DE2748258A1

DE2748258A1 - Verfahren und zwischenprodukte zum dephthaloylieren von phthalimidoazetidinonen

Info

Publication number: DE2748258A1
Application number: DE19772748258
Authority: DE
Inventors: William Dennis Kingsbury
Original assignee: SmithKline Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 1976-11-01
Filing date: 1977-10-27
Publication date: 1978-05-03
Also published as: NL7711945A; IE45717B1; GB1592878A; JPS5356696A; FR2369258A1; FR2369258B1; IE45717L; US4085100A

Description

VOSS IUS · VCSSIUG · HILTL · TAUCHNER

SIEBERTSTRASSE 4 · 80OO MÜNCHEN ΒΘ ■ PHONE: (Οβθ) 47 4O 76 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN ■ TELEX 6-98463 VOPAT D

u.Z.: M 376 · ?■ ^r"'". IS??

Case: KINGSBURY Case 1

SMITHKLINE CORPORATION
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.
10

" Verfahren und Zwischenprodukte zum Dephthaloylieren von Phthalimidoazetidinonen "

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Abspaltung von Phthaloyl-Schutzgruppen an Aminfunktionen von Azetidinones das dadurch gekennzeichnet ist, daß man monosubstituierte Hydrazine und gegebenenfalls eine bestimmte Reaktionstemperatur anwendet. Die Erfindung betrifft ferner bestimmte, in diesem Verfahren entstehende Zwischenprodukte, die Phthaloyl-N -methylhydrazide darstellen. Diese Verbindungen werden im folgenden entweder als offene oder halbe Hydrazide bezeichnet.

Azetidinone haben bekanntlich antibakterielle Aktivität, was insbesondere für Verbindungen mit bicyclischen Systemen in ihrer chemischen Struktur gilt, z.B. Penicilline oder Cephalosporine. Der intakte Azetidinonring wird gewöhnlich als wesentlich für die Aktivität der Endprodukte angesehen. Die Spaltung des Lactararingsist eine übliche Nebenreaktion von nicht erfolgreichen Synthesen, die im allgemeinen inaktive offenkettige Verbindungen ergeben.

Auch eine große Anzahl monocyclischer Azetidinone wurde bereits beschrieben, die sich entweder als Zwischenprodukte

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zur Herstellung bicyclischer Antibiotika eignen oder selbst Endprodukte mit antibakterieller Aktivität sind. In der BE-PS 772 940 ist z.B. die Verwendbarkeit freier 3-Amino-4-oxoazetidine, die zur Erläuterung der Erfindung verwendet werden, sowie die Herstellung bestimmter Phthalimido-Ausgangsmaterialien beschrieben.

Es sind bereits verschiedene Verfahren zum Dephthaloylieren von Azetidinon-Zwischenprodukten unter Verwendung von z.B.

Hydrazin, Methylamin oder Dimethylaminopropylamin bekannt; vgl. z.B. S. Wolfe et al., Can. J. of Chem. Bd. 48, S. 3572 (1970) oder die Veröffentlichung über das monocyclische antibakterielle Mittel Nocardicin in Symposium on Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics, Cambridge, England, 28. - 30. Juni 1976. Die Schwierigkeiten bekannter Verfahren , die auf der Tatsache beruhen, daß "die Azetidinon-Carbonylfunktion gegenüber Hydrazin empfindlicher ist als die Phthalimido-Carbonylgruppe" sind bei S. Kukolja et al., J. Am. Chem. Soc. Bd. 97, S. 5582 (1975)» zusammenfassend behandelt. Bei Kukolja ist auch beschrieben, daß Hydrazin und Methylhydrazin ein Phthalisoimid-Derivat spalten.

Es wurde nun Überraschenderweise gefunden, daß Methylhydrazin mit Phthalimidoazetidinonen bei niedriger Temperatur

leicht ein N -Methylphthaloylhydrazid-Zwischenprodukt bildet, das bei höheren Temperaturen in guter Ausbeute, z.B. 75 bis 90prozentiger Gesamtausbeute, spontan zu den gewünschten Aminoazetidinonen aufspaltet.
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NH,

Γ·

III

IV

in den vorstehenden Formeln sollen R₁ und R₂ sowohl getrennt als auch kombiniert zu einer bicyclischen Azetidinonstruktur keine Zentren aufweisen, die mit Methylhydrazin unter den Reaktionsbedingungen reagieren können.

Im Verfahren der Erfindung werden die besten Ergebnisse in der Monolactamreihe erzielt, in der R₁ der Rest: -COOY oder -CH₂OZ ist, R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methoxybenzyl-(EMB), Benzhydryl-(BH), Trityl- oder Glykolsäure- oder Thioglykolsäureestergruppe bedeutet, z.B. den Rest:

OH

SCOCH, SCN

-CH-CO₂X oder -CH-CO₂X

Y einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, Methoxybenzyl-, Halogenbenzyl-, Phenyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe darstellt, Z einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkanoyl-

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rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Mesyl- (CHvSO₂-), Tosyl- (p-tolyiSOg-) oder Benzylgruppe bedeutet und X eine leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe ist, z.B. eine Benzhydryl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, p-Nitrobenzyl- oder eine andere, bei J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry¹¹, Plenum (1973^ beschriebene Gruppe.

Die Verbindungen sind in der 2,3-Stellung des Azetidinonrings vorzugsweise eis-ständig. Die als offene oder halbe Hydrazide bezeichneten Zwischenprodukte der Struktur II, bei denen R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, sind neu und als solche Gegenstand der Erfindung. Die offenen Hydrazid-Zwischenprodukte (II) sind gegenüber Wärme und auch bei längerem Stehen bei Raumtemperatur selbst in trockener Form instabil. Um die Zwischenprodukte in stabilerer Form zu isolieren, kann man das Hydrazid z.B. mit Acetanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid in Methylenchlorid N-acylieren. Man kann aber auch das Reaktionsgemisch als solches mit einem Acylierungsmittel unter Bildung des N-Acylderivats umsetzen. Hierbei kann eine Vielzahl von Acylierungsmitteln eingesetzt werden.

Die Ausgangsmaterialien (I) werden nach dem Verfahren der BE-PS 772 940 hergestellt. Verbindungen, bei denen R₂ ein Glykolat-ähnlicher Ester ist, werden dadurch erhalten, daß man eine Verbindung, bei der R₂ ein Wasserstoffatom ist, mit Butyllithium zur N-Lithiumverbindung umsetzt und diese dann weiter mit einem Glyoxalatester zu der gewünschten Verbindung umsetzt.

Die erfindungsgemäße Reaktion wird so durchgeführt, daß man das Phthalimidoazetidinon (I) in einem inerten organischen Lösungsmittel auflöst, in dem die Reaktanten bei der Reaktionstemperatur, d.h. im gekühlten Zustand, löslich sind.

Die Temperatur kann etwa -80 bis 0⁰C, vorzugsweise etwa -80 bis -25°C, betragen. Vorzugsweise führt man die Reaktion

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27A8258 bei Umgebungstemperatur in einem Trockeneis-Lösungsmittelbad durch. Das Methylhydrazin wird dem gekühlten Reaktionsgemisch in stöchiometrischer Menge oder vorzugsweise im Überschuß zugegeben. Hierbei kommt es sofort zu einer Reaktion, deren Fortschritt durch DUnnschichtchromatographie, z.B. unter Verwendung von Silicagel und 10 % Äthylacetat/Chloroform, gemessen wird. Falls die Reaktion in überschaubar kurzer Zeit nicht vollständig ist, erhöht man die Reaktionstemperatur vorsichtig auf Raumtemperatur, wobei der Reak- tionsfortschritt bei eventueller Zugabe von weiterem Methylhydrazin dauernd überprüft wird. Das als Zwischenprodukt entstehende Phthaloyl-N -methylhydrazid (II) wird gegebenenfalls durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ohne Erwärmen isoliert. Es kann auf übliche V/eise gereinigt werden.

Das Hydrazid-Zwischenprodukt wird vorzugsweise ohne Isolierung auf Temperaturen von etwa Raumtemperatur (etwa 25 bis 30⁰C) bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches oder mäßiger Dampfbadtemperatur (40 bis 75°C) erwärmt, um das Phthaloylhydrazid abzuspalten. Verwendet man als Reaktionslösungsmittel das bevorzugte Methylenchlorid oder Chloroform, so kann der Reaktionsverlauf durch das Auftreten eines körnigen Feststoffs überprüft werden, der das Nebenprodukt Methylphthaloylhydrazid (IV) darstellt. Die Reaktionstemperatur beträgt daher etwa 25 bis 75⁰C, vorzugsweise etwa 30 bis 50⁰C. Die Reaktionszeit reicht von etwa 10 Stunden bei Raumtemperatur bis etwa 1/2 bis 3 Stunden bei 75⁰C.

Für die Gesamtreaktion können verschiedene Lösungsmittel verwendet werden, bevorzugt sind jedoch halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid und Methylenchlorid, Alkohole, wie Äthanol oder Methanol, Äther, wie Tetrahydrofuran, und Amide, wie Dimethylacetamid oder Dimethylformamid.

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Neben Methylhydrazin können auch einbasige Säureadditionssalze aus Hydrazin und einem Moläquivalent einer organischen oder anorganischen Säure als Dephthaloylierdungsmittel verwendet werden. Beispiele für derartige Salze sind Hydrazinacetat, -propionat, -hydrochlorid, -hydrojodid, -formiat, -nitrat und -methylsulfonat. Mit Hydrazinacetat kann die Reaktion z.B. bei Raumtemperatur durchgeführt werden, während bei Methylhydrazin niedrigere Temperaturen angewandt werden. Dies kann auf der geänderten Reaktivität der Hydrazinbase in Form eines einbasigen Salzes beruhen. Das offene Hydrazid-Zwischenprodukt wird gewöhnlich nicht isoliert, sondern die Reaktion wird gegebenenfalls an diesem Punkt auf übliche Weise unterbrochen.

Im Verfahren der Erfindung können beliebige substituierte Hydrazine, deren Funktionalität an einem Stickstoffatom entweder durch Substitution mit einem organischen Rest, z.B. einem niederen Alkylrest, oder durch Salzbildung, z.B. als niederes Alkanoat, geändert worden ist, eingesetzt werden.

Die Wahl richtet sich hierbei nach der Löslichkeit des Hydrazinderivate in den Lösungsmitteln, der Reaktivität des Hydrazins und der Arbeitstemperatur. Die Temperatur kann z.B. im Bereich von etwa Trockeneistemperatur bis zu mäßigen Rückflußtemperaturen, z.B. etwa 75°C, gewählt werden, wobei der Bereich von etwa -50°C bis Raumtemperatur bevorzugt ist. Als handelsübliche Reagent!en sind Methylhydrazin und Hydrazinacetat bevorzugt. Andere geeignete Hydrazine sind im Handbook of Chemistry and Physics 56th Ed., CRC Press (1975-1976) beschrieben.

Die Verwendung modifizierter Hydrazine zur Dephthaloylierung von Azetidinonen hat den Vorteil, daß sie leichter handhabbar und vielseitiger als Hydrazin selbst sind. Sie können z.B. genau ausgewogen werden und sind in organischen Lösungsmitteln löslicher. Aus dem letztgenannten Grund kann die

Reaktion über die Temperatur gesteuert werden, da sie nicht

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durch den Gefrierpunkt von Yfasser beschränkt wird, das üblicherweise als Lösungsmittel für Hydrazinreaktionen verwendet wird. Hydrazinacetat wird z.B. meist in einem Lösungsmittelsystem aus Methylenchlorid oder Chloroform und Methanol verwendet. Methylhydrazin wird in Methylenchlorid oder Chloroform eingesetzt.

Das Verfahren der Erfindung eignet sich zur Herstellung synthetischer Antibiotika; vgl. die Veröffentlichung von Kukolja. Die antibakteriellen Endprodukte, die z.B. aus den erfindungsgemäß hergestellten 3-Aminoazetidinonen erhalten werden, weisen Acylamino gruppen auf, z.B. die aus der Cephalosporinchemie bekannten 7-Acylaminogruppen oder die aus der Penicillinchemie bekannten 6-Acylaminogruppen.

Spezifische Gruppen dieser Art sind die D-Phenylglycylamino-7-Substituenten, wie sie bei Ampicillin oder Cephalexin vorhanden sind, oder die Mandelylaminosubstituenten, wie sie bei Cefamandol vorhanden sind. Die N-acylierten Verbindungen mit antibiotischer Aktivität werden auf übliche bekannte Weise hergestellt.

Der Reaktionsverlauf im erfindungsgemäßen Verfahren ist überraschend, da die eingesetzten Phthalimidoazetidinone Substituenten aufweisen, die eigentlich gegenüber Hydrazinen reaktiv sein sollten, z.B. Carbonsäureester-, Mesylat- oder Tosylatgruppen. In Gegenwart derart empfindlicher funktioneller Gruppen wird die Reaktion bei möglichst niedriger Temperatur durchgeführt, wobei man den Reaktionsverlauf durch Dünnschichtchromatographie fortlaufend überprüft. Die Phthalimidoazetidine enthalten vorzugsweise keine reaktiven Gruppen, z.B. stark saure Gruppen, es sei denn, die Reaktion an diesen Zentren ist ebenfalls erwünscht.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. 35

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Beispiel 1 5,01 g (0,03 Mol) 2,4-Dlmethoxybenzylarain und 3,17 g (0,036 Mol) dyoxylsäuremethylester werden 2 Stunden bei 0 bis 5°C in Gegenwart von wasserfreiem Magnesiumsulfat in 150 ml Methylenchlorid kondensiert. Das entstehende Imin wird in 800 ml Methylenchlorid gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Nach Zugabe von 5,4 ml Triäthylamin tropft man eine Lösung von 7,54 g (0,0338 Mol) N-Phthalimidoacetylchlorid (J. Amer. Chem. Soc, Bd. 71, S. 1856 (1949)) in 80 ml Methylenchlorid zu. Nach 2stUndigem Rühren wird die Lösung eingeengt und dann mit Wasser, verdünnter Salzsäure und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Durch Eindampfen der getrockneten organischen Phase erhält man cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-phthalimido-4-oxoazetidin-2-carbon- säuremethylester, der mit Äther digeriert wird. Ausbeute 6,4 g (50 %).

8,0 g des vorstehenden Lactams werden in 80 ml Methylenchlorid gelöst und unter Stickstoff in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt, worauf man 1,1 g Methylhydrazin zugibt. Nach 20minütigem Rühren entfernt man die flüchtigen Bestandteile mit einer Pumpe, wobei 8,3 g des offenen Hydrazid-Zwischenprodukts (II, R₁ =» -COgOH,; R₂ = EMB) erhalten werden. 3,5 g der festen Verbindung in 50 ml Chloroform werden 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann über Nacht stehengelassen. Die feste Verbindung (IV) wird abfiltriert und der Überstand wird zu einem gelben öl eingedampft, das hauptsächlich aus der cis-3-Aminoverbindung besteht, und gegebenenfalls an einer Sllicagelsäule mit Chloroform/Isopropanol gereinigt werden kann. Durch Digerieren des Öls mit Petroläther erhält man einen Feststoff.

Das gelbe öl wird in 25 ml auf O⁰C abgekühltem Methylenchlorid mit 1,3g Phenoxyacetylchlorid und 1 ml Triäthylamin umgesetzt, wobei das 3-Phenoxyacetamidoderivat entsteht, F. 114,5 bis 115,5°C.

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Beispiel2

Ein Gemisch aus 4,16 g (22,7 mMol) Benzhydrylamin und wasserfreiem Magnesiumsulfat in 50 ml Dichlormethan wird bei 25⁰C mit einer Lösung von 2,96 g (22,7 mMol) Glyoxylsäuren-butylester in 50 ml Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man das Imin-Zwischenprodukt.

0,03 Mol der Verbindung werden mit einem geringen Überschuß N-Phthalimidoacetylchloric! in Gegenwart von Triäthylamin in Methylenchlorid wie in Beispiel 2 zu cis-1-Benzhydryl-3-phthalimido-4-oxo-2-azetidincarbonsäurebutylester umgesetzt.

0,005 Mol des Esters werden dann mit überschüssigem Methylhydrazin (0,006 Mol) in Methylenchlorid bei -75 bis -80°C zum Halbhydrazid umgesetzt, das durch Abdampfen der flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Dr^ick isoliert wird (II, R₁ = -COpC^Hg; Rp = BH). Das Reaktionsgemisch wird dann gegebenenfalls 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, worauf man filtriert und die Reaktionsflüssigkeit abtrennt. Durch Eindampfen der gewaschenen organischen Extrakte erhält man cis-i-Benzhydryl^-araino^-oxo^-azetidincarbonsäure-nbutylester.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 250 mg cis-1-Benzhydryl-3-phthalimido-4-oxo-2-azetidincarbonsäurebutylester, 473 mg (1,75 mMol) Kaliumpersulfat, 307 mg (0,858 iaMol) Dinatriumphosphat-dodecahydrat, 9,2 ml Wasser und 8,4 ml Acetonitril wird gründlich mit Argon entgast und dann 3 Stunden unter Argon auf 80 bis 85°C erhitzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und entfernt das Acetonitril in einem Rotationsverdampfer. Der wäßrige Rückstand wird mit festem Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalz-

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lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei roher cis-3-Phthalimido-4-oxo-2-azetidincarbonsäurebutylester entsteht.

100 mg des Esters werden in Chloroform bei Trockeneis/Aceton-Temperatur mit überschüssigem Methylhydrazin umgesetzt, wobei man auf Raumtemperatur erwärmen läßt. Ein Teil des Reaktionsgemische wird über Nacht unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Halbhydrazid (II, R₁ = -CO₂C^Hg; R₂ = H) entsteht. Durch 3-stündiges Erhitzen des restlichen Reaktionsgemischs auf 35°C erhält man cis-3-Amino-4-oxo-2-azetidincarbonsäurebutylester.

Die Reaktion kann auf ähnliche Weise auch unter Verwendung des Carbonsäuremethylesters durchgeführt werden.

Beispiel 4

In den Reaktionen der Beispiele 1 bis 3 können auch verschiedene methoxysubstituierte Benzyl- oder Polyphenylmethylamine eingesetzt werden, z.B. 4-Methoxybenzhydrylamin, 4,4'-Dimethoxybenzhydrylamin, 2,3-Dimethoxybenzhydrylamin, 2,2·, 4,4'-Tetramethoxybenzhydrylamin, Tritylamin, 4-Methoxybenzylamin oder 4-Nitrobenzylamin. Auch äquimolare Mengen anderer Glyoxylsäureester können verwendet werden, z.B. der Benzyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Trichloräthyl- oder p-Methoxybenzylester. Hierbei entstehen die entsprechenden Halbhydrazide: 3-Amino-4-oxo-2-azetidincarbonsäurealkylester oder die N-Benzyl- bzw. Polyphenylmethylderivate. Diese Verbindungen stellen Zwischenprodukte dar, die auf bekannte V/eise in aktive mono- oder bicyclische antibakterielle Produkte überführt werden können.

Beispiel 5

Eine Lösung von 8,0 g cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-phthalimido-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester in Methylenchlorid wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad unter Stickstoff ge-

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kühlt und auf einmal mit 1,1 g 98prozentigem Methylhydrazin versetzt. Hierbei färbt sich das Reaktionsgemisch gelb. Nach 20minütigem Rühren läßt man die Temperatur steigen. Die Dünnschichtchromatographie weist auf eine unvollständige Reaktion hin. Nach erneutem Abkühlen des Reaktionsgemischs auf -78⁰C gibt man weitere 3 ml Methylhydrazin zu. Die Reaktion ist praktisch vollständig. Durch Abdampfen des Lösungsmittels über Nacht unter vermindertem Druck ohne Erwärmen erhält man 8,3 g (89 %) eines weißen Feststoffs. Die Dünnschichtchromatographie mit 5 % Methanol in Chloroform zeigt ein Hauptprodukt (R^^ 0,4) und verschiedene Nebenprodukte mit niedrigerem R^-V/ert an.

CH N Analyse (⁰A) ber.: 56,72 5,57 11,91.

gef.: 56,87 5,64 12,00.

Das Material ist das Phthaloyl-N -methylhydrazid (II, R₁ = -CO₂CH₃, R₂ = EMB).

Eine Lösung von 3,5 g des Halbhydrazids in 50 ml Chloroform wird 30 Minuten auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Ein zweiter Anteil wird über Nacht ohne Erwärmen bei Raumtemperatur gerührt. Durch Filtration und Eindampfen erhält

man in beiden Fällen die freie Aminoverbindung. 25

Beispiel 6

Eine Lösung von 2,6 g (0,0055 Mol) cis-3-Phthalimido-i-(2,4-trimethoxybenzyl)-4-oxo-2-mesyloxymethylazetidin, das durch Reduktion der 2-Carbomethoxyverbindung mit Natriumborhydrid und Umsetzen der entstehenden 2-Hydroxymethylverbindung mit Methylsulfonylchiοrid erhalten worden ist, in 150 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff und Rühren in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt und auf einmal mit 0,25 g 98prozentigem Methylhydrazin versetzt. Hierauf läßt man das Reakti ons gemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Das entstehende Nebenprodukt (IV) wird abgetrennt,

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worauf man die organische Lösung dreimal mit je 50 ml 3 η Salzsäure wäscht. Die wäßrige Fraktion wird mit Methylenchlorid extrahiert und dann mit lOprozentiger Natronlauge auf pH 8 neutralisiert. Die organische Substanz wird mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Trocknen der Extrakte und Eindampfen erhält man die gewünschte Aminomesylverbindung als gelbes öl (84 %). Die Dünnschichtchromatographie an Silicagel mit 5 % Methanol/Chloroform ergibt einen Hauptfleck bei R^**0,3.
10

Beispiel 7

5,01 g (0,03 Mol) 2,4-Dimethoxybenzylamin und 0,036 Mol Glyoxylsäurebenzylester werden wie in Beispiel 1 2 Stunden bei 0 bis 5°C kondensiert. Das entstehende Imin wird in 800 ml Methylenchlorid gelöst und in einem Eisbad gekühlt, worauf man 5,4 ml Triäthylamin zugibt und dann eine Lösung von 7,54 g (0,0338 Mol) N-Phthalimidoacetylchlorid J. Amer. Chem. Soc, Bd. 71, S. 1856 (1949) in 80 ml Methy- ' lenchlorid zutropft. Nach 2stündigem Rühren engt man die Lösung ein und wäscht mit Wasser, verdünnter Salzsäure und verdünnter Bicarbonatlösung. Durch Eindampfen der getrockneten organischen Phase erhält man cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-phthalimido-4-oxoazetidin-2-carbonsäurebenzylester, der gegebenenfalls an Silicagel mit 10 % Äthylacetat/Chloroform gereinigt werden kann.

1 g des rohen Phthalimidoprodukts wird in Chloroform bei -50⁰C mit überschüssigem Methylhydrazin zu dem halben oder offenen Hydrazid (II, R₁ « -CO₂GHgCgHc, R₂ = DMB) umgesetzt, das beim Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur die gewünschte Aminoverbindung ergibt.

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 12,0 g (0,28 Mol) cis-3-Phthalimido-4-carbomethoxy-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-azetidin-2-on in 900 ml was-

• ■

serfreiem Methylenchlorid wird unter Stickstoff in einem

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Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt und innerhalb 5 bis 10 Minuten mit 15g (0,36 Mol) Methylhydrazin versetzt. Unter weiterer Kühlung rührt man über Nacht, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur steigt. Das unlösliche Nebenprodukt (IV) wird abfiltriert und die Mutterlauge mit weniger als 300 ml 3 η Salzsäure extrahiert. Hierauf wäscht man die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid, kühlt ab und stellt mit 10prozentiger Natronlauge einen pH von 7,5 ein. Die entstehende trübe Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert und getrocknet. Beim Eindampfen erhält man ein blaßgelbes Öl, das beim Digerieren mit Petroläther 70,5 g (86 %) eines weißen Feststoffs ergibt.

Beispiel 9

Eine Lösung von 12,7 g cis^-Phthalimido^-carbomethoxy-i-(2,4-dimethoxybenzyl)-azetidin-2-on in 75 ml wasserfreiem Chloroform wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,81 g Hydrazinacetat in 20 ml wasserfreiem Methanol vermischt. Nach 45minütigem Rühren klärt sich die Aufschlämmung. Nach weiterem Rühren über einige Stunden zeigt der weiße Niederschlag an, daß eine Reaktion stattgefunden hat. Die dünnschichtchromatographisehe Analyse weist jedoch auf eine unvollständige Reaktion hin, so daß das Gemisch v/eitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Hierauf filtriert man das Gemisch, um das Phthalylhydrazin abzutrennen. Das Filtrat wird zu einem Öl eingedampft, das in Äthylacetat aufgenommen und dreimal mit je 25 ml 3 η Salzsäure gewaschen wird. Bei der Neutralisation mit einer Carbonatlösung auf pH 8,0 erhält man eine wäßrige Lösung, die gründlich mit Methylenchlorid extrahiert wird. Beim Eindampfen der getrockneten Extrakte erhält man ein klares Öl, das sich im Vakuum verfestigt. Durch Digerieren mit Petroläther erhält man 7,5 g cis-3-Amino-4-carbomethoxy-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-azetidin-2-on, das mit einer authentischen Probe identisch ist und dünnschichtchromatographisch rein ist.

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Claims

VOSSIUS·VCSSIUS· HILTL·TAUCHNER SIEBERTSTRASSE 4 βΟΟΟ MÜNCHEN θβ PHONE: (O8fl) CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX 8-3θ483 VOPAT O u.Z.: M 376 Case: KINGSBURY Case 1 SMITHKLINE CORPORATION Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A. 11 Verfahren und Zwischenprodukte zum Dephthaloylieren von Phthalimidoazetidinonen " Priorität: 1. November 1976, V.St.A., Nr. 737 297 Patentansprüche

1. Verfahren zum Dephthaloylieron von Phthaliraidoazetidi-2Q nonen, dadurch gekennzeichnet, daß man das Phthalimidoazetidinon mit einem Hydrazin, dessen Reaktivität gegenüber dem Ausgangshydrazin durch Monosubstitution mit einem organischen Rest oder durch Bildung eines einbasigen Salzes geändert worden ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel, in dem die Reaktanten bei der Reaktionstemperatur löslich sind, bei Temperaturen von etwa -80 bis 75°C umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3Q man als Phthalimidoazetidinon ein monocyclisches Azetidinön verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in der ersten Reaktionsstufe eine Temperatur von etwa -80 bis O⁰C, in der zweiten Reaktionsstufe eine Temperatur von etwa Raumtemperatur und als Hydrazin Methylhydrazin anwendet .

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ORIGINAL INSPECTED

4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur etwa Raumtemperatur beträgt und das Hydrazin Hydrazinacetat ist.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phthalimidoazetidinon cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-phthalimido-4-oxoazetidinon-2-carbonsäuremethylester verwendet.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phthalimidoazetidinon cis-1 - (2,4-Dimethoxybenzyl) ^-phthalimido^-oxoazetidin^- carbonsäurebenzylester verwendet.

7.

Verbindung der Formel

CH₃-N-NH₂

in der R₁ den Rest -COOY oder -CH₂OZ bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methoxybenzyl-, Benzhydryl- oder

Tritylgruppe oder den Rest:

OH

-CH-CO₂X,

SCOCH,

I ·?

-CH-CO₂X

oder

SCN

-CH-CO

₂x

darstellt,

Y ein niederer Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl-, Phenyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe

ist,

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Γ

Z einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Mesyl-, Tosyl- oder Benzylgruppe bedeutet und X eine leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe darstellt.

8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ der Rest -COOCH, und R₂ eine 2,4-Dimethoxybenzylgruppe ist.

9· Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ der Rest -COOCHj und R₂ ein Wasserstoffatom ist.

10. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ der Rest: -COOCH₂C^He und R₂ eine 2,4-Dimethoxybenzylgruppe ist.

11. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ der Rest: -CH₂0mesyl und R₂ eine 2,4-Dimethoxybenzylgruppe ist.

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