PT94959A - Processo para a preparacao de compostos antibioticos de cefalosporinas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de 1QI PHARíXà, francesa, indus trial e comercial, com sede em ”Le Galien”, 1 me des Qhauf fours, HP 127( 95022 Cergy Cedex, frança e de IAPE-RIAL CHEuIOAL ΙΚΰΐΙΕΐϋΧΕΒ PIO, britâ-nica, industrial e comercial, com sede em Imperial Oheaical House, Líillbabk London SW1P 3áF, Inglaterra (inventores: Laurent Prancois Andre Hennequin e Bavid ilichael Hollinshead, residentes na Inglaterra), para "PROOESSO gASA A MEPARAQãQ SE OQMPOSgQS ATOB13-flOQS BE OEEALOSPQHIMS E SE OCkPOSI-O0ES PABMAOEiJgIGAS QJJE OS OOHgSu"

BESCEIglQ

prD A presente invenção refere-se a um ji cesso para a preparação das eefalosporinas e ea particular de | compostos que compreendem um grupo amino terciário» Esta in-i| venção refere-se ainda a intermediários utilizados na sua pre jj paração, referindo ainda a sua utilização como agentes terapêu jj ticos e a composições farmacêuticas que os contêm. Os ooapos-II tos desta invenção são antibióticos e podem ser utilizados | no tratamento de qualquer doença que se^a eonvenóionalmente j tratada com antibióticos, por exemplo no tratamento de infec-ções bacterianas em mamíferos incluindo o hóaem. Os compostos desta invenção também têm utilizações não terapêuticas dado I que podem ser utilizados de forma convencional na indústrias i í

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I | - 1 -

I

por exemplo eles podem ser utilizados ©orno desinfectantes e co mo conservantes de alimentos. Os compostos desta invenção são, contudof de interesse terapêutico dado que têm um perfil de ao· tividade e de duração desejáveis no seu efeito antibacteriano· A investigação de novos derivados da cefalosporina tem sido muito intensa nos últimos 25 anos tendo sido publicados muitos melbares de patentes e documentos científicos* Um problema-particular associado com as aefalospori-nas comercialmente disponíveis ê a falta de potência contra as. estirpes de Pseudomonas.

Um problema adicional associado com as cefalosporinas comercialmente disponíveis ê a falta de estabilidade contra organismos que produzem a enzima /0-Íaetamase e a consequente falta de aetiviâade antibacteriana*

Os derivados da cefalosporina aqui referidos são geralmente designados de acordo com a nomenclatura "cefem* e o sistema de numeração proposto em J •A .0 .8 * 1962» 84,3400 tal como a seguir referidos

A patente dos Sstados Unidos 4728732 refere compostos com a fáraula: 2

;! na qual B é hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo com 6 a 12 átomos de carbono, sendo todos os grupos anteriores opcional -mente substituídos com carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, fe-! noxicarbonilo, amino, mono- ou di-alouilo inferior-amino subs- 1 j ~ tituido, hidroxi, alcoxi inferior, fenoxi, carbamoilo, alquilo ; i inferi or-carbonilo, bensoilo, ciano, nitro, formam, do·, alca-| noilo inferior-amino ou benzamido;

Ra ê hidrogénio, alquilo inferior ou um catião de metal alcalino j  é

; b o · j H e B sao cada um individualmente alquilo inferior, carboxi, : alcoxi inferiorcarbonilo, fenoxicarbonilo, amino, mono- ou di-; alquilo inferior-amino substituído, hidroxi, alcoxi inferior, I fenoxi, carbamoilo, mono- ou di- alquilo inferior-carbamoilo ! substituído, alquilo inferior carbonilo, benzoilo, ciano, ni-! tro, alcanoilo inferior-aaino ou benzamidoj m » 0-1} n m 0 — 1} B representa 1

ou um radical asa- 9 cLiasu— , ormsn— $ we l/rnsa— , <jxa" , truzu— , oxatia-, oxatiasa-, oxa-, dioxa-, oxasa-, ou oxadiaaaciclíco ' eoa 5 ou 6 membros} e a linha. a tracejado representa uma ! dupla ligação opcional* I?oi agora descoberta uma classe de ! compostos de cefalosporina, que se sobrepõe parcialmente com 1' ; a referida na patente US 47287*2, possuindo novos substituin-;; tes na posição 3\ estes compostos possuem uma aetividado an-; tibacteriana muito boa em. particular contra as estirpes de ; Pseudomonas, ! Além disso* os compostos da presente !; invenção apresentam uma boa estabilidade âs enzimas de /S-lae-! tamase que são assim particularmente úteis no tratamento de I j · * ! organismos que são produtores de ^-laotamase* ! ! Deste modo a presente invenção refe- || re-se a um composto de cefalosporina possuindo um substituíste ! na posição 3 com a fõrmula (I)j

, j !| na quali :j ;! X é -00-, -30g- ou -COOHg- (em que o grupo carbonilo está liga | do ao átomo de azoto); i - 4 - V/U 'wr-Ií V/U 'wr-Ií r. ê um sistema em anel de benzeno* piridi.no ou naftaleno; B?· é hidroxi ou um grupo com a fórmula O-ii em que M e um radical e a relação 0-M ê clivável in vivo ; ΈΓ é orto em relação a R e é hidroxi ou um grupo com a fórmula 0-M em que ΙΕ I um radical e a ligação G-u ê clivável in vivo; e sm que Q é opcionalaente substituído com alquilo(l-bO)* halo géne o, hidroxi* ciano* trifluorometilo, nitro* alquil(l-6G) amino* di-alquil (X-õQ)amno, alcanoilo(l-60), alcoxi(l-60) * alquil(1-60)tio * alcanoiloxi(l-SG)» carbamoilo * alquil(l-60) carbamoilo, di-alquil(l-60)Garbamoilo, carboxi, carboxialquilo (1-60)» alcoxi(l-60)carbonilo, hidroxialquilo(l-60), alcanoil-(l-60)amino ou’alcoxi(l-6G)earbonilalquilo(l-60)· lua aspecto preferido Z ê como atrás

1’eferido e Y é -GO- ou -OH . Hum aspecto particular x repre- írnm

senta -CGQHg- e Ί representa -OHg-. Num outro aspecto particular X representa -SOg- e Y representa -00-* Hum aspecto parf ticularment© preferido X e x representam independentemente -GO Q è um sistema em anel de benzeno * piridino ou naftaleno. lo referido anel de naftaleno S^" e R^ i podem estar localizados em qualquer dos anéis como pode estar | qualquer dos substituintes opcionais. Q ê preferivelmente um ! anel de benzeno ou de piridina; em particular q é um anel de benzeno.

Os compostos de cefalosporina preferi dos da presente invenção incluem aqueles em que Q é um anel de benzeno, Y ê -00- e li ê -00- ou -SQ^-. São particularmente preferidos os compostos em que X ê -G0-* e nesse caso o subs-tituinte na posição 3 da cefalosporina é um grupo ftalimidome-tilo substituído. I! i: 3 1 «

mnjgtgjga

i em que o anel de benaeno pode ser ainda opciosalaente substi-j tuido· ' I '3 1 B e liidroxi ou um grupo com a formu-|! la 0—LI em que ã ê um radical e a ligação 0-4 e clivável in vivo. íl j| Num aspecto preferido a ligaçao 0*4! pode ser clivada por iiidró j! lise. Num aspecto ainda aais preferido a fórmula 045 ropresen 1 ta um éster iiidrolisável in vivo. Os ésteres hidrolisáveis j in vivo são os ésteres farmaceuticamente aceitáveis que se ΜΙ drolisam quer no corpo humano quer no do animal para produsir o composto hidroxi mãe, Esses ésteres podem ser identificados | por administração, por exemplo tntravenosamente a tua animal de | ensaio, do composto em ensaio e posterioraente examinarem-se | os fluidos do corpo do animal. Os ésteres hidrolisáveis in vivo adequados incluem alcanoiloxi(l-60) por exemplo aeetoxi* ! propioniloxi, pivaloiloxi, alcoxi (1-80) carboniloxi por exemplo ! etoxicarboniloxi, fenillacetoxi e ftalidilo, i |i li ê hidroxi ou um grupo com a fórmula ;! 0-4, em que u ê um radical e a ligação 0-4 ê clivável in vivo, !' Í'Í ! 1 p !' R s B têm convenientemente o mesmo |: valor e são ambos hidroxi ou têm ambos a fórmula G-4, ea que ! 4 é um radical e a ligação 0-4 é clivável in vivo por exemplo | eles são ambos ésteres hidrolisáveis in vivo como por exemplo j aeetoxi ou pivaloiloxi. .i Sal como acima referido, Q, pode ser 6 t

opcionalaente substituído (em qualquer dos anéis no caso de ser naftaleno). Os substituintes são alquilo(l-60) por exemple metiXo ou etilo; laalogéneo por exemplo. cloro, flúor ou bromo; hidroxi; hidroxi alGUilo(l-60) por exemple Mdroxiaetilo; araino; nitro; ciano; alçuil(1-60)amino por exemplo metilamino ou eti-lamino; di alquil(1~6G)amino por exemplo dimetilamino ou dieti-| lamino; alcoxi(l-60) por exemplo meboxi ou etoxi; carboxi al-i quilo(1-60) por exemplo earboximstilo ou carboxietilo; alca- i i noil(l-60)amino por exemple acetamido; alcanoiloxi(l-60) por exemplo acetoxi; alcoxi(l*»60)oarbonil alquilo(Í-6C) por exemplo aetoxicarbonilmetilo ; tri£luuroaebilo; carboxi; nleoxi-j (l-ôO)carbonilo por exemplo metoxioarbonilo ou etoxicarbonilo; || carbamoilo; alquil(l-60}earbaaoilo por exemplo metilcarbamoilo ou etilcarbaaoilo; dialquil(X-6C)carbamoilo por exemplo dime-tiluarbamoilo ou dietilcarbamõilo; alcanoilo(l-60) por exemplo acetilo; e alquil(l-60)tio por exemplo metiltio ou etiltio· *

Os substituintes preferidos são bromo cloro» carboxi, carboximetilô e hidroxi.

Sal, oomo acima referido a presente invenção refere-se a cefolosporinas que possuem um novo substi tuinte na posição 3* Uma classe particular de csfalosporinas

e os seus sais e ésteres em que II , Π , X, T* e Q são oomo aci ma definidos; yj- ê enxofre, oxigénio, metileno ou suLfinilo; * 7 -

R4 ê hidrogénio* metoxi ou formamdoj e B? e são grupos conhecidos para essas posições na 'kéonie^ da cefalosporina* 1 á. . é preferivelmente enxofre* R4 ê preferivelmente hidrogénio. '3? ê por exemplo 2-aminobiasoX»4-i ou 2-aminooxazal-4-il0 cada um opcionalmente substituído na jr posição 5 por flúor* cloro ou bromo* ou B" ê .S-amnoisotiaso^^ -3-ilo* 5-amno-l*2»4-tiazol-3«àlo, 3-aminopirasol-3-ilo* 3·*. -aminopirazol-4-ilo, 2-aminopirimidin-f5-ilo, 2~an&nopiriu-$,* -ilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 2-amino-i,3*4-tiadiazol-5-ilo ou 5-araino-l -metilo-1,2 ,4-briai50l-3-ilô * O)

Br ten por exemplo a formula «ίΤ.Ο,ρο (possuindo a configuração sin ea torno da dupla ligação) os. que R® é hidrogénio* alquilo(1-60)* cielbalquilo(3-80), alqui. (1-30)cicloalquilo(3-60), cicloalquilo(3-60)alquilo(1-30)* alcenilo(3-60)* opcionalaente substituído com carboxi, ciclo alcenilo(5-8C)* alcinilo(3-60)* alquil(2-50)carbamoilo, fenilcarbamoilo, benzilcarbamoilo* alquil(l-40)carbamoilalquilt (1-40)* dialquil(1-40)oarbamoil alquilo(l-40)» haloalquil(l-40^ carbamoil alquilo(l-40) * haloalquilo(1-30) * Mdroxialeuilo(2-& alcoxi(l-40)alquilo(2-40, alqiiil(l-40)tioalquilo(2.-40) * ele; (1-40)sulfinil alquilo(l-40) * alcano(1-40)sulfonilalquilo(l«4<j/) aminoalquilo(2-60)*‘ &lquil(l-40 )aiainoalquilo(l-60)* dialquil-(2-8C)aminoalquilo(2-60, eianoalquilo(1-50)* p-a^ino-^-carbo-xipropilo, 2-(amidinotio)etilo* 2-(I-aminoamidinotio)e*tilo» tetrahidropiran-2-ilo * tietan-3-ilo* 2-oxopirrolidinilo, ou 2-oxotetrahidrofuranilo* ou R° tem a fórmula (III)i 7Φ (OHp) -O(COOE) *GR Ή' (III) rj o em que q é um ou dois e W e E são independenbemente hidrogénio ou alquilo(l-40) j ou R6 tem a fórmula (IV): - 8 -

XI

ÍW -QB%10-(CH2) r-OOR: na qual r é 0-3» R^ é hidrogénio, alquilo(l~3C) ou metiltio, R*° é hidrogénio, alquilo(l-3Q)), cicloalquilo(3-7G)» ciano» carboxi, carboxialquilo(2-50) ou metanossulfonilamino, ou R^ e R^® estão ligados em conjunto para formarem» âuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados» um anel carboxílico-(3-7G), e R11 é hidroxi, amimo, alcoxi(l-4C)» alquil(l-4C)ami-no ou tem a fórmula MOR em que R é hidrogénio ou alquilo-(1-40) · ou R^ pode ter a fórmula *0H .R1^ em que R1^ é hidrogénio, halogéneo, alquilo(l-6C), cicloalquilo(3-70), alcenilo-(2-60), cicloalcenilo(3-?C), fenilo ou benzilo.

As significações particulares para R são hidrogénio, metilo» etilo» isopropilo, t-butilo» ciclopropilo, ciclobutilo, cidopnetilo, ciclohexLlo» metilciclopropilo, metilciclobutilo, metilciclo-pentilo» metilciclohexilo, ciclopropilmetilo» ciclobutilmetilo ciclopentilmetilo» alilo» ciclopentenilo* ciclohexenilo, pro-pargilo, metilcarbamoilo» etilcarbamoilo, fenilcarbamoilo» ben zilcarbamoilo, 2-doroetilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo, 2--hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo» 2-etoxietilo, 2-metiltio-etilo, 2-metanossulfiniletilo, 2-metanossulfonil-e-tilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilamino etilo, 2-dime tilaminortilo» cianometilo, 2-cianoetilo» azidometilo» 2-azidq etilo, ureidometilo, 3-amino-3-carboxipropilo, 2-(amidino)eti lo, 2-(N-aminoamidino)-etilo, tetrahidropiran-2-ilo» tietan-3--ilo, 2-oxopirrolidinilo e 2~oxotetrahidrofuran-3-ilo, ou, quando R^ tem a fórmula (III) em que q é 1 ou 2» uma 6 *7 8 significação particular para R ê quando R' e E sg0 hidrogénio ou metilo, ou» quando S tem a fórmula (I?)» uma significação particulajr para R® é quando R^ é hidrogénio, metilo ou metiltio, R^® é - 9 -

hidrogénio, me til ο , clclopropilq eiclobutilo, ciolopentilo, ciclohexilo, ciano, carboxi, carboximetilo , 2-carboxietilo ou metanossulfonilamino, ou quando Έ? e estão ligados para formarem* ^untamente com o átomo de carbono a que estão ligados, um radical de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cieloheptano em anel e 1 é hidroxi, amino, me-tóxi, etoxi, metilamino, e til amino, ou tem a fórmula KHOK3"^ em que R é hidrogénio* metilo ou etilo* | é preferivelmente alquilo(1-60) po? ! exemplo metilo ou etilo, 1-carboxiciclobutilo, 1-carboxiciclo- i ç: : pentilo , ou 2-carboxiprop-2-ilo. Em particular R é 2-carbo- li !| xiprop-2-ilo. li l| íi

As significações particulares para R^ é hidrogénio, metilo, etilo ou cloro, .

Deve notar-tSe a presente invenção engloba todas as formas tautomáricas, por exemplo quando Q representa um anel de piridina e R1 e R2 são ambos hidroxi o substituinte na posição 3 pode ter a formaí

Esses tautómeros estão englobados dentro do âmbito da presente invenção* 9?al como acima referido os compostos desta invenção são principalmente dirigidos para a utilização em terapia* Assim num primeiro aspecto preferido a presente invenção proporciona um composto de cefalosporina que possui um substituinte na posição 3 com a fórmula 1 ou um seu sal - 10 - i i í

I

J ou éster farmaceutieamente aceitável. Os sais adequados incluem sais de adição de ácido tal como o cloridrato, bromidra-to, citrato, maleato e sais obtidos com ácidos fosfórico e á-cido sulfúrico. Sbutro aspecto os sais adequados são os sais de base como por exemplo sais de metais alcalinos, como por exemplo de sódio ou de potássio, ou sais de metais alcalino--terrosos como por exemplo sais de cálcio ou de magnésio, um sal de uma araina orgânica como por exemplo de trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, proteína, di-benzilamlna ou ϊΓ,Ιί-dibenziletilamina.

Para se utilizar um composto da presente invenção ou um seu sal ou éster fararaceuticamente aceita vel para o tratamento terapêutico de· mamíferos incluindo o tomem, em particular ao tratamento de infocções, ele á normalmen te formulado de acordo com a prática farmacêutica habitual sob a forma de uma composição farmacêutica#

Assim constitui um outro aspecto da presente invenção proporcionar ma composição farmacêutica que compreende um composto de cefalosporina possuindo um subs-tituinte na posição 3 da fórmula I ou um seu sal ou éster far-aaceuticamente aceitável e um veículo farmaeeuticamente aceita vel#

As composições farmacêuticas desta invenção podem.ser administradas de forma convencional para uma condição de doenças que se pretende tratar, por exemplo, por administração oral, rectai ou parentêrica# Para estes objectivos ela pode sbv formulada por processos conhecidos sob a forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós dispersáveis, supositórios e soluções ou suspensões aquosas ou oleosas infectáveis esterilizadas.

Para além do derivado da cefolosuorin - 11 -

farmaceuticamente aceitável da presente invenção a composição farmacêutica da invenção pode também conter, ou ser co-adrainia trada com, um ou mais medicamentos conhecidos escolhidos de entre agentes antibaeterianos clinicamente áteis (por exemplo outras beta-lactamas ou aminoglieósidos), inibidores da beta--lactamase (por exemplo o ácido clavulânico), agentes bloouea dores tubulares renais (por exemplo probenicida) e inibidores das enzimas metabolizantes (por exemplo inibidores de peptida-ses, por exemplo prOpenoatos 3-2-aeilamino-3-substituídos)*

Uma composição farmacêutica preferida desta invenção ê adequada para injecção intravenosa, subcutânea ou intramuscular, por exemplo uma solução Injectável esterilizada contendo entre 1 e 50 % p/p do derivado da cefalospo-rina, ou uma que é adequada para administração oral na forma unitária de dosagem, por exemplo um comprimido ou uma cápsula que contem entre 100 mg e 1 g do derivado da cefolosporina. âs composições farmacêuticas da inven ção serão normalmente administradas ao homem de modo a combaterem as infecções provocadas por bactérias, da mesma forma geral utilizada para cefalotina, eefoxitina, cefradina, oefta-zimida e outros derivados da cefalosporina conhecidos clinicamente utilizados, sendo tido em consideração nos níveis de dosagem da potência do derivado da cefalosporina da presente invenção em relação às cefalosporinas utilizadas clinicamente conhecidas · Assim cada paciente receberá uma dose diária intravenosa, subcutânea ou intramuscular de 0,05 a 30 g, e preferivelmente de 0,1 a 10 g, do derivado de cefalosporina, sendo a composição administrada 1 a A vezes ao dia, preferivelmen te 1 a 2 vezes ao dia· A dose intravenosa, subcutânea ou intru muscular pode ser dada por meio de uma injecção de bóius · Al-temativamente a dose intravenosa pode ser dada por infusão contínua durante um certo período de tempo* Alternativamente cada paciente receberá uma dose diária oral que é aproximada-mente equivalente â dose parentériça diária* Assim uma dose 12 -

Ο* diária oral preferida ê de 0*5 a 10 g do derivado de cefalos- porina, sendo a composição administrada 1 a 4 vezes por dia. | Hum aspeoto adicional a presente invenção • proporciona um processo para a preparação de um composto de ce falosporina que possui um substituinte na posição 3 da fórmula | I, que ê caracterizado por: desproteger-se um composto de cefalosporina possuindo um substituinte na posição 3 com a fórmula (V):

a) 1 p na qual P e P são independentemente grupos protectores de hidrogénio ou hidroxi que podem ser opcionalmente liga-dos para formarem um anel e pelo menos um de P e P é um grupo protector de hidroxi, *>) e) para preparar os compostos em que X ê -CG- ou -COOHg- e ¥ é -00- ou -OHg-, ciclizar-se um composto de cefalosporina possuindo um substituinte na posição 3 com a fórmula (VI):

(VI) 11 na qual L é um grupo substituível* Xa é uma ligação ou ~0H2- e ¥ 4 -oo~ OU -OH, rl ' ou para preparar compostos em que pelo menos um de X e ¥ é -302“* fazer-se reagir um composto de cefalosporina possuán do um substituinte na posição 3 com a fórmula -CHgl com um composto com a fórmula (VII)s 13 - ir' w

a) para preparar compostos com a fórmula (II), fazer-se reagir um composto com a fórmula (VIII) com um composto com a fórmula (12) ou um seu derivado reactivoi E I 4

GHgS^

(yxii) ou (IX) e) para preparar compostos com a fórmula (II) em que Έ? é um 6 grupo *NOR, fazer-se reagir um composto com a fórmula (X)

OHgH

m com um composto com a fórmula i B%Mg, ou f) para preparar compostos com a fórmula (II) em que R^ ê um grupo «NOB^ e í ê diferente de hidroglnio, fazer-se reagir um composto com a fórmula (XI) em que R^ é um grupo «HOH com um composto com a fórmula (XI) ϊ - 14 - 1¾ -1^' M> X»1 - Η14 (XI) na qual L3* é um grupo substituível e R3,4 ê um grupo R6 diferente de hidrogénio, ou I g) para preparar compostos com a férmula (II) formando um gri. ! po Br , cielizar-se um seu precursor adequados em que qualquer dos grupos funcionais são opcionalmente protegidos; e em seguida se necessários i] || i) renover-se qualquer grupo protector, || ii) converter-se um grupo hiârexi para um grupo -O-Lí, 1 iii) converteram-se os compostos em que X1 é S em eom- I 1 ! postos em que X é sulfinilo e vice versa, j iv) formar-se um sal farmaceuticamente aceitável# l?o processo desta invenção qualquer grupo funcional pode ser opcionalmente protegido, se isso for adequado# Esses grupos protectores podem em geral ser escolhidos de entre qualquer dos grupos descritos na literatura ou conhecidos dos especialistas como adequados para a protec-ção do grupo em questão, que podem ser introduzidos por proces ! sos convencionais.

Os grupos protectores podem ser removido;3 por qualquer processo conveniente como os descritos na literatura ou conhecidos dos especialistas adequados para a remoção do grupo protector em questão, sendo os referidos processos escolhidos de forma a efectuarem a remoção do grupo protector com o mínimo de perturbação desses grupos na molécula#

Exemplos de grupos protectores de hidrox:., em grupos particulares P3, e P2, incluem grupos alcanoilo (por exemplo); grupos alcoxiearbonilo (por exemplo t-butoxi-carbonil); grupos haloalcoxicarbonilo (por exemplo 2-iodoeto- - 15 - cg

~£^TI®iUGX**l-í*i * <.T'

xicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonil) ; grupo arilaicoxicar bonilo (por exemplo benzoiloxicarbonilj g-metoxibenziloxicar-bonilo , o-nitrobenziloxicarboMlo » £-nitrQbenailoxicarboril) ; trialquilsililo (por exemplo trimetilsililo, t-butildimetilsi-XiXo) e arilaXquilo (por exemplo) grupos. Os dois grupos bi cLísío^ xi substituídos nos átomos de carbono adjacentes, por exemplo | -OP^ e -GP^, podam ser protegidos sob a forma de um acetal ! ciclíco tal como por exemplo o radical metilenodioxi ou o-feni<- || j lenodioxi*

Um grupo protector de carboxilo pode ser !j o resíduo de um álcool alifátieo ou aralifático formador de éster ou de um fenol formador de éster» silanol ou estamnol (o referido álcool» fenol, silanol ou sstanol contêm preferi-velmente 1-20 átomos de carbono). i Exemplos de grupos protecto- j res de carboxilo incluem os grupos de cadeia linear ou ramifi-| cada de grupos alquilo(1-120) (por exemplo» isopropilo, t-bu-| til); grupos haloalquilo (por exemplo 2-iodoetilo, 2,2,2-tri-|| cloroetil); grupos sleoxialquilo (por exemplo metoximetil, | etoximetil, ixobutoximetil); grupos alcanoiloxi alquilo» | (por exemplo acetoximetil, propioniloximetil» butiriloximetil» j! pivaloiloximetil); grupos alcoxicarboniloxialquil (por exemplo íi l-metoxicarboniioxietil, l-etoxiearboniloxietil); grupos aril-j| alquil (por exemplo p-metoxibenzil, o-nitrobenzil» £-nitroben-|| zil, benzidril e ftalidil); grupos trialquilsilil (por exemplo || trimetilsilil e t-butil&imetilsilil); grupos triaiquilsililal-j quil (por exemplo trimetilsililetil); e grupos (2-6G)aleenÍl || (por exemplo alil e viniletil). | Os processos particularmente adequados para a remoção de grupos protectores de carboxilo incluem por exemplo a bidrálise catalisada com ácido» base, metal ou enzima.

ν'4*'

Bxemplos de grupos protectores de amino incluem os grupos fomailo, aralquilo (por exemplo benzil e subb tituido benzil, por exemplo o-metoxibensil, nitrobenzil e 2,4--dimetoxibenzil, e trifenilmetil) $ grupos di-g-anisilmetil e furilmetil$ (por exemplo aleoxicarbonil e aralcoxicarbonil por exemplo t-butoxicarbonil e benziloxicarbonil); trialquilsilil (por exemplo trimetilsilil e t-butildimetilsilil)5 alquilidene (por exemplo metilidene); grupo benzilideno e bendilideno subs tituido; e 0 grupo ftalimido* B'a discussão acima referida de grupos protectores, alquilo significa alquilo(l-4G).

Os compostos de cefalosporina que possueja um substituinte na posição 3 da fórmula (7) são preparados por processos análogos, aos descritos para a preparação dos compostos de cefalosporina que possuem um substituinte na posição 3 da fórmula (I)* A ciclização de um composto de cefalospo-| rina possuindo um substituinte na posição 3 da fórmula (VI) é tipicamente efectuada a uma temperatura aio muito elevada, por exemplo entre cerca de 0°G & 60°G, 0onveni ent emer-te à tempera-! tura ambiente* A ciclização ê gersimente efectuada na presença de uma base, como por exemplo uma smina orgânica por exempla trietilamina, num solvente orgânico essencialmente inerte como por exemplo um solvente aprótico por exemplo sulfóxido de di-

I ; metilo· í _ - 0 composto de cefalosporina que possui um substituinte na posição 3 da fórmula (VI) pode ser preparado e/ou isolado ou feito reagir localaente#

Os compostos de cefalosporina que possuem um substituinte na posição 3 da fórmula (VI) em que X ê -00-são convenientemente obtidos localmente por reacção de uma 3--aminoetil cefalosporina eoa ma composto com a fórmula (XII)? - 17 -

II mente alquilo(l-60) por exemplo metilo ou etilo* Esta reaeção jj I tipicamente efectuada a uma temperatura não multe elevada* !' por exemplo entre cerca, de 0 e 6u°G * na presença de uma base | como por exemplo uma amina orgânica por exemplo' trietilamina * I hum solvente orgânico essencialmente inerte como por exemplo | sulfdxido.de dimetilo·. A:· reacção ...proporciona uma cefalosgori-'|j na possuindo um substilulnte na posição 3 da formula (71) em . què L ê 30QC-HH-* isto ê o grupo substituível ê um uretano * por exemplo,E ê alquilo(1-6G)«

As 3-afflinometilG cefalosporinas são conhecidas ou podem ser preparadas por processos análogos# 7er por exemplo ΈΡ-Α-127992 e EP-A-164944* [ Os compostos com a fórmula (XII) são | preparados por processos gerais referidos na química orgânica 1 conhecidos dos especialistas* i| Os compostos de cefalosporina com um substituinte na posição 3 ,da fórmula (71) em que Y ê -GHg-são convenientemente preparados“por meio da reaoção de uma 3-asdnometil cefalosporina com um composto com a fórmula

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J .<í^·

11 1 P na qual L, X * Q, e R e E são como acima definidos» num processo de aminação redutora· A reacção ê tipicamente efec-tuada a uma temperatura não muito elevada, por exemplo entre cerca de 0 e 60°0, convenientemente entre 0°G e a temperatura ambiente. Os agentes redutores adequados incluem borohidreto de sódio e cianoborohidreto de sódio. | Os compostos com a fórmula (VI) podem j ser preparados por métodos gerais referidos nas patentes j KP-A-267733 e EP-Ã-269298, A reacção entre um composto de cefalos-j porina que possui um substituinte na posição 3 da fórmula | -OHgl e de um composto com a fórmula (VII), em que pelo menos I um de X e I é -SQg- é convenientemente efectuada a uma teiape-j ratura não muito elevada, por exemplo entre o a 60°0, por

! A exemplo á temperatura ambiente ou entre 0 e 6GC, por exemplo | à temperatura ambiente num solvente orgânico essencialmente ! inerte como por exemplo um solvente aprótico como a dimetilfor ij mamida ou o sulfóxido de dimetilo. 0 processo é conveniente-j mente efectuado na presença de uma base, por exemplo uma base ! inorgânica tal como um carbonato ou um Mdreto de metal alcalino (por exemplo hidreto de sódio). 0 processo pode ser rea liza&o efeetuando uma pré-reacção do composto som a fóxmula ! (VII) com uma base adequada pura produzir o sal correspondente e em seguida ê feito reagir com 3-iodometil cefalosporina.

As 3-iodometil cefalosporinas podem ser preparadas por um processo semelhante ao descrito por Bonjou-klian e col., letrahedron Letters, 22, 3915 (1981). Os compostos com a fórmula (VII) podem ser preparados por processos conhecidos, por exemplo certos compostos são referidos na Patente US 4728752. A reacção entre os compostos com as fórmulas (VIII) e (IX) pode ser efectuada em condições convencio-• nais da técnica da cefalosporina, por exemplo em condições de 19 -

acilação convencionais em que por exemplo o ácido é activsdo sob a forma de brometo de acilo, cloreto de acilo, ani&ri&o || ou éster activado, ou a reacção ê efectuada na presença de || um reagente de acoplamento como por exemplo a diciclobexilcar-!| bodiimida* i .

Os compostos com a fórmula (VIII) podem ser preparados de uma maneira análoga à descrita.-, para. os compostos que possuem um substituinte na posição 3 da fórmula (I) com o grupo 7-amino opcionalmente protegido L· reacção entre os compostos com a fór-δ mula (X) e R DSKg é efectuada em condições da química geral e/ou da química da cefalosporina* Os compostos com a fórmula (X) podem ser preparados,, de forma análoga à descrita para os compostos que possuem um substituinte na posição 3 da fórmula <!)* - . . & A reacção entre o composto com a fórmula (II) em que R^ I um grupo *1® e um composto da fórmula (XI) ê efectuada em condições convencionais da química geral e/ou da química, das cefalosporinas ♦

Um grupo B? pode ser formado por eiolisa

- 2Q - (XII) (XIII) 3 1 1 ς η em que X , R - S?, X e Ϊ são como atrás definidos e L é um grupo substituível, podem ser feitos reagir para formar ua gru po 2~aminotiazol~4~ilú, Ifm átomo de azoto da tioureia pode ser opoionalmente protegido durante esta reacção de ciclizaçãol.

Ds compostos com a fórmula (XII) podem ser preparados de forma análoga a descrita para os compostos com a fórmula (I)»

Os compostos coa as fórmulas (IX), (XI) 6 e R uRIlg são conhecidos ou podem ser preparados por processos da química geral e/ou da tecnologia da eefalosporina* « *1

Os compostos com as fórmulas (VIII), (X) e (XII) são novos e como tal constituem ua aspecto adicional da presente invenção*

Os seguintes métodos de ensaio, dados biológicos e Bxeaplos servem para ilustrar este invenção*

Actividaâe Antibacteriana

Os compostos de eefalosporina farmaceuti·* camente aceitáveis da presente invenção são agentes antibaete-rianos áteis que possuem um grande espectro de actividade in | vitro contra microorgani smos convencionais de laboratório , quer Gram-negativos, quer Grampositivos, que são utilizados para o escrutínio da actividade contra as bactérias patogé-nicas* 0 espectro e a potência antibacteriana de um compos-j to particular podem ser determinados num sistema de ensaio | convencional* Os compostos têm ma actividade particularmente | elevada in vitro contra os vírus da Pseudomonas aeruginosa.

As propriedades antibaeterianas dos compostos da presente invenção podem também ser demonstradas in vivo em ensaios convencionais de protecção de ratos* - a -

' Verificou-se que os derivados da cefalosi ! I porina são relativamente não tónicos em relação a animais de ! sangue quente, e esta generalização ê verdadeira para os com-í postos da presente invenção* Os compostos representativos da presente invenção foram administrados a ratos em doses superiores às necessárias para produzir protecção contra infec-;| ções bacterianas, o não foram observados sintomas de sobre | toxicidade ou efeitos laterais que pudessem ser atribuídos ;! aos compostos administrados. '1 ! j li 1 Os resultados a seguir apresentados ; foram obtidos para compostos representativos num sistema de i ensaio in vitro utilizando o meio de agar Isosensitest. i A actividade antibacteriana é descrita em termos da eoncen-^ tração inibidora mínima (lãlG) determinada pela técnica de di-; luição de ágar com um valor de inoculante de 104 unidades : OPU/ponto ·

|(Α8369001) I I I I I

I I I I I I | Strep.pyogenes |N/A |1 |2 |0.03 10-06

|(A681018) I I I I I 23 -

Em comparação * os Exemplos da Patente USP 4-728732» revelaram valores de 1,20 Oig/ml) de acordo com os métodos de ensaio descritos nesta patente, dei

Organismo LíXC (ug/ml)

Ot. aureus Ai’G02921m 4 - 128 r* cloacae .120013047 4 - 120 3* coli 120025922 1-8 Km pneumoniae KL-1 0.5- 4 Pm aeruginosa 120027355 32 - 256 Sm *ílarcesens 1200138^) 2-32

Hos Exemplos, a menos que se diga o con | trário: ;| a) os espectros de ressonância magnética nuclear (1427) foram ;! determinados a 200 JSz em d^-sulfóxido de dimetilo (27:00)/ ij- /âq.-ácido acético/d-ácido trifluoroacético como solvente utilizando o tetrametilsilano (712S) como padrão interno.

Os espectros são expressos ea valores delta (partes por milhão) para protães relativos e 27!8 utilizando as abreviaturas convencionais para descrever és tipos de sinal· b) a cromatografia foi efectuada em resinas HP20S3 utilizando misturas áe metanol/água contendo 1 % de ácido trifluoroa-cético (eluente A) ou misturas de acetonitrilo/água conten do 1 % de ácido acético (eluente B) ou misturas de metanol/ /água contendo 1 % de ácido acético (eluente 0) 11 c) D*.ISQ representa sulfóxi&o de dimetilo j d) representa dimetilformaaida ΐ i j ! Exemplo 1 ácido 7-/2-(2~liminotlazol~4-il)-2-( (Zj-l-earboxi-l-metileto- xiaino)acet;a!»iiao?-3-( 5 »6-dihiâroxi-l »3~&XogQ~isoinaol-2...ilrae~ til )cef-3^m^Ksarboxllico ã ácido 7-'^*3si^1;i£30l-4~il)-.2«((3)--1 -carboxl-l~&otil etoxiimino) ase tamÍdo7*-3-( 5 *6-difenilmetileno dioxi-1,3~dioxoisoin&ol-2-ilaietil)ceí-3-em-*4-carbGxilieo (TQmg) foi adicionado ácido trifluoroacétioo (4 al) seguido de água (duas gotas). 4 solução foi agitada durante 4 horas à tempe ratura ambiente. 0 solvente foi removido por filtração e o resíduo sólido foi diluído com diaetilformamida (3 ml) e submetido a cromatografia de coluna (eluente A) para se obter o composto do título (30 mg) % 11.1? ('MSO-dg/OB^OOOIí/GJ,^000B) 1.5(28,62); 3.25(d,lH); 3*55(d,lK); 4.35CM3) 5 4,8Q(a,lH); 5.1(d,lE); 5«eO(á,lH)| 7*05(s,lE); ?.l(s,2E)í ,1/3 64? (il+H)+. 0 material de partida para a reaeção aci ma referida foi obtido da. forma seguinte: | a) a uma solução de 3,4-dimetoxitolueno (15 g) e éter dieloro metilmetílico (34,5 S) em diclorometano (200 ml) a 0°0, foi adicionado BnOl^, (100 ml), e, posteriormente, mais di-I cloroetano (200 ml). A suspensão resultante foi agitada í 1 a 00 durante 20 minutos e em seguida agitada durante a noite à temperatura ambiente antes de ser deitada ea H01 ! 3 H (500 ml) a 0W0. A extraeção com diclorometano, secagem | da fase orgânica e evaporação produziu um 4,5-dimetoxi-2--metilbenzaldeido (15.2 g); WM (0201^) 2.6(s,3H); 3*90 (s^H); 3*94(s,3H); 6.68(s,lE); 7.3(s,lE); 10.2(s,lH). i t ! b) Ao aldeído de a) (5*0 §) e carbonato de potássio (5 g) em I água (21 ml) a 80°0 foi adicionada, de uma vez só, «ma so-! luçâo de permanganato de potássio (19 &) em água (170 ml). A solução foi aquecida a 90-95°q durante 1 hora, arrefe-j cida, neutralizada com HG1 5 N (50 ml) & filtrada através | de terra de diatomáceas. A fase aquosa foi concentrada, | e extraída em acetato de etiio; a fase orgânica foi seca | e evaporada para dar o ácido 2«»earboxi-4,5-dimetoxiben- - 25 ‘'£;'2

Ί£>>

zóico (2,85 g)ϊ 3» (ODCi^/DilSG-dg) 3.95(s,5:l); 7*5(s,2S) ll,2(largo s ,21-1). c) 0 di-ácido obtida de b) (1,5 S) e anidrido acético (6 g) foram aquecidos sob refluxo durante 1 hora* A mistura foi arrefeoida e evaporada para se obter o anidrido de dimeto xiftálico (1,28 g); mm (BMSO-d^) 3.99(s*6E)í ?*6(s,2E). d) Ao anidrido obtido de e) (2,0 g) foi adicionada uma solução a 28 % de amoníaco (2,3 g) e a solução foi levada até ao ponto de ebulição,' eliminando à água de aodo a obter uma pasta espessa. Esta pasta foi'arrefecida para se obter um sélido castanho que foi fimamente moído. Este solido foi aquecido com uma chama (sem fusão) para se obter a di-metoxifatali&ida (1,7 g) j Kfc2J(8m80-dg) 3*9(s*6H); 7.3 (s,2H)} 10*9(s,1H)í ã/S 225(l+íH^+)· A reacção foi centro lada por eromatcgrafia líquida de alto rendimento (EFhO) n ) *· e) A dimetoxiftalimida obtida de d) (3,1 g) foram adicionados BBr3 (12 ml) e diclorometano (30 ml). A suspensão foi agij tada â temperatura ambiente até que HPLQ revelou que o ma< terial de partida tinha desaparecido. 0 solvente ea exces so foi evaporado e o sélido resultante foi arrefecido a 0°0 e tratado com gelo e em seguida com água (80 ml). Λ mistura foi agitada durante 45 minutos â temperatura ambie te, a água foi removida por evaporação (40 ml) e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluente a) para se obter a dihidroxifatalimida correspondente (2,13 í jME (DESG-d^) 7.1(s,2íl)j 10.25(largo s,211) ; 11.25(largo s,lH) · f) Uma uspensâo da dihidroxiftalimida obtida de e) (350 mg) em difenilclorometano (4 g) foi aquecida a 160°0 durante 3 horas. A.solução resultante foi arrefecida e lavada com éter do petréleo (3 x 10 ml) · Ã fase do petróleo foi separada para dar origem a um óleo castanho que foi recolhido e triturado em éter dietílieo (5 ml) para se obter um sélido acastanhado, que era a difenilmetilenodioxifta- í — 26 *"*

liiaida (300 mg); Λ3Β (BiiSQ-âg). 7.5(21,ISi); 11.05(s,la). 0 arrefecimento da fase do petróleo produsido uma segunda fracçao da ftalimida (250 sig). g) A uma suspensão de hidreto de sódio (4 mg? 50 %) (lavada com tetralridrofurano) foi adicionada, gota a gota, uma solução de ftalimida (f) (500 mg), em DL3? (1,5 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora â temperatura ambiente, arrefecida para 0°C e foi adicionado cloroformato de etilo (180 jal), gota a gota. A solução resultante foi agitada a 0°0 durante 5 minutos, agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, arrefecida para 0°0 e foi adicionada água (5 ml) com agitação, á solução foi extraída com éter dietílico (150 ml). A fase etérea foi lavada com água (3 x 20 ml), ITaOl saturado (20 ml), filtrada e evaporada para se obter I-carhoetoxi difenilaetilenodioxiftalimida (600 mg); MM 1.4ô(t,3E); 4.45(q,2H); 7*25-7.75 (ra,12H) * h) k uma solução de ácido 7-/2-(2-aainotia2Ql-4-il)-2-((2)--l-carboxi-l-aetiletoxiimino)acetamido7-3-umiíioaetilcef--3-em-4-aarboxilicQ (143 mg) em BE8G (2 ml) foi adicionado trietilamina (62,4 mg) seguido da fatalimida de g) anterior (85,6 mg) em PESO (1 ml). A solução foi agitada â temperatura ambiente durante 90 minutos, foi adicionado H01 concentrado (10 gotas) e apás armazenagem a 3¾ durante 12 horas a solução foi evaporada e purificada por cromatografia de coluna (eluente B) para se obter ácido 9-/2-aminotia3ol-4-il)-2-((E)-l-carboxi-l-metiletoxiiEiino)-acetamiáo/-3-(5,S-dIfeniimetilenodioxi-l,3-dioxo-i soiniol--2-ilm.etil)cef-3“©m-4-carboiíilico (?G mg); BmN (PlfiO-d^/ /Gl^GQQB) 1#5(2s,6H); 3*3(d,lH); 3.6{d,lH); 4.4(d,lH); 4.90(d,lH); 5.1(d,lE); 5.S0(d,lE); ?.G5(s,lH); 7.25-7.75-(m,123). A via sintética é ilustrada no ISsqueaa 1 27 -

ESQUEMA 1

-

Notas

Exemplo 2 0 2-brómo-3,4-dimetoxitolueno foi preparado pela brom&ção em ácido acético1de vanilina, seguido de metilação ((GH^)2SO^/E2COj) para se . obter o composto de dimetoxl e posterior tratamento com hidrazina a uma temperatura elevada para reduzir o aldeído· foram efectuadas posterioxmente fases análogas âs do Exemplo la)-h).

Exemplo 5 foi aquecida 4- ,5-âihidroxif talimida (Exemplo le) durante 6 horas. com IT-clorosuccinimida com ácido acético na presença de ácido tolueno sulfénico para se obter a 3,6-diclo ro-4-,$-dihidroxi£talimida. que foi posteriormente tratada de forma semelhante á referida no Exemplo If}h)· » « ' b

Exemplo 4 foi retomado o 2,3-dimetoxitolueno através de uma sequência de reacções análoga à referida no Exemplo 1*

Exemplo 5 A 3,4—dihidroxiftalimida (Exemplo 4e) foi aquecida com bromo em ácido acético durante cerca de 6 horas para se obter a 5-bromo-3 *4-dIhidroxÍftalimida que foi posteriormente tratada de modo semelhante ao referido no Exemplo lf)-h}·

Exemplo 6 Acido fW2-C2-amiaotiazol-4-il)-2-C £2)-l-earboxi«» -l-metiletoxlimino)acetamido7-3-( 5 •6-dihidroxi-5-oxo-l «2--benzotiazol-2(3H)-ilmetii )cef-5-em-A—carboxilico dióxido.

Uma solução de ácido 7-/2-(2-aminotiazol--4-il) -2-( (Z ) -1-t-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino ) acetamido7--5-(5 i6-dihidroxi-3-oxo-l ,2-benzisotiasol-2(3H)-ilmetil )cef--.3-em-4-.carboxilico t éster t-butilico» 8^* 3^-dióxido (35 mg) em diclorometano (10 ml) e ácido trifluoroacêtieo (1 ml) agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e evaporada a pres são reduzida para se obter um óleo castanho que foi purificado por cromatografia numa coluna de fase inversa de Dyaamax 01S» 30 —

χ·':

A liofilização produziu o composto do título (3 mg) sob a form de um sólido branco; BL1? (BíílSO-dg) 1.53(s,3H); 1 #56(5,3¾ ¾ 3.4(d,lK)í 3*6(d,lH); 4.65(â,lH)* 4.95(d,IH)* 5.15(d,lli)? 5.85 (q,lH)5 7.05(s*lH)j 7.28(s,lH)f 7.35(3,11)¾ 9*6(MH); M/S +ve FAB (M+H)+ 683* 0 material de partida foi obtido da forma seguinte s a) A uma solução de t-butllamina (15,8 ml) em clorofórmio (25 ml), â temperatura de banho de gelo, foi adiei_ nada durante 1 hora uma solução de cloreto de 3,4-dimetoxiben-zeno sulfonilo (11,83 s) em clorofórmio (75 ml). Deixou-se a solução aquecer para a temperatura ambiente, agitou-se durante 2 horas e em seguida agitou-se sob refluxo durante mais 1 hora* A mistura foi arrefecida, lavada com HC1 3® (2 x 73 ml) com água (100 ml), secou-se (MgSQ^), filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter a W-(t-butil-3,4-dimetoxibeii zenossulfonamida (12,77 g)í MT (CDC1$) 1.23(s,9H); 3.92(s,3H> 3.94(s,3H)i 4.50(largo s,lH) j 6.91(d,lH)j ?.3?(d,lH)i ?.5Q(dd, M)\ U/S 274 (M+H)+. b) Foi adicionado sec-butil lítio em cielo- hexano (0,92 Mf 54 ml), em atmosfera de árgon, a uma solução arrefecida (-35°C) do composto obtido de a) anterior (0,02 Kj 5,46 g) em tetrahidrofurano (140 ml). A mistura foi agitada durante 10 minutos a -35°0 e durante 1,5 horas â temperatura ambiente. Foi feito passar dióxido de carbono através da solução durante 30 minutos, foi adicionada água (70 ml) seguido de H01 concentrado (13 al) com arrefecimento. Foi removido o tetrahidrofurano por evaporação a pressão reduzida e o resíduo aquosa foi extraído em clorofórmio (2 x 100 ml). A fase de clorofórmio foi seca (MgSO^), filtrada e evaporada para se obter um sólido. Purificou-se esse sólido por cromatografia do coluna utilizando sílica ABI 9385 (Merck) (eluente: ácido acético (0*5)/etanol (0,25)/diclorometano (9,25) para se obter, após a recristalização K-t-butil-6-carboxi-3,4-dimetoxibenze- - 31 -

nossulfonamida (0.7 g); B*SSf (0201^) 1.24( s,9&); 3-95(s,3H); 5.97(s,3H)| 6,620»? s,lH); 7.47(s,lB)} ?.62(s,lE); U/S 318 («L+H)+. c) Aqueceu-se uma suspensão do produto obtido de b) anterior (4,28 g) em ácido polifosfórico (143 ml) num banho de vapor durante 20 minutos enquanto a mistura era agitada manualmente com uma espátula, 0 xarope quente, amarelo resultante foi deitado nua banho de gelo (713 g) e agitado vigorosamente durante 1$ minutos, o precipitado foi recolhido por filtração, lavado .bem com água e seco (a cerca de 60°0) em vazio para se obter »5i6-dimetosi-l,2-benzotiazolia-3-ona--1,1-dióxido (1.7 g); ms (DMSO-d^) 3*93(s,3K); 3*95(s,3H); 7-41(s,1H) ; 7*71(s,1H)í Lí/S 261(,.:+1¾) *. d) Poi adicionado triboreto de boro (6,95 ml; equivalentes) a uma suspensão do composto obtido de c) anterior (4,4 g) em diclorometano (71 ml) em.atmosfera de árgon a -40°G Deixou-se a mistura reaecional aquecer para a temperatura ambiente num período de 1,5 horas. A mistura foi cuidadosamente adicionada a gelo e deixada fundir* A mistura reaecional foi filtrada para se obter um sólido que foi recristaliza&o de águia para se obter, como sólido, 5t6-dihidroxi-l,2-benzisotiazolin -3-ona-l ,1-dióxido (5,6-dihidroxissacarina) (0*55 g), HST (DMS0-d6) 10.85(br,lH); 10.55(br,lH)$ 7*25(s,IS); 7.15(s,lH); «IS 0I(HH3) (Fi+H)+ 212, Ponto de fusão » 332° - 333°0 (dec). 5) e) A uma suspensão de hidreto de sódio (0,15 em DMF (2 ml) foi adicionada 5,6-dihidroxissacarina (0,15 g) · A mistura foi agitada durante 40 minutos, Foi adicionada uma solução de éster t-butílico do ácido 7--/2-( 2-aniinotiazol-4-il) -2-( (Z) -l-.t-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino ) ace t amida7-3*-i odo metil-cef-3-em-4-carboxílico (0,15 g) em Β,,ΙΡ (2 ml) e a mistura foi agitada durante quatro horas, diluída com acetato de etilo e lavada com água, á fase orgânica foi seca (HgSO^) e evaporada para se obter uma espuma que foi purificada por cro- - 32 -

matografia em resina IIG2G8S (eluante metanol/água) para se obter o ácido ?-£2-(2-aminotiazol—4-il) -2-( (Z)-l-carboxi-l- -metilatoxiimino) acetamido7-3~( 5 ,6-àihidroxi-3-oxo-l ,2~benziso w x x tiazol-2(5H)-iliQetil)cef-5~S3i-4—cartoxilico , S -dióxido (35 mg); HM (BiiBO-dg) l,43(s,9H); 1.63(s,15H); 3.45(d,lH); 3.65(d,lH); 4.66(a,lH); 4.95<d*l&)í 5.22(d,lH); 5.9(q»lH); 7.1(s,lH); ?.4(s,lH); 9.6(d,XH); Ll/S+ve FAB (M)+ 795·

Exemplo 7 ácido 7-/2-.( 2-aminotiazol-4-11)-2-( (2)-l-carboxi-l~ -metiletoxiimino) acetamido7~3~( 6 %7~iihidroxi-5-oxo-te.traJíiidro-· i soquinolin-2-ilmetll) cef-5-em-4-earboxilloo . A ácido 7-^2-(2-aminotiazol-4-11)-2-((Z)--l-c arboxi-1-met.í letoxiimino ) acetamido7~3~( 4,5*"âihiaroxi-2« metoxi0arb0nilmetilbônziIaminometil)ce£-3-em-4-carboxilico (800 mg) em acetonitrilo (5 ml) e água (5 ml), a 0°G, foi adicionada trietilamina (260 jil). A mistura foi fitada, à temperatura ambiente durante 90 minutos e evaporada a pressão reduzida· 0 resíduo foi dissolvido em água (25 ml) contendo ácido acético algumas gotas) e acetato de sódio, filtrada e purificada por cromatografia (HPLG; cromatografia de coluna de alta pressão; coluna de Bynamax) utilizando 17,5 % de ace-tonitrilo/água. A liofilização produziu o composto do título (58 mg); mm (DilS0-d6/GF50G0H) 1.49(s,3H); 1.52(s,3E); 3.35 (dd,2H); 3.4(s,3H)í 4.3(m,2K); 4.5(âd,2K); 5.1B(d,lH); 5.85 (dd,líl); 6.58(d,lH), 6.62(d,lE); 6.85(s,lll); 9.?(d,lH); FAB áfi/S («I-H)“ 645. 0 material de partida para a reaeção anterior foi obtida da forma seguintes a) Foram agitados em conjunto o ácido 3,4- -dimetoxifenilacético (20 g) e ácido sulfórico concentrado (1 ml) em metanol (70 ml) durante 16 horas. Kemoveu-se o metanol por evaporação e deitou-se o resíduo em água fria (250 ml) com agitação. A extracção com acetato de etllo - 33 -

I CJBBSarsar*!

JJ (2 x 100 ml), lavagem cora bicarbonato de sédio saturado (100 ml) e solução salina (100 ml) seguida por evaporação a pressão reduzida produziu sob a forma de um 61 eo cor de laranja, o éster metílieo do ácido 3 ,4-dimetoxifenilacético (18 g) HMN (DMS0-d6) 3.57(s,2Ei)? 3.02(3,31-1)} 3.?3(s,6H); 6.75(dd,lH); 6.88(s,lH); 6.89( d,1H). b) Âo produto obtido de a) anterior (14,23 8) em diclorometano (30 ml), a Q°G, foi adicionada BnOl^ (13,6 ml)* Foi adicionado éter diclorometílico (10f7 %&) sra diclorometano (30 ml) durante um periodo de 10 minutos de forma a que a temperatura não subisse acima de .15°0 * Foi adicionada aais «ma parte ,de éter diclqrometiletilíao (2,3 ml) à mistura reaccional arrefecida ap6s 1 nora. Apés mais 30 minutos, a 0°0, a mistura reaccional foi deitada em água e extrai da em acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sédio saturado, seco (MgSO^) e evaporada e pressão reduzida para se obter, apés cristalização de tolueno, 3,4-dimetõxi -6-(metoxicarbonilmetil)benzaldeidO| MM (1)1,:30-3,^) 3.60(8,311); 3 .84( s ,611) } 4.G3(s.2H)} 7.02(s,lH)} ?.43(s,lH)} 9.9B(s,HI). c) 0 produto obtido de b) anterior (1,5 g) em diclorometano (5 ml) foi adicionado com agitação, a tribrometo de boro (1,8 ml) em diclorometano a -78°C. A mistura reaccional foi deixada aquecer durante para a temperatura ambiente, foi agitada durante 150 minutos e adicionada a metanol a G°0. A solução resultante foi agitada durante 16 horas, o solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi purificada por cromatografia numa coluna de EP20SS utilizando solução aquosa de acetonitrilo como eluente para se obter 3,4-dihidroxi-6--metoxicarbonilmetil)benzaldeido (1.2 g)} MM (DASQ-d^) 3*59(s*3H); 3*9(s,2S); 6.71(s,2S)} ?.23(s,lH)} 9.B2(s,lK). d) Foi adicionado o produto obtido de c) (210 mg) em Díõ? (1 ml) a 0°0, a ume suspensão de ácido 7-^5- , -(2-aminotiazol-4-il)-2-((2)-1-carboxi-l-metiletoxiimino) - 34 -

acetasi&o7~3“aminoetilceí-3-em-4-carfaaxilieo (484 mg) numa mistura de metanol/água (proporção de 9A* 7 ml) numa atmosfera de árgoxn foi adicionado cianoborohidreto de sódio (65 mg), a mistura reaccional foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente e o solvente, foi evaporado a pressão reduzida para se obter o resíduo. Iste resíduo foi dissolvido numa solução aquosa a 10 % de acetonitrilo (50 ml) contendo ácido acético e acetato de sódio e purificado por cromatogra-fia HP10 preparativa (Bynamax) utilizando uma mistura de ace-tonitrilo/água contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético como eluente para se obter o ácido carboxi-l-metiletoxiimíno)acet| mido/-3-(4,5~dihidroxÍ-2~(metoxicarbonilmetil)benzilaoiinometi3.) cef-3-em-4-carboxilico (50 mg); ΜΪ (BiáBO-dg/Oi^GOOH) 150(s, 3K); 1.53(Sf3H); 3.63(s,3H); 3.7(m,2S); 3.92(m,2d}; 4.1(m, 2RÍ e*95(s,lE) ; ?.1(S,1H); 5*22(d,lH) ; 5.9(dd,líi) » 6.72(s, 8*3(s,lH); 9-l(s,lH); 9*62(d,2H)s FAB lí/B (íl-lí)*" 6?8. 9 - * » . ’

Exemplo 9 ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4~il)-2-((Z)-1-carboxi-l--netiletoxiimino)aoetamiâo7-3-( 8-bromo-6»7-dihldroxi-5-oxo-tetrahidroÍsoquinolin-2-ilmetil ( cef-3-em-4-carboxilico.

Ao ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((Z) --1-carboxi-l-metiletoxiimino ) acetamido7-3~( 3-bromo-4,3-dihidrç t xi-2-aetoxioarbonilmetilbenzilamiaometil )eef-3-em-4-carboxíli-co (378 mg) em acetonitrilo (3,5 ml) e água (3»5 ml), a 0°0, foi adicionada trietilaaina (108 jol}* A mistura foi agitada, á temperatura ambiente, durante 50 minutos, armazenada a‘0°C durante toda a noite e evaporada a pressão reduzida. 0 resíduo' foi dissolvido em água (20 ml) contendo ácido acético (algumas gotas) e acetato de sódio, filtrada e purificada por cromatografia (HHLG preparativa ;coluná de Dynamax) utilizando uma ai3tura de 20c% de acetonitrilo/água* A liofilização produziu O composto do título (S6 mg); HutET (Bi5S0-dg)GD^G00B) 1.45(3,3H); 1.46(s,3H); 3*6(s,2H); 3.65(m,2S); 3.90»,23); 4.1(m.2H); 5-15(d,lE); 5«9(d,lH); 6,?5(s,lE); 6.95(s,llí): FAB d/S (d-K)“ 727* .=5*^ * i; *«*£ c

A 0 material de partida para a reacção anterior foi obtido da forma seguinte: a) Foi adicionado bromo (192 μΐ) a ma sus pensão de 3,4-dihidroxi-6-(aetoxicarbonIlmetil)benzalde£do (0,,?9 s) em ácido acético (15 ml)* A mistura reaccional foi agitada| â temperatura ambiente durante 5-6 horas» diluida com água (50 ml) e extraída em acetato de etilo (200 ml). 4 fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio, água (100 ml) e solução s li na* seca e evaporada a pressão reduzida para se obter um só lido castanho. Este sólido foi purificado por cromatografia utilizando uma solução aquosa de acetonitrilo para se obter 3 -bromo -4,5-^ihi droxi -2-me t oxi carbonilme t il) benzal dei do (300 mg)} BW (Diaso-d^) 3.61(s,3H)} 4.24(s*2H)} 7.24(s,1H); 9.8(s*lH): 01 M/S (£*H)* 291* h) O produto obtido de a) acima (300 mg) em BMP (1 ml) foi adicionado t a 0°G, a uma suspensão do ácido 7-/5-( 2-amlnoti azol-4-4,1 )-2-( ( 2)-l-carboxi-l-metiletoximino) acetamido7-3-aminoetilcef-3-em-4-earboxílieo (503 mg) numa mistura de metanol/água (na proporção de 9í1í 5 ml) numa atmosfera de árgon. Adicionou-se mais DMF (2 ml) de modo a obter-se uma solução* Passados 5 minutos* foi adicionado cianiborohidreto de sódio (66 mg) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4*5 horas. 0 solvente foi evaporado a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia utilizando misturas aquosas de acetonitrilo para se obter 0 ácido 7-/5-(2-aminotiazol-4-il)-2-((Z) -1--carboxi-l~metiletoxiimino)aeetamido7-3-(3-bromo-4,5-dihidro-xÍ-2-(metbxicarbonilmetil )benzilaminome til )c ef-3-em-4-carboxi-lico (100 mg)} ΜΪΤ (MSG-dg/OGQD) 1.45(s,3H)} l*46(s*3K)} 3.55(dd,2S); 3.45(s,2H); 4*3(dd,2S)} 4.45(dd,2E); 5.15(d,lH)j 5.85(d,lH)j 6*6(s,lH)j 6.8(s,lH)s FAB M/S (M~H)~ 759·

Exemplo 9 ácido 7-/5-(2-aminotiazol-4-il)-2-( (Z)-l-carboxi-l--metiletoxiimino)acetamido7-5-(5 *6~difenilmetilenodioxi-4*7--dibromo-1 *5-dioxoisolnâol-2-llmetil )cef-3-em-4-carboxilico • 36 .

Ao ácido 7-^/--( 2-aminotlazol-4-il )—2—( (Z)·» -l-carboxi-l-metiletoxiimino)aeetamiao7~3-aminometilcef~3-em-4--carboxilico (75,8 g) em BMSG (1,8 ml) foi adicionada trietila mina (47,7 s) em MSO (2,5 ml) seguido de H-carboetoxi-5,6-dife nilmetile nodioxi-4,7-dibromo-l,3-dioxoindole (90 mg)*. 4 solução foi agitada durante 5 horas e 50 minutos à temperatura a ambiente, foi adicionadotácido clorídrico concentrado (6 gotas) e após armazenagem a -20°0 durante 12 horas a solução foi puri ficada por çromatografia de coluna (eluente 0) para se obter 0 composto do título*(60 mg)í BmJsF (MSO-dg/GF^OOOD) l*55(s,6H); 5*3(d,lH)í 3*65(d,lH); 4.4(d,lS)| 4*9(d,lH)j 5-l(<MH)i 5-85 (d,lH)? 7*05(s,1H)í 7*5(s,10H), 0 material de partida para a reacção anterior foi obtido da,forma seguintes a) A uma solução de dihidroxiftalimida (prepal- rada como em le) (44 mg) em ácido acético (2 ml) foi adicionada uma solução de bromo (5QQ mg) em ácido acético (3 ml). A solução foi agitada durante 16 horas ã temperatura ambiente · Após filtração, o filtrado foi lavado com éter para se obter o 5,6-dihidroxi-4,7-dibromo-l ,5-dioxo isoindole (40 mg) sob a forma de um sólido de cor beige* 1>) Uma solução do isoindole obtido de (a) an-| terior (400 mg) em diclorofenilmetano (618 mg) foi aquecida a 160°C durante 4 horas* Após arrefecimento, foi adicionado éter do petróleo e a suspensão foi filtrada* 0 filtrado foi lavado com éter do petróleo para se obter um sólido de cor beige que era 0 5,6-difenilmetilenodioxi-4,7-dibromo-l,3-dioxo isoindole (448 mg)} RMN (DMSG—d6)í 7*5(s,10E) j U*2(s,lH). c) A uma suspensão de HaH (8mg| 50 % em óleo) em dimetilformamida (1 ml) foi adicionada uma solução de isoln dole obtida de (b) acima (80 mg) em dimetilformamida (1 ml)* - 31·? *»

Claims (1)

1. Após se agitar durante 1 hera e 30 minutos à temperatura ambiente, a solução foi arrefecida para 0°0 e foi adicionado cloroformato de etilo reeentemente destilado (22,4 mg)* A agitação foi mantida durante 5 minutos a 0°G e durante 2 horas à temperatura ambiente* Após arrefecimento a 0°0 foi adi cionada água (3 ml) è continuada a agitação durante 15 minutos à temperatura ambiente* — In — Processo para a preparação de um composto de cefalosporina possuindo um substituinte na posição-3 com a fórmula (I)j

   na qual X ê -00-, -SOg- ou -OOGIIg-, J ê -GO-, -BOg- ou -OHg-, Q ê tim sistema em anel de benzeno, piridina ou naftaleno, E1 ê hidroxi ou um grupo com a fórmula G-ii em que II ê um radical e a ligação Q-ríl ê clivável in vrvo, ·ϋ ^ orto em relação a í e é hidróxi ou um grupo com a fórmula G-m em que il é um radicai e a ligação G-iS ê clivável in vivo, e em que Q ê opcionalmente substituído por alquiloG^^, iialogêneo, hidroxi» ciano, t ri flua rometilo, nitro, amino, alquilC^^amino, dialquilO^^amino, al-canoiloó^g, alcoxiG^^, alquilG^^tio, alcanoiloxiC^^^, carba-moilo, alquilO^^gCarbomoilo, dialquilO^^carbamoilo, carboxi, carboxi alquiloO-^g» alcoxiO-^gCarbonilo, hi&roxi-alquiloO^g alcanoilG-^^amina ou aleoxiO^gCarbonilalquiloO^g, caracteri-zado por; 38 -

   a) desproteger-se um composto de eofalosporina possuindo um substituinte na posição-3 com a fórmula (Y)s

   na qual F*" e j?2 são independenteEente grupos protectores de hidrogénio ouhidroxi que podem ser opcionalaente ligados 7 o para formarem um anel e pelo menos ura de 3? e ^ e ® grupo protector de hidroxi, ou b) para preparar compostos em que X 6 -GO- ou -000H2- e Y ê -00- ou ciclisar-se um composto de cefalosporina pcj, suindo um substituinto na posição-2 com a fórmula (1/1) s

   na qual I» ê um grupo substituível, X11 ê mia ligação ou -CH2 e V ê -GG— ou -0II2-, ou c) para preparar compostos em que pelo menos um de X e Y ê -302-, fazer-se reagir um composto de cefalosporina possuindo um substituinte na posição-3 com a fórmula —QE^E com um composto com c. fórmula (dl) *

   d) para preparar compostos com a fórmula (II) 39 —

   em que Q, é um sistema em anel de benzeno, fazer-se reagir um composto com a fórmula (VIII) com um composto com a fórmula (IX) ou um seu derivado reactivo:

   (VIII) (IX) ou Z h C em que Ir , R e R? são como adiante definido e) para preparar compostos com a fórmula (II) em que ê um grupo =H0R^, fazer-se reagir um composto com a fórmula (X):

   com um composto com a fórmula: R^OHEU, ou em que Ήτ , R - e Rr sao como adiante definido f) para preparar compostos com a fórmula (II) em que R^ Ó um fi fi grupo =NOR e R° ê diferente de hidrogónio, fazer-se reagir um composto com a fórmula (II) em que R^ ê um grupo =EPH com um composto com a fórmula (XI): - 40 - L1 - R14 (XI) na qual é um grupo substituível e R^4 é um grupo R^ diferente de hidrogénio, ou 2 h C em que R^, R e R7 são como adiante definidos g) para preparar compostos com a fórmula (II) formando um grupo R , ciclizar-se um seu precursor adequado; em que R^ - R^, ^ I e Ϊ são como atrás definidos em que qualquer dos grupos funcionais são opcionalmente protegidos : e em seguida se necessário: i) remover-se qualquer grupo protector, ii) converter-se hidroxi para um grupo -0-M, iii) converterem-se os compostos em que é S ei compos tos em que X é sulfinilo e vice versa. iv) formar-se um sal farmaceuticamente aceitável. - 2B - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto em que X é -GOOHg-e Y I -OHg-· - 3* - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto em que X é -SOg- © Y 6 -00-. - 4a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto em que X ê -C0- e Y ê —00“. - 41 -

   ify mm m* Procccso de acordo com qualquer dag reivindicações 1-4 caracterizado por se obter um composto em que Q, ê um sistema em anel ae benseno* 62 — Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 caracterizado por se obter um composto em que C· ê opcionalaente substituído por bromos cloro» e&rboxi, carboxlmetilo e bidroxi. Processo âe acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 caracterizado por se obter nomeaclame nte um composto com a fórmula II j

   1 p e os seus sais e ésteres* em que 1 , E nidos na reivindicação 1, X3' ê enxofre* X, Y e ç, são como defi oxigénio* netileno ou ·» sulfinilo, R ê hidrogénio, metoxi ou fornsmido, e ϊ3Ρ ê 2-aminotiazol-4-ilo ou 2-aminooxazol-4-ilo cada um opcionalmen te substituido na posição-5 por flúor, cloro ou bromo, ou é 5-aminoi soti azol-3-ilo , 5-amino-l *2,4-tiadiazol-3-ilo * 3-a3iiso pirazol-5-ilo * 3-aminopirazol-4~ilo * 2~aminopirimidin-5-ilo, 2-aminopirid-6-ilo* 4-aminopirimidin-2-ixo* 2-amino-l*3»4--tiadiazol-5-ilo ou 5-Omino-l-metil-l ,2,4-triazGl-3~ilo; - 42 4 *

   ê um. grupo com a fórmula »Έ *0 *E8 (tendo a configuração stn em relação â dupla ligação) ©m que E° ê hidrogénio, alquilo(1*6C)* eicl0alquílo(3~3O), alquil(l-30) cicloalquilo (3-60)* (3*“60), cicloalquil(l*30)alquilo * alcenilo(3-6G), opcionalaente substituído com earboxi, eioloaleôuilo(3-80), alcinilo(3-6G), al quil ( 2*50 )carbaíaaiio, ienilcarbaaoilo , ben-zilcarbariioilo , al quil (1-40 )oarbaaòil al quil (1-40 ) ,cli alquil* (l-40)carbamoil.alquil(l*48), haloaí quil( l~-40 )earbamoil alquil (1-40), aaloalquil(1*30), hidraxiaIàuil{2-&3), alcoxi(l~40) alquil(2-40)» alquil(l*40)tio alquil(2-40), alcanossul(1-40) fenil alquil(1*40) alcanossul(l*40)fersil alquil(l*40), amino-alquil(2-60; , alquilami2?o(l-40) alquil(1*60) , dialquilamino-(2*80) alquil(2*60), ciauoalquil(l~30), 3-amino*3*carboxipro-pilo, 2*(amidinotio) etilo, 2»(H-aB&B0£unidinotio)etilo, tetra bidropiran-2-ilo, tietan-3-ilo» 2-oxopirrolidinilo, ou 2*oxo* tetrahidrofuranila ou 1° tem a fórmula (III): -(0Η2).*α(000Η)«α:·ι7Η8 (m) na qual q ê um ou dois © iP e são ináeperdentemente hidrogénio ou alquilO·^ 7[, ou S8 tem a fórmula (IV) s *OE9E1Q-(OH2)r*OOEl;L (IV) ua qual r é 0*3» ê hidrogénio, alquil00, ou metiltio, R é hidrogénio» alquiloO, cieloalquilO·, », ciano, carboxi *“*^ ?““ e Q ·} rj carboxialquiloOg^ ou metanossulfonilamino, ou Ir e E são ligados para formarem, ád^tamente oom o carbono a que estão ligados, um anel oarboxilicoO^ e R^ é hidroxi« amino, y**/ ip i p alcoxiO^^, alquilO^ /{amino ou tem a fórmula EHOS eia que ET*1 ê hidrogénio ou alquiloG^,, ou pode ter a fórmula =*QH*R^ em que :<£*** é hidrogénio» haloglneo, alquiloG^^, cicloalquilo-0^7» aleeniloGg^g, oieloaloeniloG^^, fenilo ou benzilo, ou um seu sal iarmaceuticamente aceitável» - 43 - t - 3G - Processo de acordo com a x'QÍVÍ32.clÍoação 7 caracterizado por se obter ua ooranosta em qao é hidrogénio 1 ~ β X enxofre, ou uhl seu sal farmaoeutioameate aceitável * - 9a - ' Processo de acordo com qualquer das reivindicações 7 e 3 caracterizado por se obter um composto em que ê 2-aninotiasol~4-ilo ou 2-aninoxazol-4-ilo, tem a ç. fórmula H.O.H (tendo a configuração sim em relação á dupla β ligação) em que R ê metilo,ebilo» l-carboxiciôlobutilo, X--carboxiciclopentilo, ou 2-oarbo>:iprop~2-ilo, ou S-* tem a fórmula *CH*B^ em que lífô ê hidrogénio, me tilo, etilo ou cloro, ou um seu s&l farmaaeuticamente aceitável* - 10^' — Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem aomeadamente os seguintes compostos ; ácido 7-/2-( 2-aiainotiazol-4-il)-2-( ( 2)-l-carboxi-l-metileboxi-imino ) -ace tami do7-3-( 5 ,6-dihidroxi-l ,3-ãioxo- isoindol-2-ilme-til)-cef-5-em-4-carboxilico, ácido 7-/2-( 2-amnotiazol-4-il)-2-( (3)-l«carboxi-i-metiletoxi-imino) -ace tami do7-í»-( $,6-dihidroxi-4-briraG-l ,3-dioxo-isoindol--2-ilaetil) -cef-3-eaa~4-e&rbosllico , ácido 7-/2-(2-aainotiasol-4-il)-2-((3)-l-carbo:íi-l-aetiletoxi-imino )-acetamido7-3“( 5»6-diliidroxi~4,7-dicloro-l ,3-diGxo-isoii. dol-2-il-metil)-cef-3-em-4-earboxilieo, ácido 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((3)-1-carboxi-l-motiletoxi-imino)-acetamido7-3-(4,5-dihidroxi-l ,3-dioxo-i soindol-2-ilme-til)cef-3-em-4-carboxilixo, j ácido 7-/2-( 2-aminotiazol-4-il)-2-( (S)-l-carboxi-l-metiletoxi- · ~ „ 4.4 \ Λ St.1 ν·' •c imino ) -acetamido7-3 -*( 6—bramo-4· , 5-dihi droxi—1 jó—dioxo—isoindol--2-ilmetil)~<3ef-3-em-4-carboxilico, áci&o ?-/£-(2-aminotiasol-4-il)-2-((3)-l-carboxi—1-metiletoxi-imino ) -acetamido7-3—( 3 *6-di!hicLraxi—3-oxo—1t2-benzisotiazol—2 (3H) -ilaetil )-oef-5~siu*4-oarboxilico -3^, S^-diáxião, ácido 7-/2-(2~aminobiazol-4—il)-2-( (3)—l-carboxi—1-netiXetoxi-imino)-aeetaaiâ£7-3K§*7-dimdrGxi-3-oxo-tébrai&droi3oquinolin -2-ilmetil)-cef-3-em-4-carboxilico , ácxào 7-/2-( 2-aminobiazol-4-il )-2-( ( 3)-l-oa.rboxi-l-metiletoxi-imino )-acetamido7-3-( S-bromo-ô,7-dihiároxi-3~oxa-tetraMdroisp quinolin-2-ilmetil)-cef-3-®^-z^-carboxilico , ou ua seu sal farmaceiruicamente aceitável· — 11 £· — Processo para a preparação Se uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como in^re diente activo um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 em associação com um veículo faratacêuticamente aceitável · Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente um composto com as fórmulas V, VIII ou £. - 13£ - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter noaeadasiente um composto com a fórmula VI em que L ê -EHOG^R em que B ê alouiloO . - àd « Χ^|·£ > I3roe.esso de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeaAsmente vm composto ooa a fórmula '711 excluindo 6,?-diMdroxi~4 ,5-ãibromo-l ,3-dioxo isoindole. Ae requerentes reivindicam a prioridade do pedido .de.patente europeia apresentado em 11 de Agosto de 1989» sob o 3?s# 89402289.6. Lisboa, 10 de Agosto de 1990

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