DE1935640A1

DE1935640A1 - Alkenylmercaptoverbindungen

Info

Publication number: DE1935640A1
Application number: DE19691935640
Authority: DE
Inventors: K Heusler; R Woodward
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1968-07-23
Filing date: 1969-07-14
Publication date: 1970-03-05
Also published as: GB1269997A; US3703512A; HU162226B; CA921927A; FR2013559A1

Description

Neue Seite 1 in Sachen dar Patentanmeldung P 19 35 640.2 (zur Eingabe vom 17*7.1969) t\

Unser Zeichen: 21 541-BR/H ^

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case Wo 36/Wo 38/Wo 32/E
Deutschland

Alkenylmercaptoverbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft Alkenylmercaptoverbindungen, in erster Linie l-R₂-2a-Isopropenylmercapto-3a-N-Ac-amino-azetidiri-4-onen der Formel

O=C

.CH CT CH₉ (I)

• · · S

Ac-m ·»—σ

CH-

worin R« ein Wasserstoffatom oder eine Pormylgruppe darstellt und Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet.

Eine Gruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische]** cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure, sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar·

009810/1758

Der allphatische Rest einer aliphatischen Carbonsäure, unter welchen Begriff auch die Ameisensäure fällt, ist ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-, insbesondere ein Niederalkyl- oder Niederalkenyl-, sowie auch ein Niederalkinylrest, der z.B. bis zu J, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktioneile Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkylendioxy-, gegebenenfalls substituierte Phenyioxy- oder Phenyl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto- oder gegebenenfalls substituierte Phenylmercapto- oder Phenyl-niederalkylmercapto-, Niederalkoxycarbonyloxy- oder Niederalkanoyloxygruppen, sowie Halogenatome, ferner durch Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen » Acyl-, wie Niederalkanoylgruppen, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyl-, oder Cyangruppen, mono-, di oder polysubstituiert sein.

Ein cycloaliphatische^ oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest einer entsprechenden Carbonsäure ist ein gegebenenfalls substituierter cycloaliphatiseher oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. eine mono-, bi- oder polycyclisehe Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe, v/orin ein Cycloalkylrest z.B. bis zu 12, wie

009810/1758

3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während ein Cycloalkenylrest z.B. bis zu 12, wie J)-S₃ insbesondere 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch'-aliphatischen Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Der aromatische Rest einer entsprechenden Carbon- . säure ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein Phenyl-, sowie ein Biphenylyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann. . .

Der ara.llph.ati sehe- Rest in einer araliphatischen Car-]~onsäure ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei^ gegebenenfalls substituierte mono-,bi-

009810/1758

oder polycyclisch^, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie einen Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenyl-, sowie Phenyl-niederalkinylrest dar, wobei solche Reste z.B* 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatische Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.
W Heterocyclische Reste in heterocyclischen oder

heteroeyclisch-aliphatisehen Garbonsäuren sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polyeyclische, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza- oder diazacyclische Reste aromatischen Charakters, die gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Restö, mono-, di- oder polysubstituiert seinkönnen. Der aliphatisch^ Teil in heteroeyclisch-aliphatisehen Resten kann z.B. für die entsprechenden eycloaliphatisehaliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung haben.

Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der veresternde organische Rest einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heteroeyclisch-aliphatisehen Rest darstellt, in erster Linie den . Acylrest eines gegebenenfalls, vorzugsweise in α-, sowie ß-Stellung, — ■ ■ ————

009810/1758

⁰^QiNALiNSPECTED

substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure (d.h. ein

gegebenenfalls im Niederalkylteil, vorzugsweise in α-, sowie ß-Stellung, substituierter Carbo-niederalkoxyrest), sowie eines gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw. Phenyl-niederalkylteil substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-haibesters der Kohlensäure (d.h. ein gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw. Phenyl-niederalkylteil substituierter Carbo-niederalkenyloxy-, Carbo-cycloalkoxy-, Carbo-phenyloxy- oder Carbo-phenyl-niederalkoxyrest). Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische, z.B. eine der obgenannten heterocyclischen

"■*

Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest* als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Solche Acylreste sind im Niederalkylteil gegebenenfalls substituierte Carbo-niederalkoxygruppen, welche im Niederalkylrest eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters enthalten«

Ein Niederalkylrest ist z.B. eine Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butyl-, sowie n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- oder n-Heptylgruppe, während ein Niederalkenylrest z.B. eine Viny^-i AXIyI-, Isppropenyl-, 2- oder 5-Methallyl- oder 3'Butenylgruppe, und ein Niederalkinylrest z.B. eine Propargyl- oder 2-Butinylgruppe sein kann. 009810/1758

Eine Cycloalkylgruppe ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-, sowie Adamantylgruppe, und eine Cycloalkenyl- z.B. eine 2- oder ^-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 3-Cycloheptenyl-, sowie 2-CyclopropenyIgruppe. Ein Cycloalkyl-., niederalkyl- oder -niederalkenylrest ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyelopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder 1,5-propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe, während eine Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe z.B. eine 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenyl-raethyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe darstellt.

Ein Naphthylrest ist ein 1- oder 2-Naphthylrest, während eine Biphenylylgruppe z.B. einen 4-Biphenylylrest darstellt. ·

Ein Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenylrest ist z.B. ein Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthyl-, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, 1- oder 2-Naphthylmethyl-, Styryl- oder Cinnaraylrest.

Heterocyclische Reste sind z.B. monocyclische monoaza-, monothia- oder raonooxacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Pyridyl-, z.B. 2-Pyridyl-, 3-PyridyI- oder 4-Pyridylreste, Thienylr, z.B. 2-Thienylreste, oder Puryl-, z.B. 2-Furylreste, oder bicyclische monoazycyclische Reste

• 009810/17S8

1835640

aromatischen Charakters^ wie Chinolinyl-, ζ,Β» 2-Chinolinyl- oder 4-Chinolinylreste,, oder Isochinolinyl-, z.B» 1-Isochinolinylreste, oder tnonocyclische-thiaza- oder oxaza-, sowie diazacyolisehe Reste aromatischen Charakters, wie Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolyl-, sowie Pyrimidinylreste. HeterocyoiLiseh-aliphatische Reste sind heterocyclische, insbesondere die obgenannten Reste enthaltende Niederalkyl- oder Niederalkenylrest©*

Unter verätherten Hydroxygruppen sind', in erster Linie Niederalkoxy-j, z.B.'Mefehoxy-, Äethoxy-j, n-Fropyloxy-j Isopropsrioxy-, n-Butyloxy«,, Isobutyloxy-j- seko-Bütyloxy-, tert.-Butyloxy-, n-Pentyloxy- oder tert.-Pentyloxygruppenj sowie substituierte Niederalkoxy-, wie Halogen-niederalkoxy-, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy-, z«B. 2_S 2^S-TrIcMOräthoxy- oder 2-Jodäthoxygruppeja, ferner Niederalkenyloxy-, z.B. Vinyloxy- oder Allyloxygruppen, Niederalkyrendioxy-j, z.B. Methylen- oder Aethylen-^ sowie Isopropylidendioxygruppen, Cycloalkoxy-, z.B* Gyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- oder Adamantyloxygruppen, Phenyloxygruppen, Phenyl-niederalkoxy-, z.B. Benzyloxy- oder 1- oder 2-Phenyläthoxygruppen, oder durch monocyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppen aromatischen Charakters substituierte Niederalkoxy-, wie Pyridyl-niederalkoxy-, z.B. 2-Pyridylmethoxygruppen, Furyl-niederalkoxy-, z.B. Furfuryloxygruppen, oder Thienyl-niederalkoxy-, z.B. 2-Thenyloxygruppen, zu verstehen.

ORJQfNA₁. inspected

009810/17 58

Als verätherte Mercaptogruppen sind Niederalkylmercapto-, z.B. Methylmercapto- oder Aethy!mercaptogruppen, Phenylmercaptogruppen oder Phenyl-niederalkylmercapto-, z.B. Benzylmercaptogruppen, zu nennen.

Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, sowie Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen.

Substituierte Aminogruppen sind mono- oder disubstltuierte Aminogruppen, in welchen die Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte mono- oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-ali- ' pahtische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, sowie Acylgruppen darstellen. Solche Aminogruppen sind insbesondere Niederalkylamino- oder Diniederalkyl-amino-, z.B. Methylamino-, Aethylamino-, Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppen, oder gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylgruppen, substituierte Stickstoffatome unterbrochene Niederalkylenaminogruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder 4-Methyl-piperazinogruppen, sowie Acylamino-, insbesondere Niederalkanoylamino-j

ο '

to wie Acetylamino- oder Propiony!aminogruppen.

oo .

-¹ Ein Niederalkanoylrest ist z.B. eine Acetyl- oder Pro-

_» p ipny !gruppe. ·

cn Ein Carbo-niederalkoxyrest ist z.B. eine Carbo-

methoxy-, Carbäthoxy-, Carbo-n-propyloxy-, Carbo-isopropyloxy-, Carbo-tert.-butyloxy- odor Carbo-tert.-pentyloxygruppe.

Gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppen sind z.B. N-Niederalkyl- oder NiN-Diniederalkyl-carbamoyl-, wie N-Methyl-, N-Aethyl-, Ν,Ν-Dimethyl- oder Ν,Ν-Diäthylcarbamoylgruppen.

Ein Carbo-niederalkenylrest ist z.B. die Carbovinyloxygruppe, während Carbo-cycloalkoxy- und Carbo-phenylniederalkoxygruppen, in welchen der Cycloalkyl- bzw. Phenylniederalkylrest die obgenannten Bedeutung haben, z.B. Carboadamantyloxy-, Carbo-diphenylmethoxy- oder Carbo-benzyloxysowie Carbo-(a-4-biphenylyl-a-methyl-äthoxy)-gruppen darstellen. Carbo-niederalkoxygruppen, in welchen der Niederalkylrest monocyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppen enthält, sind z.B. Carbo-furylniederalkoxy-, wie Carbo-furfuryloxy-, oder Carbo-thienylniederalkoxy-, z.B. Carbo-2-theny1oxygruppen.

Die Verbindungen der obigen Art können in Form von Gemischen von Isomeren oder von reinen Isomeren vorliegen.

Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufj insbesondere sind sie in Verdünnungen bis zu O,O1# gegen gram-positive Bakterien, wie Staphylococcus aureus, wirksam und können deshalb als antibakterielle Wirkstoffe verwendet werden. Sie dienen in erster Linie als Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen, z.B. pharmakologisch wirksamen, Verbindungen.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel

009810/1758

- ίο -

_fc.CH- CH CH₂ (Ia)

Ac'-ω *»S—C

CH-

worin Ac' einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure oder der 7-Amino-cephalosporansäure

vorkommenden Acylrest, wie z.B. den Rest der Formel Y-(C H₀ ) k m dm

darstellt, worin m für eine ganze Zahl von 0 bis 4, vorzugsweise 1, steht und ein Kohlenstoffatom des, vorzugsweise unverzweigten, Alkylenrestes der Formel -(C H₂ )- gegebenenfalls durch eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercäptogruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z.B. durch eine der obgenannten Gruppen dieser Art, substituiert·, sein kann, und worin Y für einen gegebenenfalls im Kern, z.B. durch die für den obigen Alkylenrest angegebenen Substltuenten, sowie durch Sulfo- oder Nitrogruppen, substituierten aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischen Rest, letzterer vorzugsweise aromatischen Charakters, oder für eine durch einen aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenv/asserstoffrest oder einen heterocyclischen Rest, letzterer vorzugsweise aromatischen Charakters, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, z.B_;. eine 2,6-

009810/1758

Dimethoxybenzoyl-, Tetrahydronaphthoyl-, 2-Methoxy-naphthoyl-, 2-Aethoxy-naphthoyl-, Phenylacetyl-, Phenyloxyacetyl-, Phenyl-.thioacetyl-, Bromphenylthioacetyl-, 2-Phenyloxypropionyl-j a-Phenyloxyphenylacetyl-, a-Methoxy-phcnylacetyl-, a-Methoxy-3,*l-dichlorphenylacetyl-, α-Cyan-phenylacetyl, Phenylglycyl-(gegcbenenfallsfalls mit geschützter Aminogruppe), Benzyloxycarbonyl-, Benzylthioacetyl-, Benzylthiopropionyl-, Hexahydrobenzyloxycarbonyl-, Cyclopentanoyl-, a-Aminocyclopentanoyl- oder α-Amino-cyclohexanoyl- (gegebenenfalls mit geschützter Arninogruppe), 2-Thienylacetyl-, a-Cyan-2-thienylacetyl-, a-Amino-2-thienylacetyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe), 3-Thienylacetyl-, 2-Furylacetyl-, 2~Phenyl-5-methyl-isoxazolyl-carbonyl- oder 2-(2-Chlor-nphenyl)-5-methyl-isoxazolyl-carbony.lgruppe bedeutet, oder einen Rost

der Formel CL ,,CO- oder C H_ ..CO- darstellt, worin η für η 2n+l η 2n-l

eine ganze Zahl bis 7 steht, und die Kette gerade oder verzweigt und gegebenenfalls von einem Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen und/oder z.B. durch Halogenatome, Trifluormethyl-, freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, wie Cyan-, freie oder substituierte Amino-, sowie Nitrogruppen substituiert sein kann, und z.B. eine Propionyl-, Butyryl-, He-

ο xanoyl-, Octanoyl-, Butylthioacetyl-, Acrylyl-, Crotonyl-, 2-

" Pentenoyl-, Allylthioacetyl-, Chloracetyl-, 3-Chlorpropio- ^ nyl-, 3-BrotnpiOpionyl-, Aminoacetyl-, 2-Carboxypropionyl-, ^ Cyanacetyl- oder 2-Cyan-3-dimethyl-acrylylgruppe bedeutet, oder einen Rost der Formel Z-NfI-CO- darstellt, worin Z einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder ali-

phatisehen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen durch Niederalkoxygruppen und/oder Halogenatome substituierten
Niederalkylrest bedeutet, und insbesondere für einen monocyclischen Arylacetyl- oder Aryloxyacetyl- oder einen Niederalkanoyl- oder Niederalkenoyl-, z.B. den Phenylacetyl-, 4-hydroxy-phenylacetyl-, Phenyloxyacetyl-, Hexanoyl-, Hep-

tanoyl- oder 2-Hexenoylrest steht, oder dann einen leicht abspalt· baren Acylrest, insbesondere den Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie einen Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbotert.-butyloxy- oder Carbo-tert.-pentyloxyrest, einen Carbo-cycloalkoxy-, z.B. Carbo-adamantyloxyrest, einen Carbophenylniederalkoxy-, z.B. Carbo-diphenylmethoxy-, sowie
Carbo-(a-4-biphenylyl-a-methyl-äthoxy)-rest, oder einen
Carbo-furylniederalkoxy-, z.B. Carbo-furfuryloxyrest, darstellt. .

Die Verbindungen der Formel I werden erhalten, wenn

man eine l-R₂-2a-(2-R_]L-Carbonyloxy-2-propylmercapto)-jJa-N-Ac-amino-azetidin-^-on-verbindung der Formel

_tCH—φι J^ .J" (U)

Ac-M

CH,

worin R₁ einen organischen Rest darstellt, thermisch zersetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine Formylgruppe Rp abspaltet, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einem, geschützte funktionelle Grup-

009810/1758

pen aufweisenden Acylrest diese Gruppen freisetzt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren zerlegt.

Ein organischer Rest R₁ ist z.B. einer der obgenannten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffreste, in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie einer der obgenannten entsprechenden Reste, insbesondere ein Niederalkyl-, wie Methylrest, oder ein monocyclischer aromatischer Kohlenwasserstoff-, insbesondere ein gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituierter Phenylrest.

Die thermische Zersetzung des Ausgangsmaterials wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, insbesondere eines geeigneten Kohlenwasserstoffs,, wie eines aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. hochsiedendem Petroläther, Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen von etwa 50° C bis etwa 150° C, vorzugsweise von etwa 70° C bis etwa 120° C, vorgenommen. Dabei kann man, wenn erwünscht, in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre, arbeiten.

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I, in welcher R₂ für den Formylrest steht, kann dieser durch Hydrolyse, Alkoholyse, Ammonolyse oder Aminolyse, sowie durch Behandeln mit einem eigentlichen Decarbonylierungs-

009810/1758

mittel durch Wasserstoff ersetzt werden. Hydrolyse kann z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten anorganischen Base, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd oder -carbonat, z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumhydroxyd oder -carbonat, sowie einem Alkalimetall-hydrogencarbonat, z.B. Natriumoder Kaliumhydrogencarbonat, in wässrigem Medium durchgeführt werden. Die Alkoholyse mit Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B. Methanol oder Aethanol, sowie Mercaptanen, wird vorzugsweise in Gegenwart von entsprechenden Alkoholaten oder Thiolaten, wie Alkalimetall-niederalkanolaten, z.B. Natriummethylat oder -äthylat, sowie schwach basischen Acylaten, wie Alkalimetall -niederalkanoaten, z.B. Natriumacetat, vorgenommen.

Die Ammonolyse mit Ammoniak, sowie mit quaternären Ammoniumhydroxyden, z.B. Benzyltrimethylammoniumhydroxyd oder Tetrabutylanunoniumhydroxyd, führt ebenfalls zur Entfernung einer Formylgruppe Rp. Bei Verwendung von Ammoniak arbeitet man z.B. in einem zweiphasigen System; dabei gelangt der Ammoniak, den man vorzugsweise in Form einer wässrigen Lösung einsetzt, in schwacher Konzentration in die organische Phase und bewirkt die Abspaltung der Pormylgruppe. Aminolyse kann mit Aminen, insbesondere primären oder sekundären, in erster Linie aliphatischen oder aromatischen Aminen, z.B. Aethylamin, •Diäthylämin, Pyrrolidin oder Anilin, durchgeführt werden.

009810/1758

Eigentliche Decarbonylierungsmittel sind z.B. komplexe Uebergangsmetallverbindungen, die zusammen mit Kohlehmonoxyd einen stabilen Komplex zu bilden vermögen, wie trisubstituierte Tris-phosphin-rhodiumhalogenide, z.B. TrJs-(triphenyl)-phosphin-rhodiumchlorid. Sie werden vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol,oder Lösungsmittelgemisch verwendet, wobei man, wenn erwünscht, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, arbeitet.

Die Entfernung der Pormy!gruppe, welche, z.B. bei Verwendung eines Decarbonylierungsmittels, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur vorgenommen wird, kann auch direkt am Ausgangsmaterial der Formel II durchgeführt werdenj unter den Reaktionsbedingungen tritt die thermische Zersetzung unter Bildung des Isopropenylrestes ein und die Formylgruppe wird gleichzeitig durch Wasserstoff ersetzt.

Die im obigen Verfahren- verwendeten Ausgangsstoffe, in welchen R_p eine Formylgruppe darstellt, können erhalten werden, wenn man ein 2-Isocyanato-3,3-dimethyl-6-N-Ac_o-amino-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) der Formel

00S8 10/1758

N=C=O

Il χ ^ (in)

Ac -NH ^XS^ ⁵

worin Ac die Bedeutung eines Acylrestes Ac hat, in welchem gegebenenfalls im Acylrest vorhandene freie funktioneile Gruppen geschützt sind, mit einem 2-Halogen-niederalkanol der Formel R -OH, worin R einen 2-Halogen-niederalkylrest darstellt, in w welchem Halogen ein Atomgewicht von über 19 hat, umsetzt, eine so erhältliche Verbindung der Formel

E-C-O-R
ο

O=C 1/\ /⁰V

Il X

Ac₀-NH

(Konfiguration der β-Amino-penicillansäure) mit einem chemischen Reduktionsmittel in Gegenwart von Wasser behandelt und ein so erhältliches 2-Hydroxy-j5,3-dimethyl-6-N-Ac -amino-Λ-thia-l-azabicyclo[3>2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino penicillansäure) der Formel

0 0 9 810/1758

OH

Ih

ο=\ /S I I χ (ν)

mit einem, eine Acyloxygruppe der Formel -0-CC=O)-R₁ abgebenden Oxydationsmittel behandelt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einem, geschützte funktioneile Gruppen aufweisenden Acylrest solche Gruppen freisetzt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Im obigen Ausgangsmaterial sind freie funktioneile Gruppen im Acylrest Ac , die während der Reaktion, z.B. in an sich bekannter Weise, geschützt werden müssen, in erster Linie freie Hydroxy-, Mercapto- und Amino-, sowie Carboxy-, gruppen. Letztere können z.B. durch Ueberführen in einen, z.B. unter sauren Bedingungen leicht spaltbaren Ester, wie einen durch gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste polysubstituierten Methylester, wie den tert.-Butylester, oder reduktiv leicht spaltbaren Ester, wie einen 2-Halogen-niederalkyl-, insbesondere den 2,2,2-Trichloräthylester, jene z.B. durch Ueberführen in ein leicht spaltbares Acylderivät, Viie unter sauren Bedingungen spaltbares

009810/1758

Carbo-niederalkoxyderivat, in welchem der Niederalkylrest in α-Stellung vorzugsweise verzweigt oder z.B. durch gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasserstoffe substituiert ist, z.B. das Carbo-tert.-butyloxyderivat, oder in ein reduktiv leicht spaltbares Carbo-2-halogen-niederalkoxy-, wie. Carbo-2,2,2-trichloräthoxyderivat, geschützt werden.

Der 2-Hal'ogen-niederalkylrest R im Ausgangsmaterial kann ein, zwei oder mehrere Halogen-, d.h. Chlor-, Brom- oder Jodatome enthalten, wobei 2-Chlor- und 2-Bromniederalkylreste mehrere, vorzugsweise 3 Chlor- bzw. Bromatome enthalten; während ein 2-Jod-niederalkylrest auch nur ein Jodatom aufweisen kann. Der Rest R stellt insbesondere

einen 2-Polychlor-niederalkyl-, wie 2-Polychloräthylrest, in erster Linie den 2,2,2-Trichloräthylrest, sowie den 2,2,2-Trichlor-l-methyl-äthylrest, dar, kann aber auch z.B. einen 2-Polybrom-niederalkyl-, wie 2,2,2-Tribromäthylrest, oder einen 2-Jod-niederalkyl-, z.B. den 2-Jodäthylrest, bedeutet.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einem geeigneten 2-Halogen-niederalkanol, insbesondere einem 2-H.alogenäthanol, z.B. mit 2,2,2-Trichloräthanol, wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem ha-. logenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, oder in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chlorbenzol, vorzugsweise unter Erwärmen, vorgenommen,

009810/1758

Dabei kann man von Vorläufern von Verbindungen der Formel III ausgehen, letztere unter den Reaktionsbedingungen bilden und so direkt zu den erwünschten Zwischenprodukten gelangen. Verwendet man z.B. ein entsprechendes 3*3-Dimethyl-6-N-Ac_o-amino-7-oxo-4-thia-l-aza-2-bicyclo[3,2,0]heptan-carbonsäureazid (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure), das man z.B. durch Ueberführen einer 3,3-Dimethy1-6-N-Ac -amino-7-oxo-4-thia-l-aza-2-bicyclo[3,2,0]heptan-earbonsäure (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure), z.B. einer 6-N-Ac -Amino-penicillansäure, oder eines geeigneten Salzes, insbesondere eines Ammoniumsalzes davon, in ein gemischtes Anhydrid (z.B. durch Behandeln mit einem Halogenameisensäureniederalkylester, wie Chlorameisensäureäthylester, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triäthylamin) und Behandeln eines solchen mit einem Metallazide wie Natriumazid, oder einem Ammoniumazid, z.B. Benzyltrimethylammoniuraazid, erhalten kann, so zerfällt ein solchen Azid unter Stickstoffentwicklung in Ab- oder Anwesenheit des 2- Halogen-niederalkanols unter den Reaktionsbedingungen, z.B. beim Erwärmen, in die gewünschte Isöcyanatoverbindung der Formel III, die üblicherweise nicht isoliert zu werden braucht und sich in Gegenwart des 2-Halogen-niederalkanols direkt in das gewünschte Zwischenprodukt überführen lässt.

In einer so erhältlichen Verbindung kann in einer 2-Monochlor- oder 2-Monobrom-niederalkylgruppe das Chlor- bzw. Bromatom* z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Jodsalz,

009810/1758

wie einem Alkalimetall-, wie Kaiiumjodid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, durch ein Jodatom ersetzt werden.

In einem so erhältlichen Zwischenprodukt kann ein Acylrest, insbesondere der Acylrest eines geeigneten Halbesters der Kohlensäure, wie ein unter sauren Bedingungen spaltbarer Carbo-niederalkoxy-, z.B. der Carbo-tert.-butyloxy-, sowie Carbo-tert.-pentyloxy-, Carbo-adamantyloxy- oder Carbo-diphenylmethoxyrest, z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsaure, abgespalten werden.

In einem nach der obigen Art erhältlichen Zwischenprodukt mit freier Aminogruppe lässt sich diese nach an sich bekannten Methoden, wie z.B. eine freie Hydroxygruppe in der unten beschriebenen Weise, d.h. durch Behandeln mit einer freien oder reaktionsfähigen funktionell abgewandelten Carbonsäure, z.B. mit einem Säurechlorid oder -anhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, acylieren.

Die Behandlung eines Zwischenprodukts der Formel IV mit dem chemischen Reduktionsmittel wird unter milden Bedingungen, meist bei Zimmertemperatur oder sogar unter Kühlen, durchgeführt. Die Reaktion findet in Gegenwart von mindestens einem Mol, normalerweise von einem Ueberschuss Wasser statt.

Chemische Reduktionsmittel sind insbesondere geeignete reduzierende Metalle, sowie reduzierende Metallverbindungen, z.B. Metalllegierungen oder -amalgame, sowie stark reduzierende Metallsalze. Besonders geeignet sind Zink, Zinklegierungen, z.B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgem, ferner Magnesium, die vorzugsweise

009810/1758

in Gegenwart von Wasserstoff-abgebenden Mitteln, die zusammen mit den Metallen, Metalllegierungen und -amalgamen naszierenden Wasserstoff zu erzeugen vermögen, angewendet werden, Zink z.B. vorteilhafterweise in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbon-, z.B. Niederalkancarbonsauren, in erster Linie Essigsäure, unter Zusatz von Wasser, sowie wässrigen Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B. Methanol, Aethanol oder Isopropanol, die gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Carbonsäure verwendet werden können, und Alkalimetallamalgame, wie Natriumoder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam in Gegenwart von feuchten Lösungsmitteln, wie Aether oder Niederalkanole. Stark reduzierende Metallsalze sind in erster Linie Chrom-II-verbindungen, z.B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, die vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Niederalkancarbonsauren oder Aether, z.B. Methanol, Aethanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aethylenglykoldimethylather oder Diäthylenglykol-dimethyläther, verwendet werden.

Acyloxygruppen der Formel -O-C(=O)-R abgebende Oxydationsmittel sind vorzugsweise oxydierende Schwermetallcarboxylate, vorzugsweise Blei-IV-carboxylate, wie Blei-IV-alkanoate, insbesondere -niederalkanoate und in erster Linie Bleitetraacetat, ferner Bleitetrapropionat oder Bleitetrastearat, sowie gegebenenfalls substituierte Bleitetrabenzoate, z.B. Bleitetrabenzoat oder Bleitetra-3-brombenzoat, ferner Thallium-III-carboxylate, z.B. Thallium-III-acetate, oder Quecksilber-II-carboxylate, wie Quecksilber-II-acetat.

00981071758

Wenn erwünscht, können diese Oxydationsmittel in situ, z-.B. durch Reaktion von Bleidioxyd oder Quecksilber-II-oxyd mit einer organischen Carbonsäure, wie Essigsäure, gebildet werden. Mindestens die äquivalente Menge des Oxydationsmittels wird verwendet, normalerweise setzt man einen Ueberschuss ein.

Vorteilhafterweise verwendet man die obigen Schwermetallcarboxylate, insbesondere die entsprechenden Blei-IV-verbindungen, in Gegenwart einer Lichtquelle, wobei man vorzugsweise mit ultraviolettem, sowie längerwelligem, wie sichtbarem Licht, gegebenenfalls unter Zusatz geeigneter Sensibilisatoren arbeitet. Dabei hat das UV-Licht vorzugsweise einen Hauptwellenlängenbereich von über 28O πιμ, in erster Linie von etwa 300 ηιμ bis etwa 350 πιμ; dieser kann z.B. durch geeignetes Filtrieren des ultravioletten Lichtes durch ein entsprechendes Filter, z.B. Glasfilter, oder durch geeignete Lösungen, wie Salzlösungen, oder andere, kürzerwelliges Licht aosorbierende Flüssigkeiten, wie Benzol oder Toluol, erzielt werden. Das ultraviolette Licht wird vorzugsweise mittels einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe erzeugt.

009810/1758

193564Q

Verfahrensgemäss kann die Reaktion z.B. so durchgeführt werden, dass man ein Zwischenprodukt der Formel IV mit der notwendigen Menge,normalerweise einem Ueberschuss des, eine Acyloxygruppe der Formel -O-C(=O)-R.. abgebenden Oxydationsmittels, üblicherweise in Anwesenheit eines geeigneten Verdünnungsmittels, wie Benzol, Acetonitril oder Essigsäure, wenn notwendig, unter Kühlen oder unter Erwärmen und/ oder in einer Inertgasatmosphäre unter Beleuchten mit ultraviolettem Licht behandelt.

In einem verfahrensgemäss erhältlichen Ausgangsmaterial der Formel II können in an sich bekannter Weise in einem Acylrest Ac geschützte funktioneile Gruppen in die entsprechenden freien Gruppen umgewandelt werden. So kann ein geeigneter Acylrest, wie ein unter sauren Bedingungen spaltbarer Carbo-niederalkoxy-, z.B. der Carbo-tert.-butyloxy-, sowie Carbo-tert.-pentyloxy-, Carbo-adanuintyloxy- oder Carbodiphenylmethoxyrest oder ein reduktiv spaltbarer Carbo-2-halogen-niederalkoxy-, z.B. der Carbo-2,2,2-trichloräthoxyrest, abgespalten werden^ dieser z.B. durch Behandeln mit einem der obgenannten chemischen Reduktionsmitteln, insbesondere mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, jene z.B. durch Behandeln mit Trifluoressxgsaure.

' 009810/1758

Ausgangsstoffe der Formel II, in welchen Rg fUr ein Wasserstoffatom steht, können erhalten werden, wenn man eine 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-6-N-Ac -amino-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan-7-on-verbindung der Formel V mit einem, gegenüber Amidgruppen inerten Hydrid-Reduktionsmittel behandelt, gegebenenfalls in einer so erhältlichen 2a-(2-Hydroxymethyl-2-propylmercapto)-3a-N-Ac -amino-azetidin-4-on-verbindung der Formel ■

O=(H MH

,CH C₁H j 3

**S—C-CH₂-OH (VI)

die Hydroxygruppe verestert, und eine Verbindung der Formel VI oder einen O-Ester, insbesondere einen O-Ester mit einer organischen Carbonsäure, sowie einem .Kohlensäurehalbderivat, davon mit einem, eine Acyloxygruppe der Formel -O-C(=O)-R. abgebenden Oxydationsmittel behandelt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einem, geschützte funktionelle Gruppen aufweisenden Acylrest solche Gruppen freisetzt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemiseh in die einzelnen Isomeren auftrennt.

009810/17 58

Eine'Amidgruppierung nicht reduzierende Hydrid-Reduktionsmittel sind in erster Linie borhaltige Hydride, wie z.B. Diboran und in erster Linie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydride, insbesondere Natriumborhydrid. Komplexe organischer Aluminiumhydride, wie Alkalimetalltri-niederalkoxy-aluminiumhydride, z.B. Lithium-tri-tert.-butyloxy-aluminiumhydrid, können ebenfalls verwendet werden.

Diese Reduktionsmittel werden vorzugsweise in. Gegenwart von geeigneten Lösungsmitteln oder Gemischen davon verwendet, Alkalimetallborhydride z.B. in Gegenwart von Hydroxy- oder Aethergruppierungen-aufweisenden Lösungsmitteln, wie Niederalkanolen, z.B. Methanol oder Aethanol, sowie Isopropanol, ferner Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen.

In einer als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung der Formel VI kann, wenn erwünscht, die freie Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise acyliert werden. Man verwendet zu diesem Zweck die üblichen Acyiierungsmittel, wie Säuren oder deren reaktionsfähigen Derivate, jene z.B. in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimide, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, und diese, wenn notwendig, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer organischen tertiären Base, z.B. Triäthylamin oder Pyridin. Reaktionsfähige Derivate von Säuren sind Anhydride,

009810/1758

inkl. innere Anhydride, wie Ketene,.Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte, insbesondere mit Halogenameisensäureestern, z.B. Chlorameisensäureäthylester herstellbare Anhydride, ferner Halogenide, in erster Linie Chloride, oder reaktionsfähige Ester, wie Ester von Säuren mit, elektronen-., anziehende Gruppierungen enthaltenden Alkoholen oder Phenolen, sowie mit N-Hydroxyverbindungen, z.B. Cyaninethanol, p-Nitrophenol oder N-Hydroxysuccinimid. Die Acylierungsreaktion kann in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durchgeführt werden. Ester mit anorganischen Säuren, insbesondere Halogenwasserstoff säuren, können z.B. durch Behandeln mit den üblichen Halogenierungsmitteln, wie Halogeniden des Phosphors und des Schwefels, z.B. Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid.

O-Ester eines Zwischenprodukts der Formel IV sind in erster Linie solche mit organischen Carbonsäuren, wie den oben erwähnten, gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cyeloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder hetero-• cyclisch-aliphatischen Carbonsäuren, sowie mit Kohlensäurehalbderivaten, ferner auch solche mit organischen Sulfonsäuren, sowie mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoff-, z.B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure.

009810/1758

Als Acyloxygruppen der Formel -O-C(=O)-R abgebende Oxydationsmittel sind in erster Linie die obgenannten oxydierenden Schwermetall -carboxylate, insbesondere Blei-IV-alkanoate und vorzugsweise Bleitetraacetat, zu nennen, wobei man, wie angegeben, vorteilhafterweise in Gegenwart einer Lichtquelle, in erster Linie von ultraviolettem Licht und eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels arbeitet.

In einem so erhältichen Ausgangsmaterial der Formel II können, wenn erwünscht, in einem Acylrest Ac_q geschützte funktionell Gruppen wie oben beschrieben in die entsprechenden freien Gruppen umgewandelt werden.

Wie erwähnt, können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen, z.B. pharmakologisch wirksamen oder als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen dienen. So kann man sie z.B. in Verbindungen der Formel

O=C——N—R²

.GH CH CH, (VII) ,

B-NH »S—CH

CH₃

insbesondere der Formel

O=C Ή—R²

j j a ;

_#.CH CH CH (VIIa)

R'-NH **S—CH

009810/17 58 . ^_n ■

umwandeln, worin R für ein Wasserstoffatom oder die Acylgruppe Ac und R^f für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe Ac¹

stehen, und worin R ein Wasserstoffatom oder den Acylrest ACp einer organischen Carbonsäure, insbesondere einer der obgenannten, gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatiseh-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Carbonsäuren, sowie den Acylrest eines Kohlen-

säurehalbderivates darstellt und R für ein Wasserstoffatom oder den Acylrest Ac' einer Niederalkancarbonsäure, inkl. Ameisensäure steht.

Verbindungen der obigen Art, insbesondere solche,

in welchen R und R₀ bzw« R^r und R für Acylgruppen stehen,

c. a

weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf; insbesondere sind sie in Verdünnungen bis zu 0,01$ gegen grampositive Bakterien, wie Staphylococcus aureus, wirksam und können deshalb entsprechend verwendet werden. Sie dienen ebenfalls als Zwischenprodukte, wie zur Herstellung von wertvollen, z.B. pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Sie können erhalten werden, wenn man in Verbin- " düngen der Formel I die Isopropenylgruppe sättigt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die Formylgruppe abspaltet, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung das Wasserstoff-tragende Stickstoffatom der Lactamgruppierung acyliert, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine Acylaminogruppierung spaltet, und,

009810/1758

wenn erwünscht,.die freigesetzte Aminogruppe acyliert, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einem, geschützte funktioneile Gruppen aufweisenden Acylrest diese Gruppen freisetzt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Die Reduktion des Isopropenylrestes in einer Verbindung der Formel I wird vorzugsweise durch Behandeln mit katalytisch.aktiviertem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, enthaltend z.B. Palladium oder Platin, wenn notwendig, unter erhöhtem Druck und/ oder unter Erwärmen durchgeführt.

Eine Pormylgruppe Rp kann durch Wasserstoff und dieser durch einen Acylrest Ac₂ z.B. nach den oben beschriebenen Decarbonylierungs- und Acylierungsreaktionen, wobei letztere vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt ■ wird, ersetzt werden, während man in einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung, wenn erwünscht, eine geeignete Acylaminogruppierung wie angegeben spalten und, wenn erwünscht, eine so gebildete freie Aminogruppe acylieren kann; geschützte funktionelle Gruppen können, z.B. wie oben angegeben, freigesetzt werden.

Ferner lassen sich Verbindungen der Formel I, in erster Linie solche, in welchen Ac einen leicht, insbesondere unter sauren Bedingungen abspaltbaren Acylrest Ac , wie einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, z.B. einen

009810/1758

gegebenenfalls im Niederalkylteil, vorzugsweise in denen α-Stellung, substituierten Carbo-niederalkoxyrest, sowie einen, gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw. Phenyl-niederalkylteil, substituierten Carboniederalkenyloxy-, Carbocycloalkoxy-, Carbo-phenyloxy- oder Carbo-phenylniederalkoxyrest, oder einen im Niederalkylteil, vorzugsweise in α-Stellung, eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters aufweisenden Carbo-niederalkoxyrest darstellt, und Rp ein Wasserstoffatom bedeutet, in Verbindungen der Formel

2	/	1
O=C-	3	-NH
I	*^"*-".**	I
CH-	H₃C	—CH
\
*^ J?*
\
CH-

R-N3 _L 5S (VIII)

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest Ac,, insbesondere in solche, in welchen R den Rest R¹ bedeutet, welcher für ein Wasserstoffatom oder den Acylrest Ac¹ steht, umwandelnj Verbindungen dieses Typs sind bekannt, z.B. als wertvolle Zwischenprodukte in der synthetischen Herstellung von 7-Acylamino-cephalosporansäureverbindungenj siehe z.B. österreichische Patente Nr. 263.768 und 26Ψ.537.

009810/1758

Sie werden erhalten, wenn man Verbindungen der Formel I, worin Ac vorzugsweise einen der obgenannten, leicht abspaltbaren Reste Ac° darstellt, mit einer starken, sauerstoffhaltigen Säure behandelt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel VIII mit einem unsubstituierten Stickstoffatom in 3-Stellung dieses acyliert,

Der Ringschluss kann durch Behandeln mit einer starken anorganischen oder organischen, sauerstoffhaltigen Säure, wie organischen Carbon- oder Sulfonsäure, insbesondere einer starken, gegebenenfalls durch Heteroreste, vorzugsweise durch Halogenatome substituierten Niederalkancarbonsäure, wie einer a-Halogen-essig- oder a-Halogen-propionsäure> worin Halogen vorzugsweise Fluor,, sowie Chlor bedeutet, in erster Linie Trifluoressigsäure bewirkt werden, wobei man in Ab- oder Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Dioxan, oder eines Gemisches von Verdünnungsmitteln und, wenn notwendig, unter Kühlen, z.B, bei Temperaturen von etwa »-30° bis etwa +10° C, und/oder in -einer Inertgas-, z.B. Stickstoff atmosphäre, arbeitet.

Acylierung eines unsubstituierten Stickstoffatoms in einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung kann z.B. wie oben beschrieben, wenn erwünscht, stufenweise, durchgeführt werden. . " . .

Nach den obigen Verfahren erhältliche Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionsehromatographie

009810/1758

(Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen geeigneten Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate mit salzbildenden Gruppen, in die in üblicher Weise im HinDlick auf die Racematspaltung geeignete Substituenten vorübergehend eingeführt werden können, können, wie gewohnt, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Ueberführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

Die obigen Verfahren umfassen auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wirdj ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z.B. von Salzen, verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Die Erfindung umfasst ebenfalls neue Zwischenprodukte, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt. .

009810/1758

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit pharmakologischen Wirkungen können z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden/ welche sie im Gemisch zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten und die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Geeignete Trägerstoffe, die sich gegenüber den Aktivstoffen inert verhalten, sind z.B. Wasser, Gelatine, Saccharide, wie Laktose, Glukose oder Sukrose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Pfeilwurzstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, pflanzliche Fette und OeIe, Alginsäure, Benzylalkohole, Glykole oder andere bekannte Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z.3. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Ferner können sie andere, pharmakologisch verwendbare Substanzen aufweisen. Die pharmazeutischen Präparate, die ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

009810/1758

Seispiel 1 : .

Ein Gemisch von 0,12 g l-Pormyl~2a-(2-acetyloxy-2-propylmercapto)-3^-(N-phenyloxy-a.ee tyl-amino )-azetidin-^-on in 12 ml wasserfreiem Benzol wird während 6Y2 Stunden auf erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält als leicht gelbliches)öliges Produkt das l-Formyl-2aisopropenylmercapto-33-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-^- on der Formel

O=Ci N—CHO

I I

.CH CH

CH-

das durch Chromatographieren an säuregewasehenem Silicagel und Eluieren mit einem 9il-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester gereinigt werden kann. Das amorphe Produkt zeigt im Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) folgende charakteristische Banden: 3,Ο5μ, 5,56μ, 5/88μ, 6,28μ, 6 und 7^8μ.

• Beisoiel 2 ΐ

Ein Gemisch von 0,075 g l-Formyl-2a-(2-acetyloxy-2-

propylmercapto)-3a-(N-phenylacetyl-amino)-azetidin-4-on und 7,5 ml wasserfreiem Benzol wird während 6^2 Stunden unter

009810/175$

Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so das amorphe l-Formyl^a-isopropenylmercapto-3s-(N-phenylacetyl-amino)-azetidin-4-on der Formel

O=C N—CHO

I I -

.CH CH

⁰¹S

das im Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) cha rakteristische Banden bei 3,Ο5μ, 5,5βμ, 5,90μ, β,70μ und 7, zeigt.

INSPECTED 009810/1758

Beispiel 3 ·

Das nach dem Verfahren des Beispiels 21 erhältliche Rohprodukt, enthaltend das l-Formyl-2a-(2-acetyloxy-2-propyl-mercapto)-3<x-(N-carbo-tert.-butyloxy-amino)-azetidin-4-on wird in 15 ml Toluol gelöst und während 17 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei 90 erhitzt. Man verdampft unter vermindertem Druck und erhält so das rohe 1-Formyl—2aisopropenylmercapto-3ct-(N-carbo-tert. -butyloxy -amino) azetidin-4-on der Formel

O=C- N—CHO

CH

»S—(f

I ■"

CH₅ 0

als amorphes Produkt, das im Infrarotspektrum (in Methylenchlorid) folgende charakteristische Banden aufweist: 3,Ο3μ, , 5,85μ, 6,69μ und 7

009810/1758 _0RlQ1NAt inspected

Beispiel

Eine Lösung des nach dem Verfahren des Beispiels erhältlichen rohen l-Formyl-2a-(2-acetyloxy-2-propyl~mercapto)-3^a-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-ons wird in 50 ml wasserfreiem Benzol gelöst; die Lösung wird während 17 Stunden bei 80° gehalten und wieder zur Trockne eingedampft. Der Rückstand enthält neben einer kleinen Menge 1-Formyl-2a-(2-acetyloxy-2-propyl-mercapto)-3α-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-^-on zur Hauptsache das l-Pormyl-2a- ' isopropenylmercapto-^a-CN-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-onj das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Beispiel .5 '·

Das nach dem Verfahren des Beispiels 23 erhältliche rohe l-Pormyl-2a-(2-acetyloxy-2-propyl-mercapto)-3ot-(N-phenyloxyacetyl-amino)-äzetidin-4-on wird in 50 ml Toluol gelöst und während l6 Stunden bei 90° unter einer Stickstoff-' atmosphäre gehalten, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand enthält das l-Formyl^a-isopropenylmercapto- ' 3a-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird. *

1 ';

• I -

INSPECTED 0098Ί0/Ι758

Beispiel 6:

Eine Lösung von 0,7^1 g des nach dem Verfahren des Beispiels 24 erhältlichen Rückstandes, enthaltend das l-Forrayl-2a-(2-benzoyloxy-2-propylmercapto)-3ot-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on in 25 ml Toluol wird während l6 Stunden bei 90° erhitzt, dann abgekühlt und mit Benzol verdünnt. Man wäscht die organische Lösung mit verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet und verdampft unter vermindertem Druck. Das als Rückstand erhaltene l-Formyl-2a-isopropenylmercapto-32t-(N-phenyloxyacetylamino)-azetidin-^Jl-on v/ird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Beispiel 7:

Eine Lösung von 0,051 g l-Formyl-2a-(2-acetyloxy-

2-propylmercapto)-3ct-(N-phenyloxyacetyl -amino) -azetidin-4-on in 3 ml wasserfreiem Benzol v/ird mit 0,13 ß Tris-triphenylphosphin-rhodiumchlorid behandelt und während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Die anfänglich rote Lösung verfärbt sich braun, wobei sich eine kleine Menge eines Niederschlags bildet. Nach dem Abkühlen wird dieser abfiltriert und das FIltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird "an 5 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert, wobei Fraktionen zu je 5 ml entnommen werden. Man eluiert mit 10 ml Benzol, 30 ml eines 9^!l-*"25 ml eines 4:1- und 10 ml eines

009810/1758 . . ,

ORIGINAL iMSPECTED

1:!-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester, dann mit 25 ml Essigsäureäthylester. Fraktionen 2-6 ergeben einen Rhodiumkomplex mit einer starken CO-Absorption bei 5*ΐ8μ im Infrarotabsorptionsspektrum. Aus den Fraktionen 10-12 kann eine kleine Menge des l-Formyl^a-isopropenylmercapto^a-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-²l-ons isoliert werden, während man aus Fraktionen 15-17 das 2a-Isopropenylmercapto-3a-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on der Formel

O=O—-NH · .CH CH Oi

als amorphes Produkt erhält. Das Produkt kann kristallin erhalten v/erden, wenn man die Eluierlösung durch 0,5 g säuregewaschenes Silicagel filtriert und mit einem l:l-Gemisch von

_ ΛΛ

Benzol und Essigsäureäthylester eluiert, F. 156-158 ; [al_D = -70° +.2° (c = 0,665 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,07μ, 5,65μ, 5,96μ* 6,29μ, 6,59μ/ 6,7V* 8,19H, 9,25μ und 9,92μ.

Beispiel B ;

Eine Lösung von 0,35 g des nach dem Verfahren des Beispiels 4 erhältlichen, rohen l-Formyl-2a-isopropenylmercapto-3ot-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-ons in 7*5 ml

009 810/175 8

.. - ho - ■

Tetrahydrofuran wird auf -15° abgekühlt, mit 7,5 ml Methanol verdünnt und tropfenweise innerhalb einer Stunde rait I ml einer 0,l~n. wässrigen Natriumhydroxydlösung behandelt. Das Reaktionsgemisch, wird während 20 Minuten bei -15 gerührt, dann mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen; die wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid zurückgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert; das so erhaltene 2a-Isopropenylmercapto-3^-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidineon schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether bei 157-15S · Der Rückstand aus den Mutterlaugen wird an 5 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert; man wäscht mit 20 ml Benzol, 60 ml eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und 50 ml eines 4:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester apolare Nebenprodukte und mit weiteren 50 ml des gleichen Gemisches eine weitere Menge des 2a-Isopropenylmercapto-3a-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-ons ausj mit Essigsäureäthylester eluiert man stark polare Stoffe.

Beispiel 9 :

Das nach dem Verfahren des Beispiels 5 erhältliche Rohprodukt, enthaltend das l-Forrnyl'^a-isopropenylmercapto-3a-(H-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-¹l-on,wird in 45 ml Methylenchlprid gelöst, mit 45 ml Wasser und 0,9 ml • 0098 10/17 58

konzentriertem.wässrigem Ammoniak behandelt und während 5 Stunden kräftig bei Zimmertemperatur gerührt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether umkristallisiert und ergibt das reine 2a-Isopropenylmercapto-3<x-(N-phenyloxyacetylamino)-azetidin-4-on, F. 157-l6O°. Die halbkristalline Mutterlauge wird an säuregewaschenem Silicagel chromatographiert und ergibt eine weitere Menge des erwünschten Produkts.

009810/1758

Beispiel 10:

Das nach dem Verfahren des Beispiels 3 erhältliche rohe l-Formyl-2a-isopropenylmercapto-3ci-(N-carbotert.-butyloxy-amino)-azetidin-4-on wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird mit 10 ml V/asser verdünnt und mit 10 Tropfen konzentriertem wässrigem Ammoniak behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur während 4 Stunden kräftig gerührt und dann in die beiden Schichten getrennt; die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid gewaschen und die organischen Lösungen vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 15 g säuregewaschenem Silicagel chromatographlert, wobei man mit Chloroform eluiert. Im Vorlauf werden zuerst weniger polare Nebenprodukte eluiert, dann erhält man das gewünschte 2a-Isopropenylmercapto-3a-(N-carbo-tert.-butyloxy-amino)-azetidin-4-on der Formel -

O=C NH

I I

H₅C-C-O-C-NH «S—Q

CH₃Q ^m3

das nach Kristallisieren aus kaltem Aether bei l4l° und nach Sublimieren (l28-132°/0*001 mm Hg) bei l42-l44° schmilzt;

[a]_D ^ -26° .+ 1° (c = 0,883 in Chloroform); Ultraviolett- -■■ ■ ..Γ- 009810/1758

INSPECTED

absorptionsspektrum (in Aethanol): Λ = 223 π.μ (£ = 48**0) J

Infrarotabsorptionsspektrum (in föethylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο3μ, 5,63μ, 5,δ*Ηι, 6

und 11,65μ.

1071758

Beispiel 12:

Eine Lösung von 0,56 g des nach dem Verfahren des Beispiels 6 erhältlichen rohen l-Formy.l-2a-isopropenyl-3a-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-ons in 20 ml Methylenchlorid wird mit 20 ml Wasser und 0,45 ml konzentrierter wässriger Ammoniaklösung versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 4 Stunden kräftig gerührt. Die beiden Schichten werden getrennt; die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in Chloroform gelöst und durch 4g sauregewascheneni Silicagel filtriert, wobei zuerst eine apolare gelbe Fraktion und dann beim Nachwaschen mit Chloroform das reine, kristalline 2a-Isopropenyl-3a-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on erhalten wird, F. 157-158⁰. Die gelbe Fraktion " wird an 10 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert, wobei man mit Chloroform auswäscht; nach unpolaren Verunreinigungen kann so eine weitere Menge des gewünschten Produkts erhalten werden. .

009810/17 58

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel Ig;

Die Hälfte des nach dem Verfahren des Beispiels 26 erhältlichen Rohprodukts, enthaltend das 2ct-(2-Acetyloxy-2-propyl-mercapto)-3a-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on, wird in 5 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und die Lösung während 17 Stunden bei 100° gehalten, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird an 1 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert. Mit 10 ml Benzol und 20 ml eines 9^:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylestep werden apolare Nebenprodukte und mit 30 ml eines 4:l-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester das kristalline 2a-Isopropenylmercapto-3&-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on ausgewaschen»F. 156-I58⁰.

In ähnlicher Weise erhält man beim Erhitzen von 2a-(2-Acetyloxy-2-propylmercapto)-3a-(N-carbo-tert.-butyloxyamino) -azetidin-4-on das 2a-Isopropenylmercapto-3o^t-(N-carbotert.-butyloxy-amino)-azetidin-4-on.

Die in den vorangegangenen Beispielen verwendeten Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden:

009810/1758

Beispiel 13* · .

Eine Lösung von 2,625 g Penicillin-V in 30 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Kühlen auf -IO mit 5,31 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Triäthylamin in Tetrahydrofuran versetzt. Dann werden langsam 3,6 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran bei -10 zugegeben und nach vollendeter Zugabe während 90 Minuten bei -10° bis -5° gerührt. ' .

Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 0,51 g Natriumazid in 5*1 ml V/asser behandelt, während 30 Minuten bei 0 bis -5 gerührt und mit 150 ml Eiswasser verdünnt. Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid; die organischen Extrakte werden mit V/asser gewaschen, getrocknet und bei 25 und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so das amorphe Penicillin-V-azid als leicht gelbliches OeI; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,θ4μ, 4,7Ομ, 5,6ΐμ, 5,82μ (Schulter), 5,93μ* 6,26μ, 6,71μ, 8,5Ομ, und 9,^μ·

Eine Lösung von 2,468 g des Penicillin-V-azids in 30 ml Benzol wird während JP Minuten auf 70° erhitzt. Das reine 2-Isocyanato-3_J3-dimethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäur^ kann man durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck erhalten; Infrarotabsorptionsspektrum

009810/1758

(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο3μ, r 5ί59μ> 5>93μ* 6,2βμ, β,62μ, 6,7Ομ, 7»53μ> 8,28μ, 8,53μ> und 9_ί ^1}0μ.

Die obige Lösung des 2-Isocyanato-3,3-dimethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)-4-thia-l-azabicyclo-[ 3,2,0 ]heptan-7-ons wird mit 3.3 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml 2,2,2-Trichloräthanol in Benzol versetzt und das Reaktionsgemisch während 95 Minuten bei 70 gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an hO ml säuregewaschenem Silicagel (Kolonne) gereinigt. Man wäscht mit 300 ml Benzol und 300 ml eines 19:l-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester Nebenprodukte aus und eluiert das reine 2-(N-Carbo-2,2,2-trichloräthoxy-amino)-3,3-dimethyl-6-(N-phenyl oxyacetyl-amino)-4-thia-1-azabicyclo!! 3,2/0 ]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) der Formel

1IH

CH O=CJ i/ V /^CH3

CH-CH

mit 96O ml eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester aus. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aether und Pentan bei I69-I7I (Zer-

0 0.9 81 0/1 7 58

setzen); [α]^° = +83° ■ (c= 1,015 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,5 im l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureathylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο5μ, 5,62μ, 5,77μ., 5,93μ, 6,27μ, 6,62\i, 6,7Ομ, 8,3Ομ, 9,23μ und 9,5Ομ.

Anstelle des obgenannten 2-(N-Carbo-2/2_i2-trichloräthoxy-amino)-3,3-dimethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)-4-thia-l-azabieyclo[3i2,0]heptan-7-ons kann man als Zwischenprodukt auch das entsprechende 2-(N-Carbo-2_J2-dichloräthoxy-amino)-3,3-dimethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)-4-thial-azabicyelo[3i2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Aminopenicillansäure) der Formel

HH-COOGH₂CHeIp

verwenden, das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid und Aether bei l45-l47° schmilzt; [a]^° » +89° + 1° (c * 0,963 in Chloroform); Infrar'otabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο3μ, 5,6θμ, 5,78μ;

, 8,2δμ und 9

0 0 9 8 1 0 /'1758

Beispiel l4:

Man führt 15 ml eines Sulfonsäuretyp-Ionenaustauschers (H -Form) durch Behandeln mit einer Lösung von 5 ml Triäthylamin in 100 ml Wasser in die Triäthylammoniumsalz-Form über, wäscht die Kolonne mit 300 ml Wasser neutral und behandelt mit einer Lösung von 2 g des Natriumsalzes von Penicillin-G in 10 ml Wasser und eluiert darauf mit Wasser. Man entnimmt 45 ml und lyophilisiert die Lösung bei einem Druck von 0,01 mm Hg. Das so erhaltene rohe Triäthylammoniumsalz des Penicillin-G wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Eine Lösung des so erhältlichen Penicillin-G-triäthyl· ammoniumsalzes in einem Gemisch von hO ml Methylenchlorid und HO ml Tetrahydrofuran wird auf -10° gekühlt und langsam unter Rühren mit 2,9 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt während 90 Minuten bei -5° bis 0°, versetzt dann mit einer Lösung von 0,395 g Natriumazid in k ml Wasser und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei -5° bis 0°. Man verdünnt mit 100 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 75 »1 Methylenchloridj die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so das amorphe Penieillin-G-azid,

' ' ·, ; 00 9810/175& "

■ ■ " . . ■ ■ »

Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο5μ, **,71μ, 5,β2μ, 5,8θμ, 5,9¹I)I, 6,69μ und 8,50μ.

Eine Lösung von 1,72 g des Penicillin-G-azids in 30 ml Benzol wird mit 1,5 ml 2,2,2-Trichloräthanol versetzt und während 25 Stunden bei 70 gerührt. Während den ersten 15 Minuten wird eine regelmässige Entwicklung von Stickstoff festgestellt und nach einigen Stunden scheidet sich das Produkt von der Lösung ab. Man verdünnt unter Rühren mit 60 ml Hexan, kühlt und filtriert nach 15 Minuten. Der Filterrückstand wird mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Hexan und mit kaltem Aether gewaschen. Man erhält so das reine 2-(N-Carbo-2,2,2-trichloräthoxy-amino)-3,3-dimethyl-6-(N-phenylacetylamino)-^-thia-l-azabicyclot3,2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino~penicillansäure) der Formel

NH-COOCH₂CCI₅ CH

ν ^CH-O-BH

das bei 223-223,5° schmilzt; [a]j~° = +172° (c = l,0l8 in; Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3*θ4μ/'5*δΐμ, 5

Man kann das Produkt auch erhalten, indem man 0,03 g des Penicillin-G-azids in 2 ml Benzol während 20 Minuten auf 70° erwärmt und durch Eindampfen des Reaktionsgemisehes unter vermindertem Druck das 2-Isocyanato-3j3-dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-4-tMa-1-azabicyclo!3>2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure)j Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,0βμ, 4,48μ, 5*62μ, 5,9βμ und 6,70μ; erhält und dieses nach dem im Beispiel13 gezeigten Verfahren durch Umsetzen mit 2,2,2-Trichloräthanol in das gewünschte 2-(N-Carbo-2,2,2-trichloräthoxy -amino) -3., 3-dimethyl-6-(N-phenylaeetyl-amino) 4-thia-l-azabicycloC3j2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) überführt.

ORIGINAL IMSPECTED

009810/1758

Eine Suspension von 0/5 g roher 6~Amino-penicillansäure in 4 ml Chloroform (frisch über Phosphorpentoxyd destilliert) wird mit 1 ml Hexamethyldisilazan der Formel [(CH-,),SiJpNH und 1 ml über Phosphorpentoxyd getrocknetem Chloroform behandeltj das Reaktionsgemisch wird während 2Y2 Stunden unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit am Rückfluss gekocht, dann auf 0° abgekühlt und nach Zugabe von 1,7 rol einer 10 ml-Lösung von 2 ml Triäthylamin in Chloroform mit O/385 g destilliertem Fluorameisensäure-tert.-butylester behandelt. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei 0°j dann während'90 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten und mit kaltem Methylenchlorid verdünnt. Die organische Lösung wird mit kalter wässriger 1Obiger Zitronensäure und Wasser gewaschen, wobei die wässrigen Waschflüssigkeiten mit kaltem Methylenehlorid zurückgewaschen werden. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit einer verdünnten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert und sofort nach dem Abtrennen in Gegenwart von Methylenehlorid und bei 0° mit Zitronensäure angesäuert,. Die organische Phase v/ird abgetrennt ^ getrocknet und eingedampftj man erhält so die reine amorphe 6-(N-Carbo-tert.-butyloxy-amino)-penicillansäureJ Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenehlorid); charakteristische Banden bei 3/θ4μ, 5,63μ, 5,82μ, 6,67ji, γ_Λ32μ und 8,6θμ, die ohne Reinigung sofort weiterverarbeitet wird.

0 09810/1758

Die erhaltene 6-(N-Carbo-tert.-butyloxy-amino)-penicillansäure wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,43 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Triäthylamin in Methylenchlorid behandelt. Beim Eindampfen erhält man als amorphen Rückstand das 6-(N-Carbo-tert.-butyloxy-amino)-peniclllansäure-triäthylammoniumsalz; Infrarotspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3>Ο5μ, 5^67μ.» 5,85μ, β,17μ, 6,67μ, 7*32μ und 8,53μ.

Eine Lösung von 0,226 g des 6-(N-Carbo-tert.-butyloxy-amino)-penicillansäure-triäthylammoniumsalzes in 5 ml Tetrahydrofuran wird bei -10° mit 0,26 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 90-minütigem Rühren bei -5 bis -10° wird mit einer Lösung von 0,04 g Natriumazid in 0,4 ml Wasser behandelt. Man rührt das Gemisch während weiteren 30 Minuten bei -5 bis 0 , dann verdünnt man mit 20 ml Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der organische Extrakt wird getrocknet und bei einer Temperatur unter 25 unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält so als Rückstand das rohe 6-(N-Carbotert.-butyloxy-amino)-penicillansäure-azid; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο3μ, Η,70μ, 5>62μ, 5,83μ, 6,ΐ6μ, 7,32μ, 8,6θμ und 9,

Man löst das oben erhaltene Rohprodukt in 5 ml Benzol, rührt während 5 Minuten bei 70° und verdampft eine

009810/1758 original inspected

■ -54 -

kleine Menge des Lösungsmittels; It. Infrarotspektrum (in Methylenchlorid: charakteristische Banden bei 3,Ο3μ, 4,^8μ, 5,6ΐμ, 5,83μ, 6,67μ, 7,3ΐμ* 7,55μ· und δ,62μ) ist die Umlagerung in das 2-Isocyanato-3i3-dini3thyl-6-(N-carbo-tert.-butyloxy-amino)-4-thia-l-azabicyclo[3/2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) vollständig. Die warme Benzollösung wird mit 0,2 ml 2,2,2-Trichloräthanol versetzt; man rührt das Reaktionsgemisch während weiteren 90 Minuten bei 70 und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Man erhält so als kristallines Produkt das 2-(N-Carbo-2,2,2-trichloräthoxy-amino)-3* 3-dimethyl-6-(N-carbo-tert.-butyloxyamino)-4-thia-l-azabicyclo[3/2_J0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) der Formel

NH-CCQCH₂CCl₃

CH O=(J ν/

H-C-C-O-C-NH
³Ii

das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aether und Pentan bei I65-I67 schmilzt; Infrarotabsorptionsspektruni (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3.»

und Die erfindungsgemäss erhältlichenVerbindungen

können z.B. wie '»!«J flt WWHf

• . ' ·'- QRiQJNAL

Beispiel l6:

Eine Lösung von 3 S kristallinem 2-(N^Carbo-2,2.,2-trichloräthoxy-aiP.ino)-3j3-di^ethyl-6-(N-phenyloxy-acetylaTnino)-¹l-thia-l-azabicyclo[3,2,Olheptan-7-on in 65 ml 9O^iger wässriger Essigsäure und 30 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 20 Minuten unter Kühlen mit Eis mit 32/6 g Zinkstaub versetzt und während 20 Minuten gerührt. Der Ueberschuss an Zink wird abfiltriert und der Filterrückstand mit Benzol gewaschen; das FiItrat wird mit H^O ml Benzol verdünnt, mit einer gesät-

tigten wässrigen Natriumchloriälösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kolonne von ¹15 g säuregewaschenem Silicagel gereinigt. Man. eitiiert mit 1Ό0 ml Benzol und ¹IOO ml eines 9'1-Gemisches von Benzol und Essigsäureättiylester und erhält apolare Produkte. Mit 100 ml eines 4:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureätiiylester wird Ausgangsmaterial ausgewaschen und mit weiteren 500 ^l ^es 4:1-Gemisehes von Benzol und Essigsäureäthylester, und mit 200 ml eines 2:l-t3einisches von Benzol und Essigsäureätihylester erhält man'das 2-Hy droxy -3,3-d imethyl -6 -{iN -phenyl oxy aee t yl -amino) -% -teia-1 azabicyclo[3,2j0liheptan-Y-oii ^Konfiguration der 6-ftmiuopenicillansämre} der Formel

9810/1758 ;°WQINal

das als Hydrat spontan kristallisiert und nach Triturieren mit wassergesättigtem Aether unscharf im Bereich von 62-85° schmilzt. -

Verwendet man chromatographiertes, aber nicht-kristallines Ausgangsmaterial und reduziert in verdünnter Essigsäure ohne Zugabe von Dirnethylformamid, erhält man das reine Produkt, das bei 62-70° schmilzt; Dunnschichtchromätogranun (Silicagel): Rf = 0,35 im l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid).'Charakteristische Banden bei 2,931*, %09\ι, 5>65μ* 5,96μ, 6,29μ, 6,65μ, 6,75μ, 8,57μ, 9,27μ, ΙΟ,ΟΟμ und 11,95μ.

Beispiel 17:

Eine Lösung von 2,49 g 2-(N-Carbo-2,2,2-trichloräthoxy-amino)-3,3-^din¹sfchyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-4-thial-azabicyclo[3i2,0]heptan-7-on in 50 ml Dimethylformamid,. : 25 ml Essigsäure und 5 ml Wasser wird bei Zimmertemperatur zubereitet, dann auf 0 abgekühlt und unter Rühren innerhalb von 10 Minuten in Portionen mit total 25 g Zinkstaub versetzt. Es wird während 20 Minuten bei 0° gerührt, dann das * ·

009810/1758 / / ' .

Gemisch in eine Vorlage von 500 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung filtriert und der Filterrückstand mit 25 ml Essigsäure ausgewaschen. Das Filtrat wird dreimal mit je 300 ml Benzol extrahiert; die organischen Extrakte werden mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 45 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert. Fraktionen von je 100 ml werden entnommen, wobei man mit 300 ml Benzol, 300 ml eines 9:1-, 500 ml eines ^rI-, 6OO ml eines 2:1- und 200 ml eines l:l-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und 100 ml Essigsäureäthylester auswäscht. Fraktionen 8 und 9 enthalten kristallines Äusgangsmaterial,, während man das 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-4-thia-1-azabicyclo^,2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Aminopenicillansäure) der Formel

aus den Fraktionen II-I5 als farbloses OeI erhält; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,90μ, 3,Ο5μ, 5>64μ, 5^99μ> 6,70μ und 9,28μ.

009810/1758

Beispiel l8t ·

Eine Lösung von 0,5 Z 2-I
äthoxy-amino)-3,3-dimethyl-6-(N-carbo-tert.-butyloxy-amino)-4-thia-l-azabicyclo!^,2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) in 5 ml tert.-Butanol wird mit ¹I ml Essigsäure und 1 ml Wasser verdünnt. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad werden unter Rühren innerhalb von 15 Minuten 5 g Zinkstaub in kleinen Portionen zugegeben. Man rührt während weiteren 30 Minuten bei 0 und filtriert dann in eine Vorlage von 70 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid nachgewaschen und die wässrige Phase des Piltrats mit dem gleichen Lösungsmittel extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt kann durch Chromatographieren an 10 g säuregewaschenem Silicagel gereinigt werden, wobei man zuerst mit einem 9:1-Gemisch von Eenzcl und Essigcüureäthylestsr vorwäscht und dann mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch und einem 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester das 2-Hydroxy-3,3-dimethy1-6-(N-earbo-tert.-butyloxy-amino)-4-thia-l-azabicyclo^, 2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) der. Formel ·

009810/1758 _f

• ■ ' BAD ORIGINAL

OH

L ⁰T/

;GH CH

I ι

OH--* 0

als farbloses OeI eluiert. Dieses kristallisiert aus einem Gemisch von Aether und Pentan, F. 106-110° (Sintern ab 100°)J Ca]^⁰ = + 115° + 1° (c = 0,858= in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf-O,53 im l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylesterj Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,91μ, , 6,68μ, 7,33μ und 8,6θμ.

0098 10/17

Beispiel ig: ·

Eine Lösung von 0,065 g 2-Hydroxy-3i3-dimethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)-4-thia-l-azabicyclo[3>2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) in 5 ml Benzol wird mit 0,15 g Bleitetraacetat, enthaltend 10$ Essigsäure, behandelt und die gelbe Lösung mit einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe (8o Watt) in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet. Nach 10 Minuten verschwindet die gelbe Farbe und es bildet sich ein teilweise flockiger und weisser, teilweise gummiartiger und gelber Niederschlag, Man verdünnt mit Benzol, wäscht mit Wasser, verdünnter wässriger · NatriumhydrogencarbonatlÖsung und Wasser, und verdampft unter vermindertem Druck* Man erhält so das l-Formyl-2a-(2-acetyi~ oxy-2-propyi-mercapto)-3a-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidinh-on der Formel

0=

•S-C-0-C-CH-II ⁵

[, O

als leicht gelbliches, gummiartiges Produkt; Infrarotabsörptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei·3,05μ, 5,56μ, 5,78μ, 5,90μ, 6,27μ, 6,62μ, 6,7ΐμ^

ORiGINAL. INSPECTED

Beispiel 20·:

Eine Lösung von 0,1 g 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3ί2₄0!heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amlno-penicillansäure) in 10 ml Benzol wird mit 0,24 g Bleitetraacetat, enthaltend.10$ Essigsäure, behandelt und das gelbe Gemisch bei 10 unter Rühren mit einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe (80 Watt) in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet. Nach 20 Minuten kann keine vierwertige Bleiverbindung mehr festgestellt v/erden und das Reaktionsgemisch ist farblos, wobei sich ein gelblicher Niederschlag an den Gefässwänden abgesetzt hat. Man verdünnt mit Benzol, wäscht mit Wasser und verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und verdampft unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 25-30°. Man erhält so das amorphe l-Formyl-^ct-iS-acetyloxy^-propyl-mercapto)-3a-(N-phenylacetyl-amino)-azetidin-4-on der Formel

O=C- 11— CKO

I I

»CH—CH

S-C-O-C-CEL „ 3

CH- 0 .

Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid}": charakteristische Banden bei 3,θ4μ, 5,5βμ, 5,?8μ, 5,8?μ, 6,69μ, , 7,68μ, 8,5.7μ, 8,93μ und 9,

009810/1758 ORlQlNAL

Beispiel 21:

Eine Lösung von 0,3 g 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-6-(N-carbo-tert.-butyloxy-amino)-^-thia-1-azabicyclo[3,2,O] heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penieillansäure) in 125 ml wasserfreiem Benzol wird mit 1 g vakuumgetrocknetem Bleitetraacetat und 0,09 ml.Pyridin versetzt und das Gemisch bei etwa 12-15° mit einer Hochdruckqueeksilberdampflampe (Hanau; Typ Q 8l; 80 Watt) in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet, wobei man es mittels Durchleiten eines sauerstoffreien Stickstoffatoms in Bewegung hält. Dabei bildet sich ein weisser Niederschlag von Bleidiacetatj eine kleine Menge eines gummiartigen schwarzen Produkts, das sehr wahrscheinlich metallisches Blei enthält, schlägt sich am Pyrexglasmantel nieder und wird von Zeit zu Zeit abgekratzt. Nach einer Stunde ist die gesamte Menge Bleitetraacetat aufgebraucht; das Gemisch wird filtriert, das FiItrat mit verdünnter wässriger NatriumhydrogencarbonatLosung und Wasser gewäsehen, getrocknet und unter Vf?rrninc!rrrt^ani Br^-k ilr.re^i-pft. Man erhält so das rohe l-Formyl-2a-(2-acetyloxy-2-propylmercapto)-3a-(N-carbo-tert.~butyloxy-amino)-azetidin-ty--on der Formel

0 09810/1758

- Λ ^: BAD ORlGlMAU

O=C N-CHO

LL

H C-C-O-C-NH ''S-C-O-C-CH

I Il I -

CH₃ 0 CH₃

das als amorphes Produkt vorliegt und ohne zu reinigen weiterverarbeitet wird; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 3>0V» 5

und 8,70μ.

ORIQiNAL INSPECTED

009810/1758

m.

Beispiel 22: , , , ·

Eine Lösung von 0,5 S des Hydrats des 2-Hydroxy-3,5-di'nethyl-6-(N-phenylöxyacetjrl-amino)-4-thia-l-azabicyölö [5,2,Qlheptan-7-oris (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) in 325 ml wasserfreiem Benzol wird mit 1/15 g Bleitetraacetat (enthaltend 1ÖJ6 Essigsäure) behandelt und das Gemisch bei etwa 15 mit einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe (80 Watt) in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet, wobei man einen langsamen Strom von sauerstoffreiem Stickstoff durchleitet. Nach lY4 Stunden wird die ursprünglich gelbe Lösung farblos; die Reaktion auf Kaliumiodid-Stärkepapier ist.negativ. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das " Filtrat mit Benzol verdünnt und mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand enthält das l-Formyl-2a-(2-acetyloxy-2-,propyl-mercaptp)-3a-(N-phenyloxyacetyl^amino)-azetidin-4-on, das. ohne Reinigung weltervorarbeitet v:ird.

Beispiel 23; _;

¹ -Eine-Lösung von 1 g des Hydrats d^s 2-Hydroxy-3;5-" dimethyi-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)^;-4-thiä-l -azabicyclo [3>2,O3heptan-7-oris (Konfiguration der β-Aminö-peniciilan^ -'■? säure) in Ϊ25 ml-Wasserfreiem Benzol wird mit u,j ml "Pyridln ^ft - ^^ .,,»^-vv 009 8 TO /1 7 5 8 * ■'■■-■"·'- ^; ---^ ^:-^'^r Ί.™&*

/ ■' ^:■""■;""■-■' '-> ^^r ORfQINAs. INSPECTED

"⁶⁵" 1835640

und 2,6 g unter, vermindertem Druck getrocknetem Bleitetraacetat behandelt; das Gemisch wird pel etwa 15° mit einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe (80 Watt) In einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet, wobei man einen langsamen Strom von, über Pyrrogallol-gewaschenem Stickstoff äurchleitet· Nach 3 Stunden ist der Test auf Kaliumjodid-Stärkepapier nur schwach positiv. Das Gemisch wird filtriert, mit je 100 ml einer verdünnten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; das Rohprodukt enthält das l-Formyl-2a-(2-acetyloxy- 2-propyl-mercapto)-3a-(N-phenyloxyacetyl-amino )-azetidin-4-on, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

Beispiel

Eine Lösung von 0,5 g des Hydrats des 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)-4-thia-l-azabicyclo C3j2,03heptan-7-ons (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) und 2,1 g Bl«?11betrab*»n?!op.fc in l6o ml wasserfreiem Benzol, durch welche man einen sauerstoffreien Stickstoff- . strom leitet, wird bei 15° mit einer Hochdruckquecksilberdampflampe (Hanau Q 8l$ 70 Watt) in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet. Die ursprünglich dunkelgelbe I»ÖBUng wird nach etwa lY2 Stunden farblos; es bildet sich nur eine kleine: Menge eines flockigen Niederschlags, der abfiltriert wird. Das Piltrat wird mit Wasser, verdünnter wässrij . , 009810/1758

ger Natriumhydrogencarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck elp.gedampft.

• *

Der Rückstand, enthaltend das l-Formyl-2a-(2-benzoyloxy-2-propyl-mercapto)-3a-(N-phenyloxyacetyl -amino) -azetidin-4 -on der Formel

Ν—CHO

wird ohne Reinigung weiterverarbeitet·

009810/1758

■ ORIGINAL INSPECTED

-Beispiel,

Eine Lösung von 0,l8 g 2-Hydroxy-3,3-^diroethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)-4-thia-l-azabicyclo[3i2,0]heptan-7-on-hydrat (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) in 5 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 mit 0,3 ml einer Lösung von 0,38g Natriumborhydrid in 5 ml V/asser versetzt. Das Gemisch wird während 20 Minuten bei 0° gerührt, dann durch Zugabe von 12 Tropfen Essigsäure auf pH^v4 gestellt und mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt. Die organische Lösung wird zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, die wässrigen Waschflüssigkeiten mit Methylenchlorid zurückgewaschen und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether umkristallisiert, wobei man das 2a-(2-Hydroxymethyl-2-propylmercapto)-3a-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on der Formel ■

O=C NH

I .1 nu ■ .CH — CH

I ο

0 CH,

CH₀-C-NH 'S-C-CH₀OH 2 μ ι 2

" to .

erhält, das nach wiederholtem Umkristallisieren in Nadeln

erhalten wird, F. 156-157 5 M$ = +130 + 1 (c = O,7O8 in

^Chloroform]ij Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): ^charakteristische Banden bei 3>Ο3μ, 5,65μ, 5,9^μ, 6,26μ.,

6,58μ, 6,7Ομ, 8,15μ> 8,27μ und 9,

.- 68 -

Beispiel 26: .

Eine Suspension von 0,08g 2a-(2~Hydroxymethyi-2-propylmercapto)-3a-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-^-on in 25 ml wasserfreiem Benzol wird mit 0,3 6 Bleitetraacetat, enthaltend 10# Essigsäure, behandelt und unter Rühren bei etwa 10° mit einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe (80 Watt) in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet» Nach 45 Minuten kann keine 4-wertige Bleiverbindung mehr bit Kaliumiodid -Stärke -Papier festgestellt werden. Der während der Reaktion an der Gefässwand auftretende Niederschlag wird von Zeit zu Zeit abgekratzt. Man gibt Ig "Polystyrol-Hünigbase" (hergestellt durch Erwärmen eines Gemisches von 100 g Chlormethylpolystyrol ίJ.Am.Chem.Soc., 8^, 21^9 (1963)], 500ml' Benzol, 200 ml Methanol und 100 ml Diisopropylamin auf 150° unter Schütteln, Filtrieren, Waschen mit 1000 ml Methanol, 1000 ml eines 3^:1-Gemisches von Dioxan und Triäthylamin, 1000 ml Methanol, 1000 ml Dioxan und 1000 ml Methanol, und Trocknen während l6 Stunden bei 100°/i00 mm Hg; das Produkt neutralisiert 1,55 Milliäquivalente Salzsäure pro 1 g in einem 2:1-Gemisch von Dioxan und Wasser) zum Gemisch, rührt während 5 Minuten, filtriert und verdampft das Piltrat bei etwa 30-^0° unter vermindertem Druck. Der Rückstand enthält das 2a-(2-Acetyloxy-2-propylmercapto)-3a-(N-phenyloxyacetylaminoJ-azetidin-4-on der Formel .

009810/1758

O=C NH

_fc.cH—qn ?*3

CH₀-C-NH V- C-fr

²I |i

0 CH,

das ohne wettere Reinigung verarbeitet wird.

Das 2a-(2-Hydroxymethyl-2-propylmercapto)-3a-(N-carbo-tert.-butyloxy-amino)-azetidin-Λ-οη kann in ähnlicher Weise durch Behandeln mit Bleitetraacetat in das 2a-(2-Acetyl· oxy^-propylmercaptoJ^oi-CN-carbo-tert.-butyloxy-amino)-azetidin-4-on übergeführt werden.

Die erfindungsgemäss erhältlchen Verbindungen können z.B. wie folgt als Ausgangsstoffe verwendet werden:

• ORIGINAL INSPECTED

009810/1758

Beispiel 27:· .

Ein Gemisch von 0,1 g l-Formyl^a-isopropenylmercapto^a-CN-phenyloxyacetyl-aminoJ-azetidin-^-on in 5 ml Essigsäureäthylester wird während einer Stunde in Gegenwart von 0,2 g eines 10#igen Palladiura-auf-Kohle-Katalysators hydriert, dann filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographieren an 5 g säuregewaschenem Silicagel gereinigt und man eluiert das l-Formyl-2a-isopropylmercapto-3a-(N-phenyloxyacetylamino)-azetidin-4-on der Formel

O=C-	—ti—CHO	•S-CH
I	I	CH₅
,CH CH CH-
_O-C-NH * ι
■ 0

n4t einem 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester. 30# des so erhältlichen Produkts sind Ausgangsmaterial; das Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) zeigt charakteristische Banden bei 3,θ4μ, 5,5βμ, 5,89μ, , 6,72μ und 7

009810/1758 ,

. .ORlGiNAL₁-INSPECTEO

Beispiel 28;

Ein Gemisch von 0,5 g eines 10#igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators in 5 ml Essigsäureäthylester wird bei 25° vorhydriert, wobei l4,3 ml Wasserstoff aufgenommen werden. Dann wird O,OÖ3 g l-Pormyl-2a-isopropenylmercapto-3a-(N-phenylacetyl-amino)-azetidin-4-on in 2 ml Essigsäureäthylester zugegeben und das Gemisch während 2Y2 Stunden bei 30° weiterhydriert. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Lö-

sungsmittels wird der Rückstand an 5 g säuregewaschenera Silicagel Chromatographiert. Man eluiert mit 10 ml Benzol und 10 ml eines 4:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester Nebenprodukte und erhält mit weiteren 15 ml des gleichen Gemisches das l-Formyl^a-isopropylmercapto^a-CN-Rhenylacetyl-amino)-azetidin-4-on der Formel

O=(J Ν—CHO

I I

.CH CH CH,

'•S-CH Ο" ⁰^

als farbloses OeI, das im Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) charakteristische Banden, bei 3*θ4μ, 5* 5,92μ, β,ΐδμ, 7,2^μ und 7,68μ zeigt.

009810/1758

Beispiel 29 ;

Eine Lösung von O,O8 g 2a-Isopropenylmercapto-3a-N-phenyloxyacetyl-amino%azetidin-4-on in 10 ml Essigsäureäthylester wird während 45 Minuten in Gegenwart von 0,1 g eines 10#igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt; die Aufnahme des Wasserstoffs hört nach etwa 25 Minuten auf. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das FiItrat eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether umkristallisiert; das so erhältliche 2a-Isopropylmercapto-3a-flJ-phenyloxyacetyl-aminoYäzetidin-4-on der Formel

0=0——NH

I I

,CH CH CH,

CH₀-O-M ''S-CH . .

' · 0 ^CH3 - -

schmilzt bei 128-130° und 143° (Doppelschmelzpunkt); Infrarot absorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ο5μ, 5,β3μ> 5,93μ, 6,2βμ, 6,58μ, β^Ομ, 8,15μ, und 9

009810/1758

Beispiel

Eine Lösung von 0,05 g 2a-Isopropenylmercapto-3a-(N-carbotert.-butyloxy-amino)-azetidin-4-on in 0,5 ml kalter Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0° gehalten; die Lösung verfärbt sich leicht gelblich und wird dann mit einer Lösung von 1 g kristallinem Natriumacetat in 2 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert dreimal mit je 10 ml Methylenchloridj die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; die Essigsäure wird bei 0,001 mm Hg entfernt. Man erhält so als farbloses OeI das 4,4-Dimethyl-azetidino[3_J2-d]thiazolidin-2-on der Formel

das bei Zugabe von Benzol kristallisiert und nach Umkristallisieren aus Benzol bei 115-117°· schmilzt; [a]jj » +8° ±1° (o = 0,8^5 in Chloroform); Dünnschichtchromatographie (SiIicagei; System: l:l.-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester): Rf = 0,13; Infrarotabsorptionsspektrura (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 2,95μ, 5,68μ (Kaiium-* bromid) und 5^7δμ. .;-■""

« :· . " 0Ö9810/T758 . ι ORIGINAL fNSPECTED

Beispiel 51:

Eine Lösung von 0,15 g 4,4-Dimethyl-azetidino [3,2-d]thiazolidin-2-on in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran (frisch filtriert durch eine Kolonne mit Aluminiumoxyd, Aktivität I,) wird auf 0° gekühlt. Durch die kalte Lösung wird während 5 Minuten Phosgen durchgeleitet und das Reaktionsgemisch während weiteren 30 Minuten und unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit gerührt; der anfänglich auftretende Niederschlag löst sich wieder auf. Man dampft dann ein und chromatographiert den Rückstand an 3 g säuregewaschenem Silicagel. Das erwünschte 3-Chlorcarbonyl-4,4-dimethyl-azetidinot3*2--dl thiazolidin-2-on der Formel

wird mit Benzol und einem 9il-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert und kristallisiert spontan. Es wird aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 178-I8O⁰ (Umwandlung bei l4O-l6O°); Infr*- rotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3#04μ, 5,β2μ, 5,74μ, 7,4£μ, 8,28μ und 11,84μ.

009810/1758 ' ,

ORiQJNALiNSPECTED

Eine Lösung von 0,1 g 3-^Cnlorcarbonyl-¹J,4-dimethylazetidino[3,2-d]thiazolidin-2-on in 10 ml tert.-Dutanol wird mit 0,2 g Calciumcarbonat versetzt und während 2Y2 Tagen bei 90° Badtemperatur und unter Rühren.in einem geschlossenen Gefäss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert, der Rückstand mit Benzol gewaschen und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen; die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und wiederum eingedampft. Man löst den Rückstand nochmals in Benzol und Chromatograph!ert an 1 g säuregewaschenem Silicagel. Mit 9:1- und 4:1-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester wird das 3-Carbo-tert.-butyloxy-^,4-dimethyl-azetidino[3,2-d]thiazolidin-2-on der Formel

O=G NH

CH, CH CH

I ⁵ ■ / V

CH, 0 s\ ■ ·

⁵ H₅G CH₅ .

eluiert und aus einem Gemisch von Aether und Pentan umkri_o stallisiert, F. 117-120° (analytisches Präparat: 120,5°);

Ea]_n = -27^ (c = 0,522 in Chloroform); Dünnschichtchromato ** '

ο gramm (Silicagel; System: l:l-Gemisch von Benzol und Essig-

,^ säureäthylester): Rf = 0,15; InfrarotabsorptionsSpektrum (in

00' Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95μ, 5,62μ,

/ , 7/75μ, 8,65μ, 9,36μ. ΙΟ,βΟμ, 11,65μ und

Claims

-76- · ■ Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

O=C M

,CH QH CH₂ (D

Ac-ώ V-/ ·

worin Ac den Acylrest einer organischen Säure darstellt und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Formylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

nu mi CH, O

₄CH CH Τ 5 ι

k Vs-c-o-o-k, I. ?

worin R^ für einen organischen Rest st.eht, thermisch zersetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung

eine Formylgruppe R₂ abspaltet, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einem geschützte funktionelle Gruppen aufweisenden Acylrest diese Gruppen freisetzt, und/oder, wenn erwünscht, ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren zerlegt.

003810/1758

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die thermische Zersetzung des Ausgangsmaterials in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die thermische Zersetzung bei Temperaturen von,etwa 50° C bis etwa 150⁰ C durchführt.*

4. Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, dass man die thermische Zersetzung bei Temperaturen von etwa 70° C bis etwa 120° C vornimmt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung eine Pormylgruppe R« durch Hydrolyse, Alkoholyse, Ammonolyse oder Aminolyse abspaltet.
^ν·> "'... · " -

6. Verfahren nach Anspruch 5j» dadurch gekennzeichnet, dass man Hydrolyse durch Behandeln mit einer anorganischen Base iiji einem wässrigen Medium durchführt.

009810/1758

7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd oder -carbonat oder ein Alkalimetallhydrogencarbonat als anorganische Base verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkoholyse mit Niederalkanolen in Gegenwart der entsprechenden Alkoholate oder von schwach basischen

Acylaten durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass man die Ammonolyse durch Behandeln mit Ammoniak oder einem quaternären Ammoniumhydroxyd durchführt*

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ammoniak in Form einer wässrigen Lösung einsetzt und in einem zweiphasigen System arbeitet.

11. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass man die Aminolyse mit primären oder sekundären,, aliphatischen oder aromatischen Aminen durchführt.

009810/1758

-. QRfQiNAL INSPECTED

12. Verfahren nach einem der Ansprüche l-¹*, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Verbindung eine Formylgruppe Rp durch Decarbonylierung abspaltet.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Decarbonylierung durch Behandeln mit einer komplexen Uebergangsmetallverbindung, die zusammen mit Kohlenmonoxyd einen stabilen Komplex zu bilden vermag, vornimmt.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Decarbonylierung mit einem trisubstituierten Tris-phosphin-rhodiumhalogenid durchführt.

15. Verbindungen der Formel

T~T*²

.CH CH CH₂ (I)

CH-

worin Ac den Acylrest einer organischen Säure darstellt und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Formylgruppe bedeutet.

009810/17 5 8

• - 8o -

16. Verbindungen der Formel

O=C Ν—R₀

II²

.CH-CH CH (Ia) Ac'-MH ¹S-CT

CH₃ .

worin R₂ ein Wasserstoffatom oder den Formylrest bedeutet und Ac * einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure oder der 7-Ämlno-cephalosporansäüre vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure darstellt.

17. l-Pormyl-2a-isopropenylmercapto-3^a-(N-pentyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on. .

18. l-Formyl-2a-isopropenylmercapto-3a-(N-phenylacetylamino)-azetidin-4-on.

19. l-Formyl-Sa-isopropenylmercapto^^-CN-carbo-tert.-butyloxy-amino)-azetidin-4-on.

20. 2a-Isopropenylmercapto-3a-(N-carbo-tert*-<butyloxy·· amino)-azetdin-4-on.

21. * 2a-*I sopropeny lmer cap to-3«-CN-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on.

009810/1758

- 8l -

22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

O=C- NH

• ·

(VIII)

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Aeylrest Ac darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

O=C NH

I I

".CH CH CH₂

Ac°-NH 'W

CH,

worin Ac° einen unter sauren Bedingungen abspaltbaren Aeylrest darstellt, mit einer starken, sauerstoffhaltigen Säure behandelt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einem unsubstituierten Stickstoffatom in 3-Steilung dieses aeyliert.

009810/17 88

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass ein unter sauren Bedingungen abspaltbarer Acylrest Ac° einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt/

24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass der Carbo-tert.-butyloxyrest den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt.

^ 25. Verfahren nach einem der Ansprüche 22-24, dadurch gekennzeichnet, dass man eine starke anorganische oder organische, sauerstoffhaltige Säure verwendet.

26. Verfahren nach Anspruch 25* dadurch gekennzeichnet, dass man unter Kühlen arbeitet.

009810/1758