch unter Verwendung von Trimethylorthoformiat anstelle von Trimethylorthobenzoat wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 12

7-£ti-Methoxy-2-phenyläthyliden)amino7desacetoxycephalosporansäure-t-butylesterϊ

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 7, Jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 3 anstelle des im Beispiel 7 verwendeten Iminochlorids wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 15

7-/Tl-Me thoxy) äthyliden/amino/cephalosporansäure-t-butylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 9, jedoch unter Ver wendung von Trimethylorthoacetat anstelle von Trimethylorthobenzoat wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 14

7-^Ti-Methoxypentyliden)amino7cephalosporansäure-t-butylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 9, jedoch unter Verwendung von Trimethylorthovaleriat anstelle von Trimethylorthobenzoat wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

-20-

509811/1129

Beispiel 15

ester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 9, jedoch unter Verwendung von Trimethyltrithioorthoformiat anstelle von Trimethylorthobenzoat wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 16

7-^TÄthylthiomethylen)amino7cephalosporansäure-t-butylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 9, jedoch unter Verwendung von Triäthyltrithioorthoformiat anstelle von Trimethylorthobenzoat wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 17

7-/2!TMethylthio)phenylmethylen7am:lJio7desacetoxycephalos-poransäure-t-butylester:

Nach der Arbeitsweise des. Beispiele 8, jedoch unter Verwendung von Trimethyltrithioorthobenzoat anstelle von Trimethylorthobenzoat wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 18

7-ZZtMethylthio)ph*nylmethylen7amlno7cephalosporansäurebenzhydrylester:

-21-

809811/1129

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 8, jedoch unter Verwendung von 7-Aminocephalosporansäurebenzhydrylester anstelle von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure-t-butylester und von Trimethyltrithioorthobenzoat anstelle von Trimethylorthobenzoat wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 19

7-(Chlorphenylmethylen)amino-7oⁱ-'-(methylthio)desacetoxy- " cephalosporansäure-t-butylester:

Zu einer gerührten Lösung aus dem Produkt des Beispiels (786 mg, 2 mMoi) und von Methylmethanthiosulfonat (315 mg,' 2,5 mMol) in 30 ml Dimethoxyäthan bei -70⁰C wird unter Stickstoff Kalium-t-butoxid (224 g, 2 mMol) zugegeben* Das Gemisch wird 30 min bei -70⁰C gerührt und in ein Gemisch aus wäßrigem pH-6,6-Puffer-Eis-Chloroform gegossen. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gev/aschen, getrocknet (Na^SO. ) und eingedampft, wodurch 631 mg des obengenannten Produkts als Rückstand erhalten werden. PMR (DCCl₃) 7 8,43 (9H, s, t-Butyl), 7,85 (3H, s, C-3 Methyl), 7,52 (3H, s, -SCH₃), 6,73 (2H, q, J=19Hz, C-2), 4,78 (1H, s, C-6) und 1,6 bis 2,8 (5H, m, Aromaten), IR (CHCl₃) 1780 (ß-Laktam C=O), 1720 (Ester C=O) und 1640 cm"¹ (C=N).

Beispiel 20

7-(Chlorphenylmethylen)amino-70^ -(methylthio)cephalosporansäure-t-butylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 19, jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 4 anstelle des Produkts von Beispiel 1 wird das obengenannte Produkt-als amorpher Rückstand erhalten.

-22-

. 50981 1/1129

2A40U2

Beispiel 21

7-(Bromphenylmethylen)-amino-7e^-(methylthio)desacetoxycephalosporansäure-t-butylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 19, Jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiele 2 anstelle des Produkts des Beispiels 1 wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 22

7-(Phenylacetamido)-7<</ - (methylthio) desacetoxycephalosporansäure-t-butylester:

Zu einer gerührten Lösung von 7-/Ti-Chlor-2-phenyläthyliden)amino7desacetoxycephalosporansäure (1 ml-lol) und von Methylmethanthiosulfonat (1,25 mllol) in 8 ml trockenem Dimethoxyäthan bei - 7O⁰C wird unter Stickstoff Kalium-tbutoxid (1,5 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wird 30 min bei -70⁰C gerührt und in pH-6,6-Puffer-Eis-Chloroform gegossen. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (NapSO.) und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird hydrolysiert und durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel gereinigt. Hierdurch wird 7-Phenylacetamido-7o^ -(methylthio)desacetoxycephalosporansäure-t-butylester erhalten. PMR (DCCl₃) Τ 8,50 (9H, s, t-Butyl), 7,92 (3H, s, C-3 Methyl), 7,75 (3H, s, -SCH₃), 6,82 (2H, breit s, C-2), 6,36 (2H, breit s, ArCH₂-C=O), 5,09 (1H, β, C-6), 3,64 (1H, s, N-H), und 2,67 (5H, s, Aromaten), IR (CHCl₃) 1775 (ß-Lak- tam C=O), 1712 (Ester C=O) und 1675 c»~¹ (Amid C=O).

-23-

509811/1 129

Beispiel 23

-(Methylthlo)-7-/T2-thienyl)acetamido/cephalosporansäuretrichloräthylester:

Zu einem gerührten Gemisch des Produkts des Beispiels 5 (2 mMol) und von Methylmethanthiosulfonat (2 mMol) in 20 ml Dimethoxyäthan von -70⁰C wird unter Stickstoff Kaliumt-butoxid (2 mMol) zugegeben. Das Gemisch wird 45 min bei -7O⁰C gerührt und in pH-6,6-Puffer-Eis-Chloroform gegossen. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Na-. triumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na^SO.) und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird hydrolysiert und durch Chromatographie auf Siliziumdioxid gereinigt, wodurch das oben angegebene Produkt als amorpher Rückstand erhalten wird.

Beispiel 24

7-(Cyanoraethylthio)acetamido-7ö(/ -(nethylthio)cephalosporansäurebenzhydrylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels.23, Jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 6 anstelle des Imino- Chlorids des Beispiels 5 wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 25 . .

7-Phenylacetamido-7<*> - (methylthio)cephaloeporansäure-tbutylester:

2u einer gerührten Lösung von 7-/Ti-Chlor-2-phenyläthyliden)amino7cephalosporaneäure-t-butjlester (1 mMol) In 6 ml

-24-

509811/1129

trockenem Dimethoxyäthan von -7O°C wird unter Stickstoff Kalium-t-butoxid (1 mMol) zugesetzt. Beim Verschwinden des Kalium-t-butoxides wird Methylsulfenylchlorid (1 mMol) zugefügt. Das Gemisch wird weitere 30 min gerührt und in Eis~pH-6,6-Puffer-Chloroform gegossen. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und zu einem Rückstand eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands auf Silikagel ergibt 7-Phenylacetamido-7öi/ - (methylthio) cephalosporansäure-t-butylester als amorphen Rückstand.

Beispiel 26

7-(Benzamide)-Ich -(äthylthio)aminodesacetoxycephalosporansäure-t-butylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 25, Jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 1 anstelle des Iminochlorids des Beispiels 25 und von Äthylsulfenylchlorid anstelle von Methylsulfenylchlorid wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 27

7- (Chlorphenylmethylen)amino-7oü - (phenylthio ) cephalosporansäure-t-butylesteri

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 25, jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 4 anstelle des Iminochlorids des Beispiels 25 und von Phenylsulfenylchlorid anstelle von Methylsulfenylchlorid wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

-25-

509811/1129

Beispiel 28

7-Benzamido-7oC/- (methylthio) desacetoxycephalosporansäuret-butylester:

Ein Gemisch aus dem Produkt des Beispiels 19 (1 mMol), 10 ml Chloroform und 1 ml 1n Salzsäure wird bei Raumtemperatur 16 std unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird mit Chloroform und Wasser verdünnt und die Chloroformschicht wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und einge- ' dampft, wodurch das Produkt 7-Benzamido-7°^ -(methylthio)-desacetoxycephalosporansäure-t-butyiester als Rückstand erhalten wird. PMR (DCCl₃) T 8,45 (9H, s, t-Butyl), 7,83 (3H, s, C-3 Methyl), 7,57 (3H, s, -SCH₃), 6,67 (2H, breit s, C-2), 4,90 (1H, s, C-6), 3,00 (1H, breit s, N-H), 1,9 bis 2,7 (5H, m, Aromaten), IR (CHCl₃) 1780 (ß^Laktam C=O), 1720 (Ester C=O) und 1675 cm"¹ (Amid C=O).

Beispiel 29 '

7- (Methoxyphenylmethylen )amino-7ot' - (methylthio )desacetoxycephalosporansäuret-butylester:

Ein Gemisch aus dem Produkt des Beispiels 19 (2 mMol) und Pyridin (2 mMol) in 15 ml wasserfreiem Methanol wird 3 std bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck, entfernt und Benzol wird zugefügt und im Vakuum entfernt. Die Zugabe und Entfernung von Benzol wird zwei weitere Male wiederholt. Der Rückstand wird in Benzol und Wasser aufgenommen und der pH-Wert wird auf 2,5 eingestellt. Die Benzolschicht wird nach der Extraktion zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und zu einem Rückstand eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands auf Silikagel -in dem System

-26-

50981 1/1129

2U0U2

Benzol:Äthylacetat (19:1) liefert das oben angegebene Produkt als amorphen Rückstand. PMR (DCCl,) f 8,45 (9H, s, t-Butyl), 7,92 (3H, s, C-3 Methyl), 7,77 (3H, s, -SCH₃), 6,70 (2H, q, J=19Hz, C-2), 6,17 (3H, 8,OCH₃), 5,00 (1H, s, C-6) und 2,0 bis 2,7 (5H, m, Aromaten), IR (CHCl₃) 1780 (ß-Laktam C=O), 1720 (Ester C=O), und 1655 cm"¹ (C=N), Massenspektrum: Molekularion bei m/e 434, Grundpeak bei m/e 178.

Beispiel 30

7-(Methoxyphenylmethylen)amino-7ck -(methylthio)cephalosporansäure-t-butylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 29, jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 20 wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 31

-(Methylthio)-7-/Tpropoxypheriylmethylen)amino7desacetoxycephalosporansäure-t-butylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 29, jedoch unter Verwendung von n-Propariol anstelle von Methanol wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 32

7oC - (Methylthio)-7-/ZTmethylthio )phenylmethylen7amino7-desacetoxycephalosporahsäure-t-butylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 29, jedoch unter Verwendung einer Lösung von Methylmercaptan (10 mMol) in 10 ml

-27-

509811/1129

Dichlormethan anstelle von Methanol wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 33

7o6 -C'lethylthio) -7-/7Täthylthio )phenylmethylen7amino7cephalosporansäure-t-butylester;

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 29, jedoch tinter Verwendung einer Lösung von Äthylmereaptan (10 mMol) in 10 ml Dichlormethan anstelle von Methanol und des Produkts des Beispiels 20 als Ausgangsmaterial wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 34

7-/7Chlor(4-nitrophenyl)methylen7amino7desacetoxycephalosporansäuretrichloräthylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 7-(4-Nitrobenzamido)desacetoxycephalosporansäuretrichloräthylester anstelle von 7-(Benzamido)desacetoxycephalosporansäure-t-butylester wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 35

(4-chlorphenyl)methylen7amlno7cephalosporansäure trichloräthylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Jedoch unter Verwendung von 7-(4-Chlorbenzamido)cepbalosporansäuretricnloräthylester anstelle von 7-(Benzamido)desacetoxycepha losporansäure-t-butylester wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

-28-

509811/112 9

Beispiel 36

7- (Chlorphenylmethylen)amino-3-desacetoxy-3-^T3niethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thio7cephalosporansäurebenzhydrylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 7-Benzamido-3-desacetoxy-3-/T2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thio7cephalosporansäurebenzhydrylester anstelle von 7-(Benzamido)desacetoxycephalosporansäure-tbutylester wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 37

7~/2P^roia (4-chlorphenyl)methylen7amino7cephalosporansäurep-methoxybenzylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2, jedoch unter Verwendung von 7~(4-Chlorbenzamido)cephalosporansäure-p-methoxybenzylester anstelle von 7-(Benzamido)desacetoxycephalosporansäure-t-butylester wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 38

7c6- (Methylthio )-7-^Z®^^or~ (4-nitrophenyl )methylen7amino7-desacetoxycephalosporansäuretrichloräthylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiele 19, jedoch unter Ver wendung des Produkts des Beispiels 34 anstelle des Produkts des Beispiels 1 wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

-29-

509811/1129

Beispiel 39

7 oC-(Methylthio)-7-/7ShIOr-(4-chlorphenyl)methylen7amino7-cephalosporansäuretrichloräthylester:

Nach der Arbeitsv/eise des Beispiels 19, jedoch unter Vervendung des Produkts des Beispiels 35 anstelle des Produkts des Beispiels 1 wird das obengenannte Produkt.als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 40

7 as- (Methylthio )-7-/Tchlorphenylmethylen)amino7-3-.desacetoxy-3-/T2inethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thio7cephalosporansäurebenzhydrylester:

Nach der Arbeitsv/eise des Beispiels 19» jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 36 anstelle des Produkts des Beispiels 1 wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 41

IcL -(Methylthio)-7-/Brom(4-chlorphenyl)methylen7amino7-cephalosporansäure-p-methoxybenzylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 19, jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 37 anstelle des Produkts des Beispiels 1 wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 42

7 oC- (Methylthio )-7-/2™^ethoxy(^Zf-^nitr°P^heny¹ )methylen7amlno7-desacetoxycephalosporansäuretrichloräthylester:

-30-50981 1/1129

³⁰ " 2AA0U2

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 29, jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 38 anstelle des Produkts des Beispiels 19 wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 43

7öC/-(Methyl thio)-7-/methoxy (4-chlorphenyl) methyl en7amino7 cephalosporansäuretrichloräthylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 29, jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 39 anstelle des Produkts des Beispiels 19 wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 44

7 OL -(Methylthio)-7-(methoxyphenylmethylen)amino-3-desacet oxy-3-/T2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thio7cephalosporan säurebenzhydrylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 29, jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 40 anstelle des Produkts des Beispiels 19 wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 45

7 oO- (Methylthio)-7-/Zmethoxy(4-chlorphenyl )methylen7amino7· cephalosporansäure-p-methoxybenzylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 29, jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 41 anstelle des Produkts des Beispiels 19 wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

-31-509811/1129

Beispiel 46

- (Methylthio) -7-/2methylthio (4-chlorphenyl )methylen7amino7 cephalosporansäuretrichloräthylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 29, Jedoch unter Ver- wendung des Produkts des Beispiels 39 anstelle des Produkts des Beispiels 19 und von Methylmercaptan (10 mMol) in 10 ml Di chlorine than anstelle von Methanol wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 47

7 ob- (Methylthio) -7-/2niethylthio (4-nitrophenyl )methylen7amino7 desacetoxycephalosporansäuretrichloräthylester :

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 29, jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 38 anstelle des Produkts des Beispiels 19 und von Methylmercaptan (10 mMol) in 10 ml Dichlormethan anstelle von Methanol wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 48

7 cU -(Methylthio)-7-/Tmethylthio)phenylmethylen7amino-3-desacetoxy-3-/t2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thio7cephalosporansäurebenzhydrylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 29, jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 40 anstelle des Produkts des Beispiels 19 und von Methylmercaptan (10 mMol) in Dichlormethan anstelle von Methanol wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

-32-

5 0 9 811/112 9

2440U2

Beispiel 49

Ick/ - (Methylthio )-7-/methylthio (4-chlorphenyl )methylen7aminocephalosporansäure-p-methoxybenzylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 29, dedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 41 anstelle des Produkts des Beispiels 19 und von Methylmercaptan (10 mMol) in Dichlormethan anstelle von Methanol wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 50

7 oO- (Methyl thio) -^-/Tmethoxyphenylmethylen) amino7desacetoxycephalosporansäure-t-butylester:

Zu einem gerührten Gemisch von 7-/Tmethoxyphenylmethylen)-amino7desacetoxycephalosporansäure-t-butylester (1 mMol) und Methylmethanthiolsulfonat (1,25 mMol) in Dimethoxyäthan mit -70⁰C wird unter Stickstoff Kalium-t-butoxid (1 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wird 30 min bei - 70⁰C gerührt und in Eis-pH-Sjo-Puffer-Chloroform gegossen. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (NagSO^) und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, wodurch das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten wird.

Beispiel 51

7oC>-(Methylthio)-7-/Tniethoxyphenylmethylen)amino7cephalosporansäure-t-butylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 50, jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 9 anstelle des Produkts

-33-509811/1129

des Beispiels 8 wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten. Die Analysenwerte sind wie folgt: PMR (DCCl₃) i 8,43 (9H, s, t-Butyl), 7,90 (3H, s, Q-Acetyl), 7,75 (3H, s, SCH₃), 6,75, 6,38 (2H, q, J=19H, z, C-2), 6,13 (3H, s, OCH₃), 5,23, A,87 (2H, q, J=13Hz, C-3 Methylen), 5,00 (1H, s, C-6), 2,0 bis 2,7 (5H, m, Aromaten), IR (CHCl,) 1785 (B-Laktam C=O), 1730 (Ester C-Os), und 1645 ein (C=N).

Beispiel 52

ΊΦ-(Methylthio)-7-/Täthoxyphenylmethylen)amino7cephalosporansäurebenzhydrylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 50, jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 10 anstelle des Produkts des Beispiels 8 wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 53

7 ck> - (Methylthio) -7-/Tmethoxymethylen)amino7cephalosporansäure-t-butylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 50, jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 11 anstelle des Produkts des Beispiels 8 wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 54

7o(j- (Methyl thio )-7-/Ti-methoxy-2-phenyläthyliden)amino7-desacetoxycephalosporansäure-t-butylester:

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2U0U2

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 50, jedoch unter Ver wendung des Produkts des Beispiels 12 anstelle des Produkts des Beispiels 8 wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel p5

7OC-(Methylthio)-7-/Ti-methoxyäthyliden)amino7cephalosporansäure-t-butylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 50, jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 13 anstelle des Produkts des Beispiels 8 wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 56

7 oC-(Methylthio)-7-^Ti-methoxypentyliden)amino7cephalosporansäure-t-butylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 50, jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 14 anstelle des Produkts des Beispiels 8 wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 57

-(Methylthio)-7-/25ethylthiomethylen7amino7cephalospo ransäure-t-butylester:

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 50, jedoch unter Ver wendung des Produkts des Beispiels 15 anstelle des Produkts des Beispiels 8 wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

-35-

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2U0U2

Beispiel 58

7 oO - (Methylthio )-7-/2athylthiomethylen7ämino7cephalosporansäure-t-butylester:

Nach der Arbeitsv/eise des Beispiels 50, jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 16 wird das obengenann- · te Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 59

IcL - (Methylthio )-7-/jjj[methylthiophenylraethylenjamino^desacetoxycephalosporansäure-t-butylester:

Nach der Arbeitsv/eise des Beispiels 50, jedoch unter Verwendung des Produkts des Beispiels 17 anstelle des Produkts des Beispiels 8 wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 60

7 ot - (Methylthio)-7-/£Tmethylthio )phenylmethylen7amino7cephalosporansäurebenzhydrylester: /

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 50, jedoch unter Ver wendung des Produkts des Beispiels 18 anstelle des Produkts des Beispiels 8 wird das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten.

Beispiel 61

- (Methylthio) -^-/Tmethoxyphenylmethylen ) amino7cephalos poransäure-t-butylester:

Zu einer gerührten Lösung von Triphenylmethan (1 mMol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff

-36-

509811/1129

³⁶ " 2U0U2

bei Umgebungstemperatur n-Butyllithium (1,25 mMol) in η-Hexan gegeben. Die rote Lösung wird 15 min lang gerührt und sodann auf -70⁰C abgekühlt. Eine Lösung von 7-/lMethoxyphenylmethylen)amino7cephalosporansäure-tbutylester (1 mMol) in 3 ml Tetrahydrofuran wird rasch zugesetzt und nach 1-minütigem Rühren vird eine Lösung von Methy!methanthiolsulfonat (1,25 mMol) in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 30 min bei -60 bis -50⁰C gerührt und in Eis-pH-6,6-Puffer~Chloroform gegossen. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO.)und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, wodurch das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten wird.

Beispiel 62

7&J-(Methylthio)-7-/Tmethoxyphenylmethylen)amino7cephalosporansäure-t-butylester: *

Zu einer gerührten Lösung von Lithiumcyclohexylisopropylamid (1 mMol) in 6 ml trockenem Dimethylformamid von -60°C wird unter Stickstoff 1 mMol 7-/tMethoxyphenylmethylen)-amino7cephalosporansäure-t-butylester gegeben. Das Gemisch wird 2 min bei -60⁰C gerührt, worauf Methylmethanthlolsulfonat (1,25 mMol) zugefügt wird. Das Gemisch wird 45 min bei -60⁰C gerührt und in Eis-pH-6,6-PufferChloroform gegossen. Das Gemisch wird wiederholt mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt wird viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO,) und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird auf Silikagel chromatographiert, wodurch das obengenannte Produkt als amorpher Rückstand erhalten wird.

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Beispiel 63

7dü -(Methylthio)-7-(phenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure-t-butylester:

Methode A:

Zu einem Gemisch aus 7o^ - (Methylthio)-T-ZTmethoxyphenylmethylen)amino7desacetoxycephalosporan-t-butylester (Produkt des Beispiels 50) (1 mMol) und Phenylacetylchlorid (1 mMol) in 10 ml Dichlormethan wird 1 ml 1n Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei der Verlauf der Reaktion durch eine DünnschichtChromatographie auf Kieselgel (QIF-Platten) in dem System Benzol:Äthylacetat (19:1) verfolgt wird, wobei zur Sichtbarmachung kurzwelliges UV-Licht verwendet wird. Nach 21 std wird das Gemisch mit Dichlormethan und Wasser verdünnt. Die wäßrige Schicht wird verworfen und das Dichlormethan wird mit Wasser geschichtet. Der pH-Wert wird auf 8,0 eingestellt und das Dichlormethan wird entfernt. Es wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na^SO,) und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird auf Silikagel chromatographiert, wodurch als amorpher Rückstand ld/ -(Methylthio)-7-(phenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure-t-butylester erhalten wird.

Methode B: ■

Nach der Arbeitsweise der Methode A, jedoch unter Verwendung von Pyridin (1 mMol) und Wasser (5 mMol) anstelle der 1 ml 1n Salzsäure wird 7ΰΟ-(Methylthio)-7-(phenylacetamido )desacetoxycephalosporansäure-t-butylester als amorpher Rückstand erhalten.

-38-5 0 9811/1129

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 63, Jedoch unter Verwendung der in Tabelle I angegebenen Materialien der Formel III anstelle von icü-(Methylthio)-^-/Tmethoxyphenylmethylenjamino/desacetoxycephalosporansäure-t-butylester und unter Verwendung des in Tabelle si angegebenen Äcetylierungsmittels anstelle von Phenylacetylchlorid v/erden die in Tabelle I angegebenen 7-acylierten 7-thiosubstituierten Produkte als amorpher Rückstand nach der in der letzten Spalte angegebenen Methode des Beispiels 63 erhalten.

-39-

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Claims

- 44 - 2U0U2

Patentansprüche 1. Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel:

OOR⁵

worin R Niedrigalkyl, Niedrigalkoxyniedrigalkyl, Cyanoniedrigalkyl, Cyanomethylthioniedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Phenoxyniedrigalkyl, Thienylniedrigelkyl, Phenyl oder mit Halogen, Niedrigalkyl, Nitro oder Carboniedrigalkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, Vr für Chlor, Brom, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio oder Phenoxy steht, R Niedrigalkyl, Phenyl, Benzyl oder mit Nitro, Halogen, Niedrigalkyl oder Carboniedrigalkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl bedeutet, R* für t-Butyl, Nitrobenzyl, Methoxybenzyl, Trichloräthyl, Benzhydryl, Trimethylsilyl, Acetoxymethyl oder Pivaloyloxymethyl steht und X Wasserstoff, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkylthio, Carbamoyloxy oder Thiadiazolyl bedeutet.

2. Cephalosporinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Chlor bedeutet, R^ für t-Butyl steht und X Wasserstoff bedeutet.

3· Cephaloeporinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Chlor bedeutet, R* ftlr t-Butyl steht und X Acetoxy bedeutet.

-45-

509811/1129

4. Cephalosporinderivate nach Anspruch 1, dadurch

■χ

geken nzeichnet, daß R Methyl thio bedeutet, R^ für t-Butyl steht und X V/asser stoff ist.

5. Cephalosporinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Methoxy bedeutet, R für t-Butyl steht und X Acetoxy bedeutet.

6. Cephalosporinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl bedeutet..

7. Cephalosporinderivate nach Anspruch 2, dadurch

2 gekennzeichnet, daß R Phenyl bedeutet

und daß R⁴ für Methyl steht.

8. Cephalosporinderivate nach Anspruch 3_t dadurch gekennzeichnet, daß R Phenyl bedeutet und R^ für Methyl steht.

9'. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

worin R eine Schutzestergruppe darstellt, R Aryl, Niedrigalkyl oder substituiertes Niedrigalkyl bedeutet, R

-46-

509811/1129

für Chlor oder Brom steht und X Wasserstoff, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkylthio, Carbamoyloxy oder Thiadiazolylthio bedeutet, mit einer Alkylthiolierungsverbindung oder Arylthiolierungsverbindung in Gegenwart einer Base bei Temperaturen unterhalb etwa 1O⁰C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:

5 2 ^

umsetzt, worin die Substituenten R , R ., R^ und X die angegebene Bedeutung haben und R Niedrigalkyl, Phenyl, Benzyl oder mit Nitro, Chlor, Brom, Niedrigalkyl oder Carboniedrigalkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl bedeutet, und daß man diese Verbindung hydrolysiert.

10. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

-47-

509811/1 129

2A40U2

worin R^ und X die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung haben, R² für Wasserstoff, Aryl oder Niedrigalkyl steht und R Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio oder Aryloxy bedeutet, mit einer Alkylthiolierungsverbindung oder Arylthiölierungsverbindung in Gegenwart einer Base bei Temperaturen unterhalb etwa 10⁰C zu einer Verbindung der Formel:

COOR-

2 ^
umsetzt, worin R und R^ die angegebene Bedeutung haben und die Substituenten R, R und X die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung aufweisen, und daß man diese Verbindung mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid acyliert.

11. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

worin die Substituenten R , R^ und X die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung haben und R^ für t-Butyl, Nitrobenzyl,

• -48-50981 1/1129

Methoxybenzyl, Trichloräthyl, Benzhydryl, Trimethylsilyl, Acetoxymethyl oder Pivaloyloxymethyl steht, mit einer Alkylthiolierungsverbindung oder einer Arylthiolierungsverbindung in Gegenwart einer Base bei Temperaturen unterhalb etwa 1O⁰C zu einer Verbindung der Formel:

•5 2 'S
umsetzt, worin R , R , R^ und X die angegebene Bedeutung haben und R für Niedrigalkyl, Phenyl, Benzyl oder mit Chlor, Brom, Niedrigalkyl oder Carboniedrigalkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl steht, und daß man diese Verbindung mit einem niedrigen Alkanol, Allylalkohol oder Niedrigalkylmercaptan in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der obigen Formel umsetzt, worin R Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio oder Aryloxy bedeutet, und daß man diese Verbindung mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid acyliert.

12. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

-49-

50981 1/1129

COOR"

worin R , R , R , R und X die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer wäßrigen sauren Lösung hydrolysiert.

13. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel:

COOR

worin R , R , R , R und X die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel R CO-Y oder (R CO)pO, worin Y Halogen und R eine organische Gruppe bedeuten, acyliert.

14. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten, dadurch gekennzeichnet-, daß'man eine Verbindung der allgemeinen Formell

1/1 129

- 50 - 24A0H2

5 ?

worin Pr die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung hat, R für Phenyl oder mit Halogen, Nitro, Niedrigalkyl oder Carboniedrigalkoxy substituiertes Phenyl, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxyniedrigalkyl, Niedrigalkylthioniedrigalkyl, Cyanoniedrigalkyl, Cyanoniedrigalkylthioniedrigalkyl, Phenylthioniedrigalkyl, Phenoxyniedrigalkyl, Thienyl, Benzyl oder Thienylniedrigalkyl steht, R·^ Chlor oder Brom bedeutet und X für Wasserstoff, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkyl thio, Niedrigalkoxy, Carbamoyloxy oder Thiadiazo-IyIthio steht, mit einem Niedrigalkylsulfenylhalogenid, Arylsulfenylhalogenid, Sulfonsäurethioester, Niedrigalkyldisulfid, Aryldisulfid oder Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkyldisulfid in Gegenwart eines Alkalimetallniedrigalkoxids, Alkalimetallsalzes eines Niedrigalkylamins, Alkalimetallaryls oder Alkalimetallhydrids in einer inerten Atmosphäre bei Temperaturen unterhalb etwa O⁰C zu einer Verbindung der Formel:

-51-

509811/1129

umsetzt, worin R, R , R und X die angegebene Bedeutung haben und R für Niedrigalkyl oder Phenyl steht, und daß man diese Verbindung mit einer wäßrigen sauren Lösung hydrolysiert.

15. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der. allgemeinen Formel:

COOR⁵

worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkanoyloxyniedrigalkyl, Alkalimetall oder Erdalkalimetall bedeutet, R für Phenyl oder mit Halogen, Nitro, Niedrigalkyl oder Carboniedrigalkyl substituiertes Phenyl, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxyniedrigalkyl, Niedrigalkylthioniedrigalkyl, Cyanoniedrigalkyl, Cyanoniedrigalkylthioniedrigalkyl, Phenylthioniedrigalkyl, Fhenoxyniedrigalkyl, Thienylbenzyl oder Thienylniedrigalkyl steht, R^ Niedrigalkoxy, Niedrlgalkylthio, Phenoxy oder Phenylthio bedeutet und X für Wasserstoff, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkoxy, Carbamoyloxy oder Thiadiazolylthio steht, mit einem Niedrigalkylsulfenylhalogenld, Arylsulfenylhalogenid, Sulfonsäurethioester, Niedrigalkyldisulfid, Aryldisulfid oder Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkyldisulfld in Gegenwart eines Alkalimetallniedrigalkoxids, Alkalimetallsalzes von Niedrigalkylaeln, Alkalimetallaryls oder Alkalimetallhydrids in einer inerten Atmosphäre "bei

. -52-

5 0 9 811/112 9

24A01A2

Temperaturen unterhalb etwa O C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:

2 ^5
umsetzt, worin R, R , R^ und X die angegebene Bedeutung haben, und daß man diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel R¹CO-Y oder (R¹CO)₂O, worin R Benzyl, cC -Aminobenzyl, Phenoxymethyl,<*/-Carbobenzyl, oO-Aminocyclohexadienylmethyl, Thienylmethyl, Furfurylmethyl, Pyridylmethyl, Pyridylthiomethyl, Cyanomethyl, Cyanomethylthiomethyl oder öC-Ureidothienylacetyl bedeutet, in einem organischen Reaktionsmedium in Gegenwart von Wasser oder Niedrigalkanol und einer anorganischen Säure oder organischen Base acyliert.

16. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel:

COOF

-53-

50981 1/1129

worin R-^ t-Butyl, Trichloräthyl oder Benzhydryl bedeutet, R für Phenyl oder Thienylmethyl steht, R-' Brom oder Chlor bedeutet und X für Wasserstoff oder Acetoxy steht, mit Niedrigalkylthiosulfonat in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids bei Temperaturen unterhalb etwa 1O°C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:

COOR⁵

umsetzt, worin R , R , R und X die angegebene Bedeutung haben und R für Niedrigalkyl steht, und daß man diese Verbindung mit Wasser oder einer wäßrigen Mineralsäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:

R⁴ I

R²-CO-NH Ξ

COOR

κ ρ U

hydrolysiert, worin R , R , R und X die angegebene Bedeutung haben.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch ' gekennzeichnet, daß R⁵ t-Butyl bedeutet, R² für Phenyl

-54-50981 1/1129

steht, R^ Chlor oder Brom bedeutet, R für Niedrigalkyl steht und daß X Y/asserstoff oder Acetoxy bedeutet.

18.. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch zeichnet ,

g e k e η η -

5 2

daß R t-Butyl bedeutet, R für Cyano-

methylthiomethyl steht, P? Chlor bedeutet, R für Methyl steht und daß X Acetoxy bedeutet.

19« Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel:

COOR

worin R t-Butyl, Trichloräthyl oder Benzhydryl bedeutet, R² für Phenyl oder Thienylmethyl steht, R³ Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylthio bedeutet und X für Wasserstoff oder Acetoxy steht, mit einem Niedrigalkylthiosulfonat in Gegenwart eines Alkalimetallniedrigalkoxids bei Temperaturen unterhalb etwa 10⁰C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:

COOR⁵

50981 1/1129

-55-

c 2 thioliert, worin R , R ,

und X die angegebene Bedeu

tung haben und R für Niedrigalkyl steht, und daß. man diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel R CO-Y

1 1

oder (R CO)₂O, worin R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 15 besitzt, in Gegenwart von "Wasser oder von Niedrigalkanol und einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel: ■

R k

R-CO-NH

OOR

5 14
acyliert, worin R , R , R und X die angegebene Bedeutung

haben.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch g e k e η η zeichnet, daß R Niedrigalkyl bedeutet, R für Phenyl steht, R^ Niedrigalkylthio bedeutet, R für Niedrigalkyl steht und daß X Wasserstoff oder Acetoxy bedeutet.

21. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten, dadurch geke nnzeichriet, daß man eine Verbindung der Formel:

2 I

R-C=N

COOR

5 0 9 8 11/112 9

-56-

gemäß Anspruch 16 zu einer Verbindung der Formel:

COOR⁵

thioliert, worin R⁵, R², R⁵, R und X die in Anspruch 16 angegebene Bedeutung haben, diese Verbindung mit Niedrigalkanol oder Niedrigalkylmercaptan zu einer Verbindung der Formel:
2 R-C=N-^F

COOR³

5 2-

umsetzt, worin R , R und X die angegebene Bedeutung haben, Rr für Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylthio steht und R Niedrigalkyl bedeutet, und daß man diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel R¹CO-Y oder (R¹CO)₂O, worin R die in Anspruch 15 angegebene Bedeutung aufweist, in Gegenwart von Wasser oder Niedrigalkanol und einer Base zu einer Verbindung der Formel:

-57-

509811/1129

R-CO-NH

COOI

c -ι Λ

acyliert, v;orin R , R , R und X die angegebene Bedeutung haben.

Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Wasserstoff, Nie'drigalkyl oder Alkalimetall bedeutet, R¹ für Phenyl oder Thienylmethyl steht, R² Phenyl bedeutet, R für Niedrigalkyl steht und daß man als Niedrigalkylmercaptan Methylmercaptan verwendet .

23. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen ortho-Ester der Formelί

R²-C(R³)

ρ
worin R die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung aufweist

und R^ für Niedrigalkylthio, Niedrigalkoxy' oder Phenylthio steht, mit einem Äquivalent einer Verbindung der Formel:

.S,

OOR"

-58-

5 0 9 811/112 9

24Λ0Η2

5
worin R die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung aufweist, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytisehen Menge eines sauren Katalysators zu einer Verbindung der Formel:

umsetzt, worin R , R und R die angegebene Bedeutung haben."

24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß R⁵ t-Butyl bedeutet, R⁵ für Niedrigälkoxy oder Niedrigalkylthio steht und daß X Wasserstoff oder Acetoxy bedeutet.

25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, di
Anspruch 14 aufweist.

zeichnet , daß R die gleiche Bedeutung v/ie in

26. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch g e k e η η -

zeichnet , daß R Phenyl oder Niedrigalkyl bedeutet, R³ für Methoxy oder Methylthio steht, R⁵ t-Butyl bedeutet und daß X für Viasserstoff oder Acetoxy steht.

27. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet , daß R² Phenyl bedeutet, B? für Methoxy steht, R⁵ t-Butyl bedeutet und daß X für Wasserstoff steht.

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2U0U2

28. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch g e k en η zeichnet, daß R² Phenyl bedeutet, R^ für Methoxy steht, R t-Butyl bedeutet und daß X für Acetoxy

steht.

29. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch g e k e η η zeichnet, daß R² Phenyl bedeutet, R^ für Methyl thio steht, R^.t-Butyl bedeutet und daß X für Acetoxy steht.

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