JPH03128384A - セフアロスポリン化合物、その製法及びこれを含有する坑菌性医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はセファロスポリン及び殊に３載７くノミ１個倉
イするその訓の化合物に関する。更に、不発に！Ａは、
七の製法、七１２）Ｍ４時の中間水その（ｔ３療剤とし
ての使用及びこれｔ首肯する医縞組成物に関する０本発
明の化合物は、仇生物質でり９１通例、仇生柳質で治療
６れる疾病の治療に、例えばヒト金包自゛する哺乳ｍｗ
ｏａ成感染症の治療に使用することができる。２Ｆ−発
明のこの化合物は、工業にかける演出法で使用４れる例
えば′ｌＰＪ毒剤として及び食品保存剤として使用でさ
るような非冶僚的用途も有する。しかじながら、本発明
の化合物は、抗菌性効釆の作用及び持続のＰｉｒ望の作
用を示すので、第１に治療上の重責性を有する。

〔従来（ＤＢｃ侑〕

新規セファロスポリン酵導体の研究は、過去２５年にわ
たシ、多くのｔｗＰｆｆの目的となってかシ、かつ科学
誌に発表されている。市場で入手しうるセファロスポリ
ンに付はしている特′Ａな開環は、シュードモナス（Ｐ
ａｅｕａｏｍｏｎａａ　）の菌株に肘する作用の欠如で
めろ。

多くの市場で入手し９る七７７０スポリンに付随してい
るも９１つの間層は、β−ラクタマーｔ’酵索を形成す
る倣生物に対する安定性の欠如及び七のｔｉ米としての
抗函作用の消失でめる。

ここに−けるセファ０スポリン縛纒体は、−般に、１０
人、Ｃ！、８．１９６２．８４．３４００に提案されて
いる「Ｃｅｐｈｅｍ　ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ　ａｎ
ｃＬｎｕｍｂｅｒｉｎｇ　ｓｙｓｔｅｍ　Ｊ　ｉＣ依Ｄ
　砧名番れてｈ９、久の式で描かれるものでｂる： 米国時？ｆＦ第４７２８７５２号には択式の化合物が記
Ｓされている： Ｒ 〔式中Ｒは水素、低級アルキル、低級アルクニルｓ　低
ａ　７　ル＊ニル、シクロｔａフルキル、Ｃ原子６〜１
２の７リールでＴｏシ、これらの全ての島は、場合によ
シカルボキ７、低級アルコキシカルボニル、フェノキシ
カルボニル、７ξ）、七ノー又はジーを級フルキ装置ｍ
７ミノ、ヒト”！キシ、ｔ＊アルコキシ、フェノキシ、
カルバモイル、ｌａｙルキルカルボニル、ベンゾイル、
シアノ、ニトロ、ホルム７ｉド、低級アルカノイルアミ
ノ又はベンズアミドでｔＩｔｙ＆すれていてよい；Ｒａ
はＸ累、低級アルキル又はアルカリ金属カチオンで６９
、Ａは式： で必９１ここでＲｂ及びＲＯはそれぞれ独立して、低級
アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フ
ェノキシカルボニル、７くノ、モノ−又はジー低酸アル
キル置洪７ミノ、ヒドロ中７、ｔｌＩ＆フルコキシ、フ
ェノキシ、カルバモイル、モノ−又はジー低級アルキル
ｔｌＬｙ＋カルバモイル、低級フルキルカルバモイル、
ベンゾイル、シアノ、ニトロ、低級アルカノイルアミノ
又はベンズアミドでめシ、ｍは０〜１でめ夕、。

でめるか又は５）ｌ又は６員の本飽和７デー、シアデー
　トリアデー　ナト２アゾ−テアーψチアデー、オキサ
チア−オキサテアず−　オキサ−、ジオキサ−オキ′！
ｊ７デー又はオキナシアず環式基でろ少、点線は単Ｗｉ
合又は二重結合を表わす〕。

ところで、米国特＃ｆ第４７２８７３２号と部分的に重
なるが、新規３−泣ｔｉｔ換基を有するセファロスポリ
ン化合物ｍを発見し、この化合物は、特にシュードモナ
スの菌株に対する非常に良好な抗菌＠注ｔ−有する。

更に、不発明の化合物は、β−ラクタマーゼ＃素に対す
る良好な安定性金石しち健りて、待にβ−ラクタマーゼ
形成ｇｌＪＸであるｆＪＲ生物に対する治療１Ｃ荷用で
ある。

〔発明の構成〕 従って、本発明は、次の式（Ｉ）の６−位置換基ｔ−有
するセファロスポリンを提供する：〔式中Ｘは一〇〇−
−８０ｇ−又Ｈ−ｃｏｃＩｉ、　（ｃ　ｃ　”ｃ’カル
ボニル基は窒、＋ｌｃ原子に結合している）でめＤ％ｘ
は一〇〇−１−８０．−又は−ＣＨ，−でｈ’）、Ｑ−
はベンゼン、ピリジン又はす７タリン環系であシ、Ｒλ
はヒドロキシ又は式：０−ＵＯ基でめシ、ここでＭは１
個の基であシ、Ｏ−Ｍ、＠曾は生体内で分解可能でめシ
　Ｂ、２はＲ１に対してオルト位で、ヒドロキ７基又は
式０−Ｍの基でｈＤ、ここでＭはｉｍｏＭＩであシ、０
−Ｍ結合は生体内で分解可能でめシ、ｑは場合によりＣ
１〜６−アルキル、ハロｒノ、ヒドロキシ、シアノ、ト
リフルオロメチル、ニトロ、７ミノ、Ｃ１〜６−フルキ
ルアミノ、ジーＣＩ〜６−フルキルアξノ、Ｃ１〜６−
フルカノイルｓ　　Ｃ１−’−６−アルコキ７、Ｃ１〜
６−フルキルチオ、Ｃ１〜６−フルカノイルオキシ、カ
ルバモイル、Ｃｚ−６−フルキルカルバモイル、ジーＣ
１”−＋ｌｌ　＋　ｙルキルカルバモイル、カルボキシ
、カルボキシ−Ｃ，−６−フルキル、Ｃ１〜６−フルコ
キシカルボニル、ヒトａキシ−Ｃ１〜６−アルキル５ｃ
ｚ−ａ”’ｙルカノイル７ξノ又はＣニー６−フルコキ
シカルボニルーＣ１−６”’フルキルで置換されていて
よい〕。

Ｗ利なｌ１ａｌｌＫｊ？いて、Ｘは前記定義のものでｈ
シ、Ｘは一〇〇−又は−ＣＨ５−である、特に有利な態
様にかいて、Ｘは−ＣＯＣＨｓ−で６シ、Ｘは−ＣＨ、
−である、もう１つの有利な態様で、Ｘは一５ｏｓ−で
６シ、Ｘは一〇〇−である。奇に有利なＩｌ様で、Ｘ及
びτは−ｅｎそれ独立して一〇〇−でるる。

ｑはベンゼン、ピリジン又はナフタリン塊糸ｔ−表わす
＊＠ｔＪ記ナフタリン塊系甲で　Ｒ１及びＲＪＩは、環
上に任意の［ｍ基として存在していてよい、ｑはベンゼ
ン又はピリジン環が有利で１ム特にｑはベンゼン環であ
る。

本発明の有利なセファ０スボリシ化酋＠には、式中のｑ
がベンゼン環でゐシ、Ｘが一〇〇−でるり、Ｘが一〇〇
−又は−８０５１−でるるもの七包言する。特に有利な
ものは、Ｘが−ＣＯ−で６る化合物で必シ、この場合に
、セフ　７　ａ　ｘボリン３−位置換基は、置換フタル
イ（トメチル基：（にでベンゼン環は場合によシ史に置
換されていてよいンである。

ＲＡはヒドロキシ又は式０−Ｍの基でろ夕、こＣ″ｔ”
Ｍは１備の基でめ夕、０−Ｍ超酋は生体内で分解可能で
ある。有利な態様にかいて、０−Ｍ１ｉ！４１−は、カ
ロ水分解によシ分解可能である。よシ有利な態様では、
式：　Ｏ−Ｍは生体内で加水分解可能なエステルｔ−表
わす、生体内で加水分解可能なエステルは、ヒト又は動
物体内で加水分解して颯ヒドクキシ化酋物（ｐａｒｅｎ
ｔ　ｈｙｄｒｏｚｙ　ｃｏｍｐ−ｏｕｎｄ　）　ｔ−生
じる４’ｉｌ学的に認容性のエステルでるる、このよう
なエステルは、例えば試験動物に賦験化酋ｇＩｔ−靜脈
内適用し、引続ａ試験動物体液を検査することによ夕回
定できる。好適な生体内加水分解可能なエステルには、
Ｃよ〜６−フルカッイルオキシ例えばアセトキシ、グロ
ビオニルオキシ、ピパロイルオキシ、Ｃ工〜４−フルコ
キシ力ルポニルオキシ例えばエトキシカルボニルオキシ
、フェニル７セトキシ及びフタリジルが包含される。

ＲｊはヒドロＩｊＦ７又は式二〇−Ｍの基でめシ、ここ
でＭは１個の島でろり、Ｏ−Ｍは生体内で分解可能でる
る。

Ｈｌ及びＲ３は同じもので６ジ、共に、ヒドロキシ又は
式０−Ｍの着（ここでＭは１個の基でめシ、Ｏ−Ｍ結合
は生体内で分解可能でめシン、例えばこれらは共に、生
体内で加水分解可能なエステル例えば７セトキシ又はピ
バロイルオキシでめるのが有利である。

前記のよ５に％環Ｑ、は場合によ多置換されていてよい
（ナフタリンの場合にはどちらの環上でもよい）、特別
な置換基は次のもＯでめる；Ｃ１〜６−フルキル例えば
メチル又はエテル；ハロゲン例えば弗素、弗素又はＡ巣
；ヒドロキ７；ヒドロキシー〇〇〜６−アル中ル例エバ
ヒドロキシメチル；アミノ、ニトロ；シアノｐ　ａｘ−
ａ　−フルキルアミノ例えばメチルアｉノ又はエチル７
ミノ；ジ−Ｃエル６−アルキルフミノ例えばジメチル７
ミノ又はジエチルアミノｔ　Ｃ１〜６−アルコキシ例え
ばメトキシ又はエトキシ；カルボキシ−Ｃ工〜６−フル
キルｆｌｌえばカルボキシメチル又はカルボキシエチル
；Ｃ工〜、−フルカッイルアミノ例えはアセタミド；Ｃ
１〜６−フルカッイルオキシ例えばアセトキ７；Ｃ１〜
６−フルコキンカルポニルーＣ工〜、−フルキル例えば
メトキシカルボニルメチル；ト！ｊフルオロメチル；カ
ルボキシ；Ｃ工〜、−アルコキシカルボニルｔｔｔえば
メトキ７カルボ二ル又はエトキ７カルボ二ル；カルバモ
イル；Ｃ工〜６−フルキルカルバモイル例、ｔはメチル
カルバモイル又はエチルカルバモイル；ジ−Ｃエル６−
フルキルカルバモイル例エバ、ジメチルカルバモイル又
はジエチルカルバモイル；Ｃ１〜６−フルカノイル例え
ば７セチル；及びＣ１〜６−アルキルチオ例えばメチル
チオ又はエチルチオ。

有利な置換基は臭素、塩素、カルボキシ、カルボキシメ
チル及びヒドロキシである。

前記のように、本発明は、新規３−位置換基ライスるセ
フ　７　ｏスポリンに関する。特別な本発明のセファロ
スポリンの群は、次式：〔式中Ｒ”Ｒ”、Ｘ、Ｙ及びｑ
は前記のものでありｓ　　ｘムは硫黄、酸素、メチノン
又はスルフィニルで６＋７、Ｒ’は７？Ｃ！、メトキシ
又はホルムアミドで必り　Ｈ！及びＲ６は、セファ０ス
ポリン内のこれらの位置に対して公知の基である〕のも
の及び七の塩及びエステルである。

有利なＸは硫黄である。

有利ｆＬｐ、４は水Ｘである。

Ｒ３は、例えば、５位で弗素、塩素又は臭素で置換すれ
ていてよい２−アミノチアゾール−４−イル又は２−７
だノオキサゾールー４−イルであるか又はＲ３は５−ア
ミノインチアゾール−３−イル、５−アミノ−１，２，
４−チアシフｆ−ルー３−イル、３−７ミノピ；７グー
ルー５−イル、６−７ミノピ２ゾール−４−イル、２−
７ミノビリミジンー５−イル、７ミノビリジー６−イル
、４−７ミノビリ省ジン−２−イル、２−アミノ−１＊
　３　＊　４−チアシアグールー５−イル又は５−アミ
ノ−１−メチル−１゜２．４−）す７ゾールー３−イル
である。

Ｒ６は式：州・０・Ｒ６（二嵐紹貧のｌわ９にｓｙｎ配
ｆｔ−有する）の基でろ夕、ここでＲ６は、氷索、カル
ボキシで置換されていてもよい０１〜６−アルキル、０
３〜８−シクロアルキル、Ｃ１−３−フルキル−０３〜
、−シクロアルキル、０３〜６−ジクロフルキル−〇１
−３−アルキル、Ｃ３〜６−アルケニルでめるか又はＣ
５〜８−シクロアルケニル、（、−ａ　−フルキニル、
０２〜．−フルキルカルバモイル、７エ蒜ルカルバモイ
ル、ベンジルカルバモイル％Ｃ１、−ｙルキルカルバモ
イルー〇Ｘ〜。

−アルキル、ジーｃｌ−４”’フルキルカルバモイルー
〇１−４−フルキル、Ｃ１〜、−ハロアルキルカルバモ
イル＋＋ＣＩ＋＋４−にアルキル、Ｃ１−５＋ハロフル
キル、Ｃ２〜６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４−アル
コキシ−０Ｍ−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルチオ
−０２〜４−アルキル、Ｃ１〜４−フルカンスルフィニ
ル−Ｃ１〜４−フルキル、０Ｌ−４−フルカンスルホニ
ル−ｃｌ−４−フルキル、Ｃ８〜６−７　ミノアルキル
、０１〜４−フルキルアミノ−０１〜６−アルキル、Ｃ
ト８−ジアルキルアゼノー０２〜６−アルキル、Ｃ１−
６−シクロアルキル、３−アミノ−３−カルボキシプロ
ピル、２−（アミジノチオ）エチル、２−（Ｎ−７ミノ
７ミジノテオンエチル、テトラヒドロビラン−２−イル
、チエｐｙ−３−イル、２−オキソピロリジニル又は２
−オキソテトクヒドロ）２ニルであるか又はＲ６は式（
ＩＩＩ）ニ ー（ＣＨａ　）　ｑ−Ｃ（Ｃ００Ｈ）−ＣＲ’Ｒ”　　
　　　　（ｉｌｌ）（ここでｑは１又は２で；ｔｂｃａ
’及びＲ・はそれぞれ独立して水素又はＣ１−４−アル
キルである）の基であるか又はＲ６は式（ＩＶ）　ニー
ＣＲ’Ｒ”−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＲ”　　　　　　　　
　　　　　　ＣＩＶ）（ここでｒは０〜６でめシ、Ｒ′
は７に索亀Ｃ１〜３−アルキル又はメチルチオで６４）
％Ｒ”Ｕ氷島Ｃ工＋＋３−フルキル、ＣＩ３＋＋、−シ
クロアルキル、７７ノ、カルボキシ％　Ｃ１ｌ〜ＩＪ−
カルボキシアルキル又はメタンスルホニル７くノでめる
か又はＲ９とＲＩＧは七れらが１＠酋している炭素と一
緒になって０３〜ｔ−Ｒ索環七形成してｐり　Ｒ１１は
ヒドロキシ、アミノ、ｅｌ−ａ−フルコキシ、ｃｌ−４
−フルキルアミノ又は式ａＯＲ１”の基でめシ、Ｒ１は
水素又はＣ１”−４−フルキルでるる）の基であるか 又は、Ｒ６は式：　−ｍｃＨ−Ｒ１３の基でろってよく
、ここでＲ１３は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル
、０５〜．−シクロアルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、
０３〜．−７クロアルケニル、フェニル又ハペンジルで
ある。

Ｒ６の特別なものは次のものである：水素、メチル、エ
チル、イソプロピル、を−ブチル、シクロプロピル、シ
クログチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル
シクロプロピル、メチルシクログチル、メチルシクロペ
ンチル、メチルシクログチル、シクロブチルメチル、シ
クロブチルメチル、シクロペンチルメチル、アリル、シ
クロペンテニル、シクロヘキセニル、グロパルイル、メ
チルカルバモイル、エテルカルバモイル、フェニルカル
バモイル、ベンジルカルバモイル、２−クロロエテル、
２−フルオロエチル、２−ｉｏモエチル、３−ヒドロキ
シプロピル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル
、２−メチルチオ−エチル、２−メタンスルフィニルエ
チル、２−メタンスルホニル−エチル、２−７ミノエチ
ル、３−７　ｔシクロビル、２−メチル７ミノエチル、
２−ジメチルアミノエチル、シアノメチル、２−シアノ
エチル、アジドメチル、２−アジドエテル、ウレイドメ
チル、３−７ミノー３−カルボキシプロピル、２−（ア
ミジノ）エチル％　　２−（Ｉ９−７ミノア（ジノ）−
エチル、テトラヒドロビ２ンー２−イル、エチェタンー
３−イル、２−オキソピロリジニル及び２−オキソテト
ラヒドロフラン−３−イル、又はＲ６が式中のｑが１又
は２でるる式Ｃ）Ｊｉ）のものでｂる場酋に、特別な」
６は、Ｒ？及びＲ・が水素又はメチルでめる場酋でめる
か又はＲ６が式（Ｉｖ）のものでめる場合に、Ｈａの％
別なものは、ｒガＯでＲ９が水系、メチル又はメチルチ
オでｈａ、ＲムＯが水素、メチル、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、７７ノ
、カルボキシ、カルボキシメチル、２−カルボキクエチ
ル又はメタンスルホニル７ζノである場合又はＲ９及び
只↓ＯがこれらがＨａ酋している炭素と一緒になって、
シクロ１タン、シクロ１タン、シクロペンタン、シクロ
ヘキサン又はシクロヘプタン環上形成し、ａｌｌがヒド
ロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、
ニブルアだノでめるか又は式：　ＮＨＱＲ”のもので必
シ、ここでＲ１２は水素、メチル又はエチルである。

有利なＲ６は、Ｃ１〜σ−アルキル例えばメチル、エチ
ル、１−カルボキシシクロブチル、１−カルボキシシク
ロペンチル又は２−カルボキシグログ−２−イルである
。特にＲａ＆工２−カルボキンプログ−２−イルである
。

只”３　Ｃ）特別なものは、水素、メチル、エチル又は
塩素でｂる。

本発明はナベての互Ｋ１４注体形例えばｑはビリジ／環
２表わし　Ｒ１及びＲ２は共にヒドロキ７で必るもＣ１
包含することは明らかでめり、６−位ｔｌｔ＊基は区の
ように描写できる：このよりな互変異性体は、本発明の
範囲内に包含ぢれる。

前記Ｏように１本発明の化合物な、第１に治療のための
使用ｔ−意図している。従って、有利な実施態様では、
本発明は、式（Ｉ）の３−位置決着を有するセファｏ２
ボリン化曾物又は薬物学的に６Ｍ８性のその塩又は七の
エステル金提供する。好、Ｉｊｉな塩には、例えば酸付
加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイ
ン酸塩及び燐酸及び硫酸で形成される塩金包言する。

Ｉ＆９１つ有利な、轢様で好適な塩は、塩轟注塊、例え
ばアルカリ金１４塩例えばナトリウム又はカリウム塩、
アルカリ土類並Ｓ塩例えばカルシウム又はマグネシウム
塩、有機ア（ン塩例えばトリエチルアミン、モルホリン
、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、グロ
力イン、ジベンジル７ξン又ｄＮ　、Ｎ−ジベンジルエ
チルアミンの埴でめる。

本発明の化合物又は薬物学的に認容性の七の塩又はエス
テル金ヒトｆｃ包含する噛礼動物の治療処置に使用する
ために、特に感染症の処置のために使用するためには、
通例医薬ｌ１ｊｉ成物としての標準的薬剤学的実際に４
ｆさ処方δれる。

従って、も５１つの態様では、本発明は、式【の３−位
置換基ｔ−有するセファロスポリン化＠−物又はＳ初学
的に認容性のその塩又はエステル及び薬物学的に認容性
の担持剤よシなる医痛ｍ或替金提供する。

２Ｆ−発明のム痛組成物は、その標準的方法で、七の処
置がＭｌｌれている疾病に対して、例えは経口、経腸又
を工非＃！腸的な適用法によ９遍用することができる。

こＯ目的のために文献公知の方法で、例えば錠剤、カプ
セル、７に性又は油性Ｑ浴液又は懸濁液、エマルジョン
、分散可能な粉末、全開及び勲厘の８：！Ｊｇ町舵な氷
柱又は油性浴液又はＳ濁液の形で処方することがでａる
。

本発明の薬物学的に認容性のセファロスポリン誘導体に
刃口えて、本発明の薬物学的１ｊｉｉ成物は、他の臨床
的に有用な抗ｆｌｉ剤（例えば他のβ−２クタム又は７
ξノグリコシドン、ｌ−ツクタマーでの阻害Ｒ〕（例え
ばクラグツ二ンク戚）、腎雪グロッキング剤（例えばグ
ロベニシド）及び代謝酵素の阻吾剤（例えばペプチダー
ゼＱ阻否剤例えｒｆ’Ｚ−２−７シルアミノー３−置換
グロベノエート）から選択された公知病剤１種以上ｔ−
含有していてもよい。

本発明の有利な殖剤組成物は、静脈、皮下又は筋肉内性
ＪｔＫ好珈なもの例えば、セファ０スボリ／鰐４体１〜
５０　ｗ／ｖ　ｑｂを富有する魚菌圧射町粍であるもの
又はｊＩＬ立適用形の柱口適用に好適なもの９１えばセ
ファ０スポリン纒導体１００９〜１１−Ｅｌｒする縦痢
又はカプセルでのる。

本発明の医薬組ｂｙ、物は公知の臨床的に使用されてい
るセファ０スポリンに対し−Ｃ佑対的ｅζ、本発明のセ
ファロスポリン＠４体の効力ｔ＊ｍした適用レベルで細
菌により急起される感染進を攻げきするために、同様な
七７アａテン、セフオキシン、セフ７２ジン、セフタシ
ダイム（ａｅｆｔａれｄｉｍｓ　）及び他の公知の臨床
で使用響れているセファ０スポリン＃導体ｒこ対して、
使用されると回し方法で通例ヒト□適用できる。

従って、各患：４は、このセフ　７　ｏスポリン彷４体
を、静脈内、皮下又は筋肉内通用ｊｉｉｔ１日当９０．
０５〜５０１Ｔ：有利Ｖｃｏ、ｉ　〜ｉｏ、ｐｏｉ用黛
で受容し、組成ｇｌは１日１〜４回有利には１又は２回
通用される。静脈内、皮下及び筋肉内適用童は、１回５
．射（ｂｏｌｕｓ　１ｎｊｅｃｔ工ｏｎ　）によシ与え
ることができる。静脈内適用ｆｆｉは、連続的注入によ
り長時間にわたシ与えることもで自る。

各患者は、非経口適用量にほぼ均しい１日経口投与麓ｔ
も受容する。従って、有利な１日の独ＬＪ投４ｔは、セ
ファ０スポリン誘導体０．５〜ｉｏ、ｐ’ｔ’め夕、こ
のＭｉ成留は、１日１〜４回適用６れる。

もう１つのＭ様で、本発明は、式■の６−位ｍ換！’ｆ
（有するセファロスポリン化合物を製造する方法が帰ら
れ、これは、次の方法よシなるａ）式（Ｖ）： 〔式中ｐｉ及びＰ２は独立して水素又は−緒になって塚
を形成してｂてもよいヒドロキシ保護基であり、ｐλと
Ｐ２の少なくとも１方はヒドロキシ保護基である〕の３
−位置換Ｓ社有するセフ７ａスポリン化合ｖＪｆ！：脱
保護し、ｂ）式中のＸが一〇〇−又は−ＣＯＣＨ，−テ
めシ、Ｙが−Ｃ〇−又は−ＣＨｒである化合ｇ１：Ｊ七
裂造するため、式（ｖＬ）： 〔式中りは鵬脱し９る基でめ夕、Ｘム１は単結合で必る
か又は−ＣＨ，−であり％Ｙλ４−ｒ、−ｃｏ−又は−
Ｃａ　、−″Ｃある〕の３−位置遺基を有するセファロ
スポリン化性ｇ！Ｊ１ｃ閉環畜せ、 ａ）式中のＸ及びＹが−８０２−で必る化合物を製造す
るため、式ニーａＨ２工の３−位Ｒ倶基そ有するセファ
ロスポリン化合ｇｌＩｔ式（叩二の化＠−物と反応させ
るか＼ ｄ）式Ｉの化合物を製造するため、式（Ｖυ：の化合吻
合式（Ｄ二 Ｒ”−Ｃ（−ＲすｃｏＯＸｉ　　　　　　　　　　　　
（［）の化合物又は七の反応注誘導坏と反応さぜる力Ｎ
ｅ）式中のＲ６が基：叫ω只６でめる式（鳳）Ｏ化合ｇ
Ｊを製造するため％式（ＸＪ　： の化合ＩＪＩ！ｌＪを式：　Ｒ’　ＯＨ２の化合物と反
応響ぜるか、 ｆ）式中のＲ６が基ニーＮ０Ｒ６でめシ、Ｒ６が水素以
外の基である式ＣＭ）Ｏ化合物倉裏造するため、式中の
Ｒ６が基−ＮＱＨである式（厘）の化合吻合式（盟）： Ｌムー只五４（ｘ） 〔式中ＬＡはｄ脱しうる基でゐυ、Ｒ１４は水素以外Ｏ
Ｒ６の基で６る〕の化合物とＩ５Ｌ応６ぜるか又は ｇ）式（円）の化合Ｗを製造するため、適当なその前駆
物質を閉環することによ多基Ｒ４上形成させ、その後、
処置に応じて、 ｌ）保、１ｌｊｒｔを除去し、 ＃ノ　ヒドロキシ基′ｔ−−０−Ｍ１ｋに変え、１ｌｌ
）式中のＸムが８でめる化１を物をＸλがスルフィ品ル
基である化合物に変えるか又はその鷹を行ない ｌｖ）　　薬物学的に認容性の塩を形成する。

本発明方法では任意の官能基を場合によっては適当なら
ば保護してもよい。このようｉ保護基は一般には、文献
に記載された又は当該基の保護のために適当として当業
者に知られた基から選択し、慣用方法によって導入する
ことができる。

保護基は、文献に記載された又は当該保護基の除去に適
当と当業者に知られた任意の有利な方法によって除去す
ることができ、このような方法は、分子中のほかの基の
妨害を最小にして該保護基の除去を行なうように選択す
る。

ヒドロキシ保護基、特にｐｌ及びＰ２基の例は、アルカ
ノイル基（例えばアセチル）；アルコキシカルボニル基
（例えばｔ−ブトキシカルボニル）；ハロアルコキシカ
ルボニル基ＩＪｔば２−ヨードエトキシカルボニル、２
，２．２１０ロエトキシカルボニル）；アリールアルコ
キシカルボニル基（例えばベンゾイルオキシカルボニル
、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、０−ニトロ
ベンシルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンシルオキシ
カルボニル）；トリアルキルシリル（例えばトリメチル
シリル、１−ブチルジメチルシリル）及びアリールアル
キル基（例えばベンジル）である。＠装炭素原子で置換
された２個のヒドロキシ基、例えば−０ＰＩ及び−０Ｐ
２は、環状アセタールすなわちメチレンジオキシ又はＯ
−フェニレンジオキシ部分の形で保護してもよい。

カルボキシル保護基は、エステル形成脂肪族又は芳香脂
肪族アルコール又はエステル形成ンエノール、シラノー
ル又はスタンナノール（前記アルコール、フェノール、
シラノール又はスタンナノールは有利には炭素原子１〜
２０個を有する）の残基であってよい。

カルボキシル保護基の例は、直鎖又は枝分れ鎖（Ｉ〜１
２Ｃ）アルキル基（例えばイソプロピル、ｔ−ブチル）
；ハロアルキル基（例えば２−ヨードエチル、２，２．
２−トリクロロエチル）；アルコキシアルキル基（例え
ばメトキシメチル、エトキシメチル、インブトキシメチ
ル）；アルカノイルオキシアルキル基（例えばアセトキ
メトキシ、ゾロｆオニルオキシメチル、ブチリルオキシ
メチル、ｔパロイルオキシメチル）；アルコキシカルボ
ニルオキシアルキル基（例えば１−メトキシカルボニル
オキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）
；アリールアルキル基（例えばｐ−メトキシベンジル、
０−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒド
リル及びフタリジル）；トリプルキルシリル基（例えば
トリメチルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル）；ト
リアルキルシリルアルキル基（例えばトリメチルシリル
エチル）；及び（２〜６Ｃ）アルケニル基（例えはアリ
ル及ヒビニルエチル）である。

カルボキシル保護基を除去するために特に適当な方法は
、酸−１塩基−金属−又は酵素触媒による加水分解であ
る。

アミン保ｌｉ基の例は、ホルミル、アルアルキル基（例
えばベンジル及び置換ベンジル、例えばｐ−メトキシベ
ンジル、ニトロベンジル及ヒ２．４−ジメトキシベンジ
ル、及びトリフェニルメチル）；ジーｐ−アニシルメチ
ル及びフリルメチル基；アシル（例えばアルコキシカル
ボニル及びアルアルコキシカルボニル、例えばｔ−ブト
キシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル）；トリ
プルキルシリル（例えばトリメチルシリル及びｔ−ブチ
ルジメチルシリル）；アルキリデン（例えばメチリデン
）；ベンジリデン及び置換ベンジリデン基；及びフタル
イミド基である。

保護基に関する上記論議にかいてアルキルはＣ１〜４ア
ルキルを意味する。

式（ｖ）の３位置換基を有するセファロボリン化合物は
、式（Ｉ）の３位置換基を有する、セファロボリン化合
物の製造のために記載した方法と類似の方法によって製
造される。

式（Ｖｌ）の３位置換基を有するセファロスポリンの環
化は、代表的には、非極温度、例えば０〜６０℃、有利
には周囲＠度で行なう。環化は一般には、有機アミン、
例えばトリエチルアミンのような塩基の存在で、大体に
おいて不活性の有機溶剤すなわちｇ性非プロトン溶剤、
例えばジメチルスルホキシド中で行なう。

式（ＶＩ）の３位置換基を有するセファロスポリンは製
造されて、その場で単離されるか又は反応されてもよい
。

ｙが−ＣＯ−である式（Ｖｌ）の３位置換基を有するセ
ファロスポリン化合物は、有利には、３−アミノメチル
セファロスホリンと式（Ｍ）：〔式中Ｘ“　ＲＩ　　Ｒ
２及びＱは前記のものを表わし、Ｒは代表的にはＣ１〜
６アルキル、例えばメチル又はエチルである〕で示され
る化合物との反応からその場で形成される。この反応は
代表的には、非極温度例えば０〜６０℃で、有機アミノ
例えばトリエチルアミンのような塩基の存在で、大体に
釦いて不活性の有機溶剤例えばジメチルスルホキシド中
で行なう。この反応は、式（■）〔式中りはＲＯＯＣ−
ＮＨ−であシ、遊離基はウレタンであり、例えばＲはＣ
１〜６アルキルである〕で示される３位置換基を有する
セファロスポリンを供給する。

３−アミノメチルセファロスポリンは当業界公知である
か又はこれに類似した方法によって製造される。例えば
ヨーロッパ特許出願第１２７９９２号及び同第１６４９
４４号を参照されたい。

式（Ｘ［ｌ）の化合物は、当業者に周知のような有機化
学の一般的方法によって製造される。

ｙが一〇Ｈ３−である式（ＶＤ３の３位置換基を有する
セファロスポリン化合物は、有利には、還元的アミノ化
法で、３−アミノメチルセファロスポリンと式（ＸＩ）
　： 〔式中Ｌ％　Ｘ”、Ｑ、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表
わす〕で示される化合物を反応させることによって製造
される。この反応は代表的には非極温度、例えば０〜６
０℃、有利にはｏ℃〜周囲温度で行なう。適当な還元剤
は硼化水素す）　ＩＪウム及びシアノ硼化水素ナトリウ
ムである。

式（ＶＤで示される化合物は、ヨーロッパ特許出願公開
第２６７７３３号及び同第２６９２９８号に記載された
一般的方法によって製造してもよい。

式−〇Ｈ２１の３位置換基を有するセファロスポリンと
Ｉ及びＹの少なくとも１つが−８０２−である式（■）
の化合物との反応は、有利には、非極温度、すなわち０
〜６０’Ｃ，例えば周囲温度で、大体において不活性の
有機溶剤、すなわち極性非プロトン溶剤、例えばジメチ
ルホルムアミド又はジメチル−スルホキシド中で行なう
。

反応工程は、有利には、塩基、例えば無機塩基すなわち
炭酸塩又はアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリ
ウム）の存在で行なう。同工させて相応の塩を生成させ
、同項を３ごドメチルセ７７０スポリンと反応させるこ
とによって折々うことができる。

３−ヨードメチルセファロスポリンは、ボンシュクリア
ン（Ｂｏｎｊｏｕｋｌｉａｎ　）等［Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎＬｅｔｔｅｒａ、　２２，３９１５　（Ｉ９８１
’）　：］によって紀載された方法に類似せる方法によ
って製造することができる。式（■）の化合物は、当業
界公知の方法で製造することができ、例えば若干の化合
物は米国特許第４．７２８，７３２号に記載されている
。

式（Ｖｌ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との間の反応
は、セファロスポリン技術において慣用の条件下で、例
えば標準的アシル化条件（例えば酸は酸臭化物、酸塩化
物、無水物又は活性化エステルとして活性化される）下
で行なうか又はカップリング試薬例えばジシクロへキシ
ルカルボジイミドの存在で行なう。

式（ｖｌ）の化合物は、式（Ｉ）の３−置換基を有する
化合物に関して記載した方法と同様にして製造すること
ができるが、７−アミノ基は場合によシ保護する。

式（Ｘ）の化合物とＲ６０ＮＨ２の化合物との反応は、
化学通論及び／又はセファロスポリン技術において標準
的な条件下で行なう。式（Ｘ）の化合物は、式（Ｉ”）
の３−置換基を有する化合物の場合に記載した方法と同
様にして製造することができる。

Ｒ５が−ＮＯＨ基である式（Ｉｔ）の化合物と式（ＸＩ
）の化合物との間の反応は、化学通論及び／又はセファ
ロスポリン技術にかける標準的条件下で行なう。

Ｒ３基は適当な先駆物質を環化することによって形成さ
れる。例えば式０Ｉｆ）及び（ＸＩ）　：（ＸＩＩ） ）ＪＨ２Ｃ８ＮＨ２ （ＸＩ） 〔式中Ｘ′、Ｒ１〜Ｒ’　　ｘ及びｙは前記のものを表
わし　Ｌ２は脱離基である〕で示される化合物を反応さ
せて２−アミノチアゾール−４−イル基を形成すること
ができる。チオ尿素の窒素は場合によシこの環化の間保
護してもよい。

式（ＸＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の場合に記
載した方法と同様にして製造することができる。

式（Ｗ）、（′Ａ）及びＲ６０ＮＨ２の化合物は化学通
論及び／又はセファロスポリン技術の方法によって製造
されうるか又は同通論等から公知である。

式（ＶＩ［）、（Ｘ）及び（７ＪＪ’）の化合物は新規
であって、その１１本発明の他の態様を形成する。

次の生物学的試験法、データ及び例によシ本発明を説明
する。

抗菌活性 本発明の薬剤学的認容性セファロスポリン化合物は、病
原性細菌に対する活性に関して選別するために使用され
る標準的実験室微生物（ダラム陰性及びダラム陽性菌）
に対する広い範囲の試験管内活性を有する有用な抗菌剤
である。

特定化合物の抗菌範囲及び効力は標準試験系で決定する
ことができる。本発明による化合物は、特にシンイドモ
ナス・エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕ
ｇｉｎｏｓａ　）菌に対する高い試験管内活性を有する
。

筐た本発明による化合物の抗菌性は、慣用マウス保護試
験で生体内でも証明することができる。

一般にセファロスポリン誘導体は、温血動物に対して比
較的無毒性であることが判明した。

この総括的結論は本発明による化合物に関してもあては
筐る。本発明の代表的化合物を、細菌感染に対して防護
するために必要な用量を越える用量でマウスに投与した
。投与した化合物に帰因する明白な毒性徴候又は副作用
は認められなかった。

代表的化合物に関してイソセンシ試験 （ｌ５ｏｓｅｎａｉｔｅｓｔ　）寒天培地を用いて標準
試験管内試験系により次の結果が祷られた。抗菌活性は
、１０’ＣＦＵ　７点の接種物サイズを用いる寒天希釈
法によって測定した最小抑制濃度（ＭＩＣ”）によって
記載する。

米国特許第４．７２８，７３２号の実施例は、同特許で
記載した試験法により次のＭＩＣ（μＩ’ｌｌ）を与え
た： 微生物　　　　ＭＩＣ（μｍ１／揃 Ｓｔ、アウレウス（ＡＴＣＣ２９２１３）４　〜１２８
Ｅ、　クロアセ　（ＡＴＣ’Ｃ”１３０４７）４　〜１
２８Ｅ、　　コリー　　　（ＡＴＣＣ２５９２２）　　
　　　　　　　１　　〜８に、　プノイモニｘ（ｐｎｅ
ｕｍｏｎｉａｅ）ＫＬ−１０，５〜４Ｐ、　　工／１４
ノーサ（ＡＴＣＣ２７８５３）　　　　　　　　　　３
２〜２５６Ｓ、　マルセセン、１ＪＡＴｃｃ１３８８０
）　　　　　　　　　２　〜３２〔実施例〕 例中、他に記載がない限ｂ１次のような条件で行った。

ａ）核磁気共鳴（ＮＨＲ）スペクトルは、内標準として
テトラメチルシラン（ＴＭ８　）を用いて、溶剤として
ｄ６−ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／ｄ４−酢酸
／ｄ−トリフルオロ酢酸中で２００ＭＨ２で測定した。

スペクトルは前記シグナルタイプの通常の省略形を用い
て、ＴＭ８に関してプロトンについてのδ値（百万分の
１部）で表わした。

ｂ）クロマトグラフィーは、ＨＰ２０ＳＳ樹脂で、トリ
フルオロ酢酸１％を含有するメタノール／水混合物（溶
離剤Ａ）または酢酸１ｅｓを含有するアセトニトリル／
水混合物（溶離剤Ｂ）または酢酸１％を含有するメタノ
ール／水混合物（溶離剤Ｃ）を用いて実施した。

ｃ）　　ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表わす。

ａ）ＤＭＦはジメチルホルムアミドを表わす。

例　　１ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル３−２−
　（（Ｚ）　−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイ
ミノ）アセトアミド）−３−（５，６−シヒドロキシー
１，３−ジオキン−インインドール−２−イルメチル）
セフ−３−エム−４−カルボン酸 ７−Ｃ２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）　−２
−（（Ｚ）　−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイ
ミノ）アセトアミド）−３−（５゜６−シフエニルメチ
レンジオキシー１．３−ジオキソ−インインドール−２
−イルメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸（７０
■）に、トリフルオロ酢酸（４ｍ／）、続いて水（２滴
）を添加した。この溶液を周囲温序で４時間攪拌した。

この溶剤を蒸発により除去し、固体残分をジメチルホル
ムアミド（３ｍＡりで希釈し、カラムクロマトグラフィ
ー（溶離剤）にかけると目的化合物（３０卿）が生じた
。Ｎ）ｕＲ（ＤＭＳＯ−６６／　ＣＤ３ＣＯＯＤ　／　
ＣＦ３ＣＯ０Ｄ　）　１．５　（２Ｂ　、６　Ｈ）；　
３．２５　（ａ　、　Ｉ　Ｈ）　；　３．５５　（ａ　
、　１Ｈ）　；４．３５　（ａ　、　Ｉ　Ｈ）；　４．
８　Ｄ　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ’）　；５．１　（ａ　、　
Ｉ　Ｈ）；　５．８０　（ａ　、　Ｉ　Ｈ）　；　７．
０５（ｓ、１Ｈ）ニア、１　（ｓ　、２Ｈ）：Ｍ／８６
４７（Ｍ−１−Ｈ）” 前記反応のための出発物質は次のように得られた。

ａ）ジクｏｏメタ／（２００１ｍ）中の３，４−ジメト
キシトルエン（Ｉ５，１とジクロロメチルエーテル（３
４，５、！ｉ’　）との峠液に、０℃で、５ｎＣ１４（
Ｉ００ｍｌ　）、引き続き、さらにジクロロエタン（２
００ｍｌ）を添加した。生じた懸濁液を０℃で２０分間
攪拌し、次いで周囲温度で一晩じゅう攪拌し、その後０
°Ｃで３Ｎ　ＨＣＩ　（５００ｄ）に注ぎ込んだ。ジク
ロロメタン中へ抽出し、有機相を抽出し、蒸発させると
４，５−シメトキシー２−メチルベンズアルデヒド（Ｉ
５，２，９）が得られた。；　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　
２．６　（ｓ、３Ｈ）；３．９０（ｓ、３Ｈ）：３．９
Ａ（ｓ、３Ｈ）；６．６８（ｓ、ＩＨ）ニア、３（ｓ、
１Ｈ）；　ｊ　Ｄ−２（ｓ　、　ｌ　Ｈ）。

ｂ）水（２１１ｄ’）中のａ）からのアルデヒド（５，
０、！ｉ＋　）と炭酸カリウム（５ｇ）とに、８０℃で
、−度で水（Ｉ７０ｄ）中の過マンガン酸カリウム（Ｉ
９ｆＩ）の溶液を添加した。この溶液を９０〜９５℃で
１時間加熱し、冷却し、５Ｎ）（Ｃ７（５０ｍ）で中和
し、ケインウ土で濾過した。水相を濃縮し、酢酸エチル
中へ抽出し；有機相を乾燥し、蒸発させると２−カルボ
キシ−４，５−ジメトキシ安息香酸（２，８５，９）が
得られた；　ＮＭＲ（ｃｐｃｔ３／　ＤＭＳＣＩ　−ｄ
＝　）　３．９５　（ｓ、６Ｈ）；７．５（ｓ、２Ｈ）
；１　Ｃ２（広幅ｓ、２Ｈ）。

ｃ’）　　ｂ’）からの二酸（Ｉ，５，！ｉ＋）＞よび
無水酢酸（６ｇ）を１時間加熱還流させた。この混合物
を冷却し、蒸発させるとジメトキシフタル酸無水物（Ｉ
，２８９’ｌが得られた：　ＮＭＲ（ｐｙｓｏ　−ｄ６
　）３．９９　（ｓ　、　６　Ｈ）　；　７−６　（ａ
　、　２　Ｈ’）。

ｄ）ｃ）からの無水物（２，０ｇ）に２８％のアンモニ
ア溶液を添加し、この溶液を沸点にし、濃度ペーストを
得るために水を除去した。これを冷却すると褐色固体が
生じ、これを最終的に粉砕した。この固体を炎により（
溶融させずに）加熱するとジメトキシフタルイミド（Ｉ
，７１）が生じた；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　３
−９　（８ｐ　６　Ｈ’）　；　７−３　（ｓ　、２　
Ｈ’）　：　１０−９　（ａ　−Ｉ　Ｈ）：Ｍ／　Ｓ　
２２５　（Ｍ十ＮＨ３”）。この反応はｂｐｒ、ｃで監
視した。

ｅ）　　ｄ）からのジメトキシ７タルイミド（３，１ｇ
）にＢＢｒ３　（Ｉ２ｖｔｌ　）とジクロロメタン（３
０ａ）とを添加した。この懸濁液を周囲温度で、ＨＰＬ
Ｃ’が出発物質の消失を示す１で攪拌した。

過剰の溶剤を蒸発させ、生じた固体を０℃に冷却し、氷
で処理し、次いで水（８０ｍｌ　’）で処理した。この
混合物を周囲温度で４５分間撹拌し、水（４０ｍ）を蒸
発により除去し、残分をカラムクロマトグラフィー（＋
！！！離剤Ａ）により精製すると相応するジヒドロキシ
フタルイミド（２，１３５１）が生じた；　ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６　）７−１　（８゜２Ｈ）；１０．２５（
広ｍｓ　、２Ｈ）：　１　Ｃ２５（広幅８・ＩＨ）・ ｆ）ジフェニルジクロロメタン（４ｇ）中のｅ）からの
ジヒドロキシ７タルイミド（３５０■）の懸濁液を１６
０℃で３時間加熱した。生じた溶液を冷却し、石油エー
テル（３ｘ１０＋＋＋Ａりで洗浄した。ベトロール相を
分離すると褐色油状物が生じ、これを捕集し、ジエチル
エーテル５栗 ｍｉ下で操ると、朶褐色の固体としてジフェニルメチレ
ンジオキシフタルイミド（３００ｑ）が生じた；　ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　７．５　（ｍ　、　１２　Ｆ（
）；ｊｌ、ｌ］５（ｓ、ＩＨ）。ベトｃｙ−ル＃ｌ集め
、このフタルイミドの第２の画分（２５０■）が生じた
。

ｇ）水素化ナトリウム（４Ｉｎ９；５０優）の懸濁液（
テトラヒドロフランで洗浄）に、ＤＭＦ　（Ｉ，５ｄ）
中（Ｄ　７　タルイミド（ｒ）（５０［１ｗ１ｑ）の溶
液を滴加した。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、
０℃に冷却し、エチルクロロホルメート（Ｉ８０μｌ）
を滴加した。生じた溶液を０６Ｃで５分間攪拌し、周囲
温度で３時間攪拌し、０℃に冷却し、水（５−）を攪拌
しながら添加した。この溶液をジエチルエーテル（Ｉ５
０１ｄ）で抽出した。エーテル相を水（３ｍ２０ｍ）で
および飽和ＮａＣｊ（２０ｍ）洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せるとＮ〜カルボエトキシジフェニルメチレンジオキシ
フタルイミド（６００りが生じた。ＮＭＲ（ｃＤｃｚ、
）　１−４０　（ｔ、　、　３　Ｈ）　：　４−４５（
ｑ　、２Ｈ）　；　７．２５−７−７５　（ｍ　−１２
Ｈ）。

ｈ）　　ＤＭＳＯ（２ｍ１）中の７−（２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）　−２−（（ｚ）　−１カル
ボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミドツー
３−アミノエチルセフ−３−エム−４−カルボン酸（Ｉ
４３ｑ）の溶液にトリエチルアミンＣ６２，４ｍｔｐ）
引き続ｅ　ＤＭＳＯ（ｊ　ＷＬｌ）中の前記ｇ）からの
フタルイミド（８５，６卿）を添加した。この溶液を周
囲温度で９０分間攪拌し、濃塩酸（Ｉ０滴）を添加し、
３℃で１２時間保存した後に溶液を蒸発させカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤Ｂ）により精製すると、７−（
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ
’）　−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）
アセトアミド）−３−（５，６−シフエニルメチレンジ
オキシー１．３〜ジオキシ−インインドール−２−イル
メチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸（７０１ＩＩ
９）が生じた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＦ３ＣＯ０
Ｄ）１．５　（２ｓ　、６　Ｈ’）；　３．３　（ａ　
、　Ｉ　Ｈ）　；　３．６　（ａ　、　Ｉ　Ｈ）　；　
４．４（ａ　、　Ｉ　Ｈ）　；４．９０（ａ　、　Ｉ　
Ｈ）　；５．１　（ｄ、ＩＨ）：５．８０（ｄ、ＩＨ）
；７．０５（ｓ。

Ｉ　Ｈ）　；　７−２５−７−７５　（ｍ　、　、１２
　Ｈ）　。

合成ルー トを次の式で表わした。

例　　２ ２−プロモー３．４−ジメトキシトルエンは、酢酸中で
バニリンを臭素化し、引き続きジメトキシ化合物を得る
ためにメチル化（（ＣＨ３）２Ｓ０４／に２ＣＯ５）シ
、引き続きアルデヒドを還元するため、高めた温度でヒ
ドラジンで処理した。例１　ａ）〜ｈ）の工程を引き続
き行った。

例　　３ ４．５−ジヒドロキシフタルイミド（例１＠）ヲ、トル
エンスルホン酸の存在で、酢酸中でＮ−クロロスクシン
イミドと共に６時間加熱すると３．６−ジクロロ−４，
５−ジヒドロキシ。

フタルイミドが生じ、これを引き続き例１ｆ）−ｈ）と
同様の方法で処理した。

例　　４ ２．３−ジメトキシトルエンは例１と同様の一連の反応
により得られた。

例　　５ ３．４−ジヒドロキシフタルイミド（例４ｅ）を酢酸中
で臭素と共に約６時間加熱すると５−プロモー３．４−
ジヒドロキシフタルイミドが生じ、これを引き続き例１
　ｒ）〜ｈ）と同様の方法で処理した。

例　　６ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−２
−（（ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（５，６−ヒドロキシ−３−
オキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２（３Ｈ）−
イルメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸−・８３
−．８３−ジオキシド ジクロロメタン（Ｉ０１ｄ）およびトリフルオロ酢酸（
Ｉｍｌ　）中の７−［２−（２−７ミノチアゾールー４
−イル）　−２−（（Ｚ）　−ｌ　−ｔ、　−ブトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド
）−３−（５，６−シヒドロキシー３−オキソ−１，２
−ベンズイソチアゾール−２（３Ｈ）−イルメチル）セ
フ−３−エムー４−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル、
Ｓ３゜Ｓ３−ジオキシド（５５■）の溶液を周囲温度で
２時間攪拌し、減圧下で蒸発させると褐色油状物が生じ
、これをＤｙｎａｎａｘ　Ｃ１８逆相カラムのクロマト
グラフィーにより精製した。凍結乾燥を行うと目的化合
物（３岬）が白色固体として得られた。−Ｒ（ｐＭ８０
−　ａ６　）　１．５３　（ｓ　、　３Ｂ）；１．５６
（ｓ、３Ｈ）：３．４（ｄ、１）１）；３．６　（ａ　
、　Ｉ　Ｈ）；　、！！、＜５５　（ａ　、　Ｉ　Ｈ）
　；　４．９５（ｄ、ＩＨ）：５．１５（ｄ、ＩＩ（）
；５．８５（ｑ　、ＩＨ）；７−０５（ａ　、ＩＨ）；
７−２８（ｓ　、　Ｉ　Ｈ”）　；　７．３５　（ａ　
、　Ｉ　Ｂ　）　；　９．６　（ａ　。

Ｉ　Ｈ）　；Ｍ／Ｓ＋ｖｅ　ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）”＜５８
８゜出発物質は次のように得た： ａ）水浴温度でクロロホルム（２５ａＪ）中のｔブチル
アミン（Ｉ５，８ｔ（）の溶液に、１時間にわたシ、ク
ロロホルム（７５１１１７）中の３．４−ジメトキシベ
ンズルホニルクロリド（Ｉ１，８３ｇ）の溶液を添加し
た。この溶液を周囲温度に温め、２時間攪拌し、次いで
さらに１時間還流下に攪拌した。この混合物を冷却し、
３　Ｎ　ＨＣｊ（２Ｘ７０ｍ）、水（Ｉ００ｍＪ３で洗
浄し、乾燥（Ｍｇ８０４　）　Ｌ、濾過し、減圧下に蒸
発させるとＮ−Ｃｔ、−ブチル−３，４−ジメトキシベ
ンゼンスルホンアミド（Ｉ２，７７ｇ）；ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＪ３）　１−２３　（ｓ　、　９　Ｈ）；　３．９２
　（ａ　、　３Ｈ）；　３．９４　（ａ　、　３　Ｈ）
；　４．５０　（広幅８゜１　Ｂ　）；　６．９１　（
ａ　、　Ｉ　Ｈ）：　７．３７　（ｃｔ　、　ＩＨ）；
７．５０（ａａ、ＩＨ）；Ｍ／ｓ２７４（Ｍ＋Ｈ）” ｂ）シクロヘキサン中の８−ブチルリチウム（０，９２
Ｍ；５４ａ／）をアルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフ
ラン（Ｉ４０＋＋ｌ）中の前記ａ）からの化合物（０，
０２Ｍ　；　５．４６　ｇ　）の冷却した（−３５℃）
溶液に添加した。この混合物を１０分間−３５℃で攪拌
し周囲温度で１．５時間攪拌した。二酸化炭素を３０分
間この溶液中に通過させ、水（７０ｍ）を添加し、引き
続き濃Ｈｃｊ（Ｉ３ｍＪ）を冷却しながら添加した。テ
トラヒドロフランを減圧下に蒸発させることにより除却
し、水性の残分をクロロホルム（２×１００ｒｎ／り中
に抽出した。クロロホルム相を乾燥（ＭｇＳ０４）シ、
濾過し、蒸発させると固体が生じた。これをシリカＡＲ
Ｔ　９３８５　（Ｍｅｒｃｋ’）を用いたカラムクロマ
トグラフィー溶離剤：酢酸（０，５）／エタノール（０
，２５）／ジクロロメタン（９，２５）　’）により精
製し、再結晶させるとＮ−ｔ−ブチル−６−カルボキシ
−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド（０，７
ｇ）が生じた。ＮＭＲ（ＣＤＣ７！３　’）　Ｃ２４（
８，９Ｈ）：　３．９５０ｓ　、３Ｈ）：３−９７　（
ｓ　、３Ｈ）；　６．６２　（広幅８　、１　Ｈ’）　
：　７．４７　（ａ　、　Ｉ　Ｈ）ニア、６２Ｃｓ、１
Ｈ）；Ｍ／８３１８（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ）ポリリン酸（Ｉ４３ｍＪ）中の前記ｂ）からの生成
物（４，２８、Ｆ　）の懸濁液を蒸気浴中で２０分間加
熱し、その間この混合物はスパナ１うを用いて手動で攪
拌した。生じた温い黄色のシロップを氷（７１３，！ｉ
’）に注ぎ、１５分間強力に攪拌した。沈殿物を濾過に
より捕集し、水で十分に洗浄し、真空で乾燥（６０°Ｃ
）すると、５．６−シメトキシー１．２−ベンズイソチ
アゾ−リン−３−オン−１，１−ジオキシド（Ｉ，７ｇ
）が生じ′＃：、。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、５　）　３
．９３　（ａ、３Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ’）ニア、
４１（ｓｌＨ）；７．７１　（ｓ　、１Ｈ）；Ｍ／８２
６１　（Ｍ＋？ＪＨ，’）” ｄ）三臭化ホウ素（６，９５＋／！　；　４当りを、ジ
クロロメタン（７ＦＩＬ／’）中の前記Ｃ）からの化合
物の懸濁液にアルゴン下で、−４０°Ｃで添加した。こ
の反応物を１．５時間にわたシ周囲温度に温めた。この
混合物を注意深く氷上に添加［融かした。この反応物を
濾過すると固体が生じ、これを水から再結晶させると固
体として５．６−シヒドロキシー１．２−ベンズイソチ
アゾリン−３−オン−１，１−ジオキシド（５，６−シ
ヒドロキシサツカリン）（０，５５，Ｆ）が生じた。Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ、、　）　１０．８５　（広幅、Ｉ
Ｈ融点二３３２°Ｃ−３３３°Ｃ（分解）。

ａ’）　　ＤＭＦ　（２１１１）中の水素化ナトリウム
（０，１５，９）の懸濁液に５．６−シヒドロキシサツ
カリン（０，１５ｇ）を添加した。この混合物を４０分
間攪拌した。ＤＭＦ（２１１１７）中の７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（ｚ／）　−
１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミドツー３−ヨードメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル（０，１５，
！ｉ＋）の溶液を添加し、この混合物をさらに４時間攪
拌し、酢酸エチルで希釈し、水でゆつくυ洗浄した。有
機相を乾燥（ＭｇＳ０４）シ、蒸発させると発泡体が生
じ、ＨＰ２０ＳＳ樹脂のクロマトグラフィーにより精製
すると７−Ｃ２−Ｃ２−アミノチアゾール−４−イル）
　−２−（（ｚ）　−１−カルボニル−１−メチルエト
キシイミノ）アセトアミド）−３−（５，６−シヒドロ
キシー３−オキソー１．２−ベンズ −イルメチル）セフ−３ーエムー４ーカルボンａ　−　
８３．　Ｓ３−　ジオ＃　’／ド（３５Ｉｎ９）；ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ　−　ｄａ）　　１　−４　３　　（　ｓ
　　、９　Ｈ　）；　　１−６３　　（　ｓ　。

１５Ｈ）；３．４５（ｄ．１）１’ｌ　　；３．６　５
（ｄ。

１　　Ｈ　）；　　ｄ．６　６　　（　ａ　　、　　１
　　Ｈ　）；　　４．９　５　（　ａ　　、　　ＩＨ　
）：　　５．２　２　　（　ｄ　　、１　Ｈ　）　　：
　５−９　（　ｑ　　、Ｉ　Ｈ　）；　　７．１　　（
　　ａ　　、　　Ｉ　　Ｈ　’）　　；　　７．３　７
　　（　　ｓ　　、　　Ｉ　Ｈ　　）　　ニア、４（ｓ
　　、１Ｈ　）；９．６（ａ　　、ＩＨ）；Ｍ／Ｓ十ｖ
ｅＦＡ．Ｂ　（　Ｍ十Ｈ　’）”　７　９　５例　　７ ７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル’ｌ　−
　２　−　（　（Ｚ）　−　１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−（６．７−シ
ヒドロキシー３−オキソテトラヒドロイソキノリン−２
−イルメチル）セフ−３ーエムー４ーカルボン酸 アセトニトリル（５Ｍ）および水（５ｍＡり中の７−（
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−　２　−
　（　（Ｚ）　−　１−カルボキシ−１−メチルエトキ
シイミノ）アセトアミド）−３−（４、５−ヒドロキシ
−２−メトキシカルボニルメチルベンジルアミノメチル
）七７−３−エムー４−カルボン酸（８００■）に０℃
でトリエチルアミン（２６０μｌ）を添加した。この混
合物を周囲温度で９０分間攪拌し、減圧下で蒸発させた
。この残分を、酢酸（数滴）および酢酸ナトリウムを含
む水（２５ｘＪ）中に溶かし、濾過し、１７．５％のア
セトニトリル／水を用いたりｏｗトゲラフイー（ＨＰＬ
Ｃ：　Ｄｙｎａｍａｘカラム）で精製した。凍結乾燥を
行うと目的化合物（５８■）が得られた。ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６／ＣＦ３Ｃｏ○Ｈ）１．４　＜Ｓ　（ｓ　、
３　Ｈ）：　１．５２　（ｓ　、３　Ｈ）；３．３５（
ｄｄ、２！（）：３．４（ａ、３Ｈ）；４．３（ｍ　、
２　Ｈ）　；　Ａ−５（ｄｄ　、２　Ｈ’）　：　５−
１８　（、ｉ　、　Ｉ　Ｈ’ｌ　；　５．８５　（ａｄ
　、　Ｉ　Ｈ）；　６．５８　（ａ　、Ｉ　Ｈ’）　：
　６．６２　（ｄ−Ｉ　Ｈ，）　：　６−８５　（ｓ、
ＩＨ）；９．７（ａ、ＩＢ）：ｐＡＢｕ／ｓ（Ｍ−Ｈ”
）−６４５゜ 前記反応のための出発物質は次のように得られた： ａ）メタノール（７０Ｔ！Ｌｌ）中の３．４−ジメトキ
シフェニル酢酸（２０，９）＞よひ＠　硫酸（Ｉ−）を
１６時間還流で攪拌した。メタノールを蒸発により除去
し、残分を冷水（２５Ｑｍ）に攪拌しｉがら注ぎ込んだ
。酢酸エチル（２×１００Ｍ）中に抽出し、飽和Ｎａ）
ＴｅＯ２（Ｉ００”）と食塩水（Ｉ００ｍ／）で洗浄し
５、引き続き減圧下で蒸発させるとオレンジ色の油状物
として、３．４−ジメトキシフェニル酢酸メチルエステ
ル（Ｉ８ｇ）が生じた：　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　’
）３．５７（ａ、２Ｈ）；３．６２（ｓ、３）Ｊ）；３
．７３（ａ、６Ｈ）：６．７５（ｄｄ、ＩＨ）；６−８
８　（ｓ　、Ｉ　Ｈ）　；　６−８９　（ｄ　、Ｉ　Ｈ
）。

ｂ）ジクロロメタン（３３ｄ）中の前記ａ）からの生成
物（Ｉ４，２５Ｆ　’）に、０℃で８ｎＣｊ４　（Ｉ５
，６１ｄ）を添加した。ジクロロメタン３Ｑｄ中のジク
ロロメチルメチルエーテル（Ｉ０，７１ｄ）を温度が約
１５°Ｃを越えないように１０分間にわたｂ添加した。

ジクロロメチルメチルエーテル（２，５１Ｌｌ）のもう
１つの部分をこの冷却した反応混合物に１時間後に添加
した。さらに６０分後、０℃で、反応混合物を水に注ぎ
込み、酢酸エチル中へ抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ，）　Ｌ、減圧下に蒸発
させ、トルエンから再結晶させた後に３．４−ジメトキ
シ−６−（メトキシカルボニルメチル）ベンズアルデヒ
ドが生じた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ。

）３−６０（ｓ、３）１；３−８１（ｓｓ、６）Ｊ）；
４−０５　（ｓ　、２　Ｈ）；　７−０２　（ｓ　−Ｉ
　Ｈ）；７、Ａ　３　（ｓ　、　Ｉ　Ｈ）　：　９．９
８　（ａ　、　Ｉ　Ｈ）Ｃ）ジクロメタン（５−）中の
前Ｗｅｂ）からの生成物（Ｉ，５１）を攪拌しながら一
７８℃でジクロロメタン中の三臭化ホウ素（Ｉ，８１Ｊ
）に添加した。この反応混合物を周囲温度に温め、１５
０分１”、Ｊｌ攪拌し、０℃でメタノールに添加した。

生じた溶液を１６時間攪拌し、溶剤を蒸発により除却し
、残分を、溶離剤として水性アセトニトリルを用いるＨ
Ｐ２０８８カラムのクロマトグラフィーにより精製する
と、３．４−ジヒドロキシ−６−メトキシカルボニルメ
チル）ベンズアルデヒド（Ｉ，２，９’）が生じた。Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　３．５９　（ａ　、　３　
Ｈ）　；　３．９　（５２Ｈ）；６．７１　　（ａ　　
、ＩＨ）；７−２３（ｓ、ＩＨ）：９．８２（ｓ、ＩＨ
）。

ａ）ＤＭＦ　（Ｉｍ）中のＣ）からの生成物（２１０Ｉ
ｎ９）を０℃でアルゴン雰囲気下でメタノール／水（９
：１の割合；７Ｎｌ）中の７−Ｃ２−Ｃ２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−
１−メチルエトキシイミノ）アセトアミドツー３−アミ
ノメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸（４８４■）
の懸濁液に添加した。ナトリウムシアノポルヒドリド（
６３■）を添加し、反応混合物を周囲温度で３時間攪拌
し、溶剤を減圧下に蒸発させると、残分が生じた。これ
を、酢酸および酢酸ナトリウムを含む１０ｑ６の水性ア
セトニトリル（３０ｄ）に溶かし、溶離剤として、０．
１％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水を用
いる分別Ｉ（ＰＬＯクロマトグラフィー（Ｄｙａａｍａ
ｘ　）で精製すると、カルボキシ−１−メチルエトキク
イミノ）アセトアミド）−３−（４，５−ジヒドロキシ
−２−（メトキシカルボニルメチル）ベンジルアミノメ
チル）セフ−３−エム−４−カルボン酸（５０＃ｉ９）
が生じた；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／　ＣＦ３　Ｃ０
ＯＨ）１−５０　（ａ　−３Ｈ）　；　１−５３（ｓ、
３Ｈ）；３−６３（ｓ、３Ｈ）；３．７（ｍ、２　’ｋ
ｉ　）：　３−９２　（ｍ　、２　Ｈ）　；　ｄ、１　
（ｍ　、２Ｈ）；　５．２２　（ａ　、　１Ｈ）；　５
．９　（ａａ　、　Ｉ　Ｈ）：６．７２（ｓ、ＩＨ）；
６．９５（ｓ、ＩＨ）；７−１　（ｓ　、ＩＨ）　、８
．３（ｓ　、ＩＨ）；９−１　（ｓ、ＩＨ）：９．６２
（ａ、２Ｈ）；ＦＡＢＭ／ｓ（Ｍ−Ｈ）””６７８ 例　　８ ７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル’）　−
２−（（ｚ）　−１−カルボキシ−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−（８−プロモー６．７−
ジヒドロキシ−３−オキノテトラヒドロインキノリン−
２−イルメチル）セフ−６−エム−４−カルボン酸アセ
トニトリル（３，５ｍ）および水（３，５ｉｔ／）中の
７−（２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−
（（ｚ）−１−カルボキシ−１メチルエトキシイミノ）
アセトアミド〕−５−（３−プロモー４．５−ジヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニルメチルベンジルアミノメ
チル）セフ−３−エム−４−カルボン酸（３７８ＩＩＱ
）に、０９Ｃでトリエチルアミン（Ｉ０日μｌ）を添加
した。この混合物を周囲温度で６０分間攪拌し、０℃で
１晩じゆう貯蔵し、減圧下で蒸発させた。この残分を酢
酸（数滴）および酢酸ナトリウムを含む水（２０７１４
１）に溶かし、濾過し、２０弔のアセトニトリル／水を
用いるクロマトグラフィー（分別ＨＴＬＣ；　Ｄｙｎａ
ｍａｘカラムゝにより精製した。凍結乾燥すると目的化
合物（８６ＩｎＱ）が得られた。　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ａ６　／ＣＤ３Ｃ００Ｄ）１．４５（ｓ、３Ｂ）；１．
４６（ｓ、３Ｈ）　；　３−６　（ｓ　、２　Ｈ’）　
；　３．６５　（ｍ　、２　Ｈ）：　３−９　（ｍ　、
２　Ｈ）　：　４−１　（ｍ　、２　）１　）　ｔ５．
１５　（、ｉ　、　Ｉ　Ｈ）　；　５．９　（ａ　、　
Ｉ　Ｈ）　；６．７５（ａ、１Ｈ）；６−９５（ａ、Ｉ
Ｈ）：ＦＡＢＭ／Ｓ　（Ｍ−Ｈ）−７２７゜ 前記反応のための出発物質は次のように得られた。

ａ）臭素（Ｉ９２ｔｔｌ　）を、酢酸（Ｉ５Ｒ１中の３
．４−ジヒドロキシ−６−（メトキシカルボニルメチル
）ベンズアルデヒド（０，７９、！ｉ＋　）の懸濁液に
添加した。この反応混合物を周囲温度で５〜６時間撹拌
し、水（３０ｍ／）で希釈し、酢酸エチル（２００ｄ）
中へ抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３、水（Ｉ０Ｃｍｌ
）ｈよび食塩水で洗浄し、減圧下で蒸発すると褐色の固
体が生じた。

これを水廿アセトニトリルを用いるクロマトグラフィー
によう精製すると３−プロモー４．５−ジヒドロキシ−
２−（メトキシカルボニルメチル）ベンズアルデヒド（
３００■）が生じた；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６）６−
６１　（ｓ　−３Ｈ）；４−２４　（ａ　＝　２　Ｈ）
　；　７−２４　（ｓ　、Ｉ　Ｈ）　ｔ９．８　（ａ　
、　ｌ　Ｈ）：　ＣＩＭ／Ｓ　（Ｍ＋Ｈ）”２９１゜ｂ
）ＤＭＦ（Ｉｍ）中の前記ａ）からの生成物（３００Ｉ
Ｉ９）を、０℃でアルゴン雰囲気下でメタノール／水（
９：１の割合：５−）中の７−〔２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（（Ｚ）　−１−カルボキシ
−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミドツー３−ア
ミノメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸（５０３ａ
；＋）のＳ濁液に添加した。さらにＤＭＦ　（２ｍｌ　
）を溶液を形成させるために添加した。５分後に、ナト
リウムシアノボロヒドリド（６６ｒＬｌ’）を添加し、
反応混合物を周囲温度で４．５時間撹拌した。

溶剤を減圧下で蒸発させ、残分を水性アセ）ニトリル混
合物を用いるクロマトグラフィーにより精製すると７−
（２−１’−アミノチアゾール−４−イル）　−２−（
（ｚ）　−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド〕−３−（３−ゾロモー４．５−ジヒド
ロキシ−２−（メトキシカルボニルメチル）ベンジルア
ミノエチル）セフ−３−エムー４−カルボン酸（Ｉ００
＃Ｉ９）が生じた；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　／ＣＤ
Ｃ○０Ｄ）１．４５（ｓ、３Ｈ）：１．４６（ｓ３　Ｈ
）　；　３．３５　（ａｄ　、２　Ｈ）　；　３−４５
　（ａ２　Ｈ）　；　ａ、３（ａｄ　、２　Ｂ　）：　
４−４５　（ｄｄ　、２Ｈ）　；　５．１５　（ｄ、　
Ｉ　Ｈ）　；　５．８５　（ａ　、　ＩＨ）；６．６　
　（ｓ　　、　　１　　Ｈ）　　；　　（５，８（ａ　
　、　　Ｉ　　Ｈ）：　　ＦＡＢＭ／Ｓ　　（Ｍ−Ｈ’
）−７５９゜ 例　　９ ７−Ｃ２−（２−７ミノチアゾールー４−イル”）　−
２−（（ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイ
ミノ）アセトアミド）−３−（５，６−シフエニルメチ
レンジオキシー４．７−ジプロモー１．３−ジオキンイ
ンインドール−２−イルメチル）セフ−３−エムー４−
カルボン酸 ＤＭＳＯ（Ｉ，８７ｉｉ、）中の７−（２−（２−７ミ
ノチアゾールー４−イル）　−２−（（２）−１−カル
ボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミドツー
３−アミノメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸（７
５，８＃＋９）に、ＤＭＳＯ（２，５就）中のトリエチ
ルアミン（４７，５１ｎ９）、引きＭＩＮ−カルボエト
キシ−５，６−シフエニルメチレンジオキシー４．７−
ジプロモー１．３ジオキソイソインドール（９０■）を
添加した。

この溶液を周囲温度で３時間３０分攪拌し、濃Ｈｃｔ　
（６滴）を添加し、−２０９Ｃで１２時間貯蔵、シた後
に、溶液をカラムクロマトグラフィー（溶離剤Ｃ）によ
υ精製すると目的化合物（６０ｒｎｑ）が得られた。Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　／ＣＦ３ＣＯ０Ｄ）１−５５（
ｓ、６Ｈ）；３．３（ｄ、ＩＨ’）：３、（Ｓ　５　（
ａ　、　１　Ｈ）　：　４．４（ａ　、　Ｉ　Ｈ）：　
Ａ、９（ｄ、ＩＨ）：５．１　（ａ、ＩＨ）：５．８５
（ｄ、１　Ｈ”）　：　７．０５　（ｓ　、　Ｉ　Ｂ　
’）　：　７．５　（ｓ　、　１ｒ！Ｈ）。

前１１反応のための出発物質は次のように得られた。

ａ）酢酸（２−）中のジヒドロキシフタルイミド（ｌｑ
で製造したと同様）（４４■）の溶液に酢酸（３−）中
の臭素（５００ＩＩ！９）の溶液を添加した。この溶液
を室温で１６時間攪拌した。

濾過後に、濾液をエーテルで洗浄すると５．６−シヒド
ロキシー４．７−プロモー１．３−ジオキソインインド
ール（４０１に／）がベージュ色の固体として得られた
。

ｂ）ジクロロジフェニルメタン（６１８■）中の前記（
ａ）からのイソインドール（４００１１９）の溶液を１
６０℃で４時間加熱した。冷却後に、石油エーテルを添
加し、懸濁液を濾過した。この濾液を石油エーテルで洗
浄するとベージュ色の固体として５．６−シフエニルメ
チレンジオキシー４．７−ジプロモー１．３−ジオキソ
イソインドール（４４８η）が生じた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（ｉｓ　）：　７−５　（Ｂ　、１
０　）！　）　：１１．２（ａ、ＩＨ）。

Ｃ）ジメチルホルムアミド（Ｉ１１Ｌｌ）中のＮａＨ（
８ＩｎＱ＝油中５０％）の懸濁液に、ジメチルホルムア
ミド（Ｉａｔ　）中の前記（ｂｌからのイソインドール
（８０ＩｎＬ９）の溶液を添加した。１．５時間室り 温で攪拌した後に、この溶液を０℃に冷却、新たに蒸留
したエチルクロロホルメートを添加した（２２．４１Ｒ
９）。０℃で５分間攪拌し、室温で２時間攪拌した。０
°Ｃで冷却した後に水（３１Ｒ１）を添加し、室温で１
５分間連続して攪拌した。

エーテルで抽出した後に、有機相を食塩水で洗浄し、Ｍ
ｇ５Ｏ，で乾燥し蒸発させるとベージュ色の固体として
Ｎ−カルボエトキシ−５，６−シフエニルメチレンジオ
キシー４．７−ジプ０モー１．３−ジオキソイソインド
ール（９０１Ｍ？）： ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ａ、）：１．３２（ｉ　、３）１　
：Ａ−３５（ｑ　−２Ｈ）　ｔ　７−５　（ｓ　、１０
　Ｈ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘは−Ｃ＿Ｏ−、−ＳＯ＿２−又は−Ｃ＿ＯＣ＿
   Ｈ＿２であり、Ｙは−Ｃ＿Ｏ−、−ＳＯ＿２−又は−Ｃ
   ＿Ｈ＿２−であり、Ｑはベンゼン、ピリジン又はナフタ
   リン環系であり、Ｒ＾１はヒドロキシ又は式：Ｏ−Ｍの
   基であり、ここでＭは１個の基であり、Ｏ−Ｍ結合は生
   体内で分解可能であり、Ｒ＾２はＲ＾１に対してオルト
   位で、ヒドロキシ基又は式Ｏ−Ｍの基であり、ここでＭ
   は１個の基であり、Ｏ−Ｍ結合は生体内で分解可能であ
   り、ここでＱは、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル、ハロゲン
   、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、
   アミノ、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ＿１
   ＿〜＿６−アルキルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６−アルカノ
   イル、Ｃ＿１＿〜＿６−アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿６−
   アルキルチオ、Ｃ＿１＿〜＿６−アルカノイルオキシ、
   カルバモイル、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキルカルバモイル
   、ジ−Ｃ＿１＿〜＿６−アルキルカルバモイル、カルボ
   キシ、カルボキシ−Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル、Ｃ＿１
   ＿〜＿６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ＿１
   ＿〜＿６−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６−アルカノイルア
   ミノ又はＣ＿１＿〜＿６−アルコキシカルボニル−Ｃ＿
   １＿〜＿６−アルキルで置換されていてもよい〕の３−
   位置置換基を有するセフアロスポリン化合物。 ２、式中のＸが−ＣＯＣＨ＿２−であり、Ｙが−ＣＨ＿
   ２−である、請求項１に記載の化合物。 ３、式中のＸが−ＳＯ＿２−であり、Ｙが−ＣＯ−であ
   る、請求項１に記載の化合物。 ４、式中のＸが−ＣＯ−であり、Ｙが−ＣＯ−である、
   請求項１に記載の化合物。 ５、式中のＱがベンゼン環系である、請求項１に記載の
   化合物。 ６、式中のＱが臭素、塩素、カルボキシ、カルボキシメ
   チル及びヒドロキシにより置換されていてよい、請求項
   １に記載の化合物。 ７、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） 〔式中Ｒ＾１Ｒ＾２、Ｘ、Ｙ及びＱは請求項１に記載と
   同じものであり、Ｘ＾１は硫黄、酸素、メチレン又はス
   ルフィニルであり、Ｒ＾４は水素、メトキシ又はホルム
   アミドであり、Ｒ＾３は、５位で弗素、塩素又は臭素で
   置換されていてよい２−アミノチアゾール−４−イル又
   は２−アミノオキサゾール−４−イルであるか又は５−
   アミノイソチアゾール−３−イル、５−アミノ−１，２
   ，４−チアジアゾール−３−イル、３−アミノピラゾー
   ル−５−イル、３−アミノピラゾール−４−イル、２−
   アミノピリミジン−５−イル、アミノピリジ−６−イル
   、４−アミノピリミジン−２−イル、２−アミノ−１，
   ３，４−チアジアゾール−５−イル又は５−アミノ−１
   −メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルであり
   、 Ｒ＾６は式：＝Ｎ・Ｏ・Ｒ＾６（二重結合のまわりにｓ
   ｙｎ配置を有する）の基であり、ここでＲ＾６は水素、
   カルボキシで置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿６−ア
   ルキル、Ｃ＿３＿〜＿８−シクロアルキル、Ｃ＿１＿〜
   ＿３−アルキル−Ｃ＿３＿〜＿６−シクロアルキル、Ｃ
   ＿３＿〜＿６−シクロアルキル−Ｃ＿１＿〜＿３−アル
   キル、Ｃ＿１＿〜＿６−アルケニルであるか又はＣ＿３
   ＿〜＿８−シクロアルケニル、Ｃ＿３＿〜＿６−アルキ
   ニル、Ｃ＿２＿〜＿５−アルキルカルバモイル、フェニ
   ルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、Ｃ＿１＿〜＿
   ４−アルキルカルバモイル−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル
   、ジ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルカルバモイル−Ｃ＿１
   ＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−ハロアルキルカ
   ルバモイル−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿
   ５−ハロアルキル、Ｃ＿２＿〜＿６−ヒドロキシアルキ
   ル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ。 Ｃ＿２＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル
   チオ−Ｃ＿２＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−ア
   ルカンスルフィニル−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿
   １＿〜＿４−アルカンスルホニル−Ｃ＿１＿〜＿４−ア
   ルキル、Ｃ＿２＿〜＿６−アミノアルキル、Ｃ＿１＿〜
   ＿４−アルキルアミノ−Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル、Ｃ
   ＿２＿〜＿８−ジアルキルアミノ−Ｃ＿２＿〜＿６−ア
   ルキル、Ｃ＿１＿〜＿５−シアノアルキル、３−アミノ
   −３−カルボキシプロピル、２−（アミジノチオ）エチ
   ル、２−（Ｎ−アミノアミジノチオ）エチル、テトラヒ
   ドロピラン−２−イル、チエタン−３−イル、２−オキ
   ソピロリジニル又は２−オキソテトラヒドロフラニルで
   あるか又はＲ＾６は式（III）： −（ＣＨ＿２）＿ｑ−Ｃ（ＣＯＯＨ）＝ＣＲ＾７Ｒ＾８
   （III）（ここでｑは１又は２であり、Ｒ＾７及びＲ＾
   ８はそれぞれ独立して水素又はＣ＿１＿〜＿４−アルキ
   ルである）の基であるか又はＲ＾６は式（IV）：−ＣＲ
   ＾９Ｒ＾１＾０−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＣＯＲ＾１＾１（
   IV）（ここでｒは０〜３であり、Ｒ＾９は水素、Ｃ＿１
   ＿〜＿３−アルキル又はメチルチオであり、Ｒ＾１＾０
   は水素、Ｃ＿１＿〜＿３−アルキル、Ｃ＿３＿〜＿７−
   シクロアルキル、シアノ、カルボキシ、Ｃ＿２＿〜＿５
   −カルボキシアルキル又はメタンスルホニルアミノであ
   るか又はＲ＾９とＲ＾１＾０はそれらが結合している炭
   素と一緒になつてＣ＿３＿〜＿７−炭素環を形成してお
   り、Ｒ＾１＾１はヒドロキシ、アミノ、Ｃ＿１＿〜＿４
   −アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルアミノ又は式
   ＮＨＯＲ＾１＾２の基であり、ここでＲ＾１＾２は水素
   又はＣ＿１＿〜＿４−アルキルである）の基であるか又
   は、Ｒ＾５は式：＝ＣＨ・Ｒ＾１＾３の基であってよく
   、ここでＲ＾１＾３は水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿５
   −アルキル、Ｃ＿３＿〜＿７−シクロアルキル、Ｃ＿２
   ＿〜＿６−アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿７−シクロアルケ
   ニル、フェニル又はベンジルである〕で表わされる、請
   求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。 ８、式中のＲ＾４が水素であり、ｘ＾１が硫黄である、
   請求項７に記載の化合物。 ９、式中のＲ＾３が２−アミノチアゾール−４−イル又
   は２−アミノオキサゾール−４−イルであり、Ｒ＾５が
   式：＝Ｎ・Ｏ・Ｒ＾６（二重結合のまわりでｓｙｎ配置
   を有する）の基であり、ここでＲ＾６はメチル、エチル
   、１−カルボキシシクロブチル、１−カルボキシシクロ
   ペンチル又は２−カルボキシプロプ−２−イルであるか
   又はＲ＾５は式：＝ＣＨ・Ｒ＾１＾３の基であり、ここ
   でＲ＾１＾３は水素、メチル、エチル又は塩素である、
   請求項７又は８に記載の化合物又はその生理学的に認容
   性の塩。 １０、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシ
   イミノ）−アセタミド〕−３−（５，６−ジヒドロキシ
   −１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イルメチル
   ）−セフ−３−エム−４−カルボン酸、７−〔２−（２
   −アミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−１−
   カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）−アセタミド
   ］−３−（５，６−ジヒドロキシ−４−ブロモ−１，３
   −ジオキソ−イソインドール−２−イルメチル）−セフ
   −３−エム−４−カルボン酸、７−〔２−（２−アミノ
   チアゾール−４−イル）−２−（（ｚ）−１−カルボキ
   シ−１−メチルエトキシイミノ）−アセタミド］−３−
   （５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジクロロ−１，３−
   ジオキソ−イソインドール−２−イル−メチル）−セフ
   −３−エム−４−カルボン酸、７−〔２−（２−アミノ
   チアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキ
   シ−１−メチルエトキシイミノ）−アセタミド〕−３−
   （４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジオキソ−イソイン
   ドール−２−イルメチル）−セフ−３−エム−４−カル
   ボン酸、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキ
   シイミノ）−アセタミド〕−３−（６−ブロモ−４，５
   −ジヒドロキシ−１，３−ジオキソ−イソインドール−
   ２−イルメチル）−セフ−３−エム−４−カルボン酸、
   ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
   （（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
   ）−アセタミド〕−３−（５，６−ジヒドロキシ−３−
   オキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２（３Ｈ）−
   イルメチル）−セフ−３−エム−４−カルボン酸−Ｓ＾
   ３、Ｓ＾３−ジオキシド、７−〔２−（２−アミノチア
   ゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−
   １−メチルエトキシイミノ）−アセタミド〕−３−（６
   ，７−ジヒドロキシ−３−オキソ−テトラヒドロイソキ
   ノリン−２−イルメチル）−セフ−３−エム−４−カル
   ボン酸、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキ
   シイミノ）−アセタミド］−３−（８−ブロモ−６，７
   −ジヒドロキシ−３−オキソ−テトラヒドロイソキノリ
   ン−２−イルメチル）−セフ−３−エム−４−カルボン
   酸又はそれらの薬物学的に認容性の塩である、請求項１
   に記載の化合物。 １１、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の任
   意の化合物又はその薬物学的に認容性の塩を含有する抗
   菌性医薬組成物。 １２、請求項１に記載の化合物を製造するために、式（
   Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中Ｐ＾１及びＰ＾２ａは独立して水素又は一緒にな
   つて環を形成していてもよいヒドロキシ保護基であり、
   かつＰ＾１とＰ＾２の少なくとも１方はヒドロキシ保護
   基である〕の５−位置換基を有するセファスポリン化合
   物を脱保護し、その後、必要に応じて ｉ）保護基を除去し、 ｉｉ）ヒドロキシ基を−Ｏ−Ｍ基に変え、 ｉｉｉ）式中のＸ＾１がＳである化合物をＸ＾１がスル
   フィニル基である化合物に変えるか又はそ の逆を行ない、 ｉｖ）薬物学的に認容性の塩を形成する ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製法。 １３、式中のＸが−ＣＯ−又は−ＣＯＣＨ＿２−であり
   Ｙが−ＣＯ−又は−ＣＨ＿２−である請求項１に記載の
   化合物を製造するため、式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中Ｌは離脱しうる基であり、Ｘ＾１＾１は単結合で
   あるか又は−ＣＨ＿２−であり、Ｙ＾１は−ＣＯ−又は
   −ＣＨ＿２−である〕の３−位置換基１個を有するセフ
   ァロスポリン化合物を閉環させ、その後、必要に応じて ｉ）保護基を除き、 ｉｉ）ヒドロキシ基を基−Ｏ−Ｍに変え、 ｉｉｉ）式中のＸ＾１がＳである化合物をＸ＾１がスル
   フィニル基である化合物に変えるか又はその逆を行ない
   、 ｉｖ）薬物学的に認容性の塩に変える ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製法。 １４、式中のＸ及びＹの少なくとも１個が−ＳＯ＿２−
   である請求項１に記載の化合物を製造するため、式：−
   ＣＨ＿２の３−位置換基を有するセファロスポリン化合
   物を、式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） の化合物と反応させ、その後必要に応じて ｉ）保護基を除き、 ｉｉ）ヒドロキシ基を基−Ｏ−Ｍに変え、 ｉｉｉ）Ｘ＾１がＳである化合物をＸ＾１がスルフィニ
   ル基である化合物に変えるか又はその逆を行ない、 ｉｖ）薬物学的に認容性の塩に変える ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製法。 １５、請求項７に記載の式IIの化合物を製造するため、
   式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） の化合物を式（IX）： Ｒ＾３−Ｃ（＝Ｒ＾５）ＣＯＯＨ（IX） の化合物又はその反応性誘導体と反応させ、その後必要
   に応じて、 ｉ）任意の保護基を除き、 ｉｉ）ヒドロキシを−Ｏ−Ｍに変え、 ｉｉｉ）式中のＸ＾１がＳである化合物をＸ＾１がスル
   フィニルである化合物に変えるか又はその逆を行ない、 ｉｖ）薬物学的に認容性の塩に変える ことを特徴とする、請求項７に記載の式（II）の化合物
   の製法。 １６、式中のＲ＾５が基：＝ＮＯＲ＾６である式（II）
   の化合物を製造するため、式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） の化合物を式：Ｒ＾５の化合物と反応させ、その後必要
   に応じて、 ｉ）保護基を除き、 ｉｉ）ヒドロキシ基を−Ｏ−Ｍに変え、 ｉｉｉ）Ｘ＾１がＳである化合物をＸ＾１がスルフィニ
   ルである化合物に変えるか又はその逆を行ない、 ｉｖ）薬物学的に認容性の塩を形成する ことを特徴とする、請求項７に記載の式（II）の化合物
   の製法。 １７、式中のＲ＾５が基：＝ＮＯＲ＾６であり、Ｒ＾６
   が水素以外の基である式（II）の化合物を製造するため
   、式中のＲ＾５が基：＝ＮＯＨである式（II）の化合物
   を式（Ｘ I ）： Ｌ＾１−Ｒ＾１＾４（Ｘ I ） 〔式中Ｌ＾１は離脱しうる基であり、Ｒ＾１＾４は水素
   以外のＲ＾６の基である〕の化合物と反応させ、その後
   必要に応じて、 ｉ）保護基を除き、 ｉｉ）ヒドロキシ基を基：−Ｏ−Ｍに変え、ｉｉｉ）Ｘ
   ＾１がＳである化合物をＸ＾１がスルフィニルである化
   合物に変えるか又はその逆を行ない、 ｉｖ）薬物学的に認容性の塩に変える ことを特徴とする、請求項７に記載の式（II）の化合物
   の製法。 １８、式（II）の化合物を製造するため、適当な前駆物
   質（式中Ｒ＾１〜Ｒ＾６、Ｑ、Ｘ及びＹは請求項１に記
   載のもの又は請求項５に記載のものを表わし、ここで官
   能基は保護されていてもよい）を閉環することにより基
   Ｒ＾３を形成し、その後必要に応じて、 ｉ）保護基をを除き、 ｉｉ）ヒドロキシ基を基：−Ｏ−Ｍに変え、ｉｉｉ）Ｘ
   ＾１がＳである化合物をＸ＾１がスルフィニルである化
   合物に変えるか又はその逆を行ない、 ｉｖ）薬物学的に認容性の塩に変える ことを特徴とする、請求項７に記載の式（II）の化合物
   の製法。 １９、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中Ｐ＾１及びＰ＾２は独立して水素又は一緒になつ
   て環を形成してもよいヒドロキシ保護基であり、かつＰ
   ＾１とＰ＾２の少なくとも１方はヒドロキシ保護基であ
   る〕の３−位置換基を有するセファロスポリン化合物。 ２０、式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｘ、Ｙは請求項１に記
   載のものであり、Ｘ＾１は硫黄、酸素、メチレン又はス
   ルフィニルである〕の化合物。 ２１、式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｘ、Ｙ及びＱは請求項
   １に記載のものであり、Ｘ＾１は硫黄、酸素、メチレン
   又はスルフィニルである〕の化合物。 ２２、式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＱは請求項１に記載のもので
   あり、Ｌは離脱しうる基であり、Ｘ＾１＾１は単結合又
   は−ＣＨ＿２−であり、Ｙ＾１は−ＣＯ−又は−ＣＨ＿
   ２−である〕の３−位置換基を有するセファロスポリン
   化合物。 ２３、式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２、Ｘ、Ｙ及びＱは請求項１に
   記載のものである〕（但し、６，７−ジヒドロキシ−４
   ，５−ジブロモ−１，３−ジオキソイソインドールを除
   く）の化合物。