DE2709505C3

DE2709505C3 - 7-Thienyl- und 7-Furyl-α -methylsulfonyl-acetamido-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren sowie diese enthaltendes antibakterielles Mittel

Info

Publication number: DE2709505C3
Application number: DE2709505A
Authority: DE
Inventors: Masashi Shizuoka Kuramoto; Katsuyuki Ogura; Tetsuo Yokohama Kanagawa Watanabe
Original assignee: Toyo Jozo KK
Current assignee: Toyo Jozo KK
Priority date: 1976-03-04
Filing date: 1977-03-04
Publication date: 1981-11-19
Also published as: BE852031A; GB1533530A; DE2709505A1; FR2342977B1; FR2342977A1; NL7702367A; DK92377A; JPS52125184A; SE7702308L; US4137406A; DE2709505B2

Description

worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, sowie deren Salze. 2. Antibakterielles Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft 7-Thienyl- und 7-Furyl-'«-methylsulfonyl-acetamido-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel

[Γ ψ-CHCONH

Vy/

SO₂
CH₃

N--

CH,-S —C

-N

CO₂H

CH,

worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, sowie deren Salze.

Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Seitenkette in der 7-Stellung besitzen, umfassen die erfindungsgemäßen Cephalosporine R-, S- und RS-Formen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als antibakterielle Mittel, die einen weiteren Gegenstand der Erfindung darstellen, aufgrund ihrer überlegenen antibakteriellen Aktivität gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien, insbesondere Sarcina lutea, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Klebsieila pneumoniae, Serratia marcescens und Enterobacter aerogenes, verwendbar.

Die neuen Cephalosporine werden durch Acylierung von 7-Aminocephemderivaten der Formel

H, N

N N

N (II) oder deren reaktiven Derivaten erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden außerdem durch Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) mit den Carbonsäuren III oder deren reaktiven Derivaten und Umsetzung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel

4J-CHCONH
SO₂
CH₃

50

55

mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel

CH -COOH (III)

SO₂

CH,

worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

CH₂OCOCH₃
COOH (IV)

worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit 1-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthiol erhalten.

Das 7-Aminocephemderivat II kann nach verschiedenen bekannten Verfahren erhalten werden.

Die 7-Aminocephemverbindung II wird normalerweise in Form der freien Säure verwendet, jedoch kann die Carboxylgruppe in der 4-Stellung durch eine Schutzgruppe, die leicht ohne Zerstörung des Cephalosporingerüsts abgespalten werden kann, geschützt sein. Bekannte Schutzgruppen für die Carboxylgruppe, insbesondere diejenigen, die bei der Herstellung von Cephalosporinverbindungen verwendet werden, können erfindungsgemäß verwendet werden. Beispiele für derartige Schutzgruppen sind 2,2,2-Trichloräthyl-, tert.-Butyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-, Phenacyl-, Diphenylmethyl-, organische Silylgruppen, wie Trimethylsilyl, organische Stannylgruppen, wie Trimethylstannyl und organische Phosphinogruppen, wie Äthylenphosphino. Die Aminogruppe in 7-Stellung wird

normalerweise in freier Form oder in Form eines wasserlöslichen Salzes verwendet Sie kann durch eine organische Silylgruppe, wie Trimethylsilyl oder eine organische Phosphinogruppe, wie Äthylenphosphino, aktiviert werden.

Die Carbonsäure III wird entweder als solche oder in Form ihres reaktiven Derivats als Acylierungsmittel für die 7-Aminocephemverbindung II verwendet Diese reaktiven Derivate bezeichnen Carbonsäurederivate, die zur Bildung von Amidbindungen auf dem Gebiet der ι ο Peptidchemie, der Penicillinchemie und der Cephalosporinchemie verwendet werden. Beispiele für diese Derivate sind Säurehalogenide, wie Säurechloridc oder -bromide, Säureazide, Säureanhydride, gemischte Anhydride von Säuren, wie Arylsulfonsäuren, Monoester von Carbonsäuren, Alkylphosphorsäuren oder aliphatischen Carbonsäuren, aktive Ester, wie p-Nitrophenylester, p-Nitrophenylthioester, Cyanomethylester oder N-Hydroxysuccinimidester und Säureamide, deren Amidstickstoff ein Glied eines quasi-aromatischen fünfgliedrigen Rings, wie Imidazo!, Pyrazol, Triazol oder Tetrazol ist. Andere Acylierungsmittel, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, können ebenfalls verwendet werden. Diese Acylierungsmittel und deren Herstellung sind in der Literatur beschrieben. Werden 2> die Carbonsäuren III direkt für die Acylierung verwendet, so kann ein wasserabspaltendes Kondensationsmittel verwendet werden, wie

Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid,
Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid,
N,N'-Bis-(p-dimethylaminophenyl)-carbodiimid,
N-Cyclohexyl-N'-[2-(morpholinyl-4)-äthyl]-

carbodiimid,

N-ÄthyI-N'-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid,
N,N'-Carbonylbisimidazol,
Phosphorylchlorid oder
lsooxazoliumsalze.

Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel III, in denen X ein Schwefelatom bedeutet, können erhalten werden durch Umsetzung eines 1-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-thienyläthylens mit einem Säurechlorid unter Bildung eines l,l-Bis-methylthio)-2-chIor-2-thienyläthylens, Umsetzung desselben mit einem Alkohol, zur Herstellung des entsprechenden <x-Methylthio-(thienyl)-essigsäurealkylesters, Hydrolyse des Esters unter Bildung der entsprechenden freien Carbonsäure und Oxidation des Produkts unter Bildung der entsprechenden Sulfonylverbindung. Die Carbonsäuren der Formel III, worin X ein Sauerstoffatom bedeutet, können auf die gleiche Weise hergestellt werden, indem man von den entsprechenden Furylverbindungen ausgeht. Die vorstehenden Umsetzungen werden anhand des nachstehenden Reaktionsschemas näher erläutert.

JO

J5

SCH,

SOCH,

Säurechlorid

'X

Cl

SCH,

SCH.,

ROH

Hydrolyse

Oxidation

CHCOOR'

SCH₃

- ₍p^—CHCOOH
SCH₃

-» f\~CHCOOH
SO₂
CH₃

Die Acylierungsreaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung von einem inerten organischen Lösungsmittel und Wasser durchgeführt Beispiele für geeignete inerte organische Lösungsmittel sind Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dichlormethan, Chloroform. Dimethylsulfoxid, Methylisobutylketon und Benzol. Die Auswahl eines Reaktionslösungsmittels hängt in erster Linie von der Form ab, in der das 7-Aminocephemderivat II verwendet wird. Wird das 7-Aminocephemderivat II in Form einer freien Säure oder in Form von dessen wasserlöslichen Salz verwendet, so werden wasserenthaltende Lösungsmittel verwendet. Wird es in wasserunlöslicher Form verwendet oder ist es nicht erwünscht, Acylierungsmittel in wasserenthaltenden Lösungsmitteln zu verwenden, so werden wasserfreie Lösungsmittel verwendet.

Die Acylierungsreaktion kann bei einer Temperatur von ca. -50° C bis 50⁰C durchgeführt werden, wobei jedoch im allgemeinen Temperaturen von ca. -10^c C bis ca. 15° C verwendet werden. Wird ebenfalls als Nebenprodukt der Acylierungsreaktion eine Säure gebildet, so ist es erwünscht, diese in gleichzeitiger Anwesenheit eines Säureakzeptors, beispielsweise einer anorganischen Base, wie eines Alkalibicarbonats oder eines Alkalicarbonats oder einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, Pyridin, Picolin, Chinolin, Isochinolin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperazin oder Dimethylanilin durchzuführen.

Das durch die Acylierungsreaktion erhaltene Reaktionsprodukt kann nach herkömmlicher Weise, wie Einengung, Lösungsmittelextraktion oder Chromatographie, abgetrennt und gewünschtenfalls beispielsweise durch Umkristallisation gereinigt werden. Beispielsweise kann das gewünschte Cephalosporin I in freier Form erhalten werden, indem man das organische Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung abdestilliert, den Rückstand nach Ansäuern mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Butylacetat, Methylisobutylketon, Chloroform oder Dichlormethan, extrahiert, den Extrakt mit einer wäßrigen Lösung wäscht, ihn trocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.

Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erhalten, indem man l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthiol oder dessen Alkalimetallsalze mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV in wäßriger Lösung in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalihydrogencarbonat^c beieinei Temperatur von ca. 50 bis 100°Cumsetzt.

bie antibakterielle Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen geht aus der folgenden Tabelle hervor.

Antibakterielles Spektrum (MHK-Wert)

Bakterium

CET

CEZ

CFX

1. Staphylococcus aureus ATCC 6538 P

2. Staphylococcus epidermidis ep-al-l

3. Streptococcus pyogenes N.Y. 5

4. Sarcina lutea ATCC 9341

5. Corynebacterium diphtheriae P.W. 8

6. Bacillus subtilis ATCC 6633

7. Escherichia coli NIHJ-JC2

8. Escherichia coli B

9. Escherichia coli W 3630

10. Escherichia coli W 3630 PS 3

11. Escherichia coli W 3630 RGN 14

12. Escherichia coli W 3630 RGN 238

13. Salmonella typhosa H 901

14. Salmonella paratyphi PA41-N-22

15. Salmonella enteritidis Gaertnerr

16. Shigella flexineri type 3 a

17. Shigella sonnei E 33

18. Klebsieila pneumoniae ATCC 10031

19. Proteus morganii 0239

20. Proteus rettgeri ACR

21. Proteus vulgaris OX 19

22. Serratia marcescens

23. Pseudomonas aeruginosa IAM 1095

24. Staphylococcus aureus MS 27

25. Enterobacter aerogenes 0655

26. Enterobacter cloacae GN 336

Anmerkungen:

Bakterien 1 bis 6: gram-positiv Bakterien 7 bis 26: gram-negativ CET: Cefalotin
CEZ: Cefazolin
CFX: Cefoxitin

Nr. 1: 7-[ff-Methylsulfonyl-(2-thienyl)-acetamido]-3 Nr. 169: 7-[ff-Methylsulfonyl-(3-thienyl)-acctamido]-3 Nr. 2: 7-[a-Methylsulfonyl-(2-furyl)-acetamido]-3-(l <0,2

0,4

^0,2

^0.2

^0,2

6,3

0,8

12,5

3,1

12,5

1,6

0,8

1,6

3,1

6,3

0,8

>100

1,6

>100
>100

0,8
>100
>100

0,4
0,8
<0,2
0,8
0,8
0,4
1,6
1,6
3.1
3,1
3,1
6,3
1,6
1.6
1,6
1,6
1,6
i,6

>100

>100
0,8

>100

>100
12,5

>100

3.1
3.1
0.8
0,4
^0,2
0.8
3.1

12,5
3.1
6.3
6.3

1,6

3,1
0,8

12,5

25

12,5
>100

3,1

>100
100

Nr. 1

0.4

3.1

^0,2

<0,2

0,4

1,6

3,1

0,4

12,5

6,3

0,8

1,6
0,4
6,3

12,5

6,3
100
3,1
6,3
1,6

Nr. 169

0,8

3,1

0,4

<0.2

^0,2

0,8

12,5 0.8 25

25

1,6

1,6 1,6

12,5

50

6,3

25 12,5 3,1

(l-mcthyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurc (I-methyl-1 M-Ic trazol-S-ylthiornethylJ^-cephern^-carbonsäurc -methyl- IH-telrazol-S-ylthiomethyljO-cephem^-carbonsäure

>100 25 25

In den folgenden Beispielen wurden die folgenden Träger und Lösungsmittelsysteme bei der Dünnschichtchromatographie (TLC) verwendet.

Träger:

s Silicagelplatte (20 cm)

Lösungsmittelsysteme:
I: Benzol/Dioxan/Essigsäure/n-ButanoI (90/25/4/4)

11: Benzol/Dioxan/Essigsäure/n-Butanol (60/25/12/4).

Beispiel 1

7-[a-Methylsulfonyl-(2-thienyl)-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-

3-cephem-4-carbonsäure

Man löste 5,052 g 1-Methylsulfinyl-l-methyhhio-2-(2-thienyl)-äthylen in 25 ml Methylenchlorid und fügte 4 ml Triethylamin zu. Dann fügte man tropfenweise zusammen unter Kühlen auf - 10⁰C 2 ml Thionylchlorid und ml Methylenchlorid zu. Man rührte die Mischung während 35 Minuten bei -10°C und fügte 100 ml Methylenchlorid und 30 ml Wasser zu. Man trennte die organische Schicht ab und extrahierte die wäßrige Schicht zweimal mit 50 ml Methylenchlorid. Man vereinigte diese organischen Schichten, trocknete über wasserfreiem Kaliumcarbonat und konzentrierte unter vermindertem Druck. Man chromatographierte den

mi Rückstand an einer SilicageUäule unter Verwendung von Benzol als Lösungsmittel. Man sammelte die Eluate und destillierte unter vermindertem Druck, wobei man 3,869 g einer Fraktion mit einem Siedepunkt von 113 bis 124°C/0,063 bis 0,1 mm Hg erhielt. Diese Fraktion

h5 wurde in 50 ml Methanol gelöst und man fügte 0,5 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol zu. Man erhitzte die Mischung während 8 Stunden unter Rückfluß. Nach Einengen unter vermindertem Druck

destillierte man den Rückstand unter vermindertem Druck und erhielt 2,322 g Methyl-«-methylthio-(2-thienyl)-acetat in Form eines blaß-gelben Öls.

Kpo.oe:

97 bis 100° C
IR (unverdünnt):

1740,1433,1313, i 243,1150,703 cm -'
NMR(CDCl₃)O:

6,8-7,35 m (3H)

Elementaranalyse für C₈Hi₀O₂S₂:
Ber.: C 47,50%, H 4,98%, S 31,70%;
gef.: C 47,84%, H 5,10%, S 31,33%.

Man löste 1,956 g Methyl-a-methylthio-(2-thienyI)-acetat in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan und fügte 10 ml einer 2 η wäßrigen Kaliumhydroxidlösung zu. Man rührte die Mischung 2 Stunden und 50 Minuten bei Raumtemperatur. Man fügte 20 ml Wasser und 10 ml einer 3 η Schwefelsäure zu. Man extrahierte die Mischung viermal mit 50 ml Diäthyläther. Man trocknete die ätherische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Man erhielt 1,668 g &-Methyl-(2-thienyl)-essigsäure in Form blaß-gelber Kristalle. Die Umkristallisation aus Diäthyläther/n-Hexan ergab Kristalle mit einem F von 75 bis 75,5° C.

IR (unverdünnt):

3200-2300,1700Cm-¹
NMR(CDCl₃)O:

2,15 s (3H),4,76 s (1 H),6,86-732 m(3H),

9,59 breites s (IH)

Elementaranalyse für C₇H₈O₂S₂:

Ber.: C 44,66%, H 4,28%, S 34,06%;
gef.: C 44,53%, H 4,22%, S 34,05%.

Man löste 1,731 g «-Methylthio-(2-thienyl)-essigsäure in 20 ml Methanol und fügte 10 mg Natriumwolframat und 3,34 ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung zu. Man rührte die Mischung 70 Stunden bei Raumtemperatur. Zu der Reaktionsmischung fügte man 30 ml Wasser und 30 ml Methylenchlorid. Man trennte die organische Schicht ab. Man extrahierte die wäßrige Schicht viermal mit 30 ml Methylenchlorid. Man vereinigte die erhaltenen organischen Schichten, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man gelbe Kristalle erhielt. Man löste die Kristalle in Benzol und trennte Unlöslichkeiten durch Filtrieren ab. Man engte den Rückstand unter venr.ir.dertern Druck ein. Die Umkristallisation der erhaltenen gelben Kristalle aus Benzol/ η-Hexan ergab 997 mg «-Methylsulfonyl-(2-thienyl)-essigsäure in Form blaßgelber Kristalle.

Man löste 1 mMol *-Methylsulfonyl-(2-thienyl)-essigsäure in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran und fügte 1,1 mMol Triäthylamin und 1,1 mMol Pivaloylchlorid zu der Lösung bei einer Temperatur von —15° C Man rührte die Mischung eine Stunde und kühlte auf -40° C mit Trockeneis-Aceton ab. Man fügte eine Lösung (erhalten unter Rühren von 1 mMol 7-ACA und 2 mMol Hexamethyldisilazan in 5 ml Acetonitril während 30 Minuten bei 10° C) zu der gekühlten Lösung. Die Reaktion wurde bei —40 bis —30⁰C während 90 Minuten und während 90 Minuten bei Raumtemperatur durchgeführt Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und zu dem Rückstand Äthylacetat zugefügt. Man wusch die Mischung mit 1 η Salzsäure und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung. Man trocknete die Äthylacetatschicht über wasserfreiem Natriumsulfat und konzentrierte unter vermindertem Druck. Die Verfestigung des Rückstands mit Petroläther ergab

7-[«-Methylsulfonyl-(2-thienyl)-acetamido]-S-acetoxymethyl-B-cephem^-carbonsäure.

IR(KBr)Cm-':

3400,3020,2950,1760,1675,1610,1370,
1310,1260,1230,1140,1120,1030,960,720

ι ^r> Man fügte

474 mg 7-[oc-Methylsulfonyl-(2-thienyl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

144 mg l-Methyl-S-mercapto-lH-tetrazolund
84 mg Natriumbicarbonat

zu 10 ml eines 0,1 η Phosphatpuffers (pH 6,4) und rührte die Mischung während 24 Stunden bei 60°C. Dann fügte man 10 ml Wasser zu und wusch die Mischung mit Diäthyläther. Man stellte die wäßrige Schicht mit j η Salzsäure auf pH 2 ein und extrahierte dreimal mit Äthylacetat. Man wusch die Äthylacetatschicht mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und konzen-

j(> trierte unter vermindertem Druck. Man behandelte den Rückstand mit Petroläther und löste das erhaltene Endprodukt in einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und chromatographierte an einer Säule eines Adsorptionsharzes (poröses) Polymeres auf der Basis eines Styrol-Divinylbenzolcopolymerisates (40 ml) unter Verwendung von Aceton/Wasser als Eluierungsmittel, wobei man 573 mg eines Pulvers erhielt

TLC:

R₁(II) = 0,27
MIC:

gegenüber Sarcina lutea (ATCC 9341):
<O,2 mcg/ml

Beispiel 2

7-[«-Methylsulfonyl-(2-furyl)-acetamido]-

3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-

3-cephem-4-carbonsäure

Man löste 5,67 g l,l-Bis-(methyIthio)-2-chlor-2-(2-fu-

v> ryl)-äthylen in 100 ml Methanol und fügte 1 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol zu. Man erhitzte

UiC lntauiutig naiubiiu i^uuuiuwuuuu ivmuiutkiiuiiibi

Rückfluß. Man engte die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein. Man chromatographierte den Rückstand auf einer Silicagebäule unter Verwendung von Benzol/n-Hexan als EhiierungsmitteL Man engte die Eluate unter vermindertem Druck ein und erhielt 3,811 g Methyl-«-methylthio-(2-furyI)-acetat in Form eines blaß-gelben Öls.

»(unverdünnt):

1744 cm-'
NMR(CDCM:

2,08 s (3H), 3,73 s (3H), 4,56 s(lH),
6^9 dxd(lH, J=2,3 Hz), 6,41 dxd(lH,

J=0Ä3Hz),734dxd(lH,J=0A2Hz)

In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wurde dieses Öl mit Kaliumhydroxid in 1,2-Dimethoxyäthan hydroly-

siert und das erhaltene Rohprodukt aus Hexan/Benzol kristallisiert, wobei man «-Methylthio-(2-furyl)-essigsäure mit einem F=62,0 bis 62,5° C erhielt.

IR(KBr):

3300-2000,1698Cm¹
NMR(CDCl₃)O:

2,12 s (3H), 4,58 s (IH),

6,29dxd(lH,J = 2,3Hz),

6,44 dxd (IH, J = 1,3 Hz),

7,35 dxd(lH, J = 1,2 Hz),9,50breites s(lH)

Elementaranalyse für C7H8O3S:

Ber.: C 48,82%, H 4,68%, S 18,62%;
gef.: C 48,87%, H 4,72%, S 18,75%.

Die verwendete <x-Methylsulfonyl-(2-furyl)-essigsäure wurde durch Oxidation von «-Metliylthio-(2-furyl)-essigsäure in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 erhalten. Ihr Fp betrug 97 bis 97,5"C.

Man löste 5,72 g «-Methylsulfonyl-(2-furyI)-essigsäure in 120 ml Tetrahydrofuran und fügte 3,24 ml Triäthylamin zu. Man rührte die Mischung unterhalb von —12° C. Man fügte tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten eine Lösung von 230 g Pivaloylchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran zu und rührte die Mischung bei —13 bis —15° C während 30 Minuten. Eine durch Rühren von 7,60 g 7-ACA und 332 g Triäthylamin in 120 ml Methylenchlorid erhaltene Lösung wurde tropfenweise bei -10 bis -12°C im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Man rührte die Mischung bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde, bei 0⁰C während 1 Stunde und dann bei Raumtemperatur während 1 Stunde. Zu der Reaktionsmischung fügte man 100 ml Wasser, 200 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 200 ml Athylacetat für die Extraktion. Die wäßrige Schicht wurde mit 1 η Salzsäure auf pH 2 angesäuert und einmal mit 400 ml Äthylacetat und dann zweimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde viermal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über was-

Ί serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde nach Zugabe von Petroläther pulverisiert und man erhielt durch Filtrieren

7-[«-Methylsulfonyl-(2-furyl)-acetamido]-

¹" S-acetoxymethyl-S-cephem^-carbonsäure.

TLC:

R<1I)=O,25

Man löste

^r> 366,4 mg 7-[«-MethyIsulfonyl-(2-furyl)-acetairiido]-3-aceiöxymethyl-3-cephern-4-carbonsäure,

120 mg 1 -Methyl-5-mercapto-1 H-tetrazoI und
68 mg Natriumbicarbonat

in einem 0,1 η Phosphatpuffer (pH 6,4) und rührte die Lösung 8 Stunden bei 60⁰C.

Dann fügte man 20 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat für die Extraktion zu. Die wäßrige Schicht wurde mit

r, 1 η Salzsäure auf pH 2 angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert Die organische Schicht wurde viermal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man

jo das Produkt in pulvriger Form erhielt.

TLC:

R₁(II)=O^S
MIC:

gegenüber Sarcina lutea (ATCC 9341):
£0,2mcg/ml

Claims

Patentansprüche:

1. 7-Thienyl- und 7-Furyk\-niethylsulfonyl-acetamido-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel

[T~l·-

chconh

i so,

I "

CH₃