DE2264651C2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Carbamoyloxy-methyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-ce-phem-4-carbonsäure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-Carbamoyloxy-methyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-ce-phem-4-carbonsäure

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DE2264651C2 DE19722264651 DE2264651A DE2264651C2 DE 2264651 C2 DE2264651 C2 DE 2264651C2 DE 19722264651 DE19722264651 DE 19722264651 DE 2264651 A DE2264651 A DE 2264651A DE 2264651 C2 DE2264651 C2 DE 2264651C2
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Description

Die in-vivo-Aktivität wurde gemäß Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Januar 1974, S. 33 bis 37 ermittelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
Aus Chem. Ber. 96 (1963). S. 56 bis 67 ist es bekannt. Alkohole mi: Chiorsuifonyiisocyanai umzusetzen und das erhaltene Urethan-N-sulfochlorid zum Carbamidsäureester zu hydrolysieren.
Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch beschriebene Verfahren zur Herstellung von 3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3- cephem-4-car Donsäure.
Bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird bevorzugt Chlorsulfonylisocyanat verwendet, da es leichter zugänglich ist als Bromsulfonylisocyanat. Die Reaktion erfolgt durch innige Kontaktierung des Alkohols mit dem Halogensulfonylisocyanat. bevorzugt in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethyisulfoxid, und Hydrolysierung des erhaltenen Reaktionsproduktes. Es ist zweckmäßig, daß ein Überschuß an Halogensulfonylisocyanat vorliegt, um maximale Ausbeuten an dem gewünschten Produkt zu erhalten. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen etwa OT und 100° C durchgeführt werden. Die Hydrolyse des Reaktionsproduktes erfolgt vorzugsweise in wäßriger Lösung bei einem sauren pH-Wert.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindung ist gegenüber verschiedenen gram· positiven und gram-negativen Pathogenen. wie Staphylococcus aureus. Streptococcus pyogenes, Proteus vulgaris und Escherichia coli wirksam. Die Überlegenheit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung zeigen die nachstehenden Vergleichsversuche.
1. Beständigkeit gegen jJ-Lactamase
Die Beständigkeit gegen durch Escherichia coli und Aerobacter cloacae gebildete jJ-Lactamase wurde gem?.ß dem in Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1974. S. 38 bis 48 angegebenen Verfahren ermittelt.1 Die Konzentration der zu untersuchenden Verbindungen betrug dabei jeweils 250 μg/ml. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt.
Verbindung ED50(HfJ ; χ 2, s.c.) Proleus
morganll
Staph
aureus 		E. coil 15!
5300
> 20000
erfindungsgemäß
hergestellte Verbindung 250
Cefaloridln 0.2
Cefalotlon 14,0
Beispiel		 530
133
1210
3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy 7 (2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
Zu einer Suspension aus 03 g Kaiium-3-hydroxymethyI-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat in 7.5 ml Acetonitril, auf 0°C gekühlt und unter Stickstoffatmosphäre gehalten, werden 0,25 ml Chlorsulfonylisocyanat zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 1«/2 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 15 ml Äthylacetat und 10 ml 0,1 n-Phosphatpuffer aufgenommen. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wird auf etwa 1.6 einges· lh, und das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Phase wird dann nach Einstellung des pH-Wertes mit wäßriger Trikaliumsulfatlösung auf etwa 8 abgetrennt. Die organische Phase wird mit 15 ml Phosphatpuffer bei pH 8 wieder extrahiert. Die vereinigte wäßrige Phase wird auf pH 2,0 mit Chlorwasserstoffsäure eingestellt und 2mal mit 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextraktionen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der 50— 100 mg 3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure enthält.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Kalium-3-hy-
droxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-ce phem-4-carboxylat wird wie folgt hergestellt:
A. Benzhydryl-7-aminocephalosporanat
Zu einer Aufschlämmung aus i.8 g (0.025 Mol) 7-Aminocephalosporansäure in 300 ml peroxidfreiem D;oxan werden bei Raumtemperatur unter Rühren 4.3 g (0.022 Mol) p-TOIuolsulfonsäuremonohydrat zugegeben. Die klare Lösung wird im Vakuum eingeengt und 2mal mit Dioxan gespült.
Der Rückstand wird in 300 ml Dioxan bei Raumtem peratur gelöst, und es wird eine Lösung aus 10 g (0.05 Mol) Diphenyldiazomethan («PjC^J in 25 ml Dioxan tropfenweise während 15 Minuten zugegeben. Die weinfarbene Lösung wird weitere 30 Minuten gerührt, dann werden 25 ml Methanol zur Zerstörung γοη überschüssigem (DiCN2 zugegeben. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen 200 cm3 CH2Cl2 und 200 mi Wasser, die 10 g K2HPO4 (pH 8,5) enthalten, verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum unter Erhalt eines Öls konzentriert.
Das öl wird mit 100 ml Äther 1 Stunde gerührt. Der
Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und auf konstantes Gewicht getrocknet, wobei 4,7 g Benzhydryl^-aminocephalosporanat Fp 126 bis 128° C, erhalten werden.
getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 300g (83%) Kristalle, Fp 145bis 148° C, erhalten werden.
B. Benzhydryl-7-diazocephalosporanat
Zu einem gerührten Gemisch aus 1,6 g NaNO2, 30 ml Wasser und 40 ml CH2Cl2 bei 00C werden 880 mg (0,002 Mol) des Benzhydrylesters zugegeben, und anschließend wird eine Lösung aus 760 mg (0,004 Mol) p-Toluolsulfonsäure in 5 ml Wasser über einige Minuten zugegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten bei 00C gerührt, dann wird die organische Phase abgetrennt, mit 1 χ 10cm3 Eiswasser gewaschen, über Na2SO4 bei 00C getrocknet, π filtriert und im Vakuum bei Raumtemperatur konzentriert, wobei 900 mg Benzhydryl-7-diazocephalosporanat in Form eines Glases erhalten werden. IR (μ): 4,7 (Diazo); 5.61 (0-Lactam-Carbonyl);,<5: 79 (Ester-Carbonyle).
C Benzhydrvi-7-brom-7-azidocephaIosporanat
Zu einer Lösung aus 900 mg Benzhydryl-7-diazocephalosporanat in 20 ml CH2Cl2 und 10 ml CH3NO2 wird bei 0 bis 100C auf einmal das Et3^NHN3 und anschließend die BrN3-Lösung zugegeben, dann werden 50 ml Wasser und anschließend fesf-is NaHCO3 bis auf pH 8 zugegeben.
Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 2 χ 20 ml Wasser extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum unter Erhalt von 900 mg konzentriert.
Herstellung von BrNi-' ösung
Zu 8 ml CH2CI2 bei 0°C werden 3,66 g (0,04 MoI) π NaN3 und anschließend 0,65 g (0,0042 Mol) Brom zugegeben. Zu diesem gerührten Gemisch werden bei O0C tropfenweise 2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 00C gerührt
Die organische Schicht wird dekantiert und die wäßrige Schicht mit 1x5 ml CH2CI2 extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird bei -10° C aufbewahrt
Herstellung von Et3NHN3-Lösung
Zu einer Lösung aus 400 mg (0,00072 Mol) Bromazid in 30 ml Methanol werden 150 mg (0,008 Mol) AgBF4 zugegeben. Das Gemisch wird im Dunkeln 2V2 Stunden gerührt.
Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und der in 50 ml CH2CI2 aufgenommene Rückstand filtriert. Das Filtrat wird 2mal mit gesättigter NaHCO3-Lösung und 2mäl mit Wasser extrahiert, über wasserfreiem MgSO4
E. Benzhydryl-7-methoxy-7-aminocephalosporanat
i,0g Benzhydryl-7-azido-7-methoxycephalosporanat wird in 100 ml Dioxan gelöst 1,0 g Platinoxid wird zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck 1 Stunde gerührt. Eine weitere Menge von 1,0 g Platinoxid wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wiederum unter Wasserstoff gebracht und 3 Stunden gerührt, bis das Azid vollständig umgesetzt ist was durch Infrarotanalyse aliquoter Mengen bestimmt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 50 ml Chloroform aufgenommen und durch Silicagel G in Chloroform in einem 60 ml gesinterten Glastnchter filtriert Das Material wird mit Chloroform euliert bis 200 ml Chloroform gesammelt worden sind. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei 0,632 g Benzhydryi-7-methoxy-7-aminocephaiosporanat erhalten werden, das direkt ohne weitere Reinigung acyliert wird: Ausbeute zwischen 55 und 60%. IR (μ): 3,0 (NH2), 5,61 (/J-Lactam-Carbonyl); 5,73 (Ester-Carbonyle).
45
Zu einer Aufschlämmung aus 1,5 g NaN3 in 5 ml Wasser und 10 ml CH2CI2 bei - 100C werden tropfenweise bei - 10 bis 00C 4 ml 50%iger H2SO4 zugegeben. Die organische Phase wird von der wäßrigen Paste abgegossen und der wäßrige Extrakt mit 1 χ 5 cm' CH2CI2 gewaschen. Die vereinigte organische Phase wird über CaCI2 getrocknet. Die dekantierte HN3-Losung wird mit Et3N auf pH 7 gebracht und bei - 10°C aufbewahrt.
D. Benzhydryl-7-methoxy-7azidocephalosporanat
60
65
NMR(/):5,O5 1CH2-OC-CH,
5,15 (C-6H); 6.48 (OCH5);
6.61(S-CH3-); 7.99/CH3C-O
( O
F. Benzhydryl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-cephalospo.-anat
0,632 g Benzhydryl-7-methoxy-7-aminocephaIosporanat werden in 25 ml Methylenchlorid aufgenommen und auf 0°C gekühlt. 0,6 ml 2-ThienylacetyIchlorid werden tropfenweise über 30 Sekunden und dann 0.6 ml Pyridin 60 Sekunden später zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0"C 15 Minuten gerührt und in zerkleinertes Eis gegossen. Das Gemisch wird gerührt und die organische Schicht abgetrennt und lmal mit 20 ml Wasser, lmal mit 20 ml 5%igem Natriumbicarbonat und wieder lmal mit 20 ml Wasser gewaschen. Das Methylenchlorid wird getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 1,417 g rohes Produkt erhalten werden. Dieses Material wird auf eine Kolonne aus 60 g Silicagel unter Benzol gebracht und die Kolonne mit Benzol eluiert, wobei 100 ml Fraktionen und anschließend 300 ml Methylenchlorid/Benzol (1:1) in drei Fraktionen und 500 ml Methylenchlorid in fünf Fraktionen genommen werden. Das P'rodukt wird aus der Kolonne durch Eluierung mit 400 ml Chloroform in vier Fraktionen entfernt, wobei 0392 g erhalten werden. Dieses Material wird in 25 ml Methylenchlorid aufgenommen und dann bei Raumtemperatur mit 20 ml einer Lösung aus 0,120 g Natriumbicarbonat in Wasser '/2 Stunde gerührt Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 0,420 g Benzhydryl-7-rnethoxy-7-(2-thieiiylacetafnido)-cephtalOsporä-
nat erhalten werden, das einen Fleck auf einer Dünnschichtchromatogramrnplatte zeigt
2,95(NH); 5,59 (/f-Lactam-Carbonyl);
5,72(Ester-CarbonyI);
5,95 (Amid-Carbonyl)
NMR(f): 4,93 (C-6H);
5,06
6,12
CH3-O-C-CH3
0,382 g Kalium-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido) cephalosporanat als bräunlicher Feststoff erhalten wird.
ΙΙΙ(μ): 5,66 (/i-Lactam-Carbonyi);
5,78 (Schulter) (Ester-Cabonyl);
5,98 (Amid-Carbonyl);
6,20 ι Carboxy lat-Carbanyl).
,ο NMR(D2O; 0:
4,89 (C-6H); 5,28 (CH2OAc);
6,08
"s-
15
6.53 (O — CH3); 6,66(S-CH2);
8,0 /CH3-C-).
I Ji
1 U
G. Kalium-7-methoxy-7-(2-thienyIacetamido)-cephalosporanat
25
0,420 g BenzhydryI-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat werden in 3,5 ml Anisol gelöst und mit 10 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur 10 Minuten behandelt Die Trifluoressigsäi:re und das Anisol werden unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Temperatur unterhalb von 400C gehalten wird, und der Rückstand wird in 25 ml Chloroform aufgenommen und mit 20 ml Wasser, das 0,120 g Kaliumbicarbonat enthält, behandelt. Das Gemisch wird '/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigte wäßrige Phase wird 2mal mit Methylenchlorid gewaschen und lyophilisiert, wonach 6,5h(O —CH3); 6,58 (CH2-S);
7,95 /CH3-C
H. Kalium-3-hydroxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamidoJ-S-cephem^-carboxylat
Die Behandlung von Kalium-7-methoxy-7-(2-thienylacetcmido)-cephalosporanat in wäßriger Lösung bei pH 6 mit Acetylesterase, die aus Orangenschalen erhalten wurde, führt zur Bildung von 3-Hydroxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4- carbonsäure, die als das Kaliumsalz nach bekannten Verfahren auf diesem Gebiet gewonnen wird.
NMR(D2O; r):
4,90 (C-6H); 5,80(CH2OH);
6,52(0 —CH3); 6,6(S-CH2).

Claims (2)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Hydroxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure oder ein Salz davon in an sich bekannter Weise mit Bromoder Chlorsulfonylisocyanat umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.
    Verbindung prozentuale Intaktlvierung
    durth β Lattnmase aus     Äefobacter
    cloacae         Escherlchla
    coil     0
    >95
    74         effltidungsgemäß
    hergestellte Verbindung
    Cefalorldln
    Cefalotln     0
    >95
    >95
  2. 2. In-vivo-Aktivität
DE19722264651 1971-01-27 1972-01-26 Verfahren zur Herstellung von 3-Carbamoyloxy-methyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-ce-phem-4-carbonsäure Expired DE2264651C2 (de)

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