CH657133A5

CH657133A5 - Oxacephalosporine.

Info

Publication number: CH657133A5
Application number: CH6818/83A
Authority: CH
Inventors: Masayuki Narisada; Fumihiko Watanabe; Tetsuo Okada; Hiromu Matsumura
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1982-12-27
Filing date: 1983-12-21
Publication date: 1986-08-15
Also published as: JPS59118789A; GB2132204A; FR2538393B1; FR2538393A1; GB8334456D0; US4525355A; GB2132204B; DE3346775A1

Description

65 Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 7ß-(2-Aryl-2-ureidoacetamido)- 7a-methoxy-3- (1-carbamoylmethyl- 1H-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-1-dethia- l-oxa-3-cephem- 4-car-bonsäurederivate der Formel:

657 133

OCH.

ArCHCONH„

h2nconh y

-N

ch2S

n —

À

-N

II

,N

COOR

N

I

CH2CONH2

worin Ar für Phenyl, Hydroxyphenyl oder Thienyl steht und R für Wasserstoff, ein Leichtmetall oder eine Carboxyl-schutzgruppe steht, sowie auf Verfahren zur Herstellung derselben und auf pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.

In den obigen Definitionen bedeutet der Ausdruck «Leichtmetall» ein Metall, das zu der zweiten bis vierten Periode der Gruppen I bis III im Periodensystem gehört und in der Körperflüssigkeit ein physiologisch unbedenkliches Ion zur Verfügung stellt.

Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium sind Beispiele solcher Leichtmetalle.

Der Ausdruck «Carboxylschutzgruppe» bezieht sich auf diejenigen Schutzgruppen, die in der Cephalosporinchemie gewöhnlich zum Schutz der Carboxylgruppe in der 4-Stellung verwendet werden, ohne den ß-Lactamring nachteilig zu beeinflussen. Beispiele solcher Schutzgruppen sind Alkyl und Aralkyl, das jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Alkoxy,

Aryl, Halogen oder Acyloxy substituiert sein kann. Spezifische Beispiele sind Benzyl, p-Nitrobenzyl (Abkürzung PNB), p-Methoxybenzyl (Abkürzung PMB), Benzhydryl (Abkürzung BH), tert.-Butyl, Pivaloyloxymethyl (Abkürzung POM), Trichlorethyl (Abkürzung TCE), Methoxymethyl, Acetoxymethyl usw. Auch Trialkylsilylgruppen gehören zu diesen Schutzgruppen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I zeigen eine starke antibiotische Aktivität gegen verschiedene Mikroorganismen, auch gegen solche, die gegen andere Antibiotika resistent sind.

Somit sind die Verbindungen der Formel I wertvolle Antibiotika gegen verschiedene grampositive und gramnegative Bakterien und sind als Arzneimittel für die Humanmedizin und die Veterinärmedizin brauchbar. Sie können für die Behandlung oder Prophylaxe von Infektionen, die durch grampositive Bakterien (z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Bacillus cereus, Diplococcus pneumoniae, Corynebacterium diphtheriae) und gramnegative Bakterien (z.B. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Proteus morganii, Enterobacter cloacae, Shigella sonnei, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marsescens), einschliesslich anaerober Bakterien (z.B. Bacteroides fragilis, Eubacterium lentum) verursacht werden, verwendet werden. Die Verbindungen können auch als Desinfektionsmittel zur Verhinderung des Verderbs von leicht verderblichen Waren, als Additive für Nahrungsmittel oder zur Verhinderung des Bakterienwachstums in hygienischen Materialien verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I können in einer grossen Vielfalt von oralen oder parenteralen Dosierungsformen allein oder im Gemisch mit anderen zusammenwirkenden Substanzen verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können ein Gemisch von 0,01 bis 99% der Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutischen Träger sein, der ein festes Material oder ein flüssiges Material, in dem die Verbindungen gelöst, dispergiert oder suspendiert sind, sein kann. Sie können die Form einer Dosierungseinheit haben. Die festen Präparate können in Form von Tabletten, Pulvern,

Trockensirupen, Pastillen, Granulaten, Kapseln, Pillen, Sup-positorien oder ähnlichen festen Präparaten vorliegen. Die flüssigen Präparate können in Form von Injektionen, Salben Dispersionen, Inhaliermitteln, Suspensionen, Lösungen, 5 Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen. Sie können aromatisiert und gefärbt sein, und Tabletten, Granulate und Kapseln können beschichtet sein.

Verdünnungsmittel (z.B. Stärke, Saccharose, Lactose, Calciumcarbonat und Kaolin); Füllstoffe (z.B. Lactose, Zuk-xo ker, Salz, Glycin, Stärke, Calciumcarbonat, Calciumphos-phat, Kaolin, Bentonit, Talkum oder Sorbit); Bindemittel (z.B. Stärke, Akaziengummi, Gelatine, Glucose, Natriumal-ginat, Tragantgummi, Carboxymethylcellulose, Sirup, Sorbit oder Polyvinylpyrrolidon); Sprengmittel (z.B. Stärke, Agar, 15 Carbonate oder Natriumlaurylsulfat); Gleitmittel (z.B. Stearinsäure, Talkum, Paraffin, Borsäure, Siliciumdioxid, Na-triumbenzoat, Polyethylenglycol, Kakaoöl oder Magnesium-stearat); Emulgatoren (z.B. Lecithin, Sorbitanmonooleat, Glycerindioctanoat oder Akaziengummi); Suspendiermittel 2c (z.B. Sorbit, Methylcellulose, Glucose, Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Alumi-niumstearatgel oder hydrierte Fette); Lösungsmittel (z.B. Wasser, Puffer, Erdnussöl, Sesamöl oder Methyloleat); Konservierungsmittel (z.B. Methyl- oder Ethyl-p-hydroxybenzoat 25 oder Sorbinsäure); essbare Färbemittel, aromatische Substanzen, Solubilisierungsmittel, Puffer, Stabilisierungsmittel, Analgetika, Dispergiermittel, Netzmittel, Antioxidantien und dergleichen können alle gemäss den herkömmlichen Verfahren auf diesem Gebiet verwendet werden, wenn die Mittel 30 keine nachteilige Wirkung auf die Verbindungen haben.

Verbindungen der Formel I in Form der Salze mit dem erwähnten Leichtmetall sind in Wasser löslich und werden zweckmässig als Lösungen für die orale Verabreichung oder die intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion ge-35 mäss einem herkömmlichen Verfahren verwendet. Die Verbindungen können in wässrigen oder öligen Lösungsmitteln für die Injektion gelöst werden, um eine Lösung in einer Ampulle herzustellen, aber im allgemeinen ist eine längere Aufbewahrung möglich, wenn man ein festes Präparat herstellt, das 4o Kristalle, Pulver, Mikrokristalle oder Lyophilisate von Verbindungen der Formel I in einem Behälter aufweist, und den Wirkstoff vor der Verwendung mit den genannten Lösungsmitteln für die Injektion auflöst oder suspendiert. Das feste Präparat oder die Injektion können einem Patienten in Ab-45 hängigkeit von den infizierenden Bakterien, dem Zustand des Patienten und dem Abstand der Verabreichung in einer täglichen Dosierung von z.B. 0,2 bis 5 g verabreicht werden.

Verbindungen der Formel I, die pharmazeutisch unbedenkliche Ester (z.B. Indanyl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxy-50 methyl-, Ethoxycarbonyloxyethyl-, Phenacyl-, Phthalidyl-, Phenyl-, Tolyl-, Xylyl- oder Methoxyphenylester) sind, können in einem gewissen Umfang durch die Verdaunungsorgane resorbiert werden und können an Menschen oder Tiere als Pulver, Tabletten, Granulate, Kapseln, Trockensirupe, Emul-55 sionen, Lösungen, Suspensionen und ähnliche orale Präparate verabreicht werden. Sie können reine Verbindungen oder eine Zubereitung, die Verbindungen der Formel I und die genannten pharmazeutischen Träger enthält, darstellen. Die Präparate können gemäss herkömmlichen Verfahren dieses so Fachgebiets hergestellt werden und können in Abhängigkeit von dem Zustand des Patienten und der Art der Krankheit in einer täglichen Dosis von z.B. 1 bis 2 g an einen Patienten verabreicht werden.

Zur Behandlung oder Prophylaxe von bakteriellen Infek-65 tionen bei Menschen oder Tieren kann man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I an den Menschen oder das Tier bei einer täglichen Dosierung von z.B. 0,2 bis 5 g für die Injektion oder z.B. 1 bis 2 g für die orale Verabreichung

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4

oder 10 (ig bis 1 g für die topische Anwendung in einem Abstand von z.B. 3 bis 12 Stunden verabreichen.

Die Verbindungen können für die Behandlung oder Prophylaxe gewisser Krankheiten, die durch Bakterien verursacht werden, verwendet werden, z.B. Pneumonia, Bronchitis, interstitielle Pneumonie, Empyema, Nasopharyngitis, Tonsillitis, Rhinitis, Dermatitis, Pustulosis, Ulzeration, Abszesse, Infektionen von Wunden oder Weichteilgewebe, Ohrinfektionen, Osteomyelitis, Septikämie, Gastroenteritis, Enteritis, Infektionen der Atmungs- oder Harnwege und Pyelonephritis, wenn sie durch Bakterien verursacht werden, die gegen Verbindungen der Formel I empfindlich sind.

Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I an Patienten in Form von pharmazeutischen Präparaten verabreicht, z.B. in Form von Pulvern, Trockensirupen, Tabletten, Pastillen, Granulaten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Injektionen, Salben, Dispersionen, Inhaliermitteln, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren. Sie können in Form von Dosierungseinheiten, z.B. Tabletten, Pastillen, Kapseln, Injektionen, Ampullen, Granulaten oder Pulvern in einem getrennten Behälter oder einer getrennten Verpackung vorliegen.

Alle oben aufgeführten pharmazeutischen Präparate können in herkömmlicher Weise hergestellt werden.

Der Fachmann wird leicht einsehen, dass die Verbindungen der Formel I auch als keimtötende oder antiseptische Mittel verwendet werden können. Ausserdem sind sie brauchbar als Ausgangsmaterial für die Herstellung gewisser anderer Verbindungen der Formel I und als antibiotische Mittel zum Testen der Empfindlichkeit von Mikroorganismen.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin Ar für Phenyl oder Hydroxyphenyl steht und R für Wasserstoff, Natrium, Kalium, Diphenyl-methyl, p-Methoxybenzyl, Phthalidyl, 2-Oxodioxolenylme-thyl, Acetoxymethyl, l-Ethoxycarbonyloxy)-ethyl oder Piva-loyloxymethyl steht.

Die Verbindungen der Formel I können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, die unten im einzelnen beschrieben werden.

1. Herstellung von Salzen

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, mit einer Base oder einem Salz einer schwächeren Carbonsäure führt zu einer Verbindung der Formel I, worin R für ein Leichtmetall steht. Die Reaktion kann gemäss herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren ausgeführt werden. Das bevorzugte Verfahren ist das Neutralisieren der freien Säure der Formel I mit einem Leichtmetallbicarbonat. Ein alternatives Verfahren ist die Austauschreaktion der freien Säure der Formel I mit einem Salz einer niederen Carbonsäure in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Keton oder Ester, gefolgt von der Zugabe eines Lösungsmittels, in dem das gewünschte Salz der Formel I schwach löslich ist.

Die obigen Reaktionen sind nach 1 bis 10 Minuten beendet, wenn sie bei einer Temperatur unter 50 °C ausgeführt werden. Erforderlichenfalls kann das Reaktionsgemisch während einer längeren Zeit gehalten werden, wenn keinerlei Nebenreaktionen eintreten.

2. Eliminierung von Carboxylschutzgruppen

Die Verbindungen der Formel I, worin R eine Carboxyl-schutzgruppe darstellt, können nach beliebigen der herkömmlichen, unten beschriebenen Verfahren zur Entfernung von Schutzgruppen in Verbindungen der Formel I übergeführt werden, worin R für Wasserstoff steht.

In der folgenden Beschreibung wird die Carboxylschutz-gruppe manchmal durch den Namen wiedergegeben, der der

Gruppe entspricht, die durch die Reaktion zwischen der Carbonsäure und der zum Schützen der Carbonsäure verwendeten Verbindung gebildet wird, und zwar nur damit eine komplizierte Beschreibung vermieden wird. Somit kann die 5 Schutzgruppe «R», die in der Gruppe der Formel -COOR enthalten wird, der Einfachheit halber als «Ester» bezeichnet werden.

a) Die Verbindungen der Formel I mit hochreaktiven Schutzgruppen können durch Kontakt mit einer Säure, einer io Base, einem Puffer oder einem Ionenaustauscherharz in wäss-riger Lösung von der Schutzgruppe befreit werden. Weniger reaktionsfähige Schutzgruppen, wie Trichlorethyl oder p-Ni-trobenzyl, können durch Behandlung mit einer Kombination eines Metalls und einer Säure oder mit Dithionat oder durch 15 katalytische Reduktion eliminiert werden.

b) Aralkylester können durch eine Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Platin, Palladium oder Nickel als Katalysator eliminiert werden.

c) Aralkylester und Cyclopropylmethylester können unter 20 Verwendung einer Mineralsäure, einer Lewissäure, wie Alu-

miniumtrichlorid, Zinntetrachlorid oder Titantetrachlorid, einer Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure oder Trifluorme-thansulfonsäure, oder einer starken Carbonsäure, wie Triflu-oressigsäure, und erforderlichenfalls in Gegenwart eines 25 Kationen entfernenden Mittels eliminiert werden.

d) Andere herkömmliche Verfahren, die für die Entfernung von Carboxylschutzgruppen bekannt sind, können er-findungsgemäss angewandt werden.

30 3. Einführung der Tetrazolylthiogruppe

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können erhalten werden durch Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel:

35

och

ArCHCONH

nh2conh

40

(II)

coor

45 und einem in 1-Stellung substituierten Tetrazol-5-thiol der Formel n-

50

55

A,

hs n

(IH)

ch2conh2

oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, wobei Ar und R die obigen Bedeutungen haben und X eineAbgangsgruppe darstellt. Bevorzugte Abgangsgruppen sind Halogen und 6o Acyloxy mit hoher Aktivität, wie Sulfonyloxy. Die bevorzugten reaktionsfähigen Derivate des Tetrazol-5-thiols sind Al-kalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und Tetraalkylammo-niumsalze des Thiols der Formel III.

65

4. Amidierung

Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man ein Aminderivat der Formel:

och coor ch2conh9

worin R die obige Bedeutung hat, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer substituierten Essigsäure der Formel:

ArCHCOOH

I

NHCONH,

worin Ar die obige Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.

Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel IV und der Verbindung der Formel V kann in Abhängigkeit von der Art der Reaktionsteilnehmer auf verschiedene Weise ausgeführt werden, wie unten erklärt wird.

a) Freie Säuren

Das Amin der Formel IV oder sein Derivat wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. ein Carbodiimid, ein Carbonyldiimidazol, ein Isoxazoliumsalz, eine Acylami-noverbindung, ein Phosphorhalogenid, ein Cyanurhalogenid, ein Sulfonylchlorid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Amidase usw. mit einer entsprechend substituierten Essigsäure der Formel V zu einer erfindungsgemässen Verbindung der Formel I umgesetzt.

b) Säureanhydride

Die Säureanhydride von Verbindungen der Formel V können in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einer organischen oder anorganischen Base, Oxiran, einem Amid, einem Adsorbens oder dergleichen, mit den Aminen der Formel IV zu Verbindungen der Formel I umgesetzt werden. Zu den in der Reaktion verwendeten Säureanhydriden gehören symmetrische Anhydride der Säuren der Formel V, gemischte Anhydride der Säuren der Formel V mit entweder einer Mineralsäure oder einer organischen Säure, wie einer anderen Carbonsäure oder einer Sulfonsäure, intramolekulare Anhydride, wie Keten, 2-Amino-4-Ar-5-oxazolinone usw.

c) Säurehalogenide

Die Säurehalogenide der Verbindungen der Formel V können in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, das aus den oben unter b) erwähnten gewählt ist, mit den Aminen der Formel IV oder deren reaktionsfähigen Derivaten zu Verbindungen der Formel I umgesetzt werden. In dieser Reaktion kann ein wässriges Lösungsmittel verwendet werden.

d) Aktivierte Ester und Amide

Die aktivierten Ester oder Amide der Verbindungen der Formel V können mit den Aminen der Formel IV in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aproti-schen organischen Lösungsmittel, zu Verbindungen der Formel I umgesetzt werden.

Beispiele von aktivierten Estern und Amiden, die in dieser Reaktion verwendet werden, sind Enolester, Arylester, mit einem Hydroxyheterocyclus, der ein oder mehrere Stickstoffatome im Ring enthält, gebildete Ester, mit einer N-Hydro-xylverbindung gebildete Ester, Thiolester, mit einem Hetero-cyclus, wie Imidazol, gebildete Amide, mit 2-Alkoxy-l,2-di-hydrochinolinen gebildete Amide, Diacylanilide, Formimi-noverbindungen usw.

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Andere an sich bekannte herkömmliche Amidierungsre-aktionen können für die Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

In den oben unter 4-a) bis d) angegebenen Reaktionen (IV) 5 sind typische reaktionsfähige Derivate der Amine der Formel IV diejenigen, bei denen die Aminogruppe in der 7-Stellung durch einen Silylrest, wie Trialkylsilyl oder Alkoxydialkyl-silyl, einen Metalloxycarbonylrest, einen Alkoxyphosphinyl-rest, einen Enaminrest usw. aktiviert sind. Ausserdem gehö-10 ren zu den reaktionsfähigen Derivaten die Amine der Formel IV, bei denen die Aminogruppe durch einen 1-Halogenalkyli-den-, 1-Alkoxyalkyliden-, 1-Halogenaralkyliden-, 1-Alkoxy-aralkyliden-, 1-Acyloxyaralkyliden-, Alkyliden- oder substi-(V) tuierten Alkenylrest substituiert ist.

15

5. Schutz von Carbonsäure- und anderen reaktionsfähigen funktionellen Gruppen

Bei der Ausführung der vorstehenden verschiedenen Reaktionen oder bei der Überführung einer Verbindung der 20 Formel I in eine andere Verbindung der Formel I kann es manchmal erforderlich sein, von der reagierenden Gruppe, die an der beabsichtigten Reaktion teilnimmt, verschiedene reaktionsfähige funktionelle Gruppen zu schützen.

Für diesen Zweck sind die verschiedensten herkömm-25 liehen Methoden zum Schutz solcher Gruppen alle in den erfindungsgemässen Verfahren anwendbar. Derartige Methoden sind z.B. in der Literatur offenbart, wie in J.F.W. Mc Omie (Herausgeber), «Protective Groups in Organic Che-mistry», S. 183, PLEUM Press, N.Y., 1973; S. Patai (Heraus-30 geber), «The Chemistry of Functional Groups», S. 505, Interscience Pubi., John Wiley & Sons Ltd., London, 1969; und Flynn (Herausgeber), «Cephalosporins and Penicillins», Aca-demic Press, N.Y., 1972. Typische Beispiele für den Schutz von reaktionsfähigen funktionellen Gruppen sind die Acylie-35 rang, Enaminierang und Silylierung für Aminogruppen und die Veresterung, Amidierung und Säureanhydridbildung für eine Carbonsäure.

Es sei besonders bemerkt, dass der Ausdruck «Schutz der Carbonsäure», wie er hier verwendet wird, sich auch auf die 40 Veresterung der Carbonsäuregruppe in der 4-Stellung zwecks Herstellung eines pharmakologisch aktiven Esters bezieht. Die Veresterung einer Verbindung der Formel I mit einer freien Carbonsäuregruppe kann ausgeführt werden, indem man die Säure mit einer Base unter Bildung eines Carboxylats 45 neutralisiert und das letztere mit einem Säurehalogenid mit einem geeigneten Esterrest behandelt.

6. Reaktionsbedingungen Die meisten der in den obigen Ziffern 1. bis 5. aufgeführ-

50 ten Reaktionen werden gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen — 30 und 100 °C, insbesondere zwischen — 20 und 50 °C, während 10 Minuten bis 10 Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel und erforderlichenfalls unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt.

55 Beispiele von Lösungsmitteln, die in den erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind die folgenden: Kohlenwasserstoffe (z.B. Pentan, Hexan, Octan, Benzol, Toluol und Xylol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Di-chlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlor-öoethan, Trichlorethan und Chlorbenzol), Ether (z.B. Diethyl-ether, Methylisobutylether, Dioxan und Tetrahydrofuran), Ketone (z.B. Aceton, Methylethylketon und Cyclohexanon), Ester (z.B. Ethylacetat, Isobutylacetat und Methylbenzoat), Nitrokohlenwasserstoffe (z.B. Nitromethan und Nitroben-65 zol), Nitrile (z.B. Acetonitril und Benzonitril), Amide (z.B. formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacet-amid und Hexamethylphosphorsäuretriamid), Sulfoxide (z.B. Dimethylsulfoxid), Carbonsäuren (z.B. Ameisensäure, Essig-

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säure und Propionsäure), organische Basen (z.B. Diethyl-amin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Collidin und Chinolin), Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Hexanol, Octa-nol und Benzylalkohol), Wasser, andere industriell erhältliche Lösungsmittel und Gemische davon.

Ein erfindungsgemässes Endprodukt der Formel I kann aus dem Reaktionsgemisch mittels beliebiger herkömmlicher Methoden, wie Absorption, Eluieren, Destillation, Ausfallen, Einengen, Chromatographie und dergleichen, oder einer Kombination davon isoliert werden, und zwar nach Entfernung von Verunreinigungen, wie Ausgangsmaterialien, Nebenprodukten und Lösungsmitteln, durch herkömmliche Methoden, wie Extraktion, Eindampfen, Waschen, Abfiltrieren, Trocknen usw.

Spezifische bevorzugte Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind die folgenden, insbesondere die D-Isomeren an der 7-Seitenkette:

Diphenylmethyl- 7ß-[2-(2-thienyl)- 2-ureidoacetamido]- 7a-methoxy-3- (lcarbamoylmethyl-lH-tetrazol-5-yl)- thiome-thyl-1-dethia- l-oxa-3-cephem- 4-carboxylat, 7ß-[2-(2-Thienyl)- 2-ureidoacetamido]- 7a-methoxy-3- (1-car-bamoylmethyl-lH-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-l-dethia-1- oxa-3-cephem- 4-carbonsäure,

Natrium-7ß-[2-(2-thienyl)- 2-ureidoacetamido]- 7a-metho-xy-3- (l-carbamoylmethyl-lH-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-1-dethia- l-oxa-3-cephem- 4-carboxylat, p-Methoxybenzyl-7ß-[2-(2-thienyl)- 2-ureidoacetamido]- 7a-methoxy-3- (l-carbamoylmethyl-lH-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-1-dethia- l-oxa-3-cephem- 4-carboxylat, Pivaloyloxymethyl-7ß-[2-(2-thienyl)- 2-ureidoacetamido]- 7a-methoxy-3- (l-carbamoylmethyl-lH-tetrazol-5-yl)- thiome-thyl-1-dethia- l-oxa-3-cephem- 4-carboxylat, 7 ß-(2-Phenyl-2-ureidoacetamido)- 7a-methoxy-3-carbamoyl-methyl- lH-tetrazol-5-yl)- thiomethyla-1-dethia- l-oxa-3-ce-phem- 4-carbonsäure,

Diphenylmethyl-7ß-(2-phenyl-2- ureidoacetamido)- 7a-me-thoxy-3- (l-carbamoylmethyl-lH-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-1-dethia- l-oxa-3-cephem- 4-carboxylat, Natrium-7ß-(2-phenyl-2-ureidoacetamido)- 7a-methoxy-3-(1-carbamoylmethyl-lH- tetrazol-5-yl)- thiomethyl-1-dethia-l-oxa-3-cephem- 4-carboxylat,

7ß-[2-(p-Hydroxyphenyl)- 2-ureidoacetamido]- 7a-metho-

xy-3- (l-carbamoylmethyl-lH-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-l-dethia-l-oxa- 3-cephem- 4-carbonsäure,

Diphenylmethyl-7 ß-[2-(p-hydroxyphenyl)- 2-ureidoacetami-doj- 7a-methoxy-3- (1-carbamoylmethyl-lH-tetrazol-5-yl)-5 thiomethyl-l-dethia-1- oxa-3-cephem- 4-carboxylat und Natrium-7ß-[2-(p-hydroxyphenyl)- 2-ureidoacetamido]- 7a-methoxy-3- (1-carbamoylmethyl-lH-tetrazol-5-yl)- thiome-thyl-1-dethia- l-oxa-3-cephem- 4-carboxylat.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind: io 7ß-[2-(2-Thienyl)- 2-ureidoacetamido]- 7a-methoxy-3- (1-car-bamoylmethyl-lH-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-1-dethia- 1-oxa-3-cephem- 4-carbonsäure.

Natrium-7ß-[2-(2-thienyl)- 2-ureidoacetamido]- 7a-methoxy-3-( 1 -carbamoylmethyl-1 H-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-1 -de-15 thia- l-oxa-3-cephem-4-carboxylat, Pivaloyloxymethyl-7ß-[2-(2-thienyl)- 2-ureidoacetamido]- 7a-methoxy-3- (l-carbamoylmethyl-lH-tetrazol-5-yl)- thiome-thyl- 1-dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carboxylat,

7ß-(2-Phenyl- 2-ureidoacetamido)- 7a-methoxy-3 (1-carba-20 moylmethyl-lH-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-l-dethia-1- oxa-3-cephem-4- carbonsäure und

Natrium-7ß- (2-phenyl-2-ureidoacetamido) -7a-methoxy-3-( 1 -carbamoylmethyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carboxylat.

25 Praktische und bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in der folgenden Herstellung und den folgenden Beispielen erläutert, wobei Infrarotdaten (IR) und magnetische Kernresonanzdaten (NMR) als v-Werte (cm-1) bzw. als S-Werte (ppm) (mit Kupplungskonstanten J in Hz) 30 wiedergegeben sind und die folgenden Abkürzungen verwendet werden: Me ( = Methyl), Bu ( = Butyl), Ph ( = Phenyl), THF (= Tetrahydrofuran), DMF (= Dimethylformamid), BH (= Benzhydryl), PMB (= p-Methoxybenzyl), POM (= Pivaloyloxymethyl), mM (= Millimol), HP-20 (= Diaion 35 HP-20, Handelsname eines Styrol-Divinylbenzol-Copolyme-risats, hergestellt von Mitsubishi Kasei Co., Ltd., Japan).

Herstellimg 1

Diphenylmethyl-7ß-amino-7a- methoxy-3- (1-carbamoylmethyl-lH-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-l-dethia-l-oxa- 3-ce-phem-4-carboxylat.

OCH-

C,HcCONH. ; J

6 5

OCH.

COOBH

ta]

[b]

N N

II

. - /N

NaS N

I

[c] CH2CONH2

OCH.

NH2\! >°\

N N

O CH2S/ N

COOBH [d]

CH2CONH2

Die Verbindung der Formel b, die nach einem herkömm- Formel a hergestellt worden ist, wird in 60 ml Dichlormethan liehen Verfahren aus 16,4 g (30 mM) der Verbindung der gelöst. Zu der Lösung wird unter Eiskühlung eine Lösung

657 133

von 4,8 g des Natriumsalzes von 1-Carbamoylmethyl-tetra-zol-5-thiol der Formel c in 20 ml DMF zugesetzt, und das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird über Kieselgel unter Verwendung von 1 % Aceto-nitril enthaltendem Ethylacetat als Eluierungsmittel chroma-tographiert. Durch Eindampfen des Eluates erhält man die im Titel genannte Verbindung der Formel d. Ausbeute: 6,3 g.

IR (CHCI3): 3370,1770,1710 cm-'.

NMR (CDCI3): 2,28 (brs, 2H), 3,45 (s, 3H), 4,05-4,25 (m, 2H), 4,42-4,63 (m, 2H), 4,78 (brs, 2H), 4,82 (s, 1H), 6,02-6,45 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,05-7,68 (m, 10H).

5

Beispiel 1

Diphenylmethyl-7ß- [2-(2-thienyl)- 2-ureidoacetamido]-7a-methoxy-3- (1-carbamoylmethyl-lH-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-l-dethia-1- oxa-3-cephem-4-carboxylat (Verbindung «»Nr. 3).

n-

coobh hs n

II

/N

n

I

ch2conh2

[1]

[2]

coobh ch2conh2

[3]

521 mg (2 x 1,64 mM) der Verbindung der Formel 1 werden in 6 mM Dimethylformamid (DMF) gelöst. Zu der Lösung werden unter Eiskühlung 473 p.1 einer Lösung von 5,2 Mol Natriummethylat in einem Liter Methanol (1,5 x 1,64 mM) zugesetzt, und das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt. 1,0 g (1,64 mM) der Verbindung der Formel 2 werden zu dem Gemisch zugegeben, und das Rühren wird 10 Minuten lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Methylethylketon extrahiert. Der Extrakt wird mit 5%-iger wässriger NaHC03-Lösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wird aus Aceton/Ether kristallisiert und ergibt die im Titel genannte Verbindung der Formel 3. Ausbeute: 1,18 g (98%). Schmelzpunkt über 140 °C.

IR (Nujol): 3458,3360,3185,1779,1694, 1654,1599, 1536 cm-1.

NMR (d6-Aceton): 3,49 (s, 3H), 4,16 (ABq-A-Teil, J= 13,5,5,1H), 4,35 (ABq-B-Teil, J = 13,5,1H), 4,53 (s, 2H), 5,12 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 6,13 (d, J=9,1H), 6,76-7,70 (m, 40I8H), 9,10 (s, 1H).

Elementar analyse (C32H3 j 08N9S2-1 /3(C2H5)20 • 1/2H20):

45 Berechnet (%): Gefunden (%):

C

52,16 51,85

H

4,64 4,58

N

16,43 16,29

S

8,36 8,42

so Beispiel 2

7ß-[2-(2-Thienyl)- 2-ureidoacetamido] -7)a-methoxy-3-(1-carbamoylmethyl-lH- tetrazol-5-yl) -thiomethyl-l-dethia-l-oxa- 3-cephem-4-carbonsäure (Verbindung Nr. 4)

[3]

cooh ch2conh2

[4]

1,12 g des in Beispiel 1 erhaltenen Diphenylmethylesters der Formel 3 werden in 8 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung werden unter Eiskühlung 3 ml Anisol und 3 ml Tri-

fluoressigsäure zugesetzt, und das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Ethylether gewaschen und er

657 133

8

gibt die gewünschte Carbonsäure der Formel 4 als Pulver. Ausbeute: 900 mg.

IR(Nujol): 3310,3180, 1775,1680 cm"1. NMR (CD3OD): 3,50 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 5,06 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,71 (s, 1H), 6,88-7,39 (m, 3H).

Beispiel 3

Natrium-7ß- [2-(2-thienyl)- 2-ureidoacetamido] -7a-me-thoxy-3- (1-carbamoylmethyl-lH-tetrazol- 5-yl) -thiomethyl-l-dethia-l-oxa- 3-cephem-4-carboxylat (Verbindung Nr. 5).

5

O-

[4]

(d)

** CHCONH

I

NH

OCH,

■r co

I

NH..

y

-N

ch2s

COONa

N

II

N

I

CH2CONH2

[5]

900 mg der in Beispiel 2 erhaltenen Carbonsäure der Formel 4 werden in wässriger NaHC03-Lösung (NaHC03: 120 mg, H20:15 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wird mit Ethylacetat gewaschen, um unlösliche Verunreinigungen zu entfernen. Die wässrige Schicht wird gefriergetrocknet, wobei das gewünschte Natriumsalz der Formel 5 erhalten wird. Ausbeute: 791 mg (87,6%, bezogen auf die Verbindung der Formel 3).

IR (KBr): 3355,1769,1687 (br), 1601,1520 cm'1.

UV Q, H2° ): 233 (s: 15600), 269 (s: 10500) nm.

max

NMR (D20: Ext. TMS): 3,96 (s, 3H, 4,52 (ABq-A-Teil, J=13,5,1H), 4,68 (ABq-B-Teil, J= 13,5,1H), 4,69 (ABq-A-Teil, J= 16,5,1H), 4,88 (ABq-B-Teil, J= 16,5,1H), 5,57 (s, 1H), 5,73 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 7,40-7,90 (m, 3H).

[a] p'5 : — 53,3°±0,9(c= 1,004,H20). Elementaranalyse (CigH^OgNgSaNa • 1,7H20):

C H N S 20 Berechnet (%): 36,79 3,80 20,32 10,34

Gefunden (%): 37,04 3,86 19,97 10,27

1 g des Natriumsalzes der Formel 5 wird unter sterilen Bedingungen in 4 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung 25 kann zweimal täglich an Patienten verabreicht werden, um durch Staphylococcus aureus verursachte Infektionen zu behandeln.

Der Wert der Mindesthemmkonzentration des Salzes der Formel 5 gegen Streptococcus pyogenes beträgt 0,1 ng/ml so oder weniger, bestimmt mittels des Standardverfahrens von Nippon Kagaku Ryoho Gakkai (Japan Society of Chemo-therapy).

Beispiel 4

Alternatives Verfahren zur Herstellung der Carbonsäure der Formel 4.

9,70 g (13,22 mM) des pulverigen Diphenylmethylesters der Formel 3 werden unter Rühren und Eiskühlung zu einem Gemisch aus 5,45 g (3 x 13,22 mM) Aluminiumchlorid, 30 ml Anisol und 80 ml Nitromethan zugesetzt, und das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in wässrige NaHC03-Lösung (NaHC03:22,2 g, H20:150 ml) gegossen. Das ausgefällte Aluminiumhydroxid wird mittels Hyflo Super Cel abfiltriert. Der Aluminiumhydroxidkuchen auf dem Filter wird dreimal mit jeweils 150 ml Wasser gewaschen, und die Waschflüssigkeiten werden mit dem Filtrat vereinigt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und zweimal mit Ethylacetat und dann einmal mit Methylenchlorid gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit Wasser auf 1000 ml verdünnt und mit 10-%iger Salzsäure auf pH=2,2 eingestellt. Nach dem Entfärben mit Aktivkohle wird die Lösung unter vermindertem Druck entgast und über 160 ml HP-20 chro-55 matographiert. Die mit 20-%igem bis 40-%igem Aceton/ Wasser eluierten Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um das Aceton zu entfernen. Die zurückbleibende wässrige Schicht wird gefriergetrocknet, wobei die gewünschte Carbonsäure der Formel 4 erhalten wird. Die 60 physikalisch-chemischen Daten der Verbindung sind mit denjenigen von Beispiel 2 identisch.

Beispiel 5

65 p-Methoxybenzyl-7ß- [2-(2-thienyl) -2-ureidoacetamido] -7a-methoxy-3- ( 1-carbamoylmethyl-lH-tetrazol-5-yl) -thio-methyl-l-dethia-1- oxa-3-cephem-4-carboxylat (Verbindung Nr. 6).

9

657 133

[5]

CH2CONH2

[6]

ch2^och3

300 mg (0,51 mM) des in Beispiel 3 erhaltenen Natriumsalzes der Formel 5 werden in 3 ml DMF gelöst. 160 mg (2 x 0,51 mM) p-Methoxybenzylchlorid und 200 mg (2,6 x 0,51 mM) Natriumiodid werden anschliessend zu der resultierenden Lösung gegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Methylethylketon extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 5-%-iger wäss-riger NaHC03-Lösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird über Kieselgel (Wassergehalt: 10%) chromatographiert. Die mit Methylethylketon eluierten Fraktionen und die mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (10:1) eluierten Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol und Ethylether verrieben, wobei die im Titel genannte Verbindung der Formel 6 als Pulver erhalten wird. Ausbeute: 193 mg (55%). Schmelzpunkt 128 bis 131 °C.

IR (KBr): 3440,3360,3200,1781,1690,1660,1612, 1516 cm-1.

MeOH

UV(A, v max

(e: 11800)nm.

: 228 (s: 27800), 275 (e: 11500), 280

NMR (d-Aceton): 3,42 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,12 (ABq-A-Teil, J = 13,5,1 H), 4,41 (ABq-B-Teil, J= 13,5,1H), 4,51 (s, 2H), 5,07 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,05 20 (d, J = 9,1H), 6,16-7,49 (m, 10H), 8,90 (s, 1H).

r i 24,5

[<x] D

-86,2° ± 1,3 (c= 1,006, MeOH).

25

Elementaranalyse (C27H29O9S2 • 1/2H20):

Berechnet (%): Gefunden (%):

C

46,54 46,41

H

4,34 4,49

N

18,10 18,01

S

9,20 8,92

30 Der so erhaltene p-Methoxybenzylester der Formel 6 ergibt durch Behandlung in der gleichen Weise, wie in Beispiel 4 beschrieben, die entsprechende Carbonsäure der Formel 4.

35

Beispiel 6

Pivaloyloxymethyl-7ß- [2-(2-thienyl) -2-ureidoacetami-do]-7a-methoxy-3-(l-carbamoylmethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa- 3-cephem-4-carboxylat (Verbindung Nr. 7).

[5]

(D) CHCONH.

I

NH

I.

CO O'

I

NH-

och.

L--N. ^

N-

-N

CH2S

CO

CH2CONH2

CHo-0-C-C(CH,), 2 11 3 3

[7]

400 mg (0,68 mM) des in Beispiel 3 hergestellten Carbonsäurenatriumsalzes der Formel 5 werden in 4 ml DMF gelöst. Unter Eiskühlung werden 189 jxl (1,5 x 0,68 mM) Pivaloyl-oxymethyljodid zu der DMF-Lösung gegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur geführt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Methylethylketon extrahiert. Der Extrakt wird mit 5-%iger wässri-ger NaHC03-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt.

Die mit Methylethylketon eluierten Fraktionen werden verei-60 nigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol/Ether verrieben, wobei die im Titel genannte Verbindung der Formel 7 als Pulver erhalten wird. Ausbeute: 317 mg (68,4%). Schmelzpunkt 134 bis 137 °C.

IR (KBr): 3425,3360,3200,1783,1747,1692,1658, 65 1530 cm-1.

UV (X : 232 (e: 15100), 283 (e: 9800) nm.

NMR (d-Aceton): 1,20 (s, 9H), 3,45 (s, 3H), 4,14 (ABq-A-

657 133

Teil, J= 13,5,IH), 4,46 (ABq-B-Teil, J=13,5, IH), 4,55 (s, 2H), 5,10 (s, IH), 5,19 (s, 2H), 5,60 (s, IH), 5,87 (ABq-A-Teil, J=6,1H), 6,03 (ABq-B-Teil, J=6, IH), 6,72-7,45 (m, 7H), 8,70 (brs, IH), 9,01 (s, IH).

[a] p'5 : -64,1°± 1,0 (c= 1,014, MeOH). Elementaranalyse (C25H31O10N9S2 -1/2H20):

Teil A

10

Berechnet (%): Gefunden (%):

C

43.46

43.47

H

4,67 4,72

N

18,25 18,10

S

9,28 9,22

Teil B

/ \N

(D)

hCHCOOH I

NH

I

CO

NH,

[8]

CH.

// w

5 Beispiel 7

7ß- (2-Phenyl-2-ureidoacetamido) -7a-methoxy-3- (1-carbamoylmethyl- 1 H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem- 4-carbonsäure (Verbindung Nr. 15) und ihr Di-phenylmethylester (Verbindung Nr. 14) und Natriumsalz 10 (Verbindung Nr. 16).

SOCI,

// WSr

=/ \

■CONH.

OCH.

-N

CH2C1

COOBH

\

N«2.HC1

[9]

PClr

OCH

[101

Teil C

[113

[9]

TeilD

NaS

N-

-N

Ii

_,N

N

[12]

CH-CONH, [13]

o>.

(D) OCH,

-CHCONH ! O

» ìó

co or CH_C1

i T 2

NH0 COOBH

/ \

NH,

(D)

CHCONH NH

I

CO

I

NH„

[12]

OCH-

N

CH2S

COOBH

N

I

CH-CONH,

[14]

11

657 133

Teil E

[14]

Teil F

[15]

Alci.

OCH.

//A(D)

(' nVchconh^ ! ^.0_

WA

nh

I

CO 0

NH,

ch2s

COOH

N

il

/N

N

I

CH.CONH.

NaHCO-

\

[15]

^ ^ (D) OCH,

NH

I

CO 0

I

NH2 COONa

[16]

N

-N

ch9s

II

/N

N

I

ch-conh.

Teil A 25 unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird

4,6 g (1,3 x 18,28 mM) der Verbindung der Formel 8 wer- durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt. Die mit den in 120 ml Acetonitril suspendiert. Bei —10 °C werden Ethylacetat eluierten Fraktionen werden vereinigt und in her-

1,33 ml ( 1,3 x 18,28 mM) Thionylchlorid zu der Suspension kömmlicher Weise aufgearbeitet, wobei die Verbindung der gegeben, und das Gemisch wird eine Stunde lang bei dieser Formel 12 erhalten wird. Ausbeute: 3,45 g (31,3%, bezogen

Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wird 30 auf die Verbindung der Formel 10).

Ethylether zu dem Gemisch zugesetzt, und die ausgefällte IR (CHC13): 3460,3360,3170,1782,1725,1670,

Verbindung der Formel a wird gesammelt und mit Ethylether 1650 cm-1.

gewaschen. Die Verbindung ist aus der Literatur bekannt.

TeilD

Teil B 35 630 mg (1,2 x 3,3 mM) der Verbindung der Formel 13

10,0g(18,28 mM) der Verbindung der Formel lOwerden werden in 4 ml DFM gelöst. Zu der Lösung werden unter Eisin 85 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung werden unter kühlung 700 jxl einer Lösung von 5,17 Mol Natriummethylat Eiskühlung 2,66 ml (1,8 x 18,28 mM) Pyridin und 6,09 g pro Liter Methanol (1,1 x 3,3 mM) zugegeben, und das Ge-(1,6 x 18,28 mM) Phosphorpentachlorid zugegeben, und das misch wird 10 Minuten lang bei der gleichen Temperatur geGemisch wird bei Raumtemperatur 90 Minuten lang gerührt. 40 rührt. Zu dem Gemisch werden nacheinander ein Stück Trok-Das Reaktionsgemisch wird dann auf — 50 °C abgekühlt. keneis und eine Lösung von 2 g (3,3 mM) der Verbindung der 67 ml auf — 40 °C gekühltes Methanol werden zugegeben, Formel 12 in 6 ml DMF zugesetzt, und das Rühren wird 30 und das Gemisch wird 2 Stunden lang unter Eiskühlung ge- Minuten lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in rührt. Das Gemisch wird wieder auf — 50 °C abgekühlt, und Wasser gegossen und mit Methylethylketon extrahiert. Der 26 ml einer Lösung von 5,2 Mol Natriummethylat pro Liter 45 Extrakt wird mit 5-%iger wässriger NaHC03-Lösung und Methanol (7,4 x 18,28 mM) werden zugegeben. 5 Minuten Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch in trocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ein Gemisch aus Wasser und Methylenchlorid gegossen. Die Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel Methylenchloridschicht wird abgetrennt, nacheinander mit (Wassergehalt: 10%) gereinigt. Die mit Methylethylketon 5-%iger wässriger NaHC03-Lösung, Wasser und gesättigter 50 eluierten Fraktionen werden vereinigt und unter verminder-Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesi- tem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird umsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Schicht wird mit Aceton/Ether verrieben, wobei die im Titel genannte Verfiltriert. 2,47 ml (2 x 18,28 mM) Propylenoxid werden zu dem bindung der Formel 14 als Pulver erhalten wird. Ausbeute: Filtrat zugesetzt, und das Gemisch wird unter vermindertem 1,61 g (67%).

Druck auf ca. 80 ml eingeengt. Auf diese Weise wird eine Lö- 55 IR(Nujol): 3430,3340,3170,1775,1684,1645 cm-1.

sung der Verbindung der Formel 11 in Methylenchlorid er- NMR (d-Aceton): 3,45 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 4,43 (brs,

halten. 2H), 5,06 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 5,91 (d,J = 8,lH),

6,91-7,69 (m, 18H), 9,04 (s, 1H).

TeilC

Zu der in Teil B erhaltenen Lösung werden 50 ml DMF 60 Teil E und 2,47 ml (2 x 18,28 mM) Propylenoxid zugesetzt. Das re- 880 mg (3 x 2,2 mM) wasserfreies Aluminiumchlorid wer-sultierende Gemisch wird auf — 50 °C abgekühlt, und 5 g den in einem Gemisch aus 5 ml Anisol und 13 ml Nitromet-(1,3 x 18,28 mM) der in Teil A erhaltenen Verbindung der han gelöst. Unter Eiskühlung werden 1,6 g (2,2 mM) der pul-Formel 9 werden zugegeben. Nach halbstündigem Rühren verigen Verbindung der Formel 14 zugesetzt, und das Geunter Eiskühlung wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch 65 misch wird 45 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch aus Wasser und Methylenchlorid gegossen. Das Gemisch wird dann in wässrige NaHC03-Lösung (NaHC03:3,7 g,

wird mit 5-%iger wässriger NaHC03-Lösung und Wasser ge- 20 x 2,2 mM); H20:20 ml) gegossen. Der gebildete Niederwaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schlag wird abfiltriert, und die wässrige Schicht wird von dem

657 133

12

Filtrat getrennt und mit Ethylacetat gewaschen. Nach Zugabe von Methylethylketon wird die wässrige Schicht mit 2-normaler Salzsäure angesäuert und mit Natriumchlorid gesättigt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wird in Methanol gelöst. Durch Zugabe von Ethylether zu der Lösung scheidet sich die gewünschte Carbonsäure der Formel 15 als Pulver ab. Ausbeute: 634 mg (51 %).

IR (KBr): 3440,3360,3200,1779,1688,1525 cm-'.

UV (X : 273 (e: 10500)

Inm.

NMR (d6-DMSO): 3,35 (s, 3H), 3,6-4,6 (m, 8H), 5,03 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 5,67 (bs, 1H), 7,2-7,6 (m, 5H), 7,87 (s, 1H), 9,30 (s, 1H).

[a] p : -89,0°± 1,3 (c= 1,008, MeOH). Elementaranalyse (C21H23O8N9S):

Teil F

470 mg (0,84 mM) der oben erhaltenen Carbonsäure der Formel 15 werden in wässriger NaHC03-Lösung (NaHC03: 67 mg, 0,95 x 0,84 mM; H20: 8 ml) gelöst. Durch Gefrier-5 trocknen der resultierenden Lösung erhält man das Natriumsalz der Formel 16.

IR (KBr): 3425,3360,3200,1768,1689, 1659,1600, 1525 cm-1.

10 uv(^g;270(e:10900)nm

NMR (D,0: Ext. TMS): 3,93 (s, 3H), 4,43-4,85 (m, 4H), 5,52 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 5,78 (s, 1H), 7,88 (s, 5H).

[a] q : — 62,1° ± 1,0 (c = 1,006, H20).

15

Elementaranalyse (C2iH2208N9SNa • 2H20):

Berechnet (%): 20 Gefunden (%):

C

40,71 40,92

H

4,23 4,09

N S 20,35 5,18 20,05 5,38

Berechnet (%): Gefunden (0/-

C

44,96 44,91

Teil A

H

4,55 4,13

N

21,35 22,45

S

5,48 5,71

Beispiel 8

7ß-[2-(p-Hydroxyphenyl)- 2-ureidoacetamido]- 7a-metho-xy-3- (1-carbamoylmethyl-lH-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-1-25 dethia-1-oxa- 3-cephem-4-carbonsäure [Verbindung Nr. 20], und ihr Diphenylmethylester [Verbindung Nr. 19] und Natriumsalz [Verbindung Nr. 21].

ho-

// \

(d)

chcooh I

nh I

co

I

nh_

soci,

ch3cn nh2.hci

[17 ' ]

[17]

Teil B

[17]

TeilC

[18]

ho-

// X\(D)

// nVCHCONH.

och

[11]

[13]

HO-^ ^CHCONH. 1 ^==y/ NH

[19]

13

657 133

TeilD

[19]

Teil E

ho-

// w

NaHCO,

[20]

;d) och3

■chconh s! o nh co

I

nh,

COONa

[21]

Teil A

2,88 g (1,5 x 9,14 mM) der Ausgangsverbindung der Formel 17' werden in 30 ml Acetonitril suspendiert. Nach Zugabe von 1,2 ml (1,2 x 1,5 x 9,14mM)Thionylchloridbei —20 °C wird die Suspension 30 Minuten lang gerührt. Durch Zugabe von Petrolether/Ethylether (1:1) zu dem Reaktionsgemisch fällt die Verbindung der Formel 17, die bekannt ist,

aus.

TeilB

Zu einer Lösung der Verbindung der Formel 11, die mittels des Verfahrens von Beispiel 7 (Teil B) aus 5,0 g der Verbindung der Formel 10 hergestellt ist, in Dichlormethan werden unter Kühlen auf — 50 °C 50 ml DMF, 1,27 ml (2 x 9,14 mM) Propylenoxid und ca. 3 g der oben erhaltenen Verbindung der Formel 17 zugegeben. Das Gemisch wird dann unter Eiskühlung eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus Wasser und Dichlormethan gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wässri-gem NaHC03 und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel (Wassergehalt: 10%) gereinigt. Die mit Ethylacetat eluierten Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Die Verbindung der Formel 18 wird so als Rückstand erhalten. Ausbeute: 781 mg (13,8%).

IR (Nujol): 3430,3330,3170,1778,1723,1645 cm-1.

NMR (d-Aceton): 3,47 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,43 (ABq-A-Teil, J= 12, 1H), 4,53 (ABq-B-Teil, J= 12,1H), 5,13 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 6,03 (d, J=8,5,1H), 6,70-7,63 (m), 6,93 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,43 (s, 1H).

TeilC

298mg(l,5 x 1,25 mM) der Verbindung der Formel 13 werden in 3 ml DMF gelöst. Zu der Lösung werden 314 (il einer Lösung von 5,17 Mol Natriummethylat pro Liter Methanol (1,3 x 1,25 mM) zugegeben, und das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt. Zu dem Gemisch werden nacheinander ein Stück Trockeneis und eine Lösung von 775 mg (1,25 mM) der Verbindung der Formel 18 in 3 ml DMF zugesetzt, und das Rühren wird 30 Minuten lang fortgesetzt. Das Reaktions-30 gemisch wird in Wasser gegossen und mit Methylethylketon extrahiert. Der Extrakt wird mit 5-%iger wässriger NaHC03-Lösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton/Ethylether verrieben, 35 wobei man die im Titel genannte Carbonsäure der Formel 19 als Pulver erhält. Ausbeute 868 mg (93,3%).

IR (Nujol): 3425,3330,3180,1775,1690,1650 cm-1.

NMR (d-Aceton): 3,47 (s, 3H), 4,19 (ABq-A-Teil, J = 12, 1H), 4,32 (ABq-B-Teil, J = 12,1H), 4,47 (s, 2H), 5,08 (s, 1H), 40 5,13 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 5,73 (d, J=7,5,1H), 6,68-7,97 (m), 6,92 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).

TeilD

456 mg (3 x 1,14 mM) wasserfreies Aluminiumchlorid 45 werden in einem Gemisch aus 3 ml Anisol und 7 ml Nitro-methan gelöst. Unter Eiskühlung werden 845 mg (1,14 mM) der pulverigen Verbindung der Formel 19 zugesetzt, und das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in wässrige NaHC03-Lösung gegossen, und so der resultierende Niederschlag wird abfiltriert. Die wässrige Schicht wird von dem Filtrat getrennt, mit Ethylacetat gewaschen und mit 2-normaler Salzsäure angesäuert. Die saure wässrige Schicht wird auf eine mit HP-20 gefüllte Säule aufgebracht. Die mit 40-%igem wässrigem Aceton eluierten Frak-55 tionen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um das Aceton zu entfernen, und der resultierende Rückstand wird gefriergetrocknet. Auf diese Weise wird die im Titel genannte Carbonsäure der Formel 20 erhalten. Ausbeute: 499 mg (76%).

60 IR (KBr): 3350,1775,1687,1654,1612,1513 cm-1.

UV(X.

MeOH max

): 227,5 (s: 16600), 274 (s: 11400) nm.

NMR (d-DMSO): 3,33 (s, 3H), 4,00^,45 (m, 4H), 5,01 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,33 (d, J = 8,5,1H), 5,60 (s, 2H), 6,69 es (A2B2q-A-Teil, J = 9,2H), 7,17 (A2B,q-B-Teil, J = 9,2,2H), 7,54 (brs, 1H), 7,89 (brs, 1H), 9,15 (s, 1H).

24

[<x]

D

-98,0° ± 1,4(c= 1,003, MeOH).

657 133

Elementaranalyse (C21H2309S • 2H20):

Ç H N S Berechnet (%): 41,10 4,44 20,55 5,23

Gefunden (%): 41,17 4,44 20,24 5,08

Teil E

400 mg (0,71 mM) der oben erhaltenen Carbonsäure der Formel 20 werden in wässriger NaHC03-Lösung (NaHC03: 54 mg, 0,9 x 0,71 mM; H20:8 ml) gelöst. Durch Gefriertrocknen der resultierenden Lösung erhält man das Natriumsalz der Formel 21.

IR (KBr): 3360,1769,1688,1653,1605,1513 cm-'.

UV(^ max 226 (s:1530°)'270 (g:l1080°) nm. NMR (D20: Ext. TMS): 3,92 (s, 3H), 4,53 (ABq-inner-

halb des A-Teils, 1H), 4,60 (ABq-A-Teil, J = 18,1H), 4,70 (ABq-innerhalb des B-Teils, 1H), 4,79 (ABq-B-Teil, J = 18, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 7,32 (A,B,q-A-Teil, J = 9,2H), 7,76 (A2B2q-B-Teil,J=9,2H).

5 [a] ^ : -68,3 ± 1,1 (c= 1,003, H20).

Elementaranalyse (C2IH2209N9SNa • 1,3H20):

10 Ç H N S

Berechnet (%): 40,52 3,98 20,26 5,15 Gefunden (%): 40,87 4,16 20,07 5,06

Beispiel 9

ls Alternative Synthese der Verbindung der Formel 3.

Uk'

(D)

ch \

\ o n-

Ed]

[22]

nh2.hc1

(d)

•chconh.

I

nh I

co (

I

nh_

och,

^-N

ch2s

I I

n coobh [3]

ch2conh2

412 mg der in Herstellung 1 hergestellten Verbindung der Formel d werden in 3 ml Dichlormethan gelöst. Zu der Lösung werden die Verbindung der Formel 22, die durch Umsetzung von 366 mg D-2-(2-Thienyl)- 2-ureidoessigsäure mit 180 (al Thionylchlorid in 3 ml Acetonitril hergestellt ist, 3 ml DMF und 2 ml Propylenoxid zugegeben, und das Gemisch wird eine Stunde lang bei einer Temperatur zwischen — 5 und —20 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit Wasser, 5-%iger wässriger NaHC03-Lösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung der Formel 3 erhalten wird. Die physikalischchemischen Daten des Produktes sind identisch mit denjenigen des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes.

C

Claims

657 133

PATENTANSPRÜCHE 1. 7ß-Ureidoacetamido-7a-methoxy-3-(l-carbamoylme-thyl- lH-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-l-dethia-l-oxa- 3-ce-phem-4-carbonsäurederivate der Formel:

ArCHCONH

h2nconh coor ch2conh2

worin Ar für Phenyl, Hydroxyphenyl oder Thienyl steht und R für Wasserstoff, ein Leichtmetall oder eine Carboxyl-schutzgruppe steht.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ar für Phenyl oder Thienyl steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R für Wasserstoff, Natrium, Kalium, Diphenylmethyl, p-Methoxy-benzyl, Acetoxymethyl, l-(Ethoxycarbonyloxy)-ethyl oder Pivaloyloxymethyl steht.
4. Als Verbindungen nach Anspruch 1 :

7ß-[2-(2-Thienyl)- 2-ureidoacetamido]- 7a-methoxy-3-(l-

carbamoylmethyl- lH-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-l-dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure,

Natrium-7ß-[2-(2-thienyl)- 2-ureidoacetamido-]- 7a-me-thoxy-3- (l-carbamoylmethyl-lH-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa- 3-cephem-4-carboxylat,

Pivaloyloxymethyl-7 ß-[2-(2-thienyl)- 2-ureidoacetamido]-7a-methoxy-3- (1-carbamoylmethyl- lH-tetrazol-5-yl)- thio-methyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carboxylat,

7ß-(2-Phenyl-2-ureidoacetamido)- 7a-methoxy-3- (1-car-bamoylmethyl- lH-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure und

Natrium-7ß-(2-phenyl- 2-ureidoacetamido)- 7a-metho-xy-3- (1-carbamoylmethyl- lH-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-1-dethia- l-oxa-3-cephem- 4-carboxylat.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die 7-Seitenkette in der D-Form vorliegt.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7ß-Amino- 7a-methoxy-3- (1-carbamoylmethyl- 1H-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-l-dethia-l-oxa- 3-cephem-4-car-bonsäurederivat der Formel:

OCH

(IV)

COOR

ch2conh2

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Ureidoessig-säure der Formel:

man ein 7ß-Ureidoacetamido- 7a-methoxy-3- halogenmethyl-1-dethia- l-oxa-3-cephem- 4-carbonsäurederivat der Formel:

ArCHCONH

nh2conh

(I)

(IIa)

CH2Hal

COOR

worin Ar und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Hai für eine Abgangsgruppe steht, mit l-(Carba-moyloxymethyl)- lH-tetrazol-5-ylthiol der Formel:

15

N-

HS

-N

II

N

(III)

20

ch2conh2

oder einem reaktionsfähigen Derivat davon substituiert.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass 25 man ein 7£-Ureidoacetamido-3- (1-carbamoylmethyl- lH-te-trazol-5-yl)- thiomethyl-l-dethia-l-oxa- 3-cephem-4-carbon-säurederivat der Formel:

ArCHCONH

30

h2nconh

N

II

A 'i

N

(VI)

.- 35

CH2CONH2

worin Ar und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, nacheinander mit einem N-Halogenierungsmittel, einem Halogenwasserstoff bindenden Mittel und Methanol 4o methoxyliert.

9. Verfahren zur Herstellung von Salzen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7ß-Ureidoacetamido- 7a-methoxy-3- (1-carbamoylmethyl- 1H-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-l-dethia-l-oxa- 3-cephem-4-car-45 bonsäurederivat der Formel:

OCH.

ArCHCONH.

H_NCONH

50 ^

vr

^ch2s

À

COOH

N

II

/N

N

I

CH„CONH,

(Ia)

55 worin Ar und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Base neutralisiert.

10. Antibakterielles Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der 60 Ansprüche 1 bis 5 und einen herkömmlichen Träger enthält.

ArCHCOOH

I

NHCONH,

(V)

worin Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon amidiert.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass