JPS59199691A - ナフチルグリシルセフアロスポリン誘導体 - Google Patents
ナフチルグリシルセフアロスポリン誘導体Info
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- JPS59199691A JPS59199691A JP59074846A JP7484684A JPS59199691A JP S59199691 A JPS59199691 A JP S59199691A JP 59074846 A JP59074846 A JP 59074846A JP 7484684 A JP7484684 A JP 7484684A JP S59199691 A JPS59199691 A JP S59199691A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は経口投与により有効で一薬物動態の性状か有利
な新規セファロスポリン群に関する。 セファロスポリン抗生物質は広く研究され、その中のあ
るものは、常法と゛して広いスペクトル範囲のダラム陽
性菌およびクラム陰性菌により引き起こされる細菌感染
症の治療に使用されている。 その大部分は経口投与では有効ではなく筋肉内または静
脈内投与されるので、医療熟練者の補助を必要とする。 また、上記化合物は広いスペクトル範囲の微生物に対し
て有効であるのて一特異的に用いられることは一般的に
はない。、 経口投与で有効で、１種または数種の微生物に対して相
当の特異性を有するセファロスポリン抗生物質か現在も
必要とされている。本発明はこのような必要性を満たす
化合物群を提供する。 本発明に従えば、式（Ｉ）で表わされる２−ナフチルグ
リシルアミドセファロスポリンまたはその製薬上許容さ
れる塩は、経口投与で活性な抗生物質としてまたはその
中間体として有用である。 〔式中、Ｒ１は ６ Ｒ７およびｋはそれぞれ水素、ハロ、ヒドロキシ−ｃ、
−ｃ４アルキル−ｃ、−Ｃ４アルコキシ−ニトロ、アミ
／−Ｃ，−Ｃ４アルカノイルアミノまたはＣ，−Ｃ４ア
ルキルスルホニルアミンを表わすか−Ｒ７とＲ”か−緒
になって７チレンンオキシを表わす。 ７〜およびＢは共に水素であるか−、・〜と１３が一緒
になって二重結合を形成する。 Ｒ”は水素−アミン保護基−ヒドロキシまたはメトキン
であり−１２−３は水素であるか、１（２とＲ３か一ア
ルキルを表わす）を表わす。 Ｒ４は水素、メトキシまたはメチルチオを表わし−Ｒ５
は水素−ノー・キシ−メチル、ハロまたはメトキシメチ
ルを表わし− Ｒ６は水素またはカルホキシ保護基を表わす。 但し、ノ〜およびＢが二重結合を形成する場合た（月（
はヒドロキシまたはメトキシであり−Ｒ３か水素以外の
場合ＡおよびＢは共に水素である。〕本発明で提供され
る好ましい化合物としては−こ＋ｚ、７およびＩ支はｌ
ｉ ＩＩ記と同意義である。、１である式（］）の化合
物か挙（、：ｌられる。この君イの中で好まし７い化合
物としては、Ｒ”か水素−アミノイ〉コ護基−ヒドロキ
ンまたはメトキンであり、Ｒ６か水素またはカルホキシ
保護基である化合物か２↑２けられる。 他の好ましい化合物群は−Ｒ’か ｃ Ｒ７およびＲ８は前記と同意義である。］である化
合物である。特に好ましい水出の化合物としては一式、
Ｂ、１丸２−Ｒ３，１（４およびＲ６か全て水素である
化合物か例示される。 本発明の特に好ましい化合物群は、式 〔式中−Ｒ５−１＜６および１ζ７はｉ’ｌｉｊ 記と
同意義である。〕て定義される。最も好ましい化合物は
、Ｊ（が水素、ハロー ヒドロキシまたはメトキシてあ
り、ｋがメチルまたはクロロてあり一１ψが水素である
化合物またはその製薬」二許容される塩−例えは−ナト
リウム塩またはカリウム塩である。 本発明はまた、式（Ｉ）のナフチルグリシルアミドセフ
ァロスポリン誘導体またはその製薬上許容される塩を製
薬的担体−希釈剤または増量剤と共に倉荷する製剤をも
提供する。好ましい製剤は一経１」投与に適した製剤で
ある。 本発明は一更に一式（Ｉ’）の抗菌性化合物またはその
製薬」二許容される塩のを動量を動物に投与することを
特徴とする細菌性感染症の治療方法を提供する。好まし
い治療方法は一本ナフチルクリンルアミドセファロスポ
リノ誘導体をクラム陽性菌により引き起こされる疾患を
治療するために経口投与することである。 また一本発明は式ｆＩ）の化合物を製造するに際して− （Ａ）式（■］） て表わされる化合物を式ｆｌｌＩ’） て表わされるアシル化剤またはその活性誘尋体て７′ア
ンル化し一要ずれは、存在するアミンまた番ヨブＪルホ
キシ保護基を除去すること、 〔式中、Ａ−１３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４−ＢＳおよび１（
６は前記と同意義である。〕 （Ｂ）】（６かカルホキシ保穫基である式（１）で表わ
される保護酸を脱保護反応に付して１（６が水素である
式（Ｉ）の化合物とすること、 （ｑ 式ｆＩ）の化合物からアミン保護基ｌ（を除去し
てＲ２が水素である式（Ｉ）の化合物とすること、（１
）） Ｒ２とＲ３か一緒になって式λ１１− 〉０り ／ ＼ を表わす式（］）θつ化僑物を製造じようとする烏合に
１（２および］ζ゛３か共に水素である式（Ｔ）の化合
物を式 ％式％（０） て表わされるゲｌ−７と反応させること、ｉ一式中−Ｍ
およびＬは１）ＩＪ記と同、は義である。〕（杓、・〜
と１３か一緒になって二重結合を形成し、１丸２かヒド
ロギンまたはメトキシである式ＣＩ）の化合物を還元し
て八−ＢおよびＲ２か水素である式（」）の化合物とす
ること、 （Ｉｏ）要すれは、式（■）の化合物を造塩反応に付す
こと、または、 （Ｇ）要ずれは、式（］）の化合物の塩を逅ｊｔｊｉｔ
アミンまたは酸に変換すること、 を特徴とする製造方法を提供する。 前式中−１支１は２−ナフチルまたは２−テトラヒドロ
ナフチル基を表わす。このナフチルまたはテトラヒドロ
ナフチル基は非置換てもよいＬ （Ｒ７および１り８か
」５に水素）、］ 、２，３．４，５．６．７または８
位でモノ置換されてし）でもよいしく例え（長１＜、８
か水素で１（７か水素以外）−ジ置換されてし１てもよ
い（１（７およびｌ（８か共に水素以外）。ナフチルお
よびテトラヒドロナフチル環の置換基としては−ヒトロ
キノーｃ、−ｃ４アルキル−ｃ、−ｃ４アルコキン−ハ
ローニトロ−アミノ−Ｃ１−０４アルカノイルアミノお
よびＣ１−０４アルキルスルホニルアミンか例示される
。 「Ｃｌ−Ｃ７，アルキル」は−メチルーエチル、イソプ
ロピル、＋１−プロピル、イソフチルおよびＬ −フチ
ルｆｆとのへ直行”」状おまひ分校状低級アルキル炭素
鋭の当分野で公知の意味をイｊする。同（コ１′。に−
「Ｃ，−Ｃ４アルコキシ」とは−酸素原子を介してナフ
チル環と結合した低級アルキル基を意味する。 代表的なＣ１−６４アルコキシ基としては、メトキン−
工）・キシ、ｎ−プロポキシ−１１−７トキシおよびイ
ソフｌ−キシか挙けられる。「ハロ」としては−フルオ
ロークロローフロモおよびヨードか挙けられる。好まし
いハロ基はクロロである。ｌ’−Ｃ，−Ｃ４アルツノ／
イル＝Ｊ ミノ」とは、窒素原子を介してナフチルまた
はデトラヒトロナフチル環と結合している低級アルカン
酸のアシル残尽を意味する。このような基としては、ポ
ルミルアミノ−アセチルアミンおよびフチリルアミノか
挙けられる。［Ｃ１−０４アルキルスルボニルアミン」
とは−メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノおよびｎ−メチルスルホニルアミノなとの基を意味−
１−ル。 Ｉ支２はクリンル窒素原子」二の置換基を表わし一水素
またはアミン保護基か例示される。［−アミン保護基」
とは、アミン窒素原子に結合でき、必要に応して容易に
除去される当分！１ｊｊＸで公知の置換基である。この
ような保護基（ツ一本発明化合物を製造する間しはしは
用いられ、遊βｉｌＬのアミン基か存在する結果として
起こる望ましくない副反応か進行する１」］能性を減弱
させるのに役立つ。Ｒ２か保護基である化合物は生物活
性を有するが一生物学的に最も望ましい化合物は■（か
水素て゛ある化合物であると考えられる。従って、Ｒ２
かアミン保護基である化合物は、これよりも好ま１−い
遊ｖ１１１アミノ化合物の合成中間体として最も有用で
ある。 アミン保護への詳しい性状は本発明にとってφ要ではな
く一公知の保護基のいずれても用い街る。 代表的アミン保護基は、ｌ、Ｗ、 １３ａｒｔｏｎ、
”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｃ＋ｎ１ｓｔｒｙ”、 Ｊ、ｌ′ λＩｃ
０ｍ１ ｃ 。 Ｅｄ、、 ｌ”ｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、 Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ、 Ｎ、 Ｙ、、 ｌ ９７３第２章およびＧｒ
ｃｅｎｅ、 ”Ｉ’ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎＯｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ −、
ｌ ｏｈｎ Ｘへ７ｉｌｃｙ ＆ ５ｏｎｓ、
ＮｅｗＹｏｒｋ、 Ｎ、 Ｙ、、 １９８１ 、第７章
に記・威されている（」二記文献中のアミン保護基に関
する記述を本明紬ｌｊ’ ＋こおいて参照のこと）。 最も汎用されるアミン保護基としては−Ｃ１−０１゜ア
ルカノイルおよびハロＣ１−Ｃ１ｏアルカノイル基（ホ
ルミル、アセチル−クロロアセチ／ｌ、−７クロロアセ
ヂル、プロピオニル、ヘキサノイル、３．３−シエチル
ヘキ→）−ノイル−ｒ−クロロフチリルなト）、Ｃｌ−
Ｃ１ｏアルコキノカルボニルおよヒＣ２−０１０アルケ
ニルオキンカルホニル基（メトキンノノルポニルー 【
−フトキンカルホニルーアリルオキノカルホニルなと）
、Ｃ３−Ｃ１，アリ−ルオキンカルポニルおよびアリー
ルアルケニルオキシカルホニル（ヘンノルオキンカルホ
ニルー４−二ｌ−ロヘンジルオキシカルホニル、ンンナ
モイル君キンカルボニルナト）−ハロＣ１−Ｃ１０アル
コキンカルホニル（２，２，２−１−リクロロエトキシ
ノノルポニルなど）ならひにＣ５−６１５アリールアル
キルおよびアルケニル基（ペンシル−フェネチル−トリ
チル−アリルなと）か挙けられる。 他の汎用されるアミン保護基としては、遊離アミン化合
物をアセト酢酸メチルまたはエチルなとのβ−ケトエス
テルと反応させて得られるエナミン類が挙けられる。 上記中のに２は水素またはアミン保護基を表わす以外に
Ｒ３と一緒になって下式て表わされる化合物を形成する
ような環系を構成する。 ｃＯｏｌ（０ ０式中、■丸−１支−Ｒ−Ｒ−ヘ１およＱ：’ ｉ、は
前記と同意（（である、３〕 上式の化合物の一例は−Ｍおよび１−か共にメチルであ
る化合物、アセトニドである。この化合物は−１（２お
よびＲ３か共に水素であるクリシルアミドセファロスポ
リンをアセトンなとのケト）と反応させて得られる。上
記環状化合物は、長時間作用型抗菌物質として特に有用
である。 上式の１（６は、水素−イマ」加塩の陽イオン（アンモ
ニウムまたはりチウム−ナトリウム、カリウムなとのア
ルカリ金属陽イオンなと）またはカルボキシ保護基であ
る。「カルボキシ保護基」とは、分子中の他の官能基か
化学反応する間、セファロスポリンのカルホン酸官能基
を妨害あるいは保護するのに汎用され一所望の際に加水
分解、水素化分Ｗ〆なとの公知の方法て谷筋に除去し得
る当分野で公知の基を意味する。本発明に従って用いら
れる代表的カルボキシ保護基としては一本明細店に於て
参考文献として挙けるＥ、 ｒｌａｓｌａｍ、 ”Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ ＣｈｃｍｉｓＬｒｙ ” （同士）−第５−杭およ
びＣ；ｒｃｃｎｅ 、 ’寸ｒｏｔｃｃｔｉｖｃ Ｇｒ
ｏｕｐｓ ｉｎＯｒｇａ＋１ｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ
” （同」二）−第５章に記載のものか例示される。 θ・Ｌ川されるカルボキシ保護基としては−Ｃ，−Ｃ，
ｏアルキル八（メチル−へ（〜フチルーテシルなと）、
ハロＣ１−Ｃ１ｏアルキル（２゜２、２−）リクロロエ
チル、２−ヨードエチルナト）、Ｃ５−Ｃｌ３アリール
アルキル（ペンシル、４−ノドキシペンシル−４−二ト
ロベノシル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルな
ど）、ＣＩ−’ＩＱアルカノイルオキシメチル（アセト
キンメチル−プロピオンオキシメチルなど）ならひ７こ
フェナシル−４−ハロフェナシル−アリル、ジメチルア
フルー トリ（ＣＩ−Ｃ３アルキル）シリル（例えば、
トリメチルシリル）およびその関連基のような他の基か
例示される。 本発明で提供するナフチルクリシルおよびテトラヒドロ
ナフチルグリシルセファロスポリン類ハ幾つかの方法で
製造し得るか−その中の一法は、弐（ＩＪ） し式中−Ｒ’−Ｒ”およびＲ６は前記と同意義である。 」て２Ｊわされる７−アミノセフっ′ロスボリン骨格物
質を式（ｉｌｌ、） ■３ ニ一式中、Ａ−Ｂ−Ｒ’およＱ・】（２は前記と同意義
である。〕 で表わされるナフチルクリシン化合物またはその活性誘
導体と縮合させる方法である。本発明化合物の合成に用
い得るセファロスポリン”Ｔｈ該ＯＪ 質として−Ｒ１
、Ｒ”およびＲ６が以下の意味をもする化合物を例示し
得る。 （以下余白） ｙ−−１ぐ Ｒ’− １１−（・ｌｌ３１１ １Ｉ−ｃｌ１３ｔ−フチル ＣＨ３０−ＣＨ３１）−二トロペンシルＩ＋−Ｃｔ＋３
２．２．２−）リクロロエチル”Ｉ −ＣＩ
Ｉ−１目−Ｃ／［−）゛チ
ル ｔｉ Ｃ、フェナシル （’；ｌｌ３Ｓ −−Ｃ１メチル Ｃ１１３０−１−１１１ １−１１−１１）−二トロヘンシル Ｃ１１３Ｓ −−−Ｃ１１２０Ｃ１−１３ジフェニルメ
チルＨ−ＣＩ−１２０ＣＩ−（３ｔ−ブチルＩＩ
Ｉ−１）リメチルシリル Ｉ−１−（４！
ト リ チ ルｃｔ＋３０ Ｃｌ−１ａ
ｔ−フチル−ＢｒＩＩ ＩＩ −Ｆ メチル■１−ＯＣｆ
（３１１ １−１−ＣＩ−１３Ｐ−ニトロペンシルＣｌ１３Ｓ −
−ＣＩ１３ｔ−ブチル １１ −Ｃ１アリル １−１ −Ｂｒ ２，２．２− ）リクロ
ロエチルｌ」−１メチル 本発明化合物の合成に用いるへき７−アミツセ７７０ス
ポリン・１」格物質は当該分野てよく知ら才１ており、
既知方法で容易に製造される。例えは、３−ハロセファ
′ロスポリン骨格物質は−アメリカ合衆国粕許第３，９
２５，３７２号に記載された方法で製造される。３−メ
チルセファロスボリア、ｆ、４格物質は−ペニシリンス
ルホキシトの環拡張とそれに続く側鏑の開裂により、ま
たは、３−アセトキシメチル誘導体の水素化により製造
し得る。 「活性誘導体」とは−アシル側鎖が上記骨格物質と結合
してアミド結合を形成するように式ｆｉｌｌ）のアンル
化剤のカルボキシ官能基を第１級アミン八 差との縮合に対して活性にした誘導体を意味する。 適当な活性誘導体、その製造法および第１級アミンに対
するアンル化剤としてのその用途は当業者には自明のこ
とである。好ましい活性誘導体は〜（ａ）塩化物または
臭化物などの酸ハロケン化物−または（ｂ）ホルミルオ
キンまたはアセトキシ混合散無水物（例えは、下記の表
中ＹがｏｃＩＩｏまたは０ＣＯＣ■１３）などのアルカ
ノイルオキシ誘導体である。 カルホキノル′Ｂ能基を活性化する他の方法には、カル
ボッ酸をカルボジイミド（例えは、Ｎ、Ｎ’−ジシクロ
へキンルカルホノイミドまたはＮ 、 Ｎ′−シイソブ
ロピル力ルポンイミト）と反応させて単離せずにそのま
ま７−アミ７基と反応する活性な中間体を得る方法か単
けられる。この反応については後に詳述する。 同様に、式ｔ Ｕ＋ ）で定義されるナフチルクリシル
およびテトラヒトロナフチルクリンル反応物質は、当分
野て公知てあり一公知の方法で製造する。本発明化合物
を製造するのに用い得る代表的ナフチルクリシルおよび
テトラヒドロナフチルクリシル誘導体は、Ｒ２、Ｒ７お
よびＲ８が以下の意味を有する」１式て表わされる。 （以下余白） −７０ε 八 （） Ｉえ’−ＣニーＣＺ−） −Ｒ２ １−１１−Ｉ ＮＪ−１１
，−１クロロアセチル ＩＩ ５−ＯｃＩ−１３７１Ｊ ル；Ｉｒ
キ’ｙカルホ＝１−１ ６−ＯＣＲ３ｔ −
７１−キシカルボ；１−１ ７ ０Ｃ馬
へメチルＨ８−ＯＣＲ２ＣＩ−１３１□ ’Ｊ
メｆルシＩＪ ／ｌ／Ｉ Ｃ１５−ＯｃＩ−１３１
）−二トロベノジル３−Ｃｉ ７−Ｃｐ
ｌ−１３−ＣｔＩ−１ペンシルオキン
カノ呟 ４、 ＯＣＩ４ｇ
Ｌ−ブトキアカ、１．：１−４ ７ Ｎ
Ｏ２’７” セｌ惰’ｌ−％ ／チルエサ３−．Ｎ０２
８−Ｉ ２，２．２− トリクロロ
ニア−ＣＩ−＋２ＣＩ−１３５−ＣＨ３アリルオキシ力
ルポニ１−１ ５−ＣＩ−Ｊ３
ポルミル）１ ７−ＣＦＩ、、 Ｃｌ−
１３アセチル１−ＯＨ８−Ｃ１−１□Ｃ１−１２ＣＩ−
１３へ７ ソイ／Ｌ。 Ｃｌ（塩酸塩） １−１ ル ０１１ル
ＯＩ・３ ｒ Ｃ１１０ ０ＣＯＣＩＩ３ Ｂｒ（臭化水素酸塩） ニル Ｂｒ ル Ｃｆ１１ ト４シカルホニル Ｃｘ ル ＯＨｆ ｆｌ ＯＣＨＱ ナフチルクリシンまたはデトラヒＦロナフチルク” ’
Ｊ ’／ ７ 誘導体と７−アミノセファロスポリン骨
格物質の縮合は一つ′シル化の常法を用いて達成し得る
。例えは−ナフチルクリシルアシル化剤−特に酸塩化物
−酸臭化物またはホルミルオキシもしくはアセトキン酸
無水物なとのアルカノイルオキシ誘導体は一標準的アシ
ル化条件を用いてセファロスポリノ骨格物質と反応し得
る。このアシル化反応の間は、一般的に、１（２がアミ
ン保護基で１（６がカルポギシ保護基であることが好ま
しい。上記保護基は所望でない副反応を最小にして各々
の反応物・質の溶解性を高めるのに有用である。 十記アシル化反応は、一般的に、約当モル量の弐（ＩＩ
Ｉ ）のナフチルグリシルまたはテトラヒトロナフチル
クＩＪシルアシル化剤（例えは−酸ハロケン化物または
混合酸無水物）を上記７−アミノセファロスポリン骨格
物質と結合させることにより達成する。このアシル化反
応は一通常、べ／セン、クロロポルム−ジクロロメタン
、トルエン＋Ｎ 、 Ｎ−ジメチルポルムアミドまたは
アセトニトリルなどの共通溶媒中で実施し、約−２０〜
約６０’Ｃの！Ｍｉ’ｔ 度で実施した場合−普通約１
〜約１２時間後に完了する。要すれは一酸除去剤として
作用するようにピリジン、トリエチルアミン〜アニリ／
または炭酸ナトリウムなどの塩基を均等モル量本反応に
用い得る。生成物は−例えば減圧下１こ蒸発させるなど
により反応溶媒を除去することによって反応液から単離
すれはよく、要すれは−クロマトクラフイー、結晶化、
溶媒抽出および他の関連法などの常法を用いて更に精製
し得る。 ナフチルグリシルまたはテトラヒトロナフチルクリシル
誘導体を７−アミノセファロスポリン骨格物質と縮合さ
せて本発明の化合物を製造する好ましい別法には一縮合
剤、例えはペプチドの合成に汎用されるものを用いる。 用い得る代表的縮合剤には、ｈ、Ｎ′−ジエチルカルホ
ンイミド、Ｎ 、 Ｎ −ンイソプロピル力ルホンイミ
ドおよびＮ、ヘーシシクロヘキシル力ルホシイミト（１
）ＣＣ）などのカルホシイミド〜力ルポニルシイミタゾ
ールのようなカルボニル縮合剤−Ｎ−ｘチル−５７−フ
ェニルイソオ」−勺゛ハニウ１１−３′−スルポン「反
塩。）よう／、ｆインオキザソリニウム塩ならびにＮ−
エトキシノＪルホー二−ルー２−工（・キシ−１，２−
ジヒトロキノリベＪ・、］＝： １） Ｑ ） Ｑつよ
うなキノリン化合物が挙けられる。 ヘフチ” 縮合剤を用いた７−アミツセフアロスボリ７
刊格物質゛とナフチルクリシルまたはテトラヒトロナフ
ヂルグリノル誘導体との縮合は一一般に一約当モル届−
の７−アミノ−３−セフェム−４−カルボッ酸誘導体、
ナフチルクリジノ誘導体およびペプチド縮合剤を混合す
ることにょリート図に０ＯＲ６ １式中、Ｒ’、技２、Ｒ’、１ぜ、′およびに６は前記
と同、へ義である。〕 好ましくは、この縮合反応の間−Ｒ２はアミン保、憩基
てあり−Ｉ支６は水素またはカルボキン保護基である。 続いて、保護基を村へ（的方法により除去［２て本発明
の活性抗生物質を得ることかできる。 」１記縮合反応は一通常一ノクロロメクン、アセトノ、
水、アセトニトリル、へ、へ１−ンメチルホルムアミド
またはクロロボルムなどの共通溶媒中で実施し、約−２
０〜約６０°Ｃの温度下て一約１０〜約９０分間反応さ
せると完了する。これより長時間反応させても有害では
なく、璧すれは一月」い得る。生成物であるブーフヂル
クリシルまた（ｊテｌ〜ラヒドロナフチルクリシルセフ
ァロスボリンは一反応溶媒を例えは減圧−ドの蒸発なと
により除去するたけで容易に単離される。この生成物は
、他の標準的方法、例えは、酸−塩基抽出−クロマトク
ラフィー、塩形成などにより更に精製してもよい。 本発明の化合物を装造する別法には一式％式％ ］ 〔式中−Ｉζ１は前記と同意義であり、１（２はヒドロ
キンまたはメトキシである。〕 て表わされるナフチルオキシムまたはその活性誘心体を
用いる。１（２がヒドロキシの場合は、普通はトリメチ
ルシリルまたは同様なヒドロキシ保ぬ基なとで保護する
。」−記のナフチルオキシム誘桿体を上述の方法により
セファロスポリノ骨格物質と縮合ざぜて式 〔式中、技Ｉ −１＜４− ｉｔ５および］（６は前記
と同意義である。〕 て表わされる化合物を化することかできる。士、記化合
吻は一常法により容易に還元されて本発明の好ましいナ
フチルクリシルアミド化合物を与えるのて中間体とし、
て有用である。また−１（６が水素である上式のオキシ
ムまたはその塩は抗生物質として有用である。 ナフチルクリシルまた（Ｊテトラヒドロナフチルクリシ
ル側鎖にニトロ基を有する化合物を修ｆｌｉｌｉ Ｌで
他の本発明化合物を得ることができる。例えは、ニトロ
置換基は通常の還元または水素化方法により還元して対
応するアミン置換ナフチルクリシルセファロスポリ／誘
曽体を得ることができ、蒙ずれは、アミン基をＣ，Ｃ４
アルカノイルハロケ／化物もしくは無水物またはＣ，−
Ｃ４アルキルスルボニルハロケン化物と反応させること
によりアンル化して本発明の対応するアルカノイルアミ
ンまたはアルキルスルポニルアミノナフチルクリンルア
ミドおよびテトラヒドロナフチルクリシルっ′ミドセフ
ァロスポリン類を得ることができる。 同様に、Ｒ２および１（３が一緒になって基を表わす本
発明化合物は一式Ｍ−ｃ−し て表ゎされるケトンを一
一般にメタンスルボン酸などの鼠の７ｊ在−１・に、Ｒ
２および１（３か共に水素である本発明化合物と反応さ
せることにより製造する。生成する環状化合物、例えは
−ＭおよびＬか共にメチルである好ましいアセトニドは
一長時間に亘って有効であるのて経［」用抗生物質とし
て特に有用である。 特に長時間作用する抗生物質として期イー）される本発
明の他の化合物は−】（２かホルミルまたはアセチルな
とのアルカノイルアミノ保護基である化合物である。こ
の化合物は１（２か水素であるナフチルグリシルアミド
セファロスポリンをＣ１−Ｃ１ｏアルノＪノイルアシル
化剤、例えは、塩化ホルミルまたは無水酢酸などと反応
させるだけの常法により製造する。このＮ−アシル化生
成物は、それ自体抗生物質として作用するたけてなく一
動物体内で加水分解されて本発明のナフチルクリシルま
たはテトラヒドロナフチルグリシル誘導体となるのでプ
ロトラックとしても作用するものと期待される。 本発明セファロスポリンのナフチルクリシルおよびデト
ラヒドロナフチルクリシル側鎖（１−例えは７＼か水素
である」ん１合なと一本ｊ１炭素原子を有するので一本
発明化合物は、光学異性体−即ち１〕およびＬ異性体−
の型で存在し得る。本発明化合物は、Ｉ）、Ｉ−一混合
体として動物の細菌感染症を冶Ｕ：ｙするのに用いるこ
とができ、要すれは一光学異性体を分ｐｉｌｌ Ｌで個
々に用いることもてきる。ｉｎ；ｊ ｆｉ’＋’、。 柱体とも有効な抗菌剤であるが一一方か他方よりも強力
てあり〜それをＤ−異性体と称する。従って−これは本
発明の好ましい一形態である。 光学異性体の分離または分割は、本発明のセファロスポ
リン生成物に対して、まかば出発物質として用いたナフ
チルクリシルもしくはテトラヒドロナフチルグリシン側
鎖に対して常法により実施して達成し得る。光学異性体
の分段ｌｉはｍ＝般的に高速クロマトクラフィー−酵素
的分割または化学的な結晶化もしくはラセミ化により遂
成される。 特に好ましいＩ〕−ナフチルクリシン製造法は、アメリ
カ合衆国特許第３，９７６，６８０号に記載の方法に従
って−Ｄ 、 ｌ−−７ｆ１合体をヘンズアルテヒトお
よび光学活性な酒石酸と反応させることから成る。 上述したように一本発明の好ましい化合物は〜」二式中
１（２か水素である化合物である。第１級アミンである
この化合物は、塩基性であり、酸との反応により製薬上
許容される塩を容易に形成する。 製薬上許容される塩は細菌感染症を治療するのに用いる
好ましい塩の型である。「製薬」二許容される」塩とは
、温血動物の化学療法に併用な塩である。塩を形成する
のに汎用される代表的な酸としては一塩化水素、臭化水
素酸−硫酸−リン酸なとの無機酸および酢酸、トリフル
オロ酢酸、コハク酸、メタンスルボン酸、シュウ１ｔ−
ｐ−トルエンスルホン酸なとの有機酸か例示される。１
（２およＯ］（６か水素である本発明化合物は分子内酸
付加塩を容易に形成する（両性イオン）。 本発明化合物は一般的に結晶性固体として存在し、エタ
ノール−水−Ｎ 、 Ｎ−ジメチルホルムアミド−アセ
トンなとの共通溶媒から結晶化し得る。 また、１（か水素である化合物、４−カルホン酸は酸性
であり、有機および無機塩基と容易に塩を形成する。本
明細也で用いる「製薬」二許谷される塩」は−これらの
塩乱付加塩をも金色する。 本発明化合物は溶媒和物または水和物として結晶化する
こともあり−この型で用い得る。−例とＬで一本発明は
７−１）−２−ナフチルクリシルアミド）−３−メチル
−３−セフェム−４−カルホン酸 四水和物の結晶性組
成物を提供する。この結晶は大きく密で安定であるので
、製剤（舶゛に充填カプセルなとの固形投与剤型）に適
用するために直ちに粉砕および磨砕することかできる。 本発明の四水和物は一本性媒質から本発明の好ましい生
成物である７ −ｆ Ｉ） −２−ナフチルクリシルア
ミト）−３−メチル−３−セフェム−４−カルホン酸を
分離することにより製造する。 上記結晶性化合物は一ニッケルをフィルターとする１５
４０５Ａの銀Ｘ線を用イテ１１４−、５ ｎｍの］）ｅ
ｌ）γｅ −５ｃｈｃｒｒｃｒカメラて測定しり場合
、下ｉ２ノ特異的Ｘ線粉末回折特性をＨする。 面間隔、ｄ 相対強度 （１／Ｔ、 ’）１３
２９ ０．４４１０、５３
０．２２７、１４
０．４４６、５８
１．００６、０９
０．２２５、６４０．３３ ５、３６ ０．８８５、１４
． ０．２８４．８６
．０．１７４、、６６
０．１．１４、４４
０．３３４、１２
０．２８３、９２ ０．１
７３、７５ ０．２２３、
６５ ０．９４３、５１
０．３８３、３４
０．７２２、９４
０．３９２、７８
０．１．７２、 （３９０，１４ ２、５８０，１１ ２、４６０，１７ ２、４，２０，１７ ２、３２０，１１ ２、２５０，０３ ２、１８０，１４ ２Ｊ−００，０６ ２、０４０，０６ 詳しくは−この化合物は７−（１）−２−ナフチルグリ
シルアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の酸付加塩を対応する両性イオンか得られるように
水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンなとの塩基と
反応さぜ、水から両性イオンを結晶化させることにより
製造し得る。例えは、トリフルオロ酢酸塩または塩酸塩
などの塩を水または水と有機溶媒（アセトン、アセトニ
トリルなど）の混液に溶解し得る。水酸化アンモニウム
水溶液なとの塩基を加えてｐｉ−１を約３〜約５に調整
する。生成する沈殿は本発明の四水和物てあり、水から
容易に再結晶する。 また、上記の本発明化合物は７−アミノ−３−メチル−
３−セフェム−４−カルボンＷ （７−ＡＩ） ＣＡ、
）のアシル化生成物を水を含有する溶媒から分離する
ことによっても製造し得る。例えは、７−１〜Ｉ） Ｃ
Ａ （普通はシリル化誘尋体として用いる）を前述のよ
うに入□−保１′＆−Ｄ −２−ナフチルクリシンの酸
ハロケン化物または混合酸無水物てアシル化ずれはよい
。アシル化はアセトニトリルなと、の有機溶媒中で実施
するとよい。アシル化か完了したら保護基を標章的方法
で除去して、７−（Ｄ−２−ナフチルクリシルアミド）
−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸の溶液を
水容量ノおよそ１０〜５０−％を含有するように水で希
釈し、溶液の１〕１１を約３〜約５１こ調整することか
できる。得られる結晶性生成物は７−（１）−２−ナフ
チルクリシルアミド）−３−メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸 四水和物である。 この結晶型は長時間非常に安定で一目、っ、経口段１−
″ｉ、による吸収が非常に良好である。このことば本発
明化合物が極僅かに水溶性である点からすれは少々子見
しガ１いことである。例えは一本化合吻は一下記の表に
従って、３７゛Ｃで飽和水培液を形成する。 １２ ８６ ２０ ノ、７３
、０ ０．２ ４、、０ ０．２ ５０ ０２ ６０ ０３ ７０ ０８ ７５ １２ ８０ ４Ｊ ８５ ７５ 本発明化合物の水和型の他の例には−７−４１）−２−
ナフチルクリシルアミド）−３−メチル−３−セフェム
−４−カルホン酸 塩酸塩−水和物かある。 この化合物の結晶は大きく密で安定であるので、製剤（
４′ｉに充填カプセルなどの固形投与製剤）に適用１す
るために直ちに粉砕および磨砕することかできる。この
塩哉塩−永和物は−７（１）−２−ナフチルクリシルア
ミド） ３−メチル−３−セフェム−４−カルホン酸
を塩酸水性媒質から納品化することにより製造する。 」二記結晶性塩酸塩−水和物は、ニッケルをフィルター
とする１、５４．０５Ａの銅Ｘ線を用いて１１４．６ｎ
ｍ ノＩ）ｃｂｙｅ −５ｃｂｅｒｒｅｒカメラて測定
した場合、下記の特異的Ｘ線粉末回折特性を有する。 １５、６４ １．００７、９
０ ０・５７ ６、６１ ０．２４６、２２
０．０５ ５、７４ ０．２４５、５４
０．１２ ５、１１ ０．２９４、７５
０．１０ ４、４７ ０．１４１１．２
３ ０．ＩＯ２、、１００，１７ ：う９３ ０．７ ］］３８５
０．１２３、７１
０．３３３、４９ ０．０７３
、３５ ０．１２３、２７
０．１．４３、 ］、 ５
０．１０３、０８ ０．０７
３、０３ ０．０７２、９３
０．１．０２、７８
０．１０２、６９ ０．１２２、
６１ ０．０２２、５３
０．１０２、４７ ０．
１０２、３７ ０． ］、 ］０、
３０ ０．０２
・′２、２４ ０．０２２、
］、 ７ ０．０５本発明で
提供する塩酸塩−水和物は７−（Ｄ−２−ナフチルクリ
シルアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（一般には溶媒和物または前述の結晶性四水和物と
して用いる）を水または水と有機溶媒（アセトノ、アセ
トニトリルなど）の溶液中で塩酸と反応させることによ
り製造し得る。溶液のｌ〕ト１を約２．０以下〜一般に
は約０．１〜約０．８に維持するのに充分な塩酸を用い
る。 本反応は約０〜約６０°Ｃにおいて実施した場合−通常
約１〜約３時間後に終了する。生成する沈殿は塩酸塩−
水和物てあり、常法により容易に車高１Ｆされる。 またーこの化合物は７−アミノ−３−メチル−３−セフ
ェム−４−カルホン酸（７−ＡＤＣ，Ａ）のアシル化生
成物を塩酸水溶液を含有する溶媒から分離することによ
っても製造できる。例えは−７−ＡＤＣＡ（普通はシＩ
Ｊ ）し化誘導体として用し）る）をＮ−保１ｉ４Ｄ−
２−ナフチルグリシンの酸ハロゲン化物または混合酸缶
水物てアシル化すれはよい。アシル化はアセトニトリル
などの有Ｒｍ媒中て実施するとよい。アシル化が完了し
たら保護基を標準的方法で除去して、７−（］）−］２
−ナフチルグリシルアミド−３−メチル−３−セフェム
−４−カルホン酸の溶液を水容、；ｊ；、のおよそ１０
〜５０％を含有するように水で希釈し一溶液のｐ Ｔ−
１を塩酸を加えて約０．１〜約０．８に調整することが
できる。得られる結晶性生成物は７− （１）−２−ナ
フチルクリシルアミド）−３−メチル−３−セフェム−
４−カルボッ酸 塩酸塩−水和物である。 本発明で提供する代表的ナフチルグリシルおよびテトラ
ヒドロナフチルグリシルセファロスポリ７首、を個々の
化合物と共に以、下に列記する。 八、下式て表わされる好ましい化合物またはその １１（１が て、Ｒ６か水素または陽イオン塩− ａ、Ｒ７およびＲ８か共に水素、 １ ａ １ １＜５かメチル、 １ａ２１２−５かクロロ、 ］ａ３ Ｉｔ５がブロモ、 ｌａ４ Ｒかフルオロ− ］、 ａ ５ Ｒ５がヨード、 ｌａ６ Ｒ”が水素− １ａ７ Ｒ”がメトキシ、 ］、 ２８ Ｒ５ｆｆｉメトキシメチル−１）Ｒ７が
水素でＲ８か６−メ）〜キシ、１１）１ １之かメチル
〜 １ｔ）２ ｉｔ かクロロ− １、ｂ３Ｒ−”かメトキン− １１）４ Ｒ５かメトキシメチル− ｃ、Ｒ７か水素てＲ８か７−フルオロ−１（２Ｆかクロ
ロ、 ｌｃ３ Ｒかフルオロ− ］、 ｃ ４ Ｒ”かメ トキン、１ｃ５１支５か
メトキシメチル、 ｄ １（７か水素てＲ８か６−ヒトロキシー１ ｄｌ
＋ｔ５かメチル、 １６２ Ｒがクロロ− １ｄ３ Ｒ”かメトキン− １ｄ４． １１− かフロモー ｃ、Ｒ７か４−メチルてＲか６−クロロ、ｌｅｌ Ｒ
かメチル、 １ｅ２１支５がメトキシ、 １ｃ３ １支かクロロ ２、 Ｒ’か てＲ６が水素または陽イオン塩− ａ、Ｒ７および１支８か共に水素− ２３］ Ｉ支５かノチルー ２ａ２ ■ζ５かクロロ、 ２；１３ １支５かメトキシ− ２ａ ４ Ｋ”か水素− １）、 Ｒ７か水素てＲ”か７−ヒドロキシ、２ ＋
） ］ Ｒ５かメチル、 ２１）２ １支５かフルオロ− ２１３３Ｒ”かヨード、 ２ｂ４ １支かメトキシ− ２ｂ５ Ｒ”か水素、 ｃ、Ｒ７か１−メトキシてＲ８が８−（−ブチル、２Ｃ
Ｉ Ｒ５かメチル、 ２Ｃ２Ｒ”かメトキシ− ２Ｃ３ｉｔ５かクロロ、 ２Ｃ４＋ｔ５かメトキシメチル〜 ｄ １（７か３−クロ。でに８か７−イツブロボキシ、
２＋−１１＋＜Ｘ′か水素− ２ｄ２ Ｒ５かメ トキシメチル、２（１３Ｒかメ
トキシ− ２ｄ４ １支 かメチル− ２ｃ１５ Ｒ”かクロロ− ］３ 下式で表わされる化合物 ＩＩ支４か水素でＲ５かメチル、 ａ、Ｒ７および１支８か共に水素て−Ｉ支２か［−フト
キンカルポニル、 ｌａｌ Ｒ６かＰ−二ｌ・ロベンシルー１２２ １（
６か２．２．２−１−リクロロエチルー］、 ａ ３
Ｒかトリメチルヅリル、１−２４ ｋ がフェナシ
ル− ｂ、Ｒ７およびＲ８か共に水素で】（６か１−ブチル、
ｌｂｌ ｌζ か１−フトギンノクルホニル、１ｂ２
ｌ支かアセチル− １ｂ３ ｔ＜２かＩ）−二ｌ・ロベ／／ルオキノ力ル
ホニルー １ｂ４ Ｒかクロロアセチル、 （、Ｊり か水素−Ｒか７−メｌ−ギシーＩｔ２か２．
２．２−トリクロロエｌ−ｔ−ンカルホニルー］（１１
七６１））Ｉ）−二１・口へ／ジルーＩＣ２Ｒ６かナト
リウム陽イオン− ＩＣ３Ｒ６かメチル、 ２Ｉ（′かメｌ−キシてＲ”かクロロ−ａ、Ｒおよび１
（は共に水素で、■支かホルミル−２ａ１． Ｒか２
．２．２−１−リクロロエチル、２ａ２Ｒ”か水素− ２ａ３ Ｒ６がナトリウム陽イオン−３Ｉ（４かメチ
ルチオで、Ｒ７および１＞８は共に水素−２，１（がメ
チル− ３ａｌ Ｉ支かＬ−７トキシカルホニル、３ａ２１１
”かｐ−ニトロベンジル− ＪＲかフロモー ３ｂｌ Ｉζ２かＥ−ブトキシノノルホニル、３ｂ２
１ζかトリメチルシリル− ｃ、 Ｉ支かメトキンメチル。 ３ｃ１１ζ２か水素− ３Ｃ２Ｒかトリメチルシリル、 ３ｃ３ １ｉ−かアリル、 ４１廻１かメチルチれＲ７か水素〜＋＜８か６−メトキ
シ ａ、Ｒかメトキシ− ４、ａｌ Ｒ２かし一フトキンカルポニルー／１ａ２
Ｒ６かメチル、 り、］支かクロロ、 ４、ｂｌ Ｐ（２か水素− ４ｂ２ Ｒ２かフェナシル、 ４ｂ３１支６か［−フチルー Ｃ１下式で表わされる化合物 １１（および］（か共に水素、 ａ、Ｒかメチル− １ａ ］、 Ｒ６ｈ川） −二）口へ／シル、ｌａ２
Ｒ６かし一フチル、 １ Ｃ３Ｒ６が水素、 ｌａ４． Ｉ之かトリメチルシリル １）、 Ｒ５かフルオロ− ］、 ｌ） ］、 Ｒ６かメチル〜 Ｃ，Ｒかメトキンメチル。 す、−トに参考例および実施例を示し一本発明をさら（
こ詳しく説明するか一不発明かこれによって何ら制限さ
れるものではない。 参考例１ ンアノ化すｌ・リウム１４．７ ！／（０，３Ｍ ）お
よび炭酸アンモニウム３８．４４／ （０，４Ｍ ）を
含有する５０％エタノール／水の溶液７００ ｍＣ中に
２−ナフトアルテヒド］、 ５．６ ’／ （０，Ｉ
Ｍ ’）を溶解し一該溶液を５０゛Ｃにて２０時間加熱
した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮して全ｆｊｊ−約
４００ 、、ｒとし一次いて濃塩酸を加えて溶液をｐ）
１２．０と酸性にした。 生した固型沈殿物をｉ＝取し、希塩酸で洗浄の後、乾燥
させて４−（２−ナフチル）−２，４−イミタソリシン
ジオン２２． ］、 ｙを得た。 この４−（２−ナフチル） −２，４−イミタノ゛リジ
ンジオン５．０ ！ （２２ｍＭ ）を１．６ ％ （
ｖ／ ■）水葭化ナトリウム水溶液１００ 、、ｅ中に
溶解し、該溶解を２時間３０分加熱還流し、た。反応ｌ
昆合物をｒ過−冷却し一酢酸エチルにて洗浄した。今度
は水層を６へ塩眠て希釈してｐＨ５，］とし、−過して
２−ナフチルクリシンを得た。この反応を数回繰り返し
て該生成物を更に多く製造した。 ２−ナフチルクリジノを１０．０！／用意し−これを塩
化アセチル３．９ ｍｅを倉荷するメタノール１２５、
フ５１′中に溶解して粘製した。この反応混合物を１５
過して、ρｌｉをアニリノ５ ＋ｄ ｌこて希釈した。 生した生成物を訴取、乾燥させて２−ナフチルクリン／
７０２を得た。＋１１１） 、 ２１９〜２２１°Ｃ６
参考例２ ２−ナフチルクリ７ノの分割 Ｄ−およびＬ−２−ナフチルクリジノの混合物をＮ、へ
′−ノンクロヘキノルヵルポシイミドの存在下、光学的
に純粋なα−アミンエチルベンゼンと反応させてＮ−（
１−フェニルエチル）−ａ−アミノ−α−（２−ナフチ
ル）アセトアミドを得た。 このジアステレオマーを酸加水分解した後−シリカケル
」ニクロマトグラフィーに付してＤ−２−ナフチルクリ
シフ（ＯＲ−−１ｇ００±３°）およびＬ２− ｔ ７
ｆ ルグ’Ｊシン（ＯＲ＝＋１９０’±３°）を得た
。 参考例３ ６−メドキンー２−ナフチルクリジノの調製２−ブロモ
−６−メドキシナフタレノをｎ ２チルリチウムと反
応させて２−リチウム誘導体とした。次にシュウ酸ジエ
チルを２−リチオ−６−メドキシナフタレンと反応させ
てα−ケト−６−メドキシー２−ナフチル酢酸エチルを
得た。これをヒドロキシルアミン塩酸塩および酢酸ナト
リウムと反応させてａ−ヒドロキシイミノ−６−メトキ
ン−２−ナフチル酢酸エチルを得た。オキ７ム１７．５
５ｙを金属亜鉛末５，３りおよび５０％（Ｖ／Ｖ）ギ酸
水溶液１３５ ｍｅを含むメタノール中に溶解し一該溶
液を０℃にて３時間攪拌し１こ。反応混合物をρ過しだ
後−溶媒を留去しα−アミノ−α−（６−メドキシー２
−ナフチル）酢酸エチル１０３ノを得た。 Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｆｆ３）：δ１．２（Ｈｔ 、３Ｈ
）；δ２１５（ｓ、２ｌ−１）；δ３．８９（ｓ 、３
Ｉ−１）イ；δ４．１５ （ｎｌ 。 １１−１ ） ；δ４．７２（ｓ 、ｌＨ）；δ６．０
８〜６．７５（ｍ 、 ６Ｈ）。 ＩＮ水酸化ナトリウムと反応させて形成したエステルを
加水分解して６−メドキシー２−ナフチルクリシフを得
た。 参考例４ ２−ナフチルクリシン（参考例１より）１０ｙ（５０ｍ
Ｍ）をＩＮ水酸化ナトリウム１００ ｉｔ ＩＣ’溶解
し一該溶液を攪拌している中ヘテトラヒドロフラノ５０
ｍ）を−次いてシーｔｅｒｔ−ブチル炭酸塩３０！／
（１４０ｍＭ）を加えた。この反応混合物を２４°Ｃに
て４時間攪拌した。該反応混合物をジエチルエーテル５
０ 、、ｆ’ ｉ １回宛）にてます洗浄して生成物を
単離させ−次いで該混合物に濃塩哉を加えてＰＩ−１２
，０とした。該水性酸混合物を酢酸エチル（こて数回抽
出し、抽出液を合し、水洗、乾燥の後−溶媒を減圧上留
去してＮ−１ｅｌ’ｔ−ブトキシカルボニル−２−ナフ
チルクリシフ１２．８ｐ（収率８５％）を得た。Ｎ Ｍ
Ｒ（］）ＭＳＯ−ｄ６） ：δ２．５（ｓ、９ｌ−１
）；δ６．８５（Ｓ 、 １１１） ；δ７．２８〜７
．９（ｍ 、 ７Ｈ）。 参考例１〜４に示した一般手順に従い一下記化合物を製
した。 Ｎ−ｔｅ＋ｔ−ブトキシカルボニル（６−メドキシー２
−ナフチル）−グリシノ Ｎ Ｍ Ｒ（Ｃ，’ＤＣｅ３）： １．２および１．４
（ｉ〕広いシンクにソト、 ９ Ｉ−１） ；δ５．
４ （１’ｌｌ広いシングレット。 １１１’） ；δ６．７ （ｒｌｒ広いシングレット、
ｌ ）Ｉ ） ；δ７．０３〜７．８４ ｍ 、 ５
ｔｌ ）。 Ｎ−【ｃｒｔ−ブトキシカルボニル−（６−ヒドロキシ
−２−ナフチル）−グリシ／ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１３） ：δ１２〜１．４ （ｒＩ
］広いシンクレッｌ−，９■１）；δ５．３〜５．９（
二本の１〕広いシングレット、 １１７１ ） ；δ６
．９〜８．５ （ｍ 、 ７１−１ ）。 ＮＬ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（６−クロロ−
２−ナフチル）グリシン Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｚ３）：８１．１５（ｓ 、 ９．
１１） 、６５．３〜５．７ （ｍ 、 １■］） ；
δ７．３〜８．３ （ｍ、８１１）。 参考例５ ０リド塩酸塩 ジクロルメタン１５０ ｍｅに２−ナフチルグリシン５
．０ ｙ（２５ｍＭ ）を溶解した冷溶液（０’Ｃ）中
に塩化水素を通気させた。次いて反応混合物を攪拌し−
その間に五塩化リンフ、６ ｇ（３３ｍＭ ）を一時に
加え、攪拌を０〜１０°Ｃにて２時間続けた。溶液をｐ
過−乾燥の後、溶媒を減圧上留去しα−アミノ−α−（
２−ナフチル）アセチルクロリド塩酸塩５，２り（収率
８１％）を愕だ。ＩＩ（（ｎ＋ｕ Ｉ ｌ ） ］、
７ ｇ 、５ ｔ、ｍ ＋。 几素分’Ｊ” ’ ”＋２ ”ｌ Ｉ ＣＩ！２＼０と
して）訓算値： Ｃ：ｔ 、 ２７．６８ ４１り定値 Ｃｒ、２７．６９ 参考例６ 米国４、′１許第３，３８６，８８８の一般手順に従い
−り、Ｉ、−Ｎ、−−クロロアセチル−２−ナフチルグ
リシノ１９８ｙとＮ−アシル Ｌ−アミノ酸アミドヒト
ロラーセ４ｙとを５ｘ ］、 ］０’ Ｍ塩化コバルト
６水和物を含む０．１ Ｍ＋）ン酸水素カルシウム緩＠
１液（ｐｔ＋ ７．０ ） １２５ Ｏｍｅ中で反応さ
せた。反応混合物を３７°Ｃにて２時間振とうした。Ｌ
−２−ナフチルクリシンが析出し−これを戸数した。 ρ液に１Ｎ塩酸を加えてｐＨ２とじ−これを酢酸エチル
５００ｍＣ（１回宛）にて２回抽出した。抽出液を合し
一乾燥させて溶媒を減圧下留去１−でＤ −Ｎ ｙロ
ロアセチル−２−ナフチルク” ！Ｊ ’／ ：／９．
０６５７（収率９１５）を街だ。 元素分析ｉｃ、４１１．。Ｎ０３Ｃ１として）ｉｌｌ・
４定イｌ！’１． ： Ｃ、６０θ ２；１１．４
．３４； ＼ 、 ４７６ＱαＪ２５−２１２．０゜ Ｉ】 ρ取したＩ−−−２−ナフチルクリジノをｐＨ７ｋ１！
Ｉ！ｊ液、水−次いでヘギサンで洗浄の後−風乾させて
１．−２−ナフチルクリジノ６．８２ｙ（収率９５％）
を得た。 元素分析Ｉ Ｃ１２Ｈ＋ ｌ Ｎ Ｏ２として）計算値
：Ｃ，７１，５３；Ｉｌ、５．５５；Ｎ、６．９６氾り
定イ直 ：Ｃ，６９，８５；Ｉ−１，５，６２； ヘ
’、６．５１〔α〕＋１９５．２゜ ＩＪ 参考例７ ｄ２硝酸４ Ｑ Ｑ ｍｅを６０゛Ｃにて攪拌している
中へ２−ナフトエ酸１８ ｆ （０，Ｉ ＬＭ）を少昂
ずつ加えた。反応混合物を７０°Ｃにて２時間加熱の後
、冷却し、氷２００ｙを加えた。析出物をｄヨ取し、乾
燥させて５−二トロー２−ナフトエ猷および８−ニトロ
−２−ナフトエ酸の混合物１８．８４／（収イ；７７％
）を得た。この混合物を硫ビの存在下、エタノールと反
応させてエチルエステルとした。 このエチルエステル混合物５７を酢酸エチル２０ｍｅか
ら品出させ８−二１−ロー２−ナフトエ酸エチル８００
＋＋ｌｙ （１１１，１）、 ］、 ］２０°Ｃ）お
よび５−ニトロ−２−ナフトエ酸エチル１．９ｙをル］
た。 参考例８ ８−アミノ−２−ナフチルギ版エチル エタノール１ ｏ ｏ ＋＋＋Ｊ中に溶解した８−ニト
ロ−２−ナフトエ酸エチル１１．２ ｙ 溶？ｆ’Ｙを
５％パラジウム炭素の存在下、水素添加を行った。反応
混合物をＥ過し、ｒ液から溶媒を取り除さ８−アミ７−
２−ナフテルキ酸エチルを得た。 参考例９ ８−ヒドロキシ−２−ナフチルキ級エチル８一つ′ミノ
ー２−ナフチルキ阪エチル９５り（４４ｍＭ）を６Ｎ硫
Ｕｌｉ １５０１１１＋４中に溶解し〜冷却（０’Ｃ）
−ｊａｉｌ拌している中へＧ１４ ｋ”−ナトリウム３
１！’ （４５ｍへｆ）を水２ Ｓ ｍｅ中に溶解した
水溶液を１０分間かけて１ｉ）ｉｉ下した。反応混合物
を５０分間攪拌し、これを濃硫酸］、 Ｑ ｍｅに水９
０ｎ：ｒを混した温溶液ｆ９０’ｃ）中に加えた。反応
混合物を９０゛口こて１０分間攪拌し、冷却の後−ンク
ロルメク／て抽出した。抽出液を合し、食塩水にてｂｌ
Ｌ浄、次いて乾燥させ、溶媒を除去し、クロマトクラフ
ィーにて精製の後、８−ヒドロキシ−２−ナフヂルキ酸
エチル］７２を得た。＋１１１） 、 １− ：３６〜
１：３７゛Ｃ０ 同様の一般操作を行い−８−アミノ−２−ナフチルキ酸
エチル］ｉ、９！／を亜硝（ｉ！２Ｌ ＣＩ’ Ｌ
７チル１ステルおよび塩化銅（ＩＪ、）と反応させて８
−クロロ−２−ナフチルキ酸エチル１１．５！／を得た
。 参考例］０ ８−ヒドロキン−２−ナフチルキ酸エチル（参、ぢ例９
より） ２１６ ＋、＋ｙを硫皺ンメチル６？１硼およ
び炭飯カリウム］ ５０−・ｇを含むアセトノ１５ ｒ
＋ｃに溶解し一該溶液を２５°Ｃにて２０時間攪拌した
。反応溶媒を除去し、生成物を酢酸エチルに溶解し、５
％塩甑−次いて食塩水て６Ｌ浄の後、乾燥させｌＩ２縮
して８−メ１−キンー２−ナフチルＡｒ」リエチル２０
０ ＋＃ を１１１ ブニ。 参ノ５０ｉ月１ 水素化す１゛リウム９．２＆をＮ、Ｎ−ンメテルポルム
アミト５ｏｎｒｅ中に）旧濁させ、これを８−クロロ−
２−ナフチルキ酸エチル５．６ｙ（２４ｍλ■）および
メチルチオメチルスルホキシド ノテルエスデル４．４
ｙ （３６ｍＭ）をＮ、Ｎ−シソｆルホルムアミド１
． Ｏｎ、！中にＣ容解し一１覚１牛している中へ一気
に加えた。反応混合物を２５゛←にて４時間攪拌し。 次いで濃縮乾燥させた。生成物を酢［沙エチル２５０・
・・中に溶解し一該溶液を５％塩酸、飽和１人１火水素
ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。溶液を”（・２．
燥させ、溶媒を留去して１−オキソ−］、−＜ ］Ｓ−
クロロー２−ナフチル−２−メチルチオ−２−メチルス
ルフィニルエタン４．７３ ｙ （収＋ｇ６：３％）を
寄だ。生成物３．１２４／ （］ ００ｍ１Ｖ＋）をキ
ｂｌ １．５０ｎ１・と無水ｌ￥１酸］２耀の混液に溶
解し−これを６５゛ｃｉこて３０分間攪ｆ’１ｌｌＬだ
。この反応液に１ｌｌＵ３つ素ｊｌすｌ・すτシム８５
６４Ｊ・、４． Ｉ’ｌｌ＼・１）を加え一攪拌を史に
ｊ５分間続１ノだ。反応７Ｊｔｉ合物を冷却、錯ｍｉ’
ｉ ’ｌつ。 標し、イ」！代物を酢酸」チルに溶）１１イし−１”ジ
コ１ｆグ水素すトリウムおよび食ｎ、（水で洗浄の後−
必媒を除去しでσ−オキソーａ−（’ｉ３−クロロー２
−ナフチル）ば１目ジメチルチオエステル１２７（収イ
ー４６９ｉｐ）をイ冒ブこ。 十記生代物２２０・ｔ３をメタノール１５ ｍ（および
水］ ５ ＝＋（）Ｉ Ｎ水酸化すｌ・リウムＱ、 ３
３−ｔおよびノドキンアミン塩鹸塩７０ ｎ＋ｙを合釘
する混イン中に溶Ｑさせ、これを２５゛ｃにて］６時間
攪拌した。 反応混合物に１ム塩酸を加えてｐＨ２とした。該ＩＷ性
溶液を酢酸エチルて抽出し−イー１機１ｔ＋’ｉを乾シ
Ａ・翼濃縮してσ−メトキシイミノーα−（８−クロロ
−２−ナフチル）酢璽１７０ Ｑを１４１だ。 同様の一般操作を行い下記化合物を製造した。 σ−メト千ンイミノーα−（８−二ｌ−０−２−ナフチ
ル）酢改： ａ−メトキンイミノ−グー、８−アミノ−２−ナフチル
）酢酸。 ｔノーノドキノイミノ−α−（８−ヒドロキシ−２−ナ
フチル）酢１１采、および α−メトキンイミノ−α−（８−メトキノ−２ナフチル
）酢飯。 参考例１２ 米国特）ｉ′Ｆ第３．９２５．３７２に７−フェニルク
リツルア′ミＩ’ −３−クロロ−３−セフェム−４−
カルホン故合成の記載か有−り、これは現在、一般にセ
ファクロール（ｃｃｆａｃｌｏｒ ）として知らｚする
。セファロスボυノ側鎖を開裂させる既知条件下でセフ
ァクロールを五塩化リン、メタノールおよび水ト反応さ
せると７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸を得る。 同４１″、に御坊下のセファロスポリハトｊ）１８物質
を本発明化合物の合成に使用する目的で調製しても良い
− ７−アミ／−７−メドキシー３−フロモー３−セフェム
−４−カルボノル？。 ７−アミノ−３−セフェム−４−カル７ｊ、／ｌｐ′：
：’。 ７−アミノ−３−メトキンメチルー：３−セフ」−ムー
４−ノノルホン皺。 ７−ｊ′ミノ〜７−メチルチオ−３−メチルー：３−セ
フェム−４−ノＪルホン瞼。 参考例］３ アセトｌ’！５’ ｆｊｌノチルをＪ）−２−ナフチル
クリン／と処理して手製した１〕−口Ｎ −ｊ １−ノ
トキンカルホニル）−２−”ｌロベニルＥ−２〜ナフチ
ルクリン／すトリウム塩５１０７を入、＼−ジメチルポ
ルムアミｌ−’２５０．入１ノを含む・アセトニトリル
・ｄ中に版、１消させて、これを冷却（−２０〜−−
３ ０ ’ｃ）−攪拌している中へ、メクノスルポン酸
ｏ． ４ ４ｍｅ−Ｎ，入−シメチル−・ノシルアミノ
０． ４ ５ ＋：ｆｆぢよひクロルキ酸メチル１２３
５Ｉ＋ｚｃを１頭次加えた。添加終了後、該反応混合物
を−２ ０ ’Ｃ〜−− ３ ０ ’Ｃにてｇ Ｊｌ’
ｊ、 Ｍ□）ｉ Ｉ’＜ｆ （ｌ（シた。、＼−ノラル
七ノトリメチル／リルトリフルン１「・アセトう′ミド
５！１．４・・１を含ムアセ１−二）−リル２３０・中
に７−７ミノー；３−メチル−３−セフェム−４−ノＪ
ルボ７１Ｆ２：３４．２４７をｌ′６解して１ｌｌｉ’
ｌｌ製したｔ令ｌ容液（０’ｃ ） ’Ｘ−Ｍ亥山１金
山１合１勿Ｊえて祁沢した。反応、１Ｍ合物を一２０°
Ｃ〜−３０°Ｃにて２時間攪拌し、次いて力旧：＋Ａ
Ｌ Ｏ’Ｃとした。反応ｉＬｄ合物に１へ濡頌ゾ］６０
・・・・を加えて酸性とし、該１裳性Ｉｊｆ液を攪］１
して、その間にセミカルパントｊ’１１１Ｆ酸塩］、７
．８４５ｙを一気に加えた。反応混ｉｔりの１）］−１
を３０とし− ｌ・リエチルアミ／を加えてこれを維持
した。該混液を２５°Ｃまて加７Ｉ：＋ Ｌ−次いてノ
・イフｏ （ｌ１ｙｌ’ｉｏ ）ｊｍ過助剤を用いてρ
過した。ｉｓ液にトリエチルアミンを加えて希お、：
Ｌ −ｐＨ６，２とし−次い′Ｃ４５分間０ ’Ｃまて
冷却の後−ρ過した。ρ過ケークをアセトニ［・クル１
回死５ Ｑ ＃ｌｉにて４回１先Ｉ争し−７）、＆Ｉ十
−１”−：３５ シにて７’）４ｆｌｉ１４・；ど姑・
ユさせて７−（１）−２−ナフチルクリシルアミド）−
３−メチル−３−セフェム−・１−カルボ７散入、＼−
ツメチルポルム丁ミド −水浴１吻６６．８ンをｊ！」
た。収１’１ｓｈｃｒ Ａｓ５ａｙ ）： ４．６９
、、ｔ。 〆ＲＩＲ（丁１−’ Ａ ） ：δ２．１（Ｓ、３１１
）、 ３．２ＬＳ、３１１）、：３．３（ＡＩ’（１，
２１，’ｌ）、３．４（ｓ、３１１）。 ５．２ｆｄ、ＩＢ）、５．３（ｃｌｄ 、ｌＮ’）、５
．８（３，１月） 、 ７．３〜８．２ （ｍ、７ｔ１
）、 ８．３ （Ｓ 、 ］、、１１）。 実施例１ ０酢酸塩 ７−アミノ−３−メチル−３−セフェム−４−カルホン
自り（７−，１ＤＣＡｉ １．０７（４，、７ｍへ１）
をアセトニトリル２ Ｓ ｍｅ中に）１と、Ｔｆｆｉｉ
させ、こオ］を攪拌している中へヒス（トリメチルシリ
ル）トリフルオロアセトアミド に加えた。この山ｊ合物を固型物か全て落Ｍ’するまで
’Ｍ？Ｎ！にて攪拌した。このイ，１にして７−Ａ Ｉ
） Ｃ ＡのトリメチルシリルエステルのＪ（ａ成か完
了するのを確認した。 Ｎ−エトキンカル４−ニル−２−工１・千）−］、２＝
７ヒドロギノリン（１ろ１らＩ）Ｑ） １．ｉ． ！／
（ 、１．、５１ηきへ）を含む７ （ １・二ｌ・
リル２ Ｑ ：ｒＩＬ’中にさ一ｔ ｅ ｌ’ Ｌ−）
ｌ゛キシカルボニル２−ナフチルクリンノ（参考例１４
より）１３５り（ ４．、５ ｍＭ ）を溶解した溶ｌ
イｌを一分ｍ ｌＩ］’能なフラスコ（ ａ ｓｅｐａ
ｒａｔｅ ｆｌａｓｋ ）中−’：’；冑；ｌｌ’ｌに
て１５分間攪拌した。該溶液を先で得た７−・八Ｉ）
Ｃ ）＼のトリメチルシリルエステルアセトニトリル溶
液（０°Ｃ）中に一気に加えた。 反応混液を０°Ｃにて１時間攪拌した後、糸溜、まで加
蒲．した。溶媒を減圧上留去し油状物を得、この油状物
を酢酸エチルに溶解した後− １＼塩酸で２回洗浄−次
いで乾燥させ、溶媒を留去して泡状の７ ４ Ｎ −
１．ｅ＋’Ｌ−フトキシカルホニルー２ーナフチルグ
リシルアミｌ”）−３″−メチル−３−セフェム−４−
ノノルボン酸を得た。 この様にして製造したＮ−保漁ナブチルクリシルセファ
ロスポリノを１・ＩＪフルオロ酢ｆｅ Ｓ ｒａｃ 中
（こ溶解し− トリフルオロ酌酸を減圧−ト留去−シエ
チルエーテルから析出させて７−（２−ナフチルグリシ
ルアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カルホン
設トリフルオロ酊敗塩５，７ノを得た。 実施例２ 実施例１て謀Ｊ製したトリフルオロ酢酸イマ１加塩５７
Ｖを水“詐アセトニ） ＩＪル溶欣Ｃ水含．’ｊ−ｌ’
ｊ．’ １ ０ ％ ｉ〜□／〜′）Ｊ ５５ Ｍ中に
混し一約５０°Ｃまで加箭して不を容匹固型物を７１＝
去した。ρ液を１８モル水酸化アンモニウム℃翻尺（、
てｐｌ．１４，５とした。生じたａ；殿１勿をρ取し一
乾燥させて７−（２−ナフチルクリシルアミド）−３−
メチル−３−セフェム−４−カルホノ改 四水和物３．
１．５！／（収率７２◇，）を得た。 実施例３ 和１勿 光学活性１） − Ｎ − Ｌｅ＋’Ｌ−フトキンカル
ホニルー２ーナフチルクリンノ５．０ｙおよび７−Ａ
Ｉ） Ｃ Ａ５、６ｙを用いて実施例１の操作を行い、
Ｎ−保護基を除去して１）−７−（２−ナフチルクリシ
ルアた。生した塩をアセトニトリル９ ０ ＝，）、水
１ ０ 、・ｌ。 およびトリエチルアミノ５ ｖｉ２の混液中に溶解した
０反応ｌＩＩ８液を２５°Ｃにて２０分間攪拌した後−
ｒ過した。ｒ液を心線−乾燥させて、生成物を水から晶
出させて７−（ １） − ２−ナフチルグリシルアミ
ド）−３−メチル−３−セフェム−ｌＩ−カルボン酸
四水和物２．９１ｉ’を得た。ｍｐ 、 ］、 ７ １
〜１ ８ ０’Ｃ （分解）。 元素分析（Ｃ２ｏ１１□７Ｎ３０８Ｓとして）計算値：
Ｃ，５１．１６；１１．５．８０；Ｎ．８．９５；Ｓ，
６．９３ 測定値：Ｃ，５２．５２；Ｈ．５．４７；Ｎ．８．７３
：Ｓ．６．８３ ＮｌｖｌＲ（１）λ４５０−ｄ，，）：δ１９ （ ｓ
、３Ｈ）； δ４、、８ （ ｓ 、 １Ｈ ’）
；δ４．９’（ ｄｄ 、 ｉｌｌ ）；６５６（ｄ
ｄ４ｒ−ｉ）；δ７４９〜７． ９ ９ （ ｍ 、
７ １−１ ）。 実施例４ ７−（１）−２−す７チルクリシルアミド）−３７４１
コ１多１ ］）−２−ナフチルクリジノナトリウムＪイ．１Ｙをア
セト酢飯メチルと処理してエナミン（ ｃｎ；ｉｍｉｎ
ｃ ）として保護した。保護１〕−２−ナフチルクリジ
ノナトリウム塩１０２７（３１７．７ｍｌｖｌ）をアセ
トニトリル１ ０ ０ ０ 、・ｐおよびＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５ ０ ０ ｍ：の山ｊ液中に）Ｖ〜
させーを亥）罠！蜀を一３０°Ｃまでと３却し一攪拌し
ながらメタンスルホン酸０、 ８ ８ Ｔ！．ｒを一気
に加え〜続いてＮ，＼ーンメチルへンシルアミン０．
９ ０ ’＝＋ＪおよＯ・クロルキ蔵メチル２ ４、
７ ｎ：ｃを加えた。反応混合物を一３０°Ｃ（こて２
時間１ｋ 拌し〜これに７−アミノ−３−メチル−３−
セフニム〜４−カルボン酸６８．５り（３０２．８ｍ
’ｂ１）をヘキザメチルジンラサン］．． １− ８．
８ ｍｒを含イ１するアセトニトリル４６ ０ ｍ？
に溶解した溶液を滴下しなから加えて希釈した。滴十完
了の後−反応混合物を一３０°Ｃにて約２時間攪拌し一
次いて １□０°Ｃまて加６へ１シた。反
応混合物に１人塩酸３２０１・１，を加えて希釈し一次
いてセミカルハンド塩酸塩３５７ｙを加えた。反応混合
物を２２Ｃまで加温し、水酸化アンモニウムを加えて反
応ＭＥのｌ） ＰＩを３、０に調整、維持した。反応混
合物に水４． ３ ０ 、ｌ・フを加えて史に希釈し、
脱色炭１００ノを加えー】５分間攪拌して脱色した。該
混合物をハイフロρ過助剤を用いて鎮過し、ρ液を４０
°Ｃまて加蒲、した。 ＩＮ水酸化アンモニウムを加えて１〕１１を４０とした
がーその時に結晶化か始まった。結晶化は約３０分間続
き、その後１Ｎ水酸化アンモニウムを加えてｐＨ ５．
２とした。混合物を２０°Ｃまて冷却し一１時間攪拌
の後−ρ過した。ρ過ケークを水５，０〃ｌ／で２回洗
浄し一風乾して７ − （ １） − ２−ナフチルク
リソルアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸 四水和物１．１０．８ｇを得た。 元素分析（ Ｃ２ｏＴ−１，、Ｎ３０， Ｓ 、４Ｈ２
０として）計算値：Ｃ．５１．１６；Ｉ−１．５．８０
；Ｎ．８．９７；Ｓ．６．８３ 没ｊ定イ直 ： Ｃ 、５０．３３．： １１
、５．６２ ； ’ｈ 、８．８７ ：Ｓ．６
．８９ ｈ−ル フィッシャー法水分滴定： 計算値 １５３％ １則定値 」３７３％ ＮＭＲ＋Ｔｉ八）６６２．２ （ ｓ 、３Ｉ−１）；
３．２］ （ｑ 、２Ｎ’）； ５．０８（ｄ 、ｉ
ｌ−１）； ５．６８（ｍ，２Ｎ）： ７．４ 〜
８ ３ （ ロー 、７１−］）； ｌＩＱ．５（
ｓ 、１２１＋） 。 １、 １リ Ｉぐ １３ｒ’）： １ ７６６
、 １ ７５１ 、 １６９６ｃｍ−
’ 。 Ｕ Ｖ （ ＣＨ ０１−１ ） ：
ン、ｍａｘ ２２７ 、 ε 、 ７８，００
０２２６５、ε，１２，０００ １１２ Ｘ ７ηｊ定（６６％へ，Ｎ．−ンメチルホルムアミド／水
）ＩＮｘａ ： ５．５ 、 ７．５ 、 １ １．２
実施例５ 一水和物 ／Ｊ（ ２ ０ ０ １１＋＋４および１．２Ｎ塩酸１
． Ｏ ｍｒの攪拌している混液中へ７−（Ｉ）−２−
ナフチルクリソルアミド）−３−メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸 ＼，Ｎジメチルボルムアミド付加物
Ｘ参考例１３より）２０りを一気に加えた。反応混合物
に］２＼塩０υを加えて＋３１１ Ｑ、 ６０とし、２
５°Ｃにて４５分間ｊ覚拌した。（ＪＴ出した固型物を
／）１取し、水５０ ＝ｒにて１磨洗７：ｐ ＝た。結
晶様物を３５−４０°Ｃにて１６分間乾燥して７ （
Ｉ〕−２−ナフチルクリシルアミド）−３−メチル−３
−セフェム−４−カルボン酸 −水和物を街だ。 元素分析（Ｃ２ｏ１１２２ＣｌＮ３０５Ｓとして）計算
値：Ｃ，５３，１５；ｌ−１，４，９１；べ、９．３０
；Ｓ、７．０９；０，１．７．７０；Ｃｒ、７．８５４
川定イ的 ：Ｃ，５２，７５；Ｉ−ｊ４ ８５；Ｎ、９
．８５；Ｓ、７．０３；Ｏ，］７．０７；Ｃｆ、７．６
０゜カール フイソンヤー滴定： 計算値：４．２９％ 測定値 ４６２％ 塩素分析（滴定法） 計算値゛７８５ 測定値、８１６および８．０２ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ ）： ３０４０．２９４０．１７６８
。 １７０７．１５３３．１２３２ｚ ０Ｕ 〜’ （
Ｅｃｏｌｌ ） ： ン’ｍａｘ ２ ２ ５
、 ε ＝］、、ＯＯ，０００。 涌定ｆ、 ６６９７４へ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
水（Ｘｒ／＼； ’ｉｌ ： ５．５ 、７．３ 。 実施例６ 一水和物 ７−（１）−２−ナフチルクリシルアミド）−３−メチ
ル−３−セフェム−４−カルホン？ａ 四水和物（実
施例３よす） ５ ！Ｊ （］、 Ｑ、１３ｍＭ ）を
−ｆ セトン５０ｍ１中に溶解し−４０″Ｃに力Ｉ盲ｊ
１．１、した後、１２Ｎ塩峻ｌ ｙ：ｃを加えて酸性に
した。反応混合物を攪拌し、水５ ｍｅおよび６Ｎ水酸
化アンモニウムを加えて希釈しｐＴＩ３．３とした。１
２Ｎ塩酸を滴−トしてｌ） ｉ−１を２０まて下け〜反
応混合物を２・５°Ｃにて２時間攪拌した。析出してく
る固型物をｄ−ｉ取し一水］、 Ｏ、ｆｆ （１１宛）
にて２回洗浄、次いて減圧ｌ・２５°Ｃにて２時間乾燥
させて結晶？ｉＩニア−（１つ−２−ナフチルクリシル
アミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カルホン酸
塩酸塩 −水和物１９２９ｇ（収率４０．５％）を得た
。 塩素分析 計算値ニア８５％ 測定値ニア、９６％ 実施例７ 一水和物 １．２Ｎ塩酸１ ＋１＋１！を水２５ 、、Ｃおよびア
セトン２５ｍ１′の混液中に加えた盃溶液ｆ４０”ｃ）
を攪拌しておき−その中へ７−（Ｉ）−２−ナフチルク
リシルアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸 四水和物（実施例３より）５ノを一気に加えた
。１２Ｎ塩酸を更に加えて該反応液を１）１１０１５に
調整し一次いて２５゛Ｃまて冷却後、２時間攪拌した。 析出固型物を諏取し、水ｌ Ｑ ｍｅ （１１宛）で３
回洗浄、次いて減圧下２５゛Ｃにて４時間乾燥させた。 生成物は７−（１）−２−ナフチルクリシルアミド）−
３−メチル−３−セフェム−４−カルホン酸塩酸塩 −
水和物３．５９６！７（収率７５％）であることを確認
した。 カール フイツシへ７−滴定： 計算値、４２９％ ｄｌす５ｊユイ＋ｉ’ｉ ： ５．９ ５ ％塩
素分析 訓−Ｅ！’、イ的 、 ７８５ タシ。 ６１１ｊ定／ｉな一８０９％ 実施例８ 一水和物 ７−（１）−２−−ナフチルグリシルアミＦ＞−’３−
メチルー３−セフェムー４−カルホンｌ：ｆｆ 四水
和物１０ ’／ （２１，３ｍＭ’ ）を水］、 Ｏｏ
ｍｅおよび】２Ｎ塩酸５ ｍｅの混液中に溶解し−こ
の溶液を４０°←にて攪拌下、１２Ｎ塩酸を滴下してｐ
ＨＱ、 ５とした。反応混合物を２５°Ｃにまで冷却し
、室７：ｎ’ｌ ｌこて１時間攪拌した。結晶性の生成
物を？Ｊ１取し〜水２０ｍｅにて２回洗浄の後−減圧−
ト２５°Ｃにて３時間乾燥させた。この１に燥生成物は
結晶性７−（ＩＩ−２−ナフチルクリシルアミド）−３
−メチル−３−セフェｌ、−４−ｉノルポン酸塩酸塩
−水和物８１６ｙ（収４’ｉ ８４．５％）であると仔
認した。 カール フイソンヤー分ＩＦｉ 計鱈しイｉ］！−ｊ ： ４．２ ９ Ｃ馨ノ測
定値 ５３７％ 塩素分イ斤 計算値ニア、８５９０ 測定値、７６２％ 実施例９ ル ＥＥＩ）Ｑ ２６０ ｎｌａをＮ −ｔｅｒＬ−７トキ
シカルポニルー ２−ナフチルクリシフ３０１〜をアセ
トニトリル５０ ｍｅ中に溶かし込んだ溶液中に溶解し
−これを７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−
カルホンＷ２ ｐ−ニトロヘンシルエステル６８２ｎｌ
Ｑをアセトニトリル５０ｍｅ中に溶解した冷溶液中に攪
拌下で一気に加えた。反応混合物を０°Ｃにて９０分間
攪拌した後−室温まで加温した。反応溶媒を７１．５（
圧−ト留去して生成物を油状物として１（（た。 油状物を酢酸エチルに溶解し、希塩ｌ獲−ｐＨ７，０の
ガ、妥衝液そして最後に食塩水の順て洗（ｆｌした。有
機ａ１媒層を乾燥の後−溶媒を留去して７−（Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−フ）−ギシカルホニルー２−ナフチルクリシルア
ミド）−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−ニトロペンシルエステル５９８ＩＩ＋ｙ（収率９３
Ｗ５ ）を得た。 Ｎ Ｍ Ｉ支（Ｃ１）Ｃ１３） ：δ］−，２］、Ｔ
ｓ 、９１−１’）；δ３１〜３，３ ｉｍ 、 ２Ｈ
）；Ｃ４９（２本のり−ｊレット。 １ １．１ ’） ； δ ５．２３ （ｓ
、 ２Ｈ，） ； δ ５．４ 〜６．２
（＋１１ 。 ３１−１ ） ；δ７．２〜８．２１ （ｍ 、 １２
１−１ ’）。 実施例１．０ 口酢酸塩 ７−（Ｎ−ｔｃｒｃ−ブトキシカルボニル−２−ナフチ
ルクリンルアミド）−３−クロロ−３−セフェム−４−
カルボン酸１）−二トロベ／ノルエステル′実施例９よ
り）５９８〜をテトラヒドロフラノ’、） Ｏｎ（Ｃ、
メタノール］０＝ｅｉ６よびエタノール５ｍｅの混液中
に溶解した溶液中に−５％パランウド炭素］、、 ２０
ｙを少ｈ；ずつ加えた。反ル・混合物をパール（ｐ ａ
ａ １“）の水素化用フラスコ中で一切期水素汁５８
ｐＳ＋にて１時間振とうした。〆１ｙ合物をσコ過し
−ρ液から溶媒を減圧上留去して油状物を得た。 油状物をＩ）Ｉ−１７のルン衝液に溶解し、希水酸化ナ
トリウムを加えて１）Ｉ−１７，７５に調節した。この
水性溶液を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで’ＩＩ
ｃ Ｋ’ ＝次いてＩＮ塩酸を加えてｐｒ−１２，３と
した。こＯＤ酸性溶液を酢酸エチルで抽出し一有機層を
乾燥−溶媒を留去して７−（Ｎ−ｔｅｌ−ｔ−フトキシ
ノＪルホニルー２−ナフナルクリシルアミド）−３−ク
ローニー３−セフェム−４−カルホンｌ！！！２３６０
Ｔ・４り（収率７７％）を得た。 こコ・−）様にして製した杉綾をトリフル二ヶロ酢甑６
・稟に溶解し−これを２５ ’Ｃｉ（二で５分間攪拌し
た。 希１（膜化−〕′ンモニウムを加えて該溶液をｌ）■３
．９とした後−溶１ル１．を留Ｊ″し一５浦状物を得た
。油状物を逆相シリカケル上、ｉ：：：、”度勾配りロ
マｌ〜クラフ（ｇｒａｄｉｃｎｔ ｃｈｒｏｍａｔｏ
ｇｒ、１ｐｈｙ ）にイ、１し、つ′セトニトリル ］
〜２５６７、酢酸 ］％−水 ９９〜７４％＋ ｖ／゛
、 ）から成る混液で溶出した。主画分を合し一溶媒を
凍結乾燥で除き、７−（２−ナフチルクリシルアミド）
−３−クロロ−３−セフェム−４、−カルホン酸のＬ一
体およびｌ）一体をそれぞれ４０１１・ｉつつ得た。 へλｆＲ（ＴＦＡ−ｃｌｌ ） ’、δ３．８２ （（
１、２１１）；δ５．４９ （（！ 、 ］、 ｌ−１
） ；δ５８〜６．１ （＋ｕ、２１１）。 δ７．６〜８．３５（’Ｔｌ、７１１）。 実施例１］ オロ酢鼠塩 １′〕Ｅｌ）Ｑ １．０６りを含むアセトニトリル１５
、・、１中１コＩ） 、Ｌ−ｔｅｌ’Ｌ −７トキンカ
ルポニルー２−ナフチルグリシン１０５２を溶解した溶
液を２５′ｃニア ３０ 分間１ｆｆｉＪ 拌し−これ
をアセト二ｌ・リル〕５ｍｅおよコシヒス（１−リメチ
ルシリル） ｌ−リフルオロアセトアミド］、 ｍｅの
混液中に７−アミノ−３−メトキシ−３−セフェム−４
−ノノルホ７酸１．０ ？ 全溶解した溶液中に攪拌下
で一気に加えた。反応混合物を２５°Ｃにて２時間攪拌
し、次いて減圧下で溶媒を留去し、油状物を得た。油状
物を１−リフルオロ酢酸ＩＱｍｌ！に溶解し一５分間０
°Ｃに保った。 溶媒を留去、次いてシリカゲル上クロマトグラフィーに
付して精製してＤ 、 Ｌ−７−（２−ナフチルグリシ
ルアミド）−３−メトキシ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸トリフルオロ酢酸塩８９５■を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６２．１０ｃｍ ’（β−ラクタ
ム）；ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ、）：δ３．２−４．２５４
ｍ、５Ｉ］）；δ５．２−５．９ （ｍ 、 ３ｔ−１
） ；δ７．５〜８．３（ｍ 、 ７ Ｈ）。 実施例１２ ボン酸 ２−クロロナフタレンをシュウ酸モノエチルクロリドて
アシル化してα−ケト−α−（６−クロロ−２−ナフチ
ル）酢酸エチルを製した。これをヒドロキシルアミンと
反応させ一次いて還元、加水分解して６−り四ロー２−
ナフチルグリシ／を製した。次にこれをＮ −ｔｅｒｔ
−ブトキシ力ルホニル保護誘導体とした。 ７−アミノ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸１〕−ニトロベンジルエステル５２３ ”９（１，５
ｍＭ）をアセトコ１ヘリル３００ ｍｅに溶解した冷溶
液（０°Ｃ）に−Ｎ−Ｌｅｆｔ−ブトキシカルボニル−
６，７０ロー２−ナフチルグリシン５００ｍＱ （１，
５ｍＭ ）をＥＥＤＱ３６９ｆｆｌｙを含む７セト二ト
リル１００ ｍｅ中に溶解した溶液を攪拌下で加えた。 反応混合物をＯ′Ｃにて１時間攪拌し、次いで室温まで
力旧晶し一更に４８時間攪拌した。次いで反応溶媒を減
圧上留去し、生成物を油状物として得た。油状物を酢酸
エチル］、 ＯＯｍｅに溶解し一１Ｎ塩酸、炭酸水素す
トリウム水溶液および水で １．。 洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を留去して７−（Ｎ
−ＬｅｒＬ−−ブ１−キシカルボニル−６−クロロ−２
−ナフチルグリシルアミド）−３−メチル−３＝セフェ
ム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルエステル７７０
■（収率７７％）を白色固体として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．４０（Ｓ 、９Ｈ）；δ
２．１２（２本のシンクレット、３Ｈ’）；δ３．４０
（Ｑ、２１（）；δ４．６８ 、４．９０ （２本のダ
ブレット。 １ｔ−１’）；δ５．３０（巾広いシングレット、３ｉ
（）；δ５．６−６．０＜ｍ 、 ＩＨ） ；δ７．２
〜８．３（ｍ、８Ｉ４）。 Ｐ−ニトロベンジルカルボキシ保護基の除去は上記化合
物７７０ｍｇを５％パラジウム炭素１．Ｏｆを用い−メ
タノール５０ ｍｅおよびエタノール２０ｍｅの混液中
、初期水素圧５５ ｐｓｉで水素化する事により達成さ
れた。該反応は５５分間で完了し一反応混合物を濾過−
次いでρ液から溶媒を除去し油状物を得た。油状物を酢
酸エチル５ Ｑ ｍｅおよびｐｉ（７の緩衝液の混液中
に溶解し一水層をＩＮ塩酸でＰＩ’Ｉ２．３とした。生
成物は酢酸エチルに抽出され、酢酸エチル層を水で洗浄
−乾燥の後、濃縮乾燥して７ （Ｎ −ｔｅｒ（−ブ
トキシカルボニル−６−クロロ−２−ナフチルグリシル
アミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
２２０ｍｙ （収率３６％）を得た。 Ｎ ＭＲ（ＣＩ） Ｃ１３） ：δ１．４６（Ｓ、９Ｈ
）；δ２．１５（２本のシンクレッｌ−，３１１）；δ
３．３５（ｍ。 ２ ｉｌ） ；δ７．２〜８．１ （ｎｌ 、 ８ Ｉ
−１）。 この生成物をトリフルオロ酢酸５ ｍｅに溶解し、該溶
液を室温にて５分間攪拌した。溶媒を留去の後、高速液
体クロマトグラフィーにて生成物を精製してＩ）−７−
（６−クロロ−２−ナフチルグリシルアミド）−３−メ
チル−３−セフェム−４＝カルボン酸を得た。 実施例１３ ！ ７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチル ｐ−１−ルエンスルホン
酸塩５７０ ｒｑを酢酸エチル３ Ｑ ｍｅおよび炭酸
水素ナトリウム１０ｍｅの混液中に溶解した溶液を５分
間攪拌し一濃縮乾燥して７−アミノ−３−メトキンメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルを
白色泡状物として得た。 該泡状物をアセトニｌ−Ｕル２０ｄに溶解の後−Ｎ。 Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド２０７ ｍｇお
よびヒドロキシベンゾトリアゾール１３５〜を含むアセ
トニトリル２ Ｑ ｄ中番こＤ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−２−ナフチルグリシン３０・１ｍｌを溶
解して調製した溶液中に、先の溶液を攪拌下で一気に加
えた。反応混合物を２５℃にて４時間攪拌した。該混合
物を酢酸エチル１００−中に注入し一溶液を炭酸水素す
） ＩＪウム５０ｍ１−ＩＮ塩酸５０ ｍｌおよび水で
各１回ずつ洗浄し、溶媒を減圧下留去してＤ−７−（Ｎ
−ＬｅｒＬ−ブトキシカルボニル−２−ナフチルグリシ
ルアミド）−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルを白色泡状物として得た。 該泡状物をトリエチルアミン２−およびトリフルオロ酢
酸５１１１１中に落解し、溶液を２５°Ｃにて９分間攪
拌した。溶媒を減圧下留去してＤ−７−（２−ナフチル
グリシルアミド）−３−メトキシメチル−３−セフェム
−４−カルホン酸トリフルオロ酢酸塩２６０ ｍｌを得
た。 生成した塩を水５Ｉ＋＋／およびアセトニトリル５−ｍ
ｅの温液中に溶解した後、ＩＮ水酸化アンモニウムを加
えてｐＨ４，５とした。溶液を凍結乾燥して白色の固形
物を得、これを逆相高速液体クロマトグラフィーで精製
し、Ｄ−７−（２−ナフチルグリシルアミド）−３−メ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸２０■を
得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）：δ３．１３（ｓ 、 ３ｌ
−１） 。 δ３．２８（ｑ、２Ｈ）；δ４．１２ｔ、 ｓ 、 ２
Ｉ（） ；δ４．９５（ｄ、ｉＨ）；δ５．６５（ｄ、
ＩＨ）：δ７．４１〜４．２３（ｍ、７Ｈ）。 実施例１４ Ｎ−エトキシカルボニル−２−工ｌ・キシー］、２−ン
ヒドロキノリン５００ｒｎｇ４２ｍＭ）を含むアセトニ
トリル１００ ｍｅにＮ−ｔｅ＋ｔ−ブトキシカルボニ
ル−（６−メドキシー２−ナフチル）グリシン６６２＋
ｑ（２ｍＭ）を溶解した溶液中へ７−アミ／−３−メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル
７７０ｒｎｇ（２，２ｍＭ）を攪拌下−一気に加えた。 反応混合物を２５°Ｃにて１６時間攪拌し、次いで濃縮
乾燥して油状物を得た。 油状物を酢酸エチル５０−に溶解し一該溶液をＩＮ塩酸
２５ ｍｅ−炭酸水素ナトリウム２５ ｒｒｔおよび水
で洗浄した。次いで溶液を乾燥の後−濃縮乾燥させて７
［Ｎ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（６−メ
ドキシー２−ナフチル）グリシルアミドジ−３−メチル
−３−セフェム−４−カルホン酸Ｐ−ニトロベンジル１
．３９ ヲ得り。 ＮＭＲ（ＣＤＣｅ３’）；δ１．３９ （Ｓ 、 ９Ｈ
） ；δ２．０８ 、２．１５ （２本のシングレット
、 ３ Ｉ−１） ；δ３．３４（ｑ 、２ｔｌ）；δ
３．９０（Ｓ 、３１（） ； δ４．９（ｍ、ＩＨ
）；δ５．２９ （Ｓ 、 ２Ｈ） ；δ５．３１（ｓ
、ＩＨ）；δ５．６８（ｍ、１）１）；δ７−０８〜８
．２５（ｍ、１２Ｈ） 実施例１５ ルボン酸 ５％パラジウム炭素１．４７をエタノール５０ｍ１’中
に懸濁させ、これを攪拌している中へ７−〔Ｎ−（ｅｒ
ｌ−ブトキシカルボニル−（６−メドキシー２−ナフチ
ル）グリシルアミドジ−３−メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル１．３７を一気に加え
た。反応混合物を水素圧５５ｐｓｉ下−２５°Ｃにて３
時間攪拌した。反応混合物を沖過し、ρ過ケークを更に
エタノールで洗浄した。を液を減圧下濃縮乾燥して７−
ＣＮ −ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル−（６−メ
ドキシー２−ナフチル）グリシルアミドジ−３−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸１．１ｙを得た。 この様に１−で製した酸をトリフルオロ酢酸５ ｍｅに
溶解し一溶液を２５°Ｃにて５分間攪拌した。反応混合
物を水２０−に加え一該水性溶液を１２時間凍結乾燥し
てり、Ｌ−７−（６〜メトキシ−２−ナフチルグリシル
アミト）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
トリフルオロ酢酸塩を得た。この塩を水に溶解し、高速
液体クロマトグラフィーで精製して］）−７−（６−メ
ドキシー２−ナフチルクリシルアミド）−３−メチル−
３−セフェム−４−カルボン酸を得り。 ＮＭＲ（ＴＦＡ、−ｄ、 ） ； δ ２．４
２ （ｓ 、 ３Ｉ−１） 。 δ３．５０（（］ 、２Ｈ）；δ４．３０ （”ｓ 、
３Ｈ） 、 δ５．３９（ｄ 、ＩＪ ； ５．８
−６．１ （ｍ、２Ｈ）； δ７．４２〜８．３０（ｍ
、６Ｉ４）。 実施例１６ 実施例１４および１５の一般手順に従い、７−アミノ−
３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロ
ベンジルをＥＥＤＱの存在下り。 Ｌ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（６−ヒドロ
キシ−２−ナフチル）グリシンと反応させてり。 Ｌ−７−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（６−
ヒドロキシ−２−ナフチル）グリシルアミドシー３−メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジ
ルを得り。 Ｎ Ｍ Ｒ（Ｃ１）Ｃ；１３） ： δ１．４］、
（ｓ 、９ｌ−１）； δ２．０２ 、２．１０ （
２本のシングレット、３Ｉ（）；δ２．９〜３．５ （
ｍ、２Ｂ） ；δ４，９ （ｍ、ＩＨ）；δ５．２３
（Ｓ 、 ２１（） ；δ５．３５（ｍ、ＩＨ）；δ５
６〜６．０（ｍ、２Ｈ）；δ６．７２〜８．２１ （ｍ
、 １２Ｈ）。 この様にして得た化合物を、水素および５％パラジウム
炭素と処理してＤ 、 Ｌ−７−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−（６−ヒドロキシ−２＝ナフチル）グ
リシルアミドクー３−メヂルー３−セフェム−４−カル
ボン酸を得た。 Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｌ３ ） ： δ１．１５ （ｓ
、９１（） 。 δ１．８２ 、１．８９ （２本のシングレット、３ｒ
−Ｂ；δ４．６５（２本のタブレット、ＩＩ−Ｉ）；δ
５．２３（ｍ、ＩＨ）；δ６．０ （ｍ、 ｌｌ−１）
；δ６．７〜７．９（ｍ。 ７ Ｉ−１） ；δ８．５（ｍ、２Ｈ）。 上記化合物とトリフルオロ酢酸とを反応させてＤ 、Ｌ
−７−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルグリシルアミド
）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸を得た
。該異性体を高速液体クロマトグラフィーで分離してＤ
−７−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルグリシルアミド
）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸を得た
。 実施例１７ ツーアミノ−３−セツエムー４−カルボン酸２．０９（
１０ｍＭ）をアセトニトリル１５ｍｅ中に懸濁させ一該
懸濁液を攪拌している中ヘビス（トリメチルシリル）ト
リフルオロアセトアミド８Ｉ＋Ｉｅ（３０ｍＭ）を−気
に加えた。該混合物を２５℃にて３０分間攪拌−次いで
０°Ｃまて冷却の後、Ｄ 、 Ｌ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−２−ナフチルグリシ７２．０９ （６
，５ｍＭ）をＥＥＤＱ １．７３ｐ（７，。 ｍ Ｍ ）含有のアセトニトリル１５ｍ１’に溶解した
溶液中へ攪拌下−気に加えた。反応混合物を２５°Ｃに
て１時間攪拌し一濃縮乾燥して油状物を得た。 油状物を酢酸エチル１００１１１１！中に溶解し、１Ｎ
塩酸２５ ｍｅで４回、食塩水で２回洗浄の後、乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し白色泡状物を得た。泡状物をト
リフルオロ酢酸２５ ｍｌに溶解し一溶液を２５℃にて
５分間超音波処理した。反応混合物を濃縮乾燥し−ジエ
チルエーテルで摩砕してり、Ｌ−７−（２−ナフチルグ
リシルアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸トリフ
ルオロ酢酸塩１，８ｙ（収率５５％）を得た。この生成
物を逆相Ｃ１８シリカゲル上クロマトクラフィーに付し
、水９５％／アセトニトリル５％〜水８５％／アセトニ
トリル１５％（ｖ／ｖ ）の範囲で変化させる濃度勾配
液と酢酸１％とを組み合せた溶液８１て溶出した。主画
分を合し、溶媒を凍結乾燥により除去してＤ −７−（
２−ナフチルグリシルアミド）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸１５７■を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ−）： １７７１．７５ｃｍ−’（β−
ラククム）；ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ、）： δ３．５５
（ｑ 、 ２ｌ−１） ；δ４．．０８ （ｓ 、 ｌ
Ｈ） ；δ５．６〜６．０（ｍ、２Ｉ−１） ；δ７
．５〜８．１ （ｍ、７Ｈ）。 実施例１８ −２−ナフチル）−アセトアミド〕−３−メチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 ａ−メトキシイミノ−α−（８−クロロ−２−ナフチル
）酢酸４２０ ｍ９を、過剰量の塩素および亜リン酸ト
リフェニル５００ ｍｙと共にジクロルメタン２ Ｏｍ
ｅ中で反応させて酸クロリド体とした。 ビス（トリメデルシリル）トリフルオロアセトアミド２
ｍｅとジクロルメタン５ ｍｅの混液中へ７−アミノ
−３−メチル−３−セフェム−４−カルホン酸３５０ｍ
ｇを溶解した溶液中へ該反応混合物を攪拌下−気に加え
た。反応混合物を２５°Ｃにて６時間攪拌の後、メタノ
ール２ Ｑ ｍｅを加えて希釈１７た。 溶媒を減圧上留去して７−〔α−メトキシイミノ−α−
（８−クロロ−２−ナフチル）アセトアミド〕−３−メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸を得た。これを亜
鉛金属末を含むギ酸中に溶解し、単離・精製の後−７−
（８−クロロ−２−ナフチル）グリシルアミド−３−メ
チル−３−セフェム−４−カルホン酸を得た： 以下の化合物を同様にして製造した。 ７−（８−ニトロ−２−ナフチル）グリシルアミド−３
−クロロ−３−セフェム−４−カルホン酸。 ７−（８−−ヒドロキシ−２−ナフチル）クリノルアミ
ｌ； −３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸； ７−（８−−アミノ−２−ナフチル）グリノルアミド−
３−メヂルー３−セフエム−４−カルホン酸、および ７−（８−メトキシ−２−ナフチル）クリシルアミド−
３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸。 本発明の提供するナフチルクリシルセファロスポリン類
は存用な抗生物質またはその中間体である。これらの化
合物はクラ云陽性およＯ・クラム陰性細菌に対し「ＩＪ
広いスペクトルを有し−特に多種類のダラム陽性菌に対
し効果的である。これらの抗生物質はダラム陽性の細菌
に罹患した動物の感染症治療に対して特に有用である。 これらの化合物は上部呼吸器感染症およびエイチ イン
フルエンザ（ＩＩ、 １ｎｆｌｕｅｎｚａ ） −ｘ
ス・７ウレウス（Ｓ。 ａｕｒｅｕｓ ）、ニス ピオゲネス（Ｓ、 ｐｙｏ
ｇｅｎｅｓ ）などによる類似疾患の治療に特に効果的
である。またーこれらの化合物はペプトストレプトコツ
カス・アネロヒウス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃ
ｃｕｓ ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ）−ペプトストレプト・
インターメディウス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔ、 ｉｎ
ｔｅｒｍｅｄｉｕｓ ）、ペプトストレプト・フＯタク
ツ７． （Ｐｅｐｔｏｓｃｒｅｐｔ、 ｐｒｏｄｕｃｔ
ｕｓ ）、ペプトコツカス アサツ力ロリチカス（Ｐｅ
ｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ
）、ピー・プレボッティ（Ｐ。 ｐｒｅｖｏｔｉｉ ）−ピー・アネロビウス（Ｐ、 ａ
ｎａｅｒｏｂｉｕｓ）−プロピオニバクテリウム・アク
ネス（Ｐｒｏｐｉｏ−ｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎ
ｅｓ ’）、フンバクテリウム ネクロフオラム（Ｆｕ
ｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｅｃｒｏｐｂｏｒｕｍ ）
などの嫌気性球菌による疾病の治療にも効果的である。 本発明の好ましき代表的化合物は一実施例３の化合物す
なわち７−（２−ナフチルグリシルアミド他 酸である。この化合物およびそのｋ）＜つかの本発明化
合物について抗菌活性を標準生体外系寒天希釈法（ ｓ
ｔａｎｄａｒｄ ｉｎ ｖｉシ旦ａｇａｒ ｄｉｌｕｔ
ｉｏｎ ａｓｓａｙｓ）に従い一様々のグラム陽性細菌
に対する活性として決定した。以下の表は、化合物毎に
そこに示した細菌に対する評価を代表的な最小発育阻止
濃度（ ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｃｏｒｙ ｃｏ
ｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ：ＭＩＣ’ｓ）としてμ！／
／ｍｅで表わしている。比較の為にいくつかの既知化合
物のＭＩＣ’ｓも併せて表わしである。 （以下余日） 表■ 拡大したスペクトルおよびその セファレキシン 閉基 株 （Ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ ）スタフ
ィロコッカス・ ８７２５
２アウレウス ８７８７
１（５ｔａｐｂ、ａｕｒｅｕｓ ）
９０５０ ２９２９０
４ ９７６７ ４ ８４３８ １ ９１３６ ２ ビー−フラジリス １０８１７
１６（Ｂ、Ｆｒａｇｉｌｉｓ） １８
０−８２１ １６１０６９５
５４ １０７２６８ １６ １０７２６６ ３２ １０７５０ ６４ １０７７４ ＞６４ １０８３７ １６ エイチ・インフルエンザ １０１
８（Ｈ，Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ） １０２
１６１０３
１６ １０４ １６ １０５ ４ １０６ ８ １０７ ８ １０８ ８ １０９ １６ １１０ ８ １１１ １６ Ｍ Ｉ Ｃ（ｐｙ ／ ｍｅ ） ２ ０．２５ １ ０．２５ ２０．５ ８ １０ ２１．０ １ ０．２５ ２ ０２５ ６４ ２ ６４ ２ ３２ ４ １６ ８ １６ １６ ＞ ６４ １．６ ＞６４ １６ ＞６４ １６ １６ ３２ ６４ ３２ ４ １６ ３２ ４ １ ２ １ ２ ４ ４ ４ ４ １ 表■（続き） 嫌気性菌 バタテロイデス・フラジリス （Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｌｉｓ ）
３６２５３７１Ａ ００ ０６ 、／ １９６７１９６８
１ プロピオニバクテリウム アクネス （Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｕｍ ａｃｎｅｓ
） ４４９ ０１ ０４ ０５ １９１ 〃 ５２２７〃
５２２８２２９ ２４６ セフオキシチノ 実施例３の化合物１６
１６ ８ １６ ８ ３２ １６ １６ １６ ＞６４ ３２ １６ ４ ８ ８ ８ ４ 乙０．０６ ０．２５ ２ ０．２５ ８ ８ ８ 」−記表中に示された結果から一本発明化合物か強力な
抗菌活性を有する４１は明らかである。 本発明化合物は、「１ｊ広い種類の細菌−特にクラム陽
性菌および嫌気性菌に対し強力な抗菌活性を有するのみ
ならす一動物において好ましい薬物動態を示した。例え
は−７−（２−ナフチルグリシルアミド）−３−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸をラットに２０ ｍｙ
／ Ｋｙを経静脈的に投与した時、血漿中ａ度は１時
間後−１，８，６ｌｌｙ／ｍｅ ；４時間後１４．１１
１ｇ／ｍｅであり声または２４時間後の血漿中濃度は１
．９６１ｔＪ／ｍｅが測定された。この化合物は喘歯類
動物に経口投与した際−有効に吸収され−セファクロへ
ルおよびセファレキシンと比べ血中濃度は高濃度にかつ
長時間持続する。 本発明化合物は−またβ−ラクタマーゼに対し一良好な
安定性を有する。表■は各種セファロスポリン類におけ
る比較試験の結果を表している（数値が低い程、そこに
示したβ−ラクタマーゼに対して安定性が高いことを示
す）。 本発明の提供する化合物のこの好ましき薬物動態は−そ
の経口投与時の優れた抗菌活性およびβ−ラクタマーセ
に対する安定性などの特性と含まって−これらの化合物
を細菌に起因する一連の疾病の治療にとって格別魅力的
なものにしている。 これらの化合物は外来患者の治療に特に好ましく−また
グラム陽性細菌による中等度の上部呼吸器感染症を罹っ
た対象に特に好ましい。 細菌による疾病を罹患しているか、または細菌感染か進
行している疑いの有る動物の治療手段をも本発明が提供
している。提供される抗細菌治療方法は治療を必要とす
る動物に対し、ナフチルグリシルセファロスポリン抗生
物質の抗細菌有効量を投与する事により行われる。この
方法は治療的または予防的目的に用いることができる。 活性抗生物質の投与量は一使用に際し選択される化合物
の種類−治療または予防すべき疾病の重症度、治療を受
ける個体および治療時に遭遇する関連した要因によって
変化する。しかしながら−通常これらの化合物は、動物
の体重あたり約０．５〜約５０ｍｇ ／ Ｋｙの投与量
を−さらに好ましくは約１〜＃Ｊ 】−Ｏｍｙ ／ Ｋ
９を投与する。この投与量を１日に１〜２回、または治
療を受けている疾病あるいはその対象を治療するのに必
要とあれは更に頻回に投与される。 平均的成人の典型的な一日投与量は約２００〜約５００
ｍｇである。 本発明の抗生物質は経口および非経口の両投群経路に有
効であり一従って所望の投与経路に応じて製剤化するこ
とができる。これらの製剤形も更に本発明の構成の一部
を成している。本発明の製剤は一屯量比約０．１〜約９
５％の本発明ナフチルグリシルセファロスポリン抗生物
質を製薬的に許容し得る担体−希釈剤または付形剤と混
合してなる。典型的な製剤例は重量比約１０〜約６０％
−好ましくは約２０〜約５０％の活性成分を含む。 便利な経口投与化の為に、これらの化合物は一般に経口
投与製剤に用いられる数多くの希釈剤−付形剤および担
体のいずれとも混合することができ、さらにそれを錠剤
、火剤、トローチに成形するか−またはゼラチンカプセ
ルに充填してカブセル化することもてきる。通常用いら
れる典型的な担体、希釈剤おまひ骨形剤はポテトデンプ
ン、トウモロコンテンプン、スクロース−ブドウ糖−微
結晶セルロースー リン酸二カルンウム、アルギン酸、
アカシア（ａｃａｃｉａ ） ；ステアリン酸マクネシ
ウムなどの滑沢剤；トラカカントコムまたはゼラチンな
どの結合剤；およびペパーミント油−チエリ−またはい
ちこ香料、ウィンタークリーン油などの芳香剤が例示で
きる。通常の希釈剤例えは脂肪油−メチルまたはプロピ
ルパラベン−適当な染料および香料などを用いて、これ
らの化合物をシロップ剤またはエリキシル剤と製剤化す
ることもできる。これらの化合物は−またバッカルシー
ル（ｂｕｃｃａｌ ５ｅａｌ ）、ロゼンジまたは活
性成分の持続時間を延長させるために持続放出型の適当
な剤型として製剤化する事もできる。 本発明の抗生物質は非経口投与用として製剤化する事も
てきる。例えは、経皮的のみならず経静脈的−筋肉内ま
たは皮下投与用などである。この様な組成物は通常−約
０］〜約２０．０重量％の活性成分を含有する。非経口
投与製剤に用いる典型的な旧形剤−希釈剤および担体と
しては、例えば等張食塩水（１ｓｏｔｏｎｉｃ ５ａｌ
ｉｎｅ ）−ブドウ糖希釈水溶液、脂肪族多価アルコー
ルまたはその混合物（例えは、グリセリン、ポリエング
リコールまたはポリエチレングリコールなと）か例示で
きる。 非経口用の溶液はフェネチルアルコール、メチルおよび
プロピルパラベンーまたはチメロサールなどの保存剤を
含有していても良い。所望ならば一メタ亜硫酸水素ナト
リウム塩、亜硫酸水素すトリウム塩などの酸化防止剤を
約００５〜約０．２０重量％使用しても良い。経静脈的
使用の製剤は活性成分の初期離反を約００５〜約０２５
■／ ｍｅにまて下けておく事が好ましく−また筋肉内
投与用注射剤に関しては一活性成分の好ましい濃度は約
０．２５−約０．５０ ｍｇ／ ｍｅである。 代表的製剤例を以下の実施例により説明する。 （以下余白） Ｉ。 実施例１つ Ｄ−７−（２−ナフチルクリシルア ミド）−３−クロロ−３−セフェム ５００ ｍｇ−
４−カルボン酸ナトリウム ソルビトール溶液（７０％Ｎ、Ｆ、） ４０ｍ
１安息香酸ナトリウム １５０ｒｎｇ
サッカリン １０ｒｎｇチ
ェリー香料 ５０巧蒸留水
全量 １００ ｍｅとする。 ソルビトール溶液を蒸留水４０−に加えた後−該ナフチ
ルグリシルセファロスポリンを懸濁させる。サッカリン
、安息香酸すトリウｌ、および香料を加え一溶解する。 蒸留水を加えて全量を１００２Ｅとする。該シロップ剤
はｌ ｍｅ中に抗生物質ナフチルグリシルセファロスポ
リン５〜を含有スる。 この経口投与用懸濁剤は小児用に理想的である。 実施例２０ ７−（６−クロロ−２−ナフチル グリシルアミド）−３−メチル−２５０ｍｇ３−セフェ
ム−４−カルボン酸 ラクトース １５０■トウ
モロコシデ／プノ １００ ｍｅ５０
０ ｍｙ 上記成分を均一に混合した後、ゼラチンカプセルに充填
してカプセル化する。このカプセル剤を経口的に、例え
は−１日１〜２回宛て投与することができる。 実施例２１ プロピレングリコール７００ ｍｅおよび注射用蒸留水
２００ ｍｅの混液中にＤ−７−（２−ナフチルグリシ
ルアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸塩酸塩２０．０９を溶解する。溶液に塩酸を加えてｐ
Ｈ５，５としだ後−蒸留水を加えて全量を１０００ 、
、ｅとする。この製剤を滅菌処理し−５，Ｑｍｅ容アフ
ァンプル中、 Ｑ ｍｅ （活性成分４０■を含む）宛
を充填した後、チッ素気流下封印する。 特許用ｓ人 イーライ・リリー・アンド・カンパニ
ー第１頁の続き 優先権主張 ０１９８３年９月３０日■米国（ｕｓ）”
■５３８０５０ ０１９８３年７月２２日［株］米国（ＵＳ）■５１６２
２０ ０発 明 者 ラリ−・シー・プラスックツアク アメリカ合衆国インディアナ用 インディアナポリス・ノース・ ブロードウニ４１３２フ番地 ０発 明 者 ジャン・アール・ターナ−アメリカ合衆
国インディアナ用 カーノル・アシュ・ドライブ６５ １番地 ０発 明 者 ブレストン・シー・コンラッドアメリカ
合衆国インディアナ用 インディアナポリス・ティール ・ウニ１フ６３２番地 ０発 明 者 バイロン・ダブリュ・ドーアルテイー アメリカ合衆国インディアナ用 インディアナポリス・プリュー エル・ドライブ２３０５番地 ７３
な新規セファロスポリン群に関する。 セファロスポリン抗生物質は広く研究され、その中のあ
るものは、常法と゛して広いスペクトル範囲のダラム陽
性菌およびクラム陰性菌により引き起こされる細菌感染
症の治療に使用されている。 その大部分は経口投与では有効ではなく筋肉内または静
脈内投与されるので、医療熟練者の補助を必要とする。 また、上記化合物は広いスペクトル範囲の微生物に対し
て有効であるのて一特異的に用いられることは一般的に
はない。、 経口投与で有効で、１種または数種の微生物に対して相
当の特異性を有するセファロスポリン抗生物質か現在も
必要とされている。本発明はこのような必要性を満たす
化合物群を提供する。 本発明に従えば、式（Ｉ）で表わされる２−ナフチルグ
リシルアミドセファロスポリンまたはその製薬上許容さ
れる塩は、経口投与で活性な抗生物質としてまたはその
中間体として有用である。 〔式中、Ｒ１は ６ Ｒ７およびｋはそれぞれ水素、ハロ、ヒドロキシ−ｃ、
−ｃ４アルキル−ｃ、−Ｃ４アルコキシ−ニトロ、アミ
／−Ｃ，−Ｃ４アルカノイルアミノまたはＣ，−Ｃ４ア
ルキルスルホニルアミンを表わすか−Ｒ７とＲ”か−緒
になって７チレンンオキシを表わす。 ７〜およびＢは共に水素であるか−、・〜と１３が一緒
になって二重結合を形成する。 Ｒ”は水素−アミン保護基−ヒドロキシまたはメトキン
であり−１２−３は水素であるか、１（２とＲ３か一ア
ルキルを表わす）を表わす。 Ｒ４は水素、メトキシまたはメチルチオを表わし−Ｒ５
は水素−ノー・キシ−メチル、ハロまたはメトキシメチ
ルを表わし− Ｒ６は水素またはカルホキシ保護基を表わす。 但し、ノ〜およびＢが二重結合を形成する場合た（月（
はヒドロキシまたはメトキシであり−Ｒ３か水素以外の
場合ＡおよびＢは共に水素である。〕本発明で提供され
る好ましい化合物としては−こ＋ｚ、７およびＩ支はｌ
ｉ ＩＩ記と同意義である。、１である式（］）の化合
物か挙（、：ｌられる。この君イの中で好まし７い化合
物としては、Ｒ”か水素−アミノイ〉コ護基−ヒドロキ
ンまたはメトキンであり、Ｒ６か水素またはカルホキシ
保護基である化合物か２↑２けられる。 他の好ましい化合物群は−Ｒ’か ｃ Ｒ７およびＲ８は前記と同意義である。］である化
合物である。特に好ましい水出の化合物としては一式、
Ｂ、１丸２−Ｒ３，１（４およびＲ６か全て水素である
化合物か例示される。 本発明の特に好ましい化合物群は、式 〔式中−Ｒ５−１＜６および１ζ７はｉ’ｌｉｊ 記と
同意義である。〕て定義される。最も好ましい化合物は
、Ｊ（が水素、ハロー ヒドロキシまたはメトキシてあ
り、ｋがメチルまたはクロロてあり一１ψが水素である
化合物またはその製薬」二許容される塩−例えは−ナト
リウム塩またはカリウム塩である。 本発明はまた、式（Ｉ）のナフチルグリシルアミドセフ
ァロスポリン誘導体またはその製薬上許容される塩を製
薬的担体−希釈剤または増量剤と共に倉荷する製剤をも
提供する。好ましい製剤は一経１」投与に適した製剤で
ある。 本発明は一更に一式（Ｉ’）の抗菌性化合物またはその
製薬」二許容される塩のを動量を動物に投与することを
特徴とする細菌性感染症の治療方法を提供する。好まし
い治療方法は一本ナフチルクリンルアミドセファロスポ
リノ誘導体をクラム陽性菌により引き起こされる疾患を
治療するために経口投与することである。 また一本発明は式ｆＩ）の化合物を製造するに際して− （Ａ）式（■］） て表わされる化合物を式ｆｌｌＩ’） て表わされるアシル化剤またはその活性誘尋体て７′ア
ンル化し一要ずれは、存在するアミンまた番ヨブＪルホ
キシ保護基を除去すること、 〔式中、Ａ−１３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４−ＢＳおよび１（
６は前記と同意義である。〕 （Ｂ）】（６かカルホキシ保穫基である式（１）で表わ
される保護酸を脱保護反応に付して１（６が水素である
式（Ｉ）の化合物とすること、 （ｑ 式ｆＩ）の化合物からアミン保護基ｌ（を除去し
てＲ２が水素である式（Ｉ）の化合物とすること、（１
）） Ｒ２とＲ３か一緒になって式λ１１− 〉０り ／ ＼ を表わす式（］）θつ化僑物を製造じようとする烏合に
１（２および］ζ゛３か共に水素である式（Ｔ）の化合
物を式 ％式％（０） て表わされるゲｌ−７と反応させること、ｉ一式中−Ｍ
およびＬは１）ＩＪ記と同、は義である。〕（杓、・〜
と１３か一緒になって二重結合を形成し、１丸２かヒド
ロギンまたはメトキシである式ＣＩ）の化合物を還元し
て八−ＢおよびＲ２か水素である式（」）の化合物とす
ること、 （Ｉｏ）要すれは、式（■）の化合物を造塩反応に付す
こと、または、 （Ｇ）要ずれは、式（］）の化合物の塩を逅ｊｔｊｉｔ
アミンまたは酸に変換すること、 を特徴とする製造方法を提供する。 前式中−１支１は２−ナフチルまたは２−テトラヒドロ
ナフチル基を表わす。このナフチルまたはテトラヒドロ
ナフチル基は非置換てもよいＬ （Ｒ７および１り８か
」５に水素）、］ 、２，３．４，５．６．７または８
位でモノ置換されてし）でもよいしく例え（長１＜、８
か水素で１（７か水素以外）−ジ置換されてし１てもよ
い（１（７およびｌ（８か共に水素以外）。ナフチルお
よびテトラヒドロナフチル環の置換基としては−ヒトロ
キノーｃ、−ｃ４アルキル−ｃ、−ｃ４アルコキン−ハ
ローニトロ−アミノ−Ｃ１−０４アルカノイルアミノお
よびＣ１−０４アルキルスルホニルアミンか例示される
。 「Ｃｌ−Ｃ７，アルキル」は−メチルーエチル、イソプ
ロピル、＋１−プロピル、イソフチルおよびＬ −フチ
ルｆｆとのへ直行”」状おまひ分校状低級アルキル炭素
鋭の当分野で公知の意味をイｊする。同（コ１′。に−
「Ｃ，−Ｃ４アルコキシ」とは−酸素原子を介してナフ
チル環と結合した低級アルキル基を意味する。 代表的なＣ１−６４アルコキシ基としては、メトキン−
工）・キシ、ｎ−プロポキシ−１１−７トキシおよびイ
ソフｌ−キシか挙けられる。「ハロ」としては−フルオ
ロークロローフロモおよびヨードか挙けられる。好まし
いハロ基はクロロである。ｌ’−Ｃ，−Ｃ４アルツノ／
イル＝Ｊ ミノ」とは、窒素原子を介してナフチルまた
はデトラヒトロナフチル環と結合している低級アルカン
酸のアシル残尽を意味する。このような基としては、ポ
ルミルアミノ−アセチルアミンおよびフチリルアミノか
挙けられる。［Ｃ１−０４アルキルスルボニルアミン」
とは−メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノおよびｎ−メチルスルホニルアミノなとの基を意味−
１−ル。 Ｉ支２はクリンル窒素原子」二の置換基を表わし一水素
またはアミン保護基か例示される。［−アミン保護基」
とは、アミン窒素原子に結合でき、必要に応して容易に
除去される当分！１ｊｊＸで公知の置換基である。この
ような保護基（ツ一本発明化合物を製造する間しはしは
用いられ、遊βｉｌＬのアミン基か存在する結果として
起こる望ましくない副反応か進行する１」］能性を減弱
させるのに役立つ。Ｒ２か保護基である化合物は生物活
性を有するが一生物学的に最も望ましい化合物は■（か
水素て゛ある化合物であると考えられる。従って、Ｒ２
かアミン保護基である化合物は、これよりも好ま１−い
遊ｖ１１１アミノ化合物の合成中間体として最も有用で
ある。 アミン保護への詳しい性状は本発明にとってφ要ではな
く一公知の保護基のいずれても用い街る。 代表的アミン保護基は、ｌ、Ｗ、 １３ａｒｔｏｎ、
”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｃ＋ｎ１ｓｔｒｙ”、 Ｊ、ｌ′ λＩｃ
０ｍ１ ｃ 。 Ｅｄ、、 ｌ”ｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、 Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ、 Ｎ、 Ｙ、、 ｌ ９７３第２章およびＧｒ
ｃｅｎｅ、 ”Ｉ’ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎＯｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ −、
ｌ ｏｈｎ Ｘへ７ｉｌｃｙ ＆ ５ｏｎｓ、
ＮｅｗＹｏｒｋ、 Ｎ、 Ｙ、、 １９８１ 、第７章
に記・威されている（」二記文献中のアミン保護基に関
する記述を本明紬ｌｊ’ ＋こおいて参照のこと）。 最も汎用されるアミン保護基としては−Ｃ１−０１゜ア
ルカノイルおよびハロＣ１−Ｃ１ｏアルカノイル基（ホ
ルミル、アセチル−クロロアセチ／ｌ、−７クロロアセ
ヂル、プロピオニル、ヘキサノイル、３．３−シエチル
ヘキ→）−ノイル−ｒ−クロロフチリルなト）、Ｃｌ−
Ｃ１ｏアルコキノカルボニルおよヒＣ２−０１０アルケ
ニルオキンカルホニル基（メトキンノノルポニルー 【
−フトキンカルホニルーアリルオキノカルホニルなと）
、Ｃ３−Ｃ１，アリ−ルオキンカルポニルおよびアリー
ルアルケニルオキシカルホニル（ヘンノルオキンカルホ
ニルー４−二ｌ−ロヘンジルオキシカルホニル、ンンナ
モイル君キンカルボニルナト）−ハロＣ１−Ｃ１０アル
コキンカルホニル（２，２，２−１−リクロロエトキシ
ノノルポニルなど）ならひにＣ５−６１５アリールアル
キルおよびアルケニル基（ペンシル−フェネチル−トリ
チル−アリルなと）か挙けられる。 他の汎用されるアミン保護基としては、遊離アミン化合
物をアセト酢酸メチルまたはエチルなとのβ−ケトエス
テルと反応させて得られるエナミン類が挙けられる。 上記中のに２は水素またはアミン保護基を表わす以外に
Ｒ３と一緒になって下式て表わされる化合物を形成する
ような環系を構成する。 ｃＯｏｌ（０ ０式中、■丸−１支−Ｒ−Ｒ−ヘ１およＱ：’ ｉ、は
前記と同意（（である、３〕 上式の化合物の一例は−Ｍおよび１−か共にメチルであ
る化合物、アセトニドである。この化合物は−１（２お
よびＲ３か共に水素であるクリシルアミドセファロスポ
リンをアセトンなとのケト）と反応させて得られる。上
記環状化合物は、長時間作用型抗菌物質として特に有用
である。 上式の１（６は、水素−イマ」加塩の陽イオン（アンモ
ニウムまたはりチウム−ナトリウム、カリウムなとのア
ルカリ金属陽イオンなと）またはカルボキシ保護基であ
る。「カルボキシ保護基」とは、分子中の他の官能基か
化学反応する間、セファロスポリンのカルホン酸官能基
を妨害あるいは保護するのに汎用され一所望の際に加水
分解、水素化分Ｗ〆なとの公知の方法て谷筋に除去し得
る当分野で公知の基を意味する。本発明に従って用いら
れる代表的カルボキシ保護基としては一本明細店に於て
参考文献として挙けるＥ、 ｒｌａｓｌａｍ、 ”Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ ＣｈｃｍｉｓＬｒｙ ” （同士）−第５−杭およ
びＣ；ｒｃｃｎｅ 、 ’寸ｒｏｔｃｃｔｉｖｃ Ｇｒ
ｏｕｐｓ ｉｎＯｒｇａ＋１ｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ
” （同」二）−第５章に記載のものか例示される。 θ・Ｌ川されるカルボキシ保護基としては−Ｃ，−Ｃ，
ｏアルキル八（メチル−へ（〜フチルーテシルなと）、
ハロＣ１−Ｃ１ｏアルキル（２゜２、２−）リクロロエ
チル、２−ヨードエチルナト）、Ｃ５−Ｃｌ３アリール
アルキル（ペンシル、４−ノドキシペンシル−４−二ト
ロベノシル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルな
ど）、ＣＩ−’ＩＱアルカノイルオキシメチル（アセト
キンメチル−プロピオンオキシメチルなど）ならひ７こ
フェナシル−４−ハロフェナシル−アリル、ジメチルア
フルー トリ（ＣＩ−Ｃ３アルキル）シリル（例えば、
トリメチルシリル）およびその関連基のような他の基か
例示される。 本発明で提供するナフチルクリシルおよびテトラヒドロ
ナフチルグリシルセファロスポリン類ハ幾つかの方法で
製造し得るか−その中の一法は、弐（ＩＪ） し式中−Ｒ’−Ｒ”およびＲ６は前記と同意義である。 」て２Ｊわされる７−アミノセフっ′ロスボリン骨格物
質を式（ｉｌｌ、） ■３ ニ一式中、Ａ−Ｂ−Ｒ’およＱ・】（２は前記と同意義
である。〕 で表わされるナフチルクリシン化合物またはその活性誘
導体と縮合させる方法である。本発明化合物の合成に用
い得るセファロスポリン”Ｔｈ該ＯＪ 質として−Ｒ１
、Ｒ”およびＲ６が以下の意味をもする化合物を例示し
得る。 （以下余白） ｙ−−１ぐ Ｒ’− １１−（・ｌｌ３１１ １Ｉ−ｃｌ１３ｔ−フチル ＣＨ３０−ＣＨ３１）−二トロペンシルＩ＋−Ｃｔ＋３
２．２．２−）リクロロエチル”Ｉ −ＣＩ
Ｉ−１目−Ｃ／［−）゛チ
ル ｔｉ Ｃ、フェナシル （’；ｌｌ３Ｓ −−Ｃ１メチル Ｃ１１３０−１−１１１ １−１１−１１）−二トロヘンシル Ｃ１１３Ｓ −−−Ｃ１１２０Ｃ１−１３ジフェニルメ
チルＨ−ＣＩ−１２０ＣＩ−（３ｔ−ブチルＩＩ
Ｉ−１）リメチルシリル Ｉ−１−（４！
ト リ チ ルｃｔ＋３０ Ｃｌ−１ａ
ｔ−フチル−ＢｒＩＩ ＩＩ −Ｆ メチル■１−ＯＣｆ
（３１１ １−１−ＣＩ−１３Ｐ−ニトロペンシルＣｌ１３Ｓ −
−ＣＩ１３ｔ−ブチル １１ −Ｃ１アリル １−１ −Ｂｒ ２，２．２− ）リクロ
ロエチルｌ」−１メチル 本発明化合物の合成に用いるへき７−アミツセ７７０ス
ポリン・１」格物質は当該分野てよく知ら才１ており、
既知方法で容易に製造される。例えは、３−ハロセファ
′ロスポリン骨格物質は−アメリカ合衆国粕許第３，９
２５，３７２号に記載された方法で製造される。３−メ
チルセファロスボリア、ｆ、４格物質は−ペニシリンス
ルホキシトの環拡張とそれに続く側鏑の開裂により、ま
たは、３−アセトキシメチル誘導体の水素化により製造
し得る。 「活性誘導体」とは−アシル側鎖が上記骨格物質と結合
してアミド結合を形成するように式ｆｉｌｌ）のアンル
化剤のカルボキシ官能基を第１級アミン八 差との縮合に対して活性にした誘導体を意味する。 適当な活性誘導体、その製造法および第１級アミンに対
するアンル化剤としてのその用途は当業者には自明のこ
とである。好ましい活性誘導体は〜（ａ）塩化物または
臭化物などの酸ハロケン化物−または（ｂ）ホルミルオ
キンまたはアセトキシ混合散無水物（例えは、下記の表
中ＹがｏｃＩＩｏまたは０ＣＯＣ■１３）などのアルカ
ノイルオキシ誘導体である。 カルホキノル′Ｂ能基を活性化する他の方法には、カル
ボッ酸をカルボジイミド（例えは、Ｎ、Ｎ’−ジシクロ
へキンルカルホノイミドまたはＮ 、 Ｎ′−シイソブ
ロピル力ルポンイミト）と反応させて単離せずにそのま
ま７−アミ７基と反応する活性な中間体を得る方法か単
けられる。この反応については後に詳述する。 同様に、式ｔ Ｕ＋ ）で定義されるナフチルクリシル
およびテトラヒトロナフチルクリンル反応物質は、当分
野て公知てあり一公知の方法で製造する。本発明化合物
を製造するのに用い得る代表的ナフチルクリシルおよび
テトラヒドロナフチルクリシル誘導体は、Ｒ２、Ｒ７お
よびＲ８が以下の意味を有する」１式て表わされる。 （以下余白） −７０ε 八 （） Ｉえ’−ＣニーＣＺ−） −Ｒ２ １−１１−Ｉ ＮＪ−１１
，−１クロロアセチル ＩＩ ５−ＯｃＩ−１３７１Ｊ ル；Ｉｒ
キ’ｙカルホ＝１−１ ６−ＯＣＲ３ｔ −
７１−キシカルボ；１−１ ７ ０Ｃ馬
へメチルＨ８−ＯＣＲ２ＣＩ−１３１□ ’Ｊ
メｆルシＩＪ ／ｌ／Ｉ Ｃ１５−ＯｃＩ−１３１
）−二トロベノジル３−Ｃｉ ７−Ｃｐ
ｌ−１３−ＣｔＩ−１ペンシルオキン
カノ呟 ４、 ＯＣＩ４ｇ
Ｌ−ブトキアカ、１．：１−４ ７ Ｎ
Ｏ２’７” セｌ惰’ｌ−％ ／チルエサ３−．Ｎ０２
８−Ｉ ２，２．２− トリクロロ
ニア−ＣＩ−＋２ＣＩ−１３５−ＣＨ３アリルオキシ力
ルポニ１−１ ５−ＣＩ−Ｊ３
ポルミル）１ ７−ＣＦＩ、、 Ｃｌ−
１３アセチル１−ＯＨ８−Ｃ１−１□Ｃ１−１２ＣＩ−
１３へ７ ソイ／Ｌ。 Ｃｌ（塩酸塩） １−１ ル ０１１ル
ＯＩ・３ ｒ Ｃ１１０ ０ＣＯＣＩＩ３ Ｂｒ（臭化水素酸塩） ニル Ｂｒ ル Ｃｆ１１ ト４シカルホニル Ｃｘ ル ＯＨｆ ｆｌ ＯＣＨＱ ナフチルクリシンまたはデトラヒＦロナフチルク” ’
Ｊ ’／ ７ 誘導体と７−アミノセファロスポリン骨
格物質の縮合は一つ′シル化の常法を用いて達成し得る
。例えは−ナフチルクリシルアシル化剤−特に酸塩化物
−酸臭化物またはホルミルオキシもしくはアセトキン酸
無水物なとのアルカノイルオキシ誘導体は一標準的アシ
ル化条件を用いてセファロスポリノ骨格物質と反応し得
る。このアシル化反応の間は、一般的に、１（２がアミ
ン保護基で１（６がカルポギシ保護基であることが好ま
しい。上記保護基は所望でない副反応を最小にして各々
の反応物・質の溶解性を高めるのに有用である。 十記アシル化反応は、一般的に、約当モル量の弐（ＩＩ
Ｉ ）のナフチルグリシルまたはテトラヒトロナフチル
クＩＪシルアシル化剤（例えは−酸ハロケン化物または
混合酸無水物）を上記７−アミノセファロスポリン骨格
物質と結合させることにより達成する。このアシル化反
応は一通常、べ／セン、クロロポルム−ジクロロメタン
、トルエン＋Ｎ 、 Ｎ−ジメチルポルムアミドまたは
アセトニトリルなどの共通溶媒中で実施し、約−２０〜
約６０’Ｃの！Ｍｉ’ｔ 度で実施した場合−普通約１
〜約１２時間後に完了する。要すれは一酸除去剤として
作用するようにピリジン、トリエチルアミン〜アニリ／
または炭酸ナトリウムなどの塩基を均等モル量本反応に
用い得る。生成物は−例えば減圧下１こ蒸発させるなど
により反応溶媒を除去することによって反応液から単離
すれはよく、要すれは−クロマトクラフイー、結晶化、
溶媒抽出および他の関連法などの常法を用いて更に精製
し得る。 ナフチルグリシルまたはテトラヒトロナフチルクリシル
誘導体を７−アミノセファロスポリン骨格物質と縮合さ
せて本発明の化合物を製造する好ましい別法には一縮合
剤、例えはペプチドの合成に汎用されるものを用いる。 用い得る代表的縮合剤には、ｈ、Ｎ′−ジエチルカルホ
ンイミド、Ｎ 、 Ｎ −ンイソプロピル力ルホンイミ
ドおよびＮ、ヘーシシクロヘキシル力ルホシイミト（１
）ＣＣ）などのカルホシイミド〜力ルポニルシイミタゾ
ールのようなカルボニル縮合剤−Ｎ−ｘチル−５７−フ
ェニルイソオ」−勺゛ハニウ１１−３′−スルポン「反
塩。）よう／、ｆインオキザソリニウム塩ならびにＮ−
エトキシノＪルホー二−ルー２−工（・キシ−１，２−
ジヒトロキノリベＪ・、］＝： １） Ｑ ） Ｑつよ
うなキノリン化合物が挙けられる。 ヘフチ” 縮合剤を用いた７−アミツセフアロスボリ７
刊格物質゛とナフチルクリシルまたはテトラヒトロナフ
ヂルグリノル誘導体との縮合は一一般に一約当モル届−
の７−アミノ−３−セフェム−４−カルボッ酸誘導体、
ナフチルクリジノ誘導体およびペプチド縮合剤を混合す
ることにょリート図に０ＯＲ６ １式中、Ｒ’、技２、Ｒ’、１ぜ、′およびに６は前記
と同、へ義である。〕 好ましくは、この縮合反応の間−Ｒ２はアミン保、憩基
てあり−Ｉ支６は水素またはカルボキン保護基である。 続いて、保護基を村へ（的方法により除去［２て本発明
の活性抗生物質を得ることかできる。 」１記縮合反応は一通常一ノクロロメクン、アセトノ、
水、アセトニトリル、へ、へ１−ンメチルホルムアミド
またはクロロボルムなどの共通溶媒中で実施し、約−２
０〜約６０°Ｃの温度下て一約１０〜約９０分間反応さ
せると完了する。これより長時間反応させても有害では
なく、璧すれは一月」い得る。生成物であるブーフヂル
クリシルまた（ｊテｌ〜ラヒドロナフチルクリシルセフ
ァロスボリンは一反応溶媒を例えは減圧−ドの蒸発なと
により除去するたけで容易に単離される。この生成物は
、他の標準的方法、例えは、酸−塩基抽出−クロマトク
ラフィー、塩形成などにより更に精製してもよい。 本発明の化合物を装造する別法には一式％式％ ］ 〔式中−Ｉζ１は前記と同意義であり、１（２はヒドロ
キンまたはメトキシである。〕 て表わされるナフチルオキシムまたはその活性誘心体を
用いる。１（２がヒドロキシの場合は、普通はトリメチ
ルシリルまたは同様なヒドロキシ保ぬ基なとで保護する
。」−記のナフチルオキシム誘桿体を上述の方法により
セファロスポリノ骨格物質と縮合ざぜて式 〔式中、技Ｉ −１＜４− ｉｔ５および］（６は前記
と同意義である。〕 て表わされる化合物を化することかできる。士、記化合
吻は一常法により容易に還元されて本発明の好ましいナ
フチルクリシルアミド化合物を与えるのて中間体とし、
て有用である。また−１（６が水素である上式のオキシ
ムまたはその塩は抗生物質として有用である。 ナフチルクリシルまた（Ｊテトラヒドロナフチルクリシ
ル側鎖にニトロ基を有する化合物を修ｆｌｉｌｉ Ｌで
他の本発明化合物を得ることができる。例えは、ニトロ
置換基は通常の還元または水素化方法により還元して対
応するアミン置換ナフチルクリシルセファロスポリ／誘
曽体を得ることができ、蒙ずれは、アミン基をＣ，Ｃ４
アルカノイルハロケ／化物もしくは無水物またはＣ，−
Ｃ４アルキルスルボニルハロケン化物と反応させること
によりアンル化して本発明の対応するアルカノイルアミ
ンまたはアルキルスルポニルアミノナフチルクリンルア
ミドおよびテトラヒドロナフチルクリシルっ′ミドセフ
ァロスポリン類を得ることができる。 同様に、Ｒ２および１（３が一緒になって基を表わす本
発明化合物は一式Ｍ−ｃ−し て表ゎされるケトンを一
一般にメタンスルボン酸などの鼠の７ｊ在−１・に、Ｒ
２および１（３か共に水素である本発明化合物と反応さ
せることにより製造する。生成する環状化合物、例えは
−ＭおよびＬか共にメチルである好ましいアセトニドは
一長時間に亘って有効であるのて経［」用抗生物質とし
て特に有用である。 特に長時間作用する抗生物質として期イー）される本発
明の他の化合物は−】（２かホルミルまたはアセチルな
とのアルカノイルアミノ保護基である化合物である。こ
の化合物は１（２か水素であるナフチルグリシルアミド
セファロスポリンをＣ１−Ｃ１ｏアルノＪノイルアシル
化剤、例えは、塩化ホルミルまたは無水酢酸などと反応
させるだけの常法により製造する。このＮ−アシル化生
成物は、それ自体抗生物質として作用するたけてなく一
動物体内で加水分解されて本発明のナフチルクリシルま
たはテトラヒドロナフチルグリシル誘導体となるのでプ
ロトラックとしても作用するものと期待される。 本発明セファロスポリンのナフチルクリシルおよびデト
ラヒドロナフチルクリシル側鎖（１−例えは７＼か水素
である」ん１合なと一本ｊ１炭素原子を有するので一本
発明化合物は、光学異性体−即ち１〕およびＬ異性体−
の型で存在し得る。本発明化合物は、Ｉ）、Ｉ−一混合
体として動物の細菌感染症を冶Ｕ：ｙするのに用いるこ
とができ、要すれは一光学異性体を分ｐｉｌｌ Ｌで個
々に用いることもてきる。ｉｎ；ｊ ｆｉ’＋’、。 柱体とも有効な抗菌剤であるが一一方か他方よりも強力
てあり〜それをＤ−異性体と称する。従って−これは本
発明の好ましい一形態である。 光学異性体の分離または分割は、本発明のセファロスポ
リン生成物に対して、まかば出発物質として用いたナフ
チルクリシルもしくはテトラヒドロナフチルグリシン側
鎖に対して常法により実施して達成し得る。光学異性体
の分段ｌｉはｍ＝般的に高速クロマトクラフィー−酵素
的分割または化学的な結晶化もしくはラセミ化により遂
成される。 特に好ましいＩ〕−ナフチルクリシン製造法は、アメリ
カ合衆国特許第３，９７６，６８０号に記載の方法に従
って−Ｄ 、 ｌ−−７ｆ１合体をヘンズアルテヒトお
よび光学活性な酒石酸と反応させることから成る。 上述したように一本発明の好ましい化合物は〜」二式中
１（２か水素である化合物である。第１級アミンである
この化合物は、塩基性であり、酸との反応により製薬上
許容される塩を容易に形成する。 製薬上許容される塩は細菌感染症を治療するのに用いる
好ましい塩の型である。「製薬」二許容される」塩とは
、温血動物の化学療法に併用な塩である。塩を形成する
のに汎用される代表的な酸としては一塩化水素、臭化水
素酸−硫酸−リン酸なとの無機酸および酢酸、トリフル
オロ酢酸、コハク酸、メタンスルボン酸、シュウ１ｔ−
ｐ−トルエンスルホン酸なとの有機酸か例示される。１
（２およＯ］（６か水素である本発明化合物は分子内酸
付加塩を容易に形成する（両性イオン）。 本発明化合物は一般的に結晶性固体として存在し、エタ
ノール−水−Ｎ 、 Ｎ−ジメチルホルムアミド−アセ
トンなとの共通溶媒から結晶化し得る。 また、１（か水素である化合物、４−カルホン酸は酸性
であり、有機および無機塩基と容易に塩を形成する。本
明細也で用いる「製薬」二許谷される塩」は−これらの
塩乱付加塩をも金色する。 本発明化合物は溶媒和物または水和物として結晶化する
こともあり−この型で用い得る。−例とＬで一本発明は
７−１）−２−ナフチルクリシルアミド）−３−メチル
−３−セフェム−４−カルホン酸 四水和物の結晶性組
成物を提供する。この結晶は大きく密で安定であるので
、製剤（舶゛に充填カプセルなとの固形投与剤型）に適
用するために直ちに粉砕および磨砕することかできる。 本発明の四水和物は一本性媒質から本発明の好ましい生
成物である７ −ｆ Ｉ） −２−ナフチルクリシルア
ミト）−３−メチル−３−セフェム−４−カルホン酸を
分離することにより製造する。 上記結晶性化合物は一ニッケルをフィルターとする１５
４０５Ａの銀Ｘ線を用イテ１１４−、５ ｎｍの］）ｅ
ｌ）γｅ −５ｃｈｃｒｒｃｒカメラて測定しり場合
、下ｉ２ノ特異的Ｘ線粉末回折特性をＨする。 面間隔、ｄ 相対強度 （１／Ｔ、 ’）１３
２９ ０．４４１０、５３
０．２２７、１４
０．４４６、５８
１．００６、０９
０．２２５、６４０．３３ ５、３６ ０．８８５、１４
． ０．２８４．８６
．０．１７４、、６６
０．１．１４、４４
０．３３４、１２
０．２８３、９２ ０．１
７３、７５ ０．２２３、
６５ ０．９４３、５１
０．３８３、３４
０．７２２、９４
０．３９２、７８
０．１．７２、 （３９０，１４ ２、５８０，１１ ２、４６０，１７ ２、４，２０，１７ ２、３２０，１１ ２、２５０，０３ ２、１８０，１４ ２Ｊ−００，０６ ２、０４０，０６ 詳しくは−この化合物は７−（１）−２−ナフチルグリ
シルアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の酸付加塩を対応する両性イオンか得られるように
水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンなとの塩基と
反応さぜ、水から両性イオンを結晶化させることにより
製造し得る。例えは、トリフルオロ酢酸塩または塩酸塩
などの塩を水または水と有機溶媒（アセトン、アセトニ
トリルなど）の混液に溶解し得る。水酸化アンモニウム
水溶液なとの塩基を加えてｐｉ−１を約３〜約５に調整
する。生成する沈殿は本発明の四水和物てあり、水から
容易に再結晶する。 また、上記の本発明化合物は７−アミノ−３−メチル−
３−セフェム−４−カルボンＷ （７−ＡＩ） ＣＡ、
）のアシル化生成物を水を含有する溶媒から分離する
ことによっても製造し得る。例えは、７−１〜Ｉ） Ｃ
Ａ （普通はシリル化誘尋体として用いる）を前述のよ
うに入□−保１′＆−Ｄ −２−ナフチルクリシンの酸
ハロケン化物または混合酸無水物てアシル化ずれはよい
。アシル化はアセトニトリルなと、の有機溶媒中で実施
するとよい。アシル化か完了したら保護基を標章的方法
で除去して、７−（Ｄ−２−ナフチルクリシルアミド）
−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸の溶液を
水容量ノおよそ１０〜５０−％を含有するように水で希
釈し、溶液の１〕１１を約３〜約５１こ調整することか
できる。得られる結晶性生成物は７−（１）−２−ナフ
チルクリシルアミド）−３−メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸 四水和物である。 この結晶型は長時間非常に安定で一目、っ、経口段１−
″ｉ、による吸収が非常に良好である。このことば本発
明化合物が極僅かに水溶性である点からすれは少々子見
しガ１いことである。例えは一本化合吻は一下記の表に
従って、３７゛Ｃで飽和水培液を形成する。 １２ ８６ ２０ ノ、７３
、０ ０．２ ４、、０ ０．２ ５０ ０２ ６０ ０３ ７０ ０８ ７５ １２ ８０ ４Ｊ ８５ ７５ 本発明化合物の水和型の他の例には−７−４１）−２−
ナフチルクリシルアミド）−３−メチル−３−セフェム
−４−カルホン酸 塩酸塩−水和物かある。 この化合物の結晶は大きく密で安定であるので、製剤（
４′ｉに充填カプセルなどの固形投与製剤）に適用１す
るために直ちに粉砕および磨砕することかできる。この
塩哉塩−永和物は−７（１）−２−ナフチルクリシルア
ミド） ３−メチル−３−セフェム−４−カルホン酸
を塩酸水性媒質から納品化することにより製造する。 」二記結晶性塩酸塩−水和物は、ニッケルをフィルター
とする１、５４．０５Ａの銅Ｘ線を用いて１１４．６ｎ
ｍ ノＩ）ｃｂｙｅ −５ｃｂｅｒｒｅｒカメラて測定
した場合、下記の特異的Ｘ線粉末回折特性を有する。 １５、６４ １．００７、９
０ ０・５７ ６、６１ ０．２４６、２２
０．０５ ５、７４ ０．２４５、５４
０．１２ ５、１１ ０．２９４、７５
０．１０ ４、４７ ０．１４１１．２
３ ０．ＩＯ２、、１００，１７ ：う９３ ０．７ ］］３８５
０．１２３、７１
０．３３３、４９ ０．０７３
、３５ ０．１２３、２７
０．１．４３、 ］、 ５
０．１０３、０８ ０．０７
３、０３ ０．０７２、９３
０．１．０２、７８
０．１０２、６９ ０．１２２、
６１ ０．０２２、５３
０．１０２、４７ ０．
１０２、３７ ０． ］、 ］０、
３０ ０．０２
・′２、２４ ０．０２２、
］、 ７ ０．０５本発明で
提供する塩酸塩−水和物は７−（Ｄ−２−ナフチルクリ
シルアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（一般には溶媒和物または前述の結晶性四水和物と
して用いる）を水または水と有機溶媒（アセトノ、アセ
トニトリルなど）の溶液中で塩酸と反応させることによ
り製造し得る。溶液のｌ〕ト１を約２．０以下〜一般に
は約０．１〜約０．８に維持するのに充分な塩酸を用い
る。 本反応は約０〜約６０°Ｃにおいて実施した場合−通常
約１〜約３時間後に終了する。生成する沈殿は塩酸塩−
水和物てあり、常法により容易に車高１Ｆされる。 またーこの化合物は７−アミノ−３−メチル−３−セフ
ェム−４−カルホン酸（７−ＡＤＣ，Ａ）のアシル化生
成物を塩酸水溶液を含有する溶媒から分離することによ
っても製造できる。例えは−７−ＡＤＣＡ（普通はシＩ
Ｊ ）し化誘導体として用し）る）をＮ−保１ｉ４Ｄ−
２−ナフチルグリシンの酸ハロゲン化物または混合酸缶
水物てアシル化すれはよい。アシル化はアセトニトリル
などの有Ｒｍ媒中て実施するとよい。アシル化が完了し
たら保護基を標準的方法で除去して、７−（］）−］２
−ナフチルグリシルアミド−３−メチル−３−セフェム
−４−カルホン酸の溶液を水容、；ｊ；、のおよそ１０
〜５０％を含有するように水で希釈し一溶液のｐ Ｔ−
１を塩酸を加えて約０．１〜約０．８に調整することが
できる。得られる結晶性生成物は７− （１）−２−ナ
フチルクリシルアミド）−３−メチル−３−セフェム−
４−カルボッ酸 塩酸塩−水和物である。 本発明で提供する代表的ナフチルグリシルおよびテトラ
ヒドロナフチルグリシルセファロスポリ７首、を個々の
化合物と共に以、下に列記する。 八、下式て表わされる好ましい化合物またはその １１（１が て、Ｒ６か水素または陽イオン塩− ａ、Ｒ７およびＲ８か共に水素、 １ ａ １ １＜５かメチル、 １ａ２１２−５かクロロ、 ］ａ３ Ｉｔ５がブロモ、 ｌａ４ Ｒかフルオロ− ］、 ａ ５ Ｒ５がヨード、 ｌａ６ Ｒ”が水素− １ａ７ Ｒ”がメトキシ、 ］、 ２８ Ｒ５ｆｆｉメトキシメチル−１）Ｒ７が
水素でＲ８か６−メ）〜キシ、１１）１ １之かメチル
〜 １ｔ）２ ｉｔ かクロロ− １、ｂ３Ｒ−”かメトキン− １１）４ Ｒ５かメトキシメチル− ｃ、Ｒ７か水素てＲ８か７−フルオロ−１（２Ｆかクロ
ロ、 ｌｃ３ Ｒかフルオロ− ］、 ｃ ４ Ｒ”かメ トキン、１ｃ５１支５か
メトキシメチル、 ｄ １（７か水素てＲ８か６−ヒトロキシー１ ｄｌ
＋ｔ５かメチル、 １６２ Ｒがクロロ− １ｄ３ Ｒ”かメトキン− １ｄ４． １１− かフロモー ｃ、Ｒ７か４−メチルてＲか６−クロロ、ｌｅｌ Ｒ
かメチル、 １ｅ２１支５がメトキシ、 １ｃ３ １支かクロロ ２、 Ｒ’か てＲ６が水素または陽イオン塩− ａ、Ｒ７および１支８か共に水素− ２３］ Ｉ支５かノチルー ２ａ２ ■ζ５かクロロ、 ２；１３ １支５かメトキシ− ２ａ ４ Ｋ”か水素− １）、 Ｒ７か水素てＲ”か７−ヒドロキシ、２ ＋
） ］ Ｒ５かメチル、 ２１）２ １支５かフルオロ− ２１３３Ｒ”かヨード、 ２ｂ４ １支かメトキシ− ２ｂ５ Ｒ”か水素、 ｃ、Ｒ７か１−メトキシてＲ８が８−（−ブチル、２Ｃ
Ｉ Ｒ５かメチル、 ２Ｃ２Ｒ”かメトキシ− ２Ｃ３ｉｔ５かクロロ、 ２Ｃ４＋ｔ５かメトキシメチル〜 ｄ １（７か３−クロ。でに８か７−イツブロボキシ、
２＋−１１＋＜Ｘ′か水素− ２ｄ２ Ｒ５かメ トキシメチル、２（１３Ｒかメ
トキシ− ２ｄ４ １支 かメチル− ２ｃ１５ Ｒ”かクロロ− ］３ 下式で表わされる化合物 ＩＩ支４か水素でＲ５かメチル、 ａ、Ｒ７および１支８か共に水素て−Ｉ支２か［−フト
キンカルポニル、 ｌａｌ Ｒ６かＰ−二ｌ・ロベンシルー１２２ １（
６か２．２．２−１−リクロロエチルー］、 ａ ３
Ｒかトリメチルヅリル、１−２４ ｋ がフェナシ
ル− ｂ、Ｒ７およびＲ８か共に水素で】（６か１−ブチル、
ｌｂｌ ｌζ か１−フトギンノクルホニル、１ｂ２
ｌ支かアセチル− １ｂ３ ｔ＜２かＩ）−二ｌ・ロベ／／ルオキノ力ル
ホニルー １ｂ４ Ｒかクロロアセチル、 （、Ｊり か水素−Ｒか７−メｌ−ギシーＩｔ２か２．
２．２−トリクロロエｌ−ｔ−ンカルホニルー］（１１
七６１））Ｉ）−二１・口へ／ジルーＩＣ２Ｒ６かナト
リウム陽イオン− ＩＣ３Ｒ６かメチル、 ２Ｉ（′かメｌ−キシてＲ”かクロロ−ａ、Ｒおよび１
（は共に水素で、■支かホルミル−２ａ１． Ｒか２
．２．２−１−リクロロエチル、２ａ２Ｒ”か水素− ２ａ３ Ｒ６がナトリウム陽イオン−３Ｉ（４かメチ
ルチオで、Ｒ７および１＞８は共に水素−２，１（がメ
チル− ３ａｌ Ｉ支かＬ−７トキシカルホニル、３ａ２１１
”かｐ−ニトロベンジル− ＪＲかフロモー ３ｂｌ Ｉζ２かＥ−ブトキシノノルホニル、３ｂ２
１ζかトリメチルシリル− ｃ、 Ｉ支かメトキンメチル。 ３ｃ１１ζ２か水素− ３Ｃ２Ｒかトリメチルシリル、 ３ｃ３ １ｉ−かアリル、 ４１廻１かメチルチれＲ７か水素〜＋＜８か６−メトキ
シ ａ、Ｒかメトキシ− ４、ａｌ Ｒ２かし一フトキンカルポニルー／１ａ２
Ｒ６かメチル、 り、］支かクロロ、 ４、ｂｌ Ｐ（２か水素− ４ｂ２ Ｒ２かフェナシル、 ４ｂ３１支６か［−フチルー Ｃ１下式で表わされる化合物 １１（および］（か共に水素、 ａ、Ｒかメチル− １ａ ］、 Ｒ６ｈ川） −二）口へ／シル、ｌａ２
Ｒ６かし一フチル、 １ Ｃ３Ｒ６が水素、 ｌａ４． Ｉ之かトリメチルシリル １）、 Ｒ５かフルオロ− ］、 ｌ） ］、 Ｒ６かメチル〜 Ｃ，Ｒかメトキンメチル。 す、−トに参考例および実施例を示し一本発明をさら（
こ詳しく説明するか一不発明かこれによって何ら制限さ
れるものではない。 参考例１ ンアノ化すｌ・リウム１４．７ ！／（０，３Ｍ ）お
よび炭酸アンモニウム３８．４４／ （０，４Ｍ ）を
含有する５０％エタノール／水の溶液７００ ｍＣ中に
２−ナフトアルテヒド］、 ５．６ ’／ （０，Ｉ
Ｍ ’）を溶解し一該溶液を５０゛Ｃにて２０時間加熱
した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮して全ｆｊｊ−約
４００ 、、ｒとし一次いて濃塩酸を加えて溶液をｐ）
１２．０と酸性にした。 生した固型沈殿物をｉ＝取し、希塩酸で洗浄の後、乾燥
させて４−（２−ナフチル）−２，４−イミタソリシン
ジオン２２． ］、 ｙを得た。 この４−（２−ナフチル） −２，４−イミタノ゛リジ
ンジオン５．０ ！ （２２ｍＭ ）を１．６ ％ （
ｖ／ ■）水葭化ナトリウム水溶液１００ 、、ｅ中に
溶解し、該溶解を２時間３０分加熱還流し、た。反応ｌ
昆合物をｒ過−冷却し一酢酸エチルにて洗浄した。今度
は水層を６へ塩眠て希釈してｐＨ５，］とし、−過して
２−ナフチルクリシンを得た。この反応を数回繰り返し
て該生成物を更に多く製造した。 ２−ナフチルクリジノを１０．０！／用意し−これを塩
化アセチル３．９ ｍｅを倉荷するメタノール１２５、
フ５１′中に溶解して粘製した。この反応混合物を１５
過して、ρｌｉをアニリノ５ ＋ｄ ｌこて希釈した。 生した生成物を訴取、乾燥させて２−ナフチルクリン／
７０２を得た。＋１１１） 、 ２１９〜２２１°Ｃ６
参考例２ ２−ナフチルクリ７ノの分割 Ｄ−およびＬ−２−ナフチルクリジノの混合物をＮ、へ
′−ノンクロヘキノルヵルポシイミドの存在下、光学的
に純粋なα−アミンエチルベンゼンと反応させてＮ−（
１−フェニルエチル）−ａ−アミノ−α−（２−ナフチ
ル）アセトアミドを得た。 このジアステレオマーを酸加水分解した後−シリカケル
」ニクロマトグラフィーに付してＤ−２−ナフチルクリ
シフ（ＯＲ−−１ｇ００±３°）およびＬ２− ｔ ７
ｆ ルグ’Ｊシン（ＯＲ＝＋１９０’±３°）を得た
。 参考例３ ６−メドキンー２−ナフチルクリジノの調製２−ブロモ
−６−メドキシナフタレノをｎ ２チルリチウムと反
応させて２−リチウム誘導体とした。次にシュウ酸ジエ
チルを２−リチオ−６−メドキシナフタレンと反応させ
てα−ケト−６−メドキシー２−ナフチル酢酸エチルを
得た。これをヒドロキシルアミン塩酸塩および酢酸ナト
リウムと反応させてａ−ヒドロキシイミノ−６−メトキ
ン−２−ナフチル酢酸エチルを得た。オキ７ム１７．５
５ｙを金属亜鉛末５，３りおよび５０％（Ｖ／Ｖ）ギ酸
水溶液１３５ ｍｅを含むメタノール中に溶解し一該溶
液を０℃にて３時間攪拌し１こ。反応混合物をρ過しだ
後−溶媒を留去しα−アミノ−α−（６−メドキシー２
−ナフチル）酢酸エチル１０３ノを得た。 Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｆｆ３）：δ１．２（Ｈｔ 、３Ｈ
）；δ２１５（ｓ、２ｌ−１）；δ３．８９（ｓ 、３
Ｉ−１）イ；δ４．１５ （ｎｌ 。 １１−１ ） ；δ４．７２（ｓ 、ｌＨ）；δ６．０
８〜６．７５（ｍ 、 ６Ｈ）。 ＩＮ水酸化ナトリウムと反応させて形成したエステルを
加水分解して６−メドキシー２−ナフチルクリシフを得
た。 参考例４ ２−ナフチルクリシン（参考例１より）１０ｙ（５０ｍ
Ｍ）をＩＮ水酸化ナトリウム１００ ｉｔ ＩＣ’溶解
し一該溶液を攪拌している中ヘテトラヒドロフラノ５０
ｍ）を−次いてシーｔｅｒｔ−ブチル炭酸塩３０！／
（１４０ｍＭ）を加えた。この反応混合物を２４°Ｃに
て４時間攪拌した。該反応混合物をジエチルエーテル５
０ 、、ｆ’ ｉ １回宛）にてます洗浄して生成物を
単離させ−次いで該混合物に濃塩哉を加えてＰＩ−１２
，０とした。該水性酸混合物を酢酸エチル（こて数回抽
出し、抽出液を合し、水洗、乾燥の後−溶媒を減圧上留
去してＮ−１ｅｌ’ｔ−ブトキシカルボニル−２−ナフ
チルクリシフ１２．８ｐ（収率８５％）を得た。Ｎ Ｍ
Ｒ（］）ＭＳＯ−ｄ６） ：δ２．５（ｓ、９ｌ−１
）；δ６．８５（Ｓ 、 １１１） ；δ７．２８〜７
．９（ｍ 、 ７Ｈ）。 参考例１〜４に示した一般手順に従い一下記化合物を製
した。 Ｎ−ｔｅ＋ｔ−ブトキシカルボニル（６−メドキシー２
−ナフチル）−グリシノ Ｎ Ｍ Ｒ（Ｃ，’ＤＣｅ３）： １．２および１．４
（ｉ〕広いシンクにソト、 ９ Ｉ−１） ；δ５．
４ （１’ｌｌ広いシングレット。 １１１’） ；δ６．７ （ｒｌｒ広いシングレット、
ｌ ）Ｉ ） ；δ７．０３〜７．８４ ｍ 、 ５
ｔｌ ）。 Ｎ−【ｃｒｔ−ブトキシカルボニル−（６−ヒドロキシ
−２−ナフチル）−グリシ／ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１３） ：δ１２〜１．４ （ｒＩ
］広いシンクレッｌ−，９■１）；δ５．３〜５．９（
二本の１〕広いシングレット、 １１７１ ） ；δ６
．９〜８．５ （ｍ 、 ７１−１ ）。 ＮＬ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（６−クロロ−
２−ナフチル）グリシン Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｚ３）：８１．１５（ｓ 、 ９．
１１） 、６５．３〜５．７ （ｍ 、 １■］） ；
δ７．３〜８．３ （ｍ、８１１）。 参考例５ ０リド塩酸塩 ジクロルメタン１５０ ｍｅに２−ナフチルグリシン５
．０ ｙ（２５ｍＭ ）を溶解した冷溶液（０’Ｃ）中
に塩化水素を通気させた。次いて反応混合物を攪拌し−
その間に五塩化リンフ、６ ｇ（３３ｍＭ ）を一時に
加え、攪拌を０〜１０°Ｃにて２時間続けた。溶液をｐ
過−乾燥の後、溶媒を減圧上留去しα−アミノ−α−（
２−ナフチル）アセチルクロリド塩酸塩５，２り（収率
８１％）を愕だ。ＩＩ（（ｎ＋ｕ Ｉ ｌ ） ］、
７ ｇ 、５ ｔ、ｍ ＋。 几素分’Ｊ” ’ ”＋２ ”ｌ Ｉ ＣＩ！２＼０と
して）訓算値： Ｃ：ｔ 、 ２７．６８ ４１り定値 Ｃｒ、２７．６９ 参考例６ 米国４、′１許第３，３８６，８８８の一般手順に従い
−り、Ｉ、−Ｎ、−−クロロアセチル−２−ナフチルグ
リシノ１９８ｙとＮ−アシル Ｌ−アミノ酸アミドヒト
ロラーセ４ｙとを５ｘ ］、 ］０’ Ｍ塩化コバルト
６水和物を含む０．１ Ｍ＋）ン酸水素カルシウム緩＠
１液（ｐｔ＋ ７．０ ） １２５ Ｏｍｅ中で反応さ
せた。反応混合物を３７°Ｃにて２時間振とうした。Ｌ
−２−ナフチルクリシンが析出し−これを戸数した。 ρ液に１Ｎ塩酸を加えてｐＨ２とじ−これを酢酸エチル
５００ｍＣ（１回宛）にて２回抽出した。抽出液を合し
一乾燥させて溶媒を減圧下留去１−でＤ −Ｎ ｙロ
ロアセチル−２−ナフチルク” ！Ｊ ’／ ：／９．
０６５７（収率９１５）を街だ。 元素分析ｉｃ、４１１．。Ｎ０３Ｃ１として）ｉｌｌ・
４定イｌ！’１． ： Ｃ、６０θ ２；１１．４
．３４； ＼ 、 ４７６ＱαＪ２５−２１２．０゜ Ｉ】 ρ取したＩ−−−２−ナフチルクリジノをｐＨ７ｋ１！
Ｉ！ｊ液、水−次いでヘギサンで洗浄の後−風乾させて
１．−２−ナフチルクリジノ６．８２ｙ（収率９５％）
を得た。 元素分析Ｉ Ｃ１２Ｈ＋ ｌ Ｎ Ｏ２として）計算値
：Ｃ，７１，５３；Ｉｌ、５．５５；Ｎ、６．９６氾り
定イ直 ：Ｃ，６９，８５；Ｉ−１，５，６２； ヘ
’、６．５１〔α〕＋１９５．２゜ ＩＪ 参考例７ ｄ２硝酸４ Ｑ Ｑ ｍｅを６０゛Ｃにて攪拌している
中へ２−ナフトエ酸１８ ｆ （０，Ｉ ＬＭ）を少昂
ずつ加えた。反応混合物を７０°Ｃにて２時間加熱の後
、冷却し、氷２００ｙを加えた。析出物をｄヨ取し、乾
燥させて５−二トロー２−ナフトエ猷および８−ニトロ
−２−ナフトエ酸の混合物１８．８４／（収イ；７７％
）を得た。この混合物を硫ビの存在下、エタノールと反
応させてエチルエステルとした。 このエチルエステル混合物５７を酢酸エチル２０ｍｅか
ら品出させ８−二１−ロー２−ナフトエ酸エチル８００
＋＋ｌｙ （１１１，１）、 ］、 ］２０°Ｃ）お
よび５−ニトロ−２−ナフトエ酸エチル１．９ｙをル］
た。 参考例８ ８−アミノ−２−ナフチルギ版エチル エタノール１ ｏ ｏ ＋＋＋Ｊ中に溶解した８−ニト
ロ−２−ナフトエ酸エチル１１．２ ｙ 溶？ｆ’Ｙを
５％パラジウム炭素の存在下、水素添加を行った。反応
混合物をＥ過し、ｒ液から溶媒を取り除さ８−アミ７−
２−ナフテルキ酸エチルを得た。 参考例９ ８−ヒドロキシ−２−ナフチルキ級エチル８一つ′ミノ
ー２−ナフチルキ阪エチル９５り（４４ｍＭ）を６Ｎ硫
Ｕｌｉ １５０１１１＋４中に溶解し〜冷却（０’Ｃ）
−ｊａｉｌ拌している中へＧ１４ ｋ”−ナトリウム３
１！’ （４５ｍへｆ）を水２ Ｓ ｍｅ中に溶解した
水溶液を１０分間かけて１ｉ）ｉｉ下した。反応混合物
を５０分間攪拌し、これを濃硫酸］、 Ｑ ｍｅに水９
０ｎ：ｒを混した温溶液ｆ９０’ｃ）中に加えた。反応
混合物を９０゛口こて１０分間攪拌し、冷却の後−ンク
ロルメク／て抽出した。抽出液を合し、食塩水にてｂｌ
Ｌ浄、次いて乾燥させ、溶媒を除去し、クロマトクラフ
ィーにて精製の後、８−ヒドロキシ−２−ナフヂルキ酸
エチル］７２を得た。＋１１１） 、 １− ：３６〜
１：３７゛Ｃ０ 同様の一般操作を行い−８−アミノ−２−ナフチルキ酸
エチル］ｉ、９！／を亜硝（ｉ！２Ｌ ＣＩ’ Ｌ
７チル１ステルおよび塩化銅（ＩＪ、）と反応させて８
−クロロ−２−ナフチルキ酸エチル１１．５！／を得た
。 参考例］０ ８−ヒドロキン−２−ナフチルキ酸エチル（参、ぢ例９
より） ２１６ ＋、＋ｙを硫皺ンメチル６？１硼およ
び炭飯カリウム］ ５０−・ｇを含むアセトノ１５ ｒ
＋ｃに溶解し一該溶液を２５°Ｃにて２０時間攪拌した
。反応溶媒を除去し、生成物を酢酸エチルに溶解し、５
％塩甑−次いて食塩水て６Ｌ浄の後、乾燥させｌＩ２縮
して８−メ１−キンー２−ナフチルＡｒ」リエチル２０
０ ＋＃ を１１１ ブニ。 参ノ５０ｉ月１ 水素化す１゛リウム９．２＆をＮ、Ｎ−ンメテルポルム
アミト５ｏｎｒｅ中に）旧濁させ、これを８−クロロ−
２−ナフチルキ酸エチル５．６ｙ（２４ｍλ■）および
メチルチオメチルスルホキシド ノテルエスデル４．４
ｙ （３６ｍＭ）をＮ、Ｎ−シソｆルホルムアミド１
． Ｏｎ、！中にＣ容解し一１覚１牛している中へ一気
に加えた。反応混合物を２５゛←にて４時間攪拌し。 次いで濃縮乾燥させた。生成物を酢［沙エチル２５０・
・・中に溶解し一該溶液を５％塩酸、飽和１人１火水素
ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。溶液を”（・２．
燥させ、溶媒を留去して１−オキソ−］、−＜ ］Ｓ−
クロロー２−ナフチル−２−メチルチオ−２−メチルス
ルフィニルエタン４．７３ ｙ （収＋ｇ６：３％）を
寄だ。生成物３．１２４／ （］ ００ｍ１Ｖ＋）をキ
ｂｌ １．５０ｎ１・と無水ｌ￥１酸］２耀の混液に溶
解し−これを６５゛ｃｉこて３０分間攪ｆ’１ｌｌＬだ
。この反応液に１ｌｌＵ３つ素ｊｌすｌ・すτシム８５
６４Ｊ・、４． Ｉ’ｌｌ＼・１）を加え一攪拌を史に
ｊ５分間続１ノだ。反応７Ｊｔｉ合物を冷却、錯ｍｉ’
ｉ ’ｌつ。 標し、イ」！代物を酢酸」チルに溶）１１イし−１”ジ
コ１ｆグ水素すトリウムおよび食ｎ、（水で洗浄の後−
必媒を除去しでσ−オキソーａ−（’ｉ３−クロロー２
−ナフチル）ば１目ジメチルチオエステル１２７（収イ
ー４６９ｉｐ）をイ冒ブこ。 十記生代物２２０・ｔ３をメタノール１５ ｍ（および
水］ ５ ＝＋（）Ｉ Ｎ水酸化すｌ・リウムＱ、 ３
３−ｔおよびノドキンアミン塩鹸塩７０ ｎ＋ｙを合釘
する混イン中に溶Ｑさせ、これを２５゛ｃにて］６時間
攪拌した。 反応混合物に１ム塩酸を加えてｐＨ２とした。該ＩＷ性
溶液を酢酸エチルて抽出し−イー１機１ｔ＋’ｉを乾シ
Ａ・翼濃縮してσ−メトキシイミノーα−（８−クロロ
−２−ナフチル）酢璽１７０ Ｑを１４１だ。 同様の一般操作を行い下記化合物を製造した。 σ−メト千ンイミノーα−（８−二ｌ−０−２−ナフチ
ル）酢改： ａ−メトキンイミノ−グー、８−アミノ−２−ナフチル
）酢酸。 ｔノーノドキノイミノ−α−（８−ヒドロキシ−２−ナ
フチル）酢１１采、および α−メトキンイミノ−α−（８−メトキノ−２ナフチル
）酢飯。 参考例１２ 米国特）ｉ′Ｆ第３．９２５．３７２に７−フェニルク
リツルア′ミＩ’ −３−クロロ−３−セフェム−４−
カルホン故合成の記載か有−り、これは現在、一般にセ
ファクロール（ｃｃｆａｃｌｏｒ ）として知らｚする
。セファロスボυノ側鎖を開裂させる既知条件下でセフ
ァクロールを五塩化リン、メタノールおよび水ト反応さ
せると７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸を得る。 同４１″、に御坊下のセファロスポリハトｊ）１８物質
を本発明化合物の合成に使用する目的で調製しても良い
− ７−アミ／−７−メドキシー３−フロモー３−セフェム
−４−カルボノル？。 ７−アミノ−３−セフェム−４−カル７ｊ、／ｌｐ′：
：’。 ７−アミノ−３−メトキンメチルー：３−セフ」−ムー
４−ノノルホン皺。 ７−ｊ′ミノ〜７−メチルチオ−３−メチルー：３−セ
フェム−４−ノＪルホン瞼。 参考例］３ アセトｌ’！５’ ｆｊｌノチルをＪ）−２−ナフチル
クリン／と処理して手製した１〕−口Ｎ −ｊ １−ノ
トキンカルホニル）−２−”ｌロベニルＥ−２〜ナフチ
ルクリン／すトリウム塩５１０７を入、＼−ジメチルポ
ルムアミｌ−’２５０．入１ノを含む・アセトニトリル
・ｄ中に版、１消させて、これを冷却（−２０〜−−
３ ０ ’ｃ）−攪拌している中へ、メクノスルポン酸
ｏ． ４ ４ｍｅ−Ｎ，入−シメチル−・ノシルアミノ
０． ４ ５ ＋：ｆｆぢよひクロルキ酸メチル１２３
５Ｉ＋ｚｃを１頭次加えた。添加終了後、該反応混合物
を−２ ０ ’Ｃ〜−− ３ ０ ’Ｃにてｇ Ｊｌ’
ｊ、 Ｍ□）ｉ Ｉ’＜ｆ （ｌ（シた。、＼−ノラル
七ノトリメチル／リルトリフルン１「・アセトう′ミド
５！１．４・・１を含ムアセ１−二）−リル２３０・中
に７−７ミノー；３−メチル−３−セフェム−４−ノＪ
ルボ７１Ｆ２：３４．２４７をｌ′６解して１ｌｌｉ’
ｌｌ製したｔ令ｌ容液（０’ｃ ） ’Ｘ−Ｍ亥山１金
山１合１勿Ｊえて祁沢した。反応、１Ｍ合物を一２０°
Ｃ〜−３０°Ｃにて２時間攪拌し、次いて力旧：＋Ａ
Ｌ Ｏ’Ｃとした。反応ｉＬｄ合物に１へ濡頌ゾ］６０
・・・・を加えて酸性とし、該１裳性Ｉｊｆ液を攪］１
して、その間にセミカルパントｊ’１１１Ｆ酸塩］、７
．８４５ｙを一気に加えた。反応混ｉｔりの１）］−１
を３０とし− ｌ・リエチルアミ／を加えてこれを維持
した。該混液を２５°Ｃまて加７Ｉ：＋ Ｌ−次いてノ
・イフｏ （ｌ１ｙｌ’ｉｏ ）ｊｍ過助剤を用いてρ
過した。ｉｓ液にトリエチルアミンを加えて希お、：
Ｌ −ｐＨ６，２とし−次い′Ｃ４５分間０ ’Ｃまて
冷却の後−ρ過した。ρ過ケークをアセトニ［・クル１
回死５ Ｑ ＃ｌｉにて４回１先Ｉ争し−７）、＆Ｉ十
−１”−：３５ シにて７’）４ｆｌｉ１４・；ど姑・
ユさせて７−（１）−２−ナフチルクリシルアミド）−
３−メチル−３−セフェム−・１−カルボ７散入、＼−
ツメチルポルム丁ミド −水浴１吻６６．８ンをｊ！」
た。収１’１ｓｈｃｒ Ａｓ５ａｙ ）： ４．６９
、、ｔ。 〆ＲＩＲ（丁１−’ Ａ ） ：δ２．１（Ｓ、３１１
）、 ３．２ＬＳ、３１１）、：３．３（ＡＩ’（１，
２１，’ｌ）、３．４（ｓ、３１１）。 ５．２ｆｄ、ＩＢ）、５．３（ｃｌｄ 、ｌＮ’）、５
．８（３，１月） 、 ７．３〜８．２ （ｍ、７ｔ１
）、 ８．３ （Ｓ 、 ］、、１１）。 実施例１ ０酢酸塩 ７−アミノ−３−メチル−３−セフェム−４−カルホン
自り（７−，１ＤＣＡｉ １．０７（４，、７ｍへ１）
をアセトニトリル２ Ｓ ｍｅ中に）１と、Ｔｆｆｉｉ
させ、こオ］を攪拌している中へヒス（トリメチルシリ
ル）トリフルオロアセトアミド に加えた。この山ｊ合物を固型物か全て落Ｍ’するまで
’Ｍ？Ｎ！にて攪拌した。このイ，１にして７−Ａ Ｉ
） Ｃ ＡのトリメチルシリルエステルのＪ（ａ成か完
了するのを確認した。 Ｎ−エトキンカル４−ニル−２−工１・千）−］、２＝
７ヒドロギノリン（１ろ１らＩ）Ｑ） １．ｉ． ！／
（ 、１．、５１ηきへ）を含む７ （ １・二ｌ・
リル２ Ｑ ：ｒＩＬ’中にさ一ｔ ｅ ｌ’ Ｌ−）
ｌ゛キシカルボニル２−ナフチルクリンノ（参考例１４
より）１３５り（ ４．、５ ｍＭ ）を溶解した溶ｌ
イｌを一分ｍ ｌＩ］’能なフラスコ（ ａ ｓｅｐａ
ｒａｔｅ ｆｌａｓｋ ）中−’：’；冑；ｌｌ’ｌに
て１５分間攪拌した。該溶液を先で得た７−・八Ｉ）
Ｃ ）＼のトリメチルシリルエステルアセトニトリル溶
液（０°Ｃ）中に一気に加えた。 反応混液を０°Ｃにて１時間攪拌した後、糸溜、まで加
蒲．した。溶媒を減圧上留去し油状物を得、この油状物
を酢酸エチルに溶解した後− １＼塩酸で２回洗浄−次
いで乾燥させ、溶媒を留去して泡状の７ ４ Ｎ −
１．ｅ＋’Ｌ−フトキシカルホニルー２ーナフチルグ
リシルアミｌ”）−３″−メチル−３−セフェム−４−
ノノルボン酸を得た。 この様にして製造したＮ−保漁ナブチルクリシルセファ
ロスポリノを１・ＩＪフルオロ酢ｆｅ Ｓ ｒａｃ 中
（こ溶解し− トリフルオロ酌酸を減圧−ト留去−シエ
チルエーテルから析出させて７−（２−ナフチルグリシ
ルアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カルホン
設トリフルオロ酊敗塩５，７ノを得た。 実施例２ 実施例１て謀Ｊ製したトリフルオロ酢酸イマ１加塩５７
Ｖを水“詐アセトニ） ＩＪル溶欣Ｃ水含．’ｊ−ｌ’
ｊ．’ １ ０ ％ ｉ〜□／〜′）Ｊ ５５ Ｍ中に
混し一約５０°Ｃまで加箭して不を容匹固型物を７１＝
去した。ρ液を１８モル水酸化アンモニウム℃翻尺（、
てｐｌ．１４，５とした。生じたａ；殿１勿をρ取し一
乾燥させて７−（２−ナフチルクリシルアミド）−３−
メチル−３−セフェム−４−カルホノ改 四水和物３．
１．５！／（収率７２◇，）を得た。 実施例３ 和１勿 光学活性１） − Ｎ − Ｌｅ＋’Ｌ−フトキンカル
ホニルー２ーナフチルクリンノ５．０ｙおよび７−Ａ
Ｉ） Ｃ Ａ５、６ｙを用いて実施例１の操作を行い、
Ｎ−保護基を除去して１）−７−（２−ナフチルクリシ
ルアた。生した塩をアセトニトリル９ ０ ＝，）、水
１ ０ 、・ｌ。 およびトリエチルアミノ５ ｖｉ２の混液中に溶解した
０反応ｌＩＩ８液を２５°Ｃにて２０分間攪拌した後−
ｒ過した。ｒ液を心線−乾燥させて、生成物を水から晶
出させて７−（ １） − ２−ナフチルグリシルアミ
ド）−３−メチル−３−セフェム−ｌＩ−カルボン酸
四水和物２．９１ｉ’を得た。ｍｐ 、 ］、 ７ １
〜１ ８ ０’Ｃ （分解）。 元素分析（Ｃ２ｏ１１□７Ｎ３０８Ｓとして）計算値：
Ｃ，５１．１６；１１．５．８０；Ｎ．８．９５；Ｓ，
６．９３ 測定値：Ｃ，５２．５２；Ｈ．５．４７；Ｎ．８．７３
：Ｓ．６．８３ ＮｌｖｌＲ（１）λ４５０−ｄ，，）：δ１９ （ ｓ
、３Ｈ）； δ４、、８ （ ｓ 、 １Ｈ ’）
；δ４．９’（ ｄｄ 、 ｉｌｌ ）；６５６（ｄ
ｄ４ｒ−ｉ）；δ７４９〜７． ９ ９ （ ｍ 、
７ １−１ ）。 実施例４ ７−（１）−２−す７チルクリシルアミド）−３７４１
コ１多１ ］）−２−ナフチルクリジノナトリウムＪイ．１Ｙをア
セト酢飯メチルと処理してエナミン（ ｃｎ；ｉｍｉｎ
ｃ ）として保護した。保護１〕−２−ナフチルクリジ
ノナトリウム塩１０２７（３１７．７ｍｌｖｌ）をアセ
トニトリル１ ０ ０ ０ 、・ｐおよびＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５ ０ ０ ｍ：の山ｊ液中に）Ｖ〜
させーを亥）罠！蜀を一３０°Ｃまでと３却し一攪拌し
ながらメタンスルホン酸０、 ８ ８ Ｔ！．ｒを一気
に加え〜続いてＮ，＼ーンメチルへンシルアミン０．
９ ０ ’＝＋ＪおよＯ・クロルキ蔵メチル２ ４、
７ ｎ：ｃを加えた。反応混合物を一３０°Ｃ（こて２
時間１ｋ 拌し〜これに７−アミノ−３−メチル−３−
セフニム〜４−カルボン酸６８．５り（３０２．８ｍ
’ｂ１）をヘキザメチルジンラサン］．． １− ８．
８ ｍｒを含イ１するアセトニトリル４６ ０ ｍ？
に溶解した溶液を滴下しなから加えて希釈した。滴十完
了の後−反応混合物を一３０°Ｃにて約２時間攪拌し一
次いて １□０°Ｃまて加６へ１シた。反
応混合物に１人塩酸３２０１・１，を加えて希釈し一次
いてセミカルハンド塩酸塩３５７ｙを加えた。反応混合
物を２２Ｃまで加温し、水酸化アンモニウムを加えて反
応ＭＥのｌ） ＰＩを３、０に調整、維持した。反応混
合物に水４． ３ ０ 、ｌ・フを加えて史に希釈し、
脱色炭１００ノを加えー】５分間攪拌して脱色した。該
混合物をハイフロρ過助剤を用いて鎮過し、ρ液を４０
°Ｃまて加蒲、した。 ＩＮ水酸化アンモニウムを加えて１〕１１を４０とした
がーその時に結晶化か始まった。結晶化は約３０分間続
き、その後１Ｎ水酸化アンモニウムを加えてｐＨ ５．
２とした。混合物を２０°Ｃまて冷却し一１時間攪拌
の後−ρ過した。ρ過ケークを水５，０〃ｌ／で２回洗
浄し一風乾して７ − （ １） − ２−ナフチルク
リソルアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸 四水和物１．１０．８ｇを得た。 元素分析（ Ｃ２ｏＴ−１，、Ｎ３０， Ｓ 、４Ｈ２
０として）計算値：Ｃ．５１．１６；Ｉ−１．５．８０
；Ｎ．８．９７；Ｓ．６．８３ 没ｊ定イ直 ： Ｃ 、５０．３３．： １１
、５．６２ ； ’ｈ 、８．８７ ：Ｓ．６
．８９ ｈ−ル フィッシャー法水分滴定： 計算値 １５３％ １則定値 」３７３％ ＮＭＲ＋Ｔｉ八）６６２．２ （ ｓ 、３Ｉ−１）；
３．２］ （ｑ 、２Ｎ’）； ５．０８（ｄ 、ｉ
ｌ−１）； ５．６８（ｍ，２Ｎ）： ７．４ 〜
８ ３ （ ロー 、７１−］）； ｌＩＱ．５（
ｓ 、１２１＋） 。 １、 １リ Ｉぐ １３ｒ’）： １ ７６６
、 １ ７５１ 、 １６９６ｃｍ−
’ 。 Ｕ Ｖ （ ＣＨ ０１−１ ） ：
ン、ｍａｘ ２２７ 、 ε 、 ７８，００
０２２６５、ε，１２，０００ １１２ Ｘ ７ηｊ定（６６％へ，Ｎ．−ンメチルホルムアミド／水
）ＩＮｘａ ： ５．５ 、 ７．５ 、 １ １．２
実施例５ 一水和物 ／Ｊ（ ２ ０ ０ １１＋＋４および１．２Ｎ塩酸１
． Ｏ ｍｒの攪拌している混液中へ７−（Ｉ）−２−
ナフチルクリソルアミド）−３−メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸 ＼，Ｎジメチルボルムアミド付加物
Ｘ参考例１３より）２０りを一気に加えた。反応混合物
に］２＼塩０υを加えて＋３１１ Ｑ、 ６０とし、２
５°Ｃにて４５分間ｊ覚拌した。（ＪＴ出した固型物を
／）１取し、水５０ ＝ｒにて１磨洗７：ｐ ＝た。結
晶様物を３５−４０°Ｃにて１６分間乾燥して７ （
Ｉ〕−２−ナフチルクリシルアミド）−３−メチル−３
−セフェム−４−カルボン酸 −水和物を街だ。 元素分析（Ｃ２ｏ１１２２ＣｌＮ３０５Ｓとして）計算
値：Ｃ，５３，１５；ｌ−１，４，９１；べ、９．３０
；Ｓ、７．０９；０，１．７．７０；Ｃｒ、７．８５４
川定イ的 ：Ｃ，５２，７５；Ｉ−ｊ４ ８５；Ｎ、９
．８５；Ｓ、７．０３；Ｏ，］７．０７；Ｃｆ、７．６
０゜カール フイソンヤー滴定： 計算値：４．２９％ 測定値 ４６２％ 塩素分析（滴定法） 計算値゛７８５ 測定値、８１６および８．０２ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ ）： ３０４０．２９４０．１７６８
。 １７０７．１５３３．１２３２ｚ ０Ｕ 〜’ （
Ｅｃｏｌｌ ） ： ン’ｍａｘ ２ ２ ５
、 ε ＝］、、ＯＯ，０００。 涌定ｆ、 ６６９７４へ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
水（Ｘｒ／＼； ’ｉｌ ： ５．５ 、７．３ 。 実施例６ 一水和物 ７−（１）−２−ナフチルクリシルアミド）−３−メチ
ル−３−セフェム−４−カルホン？ａ 四水和物（実
施例３よす） ５ ！Ｊ （］、 Ｑ、１３ｍＭ ）を
−ｆ セトン５０ｍ１中に溶解し−４０″Ｃに力Ｉ盲ｊ
１．１、した後、１２Ｎ塩峻ｌ ｙ：ｃを加えて酸性に
した。反応混合物を攪拌し、水５ ｍｅおよび６Ｎ水酸
化アンモニウムを加えて希釈しｐＴＩ３．３とした。１
２Ｎ塩酸を滴−トしてｌ） ｉ−１を２０まて下け〜反
応混合物を２・５°Ｃにて２時間攪拌した。析出してく
る固型物をｄ−ｉ取し一水］、 Ｏ、ｆｆ （１１宛）
にて２回洗浄、次いて減圧ｌ・２５°Ｃにて２時間乾燥
させて結晶？ｉＩニア−（１つ−２−ナフチルクリシル
アミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カルホン酸
塩酸塩 −水和物１９２９ｇ（収率４０．５％）を得た
。 塩素分析 計算値ニア８５％ 測定値ニア、９６％ 実施例７ 一水和物 １．２Ｎ塩酸１ ＋１＋１！を水２５ 、、Ｃおよびア
セトン２５ｍ１′の混液中に加えた盃溶液ｆ４０”ｃ）
を攪拌しておき−その中へ７−（Ｉ）−２−ナフチルク
リシルアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸 四水和物（実施例３より）５ノを一気に加えた
。１２Ｎ塩酸を更に加えて該反応液を１）１１０１５に
調整し一次いて２５゛Ｃまて冷却後、２時間攪拌した。 析出固型物を諏取し、水ｌ Ｑ ｍｅ （１１宛）で３
回洗浄、次いて減圧下２５゛Ｃにて４時間乾燥させた。 生成物は７−（１）−２−ナフチルクリシルアミド）−
３−メチル−３−セフェム−４−カルホン酸塩酸塩 −
水和物３．５９６！７（収率７５％）であることを確認
した。 カール フイツシへ７−滴定： 計算値、４２９％ ｄｌす５ｊユイ＋ｉ’ｉ ： ５．９ ５ ％塩
素分析 訓−Ｅ！’、イ的 、 ７８５ タシ。 ６１１ｊ定／ｉな一８０９％ 実施例８ 一水和物 ７−（１）−２−−ナフチルグリシルアミＦ＞−’３−
メチルー３−セフェムー４−カルホンｌ：ｆｆ 四水
和物１０ ’／ （２１，３ｍＭ’ ）を水］、 Ｏｏ
ｍｅおよび】２Ｎ塩酸５ ｍｅの混液中に溶解し−こ
の溶液を４０°←にて攪拌下、１２Ｎ塩酸を滴下してｐ
ＨＱ、 ５とした。反応混合物を２５°Ｃにまで冷却し
、室７：ｎ’ｌ ｌこて１時間攪拌した。結晶性の生成
物を？Ｊ１取し〜水２０ｍｅにて２回洗浄の後−減圧−
ト２５°Ｃにて３時間乾燥させた。この１に燥生成物は
結晶性７−（ＩＩ−２−ナフチルクリシルアミド）−３
−メチル−３−セフェｌ、−４−ｉノルポン酸塩酸塩
−水和物８１６ｙ（収４’ｉ ８４．５％）であると仔
認した。 カール フイソンヤー分ＩＦｉ 計鱈しイｉ］！−ｊ ： ４．２ ９ Ｃ馨ノ測
定値 ５３７％ 塩素分イ斤 計算値ニア、８５９０ 測定値、７６２％ 実施例９ ル ＥＥＩ）Ｑ ２６０ ｎｌａをＮ −ｔｅｒＬ−７トキ
シカルポニルー ２−ナフチルクリシフ３０１〜をアセ
トニトリル５０ ｍｅ中に溶かし込んだ溶液中に溶解し
−これを７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−
カルホンＷ２ ｐ−ニトロヘンシルエステル６８２ｎｌ
Ｑをアセトニトリル５０ｍｅ中に溶解した冷溶液中に攪
拌下で一気に加えた。反応混合物を０°Ｃにて９０分間
攪拌した後−室温まで加温した。反応溶媒を７１．５（
圧−ト留去して生成物を油状物として１（（た。 油状物を酢酸エチルに溶解し、希塩ｌ獲−ｐＨ７，０の
ガ、妥衝液そして最後に食塩水の順て洗（ｆｌした。有
機ａ１媒層を乾燥の後−溶媒を留去して７−（Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−フ）−ギシカルホニルー２−ナフチルクリシルア
ミド）−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−ニトロペンシルエステル５９８ＩＩ＋ｙ（収率９３
Ｗ５ ）を得た。 Ｎ Ｍ Ｉ支（Ｃ１）Ｃ１３） ：δ］−，２］、Ｔ
ｓ 、９１−１’）；δ３１〜３，３ ｉｍ 、 ２Ｈ
）；Ｃ４９（２本のり−ｊレット。 １ １．１ ’） ； δ ５．２３ （ｓ
、 ２Ｈ，） ； δ ５．４ 〜６．２
（＋１１ 。 ３１−１ ） ；δ７．２〜８．２１ （ｍ 、 １２
１−１ ’）。 実施例１．０ 口酢酸塩 ７−（Ｎ−ｔｃｒｃ−ブトキシカルボニル−２−ナフチ
ルクリンルアミド）−３−クロロ−３−セフェム−４−
カルボン酸１）−二トロベ／ノルエステル′実施例９よ
り）５９８〜をテトラヒドロフラノ’、） Ｏｎ（Ｃ、
メタノール］０＝ｅｉ６よびエタノール５ｍｅの混液中
に溶解した溶液中に−５％パランウド炭素］、、 ２０
ｙを少ｈ；ずつ加えた。反ル・混合物をパール（ｐ ａ
ａ １“）の水素化用フラスコ中で一切期水素汁５８
ｐＳ＋にて１時間振とうした。〆１ｙ合物をσコ過し
−ρ液から溶媒を減圧上留去して油状物を得た。 油状物をＩ）Ｉ−１７のルン衝液に溶解し、希水酸化ナ
トリウムを加えて１）Ｉ−１７，７５に調節した。この
水性溶液を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで’ＩＩ
ｃ Ｋ’ ＝次いてＩＮ塩酸を加えてｐｒ−１２，３と
した。こＯＤ酸性溶液を酢酸エチルで抽出し一有機層を
乾燥−溶媒を留去して７−（Ｎ−ｔｅｌ−ｔ−フトキシ
ノＪルホニルー２−ナフナルクリシルアミド）−３−ク
ローニー３−セフェム−４−カルホンｌ！！！２３６０
Ｔ・４り（収率７７％）を得た。 こコ・−）様にして製した杉綾をトリフル二ヶロ酢甑６
・稟に溶解し−これを２５ ’Ｃｉ（二で５分間攪拌し
た。 希１（膜化−〕′ンモニウムを加えて該溶液をｌ）■３
．９とした後−溶１ル１．を留Ｊ″し一５浦状物を得た
。油状物を逆相シリカケル上、ｉ：：：、”度勾配りロ
マｌ〜クラフ（ｇｒａｄｉｃｎｔ ｃｈｒｏｍａｔｏ
ｇｒ、１ｐｈｙ ）にイ、１し、つ′セトニトリル ］
〜２５６７、酢酸 ］％−水 ９９〜７４％＋ ｖ／゛
、 ）から成る混液で溶出した。主画分を合し一溶媒を
凍結乾燥で除き、７−（２−ナフチルクリシルアミド）
−３−クロロ−３−セフェム−４、−カルホン酸のＬ一
体およびｌ）一体をそれぞれ４０１１・ｉつつ得た。 へλｆＲ（ＴＦＡ−ｃｌｌ ） ’、δ３．８２ （（
１、２１１）；δ５．４９ （（！ 、 ］、 ｌ−１
） ；δ５８〜６．１ （＋ｕ、２１１）。 δ７．６〜８．３５（’Ｔｌ、７１１）。 実施例１］ オロ酢鼠塩 １′〕Ｅｌ）Ｑ １．０６りを含むアセトニトリル１５
、・、１中１コＩ） 、Ｌ−ｔｅｌ’Ｌ −７トキンカ
ルポニルー２−ナフチルグリシン１０５２を溶解した溶
液を２５′ｃニア ３０ 分間１ｆｆｉＪ 拌し−これ
をアセト二ｌ・リル〕５ｍｅおよコシヒス（１−リメチ
ルシリル） ｌ−リフルオロアセトアミド］、 ｍｅの
混液中に７−アミノ−３−メトキシ−３−セフェム−４
−ノノルホ７酸１．０ ？ 全溶解した溶液中に攪拌下
で一気に加えた。反応混合物を２５°Ｃにて２時間攪拌
し、次いて減圧下で溶媒を留去し、油状物を得た。油状
物を１−リフルオロ酢酸ＩＱｍｌ！に溶解し一５分間０
°Ｃに保った。 溶媒を留去、次いてシリカゲル上クロマトグラフィーに
付して精製してＤ 、 Ｌ−７−（２−ナフチルグリシ
ルアミド）−３−メトキシ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸トリフルオロ酢酸塩８９５■を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６２．１０ｃｍ ’（β−ラクタ
ム）；ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ、）：δ３．２−４．２５４
ｍ、５Ｉ］）；δ５．２−５．９ （ｍ 、 ３ｔ−１
） ；δ７．５〜８．３（ｍ 、 ７ Ｈ）。 実施例１２ ボン酸 ２−クロロナフタレンをシュウ酸モノエチルクロリドて
アシル化してα−ケト−α−（６−クロロ−２−ナフチ
ル）酢酸エチルを製した。これをヒドロキシルアミンと
反応させ一次いて還元、加水分解して６−り四ロー２−
ナフチルグリシ／を製した。次にこれをＮ −ｔｅｒｔ
−ブトキシ力ルホニル保護誘導体とした。 ７−アミノ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸１〕−ニトロベンジルエステル５２３ ”９（１，５
ｍＭ）をアセトコ１ヘリル３００ ｍｅに溶解した冷溶
液（０°Ｃ）に−Ｎ−Ｌｅｆｔ−ブトキシカルボニル−
６，７０ロー２−ナフチルグリシン５００ｍＱ （１，
５ｍＭ ）をＥＥＤＱ３６９ｆｆｌｙを含む７セト二ト
リル１００ ｍｅ中に溶解した溶液を攪拌下で加えた。 反応混合物をＯ′Ｃにて１時間攪拌し、次いで室温まで
力旧晶し一更に４８時間攪拌した。次いで反応溶媒を減
圧上留去し、生成物を油状物として得た。油状物を酢酸
エチル］、 ＯＯｍｅに溶解し一１Ｎ塩酸、炭酸水素す
トリウム水溶液および水で １．。 洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を留去して７−（Ｎ
−ＬｅｒＬ−−ブ１−キシカルボニル−６−クロロ−２
−ナフチルグリシルアミド）−３−メチル−３＝セフェ
ム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルエステル７７０
■（収率７７％）を白色固体として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．４０（Ｓ 、９Ｈ）；δ
２．１２（２本のシンクレット、３Ｈ’）；δ３．４０
（Ｑ、２１（）；δ４．６８ 、４．９０ （２本のダ
ブレット。 １ｔ−１’）；δ５．３０（巾広いシングレット、３ｉ
（）；δ５．６−６．０＜ｍ 、 ＩＨ） ；δ７．２
〜８．３（ｍ、８Ｉ４）。 Ｐ−ニトロベンジルカルボキシ保護基の除去は上記化合
物７７０ｍｇを５％パラジウム炭素１．Ｏｆを用い−メ
タノール５０ ｍｅおよびエタノール２０ｍｅの混液中
、初期水素圧５５ ｐｓｉで水素化する事により達成さ
れた。該反応は５５分間で完了し一反応混合物を濾過−
次いでρ液から溶媒を除去し油状物を得た。油状物を酢
酸エチル５ Ｑ ｍｅおよびｐｉ（７の緩衝液の混液中
に溶解し一水層をＩＮ塩酸でＰＩ’Ｉ２．３とした。生
成物は酢酸エチルに抽出され、酢酸エチル層を水で洗浄
−乾燥の後、濃縮乾燥して７ （Ｎ −ｔｅｒ（−ブ
トキシカルボニル−６−クロロ−２−ナフチルグリシル
アミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
２２０ｍｙ （収率３６％）を得た。 Ｎ ＭＲ（ＣＩ） Ｃ１３） ：δ１．４６（Ｓ、９Ｈ
）；δ２．１５（２本のシンクレッｌ−，３１１）；δ
３．３５（ｍ。 ２ ｉｌ） ；δ７．２〜８．１ （ｎｌ 、 ８ Ｉ
−１）。 この生成物をトリフルオロ酢酸５ ｍｅに溶解し、該溶
液を室温にて５分間攪拌した。溶媒を留去の後、高速液
体クロマトグラフィーにて生成物を精製してＩ）−７−
（６−クロロ−２−ナフチルグリシルアミド）−３−メ
チル−３−セフェム−４＝カルボン酸を得た。 実施例１３ ！ ７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチル ｐ−１−ルエンスルホン
酸塩５７０ ｒｑを酢酸エチル３ Ｑ ｍｅおよび炭酸
水素ナトリウム１０ｍｅの混液中に溶解した溶液を５分
間攪拌し一濃縮乾燥して７−アミノ−３−メトキンメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルを
白色泡状物として得た。 該泡状物をアセトニｌ−Ｕル２０ｄに溶解の後−Ｎ。 Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド２０７ ｍｇお
よびヒドロキシベンゾトリアゾール１３５〜を含むアセ
トニトリル２ Ｑ ｄ中番こＤ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−２−ナフチルグリシン３０・１ｍｌを溶
解して調製した溶液中に、先の溶液を攪拌下で一気に加
えた。反応混合物を２５℃にて４時間攪拌した。該混合
物を酢酸エチル１００−中に注入し一溶液を炭酸水素す
） ＩＪウム５０ｍ１−ＩＮ塩酸５０ ｍｌおよび水で
各１回ずつ洗浄し、溶媒を減圧下留去してＤ−７−（Ｎ
−ＬｅｒＬ−ブトキシカルボニル−２−ナフチルグリシ
ルアミド）−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルを白色泡状物として得た。 該泡状物をトリエチルアミン２−およびトリフルオロ酢
酸５１１１１中に落解し、溶液を２５°Ｃにて９分間攪
拌した。溶媒を減圧下留去してＤ−７−（２−ナフチル
グリシルアミド）−３−メトキシメチル−３−セフェム
−４−カルホン酸トリフルオロ酢酸塩２６０ ｍｌを得
た。 生成した塩を水５Ｉ＋＋／およびアセトニトリル５−ｍ
ｅの温液中に溶解した後、ＩＮ水酸化アンモニウムを加
えてｐＨ４，５とした。溶液を凍結乾燥して白色の固形
物を得、これを逆相高速液体クロマトグラフィーで精製
し、Ｄ−７−（２−ナフチルグリシルアミド）−３−メ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸２０■を
得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）：δ３．１３（ｓ 、 ３ｌ
−１） 。 δ３．２８（ｑ、２Ｈ）；δ４．１２ｔ、 ｓ 、 ２
Ｉ（） ；δ４．９５（ｄ、ｉＨ）；δ５．６５（ｄ、
ＩＨ）：δ７．４１〜４．２３（ｍ、７Ｈ）。 実施例１４ Ｎ−エトキシカルボニル−２−工ｌ・キシー］、２−ン
ヒドロキノリン５００ｒｎｇ４２ｍＭ）を含むアセトニ
トリル１００ ｍｅにＮ−ｔｅ＋ｔ−ブトキシカルボニ
ル−（６−メドキシー２−ナフチル）グリシン６６２＋
ｑ（２ｍＭ）を溶解した溶液中へ７−アミ／−３−メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル
７７０ｒｎｇ（２，２ｍＭ）を攪拌下−一気に加えた。 反応混合物を２５°Ｃにて１６時間攪拌し、次いで濃縮
乾燥して油状物を得た。 油状物を酢酸エチル５０−に溶解し一該溶液をＩＮ塩酸
２５ ｍｅ−炭酸水素ナトリウム２５ ｒｒｔおよび水
で洗浄した。次いで溶液を乾燥の後−濃縮乾燥させて７
［Ｎ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（６−メ
ドキシー２−ナフチル）グリシルアミドジ−３−メチル
−３−セフェム−４−カルホン酸Ｐ−ニトロベンジル１
．３９ ヲ得り。 ＮＭＲ（ＣＤＣｅ３’）；δ１．３９ （Ｓ 、 ９Ｈ
） ；δ２．０８ 、２．１５ （２本のシングレット
、 ３ Ｉ−１） ；δ３．３４（ｑ 、２ｔｌ）；δ
３．９０（Ｓ 、３１（） ； δ４．９（ｍ、ＩＨ
）；δ５．２９ （Ｓ 、 ２Ｈ） ；δ５．３１（ｓ
、ＩＨ）；δ５．６８（ｍ、１）１）；δ７−０８〜８
．２５（ｍ、１２Ｈ） 実施例１５ ルボン酸 ５％パラジウム炭素１．４７をエタノール５０ｍ１’中
に懸濁させ、これを攪拌している中へ７−〔Ｎ−（ｅｒ
ｌ−ブトキシカルボニル−（６−メドキシー２−ナフチ
ル）グリシルアミドジ−３−メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル１．３７を一気に加え
た。反応混合物を水素圧５５ｐｓｉ下−２５°Ｃにて３
時間攪拌した。反応混合物を沖過し、ρ過ケークを更に
エタノールで洗浄した。を液を減圧下濃縮乾燥して７−
ＣＮ −ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル−（６−メ
ドキシー２−ナフチル）グリシルアミドジ−３−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸１．１ｙを得た。 この様に１−で製した酸をトリフルオロ酢酸５ ｍｅに
溶解し一溶液を２５°Ｃにて５分間攪拌した。反応混合
物を水２０−に加え一該水性溶液を１２時間凍結乾燥し
てり、Ｌ−７−（６〜メトキシ−２−ナフチルグリシル
アミト）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
トリフルオロ酢酸塩を得た。この塩を水に溶解し、高速
液体クロマトグラフィーで精製して］）−７−（６−メ
ドキシー２−ナフチルクリシルアミド）−３−メチル−
３−セフェム−４−カルボン酸を得り。 ＮＭＲ（ＴＦＡ、−ｄ、 ） ； δ ２．４
２ （ｓ 、 ３Ｉ−１） 。 δ３．５０（（］ 、２Ｈ）；δ４．３０ （”ｓ 、
３Ｈ） 、 δ５．３９（ｄ 、ＩＪ ； ５．８
−６．１ （ｍ、２Ｈ）； δ７．４２〜８．３０（ｍ
、６Ｉ４）。 実施例１６ 実施例１４および１５の一般手順に従い、７−アミノ−
３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロ
ベンジルをＥＥＤＱの存在下り。 Ｌ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（６−ヒドロ
キシ−２−ナフチル）グリシンと反応させてり。 Ｌ−７−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（６−
ヒドロキシ−２−ナフチル）グリシルアミドシー３−メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジ
ルを得り。 Ｎ Ｍ Ｒ（Ｃ１）Ｃ；１３） ： δ１．４］、
（ｓ 、９ｌ−１）； δ２．０２ 、２．１０ （
２本のシングレット、３Ｉ（）；δ２．９〜３．５ （
ｍ、２Ｂ） ；δ４，９ （ｍ、ＩＨ）；δ５．２３
（Ｓ 、 ２１（） ；δ５．３５（ｍ、ＩＨ）；δ５
６〜６．０（ｍ、２Ｈ）；δ６．７２〜８．２１ （ｍ
、 １２Ｈ）。 この様にして得た化合物を、水素および５％パラジウム
炭素と処理してＤ 、 Ｌ−７−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−（６−ヒドロキシ−２＝ナフチル）グ
リシルアミドクー３−メヂルー３−セフェム−４−カル
ボン酸を得た。 Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｌ３ ） ： δ１．１５ （ｓ
、９１（） 。 δ１．８２ 、１．８９ （２本のシングレット、３ｒ
−Ｂ；δ４．６５（２本のタブレット、ＩＩ−Ｉ）；δ
５．２３（ｍ、ＩＨ）；δ６．０ （ｍ、 ｌｌ−１）
；δ６．７〜７．９（ｍ。 ７ Ｉ−１） ；δ８．５（ｍ、２Ｈ）。 上記化合物とトリフルオロ酢酸とを反応させてＤ 、Ｌ
−７−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルグリシルアミド
）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸を得た
。該異性体を高速液体クロマトグラフィーで分離してＤ
−７−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルグリシルアミド
）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸を得た
。 実施例１７ ツーアミノ−３−セツエムー４−カルボン酸２．０９（
１０ｍＭ）をアセトニトリル１５ｍｅ中に懸濁させ一該
懸濁液を攪拌している中ヘビス（トリメチルシリル）ト
リフルオロアセトアミド８Ｉ＋Ｉｅ（３０ｍＭ）を−気
に加えた。該混合物を２５℃にて３０分間攪拌−次いで
０°Ｃまて冷却の後、Ｄ 、 Ｌ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−２−ナフチルグリシ７２．０９ （６
，５ｍＭ）をＥＥＤＱ １．７３ｐ（７，。 ｍ Ｍ ）含有のアセトニトリル１５ｍ１’に溶解した
溶液中へ攪拌下−気に加えた。反応混合物を２５°Ｃに
て１時間攪拌し一濃縮乾燥して油状物を得た。 油状物を酢酸エチル１００１１１１！中に溶解し、１Ｎ
塩酸２５ ｍｅで４回、食塩水で２回洗浄の後、乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し白色泡状物を得た。泡状物をト
リフルオロ酢酸２５ ｍｌに溶解し一溶液を２５℃にて
５分間超音波処理した。反応混合物を濃縮乾燥し−ジエ
チルエーテルで摩砕してり、Ｌ−７−（２−ナフチルグ
リシルアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸トリフ
ルオロ酢酸塩１，８ｙ（収率５５％）を得た。この生成
物を逆相Ｃ１８シリカゲル上クロマトクラフィーに付し
、水９５％／アセトニトリル５％〜水８５％／アセトニ
トリル１５％（ｖ／ｖ ）の範囲で変化させる濃度勾配
液と酢酸１％とを組み合せた溶液８１て溶出した。主画
分を合し、溶媒を凍結乾燥により除去してＤ −７−（
２−ナフチルグリシルアミド）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸１５７■を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ−）： １７７１．７５ｃｍ−’（β−
ラククム）；ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ、）： δ３．５５
（ｑ 、 ２ｌ−１） ；δ４．．０８ （ｓ 、 ｌ
Ｈ） ；δ５．６〜６．０（ｍ、２Ｉ−１） ；δ７
．５〜８．１ （ｍ、７Ｈ）。 実施例１８ −２−ナフチル）−アセトアミド〕−３−メチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 ａ−メトキシイミノ−α−（８−クロロ−２−ナフチル
）酢酸４２０ ｍ９を、過剰量の塩素および亜リン酸ト
リフェニル５００ ｍｙと共にジクロルメタン２ Ｏｍ
ｅ中で反応させて酸クロリド体とした。 ビス（トリメデルシリル）トリフルオロアセトアミド２
ｍｅとジクロルメタン５ ｍｅの混液中へ７−アミノ
−３−メチル−３−セフェム−４−カルホン酸３５０ｍ
ｇを溶解した溶液中へ該反応混合物を攪拌下−気に加え
た。反応混合物を２５°Ｃにて６時間攪拌の後、メタノ
ール２ Ｑ ｍｅを加えて希釈１７た。 溶媒を減圧上留去して７−〔α−メトキシイミノ−α−
（８−クロロ−２−ナフチル）アセトアミド〕−３−メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸を得た。これを亜
鉛金属末を含むギ酸中に溶解し、単離・精製の後−７−
（８−クロロ−２−ナフチル）グリシルアミド−３−メ
チル−３−セフェム−４−カルホン酸を得た： 以下の化合物を同様にして製造した。 ７−（８−ニトロ−２−ナフチル）グリシルアミド−３
−クロロ−３−セフェム−４−カルホン酸。 ７−（８−−ヒドロキシ−２−ナフチル）クリノルアミ
ｌ； −３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸； ７−（８−−アミノ−２−ナフチル）グリノルアミド−
３−メヂルー３−セフエム−４−カルホン酸、および ７−（８−メトキシ−２−ナフチル）クリシルアミド−
３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸。 本発明の提供するナフチルクリシルセファロスポリン類
は存用な抗生物質またはその中間体である。これらの化
合物はクラ云陽性およＯ・クラム陰性細菌に対し「ＩＪ
広いスペクトルを有し−特に多種類のダラム陽性菌に対
し効果的である。これらの抗生物質はダラム陽性の細菌
に罹患した動物の感染症治療に対して特に有用である。 これらの化合物は上部呼吸器感染症およびエイチ イン
フルエンザ（ＩＩ、 １ｎｆｌｕｅｎｚａ ） −ｘ
ス・７ウレウス（Ｓ。 ａｕｒｅｕｓ ）、ニス ピオゲネス（Ｓ、 ｐｙｏ
ｇｅｎｅｓ ）などによる類似疾患の治療に特に効果的
である。またーこれらの化合物はペプトストレプトコツ
カス・アネロヒウス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃ
ｃｕｓ ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ）−ペプトストレプト・
インターメディウス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔ、 ｉｎ
ｔｅｒｍｅｄｉｕｓ ）、ペプトストレプト・フＯタク
ツ７． （Ｐｅｐｔｏｓｃｒｅｐｔ、 ｐｒｏｄｕｃｔ
ｕｓ ）、ペプトコツカス アサツ力ロリチカス（Ｐｅ
ｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ
）、ピー・プレボッティ（Ｐ。 ｐｒｅｖｏｔｉｉ ）−ピー・アネロビウス（Ｐ、 ａ
ｎａｅｒｏｂｉｕｓ）−プロピオニバクテリウム・アク
ネス（Ｐｒｏｐｉｏ−ｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎ
ｅｓ ’）、フンバクテリウム ネクロフオラム（Ｆｕ
ｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｅｃｒｏｐｂｏｒｕｍ ）
などの嫌気性球菌による疾病の治療にも効果的である。 本発明の好ましき代表的化合物は一実施例３の化合物す
なわち７−（２−ナフチルグリシルアミド他 酸である。この化合物およびそのｋ）＜つかの本発明化
合物について抗菌活性を標準生体外系寒天希釈法（ ｓ
ｔａｎｄａｒｄ ｉｎ ｖｉシ旦ａｇａｒ ｄｉｌｕｔ
ｉｏｎ ａｓｓａｙｓ）に従い一様々のグラム陽性細菌
に対する活性として決定した。以下の表は、化合物毎に
そこに示した細菌に対する評価を代表的な最小発育阻止
濃度（ ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｃｏｒｙ ｃｏ
ｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ：ＭＩＣ’ｓ）としてμ！／
／ｍｅで表わしている。比較の為にいくつかの既知化合
物のＭＩＣ’ｓも併せて表わしである。 （以下余日） 表■ 拡大したスペクトルおよびその セファレキシン 閉基 株 （Ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ ）スタフ
ィロコッカス・ ８７２５
２アウレウス ８７８７
１（５ｔａｐｂ、ａｕｒｅｕｓ ）
９０５０ ２９２９０
４ ９７６７ ４ ８４３８ １ ９１３６ ２ ビー−フラジリス １０８１７
１６（Ｂ、Ｆｒａｇｉｌｉｓ） １８
０−８２１ １６１０６９５
５４ １０７２６８ １６ １０７２６６ ３２ １０７５０ ６４ １０７７４ ＞６４ １０８３７ １６ エイチ・インフルエンザ １０１
８（Ｈ，Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ） １０２
１６１０３
１６ １０４ １６ １０５ ４ １０６ ８ １０７ ８ １０８ ８ １０９ １６ １１０ ８ １１１ １６ Ｍ Ｉ Ｃ（ｐｙ ／ ｍｅ ） ２ ０．２５ １ ０．２５ ２０．５ ８ １０ ２１．０ １ ０．２５ ２ ０２５ ６４ ２ ６４ ２ ３２ ４ １６ ８ １６ １６ ＞ ６４ １．６ ＞６４ １６ ＞６４ １６ １６ ３２ ６４ ３２ ４ １６ ３２ ４ １ ２ １ ２ ４ ４ ４ ４ １ 表■（続き） 嫌気性菌 バタテロイデス・フラジリス （Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｌｉｓ ）
３６２５３７１Ａ ００ ０６ 、／ １９６７１９６８
１ プロピオニバクテリウム アクネス （Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｕｍ ａｃｎｅｓ
） ４４９ ０１ ０４ ０５ １９１ 〃 ５２２７〃
５２２８２２９ ２４６ セフオキシチノ 実施例３の化合物１６
１６ ８ １６ ８ ３２ １６ １６ １６ ＞６４ ３２ １６ ４ ８ ８ ８ ４ 乙０．０６ ０．２５ ２ ０．２５ ８ ８ ８ 」−記表中に示された結果から一本発明化合物か強力な
抗菌活性を有する４１は明らかである。 本発明化合物は、「１ｊ広い種類の細菌−特にクラム陽
性菌および嫌気性菌に対し強力な抗菌活性を有するのみ
ならす一動物において好ましい薬物動態を示した。例え
は−７−（２−ナフチルグリシルアミド）−３−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸をラットに２０ ｍｙ
／ Ｋｙを経静脈的に投与した時、血漿中ａ度は１時
間後−１，８，６ｌｌｙ／ｍｅ ；４時間後１４．１１
１ｇ／ｍｅであり声または２４時間後の血漿中濃度は１
．９６１ｔＪ／ｍｅが測定された。この化合物は喘歯類
動物に経口投与した際−有効に吸収され−セファクロへ
ルおよびセファレキシンと比べ血中濃度は高濃度にかつ
長時間持続する。 本発明化合物は−またβ−ラクタマーゼに対し一良好な
安定性を有する。表■は各種セファロスポリン類におけ
る比較試験の結果を表している（数値が低い程、そこに
示したβ−ラクタマーゼに対して安定性が高いことを示
す）。 本発明の提供する化合物のこの好ましき薬物動態は−そ
の経口投与時の優れた抗菌活性およびβ−ラクタマーセ
に対する安定性などの特性と含まって−これらの化合物
を細菌に起因する一連の疾病の治療にとって格別魅力的
なものにしている。 これらの化合物は外来患者の治療に特に好ましく−また
グラム陽性細菌による中等度の上部呼吸器感染症を罹っ
た対象に特に好ましい。 細菌による疾病を罹患しているか、または細菌感染か進
行している疑いの有る動物の治療手段をも本発明が提供
している。提供される抗細菌治療方法は治療を必要とす
る動物に対し、ナフチルグリシルセファロスポリン抗生
物質の抗細菌有効量を投与する事により行われる。この
方法は治療的または予防的目的に用いることができる。 活性抗生物質の投与量は一使用に際し選択される化合物
の種類−治療または予防すべき疾病の重症度、治療を受
ける個体および治療時に遭遇する関連した要因によって
変化する。しかしながら−通常これらの化合物は、動物
の体重あたり約０．５〜約５０ｍｇ ／ Ｋｙの投与量
を−さらに好ましくは約１〜＃Ｊ 】−Ｏｍｙ ／ Ｋ
９を投与する。この投与量を１日に１〜２回、または治
療を受けている疾病あるいはその対象を治療するのに必
要とあれは更に頻回に投与される。 平均的成人の典型的な一日投与量は約２００〜約５００
ｍｇである。 本発明の抗生物質は経口および非経口の両投群経路に有
効であり一従って所望の投与経路に応じて製剤化するこ
とができる。これらの製剤形も更に本発明の構成の一部
を成している。本発明の製剤は一屯量比約０．１〜約９
５％の本発明ナフチルグリシルセファロスポリン抗生物
質を製薬的に許容し得る担体−希釈剤または付形剤と混
合してなる。典型的な製剤例は重量比約１０〜約６０％
−好ましくは約２０〜約５０％の活性成分を含む。 便利な経口投与化の為に、これらの化合物は一般に経口
投与製剤に用いられる数多くの希釈剤−付形剤および担
体のいずれとも混合することができ、さらにそれを錠剤
、火剤、トローチに成形するか−またはゼラチンカプセ
ルに充填してカブセル化することもてきる。通常用いら
れる典型的な担体、希釈剤おまひ骨形剤はポテトデンプ
ン、トウモロコンテンプン、スクロース−ブドウ糖−微
結晶セルロースー リン酸二カルンウム、アルギン酸、
アカシア（ａｃａｃｉａ ） ；ステアリン酸マクネシ
ウムなどの滑沢剤；トラカカントコムまたはゼラチンな
どの結合剤；およびペパーミント油−チエリ−またはい
ちこ香料、ウィンタークリーン油などの芳香剤が例示で
きる。通常の希釈剤例えは脂肪油−メチルまたはプロピ
ルパラベン−適当な染料および香料などを用いて、これ
らの化合物をシロップ剤またはエリキシル剤と製剤化す
ることもできる。これらの化合物は−またバッカルシー
ル（ｂｕｃｃａｌ ５ｅａｌ ）、ロゼンジまたは活
性成分の持続時間を延長させるために持続放出型の適当
な剤型として製剤化する事もできる。 本発明の抗生物質は非経口投与用として製剤化する事も
てきる。例えは、経皮的のみならず経静脈的−筋肉内ま
たは皮下投与用などである。この様な組成物は通常−約
０］〜約２０．０重量％の活性成分を含有する。非経口
投与製剤に用いる典型的な旧形剤−希釈剤および担体と
しては、例えば等張食塩水（１ｓｏｔｏｎｉｃ ５ａｌ
ｉｎｅ ）−ブドウ糖希釈水溶液、脂肪族多価アルコー
ルまたはその混合物（例えは、グリセリン、ポリエング
リコールまたはポリエチレングリコールなと）か例示で
きる。 非経口用の溶液はフェネチルアルコール、メチルおよび
プロピルパラベンーまたはチメロサールなどの保存剤を
含有していても良い。所望ならば一メタ亜硫酸水素ナト
リウム塩、亜硫酸水素すトリウム塩などの酸化防止剤を
約００５〜約０．２０重量％使用しても良い。経静脈的
使用の製剤は活性成分の初期離反を約００５〜約０２５
■／ ｍｅにまて下けておく事が好ましく−また筋肉内
投与用注射剤に関しては一活性成分の好ましい濃度は約
０．２５−約０．５０ ｍｇ／ ｍｅである。 代表的製剤例を以下の実施例により説明する。 （以下余白） Ｉ。 実施例１つ Ｄ−７−（２−ナフチルクリシルア ミド）−３−クロロ−３−セフェム ５００ ｍｇ−
４−カルボン酸ナトリウム ソルビトール溶液（７０％Ｎ、Ｆ、） ４０ｍ
１安息香酸ナトリウム １５０ｒｎｇ
サッカリン １０ｒｎｇチ
ェリー香料 ５０巧蒸留水
全量 １００ ｍｅとする。 ソルビトール溶液を蒸留水４０−に加えた後−該ナフチ
ルグリシルセファロスポリンを懸濁させる。サッカリン
、安息香酸すトリウｌ、および香料を加え一溶解する。 蒸留水を加えて全量を１００２Ｅとする。該シロップ剤
はｌ ｍｅ中に抗生物質ナフチルグリシルセファロスポ
リン５〜を含有スる。 この経口投与用懸濁剤は小児用に理想的である。 実施例２０ ７−（６−クロロ−２−ナフチル グリシルアミド）−３−メチル−２５０ｍｇ３−セフェ
ム−４−カルボン酸 ラクトース １５０■トウ
モロコシデ／プノ １００ ｍｅ５０
０ ｍｙ 上記成分を均一に混合した後、ゼラチンカプセルに充填
してカプセル化する。このカプセル剤を経口的に、例え
は−１日１〜２回宛て投与することができる。 実施例２１ プロピレングリコール７００ ｍｅおよび注射用蒸留水
２００ ｍｅの混液中にＤ−７−（２−ナフチルグリシ
ルアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸塩酸塩２０．０９を溶解する。溶液に塩酸を加えてｐ
Ｈ５，５としだ後−蒸留水を加えて全量を１０００ 、
、ｅとする。この製剤を滅菌処理し−５，Ｑｍｅ容アフ
ァンプル中、 Ｑ ｍｅ （活性成分４０■を含む）宛
を充填した後、チッ素気流下封印する。 特許用ｓ人 イーライ・リリー・アンド・カンパニ
ー第１頁の続き 優先権主張 ０１９８３年９月３０日■米国（ｕｓ）”
■５３８０５０ ０１９８３年７月２２日［株］米国（ＵＳ）■５１６２
２０ ０発 明 者 ラリ−・シー・プラスックツアク アメリカ合衆国インディアナ用 インディアナポリス・ノース・ ブロードウニ４１３２フ番地 ０発 明 者 ジャン・アール・ターナ−アメリカ合衆
国インディアナ用 カーノル・アシュ・ドライブ６５ １番地 ０発 明 者 ブレストン・シー・コンラッドアメリカ
合衆国インディアナ用 インディアナポリス・ティール ・ウニ１フ６３２番地 ０発 明 者 バイロン・ダブリュ・ドーアルテイー アメリカ合衆国インディアナ用 インディアナポリス・プリュー エル・ドライブ２３０５番地 ７３
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１） 式（Ｉ）で表わされる化合物およびその製薬
士許容される塩。 〔式中、Ｒ１は に７およびＩ（はそれぞれ水素−ハロ、ヒドロキシ、ｃ
、−ｃ、アルキル−ｃ、−ｃ４ アルコキシ、ニトロ−
アミノ、Ｃ，−Ｃ４アルカノイルアミノまたハＣ，−Ｃ
４アルキルスルホニルアミンを表わすカーに７とｌ（８
か一緒になってメチレンジオキシを表わす。 ＡおよびＢは共に水素であるか−ＡとＢか一緒になって
二重結合を形成する。 Ｒ２は水素、アミノ保護基−ヒドロキシまたはメトキシ
であり−Ｒ３は水素であるか−Ｒ２とＲ”か−アルキル
を表わす）を表わす。 Ｒ’は水素−メトキシまたはメチルチオを表わし−Ｒ”
は水素、メトキシ−メチル−ハロまたはメトキシメチル
を表わし、 Ｒ６は水素またはカルホキン保獲基を表わず。 但し−ＡおよびＢが二重結合を形成する場合た（プＲ”
はヒドロキシまたはメトキシであり、Ｒ３か水素以外の
場合）（およびＢは共に水素である。〕ｔ２） ＋１
−および艮か一緒になってを表わす特許請求の範囲（１
）記載の化合物。 （３）ＡとＢが一緒になって二重結合を形成し−Ｒ２が
メトキシを表わす特許請求の範囲（１）記載の化合物。 （４） Ｒ’か である特許請求の範囲（１）、（２）または（３）記載
の化合物。 （５） Ｒ１が である特許請求の範囲ｆｉｌ ＋２＋または（３）記載
の化合物。 である特許請求の範囲（１ｋ ＋２＋または（３）記載
の化合物。 ＋７） Ｒ７またはＲ８が水素−ハロ、ヒドロキシ、
Ｃ−Ｃアルコキシ−ニトロまたはアミンである特４ 許請求の範囲（４）、（５）または（６）記載の化合物
。 ＋８＋ １−＋７およびＲ８が共に水素である特許請
求の範囲（７）記載の化合物。 （９） Ｒ５かメチル−クロロ−水素−メトキシメチ
ルまたはメトキシである特許請求の範囲（１）乃至（８
）のいずれか−項に記載の化合物。 ｎｏ＋ ｋ”がメチルまたはクロロである特許請求の
範囲（９）記載の化合物。 （１１） ■＜４か水素である特許請求の範囲（１）
乃至（１０）のいずれか−項に記載の化合物。 （１２） １．＋６が水素である特許請求の範囲（１
）乃至（１１）のいずれか−項に記載の化合物。 ＋１３１ ７−（１） −（２−ナフチルクリシルアミ
ド）〕−〕３−メチルー３−セフェムー４−カルホンま
たはその製薬」二許容される塩である特許請求の範囲（
１）記載の化合物。 ＋１４１ ７− ＣＤ −（２−ナフチルグリシルアミ
ド）〕−〕３−メチルー３−セフェムー４−カルボン酸
四水和物である特許請求の範囲（１）記載の化合物。 ＋１５） ７− ＣＤ−（２−ナフチルクリシルアミ
ド）〕−〕３−メチルー３−セフェムー４−カルボン酸
塩酸塩−水和物である特許請求の範囲（１）記載の化合
物。 ＋１６１ ７− ＣＤ −（２−−ナフチルグリシルア
ミド）〕−〕３−クロロー３−セフェムー４−カルボン
またはその製薬上許容される塩である特許請求の範囲（
１）記載の化合物。 ［１７） ７−ＣＤ−（２−ナフチルグリシルアミド）
〕−〕３−メトキシー３−セフェムー４カルホン酸また
はその製薬上許容される塩である特許請求の範囲（１）
記載の化合物。 ｃ以下余白） （１８）式（■） 〔式中−には Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素、）・ローヒｌζロキシ
ーＣ−Ｃアルキル−Ｃ１−０４アルコキシ、ニトロ、４ アミ／−ＣＩ−Ｃ４アルカノイルアミノまたはＣ，−Ｃ
４アルキルスルホニルアミノを表わすカー１え トｋが
一緒になってメチレンジオキシを表わす。 ＡおよびＢは共に水素であるか−ＡとＢ力く一緒になっ
て二重結合を形成する。 １（２は水素、アミノ（呆護、、！ｄ；−ヒドロキシま
たはノドキンであり−Ｒ”は水素てあろか−Ｒ２と１り
３か一アルキルを表わす）を表わす。 １（は水素−メトキシまたはメチルチオを表わし、Ｒ５
は水素−メトキシーノチルーハロまたはメトキシメチル
を表わし、 Ｊ（は水素またはカルホキシ保護基を表わす。 但し、Ａおよび］３か二重結合を形成する場合たケ１（
２はヒドロキシまたはメトキンであり、Ｒ３カ水素以外
の場合ＡおよびＢは共に水素である。〕て表わされる化
合物を製造するに際して−（へ式（］Ｉ） て表わされる化合物を式（ＪＪＪ） １３１え２ ＼／ 望 Ｊえ／−Ｃ−Ｃ−ＯＨ（Ｉｌｌ ） 凡 て表わされるアシル化剤またはその活性誘１４１７体て
アシル化し、要ずれは一存在するアミノまたはｈルポキ
ン保護基を除去すること、 〔式中、Ａ−Ｂ、Ｒ’−Ｒ２、ｉｔ’、Ｒ５オＪ−ヒ’
Ｉ’−’ ハ前記と同意義である。〕 （１３） Ｉ＜６がカルホキシ保護基である式（１）
で表わされる保進酸を脱保護反応に付して１（６が水素
である式（■）の化合物とすること、 ｉＣｉ 式（１）の化合物からアミン保−護）Ｊ（Ｒ
２を除去してＲ２か水素である式（Ｉ）の化合物とする
こと、（ＩＪ Ｒ２とＩ（３か一系名（こなって式を
表わす式（１）の化合物を製造しようとする駅１合に】
く２および１２．３か共に水素である式（１）の化合物
を式 ％式％（０） て表わされるケトンと反応さぜること、Ｕ式中、八１お
よびＴ７は前記と同意義である。〕（Ｅ） ＡとＩλ
か一緒になって二重結合を形成し−１（２がヒドロキシ
またはメトキンである式（Ｉ）の化合物を還元してＡ−
ＢおよびＲ２が水素である式（■）の化合物とすること
− （１・）要ずれは、式（Ｉ）の化合物を造塩反応に付す
こと−または、 （Ｇ）要すれは、式（Ｉ）の化合物の塩を遊ｆｆｌ！ｊ
ｊアミンまたは酸に変換すること〜 を特徴とする製造方法。 （１９） 式ｆＩ）で表わされる化合物またはその製
薬」二許容される塩を活性成分として−１１′１ＩｉＪ
２＋、−にの製薬」二許容される担体または賦形剤と共
に含有するａｏｏＲ’ 〔式中、Ｉ（は １（０ Ｒ７および１（８はそれぞれ水素、ハローヒドロキシ、
Ｃ−Ｃアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルコキン−ニトロ−１ アミノ−Ｃ−ＣアルカノイルアミノまたはＣＩ ’＋１
４ アルキルスルホニルアミノを表わすか−Ｉ（とＩζか一
緒になってメチレンジオキシを表わす。 Ａおよび］３は共に水素であるか、八と１３か一緒にな
って二重結合を形成する。 】（２は水素−アミノ保護基−ヒドロキシまたはメトキ
シであり、１（が水素であるか、Ｉ（と１（か−アルキ
ルを表わす）を表わす。 】く４は水素−ノトキンまた（Ａメチルチオを表わし、
＋ｔ５は水素−メトキシ、メチル、ハロまたはメトキシ
メチルを表わし− Ｒ６は水素またはカルボキシ保護基を表わす。 但し−ＡおよびＢか二重結合を形成する場合たけＲ２は
ヒドロキシまたはメトキシであり、Ｒ３が水素以外の場
合ＡおよびＢは共に水素である。〕（２０）錠剤、カプ
セル剤または経口）区濁剤である特許請求の範囲（１９
）記載の製剤。 （２１）式（■）の化合物またはその製薬上許容される
塩の化学療法上の有効量を温血動物に投与することを特
徴とする該動物における微生物感染症の治療または抑制
方法。 〔式中−Ｒ１は に７およびに８はそれぞれ水素−ハロ、ヒドロキシ−ｃ
、−ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−ニトロ−ア
ミ／−Ｃ，−Ｃ４アルカノイルアミノまたはＣ，−Ｃ４
アルキルスルホニルアミノを表わすか−１（７とＲ８が
一緒になってメチレンジオキシを表わす。 ＡおよびＢは共番こ水素であるか−ＡとＢが一緒になっ
て二重結合を形成する。 Ｒ２は水素、アミノ保護基、ヒドロキシまたはメトキシ
であり、Ｒ３は水素であるか、Ｒ２とＲ３か一アルキル
を表わす）を表わす。 Ｒ４は水素、メトキシまたはメチルチオを表わし。 Ｒ５は水素−メトキシーメチル、ノ・口またはメトキン
メチルを表わし、 Ｒ６は水素またはカルボキシ保護基を表わす。 但し−ＡおよびＢか二重結合を形成する場合たけＩ（２
はヒドロキシまたはメトキシであり、Ｒ３が水素以外の
場合ＡおよびＢは共に水素である。〕
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