JPS59118789A - オキサセフエム誘導体、その製法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は次式（丁っで表わされる７β−置換アセトア
ミド−７α−メトキシ−３〜置換メチル−１−デチアー
１−オキサー３−セフェム−４−カルホン酸誘導体、そ
の製法、使用法およびこの化合物を有効成分とする薬剤
に関する： Ｃ式中、Ａｒはフェニル、ヒト０キシフェニルマタハチ
ェ−＝−／ｌ／、ｋは水素、軽金属原子またはカルボキ
シ保護基を表わす〕。 上記式に於いて、ｋで表わされる′軽金属原子としては
、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カ
ルシウムなどのアルカリ金属原子またはアルカリ土類金
属原子が好ましいものとして挙げられる。カルボキシ保
護基としテハ、ｃ−ブチル、トリクロロエチルｃ以下Ｔ
ＣＥと略す〕、メトキシメチノペアセトキシメチル、ピ
パロイルオキシメチルＣ以下ＰＯＭと略す）などのγル
キシ、ベンジル、Ｐ−メトキシベンジル（以下ｐｙと略
す）、Ｐ−ニトロベンジルｃ以下Ｐ　Ｎ　Ｂ　ト略す）
、ベンズヒドリルｃ以下ＢＩ−１と略す９などのアラル
キル、およびトリアルキルシリルなどを例示することが
できる。 化合物（１）は好気性ま１こは嫌気性のダラム陽性菌Ｃ
Ｍ血性連鎖球菌）、ダラム陰性菌（犬・腸閉なと月とた
いして抗菌作用を示し、医薬、動物薬、殺菌剤、防腐剤
などとして利用できる。医薬として利用するときは、要
すれば常用の添加剤を加えて製剤化し、これを化合物（
Ｉ）として外用では１０μグー１７、静脈注射では０．
２−５！７、経口投与では１−２７の日用量で外用、局
所、経口、注射などにより投与すれは、感受性細菌感染
症を予防または治療することができる。 化合物（Ｉ）のうち、カルボン酸と軽金属塩は静脈注射
、点滴、筋肉注射用に、要すれば安定化剤や溶解補助剤
とともに、アンプル剤、バイヤル剤などとして利用でき
る。薬理学的活性エステルは粉剤、カプセル剤、錠剤、
けんたく剤などとして内服用に、また、点眼剤、軟こう
剤、乳剤、スプレー剤などとし外用ないし局所投与に利
用できる。 化合物（Ｉ）は、また、他の抗菌化合物の合成原料とし
て利用することもできる。 化合物（Ｉ）は、例えは次の様な方法によって製造する
ことができる。 １）塩の製造 艮が水素原子である化合物（Ｉ）に塩基を作用させるか
、交換分解法により他種カルホン酸の軽金属塩を作用さ
せると艮が軽金属原子である化合物（Ｉ）を製造−Ｃき
る。操作法はこの分野で用いられている方法が適用でき
る。たとえば、遊離酸を炭酸水素保合１萬塩て中和する
方法、ア“ルコール、ケトン、エステルなどの極性有機
溶媒中、低級カルボン酸アルカリ金属塩を作用させたの
ち、難溶性ｆ８媒を加えて目的とする塩を析出させる方
法などが好ましい。 反応は通常５０°Ｃ以下で行なうと１〜１ｏ分間で終了
するが、副反応がなければさらに長時間放置することも
できる。 このようにして製造した塩は、結晶、粉末などの固体と
して分離したのち製剤化するか、凍結乾燥法などにより
抗菌製剤とすることができる。 ２）カルボキシ保護基の脱離 Ｉ（がカルボキシ保護基である化合物（Ｉ）は、以下に
例示する脱保護反応に付して、ｋが水素原子である化合
物とすることができる。これら１の方法はいずれもこの
分野で用いられている操作を適用することができる。 （ａｌ　　反応性の高いエステル保護基には酸、塩基、
緩衝液、イオン交換樹脂と水性溶液中で接触させること
により脱保護できる。反応性が低いときにも、公知の方
法によって反応性を高めれば、容易に脱保護することが
できる場合もある。代表例としては、たとえばトリクロ
ルエチルエステル、Ｐ−二トロベンンルエステルなどを
金属と酸、接触還元、ジチオン酸塩などで処理して脱保
護することができる。 （１））　　アラルキルエステルは接触還元により脱保
護できることもある。この場合、パラジウム、ニッケル
などの触媒の存在下に水素を常法に従って作用させる。 （Ｃ１アラルキルエステノペンクロプロピルメチルエス
テルなどは鉱酸、ルイス酸、スルポン酸、強酸性カルボ
ン酸などを、要すればカチオン捕捉剤の存在下に作用さ
せれば脱保護てきる。 （ｄ）　　その油種々の公知のカルボ年シ保護基脱離法
を用いることがてきる。 ３）テトラゾリルチオ基の尋人 化合物（１）の３位の置換基が、遊離基Ｘを持ったメチ
ル基である式（ＩＩ）の化合物に、式ｒＪＩｉ）で示さ
れる置換テトラ゛ルール−５−メルカプチド、軽金属ま
たはその反応性誘導体を作用させれば式（丁）の化合物
を製造することができる。 （、ｆ、ｌ）　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）
脱離基Ｘとしては、ハロゲン、スルホニルオキシなどの
高活性アシルオキシなどがよい。前記メルカプチド（Ｉ
ＩＩ戸としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
、テトラアンモニウム塩などがある。 ４）アミド化 化合物（Ｉ）の７β位の置換基がアミン基であるアミン
（ＥＶ）またはその反応性誘導体に、式（Ｖ）で示され
る置換酢酸またはその反応性誘導体を作用させれは、対
応するアミド化合物（Ｉ）を製造できる。 （■）（■） この反応は以下の例示の方法により実施てきる。 （ａｌ　　遊離酸−所望の側鎖アシル基を持つ置換酢酸
（Ｖ）をアミン（ＩＶ）またはその反応性誘導体と縮合
剤、たとえばカーポジイミド類、カルボニルジイミダゾ
ール、インキサシリニウム、アシルアミノ化合物、りん
酸ハロゲン化物、ハロゲン化シアヌル、アミＦ化酵素な
どの存在下に作用させれば目的とする化合物（Ｉ）を製
造できる。この反応は公知の操作法に従って効率よ〈実
施することができる。 （ｂ）　　酸無水物−前記置換酢酸（Ｖ）の反応性誘導
体が酸無水物、１ことえば対称無水物、カルボン酸、ス
ルホン酸、鉱酸などとの混合無水物、ケテン、２−アミ
ノ−４−Ａｒ−５−オキサシリノンなどの分子内無水物
である場合、これを酸捕捉剤、たとえば有機または無機
塩基、オキシラン、アミド、吸着剤などの存在下に、ア
ミンＣＩ■〕と作用させる。 （Ｃ１酸ハロゲン化物−所望の側鎖に相当する置換酢酸
（Ｖ）の反応性誘導体が酸ハロゲン化物であるときは、
前（ｂ）項に述べたような酸捕捉剤の存在下にアミン（
ＩＶ）またはその反応性誘導体と反応させる。この場合
は水性溶媒を反応溶媒に用いることもできる。 （ｄｉ　　反応性エステルと反応性アミド−前記置換酢
酸（Ｖ）の反応性誘導体が反応性エステルまたはアミド
、たとえばエノールエステル、アリールエステル、ヒド
ロキシ窒素異項環化合物とのエステル、Ｎ−ヒドロキシ
化合物とのエステルーチオールエステノペイミダゾール
など異項環とのアミド、２−アルコキシ−１，２−ジヒ
ドロキノリンとのアミド、ジアシルアニリド、ホルムイ
ミノ化合物などであるときは、非極性溶媒中、アミン（
ＥＶ）と反応させる。 （ｅ）　　その他の公知のアミド化方法も適用できる。 前記（ａ）〜（ｅ）の反応において、アミン（ｆＶ）の
反応性誘導体としては、アミ７基をトリアルキルシリル
化、アルコキシジアルキルシリル化、金属オキシカルボ
ニル化、アルコキシホスフィニル化、エナミン化などに
より活性を保持ないし強化した誘導体や、１−ハロアル
キリデン、ｌ−アルコキシアルキリデン、１−ハロアラ
ルキリデン、ｌ−アルコキンアラルキリデン、■−アシ
ルオキシアラルキリデン、アルキリデン、置換アルケニ
ルなどで置換した形で反応性を有しているアミン部にお
ける反応性誘導体とともに、分子中の反応性官能基を保
護ないし修飾した形の化合物をも意味するものとする。 ５）カルボキシ基その他の反応性官能基の保護化合物（
Ｉ）に化学反応を施こして、他の化合物（Ｉ）などに変
化させるとき、目的とする基以外の反応性官能基を保護
しておく必要がある場合がある。この場合、その反応性
官能基の種類に応じてこの分野でよく用いられている方
法を援用して保護することができる。このよ−）な方法
は各種成書に詳述されている。たとえば、アミン基には
アシル化、エナミン化、シリル化など、カルボキシ基に
はエステル化、アミド化、酸無水物化などを常法により
施こすことができる。また、薬理学的性質を改変して所
望の性質を与えるために、薬理学的活性エステルとする
場合も、この項の反応に含めるものとする。この場合、
カルボン酸（Ｉ）に塩基を作用−させて塩とし、これに
所望エステル基のハライドを作用させて目的とする化合
物（Ｉ）を合成する９ともできる。１ 一間少けて反応させることが多い。これらは溶媒中、　
ど要すれば無水条件下に、実施する。その他の常法は、
いずれも適用することができる。反応用溶媒としては炭
化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケトン、エス
テル、ニトロ化炭化水素、ニトリノペアミド、スルホキ
シド、カルホン酸、有機塩基、アルコール、水、そρ他
の系列に属する工業的利用可能９適当、な溶媒または↑
の混合物が利用できる。 反応液から未反応原料、副生成物、溶媒などの夾雑物を
抽出、蒸発、洗滌などで除去した後、吸着、溶離、蒸留
、沈澱、析出など、常用の後処理法を適用して生成物を
単離することができる。 以下に実施例を示して本発明方法の態様を説明する。 実施例１７β−Ｃ２−（２−チェニル）−２−ウレイド
アセトアミド〕−７α−メトキシ−３−〔ｌ−カルバモ
イルメチル−５−ＩＨ−テトラゾリルコチオメチル−１
−デチアー１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル〔３〕 化合物［２］　５２　ｉ　ｍＷ　（２ｘｉ、４３４ｍＭ
）のジメチルホルムアミドＣＤＭＦ）６ｍｌ溶液に、水
冷下で、５．２Ｍ／Ｌ　（モル／リットル）ＮａＯＭｅ
（メタノール溶液）４７３μｉ（１，５Ｘ１．６４ｍＭ
）を加えて１０分間攪拌する。次いて化合物Ｃ１ｌ　１
．ＯＹ　（１，６４ｍＭ）を加えて１０分間攪拌する。 反応混合物を水にあけ、メチルエチルケトンで抽出し、
抽出液を５％重炭酸ナトリウム水溶液、次いて水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下て濃縮する。 残留物をアセトン／エーテルから再結晶すると化合物［
３）１．１８Ｐ（収率９８％）が得られる。ｍｐ＞〜１
４０℃ 元素分析（Ｃ３゜Ｈ３□Ｎ７０ｓ　Ｓ　２・ｌ／３（Ｃ
２Ｈ５）２０゜１／２ＦＩ２０として）： 理論値ｃ％）：５２．１６　４．６４　１６．４３　８
．３６実測値（％）：５１．８５　４．５８　１６．２
９　　・８．４２１Ｒ（スンヨール）：３４５８．３３
６０．３１８５．１７７９．１６８４．１６５４．１５
９９．１５３６ｃｍ−”ＮＭＲ（ｄ−アセトン）：δ３
．４９　（ｓ　、　３Ｈ）、４．１６（ＡＢｑ　　Ａ部
、　Ｊ＝１３．５　、ＩＨ）　、４．３５（ＡＢｑ−Ｂ
部、　Ｊ＝１３．５．ＩＨ）、４．５３（Ｓ　、２Ｈ）
、５．１２（Ｓ。 ３Ｈ）、５．６２　（Ｓ　、　２Ｈ）、６．１３　（ｄ
　、　Ｊ　＝９　Ｈｚ　、　１ｔ−ｔ）。 ６．７６　へ７．７０（ｍ、１８Ｈ）、９．１０　（ｓ
　、　１ｔ−ｔ）実施例２　化合物〔３〕の遊離酸 〔４〕 化合物（３）１１．１２グの塩化メチレン８ｒｎ１．溶
液にアニソール３−およびトリフルオロ酢酸３ｒｎＩＶ
を水冷下で添加し、３０分間攪拌する。反応混合物を減
圧濃縮し、残留物をエーテルて洗浄すると化合物〔４〕
の粉末９００　ｍ’ｉ／が得られる。 Ｉ　Ｒ（ヌジョ−／Ｌ、　）　：　３３１０．３１８０
１１７７５．１６８０ｃｍ−” ＮＭＲ（ｄ−ＭｅＯＨ）：δ３．５０　（ｓ　、　３Ｈ
）、４．２３（ｓ。 ２８）、　　４．４７　　（Ｓ　　、２ｌ−１）、　５
．０６　　（ｓ　　、　　ＩＨ）、　　５．１３　　（
Ｓ　　。 ２■４）、５．７１　（ｓ　、　１１４）、６．８８〜
７．３９（ｍ、３ｌ−１）実施例３　化合物〔４〕のナ
トリウム塩化合物［４〕９００ｍ９を、重炭酸ナトリウ
ム塩ウムｍ２を含む水１５記に溶解する。この１寿不溶
物Ｃま酢酸エチルで洗い除去する。水層を凍結乾燥する
と化合物Ｃ５］７９１７１１１？　（Ｃ３］からの収率
８７．６％）が得られる。 元素分析（Ｃ□９Ｈ２ｏＮ９０８Ｓ２Ｎａとして）理論
値Ｃ％）：３８．７１　　　３．４２　　２１．３８実
測値（％）：３５．４０　　　４．０１　　　１９．０
５〔α３ＱＤ３゛５：　−５３，３±０．９　（Ｃ＝　
１．００４％、Ｉ４゜０）Ｕ　Ｖ　（１−］　０）　：
　２３３ｎｍ　（Ｅ　＝１５，６００　）、２６９ｎｍ
（ε＝１０，５００） Ｉ　　Ｒ（ＫＢｒ）：３３５５．１７６９．１６８７　
（ｂｒ）、１６０１．１５２０ｃｍ−１ ＮＭＲ，（ＤＯ）：δ３．９６（Ｓ、３Ｈ）、４．５２
（ＡＢｉｑ　−Ａ部　Ｊ＝１３，５Ｈｚ　、　ＩＨ）、
４．６８（ＡＢｑ−Ｂ部、Ｊ−１３，５Ｈｚ　、　ＩＨ
）、４．６９　（ＡＢｑ　−Ａ部、Ｊ＝１６．５Ｈｚ。 ＩＨ）　、４．８８（ＡＢｑ−Ｂ部、　Ｊ＝１６．５Ｈ
ｚ　、　１ｌ−１）、！５．５７　（Ｓ　、　ＬＨ）、
５．７３（ｓ、２Ｈ）、６．０９　（ｓ　、　１）１）
、７．４０〜７．９０　（ｍ、　３Ｈ） 無菌条件下に製造した、このす）　ＩＪウム塩１グを注
射用蒸留水４ｎ、、ｌにとかし、ブドー球菌感染症の患
者に１日二回静脈注射すれは、この感染症を治療するこ
とができる。 また、このナトリウム塩は日本化学療法学会所定の方法
により細菌に対する最小発育阻止濃度を測定すれば溶血
性連鎖球菌に対し０．１７１グ／−以下の価を示す。 実施例４　化合物〔４〕の別途製造 〔４〕 塩化アルミニウム５．４５　！ｉ’　（３Ｘ　１３．２
２ｍＭ）をアニソール３０ｒｎｌとニトロメタン８０−
の混液に入れた水冷液に、化合物〔３〕の粉末９．７０
グ（１３゜２’；１ｍＭ）を攪拌下に加える。水冷下に
１時間攪拌した後、反応混合物を重炭酸す）−ＩＪウム
２２．２ｇの水１５〇−水冷液に注ぎ込む。析出した水
酸化アルミニウムをハイツロスーパーセルを用−いて枦
去する。フィルター上のケーキを水１！５０ｍ１−’ｒ
３回洗浄する。盆液孝、水層を酢酸エチルで２回洗浄し
た後塩化メチレンて洗浄する。水層を全、量ｌｏ　ｏ　
Ｏｍｌにした後、１０％塩−酸でｐＨ２，２に調１節す
る。 Ｈ−／−ニー”−一　＼・−−−−゛ 活性炭今加えて脱色し１こ後、減圧下に脱ネする。　　
′４れを１．−６−０−ｍｊのｌｊ　Ｐ、、−７−３，
０カラムクロマト（こ骨上、８１％）が得られｇζ物性
値は実施・例２て＃Ｌ頓Ｊｋ−卒も−９と同じである。 　−５゛。 実施例５　化合物〔４〕のＰ−メトキシベンンルエステ
ル〔６〕 〔６〕 化合物［５］　３００　”Ｆｌ　（０，５１ｍＭ　）の
ＤＭＦ３献溶液にＰ−メトキシペンシルクロライド１６
０７１！？　（２Ｘ０．５１ｍＭ）を加え、更ニＮａ　
Ｉ　２００”！？（２，６Ｘ０．５１ｍＭ）を加えて室
温で２時間攪拌する。反応液を水にあけ、メチルエチル
ケトンで抽出し、抽出液を５％Ｎ　ａ　Ｉ（Ｃ０３水、
次イテ水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４て乾燥した後減圧
濃縮する。残留物を１０％含水シリカゲルを用いてカラ
ムクロマトし、メチルエチルケトンおよびＣＨＣもＶ濶
ｅＯＨ（，１０：１）　で溶出する部分を集め、Ｍｃｏ
ｌ−１７エーテルより粉末化すると化合物〔６）１９１
ｇ（収率５５％）が得られる。＋ｎｐ　１２８〜１３１
℃ 元素分析（ｃ２７ＦＩ２９Ｎ９ｏ９ｓ２・１／２１１２
ｏトシテ〕理論値（％ｌ　：　４６．５４　４．３４　
１８．１０　９．２０実測値（％）：　４６．４１　４
．４９　１８．０１　８，９２〔α挽４°５：　−８６
，２±１．３（Ｃ＝１．００６％、ＭｅＯＨ）ＵＶ　（
Ｍｃｏｌ−１）：２２８ｎｍ（ε＝２７．８００）、２
７５０ｍ（１１，５００）、２８０ｎ１１１（１１，８
００）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３４４０，３３６０，３２
００，１７８１．１６９０．１６６０．１６１２．１−
５１６ｃｍ−’ＮＭＲ，（ｄ−アセトン）：δ３．４２
　（ｓ　、　３８　）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．．
１．２（ＡＢｑＡ部、Ｊズｌ　３，５Ｈｚ　、　１１−
１　）、４．４１（ＡＢｑＢ部、Ｊ　＝ｉ　３．５１．
（ｚ　、　１１−１　）、４．５１　（Ｓ　、　２１（
）、５．０７　（Ｓ　、　ＬＨ）、５．１５（Ｓ、２ｌ
−１）、５．２３（Ｓ、２Ｈ）、５．５５（Ｓ、２１（
）、６．０５　（ｄ　、、　Ｊ　＝９Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ
）、５，１６〜７．４９（ｎｌ、１０１（）、８．９Ｑ
　（ｓ　、　１１１）この生成物〔６〕を実施例４と同
じ条件下で処理すると、対応する遊離カルホン酸〔４〕
が得られる。 実施例６　化合物〔４〕のピバロイルオキシメチルエス
テル〔７〕 化合物ＣＯ４００ｍ’！　（０，６８ｍＭ　）のＤＭＦ
　４　ｒｎ１溶液に、水冷下でピバロイルオキシメチル
ヨータイド１８９μノ（１，５Ｘ　Ｏ，６８ｍＭ）を加
え、室温で２時間攪拌する。反応液を水にあけ、メチル
エチルケトンで抽出し、抽出液を５％Ｎ　ａ　Ｉ（ＣＯ
３水、次いで水で６Ｌ浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後減
圧濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
かけ、メチルエチルケトンで溶出する部分を集め、Ｍｅ
ＯＨ／エーテルで粉末化すると化合物［７，：１３１７
ｍＬｊ（収率６８．４％）が得られる。ｍｐ１３４〜１
３７℃元素分析（Ｃ２５Ｈ３１Ｎ９０１ｏＳ２・１／２
Ｉ−Ｉ２０として）且　　　１−Ｉ　　　　Ｎ　　　　
Σ 理論値（％ｌ　：　４３．４６　４．６７　１８．２５
　９．２８実測値（％ｌ　：　４３．４７　４．７２　
１８．１０　９．２２〔α挽４°５：　−６４，１±１
．０　（Ｃ＝１．０１４％、Ｍ　ｃ　０ｆ−１）ＵＶ（
Ｍｃ０１４）＋２３２ｎｍ（ε＝１５，１００）、２８
３（ｅ＝９，８００） １Ｒ（ＫＢｒ）：　：３４２５．３３６０．３２００．
１７８３．１７４７．１６９２．１６５８．１５３０Ｃ
７＋１−’ＮＭＲ（ｄ−アセトン）：δ１．２０　（Ｓ
　、　９］−１）、３．４５（Ｓ。 ３１Ｍ）、４．１４（ＡＩ３ｑ　Ａ部、’　Ｊ４１３，
５Ｈｚ　、　ＩＨ）、４゜４５（ＡＢｑ・Ｂ部、Ｊ　＝
１３．５Ｈｚ、１ｌ（）、４．５５　（Ｓ　。 ２１１）、５．１０　（ｓ　、　１１（）、５．１９（
Ｓ、２１（）、５．６０　（ｓ　。 ＬＨ）、５．８７（ＡＢｑ−Ａ部、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）
、６．０３（ＡＢｑ−Ｂ部、Ｊ＝５１４ｚ　、　１ｌ−
１）、６．７２〜７．４５（ｍ。 ７Ｈ）、８．７０（ｂｒｓ、ＩＨ）、９．０１　（Ｓ　
、　ＬＨ’）’ＪＨＪｆｆ１例７　７β−〔２−フェニ
ル−２−ウｌ／１ドアセトアミド）−７α−メトキシ−
３−（１−カルバモイル−１−メチル−１１−１−テト
ラ゛）゛−ル−５−イル）チオメチル−１−デチアー１
−」−キサ−３−セフェム−４−カルボン酸〔１５〕、
そのジフェニルメチルエステル［１４１およびそのナト
リウム塩〔１６〕 Ｎ１」２ ［Ｉ８］　　　　　　　　　　　Ｃ９１Ｎ１（２〔１４
：］ １）化合物［Ｉ８〕４．６　ｇ（１，３ｘ１８．２８ｍ
Ｍ）のＣＨ３ＣＮ１２（ＷＱ濁液に５Ｏｃ）２１．３３
　、ｄ　（１，３，、Ｘ　１８．２８　ｍＭ　）を−１
０℃で加え、この温度で１時間攪拌する。 反応液にエーテルを加え、析出物を戸数し、ニーと チルで洗浄する化合物

〔９〕（公知物質）が得られ△ る。 ２）りｏルメチル化合物［１０）１０．０Ｆ（１８，２
８ｍＭ）のＣＨ２Ｃノ。８５ｍ１溶液に、水冷下てピリ
ジン２、６６　ｒｎｌ　（１，８Ｘ　１８．２８ｍＭ　
）およびｐｃ１５６．０！ｌ（１，６Ｘ　１８．２８　
ｍＭ　）　　を加え、室温で１．５時間階拌する。反応
液を一５０℃に冷却し１こ後、−４０℃に冷却したＭｅ
　ＯＨ６７ｒｎｌを加え、水冷下で２時間攪拌する。再
度−５０℃に冷却して５．２１ＶＩ／Ｌ　ＮａＯＭｅ−
ＭｃＯＨ溶液２６ｍ１（７，４Ｘ１８．２８ｍＭ）を加
える。 ５分後反応液を水／ＣＨ３Ｃノ。にあける。分液後ＣＨ
２Ｃ１２層を５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水、水、次いで飽和
食塩水で洗浄した後Ｍ　ｇ　Ｓ　０４て乾燥する。これ
にプロピレンオキシド２゜４７　ｍｌ　（２Ｘ１８，２
８ｍＭ）を加え、減圧下で約８０．ｎｌになる迄濃縮す
るとメトキシアミン化合物〔１１〕のＣｌ−１２Ｃノ。 溶液が得られる。 ３）」二記化合物〔１１〕のＣＨ２Ｃ１２溶液にＩ）Ｍ
Ｆ　５０ｄおよびプロピレンオキシド２−４７　ｍ／！
　（２Ｘ１８．２３ｍＭ）を加え、−５０℃で、■）で
得た化合物

〔９〕５ｆｊ　（１，３Ｘ１８．２８ｍＭ　
）を加える。水冷下で３０分攪拌した後、水／　Ｃ１−
１２Ｃノ２にあけ、５％Ｎ　ａ　Ｉ（ＣＯ３水、次いで
水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４て乾燥した後減圧濃縮す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチルで溶出する部分を集めると化合物（ｔ　
２　］　３．４５９（化合物〔ｌＯ〕からの収率３１．
３％）が得られる。 ＩＲ（ＣＩＩＣ：）３）：　：’１４６０．３３６０．
３１７０．１７８２．１７２５．１６７０．１．６５０
ｃｍ−’４）１−カルバモイルメチル−テトラゾール−
５−チオールのナトリウム塩［１３：］　６３０　ｍｙ
　（１，２ｘ３．３　ｍＭ　）　ノＤＭ　Ｆ　４、．１
溶液に、水冷下で５．１７Ｍ／ＬＮ　ａ　ＯＭ　ｃ　７
Ｍ　ｅ　ＯＨ溶液７００μノｃ　１．Ｉ　Ｘ　３．３　
ｍＭ　）を加え、この温度で１０分間攪拌する。ドライ
アイスを一片加えた後、化合物Ｃ１２１２！９’（３，
３ｍＭ）＋７１）１）　Ｍ　ｔ’　６　、、ｄ＠液を加
え、３０分間攪拌する。反応液を水にあけ、メチルエチ
ルケトンで抽出し、抽出液を５％ＮａＦＩＣＯ３水、次
いで水で洗浄し、Ｎ′ＩｇＳＯ４で乾燥し１こ後減圧濃
縮する。残留物を１０％含水シリカケルカラムクロマト
グラフィーにかけ、メチルエチルケトンで溶出する部分
を集め、アセトン／エーテルで粉末化すると目的化合物
［：１４）１６１２Ｃ収率６７％〕が得られる。 Ｉ　Ｒ（ヌジョール）　：　３４３０．３３４０．３１
７０．１７７５．１６８４．１６４５の一１ ＮＭＲ（ｄ−アセトン）：δ３．４５　（ｓ　、　３ｌ
−１）　、４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．４３　（ｂｒｓ
　、　２１−１　）、５．０６　（ｓ　、　Ｉ　Ｉ−１
）、５．１０　（ｓ　、　２１−１　）、５．５６（ｓ
　、　２ｌ−１）、５．９１　（ｄ　、　、Ｊ　＝８Ｈ
７゜、　１１−１　）、６．９１〜７．６９（ｍ、１８
８）、９．０４（ｓ　、　ｌｌ（）５）Ａ７Ｃｉ３８８
０ｍ！Ｆ　（３Ｘ２．２ｍＭ）を７二７−／１ｚ５−と
Ｃ１Ｃ１−ｌ３ＮＯ２１３の混液に入れｆこ液に、氷冷
下で化合物〔１４〕の粉末１．６　！　Ｃ２，’２ｍＭ
）を加え、この温度で４５分間攪拌する。次いて反応液
を、３．７’！（２０Ｘ２．２ｍＭ）のＮａ１（ＣＯ３
を含む水２０ｍ１中にあける。沈殿物を戸去し、分液す
る。水層を酢酸エチルで洗浄した後、メチルエチルケト
ンの存在下、２　Ｎ−ｔ−１ｃｉを加えて酸性にする。 食塩で飽和した後有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｍ　ｇ
　Ｓ　０４　で乾燥しｆこ後減圧濃縮する。残留物をメ
タノールに々ｆかし、エーテルを加えて化合物〔１５〕
の粉末６３４１Ｂ；ｌ（収率５１％）ヲ得ル。 元素分析（Ｃ２□１１２３Ｎ９０ｓ　Ｓとして）理論値
（％）　：　４４．９６　４．５５　２１．３５　５．
４８実測値（％ｌ：　４４．９１　４．１３　２２．４
５　５７１Ｃ＜５：　−８９，０±１．３　（ｃ＝１．
００８、Ｍ　ｅ　ＯＨ）ＵＶ（Ｍｅｎｕ）：２７３ｎｍ
（ε＝１０，５００）ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０．３３
６０．３２００．１７７９．１６８８．１５２５ｃｍ　
’ ＮＭＲ（ｄ−１）ＭＳＯ）：δ３．３５（ｓ、３Ｈ）、
３６〜４．６（ｍ　、　８１（）、５．０３（ｓ、１ｌ
−１）、５．０７（ｓ、２ｌ−１）、５４７（ｓ、ｌ’
Ｈ）、　５．６７　　（ｂ　　ｓ　　、ＩＨ）、　７．
２〜７．６　　（ｍ　、５１−１　）、７．８７　（ｓ
　、　Ｎ（）、９．３０　（ｓ　、　ＩＨ）６）化合物
［１５：］　４７０　ｍ９　（０，８４ｍＭ）を、Ｎａ
ＨＣＯ３６７ｍ２　（０，９５Ｘ０．８４１ｎＭ）を含
む水８ｍｌに溶解せしめ、凍結乾燥することにより化合
物〔１６〕を得る。 元素分机（Ｃ２□１−１２゜Ｎ９０８ＳＮａ・２ト１２
０として）ＣＨＮ　　　　　　Ｓ 理論値（％ｌ　：　４０．７１　４．２３　２０．３５
　　ｓ、ｔｓ実測値（％）　：　４０．９２　４．０９
　２０．０５　５．３８〔α〕２５：　−６２，１±１
．０　（Ｃ＝１．００６％、Ｈ２Ｏ）Ｕ　Ｖ　ＣＨ２０
）　：　２７０　”　”　（ε−１０，９００）ＩＲ（
ＫＢｒ）：３４２５．３３６０．３２００．１７６８．
１６８９．１６５９．１６００１１５２５ｃｍ−１ＮＭ
Ｒ（Ｄ２０）：δ３．９３　（ｓ　、　３Ｈ）、４．４
３〜４．８５　（ｍ　、　４１−１　）、５．５２　（
ｓ　、　ＩＨ）、５．７０　（ｓ　、　２Ｈ）、５．７
８　（ｓ、ｌｌ−１）、７．８８　（ｓ　、　５ｌ−１
）実施例８７β−（２−Ｐ−ヒト゛ロキンフェニルー２
−ウレイドアセトアミド）−７α−１メトキシ−３−（
１−カルバモイルメチル−１ｔｌ−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−１−デチア＝１−オキサー３−セフ
ェム−４−カルボン酸〔２０〕、そのジフェニルメチル
エステル［１９］、およびすゝ″−“２〔２□〕 １）Ｄ−α−ウレイド−（４−ヒドロキシフェニル）−
酢酸Ｃ１’７’ｌ　２．８８Ｌｉ−（１，５Ｘ９．１４
ｍＭ）のＣＩ（３ＣＮ３ｏｍｉ懸濁液に、−２０℃で５
ｏｃ）２　Ｌ２ｍｌ　（］、、２Ｘ　Ｉ５　Ｘ　９．１
４ｍＭ　）を加え、３０分間攪拌する。反応液に石油エ
ーテル／エーテル（１：１）を加えると化合物［１７１
（公知化合物）が沈殿する。 ２）実施例７．２）に記載のメトキシアミン化合物〔１
１〕のＣＨ２Ｏノ。溶液に、ＤＭＦ　５０　ｄおよびプ
ロピレンオキシド１．．２７　ｍ１２　（２Ｘ９．１４
ｍＭ　）を加え、−５０°Ｃて攪拌する。これに１）で
得た化合物〔１７〕約３７を加え、水冷下で１時間攪拌
する。反応液を水／Ｃ１１２Ｃノ。にあけて分液し、有
機層５％ＮａＨＣＯ水、次いで水で洗浄した後ＭｇＳＯ
４で乾燥し、減圧濃縮する。残留物を１０％含水シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶
出する部分を集めると化合物［：１８．：１７８１７’
ＩＰ（収率１３．８％）が得られる。 ＩＲ（ヌジョール）　：　３４３０．３３３０．３１７
０．１７７８．１７２３．１６４５ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ
−アセトン）：δ３．４７　（ｓ　、　３Ｉ−１）、４
．４２Ｃ９゜２Ｉ４）、４．４３（ＡＢｑ、Ａ部、Ｊ＝
１２Ｈｚ、Ｉｔ（）、４．５３（ＡＢｑ−Ｂ部、Ｊ＝１
２Ｈ７，ＩＨ）、５．１３　（ｓ　、　１１−１　）、
５．６４’　（ｓ　、　２Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝８
．５Ｈｚ、ｌＨ）、６．７０〜７．６３　（Ｉｎ　）、
６．９３（Ｓ　、ＬＨ）、８．４３（ｓ　、　１ｒ−ｔ
）、９．４３（ｓ、１４−１） ３）１−力ルパモイルメチルテトラゾール−５−チオー
ル［１１３）　２９８　ｍＬｉＣ１，５Ｘ１．２５ｍＭ
）ノＩ）Ｍ　Ｆ３ｍｌ溶液に、水冷下、５．１７　Ｍ／
Ｌ　Ｎ　ａ　ＯＭ　ｅ　７Ｍ　ｅ　０ｆ（７８液３１４
μｉ（Ｌ３Ｘ１．２５ｍＭ）を加え、１０分間攪拌する
。反応液にドライアイスを一片加えた後、これに化合物
［１８］７７５ｍｆ／（Ｌ２５ｍＭ）のＤＭＦ３ｍｌ溶
液を加え、３０分間反応させた抜水にあけ、メチルエチ
ルケトンで抽出する。抽出液をＮａ１（ＣＯ３水、次い
て水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥した後減圧濃縮
する。残留物をアセトン／エーテルで粉末化すると目的
化合物〔１９〕８６８ｍ！ｉＬ　（収率９３．３％）が
１葬られる。 ＩＲ（ヌ’、２ヨール）：　３４２５．３３−３０．３
１８ｏ、１７７５．１６９０．１６５０ｃｍ−１ＭＭＲ
（ｄ−７−１＝）７）：δ３．４７　（ｓ　、　３Ｈ）
−４，１ｇ（ＡＢｑ・Ａ部、Ｊ＝１２１（ｚ、ＬＨ）、
４．３２　（ＡＢｑ　−Ｂ部、Ｊ＝１２Ｈ７、ＩＨ）、
４．４７　（ｓ　、　２ｆ（）、５．０８（Ｓ、ＬＨ）
、５．１３（ｓ、２Ｈ）、５．５２（ｓＪＨ）、５．７
３（ｄ　、　Ｊ−７，５ｔ−ｔｚ　、ｌＨ）、６．６８
〜７．９７（ｎｌ）、６．９２（ｓ、１．Ｔ−１）、８
．３８　（ｓ　、　ＩＨ）、８．８１（ｓ、ｌｌ−１）
４）　Ａ１Ｃ４３４５ｆｌＡ’　（３Ｘ　１．１４ｍＭ
　）をアニソール３ｍｌとＣＩ−■３ＮＯ２７ｒｎｌの
混液に入れ、水冷下、こレニ化合物［１９］　の粉末８
４５　ｍＷ　（］、、１４ｍＭ）を加え、３０分間攪拌
する。反応液をＮａＩ（ＣＯ３水にあけ、沈殿物を泥去
し、Ｐ液を分液する。水層を酢酸エチルで洗浄した後２
　Ｎ　−ＨＣＪを加えて酸性ｌこする。この水溶液をＨ
Ｐ−２０カラムクロマ・トゲラフイーにかけ、４０％ア
セトン水溶液で溶出する部分を集め、減圧下でアセトン
を留去し、残留物を凍結乾燥すると目的化合物〔２ＣＪ
〕４９９ＴＱ（収率７６％）が得られる。 元素分析（Ｃ２□Ｈ２３Ｎ９０９Ｓ、２Ｈ２０として）
理論値（％ｌ　：　４１．１０　４．４４　２０．５５
　５．２３実測値（％）　：　４１．１７　４．４４　
２０．２４　５．０８〔α招４：　−９８，０±１．４
（Ｃ＝１，００３％、Ｍ　ｅ　ＯＨ）ＵＶ（Ｍｅｏｌ−
１）：２２７．５ｎｍ（ε＝１６，６００）、２７４（
１１，４００） ＩＲ（ＫＩ３ｒ）：３３５０．１７７５．１６８７．１
６５４．１６１２．１５１訃１１ ＮＭＲ，（ｄ−１）ＭＳＯ）：δ３．３３（ｓ、３Ｈ）
、４．００〜４．４５（ｍ、４Ｈ）、５．０１　（ｓ　
、　１１４）、５．０６　Ｃ５、２１−１）、５．３３
ｒ　ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ　、　１１４）、　５．６０
　（ｓ　、　２ｌ−１）、６．６９　（Ａ２Ｂ２９・Ａ
部、Ｊ工９１−１７．、２０）、７，１７　（Δ２Ｂ２
９．Ｂ部。 Ｊ　＝９１−］　ｚ　　、　　２Ｈ）、　７．５４（ｂ
ｒｓ、ＩＨ）、　７８９（ｂｒｓ、１ｌ−１）、９．１
５　Ｃｓ　、　１８） ５）化合物Ｃ２０〕４００ｍ？（０，７１ｍＭ）をＮ　
ａ　１−Ｉ　Ｃ０３５４ｍＰＣ０，９Ｘ０．７１ｍＭ）
を含む水８ｄに溶解せしめ、凍結乾燥すると化合物〔２
１〕が得られる。 元素分析（Ｃ２□１４２２Ｎ９０９Ｓべ３・１．３１−
１２０として）理論値（％）：　４０．５２　３．９８
　２０．２６　５．１５実測値（％）：　４Ｕ、８７　
４．１６　２０．０７　５．０６Ｃ（１〕’７：’　：
　−６８，３＋　１．１　（Ｃ＝１，００３％、Ｈ２Ｏ
）ＵＶ（Ｉ（２０）：２２６ｏｍ（ε＝１５，３００）
、２７０ｏｍ（ε−１０，８００） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６０．１７６９．１６８８．１６
５３．１６０５．１５１３ｃｍ ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ３．９２（Ｓ　、　３Ｈ）、４．
５３（ＡＢ（１・Ａ部の内側、　ｌ　Ｈ）、４．６０１
’ＡＢｑ−Ａ部、　Ｊ　＝１８Ｈｚ、ＩＨ）、４．７０
（ＡＢｑ、Ｂ部の内側、ＬＨ）、４゜７９（ＡＢｑ・Ｂ
部、　Ｊ＝１８）ＩＺ、ＬＨ）、５．５０　（ｓ　、　
１ｌ−１）、５．７０　（Ｓ　、　２Ｈ）、７．３２（
Ａ２Ｂ２９・Ａ部、Ｊ−９Ｈｚ、２Ｈ）、７６７６ＣＡ
２Ｂ２９・Ｂ部　Ｊ　＝　９Ｈｚ　、　２Ｈ）実施例０
７β−アミ７−７α−メトキシ−３−（１−力ルバモイ
ルメチル−１１−１−テトラゾール−５−イル）−チオ
メチル−１−デチアー１−オキサー３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル〔２４〕 〔２２〕　　　　　　　　　　　　　　　　ヒ１．５化
合物Ｃ２２’３１．６．４！７（３０ｍＭ）より、常法
１ｃより合成したメトキシアミン化合物Ｃ’２３　）の
Ｃ１１２Ｃノ２溶液約６０ｍ１に、水浴下、■−カルノ
くモイルメチル−テトラゾール−５−チオールのナトリ
ウム塩〔１３１４，８ｇをＤＭＦ　２０ｍ１に入れた液
を加えて３０分間攪拌する。反応液を水に注き、酢酸エ
チルで抽出し、抽出７夜を３回水洗しｆこ後溶媒を留去
し、残留物をシリカケルノコラムクロマトクラフィ一番
こかけ、１％のＣＭ３ＣＡＮを含む酢酸エユナルで溶１
把すると目的化合物（２４）６．：ｌが得ら２″１．る
。 １ １Ｒ（ＣＨＣ１３）：３３７０１１７７０．１７１０ｃ
ｍＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ１３）　：６２．２８　（ｂｒｓ
　、　２ｌ−１）、３．４５（Ｓ。 ３１１）、４．０５〜４．２５　（ｍ　、　２Ｈ）、４
．４２〜４．６３　（ｍ　、　２Ｈ）、４．７８　（ｂ
ｒｓ　、２Ｈ）、４．８２　（ｓ　、　１ｔｌ）、６．
ｏ　２〜６．４５　ｃ　ｍ。 ２１１）、　６．８２（ｓ　　、１＋−Ｂ、　７．０５
〜７．６８　　（ｍ　、１０　）△ 実施例１Ｏ化合物〔３〕の別途製造 実施例９の化合物［２４〕４１２ｍ！？のＣＨ２Ｃ４２
３ｉｌ容液に、Ｄ−２−（２−チェニル）−２〜ウレイ
ド６酸３６６　ｍｌ（と５Ｏ２Ｃ）２１８０μノからア
セトニトリル３ｒｎｌ中で合成した化合物〔２５〕、Ｄ
ＭＦｌ記およびプロピレンオキシド２ｄを加え、−５０
℃〜−２０’Ｃで１時間攪拌する。反応液を水、５％Ｎ
　ａ　ｌ（Ｃ０３７に次イテ再び水で洗浄し、ｌＮ４ｇ
　Ｓ０４で乾燥した後減圧濃縮する。生成物をシリカケ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製するさ目的化
合物〔３〕が得られる。この化合物の物理定数は、実施
例１て得たものの物理定数と完全に一致した。 特許出願人　塩野義製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： （１） 〔式中、Ａｒはフエニノペ　ヒドロキシフェニルまたは
   チェニル、ｋは水素、軽金属原子またＧまカルボキシ保
   護基を表わす〕 で示される化合物。 ２、Ｐ−が水素である特許請求の範囲第１項の化合物を
   造塩反応に付してｋが軽金属原子である特許請求の範囲
   第１項のカルボン酸塩を製造する方法。 ３、Ｒがカルボキシ保護基である特許請求の範囲第１項
   の化合物を保護基脱離反応に付してｋが水素である特許
   請求の範囲第１項のカルボン酸を製造する方法。 ４、式（ＩＩ）で表わされる化合物に式（ｆｌｌ、）で
   表わされる化合物またはその反応性誘導体を作用させて
   特許請求の範囲第１項の化合物を製造する方法：鳴）　
   　　　　　　　、　　（Ｉｌｌ）〔式中、Ｘは脱離基、
   Ａｒおよびｋは前記と同意義である〕。 ５、式（ｆＶ）で表わされるアミン化合物またはその反
   応性誘導体に、式〔■〕で表わされるカルボン酸化合物
   またはその反応性誘導体を作用させて特許請求の範囲第
   １項の化合物を製造する方法：（ｆＶ）　　　　　　　
   　　　　（Ｖ）〔式中、Ａｒおよびｋは前記と同意義で
   ある〕。 ６、特許請求の範囲１．の化合物（Ｉ）を有効成分とす
   る抗菌剤。 ７．特許請求の範囲１の化合物（Ｉ）を感受性細菌感染
   症を予防または治療する方法に用いる特許請求の範囲１
   の化合物の用途。