CH669384A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH669384A5
CH669384A5 CH3119/86A CH311986A CH669384A5 CH 669384 A5 CH669384 A5 CH 669384A5 CH 3119/86 A CH3119/86 A CH 3119/86A CH 311986 A CH311986 A CH 311986A CH 669384 A5 CH669384 A5 CH 669384A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
ethyl
abq
methyl
acid
boc
Prior art date
Application number
CH3119/86A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshio Hamashima
Teruji Tsuji
Tetsuo Okada
Kyoji Minami
Hiroyuki Ishitobi
Koji Ishikura
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of CH669384A5 publication Critical patent/CH669384A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung betrifft die Alkylcarbamoyl-oxymethylcephem-Verbindungen der Formel
:onhr:
c00r:
worin
R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist oder worin die Gruppe RHN- Cycloalkylidenamino mit 5-8 C-Atomen, Alkylidenamino mit 1-8 C-Atomen oder Aralkyli-denamino mit 7-12 C-Atomen bedeutet,
R1 Alkyl mit 1-8 C-Atomen ist,
R2 Alkyl mit 1-8 C-Atomen ist,
R3 Alkyl mit 1-8 C-Atomen ist,
R3 Wasserstoff, eine salzbildende Gruppe oder Atom ist oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
X Schwefel oder Sulfinyl bedeutet.
In der obigen Formel I kann die Aminoschutzgruppe R 1-19 C-Atome enthalten und kann Alkyl mit 1-8 C-Atomen (z.B. Trichlorethyl, Methoxyethoxymethyl, Tetrahydropy-ranyl), Aralkyl mit 7-19 C-Atomen (z.B. Diphenylmethyl, Trityl, Methoxybenzyl), Alkylthio mit 1-8 C-Atomen, Aral-thio mit 6-8 C-Atomen (z.B. Nitrophenylthio), Acyl mit 1-8 C-Atomen (z.B. Alkanoyl mit 1-8 C-Atomen, wie Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Alkoxycarbonyl mit 2-8 C-Atomen, wie solche, die Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopro-pylethyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Trichlorethyl, Pyridylmethyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl als Nie-deralkylteil aufweisen, Aralkoxycarbonyl mit 8-19 C-Atomen, wie solche, die Benzyl, Diphenylmethyl oder Nitro-benzyl als Aralkylteil aufweisen, Aroyl mit 7-12 C-Atomen, wie Benzoyl oder Nitrobenzoyl, Succinyl, Phtaloyl), Trial-kylsilyl mit 3-9 C-Atomen, Alkoxydialkylsilyl mit 3-9 C-Atomen, Trialkylstannyl mit 3-9 C-Atomen und dergleichen bedeuten und kann in Form RNH Cycloalkylidenamino mit 5-8 C-Atomen Alkylidenamino mit 1-8 C-Atomen oder Aralkyliden mit 7-12 C-Atomen (z.B. Benzylidenamino, Methylbenzylidenamino, Nitrobenzylidenamino) darstellen.
Das Alkyl R1 oder R2 ist ein unsubstituiertes Alkyl mit 1-8 C-Atomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl oder Isooctyl.
Die Carboxylschutzgruppe, insbesondere esterbildende Gruppe R3 kann eine, auf dem Gebiet der Penicillin- und Cephalosporinchemie übliche Carboxyschutzgruppe sein, die ohne die übrigen Teile des Moleküls zu beeinträchtigen, eingeführt und wieder entfernt werden kann. Vorzugsweise hat sie 1-19 C-Atome und bildet z.B. einen Ester mit einer Al-kylgruppe mit 1-8 C-Atomen, z.B. mit Methyl, Methoxy-methyl, Ethyl, Ethoxymethyl, Trichlorethyl, Jodethyl, Propyl, Isopropyl, Ethoxyethyl, Meththioethyl, Methansulfo-nylethyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl oder Hexyl, den Ester mit Alkenyl mit 2-8 C-Atomen, z.B. mit Vinyl, Propenyl oder Allyl, den Ester mit Aralkyl mit 7-19 C-Atomen, z.B. mit Benzyl, Methylbenzyl, Dimethylbenzyl, Methoxybenzyl, Ethoxybenzyl, Nitrobenzyl, Aminobenzyl, Diphenylmethyl, Phenetyl, Trityl, di-t-Butylhydroxybenzyl, Phtalidyl oder Phenacyl, den Ester mit Aryl mit 6-12 C-Atomen, z.B. mit Phenyl, Tolyl, Diisopropylphenyl, Xylyl, Trichlorphenyl, Pentachlorphenyl oder Indanyl, Ester mit N-Hydroxyamino-Verbindungen mit 1-12 C-Atomen, z.B. mit Acetonoxim, Acetophenonoxim, Acetaldoxim, N-hydroxysuccinimid oder N-hydroxyphtalimid, Ester mit Silyl mit 3-12 C-Atomen, z.B. mit Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl oder Dimethyl-methoxysilyl, Ester mit Stannyl mit 3-12 C-Atomen, z.B. mit Trimethylstannyl oder dergleichen. Die als Carboxylschutzgruppe dienende Estergruppe kann substituiert sein. Diese Gruppe ist jedoch in den wichtigsten Verbindungen abwesend. Deshalb hat ihre Struktur keine andere spezifische Bedeutung, als dass sie Carboxygruppen während der Synthese schützen muss. Demzufolge kann sie durch eine grosse Vielzahl von äquivalenten Gruppen ersetzt werden (z.B. durch Amido oder Säureanhydride mit Kohlen- oder Carbonsäuren).
Die salzbildende Gruppe ist vorzugsweise ein pharma2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
zeutisch annehmbares Ion, das zur Gruppe I bis III und zur Periode 2-4 im periodischen System gehört. Dies kann vorzugsweise ein Leichtmetall sein, wie Alkalimetall (z.B. Natrium, Kalium oder Lithium), Erdalkalimetall (z.B. Magnesium oder Kalzium) oder Aluminium. Ein Salz mit Alkylamin mit 1-12 C-Atomen (z.B. Trimethylamino, Triethylamin, Methylmorpholin) oder eine aromatische Base mit 4-9 C-Atomen (z.B. Pyridin, Collidin, Picolin, Chinolin oder Di-methylanilin) ist für synthetische Zwecke dienlich.
Die Carboxylschutzgruppe R3 kann eine sogenannte pharmazeutisch annehmbare Estergruppe sein, z.B. ein 1-oxydiertes Alkyl mit 2-15 C-Atomen, wie Alkanoyloxy-alkyl (z.B. Acetoxymethyl, Acetoxyethyl, Propionyloxy-methyl, Pivaloyloxymethyl, Pivaloyloxyethyl, Cyclohexan-acetoxyethyl, Cyclohexancarbonyloxycyclohexylmethyl),-Alkoxycarbonyloxyalkyl mit 2-15 C-Atomen (z.B. Ethoxy-carbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxyethyl, Isoprop-oxycarbonyloxypropyl, t-Butoxycarbonyloxyethyl, Isopen-tyloxycarbonyloxypropyl, Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl, Cyclohexylmethoxycarbonyloxyethyl, Bornyloxycarbonyl-oxyisopropyl), Alkoxyalkyl mit 2-8 C-Atomen (z.B. Meth-oxymethyl) oder 2-Oxacycloalkyl mit 4-8 C-Atomen (z.B. Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl); Aralkyl mit 8—12 C-Atomen (z.B. Phenaxyl, Phtalid-yl), Aryl mit 6-12 C-Ato-men (z.B. Phenyl, Xylyl oder Indanyl), Alkenyl mit 2-12 C-Atomen (z.B. Allyl, 5-Methyl-2-oxo- l,3-dioxol-4-ylmethyl) oder dergleichen.
In der obigen Definition der Symbole umfasst die Anzahl der C-Atome ebenfalls diejenige der Substituenten.
Der Alkylteil kann gerade, verzweigt oder cyclisch sein und kann substituiert sein (z.B. mit Hydroxy, Alkoxy, Acyl-oxy, Amino, Acylamino, Dialkylamino, Cyano, Carboxami-no, Formimidoylamino, Oxo, Acyl, Alkyl, Halogen, geschütztes Carboxy oder Carbamoyl).
Der Acylteil kann ebenfalls gerades, verzweigtes oder cyclisches Alkanoyl, monocyclisches oder dicyclisches Aroyl, Aralkanoyl, Arylalkenoyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Carbamoyl, Carbalkoxy, Carbaralkoxy, Sulfo oder eine ähnliche Acylgruppe sein, welche gegebenenfalls Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatom im Gerüst aufweisen kann. Die Acylgruppe kann ebenfalls Substituenten, wie vorstehend angegeben, aufweisen.
Der Arylteil kann ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer oder dicyclischer carbocyclischer oder heterocyclischer Aryl-ring sein und kann ebenfalls, dürch einen Rest, wie vorstehend angeführt, substituiert sein. Typische Gruppen sind Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiatriazolyl, Tetra-zolyl, Pyridyl, Chinoiyl oder Pyridopyridyl.
In einer bevorzugten Verbindung der Formel I bedeutet R Wasserstoff oder t-Butoxycarbonyl, R1 Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl, R2 Wasserstoff, Natrium, Diphenylmethyl, eine pharmazeutisch annehmbare Estergruppe (z.B. Acetoxymethyl, l-(Acetoxy)ethyl, l-(Cyclohexylcarbonyl-oxy)-1 -cyclohexylmethyl, 1 -(Cyclohexylmethoxycarbonyl-oxy)propyl, l-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl, l-(Ethoxy-carbonyloxy)ethyl, 1 -(Isopentyloxycarbonyloxy)propyl), 1 -(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl, 1 -(Isopropyloxycarbonyl-oxy)propyl, (4-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-5-yl)methyl, Pivaloyloxymethyl, l-(Pivaloyloxy)ethyl oder l-(t-Butoxycarbo-nyloxy)ethyl und X Schwefel.
In einer typischen, erfmdungsgemässen Verbindung ist R Wasserstoff, R1 Methyl, R2 Methyl und R3 Wasserstoff, Natrium, Acetoxymethyl, l-(Acetoxy)-ethyl, l-(Cyclohexyl-carbonyloxy)-1-cyclohexylmethyl, l-(Cyclohexyloxycarbo-nyloxy)ethyl, 1-Ethoxycarbonyloxy)ethyl, l-(Isopropoxycar-bonyloxy)ethyl oder Pivaloyloxymethyl. In weiteren typischen, erfmdungsgemässen Verbindungen ist R Wasserstoff,
3 669 384
R1 Ethyl, R2 Methyl und R3 Wasserstoff, Natrium, Acetoxymethyl, l-(Acetoxy)ethyl, l-(Ethoxy-carbonyloxy)ethyl, 1 -(Isopentyloxycarbonyloxy)propyl, 1 -(Isopropoxycarbonyl-oxy)propyl, (4-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol- 5-yl)methyl, l-(Pi-5 valoyloxy)ethyl, Pivaloyloxymethyl oder l-(t-Butoxycarbo-nyloxy)ethyl; oder R ist Wasserstoff, R1 Ethyl, R2 Ethyl und R3 Wasserstoff, Natrium oder Pivaloyloxymethyl; oder R ist Wasserstoff, R1 Ethyl, R2 Isopropyl und R3 Wasserstoff, Natrium, Pivaloyloxymethyl oder l-(Cyclohexylmethoxycar-io bonyloxy)propyl; oder R ist Wasserstoff, R1 Propyl, R2 Methyl und R3 Wasserstoff, Natrium oder Pivaloyloxymethyl; oder R ist Wasserstoff, R1 Isopropyl, R2 Methyl und R3 Wasserstoff, Natrium oder Pivaloyloxymethyl.
Es sind einige 3-Alkylcarbamoyloxymethylcephalospori-15 ne in der US-A-3 484 437 beschrieben. Einige Verbindungen, die der freien Carboxylsäure der Verbindung der Formel I nahe verwandt sind, sind in den US-A-4 014 869 und 4 416 880 beschrieben. Die Verbindungen der Formel I haben jedoch eine Alkylgruppe als R2 und insbesondere eine 20 pharmazeutisch annehmbare Estergruppe als R3, was vorher nie beschrieben wurde.
Die Verbindungen der Formel I, worin R2 Methyl darstellt, sind demjenigen, worin R2 Wasserstoff ist, gemäss der Parallelen JP-A-067 280/1985 bezüglich ihrer oralen Verfüg-25 barkeit, überlegen (dargestellt durch den maximalen Blutspiegel von 28,7 ji g/ml für eine Verbindung worin R2 Methyl ist, gegenüber einem solchen von 9,3 |x g/ml für eine Verbindung, worin R2 Wasserstoff ist, wenn R1 je Ethyl und R3 Pivaloyloxymethyl bedeuten); die Verbindung ist eben-30 falls bezüglich der antibakteriellen Potenz gegenüber grampositiven Bakterien, Exkretion, Verteilung und ähnlichen Charakteristika überlegen.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen der Formel I in Form ihrer Carboxy, Salz- oder pharmakoligischen Ester-35 form sind wirksame antibakterielle Mittel gegen aerobe oder anaerobe Bakterien. Sie können als Bakteriozide, Bakterio-statika, Desinfektion- oder Konservierungsmittel, bakterieller Wachstumshemmer bei Mensch, Tier, Pflanzen oder verderblichen Gegenständen, Wachstumsbeschleuniger als Zu-40 satz für Lebensmittel für Mensch und Tier oder als Mittel für die Behandlung von Infektionen von Menschen, Säugetieren oder Geflügeln, die durch empfindliche Bakterien verursacht werden, und zum Testen der Empfindlichkeit von Bakterien gegen antibakterielle Mittel der Formel I verwen-45 det werden.
Demzufolge sind die Verbindungen der Formel I antibakterielle Mittel gegen aerobe, gram-positive Bakterien (z.B. Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Corynebacterium ■ diphtheriae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epider-50 mis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus faecalis) und gram-ne-gative Bakterien z.B. Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogens, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneu-55 moniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serrattia marces-cens, Shigella sonnei, Yersinia enterocolitica) und anaerobe 60 Bakterien (z.B. Clostridium difficile, Clostridium novyi, Eu-bacterium cylindroides, Bacteroides fragillis, Fusobacterium nucleatum, Propionobacterium spp., Veillonella parvula).
Die Verbindungen der Formel I in Form ihrer freien Carbonsäure oder des Leichtmetallsalzes können intravenös, 65 intramuskulär oder subcutan (z.B. als Lösung oder Suspension) oder oral verabreicht werden, nötigenfalls in Mischung mit einem Excipienten (z.B. Lösungshilfsmittel oder Emulgiermittel). Ein pharmakologischer Ester der Formel I kann
669 384
intravenös, intramuskulär, subcutan, oral (z.B. als Kapseln, trockener Sirup, Emulsion, Pulver, Lösung, Suspension, Tabletten oder Pastillen), extern oder topisch (z.B. als Ohren-, Nasen- oder Augenmittel, als Salbe, Injektion, Pappräparat, Sprühpräparat oder Suppositorium) verabreicht werden.
Eine geschützte Verbindung der Formel I ist ebenfalls nützlich als Ausgangsmaterial für die Herstellung anderer antibakterieller Mittel oder als Mittel für die Prüfung der Empfindlichkeit von Bakterien. Erfindungsgemässe Mittel, welche Verbindungen der Formel I als aktive Komponenten enthalten, sind nützlich zur Behandlung oder Prävention von menschlichen oder tierischen bakteriellen Infektion (wie Abszess, Bronchitis, Dermatitis, Ohreninfektionen, Empyeme, Enteritis, Gastroenteritis, Nasopharyngitis, Osteomyelitis, Pneumonitis, Pneumonia, Pustulosis, Pyelonephritis, Infektionen des Atemtraktes, Rhinitis, Sepikämie, Mandelentzündung, Ulcusbildung, Infektion des Harntraktes, Infektion von Wunden und Weichgeweben), die durch empfindliche Bakterien verursacht werden. Eine typische Behandlungsdosis umfasst 0,1 bis 6 g (Injektion) 0,1 bis 4 g (oral) oder 0,1 bis 10 mg (topisch) der Verbindung der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit einem üblichen Formu-herungshilfsmittel oder Kontaktsubstanz (wie einem anderen antibakteriellen Mittel).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ebenfalls eine antibakterielle pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel I enthält und in verschiedenen enteralen oder parenteralen Dosisformen, allein oder in Mischung mit einem Träger oder einer Kontaktsubstanz vorliegen kann. Die Zusammensetzung kann 0,01 bis 99 Ge-wichts-% einer Verbindung der Formel I enthalten, in Lösung, Dispersion oder Suspension, in einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger.
Die Zusammensetzung kann ein festes Präparat sein (z.B. Kapsel, trockener Sirup, Granulate, gefriergetrocknetes Material, Pellets, Pillen, Pulver, Suppositorien, Pastillen oder Tabletten) eine flüssige Zusammensetzung (z.B. Dispersion, Elixier, Emulsion, Inhaliermittel, Injektionsmittel, Salbe, Suspension, Sirup oder Lösung). Die Kapseln, Granulen oder Tabletten können beschichtet sein. Sie können als Einheitsdosisform verliegen.
Der Träger muss sowohl für den Wirkstoff der Formel I wie auch für die Patienten harmlos sein. Typische Beispiele solcher Träger umfassen unter anderem für eine feste Zubereitung ein Bindemittel, z.B. Gummi arabicum, Carboxy-methylcellulose, Gelatine, Glukose, Polyvinylpyrrolidon, Natriumaliginat, Sorbit, Stärke, Sirup, Tragacanth, Füllmittel, z.B. Bentonit, Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat, Glycin, Kaolin, Lactose, Polycarboxymethylen, Salz, Sorbit, Stärke, Zucker oder Talk, Verdünnungsmittel, z.B. Kalziumcarbonat, Kaolin, Lactose, Stärke, Saccharose, Zerfallsmittel, z.B. Agar, Carbonat, Natriumlaurylsulfat oder Stärke, Gleitmittel, z.B. Borsäure, Kakaoöl, Magnesiumstearat, Paraffin, Polyethylenglycol, Siliciumdioxid, Natriumbenzo-at, Stearinsäure oder Talk und Netzmittel, z.B. Hydroxypro-pylcellulose; für eine Lösung ein Lösungsmittel (z.B. Alkohol, Pufferlösung, Methyloleat, Erdnussöl, Sesamöl oder Wasser), ein Emulgiermittel (z.B. Gummi arabicum, Lecithin, Sorbitanmonooleat), Suspendiermittel (z.B. Alumini-umstearatgel, Carboxymethylcellulose, Gelatine, Glucose, hydrierte Fette, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Sorbit, Zuckersirup), Pufferlösungen, Dispergiermittel und Lösungshilfsmittel und für sämtliche ein Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Ethyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure, Absorptionsbeschleuniger (z.B Mono- oder Dioctanoat von Glycerin, Antioxidantien, aromatische Substanzen, Analgetika, essbare Farbstoffe, Stabilisatoren.
Die genannten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise hergestellt werden.
Synthese der Verbindungen der Formel I
Die erfmdungsgemässen Verbindungen können durch übliche Weise wie nachstehend angegeben hergestellt werden:
1. Amidierung
Eine übliche Amidierung von 7 ß-Amino-3-alkylcarb-amoyloxymethyl- 3-cephem-4-carbonsäure der Formel II oder eines reaktiven Derivates davon mit einer gegebenenfalls geschützten 2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-alkensäure der Formel III oder mit einem reaktiven Derivat davon ergibt Verbindungen der Formel I oder Derivate davon.
h2ts-rxvi hnr2 r rr^00" r ff-[Tii<0nh>fxvi hnr=
oä^loco htm chr1 (m) hn' "s"' cœ1 çj-k^lsoco ( i ) c0cr3 ( i ) ccor3
Ein typisches reaktives Derivat eines Amines der Formel II besitzt eine 7-Aminogruppe, die aktiviert ist durch Silyl (z.B. Trimethylsilyl, Methoxydimethylsilyl oder t-Butyldi-methylsilyl), Stannyl (z.B. Trimethylstannyl), Alkylen (als Teil einer Enaminogruppe, die erhalten wird durch eine entsprechende Reaktion der Aminogruppe, mit z.B. Aldehyd, Aceton, Acetylaceton, Acetoacetatester, Acetoacetonitrile, Acetoacetanilid, Cyclopentandion oder Acetylbutyrolacton), Alkyliden (z.B. 1-Halogenalkyliden, 1-Halogenaralkyliden, 1-Alkoxyalkyliden, 1-alkoxyaralkyliden, 1-Alkoxy-1-phen-oxyalkyliden, Alkyliden oder Aralkyliden), Säure (als Salz der Aminogruppe mit z.B. Mineralsäure, Carbonsäure oder Sulfonsäure), leicht entfernbares Acyl (z.B. Alkanoyl) oder dergleichen, wobei andere funktionelle Gruppen des Moleküls in der Regel geschützt sind.
Die Carbonsäure der Formel III wird üblicherweise in Gegenwart eines bekannten Kondensierungsmittels (z.B. Carbodiimid, wie N,N'-diethylcarbodiimid, N,N'-dicyclohe-xylcarbodiimid), Carbonylverbindung (wie Carbonyldiimi-dazol); Isoxazoliniumsalz, Acylaminoverbindung (z.B. 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl- 1,2-dihydroquinolin), Halogenid (z.B. Cyanurchlorid, Diphenylphosphorylchlorid, Methan-sulfonylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphorusoxychlorid, Thio-nylchlorid oder Tripyridiniumtriazintrihalogenid). Die Reaktion wird vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel unter Verwendung von 1 bis 2 äquivalenten Carbonsäuren der Formel II und 1 bis 2 äquivalente Kondensationsmittel, bezogen auf das Amin der Formel II, durchgeführt. Die reaktiven Derivate umfassen Säureanhydride, wie beispielsweise symmetrische Anhydride, gemischte Anhydride (mit Mineralsäure, wie Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Kohlensäurehalbester, organische Säuren, wie Niederalkan-säure, Aralkansäure, Niederalkyl- oder Arylsulfonsäure), intramolekulare Säureanhydride, wie Ketenisocyanat, Säurehalogenide, d.h. gemischte Anhydride der Säure mit Chlorwasserstoff; reaktive Ester, wie Enolester (z.B. Vinylester, Isopropenylester), Arylester (z.B. Phenylester, Halogenphe-nylester, Nitrophenylester), heterocyclische Ester (z.B. Pyri-dylester oder 1-Hydroxybenzotriazolylester), Ester mit N-hydroxy-Verbindungen, Ester mit Diacylhydroxylamin (z.B. N-hydroxysuccinimidoylester, N-hydroxyphtalimidoylester), Thiolester (z.B. Aralkylthiolester oder heteroxyclische Thiol-ester); reaktive Amide, wie aromatische Amide (z.B. Amide mit Imidazol, Triazol, 2-Ethoxy-l-ethyl- 1,2-dihydrochino-lin) oder Diacylanilide. Das Säurebindungsmittel, welches mit den genannten reaktiven Derivaten verwendet wird, umfasst eine anorganische Base (z.B. ein Oxid, Hydroxid, Carbonat, Hydrogencarbonat oder dergleichen eines Alkali-
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
669 384
oder Erdalkalimetalles), eine organische Base (z.B. ein tertiäres Amin oder eine aromatische Base), Oxiran (z.B. Alky-lenoxid, Aralkylenoxid) oder ein Absorptionsmittel (z.B. Ce-lit). Die Reaktion wird vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel unter Verwendung von 1 bis 2 Äquivalenten 5 eines reaktiven Derivates einer Carbonsäure der Formel II und von 0 bis 2 Äquivalenten eines Säurebindemittels, bezogen auf das Amin der Formel II, verwendet. Säurehalogenide und enzymatisch reaktive Ester können in wässrigen Lösungsmitteln verwendet werden. 10
2. Alkylcarbaminester-Bildung
7 ß-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-alkenamido]- 3-hydroxy-methyl- 3-hydroxymethyl-3-cephem- 4-carbonsäure der Formel II oder ein reaktives Derivat davon wird auf konventio- 15 nelle Weise mit einem alkylcarbamoylierenden Mittel der Formel R2NHCO-Hal oder R2NCO, worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist und Hai Halogen bedeutet, verestert, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird.
20
N—rrC_C0NH~>_<.X'
R II II htv1 che1
(I)
,0h coor3
RHJ-V CHE1 O^-N^LOCO
( I )
coor3
25
Das alkylcarbamoylierende Mittel kann hier ein übliches Mittel, wie Alkylisocyanat oder Alkylcarbamoylhalogenid sein. Das Reagenz kann wie üblicherweise eingesetzt werden, wie z.B. in Gegenwart eines Subreagenz, wie einem Säurebindemittel (z.B. aromatische Base oder tertiäres Amin) oder 30 einer Lewissäure (z.B. Aluminiumchlorid oder bis(Alkyl-stannyl)oxid). Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 50 °C während 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt, wobei der eigentliche Alkylcarbaminester entsteht. 35
3. Veresterung
Eine Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff ist, wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel verestert, wobei ein Ester der Formel I erhalten wird, beispielsweise 40 durch das nachstehende Verfahren:
a) Reaktion der Estergruppe in Form eines Halogenides oder Sulfonates mit einem Alkalimetallsalz der Carbonsäure bei einer Temperatur von — 50 bis 50 °C.
b) Umsetzen eines Alkoholes der Estergruppe mit der 45 Carbonsäure oder eines reaktiven Derivates davon in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder c) Umsetzen einer Diazo-Verbindung der Estergruppe mit der Carbonsäure bei 0 bis 50 °C.
Eine besonders wichtige Veresterung ist die Reaktion von 50 7 ß-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)- 2-alkenamido]- 3-alkylcarb-amoyloxymethyl- 3-cephem-4-carbonsaure der Formel
$ rpC —CO
RHN S'" —N.
DNHR2
55
COOH
oder eines Salzes davon mit einem Halogenid oder einer pharmazeutisch annehmbaren Gruppe der Formel R3-Hal 60 (worin R3 eine pharmazeutisch annehmbare Estergruppe darstellt und Hai Halogen bedeutet) in Gegenwart eines Säurebindemittels, wobei der entsprechende pharmazeutisch annehmbare Ester der Formel I erhalten wird.
65
4. Abspalten der Schutzgruppe von geschützten Amino- oder Carboxygruppen
Bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I werden üblicherweise die Amino- und/oder Carboxygruppen geschützt. So ist es nach bestimmten Verfahrensschritten erforderlich, die Schutzgruppen abzuspalten. Eines der bevorzugten Verfahren zur Abspaltung einer Amino- oder Carboxyschutzgruppe besteht in der Behandlung mit einer Säure, einer wässrigen Base oder einer Lewis-Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie unten angegeben:
4.a Abspalten einer Carboxyschutzgruppe
Eine Verbindung der Formel I mit einer geschützten Carboxygruppe kann in üblicher Weise in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure der Formel I deblockiert werden. Diese Deblockierung um-fasst beispielsweise folgende Verfahren:
a) ein hochreaktiver Ester, Anhydrid usw., als Carboxyschutzgruppe kann entfernt werden, durch Behandlung mit Säure, Base, Pufferlösung, Ionenaustauscherharz oder dergleichen in einem wässrigen Lösungsmittel. Einige Gruppen, welche nicht genügend reaktionsfreudig sind, können durch übliche Deblockierung leicht entfernt werden (z.B. Trichlor-ethylester mit Metall und Säure; p-Nitrobenzylester durch Hydrierung, Dithionat oder Metall und Säure; und Phen-acylester durch Bestrahlung);
b) ein Aralkylester als Carboxyschutzgruppe kann abgespalten werden durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators (wie Palladium, Platin oder Nickel);
c) ein t-Alkylester, 2-Alkenylester, Aralkylester, Sulfonyl-ethylester, t-Alkoxycarbonylamido, Aralkoxycarbonylamido oder dergleichen als Amino- oder Carboxyschutzgruppen können abgespalten werden, indem die Verbindung beispielsweise mit Mineralsäure, Lewis-Säure (z.B. Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid), Sulfonsäure (z.B. Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluorme-thansulfonsäure) oder einer starken Carbonsäure (z.B. Tri-fluoressigsäure) behandelt wird, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels, z.B. Anisol oder Benzol-thil;
d) ein 2-Alkenylester als Carboxyschutzgruppe kann durch Reaktion mit einem Triarylphosphin-Palladiumkom-plex gespalten werden;
e) ein Phenacylester, 2-Alkenylester, Hydroxyaralkylester oder ein äquivalenter Ester als Carboxyschutzgruppe kann durch Behandlung mit einer Base oder einem nucleophilen Reagenz gespalten werden; oder f) durch andere gleichwertige Deblockierungsverfahren.
4.b Deblockierung einer geschützten Aminogruppe
Eine Verbindung der Formel I, die eine geschützte Aminogruppe aufweist, kann in üblicher Weise in einem inerten Lösungsmittel, wie nachstehend angegeben deblockiert werden:
a) eine Alkoxycarbonylgruppe (z.B. t-Butoxycarbonyl) als Aminoschutzgruppe kann mit einer starken Säure (z.B. Trifluoressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure), einer Lewis-Säure (z.B. Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlor oder Zinkchlorid) bei einer Temperatur von 30 bis 50 °C abgespalten werden, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels (z.B. Anisol, Benzolthiol);
b) eine Aralkoxycarbonylgruppe (z.B. Carbobenzoxy, Methylcarbobenzoxy oder Diphenylmethoxycarbonyl) als Aminoschutzgruppe kann entfernt werden durch Umsetzen mit Wasserstoff (z.B. katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium oder Nickel) oder mit der genannten Lewis-Säure und einem Säurebindemittel bei 0 bis 50 °C;
c) eine Niederalkanoylgruppe (z.B. Formyl, Acetyl oder Chloracetyl) eine Gruppe welche eine Schiffsche Base bildet (d.h. eine zweiwertige Kohlenstoffunktion, wie Ethyliden,
669 384
Propyliden, Benzyliden oder substituiertes Benzyliden), Aralkyl (z.B. Trityl, substituiertes Trityl), Arylthio (z.B. Phenylsulfenyl), Tetrahydropyranyl, Silyl oder Stannyl (z.B. Trimethylsilyl, Trimethylstannyl) als Aminoschutzgruppen können deblockiert werden, indem sie mit einer Säure (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Methansulfonsäure) bei —20 bis 50 °C behandelt werden; oder d) andere spezifische Verfahren für einige spezifische (z.B.) Thioharnstoff oder N-Alkylcarbamat für Halogen-acetyl, Hydrazin für dibasisches Acyl, Phosphorpentachlorid und Alkanol für Amide).
5. Salzbildung
Eine Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet kann in ein entsprechendes Salz übergeführt werden (Verbindung der Formel I, worin R3 eine salzbildende Gruppe darstellt), durch umsetzen mit einer Base oder einem Salz einer schwachen Carbonsäure durch eine Ionenaustauschre-aktion. Das Verfahren kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Neutralisierung der freien Säure mit einer Base (Leichtmetallhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat) oder durch Behandlung mit einem Leichtmetallniedercarboxylat (Natriumacetat, Natriumlactat oder Natrium-2-ethylhexanoat) in einem polaren organischen Lösungsmittel (z.B. Alkohol, Keton oder Ester) und dann Zugabe eines schwachen Lösungsmittels um das Salz abzutrennen. Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 1 bis 10 Minuten bei einer Temperatur unter 50 °C, sie kann jedoch auch länger dauern, wenn keine möglichen Nebenreaktionen auftreten.
6. Einführen von Aminoschutzgruppen
Die Aminogruppe in der Verbindung der Formel I kann als Amino in üblicher Weise, wie nachstehend angegeben, geschützt werden:
a) Eine Gruppe wie Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl oder Trialkylsilyl, als Aminoschutzgruppe kann eingeführt werden, indem das Amin mit einem Halogenid oder einem symmetrischen oder asymmetrischen Anhydrid der Schutzgruppe (1 bis 5 Äquivalente) in Gegenwart eines Säurebindemittels bei —30 bis 50 °C behandelt wird;
b) eine Gruppe, wie Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Arylsulfenyl, Aralkyl, Trialkylsilyl oder Trialkyl-"stannyl als Aminoschutzgruppe, kann eingeführt werden, indem das Amin mit einem Halogenid der Gruppe (1 bis 5 Äquivalente) in Gegenwart eines Säurebindemittels (1 bis 10 Äquivalente) in einem Lösungsmittel bei —30 bis 100 °C behandelt wird;
c) Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl oder ähnliche Gruppen können als Aminoschutzgruppen eingeführt werden, indem das Amin mit Dihydropyran, Dihydrofuran usw. in einem Lösungsmittel behandelt wird; oder d) eine Trialkylsilylgruppe als Aminoschutzgruppe kann eingeführt werden, indem das Amin mit Disilazan, Äcetamid oder ähnlichen Verbindungen, wie Hexamethyldisilazane, Bistrimethylsilylacetamide, behandelt wird.
7. Oxidation zu Sulfoxid
Eine Verbindung der Formel I, welche eine Sulfidgruppe in ihrem Molekül aufweist, kann in üblicher Weise oxidiert werden, beispielsweise mit den nachstehend erwähnten Oxi-dationsmitteln, wobei das Sulfoxid der Formel I erhalten wird (beim Ausgangssulfid befindet sich die Doppelbindung in der 2-Stellung, beim Sulfoxidprodukt ist diese in die 3-Stellung verschoben.
a) Persäure (z.B. industriell erhältliche Permineralsäuren, Percarbonsäure oder Persulfonsäuren);
b) Ozon;
c) Wasserstoffperoxid; oder d) Peroxide (z.B. Borperoxid, Nickelperoxid, Natriumperoxid oder Harnstoffperoxid).
Demzufolge wird eine Verbindung der Formel I, worin X Schwefel bedeutet mit einem oxidierenden Mittel (z.B. Wasserstoffperoxid, Percarbonsäure oder einem anorganischen Peroxid), in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Halogenkohlenwasserstoff, Ester oder Wasser) behandelt, wobei das entsprechende Sulfoxid der Formel I erhalten wird. Vorzugsweise wird die Ausgangsverbindung der Formel I mit einem Oxidationsmittel (1 bis 2 Äquivalenten) bei —10 bis 50 °C oxidiert, wobei das Sulfoxid erhalten wird. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden (z.B. Alkansäure, Phosphorsäure, Phosphorester, Salz einer Säure VII. Gruppe des Periodensystems).
8. Reduktion eines Sulfoxides
Eine Verbindung der Formel I, welche einen Sulfinylrest im Molekül aufweist, kann in üblicher Weise reduziert werden, wobei das entsprechende Sulfoxid der Formel I erhalten wird.
Demzufolge werden Verbindungen der Formel I, worin X Sulfinyl bedeutet mit 2 bis 5 Äquivalenten eines Reduktionsmittels (z.B. dreiwertige Phosphorverbindungen, Zinnverbindungen oder Jodwasserstoff) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid, Dichlormethan oder Dioxan) bei —20 bis 50 °C behandelt, wobei das entsprechende Sulfid der Formel I erhalten wird.
9. Reaktionsbedingungen
Die genannten Synthesen 1-8 werden üblicherweise bei —70 bis 100 °C, insbesondere bei —30 bis 50 °C während einer Zeitdauer von 10 Minuten bis 30 Stunden behandelt. Vorzugsweise werden diese unter trockenen Bedingungen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Andere übliche Bedingungen sind jedoch auch annehmbar.
Das Reaktionslösungsmittel kann ein Kohlenwasserstoff (z.B. Pentan, Hexan, Octan, Benzol, Toluol, Xylol), haloge-nierter Kohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Trichlorethan oder Chlorbenzol), Ether (z.B. Diethylether, Methylisobutylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran), Keton (z.B. Aceton, Methyl-ethylketon oder Cyclohexanon), Ester (z.B. Ethylacetat, Iso-butylacetat oder Methylbenzoat). Amid (z.B. Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder He-xamethylenphosphortriamid), Carbonsäure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure), organische Basen (z.B. Diethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Collidin oder Chinolin), Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, He-xanol, Octanol, Benzylalkohol), Wasser oder andere industrielle Lösungsmittel oder eine Mischung davon sein.
10. Aufarbeiten
Die gewünschten Produkte können aus der Reaktionsmischung gewonnen werden, nachdem die Verunreinigungen (z.B. unreagierte Ausgangsmaterialien, Nebenprodukte, Lösungsmittel) durch ein übliches Verfahren (Extraktion, Verdampfen, Waschen, Konzentration, Ausfällen, Filtration oder Trocknen) entfernt worden sind und die Produkte in üblicher Weise aufgearbeitet wurden (z.B. Absorption, Elution, Destillation, Précipitation oder chromatographische Trennung).
Unter den geometrischen Isomeren bezüglich der trisub-stituierten Doppelbindung in der Seitenkette in 7-Stellung, ist zu bemerken, dass diejenigen, welche den Thiazolring und das Wasserstoffatom in cis-Stellung aufweisen bezüglich ihrer antibakteriellen Aktivität nützlicher sind, als diejenigen, mit den genannten Substituenten in trans-Stellung.
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11. Beispiele
Die nachstehenden Beispiele dienen mittels Ausführungsformen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Die physikalischen Komponenten der Produkte sind in Tabellen aufgelistet. In den Tabellen zeigt IR die Wellenzahl in cm~' und NMR zeigt die ö-Werte (chemische Verschiebung) in ppm und J-Werte (Kupplungskonstante) in Hz.
In den Beispielen ist die Menge, welche durch Gewichtsteile angegeben wird, die Substanz pro 1 Gewichtsteil Beta-lactam-Ausgangsmaterial. Das Äquivalent ist die Molzahl Substanz pro Mol Ausgangs-Betalactam.
Das Aufarbeiten in den Beispielen wird üblicherweise konventionell fogendermassen durchgeführt: Die Reaktionsmischung wird mit Wasser, Säure oder Dichlormethan durchgeführt. Ist das Produkt neutral, wird die organische Phase aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei die Masse des Rückstandes erhalten wird. Die Masse wird nötigenfalls nach Reinigung durch Silikagel-Säulenchromatographie kristallisiert, ausgefällt oder filtriert, um das Produkt zu erhalten. Die physikalischen Konstanten der Produkte sind in den Tabellen nach den Beispielen aufgelistet. Alle sind cis-Isome-re bezüglich der Doppelbindung auf der Seitenkette in 7-Stellung, wenn nicht anders angegeben.
Abkürzungen
AOE
=
l-(Acetoxy)ethyl
AOM
=
Acetoxymethyl
BCE
=
l-(t-Butoxycarbonyloxy)ethyl
BH
=
Diphenylmethyl
BOC
=
t-Butoxycarbonyl
Bu
=
Butyl
DOL
=
(4-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-5-yl)methyl
ECE
=
1 -(Ethoxycarbonyloxy)ethyl
Et
=
Ethyl
HCE
=
l-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl
HÖH
=
1 -(Cyclohexylcarbonyloxy)-1 -cyclohexylme
thyl
HmCP
=
l-(Cyclohexylmethoxycarbonyloxy)propyl
ICE
=-
1 -(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl
ICP
=
1 -(Isopropoxycarbonyloxy)propyl
Me
=
Methyl
POE
=
1 -(Pivaloyloxy)ethyl
POM
=
Pivaloyloxymethyl
PeCP
=
1 -(Isopentyloxycarbonyloxy)propyl
Ph
=
Phenyl
Pr
=
Propyl
SO
1-Oxid
Chf
-
Chloroform
THF
=
Tetrahydrofuran
DMF
=
N,N-dimethylformamid
S.M.
=
Ausgangsmaterial
TFA
=
Trifluoressigsäure
Ausb.
=
Ausbeute nd
=
nicht bestimmt
DCM
=
Dichlormethan
DMA
=
N,N-Dimethylacetamid
Bsp. Nr.
=
Beispiel Nummer m-CPBA
=
m-Chlorperbenzoesäure
Temp
=
Temperatur h - Stunden zt = Zimmertemperatur
Beispiel 1 (Amidierung)
Eine 7 ß-Amino-Verbindung (2) (1 Äquivalent) wird mit Carbonsäure (3), welche der 7 ß-Seitenkette entspricht oder einem reaktiven Derivat davon behandelt, wobei das Amid
669 384
(1) erhalten wird, beispielsweise durch ein übliches Verfahren, wie nachstehend dargestellt:
h2ìvfxì hnr2 r n-yc^00« r ^2
oJ-n-^LOCO C®1 (3> i s CHR1 OJ-n-^Loco
(2) cocr3 (1) coor3
1. Eine Mischung von Tetrachlorkohlenstoff (30 Teile), N-methylmorpholin (1,5 Äquivalente), Trisdiethylamino-phosphin (1,1 Äquivalente) und Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) wird bei —20 bis 10 °C während 1 bis 5 Stunden stehengelassen.
2. Eine Mischung von Dichlormethan (5 bis 30 Teile), Trifluoressigsäureanhydrid (1,5 Äquivalente), Pyridin (3 Äquivalente) und Carbonsäure (3) (1,5 Äquivalente) wird bei 0 °C bis Zimmertemperatur während 1 bis 5 Stunden gerührt.
3. Eine Mischung von Dichlormethan (10 bis 30 Teile), Diphenylphosphorylchlorid (1,3 Äquivalente), N-methylmorpholin (2,5 Äquivalente) und Carbonsäure (3) (1,3 Äquivalente) wird bei — 50 bis 0 °C während 1 bis 3 Stunden gerührt.
4. Eine Mischung von Dichlormethan (10 bis 50 Teile, Cyanurchlorid (1,1 Äquivalente), Pyridin (4 Äquivalente) und Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) wird bei einer Temperatur von —30 bis 10 °C während 5 Minuten bis 2 Stunden gerührt.
5. Eine Mischung von Dichlormethan (3 bis 30 Teile), Phosphoroxychlorid (1,1 Äquivalente), Triethylamin (1,5 Äquivalente) und Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) wird bei —10 bis 10 C während einer Zeitdaner von 20 Minuten bis 2 Stunden gerührt.
6. Das Amin (2) wird mit Trimethylsilylchlorid und einem Säurebindemittel behandelt, wobei die entsprechende N-trimethylsilylamino-Verbindung erhalten wird, welche mit Phosphoroxychlorid (1,5 Äquivalente), Carbonsäure (3) (1,3 Äquivalente) und Dimethylanilin (4 Äquivalente) in Dichlormethan (5 bis 30 Teile) bei 0 °C bis Zimmertemperatur während 30 Minuten bis 2 Stunden behandelt wird.
7. Eine Mischung von Dichlormethan (5 bis 30 Teile), Thionylchlorid (1,5 Äquivalente), Pyridin (2,5 Äquivalente) und Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) wird bei —30 bis
0 °C während 1 bis 5 Stunden gerührt.
8. Eine Mischung von Chloroform (3 bis 30 Teile), Tolu-
01 (1 Teil), Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente), Picolin (2 Äquivalente) und Oxalylchlorid (1 Äquivalent) wird bei
— 50 bis 10 °C während 10 Minuten bis 2 Stunden gerührt.
9. Eine Mischung von Dichlormethan (20 bis 50 Teile), 1-Ethoxycarbonyl- 2-ethoxy-l,3-dihydrochinolin (2,1 Äquivalente), N,N'-dicyclohexycarbodiimid (2,5 Äquivalente) und Carbonsäure (3) (2 Äquivalente) wird bei Zimmertemperatur während 1 bis 15 Stunden gerührt.
10. Eine Mischung von Dichlormethan (3 bis 20 Teile), Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente), 1,3,5-Tripyridiniumtri-azintrichlorid (4 Äquivalente) wird bei —10 bis 10 °C während 1 bis 5 Stunden gerührt.
11. Eine Mischung von Carbonyldiimidazol (1,1 Äquivalente), Tetrahydrofuran (5 bis 50 Teile), Dimethylacetamid (5 Teile) und Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) wird bei
0 °C bis Zimmertemperatur während 1 bis 5 Stunden gerührt.
12. Eine Mischung von Dimethylformamid (5 bis 30 Teile), Dimethylanilin (1,3 Äquivalente), Carbonsäure (3) und das Vilsmeyer Reagenz, hergestellt aus Dimethylformamid (1,1 Äquivalente), wird bei Zimmertemperatur während 1 bis 5 Stunden gerührt.
13. In eine Mischung von Dichlormethan (10 bis 50 Tei-
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
669 384
le), Dimethylformamid (5 Teile), N,N'-dicyclohexylcarbodi-imid (1,1 Äquivalente), Picolin (1,2 Äquivalente) und Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) wird unter Rückfluss während 2 bis 24 Stunden erwärmt.
14. Zu einer Lösung von 2-(2-t-Butoxycarbonylamino-thiazol- 4-yl)-2-pentensäure (1,49 g) in Dichlormethan (60 ml) werden Triethylamin (0,83 ml) und Methansulfon-chlorid (0,4 ml) bei —65 °C zugegeben und die Mischung wird während 3 Stunden bei —65 °C gerührt. Zur Mischung wird Diphenylmethyl-7 ß-amino-3-methylcarbamoyloxyme-thyl- 3-cephem-4-carboxylat (2,26 g) und N-methylmorpho-lin (0,55 ml) in Dichlormethan (60 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden wird die Reaktionsmischung mit 10% Zitronensäure neutralisiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei Diphenylmethyl-7 ß-[2-(2-t-butoxycarbo-nylaminothiazol- 4-yl)-2-pentenoylamino]- 3-methylcarb-amoyloxymethyl- 3-cephem-4-carboxylat (3,12 g) erhalten wird. Ausbeute: 85%.
15. Zu einer Mischung von 2-(2-t-butoxycarbonylami-nothiazol- 4-yl)-4-methyl- 2-pentensäure (1,56 g), Diphenyl-methyl-7 ß-amino-3-methylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (2,27 g) und N-methylmorpholin (2,0 ml) in Dichlormethan (50 ml) wird Diphenylphosphorylchlorid (1,27 g) bei —30 °C zugegeben. Nach 2 Stunden wird die Reaktionsmischung mit 10% Zitronensäure neutralisiert gewaschen, getrocknet und durch Chromatographie gereinigt, wobei Diphenylmethyl-7-ß-[2-(2-t-butoxycarbonylamino-thiazol- 4-yl)-4-methyl- 2-pentenoylamino]- 3-methylcarb-amoyloxymethyl-3-cephem- 4-carboxylat (2,27 g) erhalten wird. Ausbeute: 73%.
16. Eine Mischung von Ethylacetat ( 8 bis 30 Teile), 1,2-Dichlorethan (10 Teile), N-methylmorpholin (1,5 Äquivalente) und das symmetrische Anhydrid der Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) werden unter Rückfluss während 10 Minuten bis 2 Stunden erwärmt.
. 17. In eine Mischung von Chloroform (10 bis 30 Teile) und Dimethoxyethan (10 Teile), Triethylamin (1,5 Äquivalente) und dem gemischten Anhydrid (2 Äquivalente) von Carbonsäure (3) und Isobutoxyameisensäure (1,5 Äquivalente) werden bei — 5 bis 10 °C während 30 Minuten bis 6 Stunden gerührt.
18. Eine Mischung von Dichlorethan (10 bis 30 Teile), Pyridin (1,5 Äquivalente) und gemischtes Anhydrid der Carbonsäure (3) und Methansulfonsäure (1,1 Äquivalente), werden unter Erwärmen von —70 °C bis Zimmertemperatur während 1 bis 3 Stunden gerührt. Ausbeute: 90-95%.
19. Eine Mischung von Ethylacetat (10 bis 30 Teile), Pyridin (1,5 Äquivalente) und gemischtes Anhydrid der Carbonsäure (3) und Diethylhydrogenphosphat (1,5 Äquivalente) wird bei 0 bis 10 °C während 1 bis 5 Stunden gerührt.
20. Eine Mischung Ethylacetat (10 bis 30 Teile), Dichlormethan (10 bis 30 Teile), N-Methylmorpholin (1 Äquivalent) und gemischtes Anhydrid der Carbonsäure (3) und Dichlor-phosphorsäure (1,1 Äquivalente) wird bei 0 °C bis Zimmertemperatur während 1 bis 3 Stunden gerührt.
21. Eine Mischung von Lutidin (1,5 Äquivalente), Dichlormethan (10 bis 30 Teile) und gemischtes Anhydrid der Carbonsäure (3)und Monochlorphosphorsäure Dimethyl-amid (1,1 bis 2 Äquivalente) wird bei 0 bis 30 °C während 1 bis 4 Stunden gerührt.
22. Das Amin (2) mit der Carboxygruppe in 4-Stellung des Cephemrings wird in Wasser (10 bis 30 Teile), das Natri-umhydrogencarbonat (2,5 Äquivalente) enthält, aufgelöst. Das Säurechlorid der Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente)
wird tropfenweise zugefügt. Die Mischung wird bei — 5 "C bis Zimmertemperatur während 30 Minuten bis 2 Stunden stehengelassen.
23. Das Amin (2) mit der Carboxygruppe in 4-Stellung des Cephemrings wird mit Trimethylsilylchlorid und Triethylamin (je 1,2 Äquivalente) in Dichlormethan (10 bis 30 Teile) behandelt und dann mit Pyridin (4 Äquivalente) und dem Säurechlorid der Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) bei —30 C während 30 Minuten bis 2 Stunden zur Reaktion gebracht und dann den resultierenden Silylester mit Säure hy-drolisiert.
24. Eine Lösung von Picolin (4 Äquivalente) und dem Säurechlorid der Carbonsäure (3) (1,2 Äquivalente) in Dichlormethan (5 bis 30 Teile) wird bei —30 bis 0 °C während 30 Minuten bis 2 Stunden gerührt.
25. Eine Mischung von Dimethylformamid (2 Teile), Ethylacetat (10 bis 30 Teile),Triethylamin (1,1 Äquivalente) und dem Säurechlorid der Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) wird bei 0 bis 20 °C während 30 Minuten bis 3 Stunden gerührt.
26. Eine Mischung von Dichlormethan (20 bis 50 Teile), Pyridin (3 Äquivalente) und Benzotriazol-l-yl-ester der Carbonsäure (3) (3 Äquivalente) wird bei 10 bis 50 °C während 5 bis 30 Stunden gerührt.
27. Eine Mischung von Dioxan (10 Teile) und Phtalimi-doylester von Carbonsäure (3) (2 Äquivalente) wird bei 10 bis 50 °C während 2 bis 8 Stunden gerührt.
28. Eine Mischung von Methylisobutylketon (10 bis 30 Teile) und Succinimidoylester von Carbonsäure (3) (1,5 Äquivalente) wird bei 0 bis 40 °C während 2 bis 9 Stunden gerührt.
29. In ähnlicher Weise wie oben werden die Amide (I) gemäss den Tabellen 1 bis 5 hergestellt.
Beispiel 2 (Natriumsalz)
1. Zu einer Lösung der Carbonsäure gemäss Tabelle 2 in Aceton (10 bis 30 Teile) wird eine Lösung von Natriumethyl-hexanoat (1 bis 2 Äquivalente) in Isobutanol zugefügt. Die Mischung wird mit Ethylacetat und Ether verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wobei das entsprechende Natriumsalz erhalten wird.
2. In ähnlicher Weise wird eine Suspension der Carbonsäure gemäss Tabelle 3 (1 g) in Wasser zu einer wässrigen Natriumcarbonatlösung gegeben, wobei eine Lösung mit einem pH-Wert von 6,5 erhalten wird. Diese wird entsalzt und in eine 10 ml-Ampulle gegossen und gefriergetrocknet, wobei, wie oben, das Natriumsalzpräparat erhalten wird.
3. Das Natriumsalz (1 g), welches unter sterilen Bedingungen hergestellt wurde, wird in sterilem Wasser (4 g) aufgelöst und zweimal täglich oral oder intravenös einem Patienten verabreicht, welcher unter einer Staphylococcus aureus Infektion leidet, um diese Krankheit zu behandeln. Die minimale Hemmkonzentration dieses Natriumsalzes wird durch die Standardmethode der Japan Society of Chemothe-rapy bestimmt und beträgt 0,4 bis 0,8 (xg/ml gegen Staphylococcus aureus (JC-1, 0,006 bis 0,0125 (ig/ml gegen Streptococcus pyogenes C-203 und 0,1 bis 0,4 |ig/ml gegen Escherichia coli H.
4. In gleicher Weise wie oben werden die Natriumsalze (I) gemäss Tabelle 2 hergestellt.
Beispiel 3 (Abspaltung der Carboxyschutzgruppe)
1. Eine Lösung des entsprechenden Diphenylmethylesters in einer Mischung von Dichlormethan (0 bis 30 Teile), Tri-fluoressigsäure (1 bis 9 Teile) und Anisol (0,5 bis 10 Teile) wird unter Kühlung mit Eiswasser oder bei Zimmertemperatur während 0,5 Minuten bis 5 Stunden gerührt. Die Lösung wird konzentriert, indem das Lösungsmittel und das Reagenz entfernt werden. Der Rückstand wird mit einer Mischung von Ether und Hexan gewaschen, wobei eine Carbonsäure gemäss Tabelle 2 und 3 mit einer Ausbeute von 70 bis 90% erhalten wird. Wenn das Ausgangsmaterial ein
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
t-Butoxycarbonylamido besitzt, kann auch dieses entfernt werden, wobei das entsprechende Trifluoracetat der Aminogruppe erhalten wird.
2. Zu einer Lösung des entsprechenden Diphenylmethyl-esters in einer Mischung von Dichlormethan (5 bis 30 Teile) und Anisol (2 bis 20 Teile) wird Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid oder Titantetrachlorid (3 bis 21 Äquivalente) bei einer Temperatur von —10 bis 10 °C zugegeben und die Mischung wird bei —10 bis 40 °C während 1 bis 24 Stunden gerührt. Die Mischung wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei die Carbonsäure gemäss Tabelle 3 in einer Ausbeute von 80 bis 90% erhalten wird. Eine t-Butoxycarbonylaminogruppe wird, falls vorhanden, ebenfalls simultan gespalten, unter Bildung der freien Aminogruppe.
3. Zu einer Lösung des entsprechenden Diphenylmethyl-esters in Anisol (2 bis 10 Teile) werden 90% Ameisensäure (5 bis 6 Teile) zugegeben. Die Mischung wird bei 50 bis 60 °C während 1 bis 4 Stunden gerührt, wobei eine Carbonsäure gemäss Tabelle 2 in einer Ausbeute von 40 bis 50% erhalten wird.
Beispiel4 (Veresterung)
1. (Acetoxymethylester) Zu einer Lösung des entsprechenden Carbonsäurenatriumsalzes in N,N-dimethylform-amid (2 bis 10 Teile) wird tropfenweise Brommethylacetat (1 bis 2 Äquivalente) bei —10 bis 20 °C zugegeben. Nach Rühren während 15 Minuten bis 2 Stunden, wird die Mischung mit Ethylacetat verdünnt, mit Eiswasser und wässrigen Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurd aus Ethylacetat auskristallisiert, wobei ein Acetoxymethylester gemäss Tabelle 4 erhalten wird. Ausbeute: 60 bis 70%.
2. (1-Acetoxyethylester) Zu einer Lösung der entsprechenden Carbonsäure in N,N-dimethylformamid (2 bis 10 Teile) werden Kaliumcarbonat (1 bis 2 Äquivalente) und Kaliumfluorid (1 bis 2 Äquivalente) bei —15 °C zugegeben und die Mischung wird während 10 Minuten gerührt. Zur Mischung wird tropfenweise Bromethylacetat (3 Äquivalente) zugegeben und die Mischung wird bei —15 bis 0 °C während 1 bis 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser verdünnt und Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silikagel-Chromatographie gereinigt, wobei ein 1-Acetoxy-ethylester gemäss Tabelle 4 erhalten wird. Ausbeute: 40 bis 70%.
3. (Pivaloyloxymethylester) Zu einer Lösung des Kaliumsalzes der entsprechenden Carbonsäure in N,N-dimethyl-formamid (2 bis 10 Teile) wird tropfenweise Jodmethylpiva-lat (1 bis 2 Äquivalente) bei —40 bis 30 °C zugegeben. Nach Rühren während 15 Minuten bis 4 Stunden, wird die Mischung mit Ethylacetat verdünnt, mit Eiswasser und wässrigen Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei ein Pivaloyloxymethylester gemäss Tabelle 4 erhalten wird. Ausbeute: 60 bis 85%.
4. (1-Pivaloyloxyethylester) Zu einer Lösung der entsprechenden Carbonsäure in N,N-dimethylformamid (5 bis 10 Teile) wird Kaliumcarbonat (1 bis 2 Äquivalente) bei
— 30 °C zugegeben und die Mischung während 10 Minuten gerührt. Zur Mischung wird tropfenweise 1-Jodethylpivalat (1 bis 3 Äquivalente) zugegeben und die Mischung wird bei —15 bis 0 °C während 1 bis 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der
669384
Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei ein l-(Pivaloyloxy)ethylester gemäss Tabelle 4 erhalten wird. Ausbeute: 40 bis 70%.
5. (1-Ethoxy.carbonyloxyethylester) Zu einer Lösung des Natriumsalzes der entsprechenden Carbonsäure in N,N-di-methylformamid (5 bis 10 Teile) wird tropfenweise 1-Jod-ethylethoxyformat (1 bis 2 Äquivalente) bei 0 °C zugegeben. Nach Rühren bei —15 bis 0 °C während 1 bis 2 Stunden,
wird die Mischung mit Eiswasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Silikagel gereinigt, wobei ein l-(Ethoxycarbonyloxy)ethylester gemäss Tabelle 4 erhalten wird. Ausbeute: 30 bis 50%.
6. (4-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol- 5-ylmethylester) Zu einer Lösung des Natriumsalzes der entsprechenden Carbonsäure in N,N-dimethylformamid (5 bis 10 Teile) wird tropfenweise 5-Brommethyl-4-methyl- l,3-dioxol-2-on (1 bis 2 Äquivalente) zugegeben. Nach Rühren bei — 5 bis 5 °C während 1 bis 3 Stunden wird die Mischung mit Eiswasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Silikagel gereinigt, wobei ein 4-Methyl-2-oxo- 1,3-dioxol-5-ylmethylester gemäss Tabelle 4 erhalten wird. Ausbeute: 40 bis 60%.
7. In ähnlicher Weise wie oben werden andere pharmakologisch annehmbare Ester (I) gemäss Tabelle 4 erhalten d.h. l-(Cyclohexylcarbonyloxy)- 1-cyclohexylmethylester,
1 -(Cyclohexylmethoxycarbonyloxy)propylester, 1 -(Cyclohe-xyloxycarbonyloxy)ethylester, 1 -(Isopentenyloxycarbonyl-oxy)propylester, 1 -(Isopropoxycarbonyloxy)ethylester, l-(Isopropoxycarbonyloxy)propylester und l-(t-Butoxycar-bonyloxy)ethylester werden aus der entsprechenden Carbonsäure unter Verwendung der gleichen molaren Menge des Halogenides der Estergruppe hergestellt.
8. Ein pharmakologisch annehmbarer Ester mit einer ungeschützten Aminogruppe (100 mg), Maisstärke (150 mg) und Magnesiumstearat (5 mg) werden in üblicher Weise granuliert und in eine Kapsel abgefüllt. Diese Kapsel (1 oder 2 Kapseln, zwei- bis dreimal täglich) wird oral verabreicht, um eine Infektion zu behandeln, die durch Staphylococcus aureus verursacht wurde.
9. (Diphenylmethylester) Zu einer Lösung der entsprechenden Carbonsäure in einer Mischung von Dichlormethan (10 Teile) und Methanol (10 Teile) wird Diphenyldiazome-than (1,2 Äquivalente) zugegeben. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 1 Stunde, wird die Mischung mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand ist ein Diphenylmethylester gemäss Tabelle 1.
Beispiel 5 (Alkylcarbamoylester-Bildung)
HìiAsi1 CHE1 cJ-N^OH WM CHR1
(2) COCR3 (1) COOR3
Zu einer Lösung des Natriumsalzes der entsprechenden 3-Hydroxymethyl- 3-cephem-4-carbonsäure (2) in Tetrahydrofuran (5 bis 20 Teile) wird Alkylisocyanat (3 bis 10 Äquivalente) und Pyridin (1 bis 7 Äquivalente) oder di-(tri-n-Bu-tylstannyl)oxid (0,05 bis 1 Äquivalente) zugegeben und die Mischung wird während 1 bis 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit wässrigem 5% Natriumhydrogencarbonat verdünnt und die abgetrennte wässrige Phase wird aufgenommen. Diese wird auf einen pH-Wert von 3 mittels 10%iger Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extra9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
669 384
10
hiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt, wobei eine 3-N-alkylcarb-amoyloxymethyl-Verbindung (1) gemäss Tabelle 2 erhalten wird. Ausbeute: 50 bis 80%.
Die hergestellte Säure kann durch Zugabe von wässrigem Natriumhydrogencarbonat (1 Äquivalent) aufgelöst und gefriergetrocknet werden, wobei das entsprechende Natriumsalz erhalten wird.
Beispiel 6 (Abspaltung der Aminoschutzgruppe)
1. Zu einer Lösung der entsprechenden t-Butoxycar-bonylaminoverbindung in Dichlormethan (0 bis 20 Teile) wird Trifluoressigsäure (0,3 bis 20 Teile) und Anisol (0,5 bis 10 Teile) zugegeben und die Mischung wird bei —10 bis
40 °C während 10 Minuten bis 3 Stunden gerührt. Die Mischung wird konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen und das Reagenz und der resultierende Rückstand wird mit Benzol oder Ether gewaschen, wobei eine Aminoverbindung gemäss Tabelle 3 oder 5 erhalten wird. Ausbeute: 70 bis 80%.
2. Zu einer Lösung einer entsprechenden t-Butoxycarbo-nylamino-Verbindung in Dichlormethan (5 bis 9 Teile) wird Anisol (2 bis 8 Teile) und Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid oder Zinntetrachlorid (3 bis 12 Äquivalente) zugegeben und die Mischung wird bei —10 bis 10 °C während 1 bis 24 Stunden gerührt. Die Mischung wird mit Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird einer Passage auf einer Säure mit einem Absorptionsmittel unterworfen und konzentriert, wobei eine Aminoverbindung gemäss Tabelle 3 oder 5 erhalten wird. Ausbeute: 60 bis 80%).
Beispiel 7 (Reduktion eines Sulfoxides)
Zu einer Lösung des entsprechenden Sulfoxides in Dichlormethan (5 bis 50 Teile) wird Phosphortribromid (1 bis 3 Äquivalente) bei —40 bis —10 °C zugegeben und die Mischung wird während 30 Minuten bis 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichormethan verdünnt, mit wässrigen Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei ein Sulfoxid erhalten wird.
Beispiel 8 (Einführen der Sulfoxidgruppe)
Zu einer Lösung des entsprechenden Sulfides in Chloroform (10 bis 20 Teile) wird m-Chlorperbenzoesäure (1 Äquivalent) zugegeben und die Mischung wird während 20 bis 90 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit wässrigen Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein Sulfoxid gemäss Tabelle 4 erhalten wird. Ausbeute: 60 bis 80%.
Herstellung 1
1. Zu einer Lösung von 2-(2-t-Butoxycarbonylaminothia-zol-4-yl)- 2-hexensäure (2,064 g) in Dichlormethan (30 ml) wird Triethylamin (1,02 ml) und Methansulfonylchlorid (0,56 ml) bei —65 "C zugegeben und die Mischung wird während 3 Stunden bei —65 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 7 ß-Aminocephalosporansäure (2,35 g),
Triethylamin (2,4 ml) und Dichlormethan (40 ml) gemischt und bei — 70 bis — 5 °C während 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 10%iger Salzsäure angesäuert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei 5 7 ß-[2-(2-t-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)- 2-hexenoyl-amino]cephalosporansäure (3,58 g) erhalten wird. Ausbeute: 95,5%.
2. Zu einer Lösung von 7 ß-[2-(2-t-Butoxycarbonylami-nothiazol-4-yl)- 2-hexenoylamino]cephalosporansäure io (3,58 g) in Methanol (35 ml) wird tropfenweise 1N-Natrium-hydroxid (16 ml) bei —30 °C zugegeben und die Mischung wird bei —30 bis —20 °C während 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit lN-Salzsäure (16 ml) angesäuert und die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt, 15 wobei 7 ß-[2-(2-t-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)- 2-hexe-noylamino]- 3-hydroxymethyl-3-cephem- 4-carbonsäure in Form des Natriumsalzes (2,67 g) erhalten wird. Ausbeute: 77,2%.
IR (Nujol) v: 3220,1755, 1725, 1660, 1605, 1550. 20 NMR (CDCI3-CD3OD) 5: 0,95 (t, J = 8Hz, 3H), 1,55 (s, 9H), 1,55 (q, J = 8Hz, 2H), 2,35 (brq, J= 8Hz, 2H), 3,52 (brs, 2H), 3,82 (brs. 2H), 5,03 (d, J=5Hz, 1H), 5,79 (d, J=5Hz, 1H), 6,44 (t, J=8Hz, 1H), 6,79 (s. 1H).
25 Herstellung 2
1. Zu einer Lösung von 2-(2-t-Butoxycarbonylaminothia-zol- 4-yl)-4-methyl- 2-pentensäure (4,48 g) in Dichlormethan (60 ml) wird Triethylamin (2,2 ml) und Methansulfonylchlorid (1,23 ml) bei —65 C zugegeben und die Mischung wäh-
30 rend 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 7 ß-Aminocephalosporansäure (5,1 g), Triethylamin (5,2 ml) und Dichlormethan (100 ml) gemischt und bei —70 bis —5 °C während 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 10% Salzsäure angesäuert, mit Wasser gewaschen, 35 getrocknet und konzentriert, wobei 7 ß-[2-(2-t-Butoxycarbo-nylaminothiazol- 4-yl)-4-methyl- 2-pentenoylamino]cepha-losporansäure (5,12 g) erhalten wird. Ausbeute: 62,9%.
IR (Nujol) v: 3400, 1780,1720, 1670,1600.
NMR (CDCI3-CD3OD) 5: 1,05 (d, J=7Hz, 6H), 1,52 (s, 40 9H), 2,04 (s, 3H), 2,73-3,13 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 4,91, 5,13 (ABq, J = 13Hz, 2H), 5,09 (d, J = 5Hz, 1H), 5,86 (d, J = 5Hz, 1H), 6,22 (d, J = 10Hz, 1H), 6,78 (s, 1H).
2. Zu einer Lösung von 7 ß-[2-(2-t-Butoxycarbonylami-nothiazol- 4-yl)-4-methyl- 2-pentenoylamino]cephalosporan-
45 säure (5,12 g) in Methanol (50 ml) wird tropfenweise wässri-ges lN-Natriumhydroxid (22,6 ml) bei—30 °C zugegeben und die Mischung bei —30 bis —20 °C während 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit lN-Salzsäure (22,6 ml) angesäuert und die ausgeschiedenen Kristalle wer-50 den gesammelt, wobei 7 ß-[2-(2-t-butoxycarbonylaminothia-zol- 4-yl)-4-methyl- 2-pentenoylamino]- 3-hydroxymethyl-3-cephem- 4-carbonsäure in Form des Natriumsalzes (2,67 g) erhalten wird. Ausbeute: 77,2%.
IR (Nujol) v: 3250,1755, 1725, 1660, 1600. 55 NMR (CDCI3-CD3OD) 5: 1,06 (d, J=7Hz, 6H), 1,53 (s, 9H), 2,5 ~ 3,1 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 5,02 (d, J = 5Hz, 1H), 5,77 (d, J=5Hz, 1H), 6,22 (d, J = 10Hz, 1H), 6,80 (s, 1H).
PHYSIKALISCHE KONSTANTEN DER PRODUKTE
RHrNs-" CH-R 0^—N^L_XXjONHR2
COOR3
TABELLE 1 Geschützte Verbindungen (Teil 1)
Nr.
R
Ri
R2
R3
IR(CHC1 j ) v ;cm~1
NMR(CDC13) S : ppm
Bsp.Nr.
1
BOC
Me
Me
BH
nd
1.51 (s, 911), 2.08(d, J=7Hz, 311), 2.67(d, J=4Hz, 311),
4-9)
3.23(brs, 211), 4.77, 5.06(ABq, J=14Hz, 211), 4.9(m,
IH), 4.94(d, J=4Hz, IH), 5.73(dd, J=4Hz, J=9Hz, IH),
6.50(q, J=7Hz, IH). 6.62(s, IH), 6.80(s, IH).
7.1-7.5 (m, 10H), 8.03(d, J=9Hz, IH).
2
BOC
Me
Me
BH
1772, 1718, 1662,
1.53(s, 9H), 1.91 (d, J=7.5Hz, 3H). 2.68(d, J=5.011z.
4-9)
1146.
3H), 3.15 (s, 2H), 4.82(d, J=4.5Hz, 111), 4.76,
tran s
5.02( ABq, J= 14.4Hz, 211), 5.56(dd, J=4.5Hz, J=8.0Hz.
IH). 6.51 (s, IH). 6.72(s, 111), 7.21 -7.40(m, 12H),
7.97(d, J=8.0Hz, IH).
3
BOC
Et
Me
BH
3450, 3400, 2950,
1.10(t, J=8Hz, 311), 1.52(s, 911), 2.56(quintet, J=8
4-9)
1775, 1715, 1665,
Hz, 2H). 2.70(d, J=5Hz, 311), 3.25 (brs, 2H), 4.80,
1-14)
1150.
5.06 (ABq, J= 14Hz, 2H), 4.98(d, J=5Hz, IH), 5.75
(dd, J=5Hz, J=9Hz, IH), 6.42(t, J=(Hz, 1ÏI), 6.70(s,
IH). 6.85(s, IH), 7.30-7.40(111, 10H), 7.86(d, J=9Hz,
IH), 9.60(brs,lH).
4,
BOC
Et
Et
BH
nd
1.07(t„ J=8JIz, 311), 1.10(t, J=8Ilz, 311), 1.52(s, 911),
4-9)
2.54 (quintet, J=8Hz, 2H), 3.12(quintet, J=8Hz, 211),
3.22(brs, 211), 4.80(brs, 111), 4.78, 5.01(ABq,
J=14Hz, 2H), 4.95(d, J=5 Hz. IH), 5.70(dd, J=5Hz,
J=8Hz, III), 6.40(t, J=8Hz, III), 6.68 (s. III),
6.82(s, IH), 7.20-7.42 (m, 10H), 7.84(d. J=8Hz, IH).
TABELLE 1 (Fortsetzung)
Nr .
R
R1
R2
R3
IR(CHClj ) y :cm-'
NMR(CDC1J S : ppm
Bsp.Nr.
5
BOC
n-Pr
Me
BU
3450, 3400, 1785, 1725, 1670.
0.97(t, J=7Hz. 311), 1.51 (brq, J=7Hz, 211), 1.53(s, 9H), 2.53(q, J=711z, 211). 2.68(d, J=5Hz, 3H). 3123(brs, 211). 4.79, 5.04(ABq, J=13Hz, 211). 4.97(d, J=5Hz, IH), 5.71 (dd, J=5Hz, J=8Hz, 111), 6.42(t, J=7Hz, IH). 6.67(s, IH), 6.83(s, IH), 7.33(m, 1011), 7.89(d, J=8Hz, IH).
4-9)
6
BOC
i-Pr
Me
BH
3450, 3400, 1780, 1720, 1670.
1.08(d, J=7Hz, 6H). 1.52(s, 9H), 2.65(d, J=5Hz, 311), 2.9-3.4 (m, IH), 3.21 (brs, 211), 4.78, 5.00(ABq.. J=14 Hz, 2H), 4.96(d, J=5Hz, IH). 5.71 (dd. J=5Hz, J=8Hz, IH), 6.22(d, J=10Hz, IH). 6.71(s, IH). 6.84(s, 111), 7.3(m, 10H). 7.70(d, J=8Hz, IH).
1-15) 4-9)
TABELLE 2 Geschützte Carboxyverbindungen und ihre Salze (Teil 1)
Nr.
R
R1
R2
R3
IR(CHClj ) y :cnr'
NMR(CDC1 j ) S : ppm
Bsp.Nr.
1
BOC
Me
Me
H
nd
1.54(8, 9H), 1,98(d, J=7Hz. 311), 2.72(s, 3H). 3.45. 3.66(ABq, J=18Hz, 2H). 4.92. 5.11(ABq, J=12Hz. 211), 5.03(d, J=4Hz, IH). 5.83(d, J=4Hz. IH), 6.50(q, J=7Hz, IH), 6.81 (s, IH). [CDC13-CD,0D]
3-1) 5-1)
2
BOC trans
Me
Me
Na nd
2.29(d, J=7.5Hz, 311), 3.12(s, 3H), 3.56-4.12(m, 2H). 4.23(s, 211), 5.52(d. J=4.5Ilz, IH), 6.12(d, J=4.5Hz, IH). 7.41(s, 111), 7.45(q, J=7.5Hz, 1H).[D,0/TMS external standard]
2-1) 5-1)
TABELLE 2 (Fortsetzung)
Nr.
R
R1
R2
R3
IR(CHCIj ) v rem"'
NMR(CDC1 j ) s : ppm
Bsp.Nr.
3
BOC
Et
Me
H
3450, 3400, 1780, 1720, 1670, 1540, 1365, 1150.
1.08(t, J=8Hz, 3H), 1.54(s, 9H). 2.42(quintet. J=8 Hz, 2H), 2.74(s, 3H), 3.40, 3.57(ABq, J=18Hz, 2H). 4.85, 5.07(ABq, J=13 Hz, 211). 5.05(d, J=5Hz, IH), 5.83(d, J=5Hz, IH). 6.40(t, J=8Hz, IH), 6.76(s, IH). [CDC1 j-CDjOD]
5-1)
4
BOC
Et
Me
Na
3400, 1760, 1710, 1655, 1603, 1540. [KBrJ
1.08(t, J=7Hz, 3H), 1.53(s, 9H), 2.30(quintet, J=7 Hz, 211), 2.68(s, 3H), 3.33, 3.56(ABq, J=17Hz, 2H). 4.74, 4.88(ABq, J=6 Hz, 2H), 5.07(d, J=5Hz, IH). 5.76{d, J=5Hz, IH). 6.49(t, J=7Hz. IH). 6.79(s, IH) [CDjOD].
2-1) 5-1)
5
BOC
Et
Et
H
nd
1.08(t, J=8Hz, 3H), 1.12(t. J=8Hz, 311), 1.53(s, 9H), 2.42 (quintet, J=8Hz, 2H), 3.15(q, J=8Hz, 2H), 3.40, 3.56(ABq, J=21 Hz, 2H). 4.86, 5.07(ABq, J=13Hz, 211). 5.05(d, J=5Hz, IH), 5.83 (d. J=5Hz. 111), 6.40(t, J=8Hz, IH), 6.76(s, IH). [CDC1S-CD,OD]
3-1) 5-1)
6
BOC
Et i-Pr
Na
3330, 1765, 1720, 1655. 1615, 1540. [Nujol]
1.05(t, J=7Hz, 3H), l.I3(d, J='7Hz, 6H). 1.53(s. 9H), 2.30(quintet, J=7Hz, 2H). 3.35, 3.54(ABq, J=llHz, 2H), 3.7(m, IH). 4.74, 4.86(ABq, J=6Hz, 2H). 5.07(d, J=4Hz, IH). 5.77(d, J=4Hz, IH), 6.50(t, J=7Hz, IH), 6.78(s, IH). [CDjOD]
2-1) 5-1)
7
BOC
n-Pr
Me
H
3230, 1780, 1720, 1660. [Nujol]
0.95(t, J=8Hz, 3H), 1.40~1.63{m, 2H), 1.54(s, 9H). 2.22-2.47 (m, 2H), 2.72(s, 3H). 3.51(m, 2H), 4.84. 5.12(ABq, J=15Hz. 211). 5.09(d. J=5Hz. IH). 5.84(d, J=5Hz, IH). 6.45(t, J=8Hz, IH), 6.87(s, IH). [CDClj-CDsOD]
3-1) 5-1)
8
BOC
i-Pr
Me
H
nd nd
Dieses Produkt wurde ohne vorherige Isolation für die nächste Reaktionsstufe verwendet.
3-1) 5-1)
TABELLE 3 Carboxyverbindungen und ihre Salze (Teil 1)
Nr.
R
R1
R2
R3
IR(CHC1 j ) u ;cm~1
NMR(CDC1,) S : ppm
Bsp.Nr.
1
H
TFA
Me
Me
H
3300, 1770, 1705, 1660, 1528. [KBr]
1.92(d, J=7Hz, 311). 2.68(s, 3H). 3.47. 3.63(ABq. J=17Hz, 211), 4.75, 5.09(ABq, J=12Hz, 2H), 5.11 (d, J=4Hz, IH), 5.82(d, J=4 Hz. IH). 6.43(q, J=7Hz. III). 6.48(s, IH). [CDjOD]
6-1)
2
H
TFA trans
Me
Me
H
1772, 1702sh, 1663. [Nujol]
2.23(d. J=7Hz, 3H). 2.88(d. J=6.5Hz, 3H), 3.86(brs, 2H). 4.99, 5.28(ABq, J=12.6Hz. 2H). 5.45(d, J=4.5Hz, IH), 6.11 (d, J=4.5 Hz, IH). 6.94(s, IH), 7.22q". J=7Hz, IH). [CDjSOCDj-CDjOD/TMS external standard}
3-1) 6-1)
3
H
TFA
Et
Me
H
3300, 1770, 1700, 1650, 1525, 1255, 1195, 1132. [KBr]
1.08(t, J=8Hz, 3H), 2.34(quintet, J=8Hz. 2H), 2.72 (s. 3H). 3.43, 3.56(ABq. J=18Hz, 211), 4.86, 5.08(AB q, J=15Hz, 2H). 5.06 (d, J=5Hz. IH). 5.80(d, J=5Hz. IH). 6.35(t. J=8Hz, III), 6.42(s, 1H).[CDCI3-CD30Dj
6-1) 3-1)
4
H
TFA
Et
Et
H
nd
1.07(t. J=8Hz, 3H). 1.10(t, J=8Hz, 311). 2.33 (quintet. J=8Hz, 2 H). 3.15(q, J=8Hz. 2H). 3.43, 3.56(ABq, J=21Hz, 211 ), 4.86, 5.10 (ABq. J=14Hz. 2H), 5.07(d. J=5Hz, IH). 5.80(d. J=5Hz. IH), 6.36 (t, J=8Hz, IH), 6.41 (s, 111). [CDC13-CD30D]
5
H
TFA
Et i-Pr
H
3300, 1772, 1650br, 1530. [KBr]
1.08(t, J=7Hz, 311), 1.13(d, J=7Hz, 611), 2.34(quintet, J=7Hz, 211). 3.51. 3.68(ABq. J=21Hz, 211), 3.7(m, IH), 4.81. 5.12(ABq, J=12Hz, 2H). 5.17(d. J=5Hz, IH), 5.84(d, J=5Hz. IH). 6.37(t. J= 7Hz, IH). 6.68(s, IH). [CD3OD]
6-1)
6
H
n-Pr
Me
H
3300, 3250, 1780, 1755, 1695, 1660, 1635. [Nujol]
0.97(brt, J=7Hz, 3H). 1.53(brq, J=7Hz. 2H). 2.35 (brq, J=7Hz, 2H). 2.73(s. 3H). 3.48. 3.62(ABq. J=18Hz. 2H), 4.88, 5.16(ABq. J=12Hz, 2H). 5.13(d, J=5Hz. IH). 5.83(d, J=5Hz, IH), 6.41 (t, J= 7Hz. IH), 6.46(s, IH). (CDCl.-CD.OD]
3-1) 6-1)
TABELLE 3 (Fortsetzung)
Nr.
R
R'
R2
R3
IR(CHCI j ) v :cm-'
NMR(CDCl.) S : ppm
Bsp.Nr.
7
II
i-Pr
Me
H
3280, 1765, 1700. 1655, 1635. [Nujol]
1.10(d, J=7Hz, 611), 2.50-2.95(m, IH), 2.74(s, 3H). 3.30-3.80 (m, 2H), 4.91, 5.13(ABq,. J=13Hz, 2H), 5.11 (d, J=5Hz, III), 5.85 (d, J=5Hz, III), 6.21 (d. J=10Hz, III), 6.42(s, 1H). [CDC13-CD30D]
3-1) 6-1)
TABELLE 4 Geschützte pharmakologisch annehmbare Ester (Teil 1)
Nr.
R
R1
R2
R3
IR(CHC1,) v :cnr'
NMR(CDC13) S : ppm
Bsp.Nr.
1
BOC
Me
Me
A0M
3445, 3400, 1785, 1722, 1677, 1540.
1.52(s. 9H), 1.97(d. J=7Hz, 311), 2.09(s, 3H). 2.75 (d, J=5Ilz, 311). 3.48(s, 211), 4.76, 5.07(ABq, J=18Hz, 211). 5.00(d, J=4Hz, III), 5.36(m, III), 5.82(s, 211). 5.91(m, IH), 6.46{q, J=7Hz, IH), 6.75(s. IH), 7.99 (d, J=9Hz, IH). 9.50(brs, IH).
4-1)
2
BOC
Me
Me
A0E
3440, 1782, 1753, 1720, 1672.
1.46-1.60(m. 3H), 1.52(s, 9H). 2.00(d, J=7Hz, 3H), 2.07(s, 3H). 2.76(d, J=5Hz, 3H). 3.33, 3.57(ABq, J= I8Hz. 2H). 4.78, 5.10(ABq. J=13Hz,2H), 5.01 (d. J=4 Hz, IH), 5.60-5.95(m, 2H), 6.23(s, IH), 6.47(q, J= 7Hz, IH), 7.88(d, J=9Hz, IH). 8.21 (brs. IH).
4-2)
3
BOC
Me
Me
POM
3450, 3400, 1780, 1745sh, 1720, 1670, 1540.
1.20(s, 9H), 1.51(8, 911), 2.01 (d. J=7Hz. 3H), 2.76 (d. J=5Hz, 3H), 3.42, 3.51(ABq, J=17Hz, 2H). 4.79, 5.06(ABq, J=16Hz, 2H), 5.03(d, J=4Hz, IH). 5.19(q, J=5Hz, IH). 5.86(s, 2H), 5.8(m, IH). 6.52(q, J=7Hz, IH). 6.72(s, IH). 8.02(d, J=7Hz, IH). 9.87 (br. IH).
4-3)
TABELLE 4 (Fortsetzung)
Nr.
R
R1
R2
R3
1R(CHC1 j ) v :cm- 1
NMR(CDC13) S : ppm
Bsp.Nr.
4
BOC
Me
Me
HOH
3460, 1785, 1740, 1720, 1675, 1542.
1.0d-2.0(to, 21H), 2.02(d, J=7Hz, 311). 2.2~2.4(m. IH). 2.75(d, J=5Hz, 3H). 3.42, 3.51(ABq. J=18Hz. 2H), 4.78, 5.05(ABq, J=16Hz, 211), 5.02(d, J=4.5Hz, IH), 5.20(q, J=5Hz, IH). 5.8(m, IH), 6.51(d, J=7Hz, IH), 6.52(q, J=7Hz, IH). 6.71(s, IH). 8.02(d. J=7Hz, IH), 9.87(brs, IH).
4-7)
5
BOC
Me
Me
ECE
3410, 1785, 1761. 1720, 1675. 1150.
1.29(t, J=7Hz, 3H), 1.52(s, 9H), 1.54-1.66(m, 311). 1.99(d, J=8Hz, 311), 2.76(d, J=5Hz, 3H), 3.34, 3.63 (ABq. J=18Hz, 2H). 4.21 (q. J=7Hz, 2H), 4.75, 5.03 (ABq, J=13Hz, 211), 5.00(d, J=4Hz, IH). 5.60-6.03(m. 2H), 6.41 (t, J=8Hz, IH). 6.45(s, IH). 8.20(d, J=9Hz, 111), 9.13(brs, 111).
4-5)
6
BOC
Me
Me
ICE
3440, 3380, 1780, 1755, 1720, 1678.
1.30(d. J=6Hz, 6H). 1.53(s, 9H), 1.50-1.61(m, 311), 2.01 (d. J=8Hz. 3H). 2.78(d, J=5Hz, 311), 3.41, 3.61 (ABq, J=18Hz. 211). 4.65-5.21 (m, 2H), 5.15(d, J=5Hz, IH). 5.33(q, J=5Hz, IH). 5.79(dd, J=5Hz, J=9Hz, IH). 6.45(q. J=8Hz. IH). 6.71 (m. IH). 6.75(s, III), 6.82 (m, IH), 7.70(d. J=9Hz, IH). 7.86(brs, IH).
4-7)
7
BOC
Me
Me
1ICE
3450, 3400, 1780, 1760, 1718, 1665, 1540, 1150.
1.0-2.0(m, 10H), 1.5J(s. 9H). 1.52(d, J=6Hz, 3H), 2.08(d. J=8Hz, 3H), 2.78(d, J=5Hz, 311), 3.40, 3.60 (ABq. J=18Hz1 211), 4.4-5.3(m, 311). 5.02(d, J=4.5Hz, IH). 5.26(dd, J=4.5Hz, J=8Hz, IH). 5.28(q. J=5Hz, IH). 6.62(q, J=8Hz, IH), 6.73(s, IH). 6.85(q, J=6Hz, IH), 7.96(brs, IH). 8.01 (d, J=8Hz. 111).
4-7)
8
BOC
Et
Me
AOM
3450, 3400, 1780, 1720, 1675, 1540.
1.06(t, J=7Hz, 311), 1.52(s. 911), 2.09(s, 3H), 2.4(m. 2H), 2.72 (d, J=5Hz, 311), 3.46(s. 211), 4.75, 5.07' (ABq, J=14Hz, 2H). 4.98 (d. J=4Hz, IH), 5.35(m, IH). 5.8(m, IH). 5.82(s, 2H), 6.41 (t. J= 7Hz, IH). 6.74 (s, IH), 7.98(d, J=9Hz. IH), 9.87(brs, IH).
4-1)
TABELLE 4 (Fortsetzung)
Nr.
R
R1
R2
R3
IR(CHCl,)y :cm"1
NMR(CDC1S ) S : ppm
Bsp.Nr.
9
BOC
Et
Me
AOE
1780, 1755, 1721, 1668.
1.07(t, J=7Hz, 311), 1.52(s, 9H). 1.45-1.60(m, 311). 2.07(s, 3 H). 2.30-2.66(m, 2H). 2.75(d. J=4Hz, 3H). 3.33, 3.56(ABq, J=18 Hz. 2H), 4.77, 5.10(ABq, J=14Hz, 2H), 4.99(d. J=4Hz, IH), 5.60- 5.97(m. III), 6.41 (t. J=7Hz, IH). 6.23(s, III), 6.80-7.20(m, IH), 7.85(d. J=9Hz, IH).
4-2) 7-1)
10
BOC
Et
Me
AOE SO
1796, 1752, 1720, 1663.
1.09(t. J=7Hz, 3H), 1.52(s, 9H). 1.53(d, J=6Hz, 3H), 2.09(s. 3 H), 2.33-2.77(m, 2H), 2.76(d, J=5Hz, 3H), 3.32, 3.92(ABq, J= 18 Hz, 2H), 4.60(d, J=4Hz, IH). 4.73, 5.23(ABq, J=14Hz, 2H). 6.18, 6.29(dd, J=4Hz. IH). 6.46(t, J=7Hz, IH). 6.76(s. III). 6.29- 7.23(m, IH). 8.80(d, J=9Hz, IH).
8-1)
11
BOC
Et
Me
POM
3450, 3400, 1780, 1750. 1720, 1665, 1540, 1365, 1150.
i.07(t, J=8Hz. 3H), 1.22(8. 9H). 1.53(s. 9H). 2.46(quintet. J= 8Hz. 2H), 2.75(d, J=5Hz, 3H). 3.41, 3.52(ABq, J=18Hz, 2H), 4.75 -4.95(m. IH), 4.77, 5.03(ABq, J=14Hz. 2H), 5.01(d. J=5Hz, IH). 5.88(dd, J=5Hz, J=8Hz. IH). 5.84. 5.92(ABq, J=6Hz, 2H). 6.42 (t. J=8Hz, IH), 6.74(s, IH). 7.67(d, J=8Hz. IH).
4-3)
12
BOC
Et
Me
POE
1785, 1745sh, 1730, 1672.
1.08(t, J=7Hz, 3H), 1.20(s, 9H). 1.52(s. 9H). 1.53 (d. J=6Hz. 3H). 2.27~2.67(m, 2H), 2.78(d, J=5Hz. 3H). 3.33, 3.62(ABq, J= 18Hz, 2H), 4.78, 5.12(ABq. J=14Hz, 2H). 5.05(d, J=4Hz. IH), 5.67-6.03(m, IH). 6.43(t, J=7Hz, IH), 6.75(s, IH), 6.80-7.20 (m, IH), 7.23-7.96(m, IH).
4-4)
TABELLE 4 (Fortsetzung)
Nr.
R
R1
R2
R3
IR(CHC1 j ) u :cm"'
NMR ( CDC1 j ) S : ppm
Bsp.Nr.
13
BOC
Et
Me
ECE
1783, 1760, 1722, 1670.
1.07(t, J=7Hz, 311), 1.30(t, J=7Hz, 3H), 1.53(s, 911), 1.53-1.66 (m. 3H), 2.15-2.30(m. 2H), 2.76(d. J=5Uz, 3H), 3.33, 3.61 (ABq, J=18Hz, 2H). 4.21(q. J=7Hz, 2H), 4.77, 5.10(ABq, J=14 Hz, 2H), 4.99(d, J=4Hz. IH). 5.60-6.03(m, IH), 6.41 (t. J=7Hz, IH), 6.70-7.10(m. IH). 7.15-7.85(m, IH),
1 1
— ai
14
BOC
Et
Me
ECE SO
1800, 1760, 1722, 1668.
1.08(t, J=7Hz, 311), 1.31 (t, J=6Hz, 3H), 1.52(s, 911), 1.60(d, J= 6Hz, 3H), 2.30-2.70(m, 2H), 2.75(d, J=5 Hz, 3H), 3.32, 3.92(ABq, J=18Hz, 2H), 4.27(q, J=6Hz, 2H), 4.68(d, J=4Hz, IH), 4.78, 5.22(ABq, J=13Hz, 2H). 6.23(q, J=4Hz, IH), 6.48 (t, J=7Hz, J=9Hz, IH), 6.76(s, IH), 6.83-7.20(m, IH), 8.68(d, J=9Hz, IH).
8-1)
15
BOC
Et
Me
ICP
3445, 3400, 1778, 1755, 1720, 1673.
0.94(t, J=7Hz, 3H). 1.07(t, J=8Hz, 3H), 1.30(d, J=6 Hz, 6H), 1.53(s, 9H), 1.6-2.1 (m, 211), 2.45(dq, J=8 Hz, J=8Hz, 211), 2.77(d, J=5Hz, 3H), 3.40, 3.59(ABq, J=18Hz, 2H), 4.65-5.30(m, 2H), 5.15(d, J=5Hz, 111), 5.32(q, J=5Hz, IH), 5.79(dd, J=5Hz, J=9Hz, IH), 6.44 (t, J=8Hz, IH), 6.70(m, IH), 6.75(s, 111), 6.83(t, J= 7Hz, III), 7.70(d, J=9Hz, IH), 7.86(brs, 111).
4-7)
16
BOC
Et
Me
PeCP
3440, 3390, 1780, 1753, 1720, 1670, 1150.
0.93(t, J=7Hz, 3H). 0.95(t, J=7Hz, 3H), 1.0-2.0(ni, 611), 1.06(t, J=7Hz, 311), 1.21 (d, J=6Hz, 311), 1.52(s, 911), 2.4(m, 211), 2.77(d, J=5Hz, 3H). 3.46(s, 2H), 4.80, 5.00(ABq, J=15Hz, 2H), 4.8(m, 111), 4.98(d, J=4 Hz. IH), 5.28(q. J=5Hz, IH). 5.35(m, 111), 6.23(m, IH), 6.41 (t, J=7Hz, IH), 6.74(s. IH), 7.99(d. J=9Hz. IH). 9.87(brs, IH).
4-7)
TABELLE 4 (Fortsetzung)
Nr.
R
R1
R2
R3
IR(CHClj) v ■'cm-1
NMR(CDCIj) S : ppm
Bsp.Nr.
17
BOC
Et
Me
DOL
3450. 3400. 1818. 1782, 1722, 1670. 1540.
1.17(t, J=7Hz. 311). 1.52(s, 911), 2.18(s, 3H), 2.45 (quintet, J=7Hz. 211), 2.75(d, J=5Hz, 311); 3.41, 3.58(ABq, J=19Hz, 211), 4.74. 5.09(ABq, J=14Hz. 211). 4.99(s, 2H), 5.03(d, J=4Hz, IH), 5.1(m, IH). 5.87(dd, J=4Hz, J=9Hz, IH), 6.43(t, J=7Hz, IH). 6.78(s, IH), 7.81 (d, J=9Hz. IH), 9.56(brs, IH).
4-6) 4-3)
18
BOC
Et
Et
POM
3450, 3420. 2970, 2940, 1790, 1750, 1725, 1680, 1545, 1510, 1375, 1150.
1.07(t, J=8Hz, 3H), 1.12(t, J=7Hz, 311), 1.23(s, 9H), 1.53(s, 9H), 2.46(quintet, J=8Hz, 211), 4.18(quintet, J=7Hz, 2H), 3.40, 3.53(ABq, J=18Hz, 2H). 4.35(brs, IH). 4.78, 5.05(ABq, J= 14Hz, 2H), 5.01 (d. J=5Hz, IH), 5.86(dd, J=5Hz, J=9Hz, III). 5.86 (s, 211), 6.42 (t, J=8Hz, 111), 6.75(s, III), 7.74 (d, J=9Hz, IH), 8.71 (brs. III).
19
BOC
Et i-Pr
POM
3400, 3200, 1792, 1745, 1720. 1670, 1540.
1.08(t. J=7Hz, 311), 1.15(d, J=7Hz, 611), 1.23(s, 911), 1.53(s, 911), 2.47(quintet, J=7Hz, 211), 3.40,
3.52(ABq, J=16ilz, 2H). 3.7(m, IH), 4.76, 5.07(ABq, J=14Hz, 2H), 4.80(d, J=7Hz, III), 5.00(d, J=4Hz, III), 5.86(s, 2H). 5.87(dd, J=4Hz, J=9Hz, IH), 6.42(t, J=7Hz, IH), 6.74(s. III), 7.86(d, J=9Hz, IH), 9.23(brs, III).
4-3)
20
BOC
Et i-Pr
HmCP
3410, 3200, 1793, 1745, 1722, 1675, 1540.
0.95(t, J=7Hz, 3H), 0.9-2. l(m. 1311). 1.08(t. J=7Hz, 3H). 1.15(d, J=7Hz, 611), 1.53(s, 9H), 2.47(quintet, J=7Hz, 2H), 3.40, 3.52(ABq, J=16Hz, 2H), 3.54(m. 2H), 3.7(m, III), 4.76, 5.07(ABq. J=14Hz, 211). 5.00 (d. J=4Hz, III), 5.87(dd, J=4Hz, J=9Hz, IH). 6.42(t, J=7Hz, IH), 6.72(t, J=5Hz, IH). 6.74(s, III), 7.86(d, J=9Hz, IH), 9.23(brs, III).
4-7)
TABELLE 4 (Forlsetzung)
Nr.
R
R1
R2
R3
1R(CHC1j ) v rem"1
NMR(CDC1 j ) s : ppm
Bsp.Nr.
21
BOC
n-Pr
Me
POM
3450, 3400, 1785, 1745, 1720, 1670.
0.93(t, J=7Hz, 3H), 1.21(s, 911). 1.50(brq, 2H), 1.52(s, 9H), 2.42(brq, >7Hz, 2H), 2.77(d, J=5Hz. 3H), 3.43, 3.55(ABq, J=18 Hz, 2H). 4.78, 5.07(ABq. J=läHz, 211), 5.02(d, J=5Hz. III), 5.87 (s, 2H), 5.88(dd, J=5Hz, J=8Hz. IH). 6.44(t, J=8Hz, IH). 6.76 (s. IH). 7.82(d, J=8Hz. III),
4-3)
22
BOC
i-Pr
Me
POM
3450, 3400, 1785, 1750, 1720, 1670.
1.05(d, J=7Hz, 6H), 1.22(s, 9H). 1.52(s, 9H), 2.77 (d, J=5Hz, 311), 2.83-3.22(m, IH), 3.44, 3.58(ABq, J=18Hz, 2H), 4.79, 5.10 (ABq. J=14Hz, 2H). 5.03(d. J=5Hz, IH), 5.87(s, 211), 5.90(dd, J= 5Hz, J=8Hz, IH). 6.25(d, J=10Hz, IH), 6.77(s, IH), 7.75(d, J= 8Hz, IH).
4-3)
TABELLE 5 Pharmakologisch annehmbare Ester (Teil 1)
Nr .
R
R1
R2
R3
IR(CHC1S ) y :cnr'
NMR(CDC1 j ) S : ppm
Bsp.nr.
1
H
Me
Me
AOM
3425, 1782, 1728. 1695, 1660. 1540. [Nujol]
1.89{t, J=7Hz, 311). 2.08(s, 3H). 2.57(d, J=6Hz, 311). 3.61 (s. 2H), 4.61, 4.92(ABq, J=13Hz, 2H), 5.21 (d. J= 4Hz, IH). 5.78(dd, J=4Hz, J=9Hz. IH). 5.84(s, 2H). 6.23(s, IH). 6.41 (q. J=7Hz, IH). 6.98(brs, 211), 9.22 (d, J=9Hz, III). [CD3SOCD3]
6-1)
2
H
Me
Me
AOE
3380, 1778, 1751. 1723, 1670.
1.54(d, J=6Hz, 311), 1.88(d, J=7Hz, 311), 2.10(s, 311), 2.77(d, J=5Hz, 311), 3.33, 3.56(ABq, J=19Hz, 211), 4.78, 4.92(ABq, J=13Hz, 2H), 5.03(d, J=4Hz, 111), 5.23(q, J=5Hz. IH). 5.60(brs, 211), 5.95(dd, J=4Hz, J=9Hz, 111), 6.34(s, IH). 6.41(q. J=7Hz. IH). 6.92-7.25(m. IH). 8.05(d, J=9Hz, 111).
6-1)
TABELLE 5 (Fortsetzung)
Nr.
. R
R'
R2
R3
IR (CUCI 3 ) y îcnr1
NMR(CDC13) S : ppm
Bsp.nr.
3
H .
Me
Me
POM
3480, 3400, 1787, 1750, 1730, 1670, 1520.
1.21 (s, 9H), 1.87(d, J=7Hz, 3H), 2.75(d, J=5Hz, 311), 3.42, 3.54 (ABq, J=18Hz, 2H), 4.77, 5.07 (ABq, J=15 Hz, 2H), 5.04(d, J=4Hz, IH). 5.2(m, IH), 5.67(brs, 2H), 5.85, 5.91 (ABq, J=6Hz, 2H). 5.9 (m. IH), 6.21 (s. IH), 6.48(q, J=7Hz, IH), 8.62(d, J=9Hz, 111).
6-1)
4
lì
Me
Me
HÖH
3410, 1780, 1745, 1672, 1515.
0.97~1.98(m, 21H). 1.88(d, J=7Hz, 3H), 2.3-2.5(m, JH), 2.75(d, J=5Hz, 311), 3.43, 3.55(ABq, J=18Hz. 2H), 4.76, 5.06(ABq, J=15Hz, 2H), 5.05(d, J=4.5Hz, IH), 5.30(dd, J=4.5Hz, J=9Hz, IH), 5.67(brs, 2H), 5.9(m, IH), 6.21 (s, IH), 6.47(q, J=7Hz. IH), 6.53(d, J=6.5Hz, IH). 8.62(d, J=9Hz, IH).
6-2)
5
H
Me
Me
ECE
3380, 1780, 1762, 1720, 1695, 1540. [Nujol]
1.58(d, J=6Hz, 3H), 1.89(d, J=8Hz, 311), 2.06(s, 3H). 2.59(d, J=6Hz, 3H), 3.62(s, 2H), 4.62, 4.91(ABq, J= 14Hz, 2H), 5.22(d, J=4Hz, IH), 5.83(s, 2H), 5.89(dd, J=4Hz, J=9Hz, IH), 6.23(s, IH), 6.39(q, J=8Hz, IH). 6.95(brs, 2H), 7.12(q, J=6Hz, IH). 9.30(d, J=9Hz, IH). [CDjSOCDj]
6-1)
6
H
Me
Me
ICE
3440, 1778, 1750, 1675, 1542.
1.31 (d, J=6Hz, 611), 1.56(d, J=6Hz, 311), 1.90(d, J=8 Hz. 3H), 2.76(d, J=5Hz.' 3H), 3.40. 3.59(ABq, J=19Hz, 211), 4.80. 4.98(ABq, J=15Hz, 2H), 5.04(d, J=5Hz, IH). 5.27(q, J=5Hz, III), 5.48(brs. 2H). 5.91(dd, J= 5Hz, J=9Hz, III), 6.32(s, IH). 6.39(q, J=8Hz, 111), 6.71~6.74(m, 211 ), 8.00(d, J=911z, IH).
6-2)
Nr.
R
R1
R2
R3
IR(CHCI,)u :cm-'
NMR(CDC1 j ) S : ppm
Bsp.Nr.
7
H
Me
Me
HCE
3440, 3350, 1790, 1755, 1698, 1655, 1155.
1.0-2.1 (m, 1011), 1.50(d, J=6.5Hz, 311), 2.05(d, J=8 Hz, 3H), 2.76(d, J=5Hz, 3H), 3.40, 3.61(ABq, J=18IIz, 211), 4.3-4.7(m, III), 4.77, 5.07(ABq, J=15Hz, 211), 5.02(d, J=4Hz, III), 5.19(dd, J=4Hz, J=8Hz, IH), 5.30 (q. J=5Hz, III), 5.38{brs, 211), 6.62(q, J=8Hz, 111). 6.62(s, IH). 7.98(d, J=8Hz, 111).
6-1)
8
H
Et
Me
AOM
3440, 3360, 3280, 1790. 1730, 1698, 1659, 1625, 1540. [Nujol]
1.00(t, J=7Hz, 3H), 2.07(s, 3H), 2.18(quintet, J=7Hz, 2H), 2.58(d, J=6Hz, 3H), 3.60(s, 2H), 4.60, 4.90(ABq, J=13Hz, 2H), 5.22(d, J=4Hz, IH). 5.80(dd, J=4Hz, J=9Hz, III), 5.84(s, 2H). 6.22(s, IH), 6.25(t, J=7Hz, IH), 6.98(brs, 2H), 7.03(q, J=6Hz, IH), 9.26(d, J=9Hz, 111). [CD3SOCD3]
6-1)
9
H
Et
Me
AOE
1780, 1750, 1720, 1665.
1.07(t, J=7IIz, 3H), 1.53(d, J=6Hz, 3H). 2.10(s, 3H), 2.20-2.63 (m. 2H), 2.78(d, J=5Hz, 3H), 3.33, 3.63 (ABq, J=19Hz, 211), 4.88, 5.03(ABq, J=14Hz, 2H), 5.04(d, J=4Hz, HI), 5.27-5.50(m, 2H). 5.91, 6.02(dd, J=4Hz, J=9Hz, IH). 6.35(s, IH). 6.42(t, j=7Hz, III), 6.90-7.28(m, IH). 8.07(d, J=9Hz. IH).
6-1)
IO
H
Et
Me
POM
3410, 3330, 2970, 1780, 1745, 1715, 1660, 1620, 1525, 1375, 1243, 1123. [KBr]
1.05(t, J=8Hz, 311), 1.22(s, 911), 2.40(quintet, J=8 Hz, 211), 2.77(d, J=5Hz, 311), 3.44, 3.57(ABq, J=20Hz, 2H), 4.73~4.96{m, 111), 4.92, 5.07(ABq, J=15Hz, 211). 5.04(d, J=5Hz, 111), 5.30 (brs, 2H), 5.86, 5.93(ABq, J=6Hz, 2H), 5.95(dd, J=5Hz, J=8Hz, IH), 6.34(s, IH). 6.42(t, J=8Hz, IH), 8.10(d, J=8Hz, IH).
6-1) 6-2)
TABELLE 5 (Fortsetzung)
Nr.
R
R1
R2
R3
IR (CUCI j ) y :cm-'
NMR(CDC1 j ) S : ppm
Bsp.Nr.
11
H
Et
Me
POE
1785, 1745sh, 1725, 1670.
1.04(t, J=7Hz, 3H), 1.20(s, 9H), 1.54(d, J=5Hz, 3H). 2.17-2.63 (m. 2H), 2.76(d, J=5Hz, 3H), 3.36, 3.63 (ABq, J= 18Hz, 2H), 4.27, 5.08(ABq, J=14Hz, 2H), 5.05 (d, J=4Hz, 111). 5.40-5.67(brm. 2H), 5.90, 6.00 (dd, J=4Hz, IH), 6.32(s, IH), 6.41 (t. J=7Hz, IH), 6.83 -7.20(ni, 111), 8.19(d, J=9Hz, 111).
6-1)
12
11
Et
Me
ECE
1782, 1760, 1723, 1670.'
1.05(t, J=7IIz, 311), 1.31 (t. J=7Hz, 311), 1.58(d, J=6 Hz, 3H), 2.13-2.55(m, 211), 2.75(d, J=5Hz, 3H), 3.33. 3.60(ABq, J=18Hz, 2H). 4.22(q. J=7Hz. 211), 4.78, 5.07(ABq, J=14Hz, 211), 5.01(d, J=4Hz. IH). 5.40-5.70 (br, 2H), 5.92(dd, J=4Hz, J=8Hz, 111), 6.30(s. 111). 6.38(t. J=7Hz, IH). 6.75-7.10(m, IH), 8.03-8.27(m, IH).
6-1)
13
H
Et
Me
ICP
3450, 1775, 1750, 1678, 1530.
0.95(t, J=7Hz, 311), 1.05(t. J=7Hz, 3H), 1.30(t. J=6 Hz, 611), 1.7-2.2(m, 211), 2.38(dq, J=8Hz, J=8Hz, 211), 2.75(d, J=511z, 311), 3.40, 3.56(ABq, J=18Hz, 2H), 4.82, 5.02(ABq, J=15Hz, 2H), 5.06(d, J=5Hz,lH), 5.28 (q, J=5Hz, IH), 5.42(brs, 2H), 5.92(dd, J=5Hz, J=9 Hz, III), 6.33(s, 111), 6.48(t, J=8Hz, IH). 6.72(m, 2H), 8.00(d, J=9Hz, IH).
6-1)
14
H
Et
Me
BCE
3485, 3390, 1782, 1760, 1730, 1667, 1525.
1.06(t, J=7Hz, 311), 1.49(s, 9H), 1.56(d, J=6Hz, 3H), 2.40(dq, J=7Hz, J=8ilz, 2H), 2.76(d, J=5Hz, 311), 3.40, 3.57(ABq, J=18Hz, 2H), 4.83, 5.03(ABq, J=l5Hz, 2H), 5.03(d, J=5Hz, IH). 5.26(q, J=5IIz, IH), 5.32 (brs. 2H). 5.92(dd, J=5Hz, J=9Hz, IH), 6.35(s, 211), 6.40(t, J=.8Hz, IH), 6.90(m, IH). 7.95(d, J=9Hz, IH).
4-7)
TABELLE 5 (Fortsetzung)
Nr.
R
R1
R2
R3
IR(CHC1 j ) y ••cm"1
NMR(CDC1 j ) S : ppm
Bsp.nr.
15
H
Et
Me
PeCP
3410, 3350, 1780, 1752, 1715, 1665, 1123.
0.94(t, J=7Hz, 6H), 1.05(t, J=8Hz, 3H), 1.22(d, J=6 Hz, 3H), 1.l~2.0(m, 6H), 2.38(quintet, J=8Hz, 211). 2.75(d, J=5Hz, 3H), 3.41, 3.57(ABq, J=18Hz, 211), 4.80, 4.99(ABq, J=14Hz, 2H), 4.90(m, IH), 5.03(d, J= 5Hz, IH), 5.28(d, J=5Hz, IH), 5.42(brs, 2H). 5.90 (dd. J=5Hz, J=8Hz, IH). 6.32(s, IH), 6.47(t, J=8Hz, IH), 7.30(m, III). 8.00(d, J=8Hz, IH).
6-1)
16
H
Et
Me
DOL
3470, 3400, 3340, 1820, 1784, 1730, 1670, 1605, 1520.
I.02(t, J=7Hz. 3H). 2.16(s, 3H), 2.3(m. 2H), 2.73(d. J=5Hz, 3H), 3.42, 3.56(ABq, J=20Hz, 211). 4.73, 5.08 (ABq, J=14Hz, 211). 5.01(s, 2H). 5.03(d, J=4Hz, 111), 5.1 (m, IH), 5.71(brs, 211), 5.89(dd, J=4Hz, J=9Hz, IH), 6.23(s, III), 6.35(t, J=7Hz, 111), 8.43(d, J=9Hz, IH).
6-1)
17
11
Et
Et
POM
3400, 3340, 2970, 1780, 1745, 1720, 1660, 1620, 1525, 1375, 1240. [KBr]
1.05(t, J=8Hz. 311). 1.12(t. J=7Hz, 311). 1.22(s. 911), 2.38 (quintet, J=8Hz, 211), 3.18(quintet, J=7Hz, 211), 3.43, 3.52 (ABq, J=18Hz, 2H), 4.93(brs, III). 4.78, 5.05(ABq, J=I4Hz, 2H). 5.02(d, J=5Hz, IH), 5.28(s, 2H), 5.83, 5.90(ABq, J=6Hz, 2H), 5.92(dd, J=5Hz, J=9Hz, IH). 6.33(s, IH). 6.40(t, J=8Hz, III), 8.02(d, J=9Hz, IH).
6-1)
18
H
Et i-Pr
POM
3500, 3440, 3400, 1787, 1750, 1723, 1670, 1605, 1505.
1.03(t, J=7Hz, 3H), 1.13(d, J=7Hz, 611), 1.28(s, 911), 2.33(quintet, J=7Hz, 2H), 3.41, 3.55(ABq, J=17Hz, 2H). 3.7(m, IH), 4.76, 5.06(ABq, J=1411z, 2H). 4.83(d, J=7Hz, III), 5.02(d, J=4 Hz, III), 5.51 (brs, 2H), 5.84, 5.91 (ABq, J=5Hz, 2H). 5.90(dd, J= 4Hz, J=9Hz. IH). 6.29(s, IH). 6.40(t, J=7Hz, IH). 8.28(d, J=7 Hz, IH).
6-2)
TABELLE 5 (Fortsetzung)
Nr.
R
R1
R2
R3
IR(CHC1 j ) v :cm-'
NMR(CDClj) S : ppm
Bsp.Nr.
19
Ii
Et i-Pr
JimCP
3430, 3390, 1780, 1755, 1720, 1672, 1605.
0.94(t, J=7Hz, 3H), 0.9-2.0(m, 1311), 1.03(t, J=7Hz, 311), 1.13(d, J=7Hz, 611), 2.33(quintet, J=7Hz, 211), 3.41, 3.55(ABq, J=17Hz, 211), 3.53(d, J=7Hz, 211), 3.71 (m, IH), 4.76, 5.06(ABq, J=14Hz, 2H), 4.83(d, J= 7Hz, IH), 5.02(d, J=4Hz, IH), 5.51(brs, 2H), 5.90 (ddJ=4Hz, J=9Hz, III), 6.29(s, IH). 6.40(t, J=7Hz, IH). 6.70(m, III), 8.28(d, J=7Hz, IH).
6-1)
20
(i n-Pr
Me
POM
3450, 3400, 1785, 1750, 1725, 1670, 1600.
0.92(t, J=7Hz, 311), 1,22(s, 9H), 1.49{brq. J=7Hz, 2H), 2.35 (brq, J=7Hz, 2H). 2.77(d. J=5Hz, 3H). 3.43, 3.57(ABq, J=18Hz, 211). 4.79, 5.12(ABq, J=14Hz, 2H), 5.06(d, J=5Hz, IH), 5.54(s, 2 H), 5.84. 5.92(ABq, J=5Hz. 2H). 5.89(dd, J=5Hz, J=8Hz. IH), 6.33(s, IH), 6.42(t, J=7Hz, III), 8.14(d, J=8Hz, III),
6-1)
21
H
i-Pr
Me
POM
3450, 3390, 1785, 1745, 1720, 1670, 1600.
-1.04(d, J=7Hz, 6H), 1.20(s, 9H). 2.25(d, J=5Hz, 3H)," 2.70-3.13 (m, IH), 3.42. 3.53(ABq, J=19Hz, 2H), 4.78, 5.07(ABq. J=14Hz, 2H). 5.02(d, J=5Hz. IH). 5.29(q, J=5Hz, IH). 5.60(brs, 2H), 5.92(dd, J=5Hz, J=8Hz, III), 5.98(s, 2H), 6.22(d, J=10Hz, IH). 6.36(s, IH). 7.83(d, J=8Hz, IH).
6-1)
TABELLE 6 Abspalten der Carboxyschutzgruppe
N jT-C-CONIL ^—iy-C-CONlL
B0CNH-"^S^ cU-r>qJ—N^J^OCONIIR2 ' RIUT^S^ CH"R'oJ—H^J^OCONllR2
COOBH COOH
TADELLE 6
Nr.
R
R1
R2
Bsp.Nr.
S. M.
Lösungs
F3CC001I
Subreagenz
Zeit
Temp
1
Ausbeute
(mg)
mittel (ml)
(mi)
(mi)
(h)
m
;%)
(mg
1
11
Me
Me
3-1), 6-1)
200
-
2.0
anisole 0.3
3/2
rt
61
101
2
li
Me trans
Me
3-1), 6-1)
60
DCM 0.4
1.0
anisole 2.5
3/2
rt
62
2.9
3
H
Et
Me
3-1), 6-1)
40
DCM 1.0
1.0
anisole 0.5
5/2
rt
73
30
4
II
Et
Et
3-1), 6-1)
70
DCM 1.5
1.5
anisole 0.75
3/2
rt
64
36
5
BOC
Et
Et
3-1)
500
DCM 5
1.0
anisole 0.5
1/2
0
97
397
6
H
Et i-Pr
3-1). 6-1)
100
-
1.0
anisole 0.1
3/2
rt
53
53
7
11
n-Pr
Me
3-1), 6-1)
100
-
0.62
anisole 0.2
1
rt
54
35
8
BOC
n-Pr
Me
3-1)
1200
DCM 5
5.0
anisole 2.5
1
0
100
965
9
H
i-Pr
Me
3-1). 6-1)
120
-
0.72
anisole 0.25
1
rt
64
50
10
BOC
i-Pr
Et
3-1)
442
DCM 3
2.0
anisole 1.0
1
0
98
348
TABELLE 7 Veresterung (Teil 1)
N—rr|:j-OONH^_^s^ N—jj-C-CONIL c
RHN^S CH~R'oJ—N^I_X)C0N11^ * RHN^S^ CH-R'()J_N^L^OCON11R2
COOR3 COOR4
Nr.
R
R1
R2
R3
R4
Bsp.Nr.
S. M.
Lösungs
Reagenz
Subreagenz
Zeit
Temp
... , , Ausbeute
(mg)
mittel (ml)
(mg)
(mg)
(h)
CO
%)
(mg
1
BOC
Me
Me
Na
AOM
4-1)
575
DMF 3
AOM-Br 180
-
1
0
45
281
2
BOC
Me
Me
H
AOE
4-2)
553
DMF 3
AOE-Br 350
Na2C03 160
1
0
63
403
3
BOC
Me
Me
Na
POM
4-3)
800
DMF 5
POM-I 700
-
1/2
0
48
447
4
BOC
Me
Me
H
HÖH
4-7)
553
DMA 5
HOH-I 450
K2C0, 200
4/3
0
43
334
5
BOC
Me
Me
H
ECE
4-5)
553
DMF 3
ECE-Br 260
K2C03 200
3/2
0
63
422
6
BOC
Me
Me
H
ICE
4-7)
553
DMF 5
ICE-I 330
K2COs 200
4/3
-io
58
397
7
BOC
Me
Me
II
HCE
4-7)
553
DMA 5
HCE-I 387
K,C03 200
1
-io
62
447
8
BOC
Et
Me
Na
AOM
4-1)
600
DMF 5
AOM-Br 200
-
1
-10
70
449
9
BOC
Et
Me
H
AOE
4-2)
1120
DMF 10
AOE-Br 650
K.X03 325 KF 150
3/2
-15
47
600
TABELLE 7
Nr -
R
R1
R2
R3
R4
Bsp.Nr.
S. M.
Lösungsmittel (ml)
Reagenz
Subreagenz
Zeit
Temp
1
Ausbeute
(mg)
(mg )
(mg)
(h)
CC)
%)
(mg
10
BOC
Et
Me
H
POM
4-3)
138
DMF 1.4
POM-I 62
K2C03 67
1/2
-30
82
136
11
BOC
Et
Me
H
POE
4-4)
300
DMF 3
POE-I 250
K2C03 110
4/3
-30
49
180
12
BOC
Et
Me
Na
ECE
4-5)
600
DMF 6
ECE-Br 260
-
1
0
26
180
13
H
Et
Me
H
BCE
4-7)
467
DMA 5
BCE-I 360
K2C03 200
4/3
0
48
274
14
BOC
Et
Me
H
ICP
4-7)
284
DMF 2
ICP-I 180
K2C03 100
11/6
-10
61
218
15
BOC
Et
Me
H
PeCP
4-7)
567
DMF 5
PeCP-I 390
K2C03 200
2
0
36
267
16
BOC
Et
Me
Na
DOL
4-6)
1000
DMF 10
DOL-Br 660
-
2
0
50
532
17
BOC
Et
Et
H
POM
4-3)
175
DMF 1.4
POM-I 62
K2C03 75
1/2
-30
72
150
18
BOC
Et i-Pr
Na
POM
4-3)
500
DMF 5
POM-I 200
-
1
-10
85
487
19
BOC
Et i-Pr
H
HmCP
4-7)
288
DMF 3
HmCP-I 215
K2C03 100
3/2
0
33
129
20
BOC
n-Pr
Me
H
POM
4-3)
233
DMF 3
POM-I 140
K2C03 110
2
-40
62
174
21
BOC
i-Pr
Me
H
POM
4-3)
348
DMF 4
POM-I 200
K2C03 166
3/2
-35
68
282
TABELLE 8 Schutz der Carboxygruppen
Nr.
R
R1
R2
Bsp.Nr.
S. M. (mg)
Lösungsmittel (ml )
Ph,j CN 2 (mg)
Subreagenz (ml)
Zeit (h)
Temp Ce)
Ausb« :%)
sute (mg
1
BOC
Me
Me
4-9)
370
DCM 5
144
MeOH 1
1
rt
41
200
2
BOC
Me trans
Me
4-9)
100
DCM 2
40
-
1/3
rt
61
80
3
BOC
Et
Et
4-9)
800
DCM 5
295
MeOH 2
1
rt
75
770
TABELLE 9 Veresterung mit Carbaminsäure
N—rrC-œNIL, N—||-C-OONH^.S^
rV" * RillT^S^ cn~Ri(yJ~U^Ji^J)COmiR2
COONa COOH
Nr -
R
R1
R2
R3
Bsp.Nr.
S. M.
Lösungs
R2NCO
Subreagenz
Zeit
Temp
1 .
Ausbeute
(mg)
mittel (ml)
(ml)
(h)
CO
:%>
(mg
1
BOC
Me
Me
H
5-1)
1000
THF 10
2.0
Pyridine 1.0 ml
3/2
rt
73
810
2
BOC
Me trans
Me
Na
5-1)
130
THF 2
0.074
(n-Bi]3Sn)jO 12mg
3/2
rt
76
110
3
BOC
Et
Me
H
5-1)
392
THF 4
0.7
Pyridine 0.4 ml
1
rt
41
170
4
BOC
Et
Me
Na
5-1)
450
THF 10
0.45
(n-BujSn)jO 40 mg
3/2
rt
73
370
5
BOC
Et
Et
H
5-1)
1070
THF 10
1.6
Pyridine 0.8 ml
9/2
rt
75
870
6
BOC
Et i-Pr
Na
5-1)
1000
THF 15
0.93
(n-Bu3Sn)20 95 mg
3/2
rt
72
840
TABELLE 10 Abspaltung der Aminoschutzgruppe (Teil 1)
J~Tn'<]0NH"rT's"i
CH-F
N—n-C-CONH
RlW^S CH-R ^—N^L^OCONHR2
H2N"^S^ en -R 1 —N^^J^^OCONHR2
COOR3
COOR3
Nr.
R
R»
R2
R3
Bsp.Nr.
S. M.
Lösungs
.Reagenz
Subreagenz
Zeit
Temp
1
Ausbeute
(mg)
mittel (ml)
(ml)
(ml )
(h)
Ce)
:%)
(mg
1
BOC
Me
Me
AOM
6-1)
250
-
F.CCOOH 2.0
anisole 0.5
4/3
rt
70
166
2
BOC
Me
Me
AOE
6-1)
320
-
FjCCOOH 3.2
anisole 0.7
3/2
rt
73
197
3
BOC
Me
Me
POM
6-1)
447
-
F3CCOOII 4.0
anisole 0.3
1
rt
59
223
4
BOC
Me
Me
HÖH
6-2)
311
DCM 1.0
A1C1 j 107 mg anisole 0.5
1/3
-20
80
217
5
BOC
Me
Me
ECE
6-1)
335
-
F3CCOOII 3.5
anisole 0.7
3/2
rt
75
215
6
BOC
Me
Me
ICE
6-2)
342
DCM 1.0
A1C1, 110 mg anisole 0.5
1/3
-20
73
213
7
BOC
Me
Me
HCE
6-1)
420
-
F.CCOOH 3.5
anisole 1.0
5/3
rt
63
228
TABELLE 10 (Fortsetzung)
Nr.
R
R1
R2
R3
Bsp.Nr.
S. M.
Lösungs
Reagenz
Subreagenz
Zeit
Temp
1
Ausbeute
(mg)
mittel (ml)
(ml )
(ml )
(h)
CO
(%)
(mg
8
BOC
Et
Me
AOM
6-1)
400
-
F.CCOOH 4.0
anisole 0.5
1
rt
68
230
9
BOC
Et
Me
AOE
6-1)
185
-
F.CCOOH 0.8
anisole 0.2
1
rt
64
101
10
BOC
Et
Me
POM
6-2)
135
DCM 1.0
Aid. 80mg anisole 0.5
1/2
-10
81
93
11
BOC
Et
Me
POE
6-1)
170
-
F.CCOOH 0.8
anisole 0.2
1
rt
49
72
12
BOC
Et
Me
ECE
6-1)
127
-
F.CCOOH 0.5
anisole 0.1
3/2
rt
59
64
18
BOC
Et
Me
1CP
6-1)
215
-
F.CCOOH 1.8
anisole 0.5
4/3
rt
49
91
19
BOC
Et
Me
PeCP
6-1)
222
-
F.CCOOH 2.2
anisole 0.5
4/3
rt
44
85
7
BOC
Et
Me
DOL
6-1)
500
1
F.CCOOH 4.0
anisole 0.5
1/2
rt
56
240
8
BOC
Et
Et
POM
6-1)
150
-
F.CCOOH 2.5
-
1/2
rt
67
87
9
BOC
Et i-Pr
POM
6-2)
450
DCM 3.0
A ICI. 255mg anisole 1.0
1/3
-10
67
257
20
BOC
Et i-Pr
HmCP
6-1)
125
-
F.CCOOH 1.5
anisole 0.3
4/3
rt
53
58
10
BOC
n-Pr
Me
POM
6-1)
174
-
F.CCOOH 1.5
anisole 0.4
4/3
rt
43
65
11
BOC
i-Pr
Me
POM
6-1)
282
-
F.CCOOH 2.5
anisole 0.5
1
rt
60
145
TABELLE 11 Reduktion des Sulfoxides
0
N—|j-C-OONH^ N—|j-C-Œ)NH^[ ^
RHN S CH-R'0JZN J^ocoNIlR2 ' RNH-^S^ CH-R'qJZJ^A^JOCX.
IONHR2
COOR3 COOR3
Nr.
R
R1
R2
R3
Bsp.Nr.
S. M. (mg)
Lösungs mittel (ml)
Reagenz (/Li)
Subreagenz
Zeit (h)
Temp
Ce)
Ausb %)
=ute (mg
1
2
BOC BOC
Et Et
Me Me
AOE ECE
7-1) 7-1)
187 130
DCM 5 DCM 3
PBr. 65 PBr. 44
-
2/3 1/2
-35 -35
88 100
161 127
TABELLE 12 Sulfoxidierung
Nr.
R
R1
R2
R3
Bsp.Nr.
S. M.
(mg)
Lösungs mittel (ml )
Reagenz (mg)
Subreagenz
Zeit (h)
Temp ec)
Ausb< :%)
2ute (mg
1
2
BOC BOC
Et Et
Me Me
AOE ECE
8-1) 8-1)
600 180
Chf 12 Chf 5
m-CPBA 192 m-CPBA 60
-
2/3 2/3
0 0
64 70
394 130

Claims (10)

669 384 PATENTANSPRÜCHE
1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl, l-(Isopropoxycarbonyl-oxy)propyl, (4-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-5-yl)methyl, Piva-loyloxymethyl, l-(Pivaloyloxy)ethyl oder l-(t-Butoxycarbo-nyloxy)ethyl umfasst.
1. 7ß-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-alkenamido]-3-(alkyl-carbamoyloxymethyl)- 3-cephem-4-carbonsäure und ihre Derivate der Formel n—ffc-œml—
RHl^S" CH-R'ÖJ—N^-J^OCONHR2 (I)
coor3
worin
R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist oder worin die Gruppe RHN Cycloalkylidenamino mit 5-8 C-Atomen, Alkylidenamino mit 1-8 C-Atomen oder Aralkyli-denamino mit 7-12 C-Atomen bedeutet,
R1 Alkyl mit 1-8 C-Atomen ist,
R2 Alkyl mit 1-8 C-Atomen ist,
R3 Wasserstoff, ein salzbildendes Atom oder Gruppe oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
X Schwefel oder Sulfinyl darstellt.
2-oxo- l,3-dioxol-5-yl)methyl, l-(Pivaloyloxy)ethyl oder l-(t-Butoxycarbonyloxy)ethyl bedeutet.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R Wasserstoff oder t-Butoxycarbonyl bedeutet.
3. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl bedeutet.
4. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R2 Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl bedeutet.
5. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R3 Wasserstoff oder Natrium bedeutet.
6. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R3 eine pharmakologisch annehmbare Estergruppe bedeutet, welche Acetoxymethyl, l-(Acetoxy)ethyl, l-(Cyclohexylcarbonyl-oxy)-l-cyclohexylmethyl, l-(Cyclohexylmethoxycarbonyl-oxy)propyl, l-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl, l-(Ethoxy-carbonyloxy)ethyl, 1 -(Isopentyloxycarbonyl-oxy)propyl,
7. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R Wasserstoff bedeutet, R1 Methyl ist, R2 Methyl ist und R3 Wasserstoff, Natrium, Acetoxymethyl, l-(Acetoxy)ethyl, l-(Cyclohexyl-carbonyloxy)-1 -cyclohexylmethyl, 1 -(Cyclohexyloxycarbo-nyloxy)ethyl, l-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl, l-(Isopropoxy-carbonyloxy)ethyl oder Pivaloyloxymethyl bedeutet.
8. Verbindung gemäss Ansprach 1, worin R Wasserstoff bedeutet und R1 Ethyl ist.
9. Verbindung gemäss Anspruch 8, worin R2 Methyl ist und R3 Wasserstoff, Natrium, Acetoxymethyl, l-(Acetoxy)-ethyl, l-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl, 1 -(Isopentyloxycarbonyl-oxy)propyl, l-(Isopropoxycarbonyloxy)propyl, (4-Methyl-
10. Antibakterielle Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung gemäss Anspruch 1 als wirksame Komponente enthält.
CH3119/86A 1985-08-05 1986-08-04 CH669384A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP17266085 1985-08-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH669384A5 true CH669384A5 (de) 1989-03-15

Family

ID=15946013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH3119/86A CH669384A5 (de) 1985-08-05 1986-08-04

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4731362A (de)
JP (1) JPS62135479A (de)
KR (1) KR930004015B1 (de)
CH (1) CH669384A5 (de)
DE (1) DE3626509A1 (de)
FR (1) FR2585704B1 (de)
GB (1) GB2178740B (de)
IT (1) IT1195816B (de)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6393796A (ja) * 1986-10-09 1988-04-25 Shin Etsu Chem Co Ltd ペプチド合成の脱保護基用薬剤
IL94946A0 (en) * 1989-07-13 1991-06-10 Eisai Co Ltd 3-substituted vinyl cephalosporin derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW203552B (en) * 1992-02-18 1993-04-11 J Baroody Lloyd Compositions of clindamycin and benzoyl peroxide for acne treatment
US6063363A (en) * 1997-05-27 2000-05-16 Goodwin; Gary J Treatment for upper respiratory tract infections with potassium salts
DK1101497T3 (da) 1998-08-04 2008-03-31 Schering Plough Animal Health Stabiliserende olieagtige præparationer af tobicillin (beta-lactam antibiotikum)
US20040167223A1 (en) * 2002-09-03 2004-08-26 Popp Karl F. Topical antibacterial formulations
US20040171561A1 (en) * 2002-09-03 2004-09-02 Popp Karl F. Topical formulations for treatment of rosacea
US20040043946A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-04 Popp Karl F. Topical formulations for treatment of skin disorders
AU2007273935B2 (en) 2006-03-31 2011-08-18 Stiefel Research Australia Pty Ltd Foamable suspension gel
CN101747344B (zh) * 2009-12-22 2012-07-04 山东润泽制药有限公司 盐酸头孢卡品酯的合成方法
CN104829632B (zh) * 2015-05-20 2017-09-29 中山大学 一种含二硫代氨基甲酸取代基的头孢菌素衍生物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1415813A (fr) * 1963-10-07 1965-10-29 Ciba Geigy Dérivés de l'acide 7-amino-céphalosporanique et procédé pour leur préparation
US4368198A (en) * 1976-03-03 1983-01-11 Sumitomo Chemical Company Limited Cephalosporins
DE3037997A1 (de) * 1980-10-08 1982-05-13 Bayer Ag (beta) -lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel
IE53429B1 (en) * 1981-08-03 1988-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
DE3145727A1 (de) * 1981-11-19 1983-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Zwischenprodukte, verfahren zu deren herstellung und verfahren zur herstellung von cephalosporinen
AU575854B2 (en) * 1983-10-04 1988-08-11 Shionogi & Co., Ltd. 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
FR2585704A1 (fr) 1987-02-06
JPS62135479A (ja) 1987-06-18
KR870002150A (ko) 1987-03-30
GB8619038D0 (en) 1986-09-17
IT1195816B (it) 1988-10-27
IT8667632A0 (it) 1986-08-05
US4731362A (en) 1988-03-15
FR2585704B1 (fr) 1991-11-29
DE3626509A1 (de) 1987-02-12
IT8667632A1 (it) 1988-02-05
GB2178740A (en) 1987-02-18
KR930004015B1 (ko) 1993-05-19
GB2178740B (en) 1989-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3486259T2 (de) Carboxyalkenamidocephalosporine.
DE69014490T2 (de) Piperaziniocephalosporine.
DE69131714T2 (de) Cephalosporine und ihre homologen, zubereitungen und pharmazeutsiche präparate
DE2837264C2 (de)
US4254119A (en) 3-Unsubstituted-3-cephem compounds
CH669384A5 (de)
DE2801644A1 (de) Heteromonocyclische und heterobicyclische derivate der ungesaettigten 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaer- zubereitung
DE3586547T2 (de) Antibakterielle verbindungen.
DE3789720T2 (de) Cephalosporinverbindungen.
US4731361A (en) Alkeneamidocephalosporin esters
DE69532820T2 (de) 7-alkyliden cephalosporansäuren und deren verwendungen
DE69027258T2 (de) Phenacylpyridiniothiocephalosporine
EP0107138B1 (de) Neue Cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH657857A5 (de) In 7-stellung substituierte 3-vinyl-3-cephemverbindungen und verfahren zur herstellung derselben.
EP0006532A1 (de) Neue Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0035161B1 (de) Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2451492A1 (de) 2-oxo-1-pyridinyl-penicillin- und -cephalosporin-derivate
DE3424780A1 (de) In 7ss-stellung durch eine carbonamidogruppe, welche einen eine oxogruppe aufweisenden gesaettigten heterocyclischen ring enthaelt, substituierte 3-cephem-4-carbonsaeure-derivate
DE2818985C2 (de) Halogenarylmalonamidooxacephalosporine und deren Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen
DE69123550T2 (de) Cephemverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Präparate
DE2709505C3 (de) 7-Thienyl- und 7-Furyl-α -methylsulfonyl-acetamido-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren sowie diese enthaltendes antibakterielles Mittel
CH661730A5 (de) Penemcarbonsaeuren und verfahren zu deren herstellung.
DE2646305A1 (de) Antibakterielle mittel vom cephalosporintyp
DE2442702A1 (de) Antibakterielle mittel und verfahren zu ihrer herstellung
CH657133A5 (de) Oxacephalosporine.

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased