KR830001130B1 - 세팔로스포린 항생제의 제조방법 - Google Patents

세팔로스포린 항생제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
세팔로스포린 항생제의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 항생제로 유용한 세팔로스포린 화합물인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 무독성염(분자내 염을 포함) 및 무독하며 대사가 용이한 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
Ra및 Rb는 같거나 다르며, 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹(바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸그룹등의 직쇄 알킬그룹, 특히 메틸 또는 에틸 그룹이 바람직하다)을 나타내거나 Ra및 Rb는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬리덴 그룹, 바람직하게는 탄소수 3내지 5의 사이클로알킬리덴 그룹을 생성하며; Y는 적어도 하나의 질소원자를 함유하는, 탄소와 연결된 5- 또는 6-원의 헤테로 사이클릭환을 나타내는데, 이는 질소원자 외에도 하나 또는 그 이상의 황원자를 함유할 수도 있으며 및/또는 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 세팔로스포린 화합물은 "세팜"에 관해 문헌(J. Amer. Chem. Soc. , 1962, 84 3400)의 방법에 따라 명명되며, "세펨"이란 이중 결합 하나를 갖는 세팜 구조를 나타낸다.
세팔로스포린 항생제는 인체 및 동물에서 병원균에 의해 야기되는 질병의 치료에 광범위하게 사용되며, 특히 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 내성을 나타내는 세균으로 인한 질병의 치료 및 페니실린 과민성 환자의 치료에 유용하다. 많은 경우에 그람-양성 및 그람-음성 미생물 모두에 대해 활성을 나타내는 세팔로스포린 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 여러 형태의 광범위 스펙트럼 세팔로스포린 항생제를 개발하는데 집중적인 연구가 행하여져 왔다.
예를들어, 영국특허명세서 제1,399,086호에서는 7β-(α-에테르화옥시이미노)-아실아미도 그룹(여기서 옥시이미노그룹은 신배위를 갖는다)을 함유하는 신규한 세팔로스포린 항생제를 기술하고 있다. 이러한 종류의 항생제 화합물은 특히 여러가지의 그람-음성균에 의해 생성되는 β-락탐아제에 대한 고도의 안정성과 함께 광법위한 그람-양성 및 그람-음성균에 대한 높은 항균활성으로 특징지어진다.
이러한 화합물을 발견하므로써, 예를들어 특정부류의 미생물, 특히 그람-음성균에 대해 개선된 특성을 갖는 화합물을 찾아내려는 이 분야의 연구에 박차를 가하게 되었다.
영국특허명세서 제1,496,757호에는 일반식(A)의 7β-아실아미도 그룹을 함유하는 세팔로스포린 항생제가 기술되어 있다.
Figure kpo00002
여기에서 A는 티에닐 또는 푸릴그룹이고; RA및 RB는 다양하게 변할 수 있는데, 예를들어 탄소수 1내지 4의 알킬그룹이거나 이들이 부착된 탄소원자와 함께 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬리덴 그룹을 생성하며, m 및 n은 각각 0 또는 1이며 m과 n의 합계는 0 또는 1이다. 이 화합물은 신이성체 또는 신이성체가 90% 이상인 신 및 안티 이성체의 혼합물이다. 세팔로스포린 분자의 3-위치는 비치환되거나 다양한 치환기로 치환될 수도 있다. 이러한 화합물이 특히 그람-음성균에 대해 우수한 항균활성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
이들 화합물의 변형에 의한 유사한 구조의 다른 화합물로부터, 개선된 스펙트럼 항균 활성 및 또는 그람-음성균에 대한 높은 활성을 갖는 항생제를 찾아내고자 노력하고 있다. 그와 같은 노력으로써 상기 일반식의 7β-아실아미도그룹 뿐 아니라 세팔로스 포린 분자의 3-위치로 도입되는 특정 그룹에 대해 변형을 시도하고 있다.
예를들어, 벨기에 왕국 특허명세서 제852,427호에는 언급된 영국특허명세서 제1,399,086호의 범위에 포함되는 세팔로스포린 항생제 화합물이 기술되어 있는데, 여기에 의하면 상기 일반식(A)의 그룹 R이 2-아미노 티아졸-4-일을 포함한 다양한 유기그룹으로 치환될 수 있으며 옥시이미노그룹의 산소원자는 지방족 탄화수소 그룹에 연결되며 이는 그 자체로 카복시 등으로 치환될 수 있다. 그런 화합물에서, 3-위치의 치환기는 다양하게 변할 수 있는데 그중에서도 임의 치환된 헤테로사이클릭-티오메틸그룹을 들수 있다. 여기에는 그런 그룹의 여러 예가 주어져 있는데, 그룹의 헤테로사이클릭 부위가 질소원자 1 내지 4개를 함유하는 3-내지 8-원의 헤테로사이클릭환(예, 이미다졸릴,피라졸릴, 피리딜, 피리미딜 또는 1-메틸-1H-테트라졸-5-일 그룹 등의 치환될 수 있는 테트라졸릴 그룹)인 그룹이 포함된다.
또한, 벨기에 왕국 특허명세서 제836,813호는 상기 일반식(A)의 R 그룹이 2-아미노티아졸-4-일 등으로 치환될 수 있으며, 옥시이미노그룹이 하이드록시이미노 또는 차단된 하이드록시이미노그룹(예 : 메톡시 이미노그룹)인 세팔로스포린 화합물을 기술하고 있다. 이 화합물에서 세팔로스포린 분자의 3-위치는 이 명세서에는 기술된 여러가지의 친핵성 화합물 잔기로 임의 치환될 수 있는 메틸 그룹으로 치환된다. 잔기의 예로는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5-또는 6-원의 헤테로사이클릭환(예, 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 또는 이미다졸릴)에 부착될 수 있는 멀캅토그룹이 있으며, 이 환은 필요하면, 저급알킬그룹 등으로 치환될 수 있다 . 상기 언급된 명세서에서 그런 화합물은 명세서 중에 기술된 항생제의 제조 중간체로만 언급되어 있으며 그의 항균 활성에 대해서는 전혀 기술되어 있지 않다.
벨기에 왕국 특허명세서 제853,545호에는 7β-아실아미도 측쇄가 주로 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(신)-메톡시이미노-아세트아미도 그룹이며 3-위치 치환기가 상기 언급된 벨기에왕국 특허명세서 제836,816호에서 유사하게 정의된 세팔로스포린 항생제를 기술하고 있다. 여기에서는 3-위치가 메틸테트라 졸릴티오메틸 라디칼을 포함한 여러가지의 헤테로사이클릭-티오메틸라디칼로 치환된 화합물을 예로 들고 있다.
본 발명에 이르러 7β-위치에 관해 소수의 특정한 그룹을 선택하여 3-위치의 헤테로사이클릭-치환된 티오메틸 그룹과 함께 적절히 조합하면, 통상 접하게 되는 광범위한 병원균에 대해 특히 유용한 활성(하기에 상술되어 있다)을 갖는 세팔로스포린 화합물을 수득할 수 있음을 발견하였다.
본 발명에 따른 상기 일반식(Ⅰ) 화합물은 신이성체이다. 신 이성체형은 카복사미도 그룹에 대한 다음 그룹의 배위로 결정된다.
Figure kpo00003
본 명세서에서 신 배위는 다음과 같이 표시된다.
Figure kpo00004
본 발명에 따른 화합물은 기하이성체이므로 상응하는 안티이성체와의 혼합물이 존재할 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명에는 일반식(Ⅰ) 화합물의 용매화물(특히 수화물), 에스테르의 염도 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 2-아미노티아졸릴 그룹에 관해 호변이성체형으로 존재할 수 있으므로 2-이미노티아졸리닐형 등의 호변이성체도 본 발명에 포함된다는 것을 이해할 것이다. 본 화합물은 예를들어 그룹 Y가 N-알킬피리디늄 그룹 등의 4급 형태인 경우, 여러가지 양성 이온형으로 존재할 수도 있다. 이와같은 양성 이온형태에 있어 4-위치의 카복실 그룹 또는 7-위치 측쇄의 카복실그룹을 탈양자화할 수 있다. 이들 양성 이온형 및 그 혼합물도 본 발명 범위에 포함된다.
상기 일반식(Ⅰ)에서 Ra및 Rb가 서로 다른 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹을 나타낼때, 이들이 부착된 탄소원자는 비대칭 중심이 되어 부분입체 이성체로 존재하게 되며, 이들 개별적인 부분입체 이성체뿐 아니라 그 혼합물도 본 발명에 포함된다.
상기 일반식(Ⅰ)에서, Y로 나타내지는 헤테로사이클릭환은 1 내지 4개의 질소원자를 가질 수 있으며, 필요하면, 질소 이외에도 황원자 하나를 함유할 수 있으며, 그 예로는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 티아졸리디닐이 있다. 헤테로사이클릭환은 필요하면, 그의 헤테로원자(예, 질소)상에서 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹(예, 메틸그룹) 하나 이상으로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 광범위 스펙트럼 항균 활성을 나타내는데, β-락탐아제를 생성하는 그람-음성 균주를 포함한 그람-음성균에 대해 높은 활성을 보인다. 이 화합물은 또한 그람-음성균이 생성한 β-락탐아제에 대해 고도의 안정성을 갖고 있다.
본 화합물이 장내균과(enterobacteriaceae)이 여러가지 균주(예, 에쉐리키아콜리, 클랩시엘타뉴모니아, 살모넬라 타이피무리움, 시겔라 손네이, 엔테로박터 클로아세, 세라티아 마르세슨스, 프로비덴스종, 프로테우스 미라빌리스 및 특히 프로테우스 불가리스 및 프로테우스 모르가니 같은 인들-양성 프로테우스 미생물) 및 헤모필루스 인플루엔자 균주에 대해 고도의 활성을 나타낼 뿐 아니라 슈도모나스 속 균주(예 슈도모나스 에루기노자)에 대해서 탁월한 활성을 나타냄이 확인되었다.
본 발명에 따른 화합물의 항생제 특성은 아미카신 또는 겐타마이신 같은 아미노글리코사이드 항생제에 견줄만한데 특히 현재 시판되는 항생제 대부분에 대해 감수성을 나타내지 않는 여러가지 슈도모나스 균주에 대한 이들의 활성이 그에 해당한다. 그러나 아미노글리코사이드와는 달리, 세팔로스포린 항생제는 일반적으로 인체에 대한 독성이 낮다. 즉 인체에 대한 아미노글리코사이드 요법은 그의 높은 독성으로 인하여 제약을 받거나 복잡성을 띠게 되는데 반해 본 발명의 세팔로스포린 항생제는 아미노글리코사이드에 비해 우수한 장점을 나타낸다.
일반식(Ⅰ) 화합물에 존재하는 두개의 카복실 그룹중 하나 또는 두개의 반응으로 생성될 수 있는 무독성 염유도체에는 알칼리금속염(예 : 나트륨 및 칼륨염) 및 알칼리토금속염(예 칼슘염)같은 무기염기염; 아미노산염(예 : 리신 및 알기닌 염); 유기염기염(예, 프로카인, 페닐에틸-벤질아민, 디벤질에틸렌디아민, 에틸올아민, 디에탄올 아민 및 N-메틸글루코자민과의 염)이 포함된다. 다른 무독성염 유도체에는 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산, 포름산 및 트리플루오로아세트산 등의 산과 생성된 산부가염이 포함된다. 염은 또한, 아미노 또는 4급 아미노 그룹 또는 설폰산 그룹을 함유하는 폴리스티렌 수지 또는 가교 결합된 플리스티렌 디비닐벤젠 공중합체 수지, 또는 카복실 그룹을 함유하는 폴리아크릴산 수지 등의 수지와 생성된 수지산염 형태일 수 있다. 치료학적 용도로는 일반식(Ⅰ) 화합물의 가용성 염기염(나트륨염과 같은 알칼리 금속염)을 사용할 수 있는데, 이와 같은 염은 투여된 후 체내에서 신속히 분포되기 때문이다. 그러나, 일반식(Ⅰ) 화합물의 불용성염이 바람직한 경우도 있는데, 예를들면 데포(depot)제제의 경우이며, 이런 염은 적절한 유기 아민에 의해 통상의 방법으로 생성할 수 있다.
이러한 염 및 다른 염 유도체 (예, 톨루엔-p-설폰산 또는 메탄설폰산과의 염)를 후술한 공정에 따른 본 발명의 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조 및 또는 정제에 중간체로 사용할 수 있다.
인반식(Ⅰ)의 모 화합물의 두 카복실 그룹중 하나 또는 모두를 에스테르화 하므로써 생성될 수 있는 무독하며 대사가 용이한 에스테르 유도체에는 아세톡시-메틸 또는 에틸 또는 피발로일옥시-메틸 에스테르 같은 저급알카노일-옥시-메틸 또는-에틸 에스테르등의 아실옥시알킬에스테로가 포함된다. 상기 에스테르 유도체 외에도, 본 발명에는 다른 생리학적으로 허용되는 등가물, 즉 대사가 용이한 에스테르와 같이 생체내에서 일반식(Ⅰ)의 모항생제 화합물로 전환되는 생리학적으로 허용되는 화합물을 형태의 일반식(Ⅰ)화합물 역시 포함된다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물의 예에서는 Y가 1 내지 4개의 질소 헤테로원자를 함유하는(황 헤테로 원자는 부재) 방향족 헤테로사이클릭환, 특히 1 내지 2개의 질소 헤테로원자를 가지는 환(질소헤테로 원자 1개를 함유하는 환이 특히 바람직하다)을 나타내는 일반식(Ⅰ) 화합물이 포함된다. 이들 화합물은 환의 질소 헤테로원자에 메틸 그룹 하나 또는 둘이 부착되어 환이 메틸-치환된 4급 질소 헤테로원자를 함유하게 되는 것이 유리하다. 그런 Y그룹의 예로는 1-메틸피리디늄 1-메틸피리미디늄 및 1,2-디메틸피라졸륨이 있다.
본 발명에 따른 화합물중 다음 일반식(Ⅰa) 화합물 및 그의 무독성 염 및 무독하며 대사가 용이한 에스테르가 이들의 고도의 항균 활성을 고려할때 바람직하다.
Figure kpo00005
(상기 식에서 Ra및 Rb는 전술한 바와 같다)
일반식(Ⅰa)에서 Ra및 Rb는 바람직하게는 각각 메틸그룹을 나타내거나 이들이부착된 탄소원자에 함께 사이클로부틸리덴 그룹을 생성한다.
일반식(Ⅰa) 화합물중 탁월한 것은 다음 구조식(Ⅰb)의 (6R, 7R)-7-〔(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(1-카복시사이클로부트-1-옥시이미노)아세트아미도)〕-3-〔(1-메틸피리디늄-4-일) 티오메틸〕세프-3-엠-3-카복실레이트와 그의 무독성염(예 : 나트륨염) 및 무독하며 대사가 용이한 에스테르이다.
Figure kpo00006
구조식(Ⅰb) 화합물은 일반식(Ⅰ) 화합물에 관해 기술된 일반적인 항생제 특성을 놀라울 정도로 모두 갖추고 있는데 그중에서도 특히 슈도모나스 속 균주에 대한 그의 현저한 활성을 들 수 있다. 이 화합물은 또한 스타필로 코커스 오레우스 균주에 대해 유용한 활성을 나타낸다. 이 화합물은 인체 혈청에 의해 손상되지 않는 탁월한 항균 특성을 나타내며 접종물의 양을 증가해도 화합물에 대한 영향은 적다.
이 화합물의 농도가 최소 억제농도에 이르면 즉시 살균효과를 나타낸다. 소 설치류의 경우 피하주사한후 체내에 고루 분포되어 치료 유효 농도에 도달한다.
영장류의 경우 근육주사에 의해 지속적인 높은 혈청 농도를 나타내는데, 영장류에서의 혈청 농도 반감기는, 인체에서의 반감기가 비교적 길어 경증 감염의 경우에는 투여 횟수를 줄일 수도 있음을 시사해준다. 생쥐를 그람-음성균으로 실험실적 감염시킨 경우, 본 화합물로 만족스럽게 치료되며, 특히 세팔로스포린 항생제에 대해서는 통상 감수성을 나타내지 않는 미생물인 슈도모나스 에루기노자 균주에 대해 탁월한 보호 효과를 나타냈다. 이러한 보호효과는 아미카신과 같은 아미노글리코 사이드의 경우와 비교할만 하다. 이 화합물의 생쥐에 대한 급성 독성 시험에서 구한 LD50치는 1.0g/㎏을 초과하며, 2.0g/㎏의 용량에서도 신장 독성은 관찰되지 않는다.
구조식(Ⅰb) 화합물과 맞먹는 특성을 가진 다른 화합물로는 (6R, 7R)-7-〔(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노) 아세트아미도〕-3-〔(1-메틸피리디늄-4-일)-티오메틸〕세프-3-엠-4-카복실레이트 및 그의 무독성염(예, 나트륨염) 및 무독한 대사불안정 에스테르가 있다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물의 다른 예로는 다음의 일반식(Ⅰ) 화합물 및 그의 무독성염 및 무독하며 대사가 용이한 에스테르가 포함된다 :
(6R, 7R)-7-〔(Z)-2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노) 아세트아미도〕-3-〔(1-메틸피리디늄-2-일)-티오메틸〕세프-3-엠-4-카복실레이트;
(6R, 7R)-7-〔(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카복실 사이클로부트-1-옥시이미노)아세트아미도〕-3-〔(1-메틸피리디늄-2-일)-티오메틸〕세프-3-엠-4-카복실레이트;
(6R, 7R)-7-〔(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도〕-3-〔(1-메틸테트라졸-5-일티오메틸〕세프-3-엠-4-카복실산;
(6R, 7R)-7-〔(Z)-2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-(1-카복시사이클로부트-1-옥시이미노)아세트아미도〕-3-〔(1-메틸테트라졸)-5-일티오메틸〕세프-3-엠-4-카복실산;
(6R, 7R)-7-〔(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노) 아세트아미도〕-3-〔(1-메틸피리디늄-2-일)-티오메틸〕세프-3-엠-4-카복실레이트;
(6R, 7R)-7-〔(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노) 아세트아미도〕-3-〔(1,2-디메틸 피라졸리늄-3-일)-티오메틸〕세프-3-엠-4-카복실레이트;
(6R, 7R)-7-〔(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노) 아세트아미도〕-3-〔(1,3-디메틸이미다졸륨-2-일)-티오메틸〕세프-3-엠-4-카복실레이트; 및
(6R, 7R)-7-〔(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노) 아세트아미도〕-3-〔(1-메틸피리미디늄-2-일) 티오메틸〕세프-3-엠-4-카복실레이트.
본 발명에 따른 다른 화합물의 예로는 Ra, Rb및 Y가 다음과 같은 일반식(Ⅰ) 화합물이 있다 :
a) 알킬그룹
Figure kpo00007
b) 사이클로알킬리덴그룹
Figure kpo00008
일반식(Ⅰ) 화합물은 인체 및 동물에서 병원성 세균에 의한 여러가지의 질환, 예를들어 호흡기 및 요로감염증의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 특히 일반식(Ⅰc) 화합물 및 그의 무독성염 및 무독하며 대사가 용이한 에스테르는
Figure kpo00009
〔상기 식에서 Ra, Rb및 Y는 전술한 바와 같으며;
B는 ＞S 또는 ＞S →O(α-또는 β-)이고;
R1은 수소 또는 카복실 차단그룹(예, 에스테르-생성 지방족 또는 아르지방족 알콜의 잔기 또는 에스테르-생성 페놀, 실라놀 또는 스탄나놀의 잔기(이들 알콜, 페놀, 실라놀 또는 스탄나놀의 탄소수는 바람직하게는 1내지 20이다))를 나타내며;
R2a는 수소 또는 R1에 관해 전술한 바와 같은 카복실 차단 그룹을 나타내고;
R3는 아미노 또는 보호된 아미노그룹을 나타내며; 2-,3- 및 4-위치를 연결하는 점선은 이 화합물이 세프-2-엠 또는 세프-3-엠 화합물임을 나타낸다.〕
일반식(Ⅱ)의 화합물
Figure kpo00010
(상기식에서 R1, Y, B 및 점선은 전술한 바와 같다) 또는 그 염(예, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산 같은 광산, 또는 메탄설폰산 또는 톨루엔-p-설폰산 같은 유기산과 생성된 산부가염) 또는 그의 N-실릴 유도체 또는 Y가 4급 질소원자를 함유한 경우에는 4-위치에 COO
Figure kpo00011
그룹을 갖는 상응하는 화합물을 일반식(Ⅲ)의 산
Figure kpo00012
(상기식에서 Ra, Rb및 R3는 전술한 바와 같고 R2는 R1에 관해 전술된 바와 같은 카복실 차단 그룹을 나타낸다) 또는 이에 상응하는 아실화제로 아실화시킴을 특징으로 하여 제조한다.
상술한 과정에서, 일반식(Ⅱ)의 출발물질은 바람직하게는 B가 ＞S 이며 점선이 세프-3-엠 화합물을 나타내는 화합물이다.
일반식(Ⅱ)의 그룹 Y가 예를들어 N-알킬 피리디늄 그룹에서와 같이 전하를 띠고, 이 화합물이 4-위치에 -COOR1(R1은 전술한 바와 같다) 그룹을 함유하면, 이 화합물은 할라이드(예, 클로라이드 또는 브로마이드)또는 트리플루오로아세테이트 음이온 같은 음이온 A
Figure kpo00013
을 포함하게 된다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 제조에 사용되는 아실화제에는 산할로겐화물, 특히 산 염화물 또는 브롬화물이 포함된다. 이와 같은 아실화제는 산(III) 또는 그의 염을 오염화인, 염화티오닐 또는 옥살릴 클로라이드 등의 할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
산 할로겐화물을 사용하는 아실화는 수성 또는 비수성 반응 매질 중에서, 편리하게는 -50내지 ＋50℃, 바람직하게는 -20 내지 ＋30℃에서, 필요하면 산결합제 존재하에 이루어질 수 있다. 적절한 반응매질로는 수성아세톤 같은 수성케톤, 에틸 아세테이트 같은 에스테르, 메틸렌클로라이드 같은 할로겐화 탄화수소, 디메틸아세트 아미드 같은 아미드, 아세토니트릴 같은 니트릴, 또는 이런 용매 두가지 이상의 혼합물이 포함된다. 아실화반응에서 생성되는 수소 할로겐화물을 제거하는 산 결합제로는 3급 아민(예, 트리에틸아민 또는 디메틸아닐린), 무기 염기(예, 탄산칼슘 또는 중탄산 나트륨), 및 저급 1,2-알킬렌 옥사이드(예, 에틸렌옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드)같은 옥시란이 적절하다.
일반식(Ⅲ)의 산 자체를 일반식(Ⅰc) 화합물의 제조에 아실화제로 사용할 수도 있다. 산(Ⅲ)을 사용하는 아실화는 바람직하게는 축합제(예 : N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 또는 N-에틸-N'-γ-디메틸아미노프로필 카보디이미드 같은 카보디이미드; 카보닐디이미다졸 같은 카보닐 화합물 N-에틸-5-페닐이속사졸륨퍼클로레이트 같은 이속사졸륨염) 존재하에 수행한다.
아실화는 활성화에스테르, 대칭 무수물 또는 혼합무수물(예, 피발산, 또는 저급알킬할로포르메이트 같은 할로 포르메이트에 의해 생성된 무수물)같은 일반식(Ⅲ)산의 다른 아미드-생성 유도체로도 수행될 수 있다. 혼합무수물은 또한 인산류(예, 인산 또는 아인산), 황산 또는 지방족 또는 방향족 설폰산(예, 톨루엔-p-설폰산)으로도 생성될 수 있다. 활성화 에스테르는 예를들어 전술한 축합제 존재하에 1-하이드록시벤조트리아졸을 이용하여 자체내에서 편리하게 생성할 수도 있으며 또는 미리 생성할 수도 있다.
유리산 또는 그의 상기 언급한 아미드-생성 유도체를 사용하는 아실화는 바람직하게는 메틸렌클로라이드, 테트라히아드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 등의 무수반응 매질중에서 수행된다.
필요하면 4-디메틸아미노피리딘 같은 촉매존재하에 아실화 반응을 수행할 수도 있다.
일반식(Ⅲ)의 산 및 이에 상응하는 아실화제는, 필요하면 그의 산부가염 형태로 제조하여 사용할 수 있다. 예를들어 염산염으로써 산염화물을 브롬화수소산염으로써 산 브롬화물을 사용한다.
반응 생성물은 재결정, 이오노프레시스, 칼럼크로마토그래피 및 이온 교환기의 사용(예, 이온 교환수지상 칼럼크로마토그래피) 또는 거대망상수지를 포함한 여러가지 방법에 의해 예를들어 미반응 세팔로스포린 출발물질 및 다른 물질을 함유할 수도 있는 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.
본 발명에 따라 수즉되는 Δ2-세팔로스포린 에스테르 유도체는, Δ2-에스테르를 피리딘 또는 트리에틸아민 같은 염기로 처리하는 등의 방법에 의해 상응하는 Δ3-유도체로 전환시킬 수 있다.
세트-2-엠 반응 생성물을 퍼아세트산 또는 m-클로퍼벤조산 등의 과산과의 반응에 의해 상응하는 세프-3-엠-1-옥사이드로 산화시킬 수도 있으며, 생성된 설폭사이드를 필요하면 후술되는 바와 환원시켜 사응하는 세프-3-엠 설파이드를 생성할 수도 있다.
B가 ＞S →O인 화합물이 수득된 경우, 예를들어 아세틸클로라이드 등과의 반응에 의해(아세톡시 설포늄의 경우) 자체내에서 생성된 상응하는 아실옥시설포늄 또는 알콕시설포늄염을 환원시켜 상응하는 설파이드로 전환시킬 수 있는데, 환원 반응은 나트륨 디티오나이트, 또는 수혼화성 용매(예, 아세트산, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸 포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드)중 요드화 칼륨 용액 경우와 같은 요다이드 이온에 의해 이루어진다. 반응 온도는 -20°내지 ＋50℃의 범위이다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 대사가 용이한 에스테르 유도체는 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 염 또는 그에 보호된 유도체를, 편리하게는 디메틸포름아미드 또는 아세톤 같은 불활성 유기용매 중에서 아실옥시알킬할라이드(예, 요다이드)같은 적절한 에스테르화제와 반응시키고, 필요하면 보호그룹을 제거하여 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 염기염은 일반식(Ⅰ)의 산을 적절한 염기와 반응시켜 생성할 수 있다. 예를들어, 나트륨 또는 칼륨염은 2-에틸헥사노에이트 또는 중탄산염을 이용하여 제조할 수 있다.
산부가염은 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그의 대사가 용이한 에스테르 유도체를 적절한 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물이 이성체 혼합물로 수득된 경우에는 결정화 또는 크로마토그래피 같은 통상적 방법에 의해 신이성체를 수득할 수 있다.
본 발명에 따라 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는데 출발물질로는 신이성체형 또는 신이성체가 적어도 90%인 신이성체 및 상응하는 안티이성체의 혼합물 형태인 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 그에 상응하는 산할로겐화물 및 무수물을 사용하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅲ)의 산(단 Ra및 Rb는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필리덴 그룹을 생성하지 않는다)은 일반식(Ⅳ)의 화합물을
Figure kpo00014
(상기식에서 R3는 전술한 바와 같고 R4는 카복실차단 그룹을 나타낸다) 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키고
Figure kpo00015
(상기 식에서 Ra, Rb및 R2는 전술한 바와 같고 T는 클로로, 브로모 또는 요도같은 할로겐, 설페이트 또는 토실레이트 같은 설포네이트이다), 카복실차단 그룹 R4를 제거하여 제조할 수 있다. 이와같은 에테르화 반응을 전후하여 이성체를 분리할 수 있다. 에테르화 반응은 일반적으로 탄산칼륨 또는 수소화 나트륨등의 염기존재하에 이루어지며 바람직하게는 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 같은 사이클릭에테르, 또는 디메틸포름 아미드 같은 N,N-이치환 아미드 등의 유기 용매중에서 수행한다. 이 조건하에 옥시이미노그룹의 배위는 에테르화 반응에 의해서도 거의 변함이 없다. 만일 반응에 일반식(IV) 화합물의 산부가염을 사용하는 경우에는 염기 존재하에 반응을 수행해야 한다. 염기는 문제의 산을 신속히 중화시키기에 충분한 양을 사용해야 한다.
일반식(Ⅲ)의 산은 또한 일반식(Ⅵ)의 화합물을
Figure kpo00016
(상기식에서 R3및 R4는 전술한 바와 같다) 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시키고
Figure kpo00017
(상기식에서 Ra, Rb및 R2는 전술한 바와 같다)
카복실차단 그룹 R4를 제거하고 필요하면 신 및 안티이성체를 분리하여 제조할 수 있다.
바로 위에서 언급한 반응은 특히 Ra및 Rb가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로프로필리덴 그룹을 생성하는 일반식(Ⅲ)의 산을 제조하는데 이용한다. 이 경우에, 일반식(Ⅶ)의 화합물은 통상적 방법으로 예를들어 벨기에 왕국 특허명세서 제866,422호에 기술된 t-부틸-1-아미노-옥시사이클로프로판 카복실레이트 합성법에 따라 제조할 수 있다.
일반식(III)의 화합물은 또한 통상적 방법으로, 예를들어 전술한 바와 같은 방법으로 상응하는 산 할로겐화물 및 무수물 및 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
일반식(II)의 화합물은 또한 통상적 방법으로, 예를들어 영국특허 제1,012,943 및 1,241,657호 등의 방법에 따른 상응하는 3-아실옥시메틸 또는 3-할로메틸 화합물의 적절한 친핵제에 의한 친핵성 치환반응에 의해 제조할 수도 있다.
출발물질인 일반식(Ⅱ) 화합물의 또 다른 제조방법은 상응하는 보호된 7β-아미노 화합물을 통상적 방법으로 예를 들어 PCI5를 이용하여 탈보호하는 것이다. 이와 같이 하여 생성된 일반식(Ⅱ) 화합물의 예로는 7-아미노-3-〔(1-메틸피리디늄-4-일) 티오메틸〕세프-3-엠-4-카복실레이트가 있다.
상기 변형반응중 경우에 따라서는 문제 화합물 분자중의 민감한 그룹을 보호하여 원치않는 부작용을 피하도록 하는 것이 필요하다. 예를 들어, 상기 언급된 반응 연쇄과정 중 어느 단계에서든 아미노 티아졸릴 부위의 NH2그룹을 예를 들어 트리틸화, 아실화(예 : 클로로아세틸화), 양자화 또는 다른 통상적 방법에 의해 보호하는 것이 필요할 수도 있다. 보호그룹은 목적 화합물의 분해를 야기치 않는 어떤 편리한 방법으로도 제거할 수 있는데, 예를 들어 트리틸 그룹의 경우에는 바람직하게는 물같은 양자성 용매 존재하에 아세트산, 포름산, 클로로 아세트산 또는 트리플루오로 아세트산 등의 임의 할로겐화 카복실산 또는 염산 등의 광산 또는 그와 같은 산의 혼합물을 이용하여, 클로로아세틸 그룹의 경우에는 티오우레아로 처리하여 제거할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 제조 또는 필요한 출발물질의 제조에 사용되는 카복실차단그룹은 바람직하게는 반응연쇄과정중 적절한 단계, 편리하게는 최종 단계에서 쉽게 떼어낼 수 있는 그룹이다. 그러나, 경우에 따라서는 아실옥시-메틸 또는 -에틸그룹(예 : 아세톡시-메틸 또는 에틸 또는 피발로일옥시메틸) 같은 무득한 대사불안정 카복실차단 그룹을 사용하고 최종 생성물 중에 그대로 남겨두어 일반식(Ⅰ) 화합물의 적절한 에스테르 유도체를 생성하는 것이 편리할 수도 있다.
적절한 카복실 차단그룹은 이 분야에 잘 알려져 있는데, 대표적인 차단된 카복실 그룹은 영국 특허 제 1,399,086호에 기재되어 있다. 바람직한 차단된 카복실 그룹은 p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 및 디페닐메톡시카보닐 같은 아릴저급 알콕시카보닐그룹; t-부톡시카보닐 같은 저급 알콕시카보닐그룹 및 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 같은 저급할로알콕시카보닐 그룹을 포함한다. 카복실차단 그룹은 후에 문헌에 기술된 적절한 어떤 방법에 의해서도 제거될 수 있는데 예를 들면 효소-촉매화 가수분해가 그러하듯이 많은 경우에 산 또는 염기 촉매화 가수분해를 이용할 수 있다.
본 발명의 항생제와 유사하게 통상적인 방법으로 투여해 적합한 형태로 제형화할 수 있으며, 인체 또는 수의 약품으로의 용도에 적합한 본 발명에 따른 항생제를 함유하는 약학적 조성물은 본 발명의 범위내에 포함된다. 이러한 조성물은 필요한 약학적 담체 또는 부형제를 첨가하여 통상적인 방법으로 제조된다.
본 발명에 따른 항생제는 주사용으로 제형화할 수 있고 앰플단위제형 또는 수회 용량형으로 제조하는데 필요한 경우 보존제를 가한다. 본 조성물은 또한 현탁제, 액제, 또는 유성 또는 수성 담체중의 유제 형태로 제조할 수 있으며, 현탄제, 안정화제 및 또는 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또는 활성성분을 투여시 적합한 담체(예 : 발열성 물질을 제거한 멸균수)를 가해 재구성하여 사용하는 분말 형태를 제형화할 수도 있다.
필요한 경우 이러한 분말제형에 적합한 무독성 염기를 함유시켜서 유효성분의 수용성을 증진시키고/거나 분말을 물로 재구성시켰을때 생성되는 수성제형의 pH가 생지학적으로 적절한 범위가 되도록 한다.
이와 달리 분말을 용해하는 물에 염기를 가할 수도 있다. 염기의 예를 들면, 탄산나트륨, 중화산나트륨 또는 나트륨 아세테이트와 같은 무기염기 또는 리신 또는 리신 아세테이트와 같은 유기염기가 있다.
항생제는 코코아지 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제용 기제를 함유시켜 좌제로 제형화할 수도 있다.
수의약품용 조성물은 지속성 또는 속-방출성 기제를 사용하며 유방내 투여용 기제로 제형화할 수 있다.
상기 조성물은 투여방법에 따라 0.1% 이상, 예를 들어 0.1% 내지 99% 까지의 활성물질을 함유할 수 있다. 조성물을 용량 단위로 하는 경우 각 단위에는 유효성분 50 내지 1500mg을 함유시키는 것이 바람직하다. 성인 치료에 사용되는 용량은 투여경로, 회수에 따라 1일에 500 내지 6000mg이 바람직하다. 예를들면 성인의 경우 1일에 1000 내지 3000mg을 정맥내 또는 근육내 투여하면 충분하다. 슈도모나스 감염증 치료에는 1일 투여량을 높일 필요가 있다.
본 발명에 따른 항생제는 페니실린 또는 다른 세파로스포린과 같은 치료제와 혼합하여 투여할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명할 것이다. 온도는 모두 섭씨이며 "페트롤"은 석유 에테르(비점 40 내지 60°)이다.
양자 자기공명(p.m.r) 스펙트라 100MHz에서 측정하였다. 적분결과는 지시된 바와 일치하며, 커플링 상수인 J는 HZ 단위이다. 각 부호의 의미는 다음과 같다. S=단일선, d=이중선, dd=복이중선, m=다중선, q=사중선 및 ABq=AB 사중선.
[제조실시예 1]
에틸(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노) 아세테이트.
빙초산 296ml에 에틸아세토아세테이트 292g을 용해하여 교반 및 빙냉한 용액에, 물 400ml에 아질산나트륨 180g을 용해한 용액을 반응온도가 10℃ 이하로 유지되도록 하면서 가한다. 약 30분간 교반 및 냉각을 계속하고 물 800ml에 염화칼륨 160g을 용해한 용액을 가해 준다. 생성된 혼합물을 한시간동안 교반해주고 하층의 오일상을 분리한 다음 수성층을 디에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 오일과 합하고 이어서 물, 포화염수로 세척한 다음 탈수, 증발시킨다. 정치에 의해 고화시킨 잔사 오일을 석유에테르로 세척하고 수산화칼륨상에서 진공하에 건조하여 에틸(Z)-2(하이드록시이미노)-3-옥소부티레이트 309g을 수득한다.
디클로로메탄 400ml에 에틸(Z)-2-(하이드록시이미노)-3-옥소부티레이트 150g을 용해한 용액을 교반 및 빙냉하고, 여기에 설푸릴클로라이드 140g 적가한다. 생성된 용액을 3일간 실온에서 유지시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 디에틸에테르에 용해시키고 세척액이 거의 중성이 될때까지 물로 세척한 다음 탈수, 증발시킨다. 잔사인 오일 177g을 에탄올 500ml 및 디메틸아닐린 77ml에 용해시키고 교반하면서 티오우레아 42g을 가한다. 2시간 후에, 생성물을 여과하여 모은 다음 에탄올로 세척하고 건조하여 상기 표제 화합물 73g을 수득한다. 융점 : 188°(분해).
[제조실시예 2]
에틸(Z)-2-하이드록시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세테이트 염산염
트리틸클로라이드 16.75g을, 트리에틸아민 8.4ml을 함유하는 디메틸포름아미드 28ml에 제조실시예 1의 생성물 12.91g을 용해하여 교반하고 -30℃로 냉각한 용액에 2시간에 걸쳐서 소량씩 가한다.
혼합물을 한시간에 걸쳐 15℃로 가온하고 2시간동안 더 교반해준 후 물 500ml 및 에틸아세이트 500ml에 분배한다. 유기상을 분리하고, 물(500ml×2회)로 세척한 후 1N 염산 500ml을 가하여 진탕시킨다.
침전을 모으고 물 100ml, 에틸아세테이트 200ml 및 에테르 200ml로 연속하여 세척하고 진공하에 건조하여 상기 표제 화합물 16.4g을 백색 고체로서 수득한다. 융점 : 184 내지 186℃(분해).
[제조실시예 3]
에틸(Z)-2-(2-t-부톡시카보닐프로프-2-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세테이트.
디메틸설폭사이드 25ml에 탄산칼륨 34.6g 및 t-부틸-2-브로모-2-메틸프로피오네이트 24.5g을 용해한 용액을 디메틸설폭사이드 200ml에 제조실시예 2의 생성물 49.4g을 용해한 용액에 질소기류하에 가한 다음 실온에서 6시간 동안 혼합물을 교반해 준다. 혼합물을 물 2ℓ에 붓고 10분간 교반해준 후 여과한다.
고체물질을 물로 세척하고 에틸 아세테이트 600ml에 용해시킨다. 이 용액을 물, 2N 염산, 물 및 포화염수로 연속적으로 세척해준 후 탈수, 증발시킨다. 잔사를 석유에테르(비점 : 60 내지 80℃)로 재결정하여 상기 표제 화합물 34g을 수득한다. 융점 : 123.5 내지 125°.
[제조실시예 4]
(Z)-2-(2-t-부톡시카보닐프로프-2-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트산.
제조실시예 3의 생성물 2g을 메탄올 20ml에 용해시키고 2N 수산화나트륨 3.3ml를 가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨 다음 농축한다. 잔사를 물 50ml 2N 염산 7ml 및 에틸아세테이트 50ml의 혼합물에 녹이고, 유기상을 분리한 후 수성층을 에틸아세테이트로 추출한 다음 유기용액을 합하여 물, 포화염수로 연속하여 세척하고, 탈수, 증발한다. 잔사를 4염화탄소 및 석유에테르의 혼합물로 재결정하여 상기 표제 화합물 1g을 수득한다. 융점 : 152 내지 156°(분해).
[제조실시예 5]
에틸(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1-t-부톡시 카보닐 사이클로부트-1-옥시이미노) 아세테이트.
제조실시예 2의 생성물 55.8g을 실온에서 질소 존재하에 디메틸설폭사이드 400ml중에서 탄산칼륨(미세하게 분쇄된것) 31.2g과 함께 교반한다. 30분 후, t-부틸-1-브로모사이클로부탄카복실레이트 29.2g을 가하고 8시간 후에 탄산칼륨 31.2g을 가하고, 다음 3일동안 탄산칼륨을 16g 씩 6회 가하고, 3일후에 t-부틸-1-브로모-사이클로부탄카복실레이트 3.45g을 다시 가해 준다. 도합하여 4일후 혼합물을 빙수 약 3ℓ에 붓고 고체물질을 여과하여 모은 후 물 및 석유에테르로 잘 세척한 다음 에틸아세테이트에 용해하고 용액을 염수로 2회 세척한 후 황산마크네슘으로 탈수하고 증발하여 거품상 물질을 얻는다. 이 거품상 물질을 에틸아세테이트-석유에테르(1 : 2)에 용해시키고 실리카겔 500g을 통하여 여과한 다음 증발시켜 상기 표제 화합물 60g을 거품상 물질로서 수득한다.
νmax(CHBr3) 3400(NH) 및 1730cm-1(에스테르).
[제조실시예 6]
(Z)-2-(1-t-부톡시카보닐사이클로부트-1-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트산.
제조실시예 5의 생성물 3.2g및 탄산칼륨 1.65g의 혼합물을 메탄올 180ml 및 물 20ml에 가하여 9시간동안 환류시킨 후 혼합물을 실온으로 냉각한다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸아세테이트 및 물로 분해시키고, 여기에 2N 염산 12.2ml를 가한다. 유기상을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트로 추출한다.
합한 유기추출물을 포화염수로 세척하고, 탈수 증발시켜 상기 표제 화합물 2.3g을 수득한다.
Figure kpo00018
[실시예 1]
a) 디페닐메틸(6R, 7R)-7-아미노-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트 브로마이드.
디페닐메틸(6R, 7R)-7-아미노-3-브로모메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트 염산염 500mg을 테트라하이드로푸란 20ml에 현탁시키고 트리에틸아민 0.14ml로 처리한다. 0℃에서 약 5분간 교반해준 후 투명하게 된 용액을 N-메틸피리드-4-티온 150mg으로 처리하고, 이 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반해준 후 0℃에서 16시간 동안 정치해 준다. 백색 고체물질을 여과해낸 다음 테트라하이드로푸란 및 디에틸에테르로 세척하고 주변 온도에서 16시간동안 진공하에 건조하여 상기 표제 화합물 500mg을 수득한다.
τ(DMSO-d6) 1.26(d,
Figure kpo00019
에 인접한 피리디늄 양자), 2.09(d, 피리디늄 양자), 3.01(s,
Figure kpo00020
Ph2), 4.88(d, J5Hz, 7-H), 5.08(d, J5Hz,
Figure kpo00021
), 5.77(s, 3-CH2및
Figure kpo00022
), 6.15 및 6.50(m, 2-H2).
b) 디페닐메틸(6R, 7R)-7-〔(Z)-2-(2-t-부톡시카보닐프로프-2-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티나졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸피리디늄-4-일-티오메틸) 세프-3-엠-4-카복실레이트 브로마이드.
메틸렌클로라이드 8ml에 5염화인 170mg을 가하고 0℃로 냉각한 다음 제조실시예 4의 생성물 0.44g을 가한다. 0℃에서 30분간 교반해준 후 트리에틸아민 0.25ml를 가하고 이 용액을 0℃에서 5분간 더 교반해준 후, 0℃에서 메틸렌클로라이드 5ml에 a)단계의 생성물 450mg을 용해한 용액을 10분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 2시간동안 주변 온도에서 교반해주고 약 0℃에서 16시간동안 정치한 다음, 에틸아세테이트 50ml 및 물 50ml의 혼합물에 붓는다. 혼합물을 격렬하게 교반해준 후 에틸아세테이트층을 모은다. 유기용매를 증발시킨후 고체 잔사를 소량의 디에틸에테르로 연마하고 여과한 다음 디에틸에테르로 세척하고 40℃에서 진공하에 건조하여 상기 표제 화합물 680mg을 분말로서 수득한다.
νmax(뉴졸) 1786(β-락탐), 1680 및 1545(아미드), 2600 및 1710cm-1(CO2H).
c) (6R, 7R)-7-〔(Z)-2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)-아세트아미도〕-3-(1-메틸피리디늄-4-일티오메틸) 세프-3-엠-4-카복실레이트.
b) 단계의 생성물 400mg을 아니솔 1ml 및 트리플루오로 아세트산 4ml로 0℃에서 약 1시간동안 처리하고, 본 발명의 동일자 분할출원 Ⅰ의 실시예 5c)에서와 같이 하여 생성물을 분리하여 상기 표제 화합물을 수득하는데 이 생성물의 n. m. r. 특성은 상기 분할 출원 Ⅰ의 실시예 3 b) 생성물의 특성과 유사하다.
Figure kpo00023
[실시예 2]
a) 디페닐메틸(6R, 7R)-7-〔(Z)-2-(1-t-부톡시카보닐사이클로부트-1-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트아미도〕-3-(1-메틸테트라졸-5-일티오메틸) 세프-3-엠-4-카복실레이트.
제조실시예 6의 생성물 4.5g을 테트라하이드로푸란 100ml에 용해하고 여기에 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 1.18g, 디사이클로헥실카보디이미드 2.39g을 가한다. 생성된 현탄액을 디페닐메틸 7-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일 티오메틸) 세프-3-엠-4-카복실레이트 3.82g으로 처리하고 25℃에서 24시간 동안 교반한 다음 혼합물을 여과하여 증발시키고 잔사를 실리카겔상에서 에틸 아세테이트-석유에테르(1 : 2 내지 1 : 1)를 용출제로 사용하여 크로마토그라피 한다. 생성물 4.52g 올에테르로 결정화하여 상기 표제 화합물을 수득한다. 융점 : 139℃(분해).
〔α〕D(DMSO)-68°;
λmax(EtOH) 260nm(inf) (
Figure kpo00024
22,000).
b) (6R, 7R)-7-〔(Z)-2-(1-카복시사이클로부트-1-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트아미도〕-3-(1-메틸테트라졸-5-일 티오메틸) 세트-3-엠-4-카복실산.
a)단계 생성물 2.445g을 아니솔 10ml에 가하고 트리플루오로아세트산 20ml로 처리한 다음 혼합물을 25℃ 1시간 동안 교반해 준다. 진공하에 휘발성 용매를 거의 다 제거한 후 잔사를 에틸아세테이트에 용해하고 물로 완전히 세척한 다음 탈수, 증발시킨다. 잔사인 오일을 석유에테르로 처리하고 생성된 고체물질을 모은후 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 이 용액을 물로 완전히 세척하고 증발, 건조시켜 상기 표제화합물 1.21g을 수득한다. 융점 : 143℃(분해)
λmax(pH 6 완충액 258(inf) (
Figure kpo00025
20,530), 305nm(inf)(ε6,450).
c) (6R, 7R)-7-〔(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카복시 사이클로부트-1-옥시이미노) 아세트아미도〕-3-(1-메틸테트라졸-5-일 티오메틸) 세트-3-엠-4-카복실산.
b) 단계 생성물 1.155g을 90% 포름산 15ml에 용해하고 물 4ml를 가한다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반해준 후 물에 붓고 여과한다. 여액을 디클로로메탄으로 추출하여 수성층을 감압하에 농축시킨다.
생성된 고체물질을 모으고 건조하여 상기 표제 화합물 407mg을 수득한다.
〔α〕D(DMSO)-65°.
λmax(pH6 완충액) 240(ε 18,350), 252(inf)(ε 18,050), 302.5nm(inf)(ε 7,600).
모액을 증발시키거나 상기 b)단계의 수성 세척액을 증발시키면 상기 표제 화합물을 더 수득할 수 있다.
[실시예 3]
a) 디페닐메틸(6R, 7R)-7-〔(Z)-2-(2-t-부톡시카보닐프로프-2-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트아미도〕-3-(1-메틸테트라졸-5-일 티오메틸) 세프-3-엠-4-카복실레이트.
제조실시예 4의 생성물 4.39g 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 1.18g을 무수 테트라하이드로푸란 100ml에 용해한 용액에 디페닐메틸(6R, 7R)-7-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일 티오메틸)세프-3-엠-4-카복실레이트 3.8g 및 테트라하이드로푸란 50ml에 디사이클로헥실카보디이미드 2.37g을 용해한 용액을 가한다. 24시간 후에 혼합물을 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 에틸 아세테이트-석유에테르(비점 : 60 내지 80°)(1 : 1 내지 3 : 3)를 용출제로 사용하여 크로마토그라피한 후 에테르로 재결정하여 상기 표제 화합물 2.8g을 수득한다. 융점 : 141℃.
〔α〕D(DMSO)-73°
b) (6R, 7R)-7-〔(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트 아미도〕-3-(1-메틸테트라졸-5-일티오메틸) 세프-3-엠-4-카복실산
a) 단계 생성물 2.0g을 아니솔 10ml에 가하고 25°에서 트리플루오로아세트산 20ml과 교반한다.
2시간 30분후 휘발성 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 물 및 에틸아세테이트로 분배시킨다. 수성층을 증발시켜 상기 표제 화합물 920mg을 수득한다.
〔α〕D(DMSO)-58°
λmax(pH6 완충액) 232(inf)(ε 17,860), 256nm(inf)(ε16,280).
[실시예 4]
a) 디페닐메틸(6R, 7R)-7-〔(Z)-2-(1-t-부톡시카보닐사이클로부트-1-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도〕-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-세프-3-엠-카복실레이트 브로마이드
메틸렌클로라이드 50ml에 오염화인 0.92g을 가하고 0°로 냉각한후 제조실시예 6의 생성물 2.33g을 가한다. 용액을 약 -20°에서 30분간 교반해주면서 트리에틸아민 1.25ml를 가한다. -20°에서 5분간 더 교반한후, 메틸렌클로라이드 40ml에 실시예 1a)의 생성물을 가한 현탄액 -10°에서 가한다.
혼합물을 약 2시간 동안 주변 온도에서 교반해 주면 거의 투명한 용액이 되는데 이때 물 200ml 및 에틸아세테이트 300ml에 붓는다. 혼합물을 진탕시키고 에틸아세테이트층을 분리한다. 진공하에 용매를 증발시킨후 고체 잔사를 테트라하이드로푸란 30ml에 용해하고 디에틸에테르 90ml로 처리한다. 침전된 고체물질을 여과하여 디에틸에테르로 세척하고 진공하에 40°에서 건조하여 상기 표제 생성물 2.3g을 분말로서 수득하는데 이 생성물의 분광성은 앞서 언급된 분할출원 Ⅰ의 실시예 6 b)생성물의 분광성과 유사하다.
b) (6R, 7R)-7-〔(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카복시사이클로부트-1-옥시이미노)-아세트dk미도〕-3-(1-메틸피리디늄-4-일티오메틸)세프-3-엠-4-카복실레이트
a) 단계 생성물 0.9g을 98% 포름산 7ml과 15분간 실온에서 교반하고 shd염산 0.2ml를 가한후 총 1시간 30분간 계속하여 교반하고, 용매를 실온에서 고진공하에 증발시키고 생성된 거품상 고체물질을 아세톤 30ml로 연마한다. 고체물질을 여과하고 디에틸에테르로 세척한후 진공하여 건조하여 상기 표제 화합물 0.5g을 분말로 수득하는데 이 n. m. r스펙트럼은 불할출원 Ⅰ의 실시예 4c) 생성물의 스펙트럼과 유사하다.
Figure kpo00026
[제형실시예]
[실시예 A-주사용 분말]
바이알의 조성
(6R, 7R)-7-〔(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트dk미도〕-3-(1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트 500mg
나트륨아세테이드(무수) 69mg
방법
세팔로스포린 항생제를 나트륨 아세테이트와 혼합하여 초자바이알에 충전한다. 바이알의 상부공간을 질소로 퍼즈하고 콤미네이션 실(seal)로 밀봉한다.
투여하기전 주사용수 2ml를 가하여 생성물을 용해시킨다.
[실시예 B 유방내주사제(수의용)]
조성
(6R, 7R)-7-〔(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도〕-3-(1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸세프-3-엠-4-카복실레이트, 모노나트륨염 200mg,
폴리소르베이트60 3.0% w/v, 백납 6.0w/v, 땅콩기름 91.0 w/v을 가해 5.0g으로 한다.
방법
후자의 3성분을 함께 150℃에서 한시간동안 가열한후 교반하면서 실온으로 냉각시킨다. 이 담체에 분쇄한 멸균 항생제를 무균적으로 가해 고속 혼합기로 혼합한다. 멸균 플라스틱 주사기에 주사기당 충진 중량 5.00g의 생성물을 무균충진한다.
[실시예 C-주사용 분말]
바이알 조성
(R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카복시사이클로부트-1-옥시이미노)아세트아미노〕-3-(1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸세프-3-엠-4-카복실레이트500mg
메글루민 161mg
방법
세팔로스포린 항생제를 메글루민과 혼합하여 초자 바이알에 충진하다. 바이알의 상부공간을 질소로 퍼즈하고 콤비네이션 실(seal)로 밀봉한다. 투여하기전 주사용수 2ml를 가하여 생성물을 용해시킨다.
[실시예 D-주사용 분말]
초자 바이알에 멸균한 6R, 7R)-7-〔(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카복시사이클로부트-1-옥시이미노)아세트아미도〕-3-(1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸세프-3-엠-4-카복실레이트, 모노나트륨염을 바이알당 항생물질산 1.00g에 상당하는 양을 충진한다. 충진은 멸균 질소 블랭킷 존재하에 무균적으로 수행한다. 고무 디스크 또는 플러그를 사용하여 바이알을 밀폐하고 알미늄 겉마개로 고정시켜 가스의 혼입 또는 미생물의 침입을 방지한다. 투여하기 직전에 주사용수 또는 다른 적합한 멸균 담체에 생성물을 용해시킨다.
폴리소르베이트 60은 에틸렌옥사이드 단위 약 20을 함유한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노소테아레이트이고 메글루민은 N-메틸글루카민 BP이다.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염 또는 N-실릴유도체를 일반식(Ⅲ)의 산 또는 이에 상응하는 아실화제로 아실화시킴을 특징으로하여 일반식(I c)의 화합물, 그의 무독성염 및 무독하여 대사가 용이한 에스테르를 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    Figure kpo00028
    상기식에서 Ra및 Rb는 같거나 다르며 각각 탄소수 1내지 4의 알킬그룹을 나타내거나 Ra및 Rb는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 탄소수 3내지 7의 사이클로알킬리덴 그룹을 생성하며; B는 ＞S 또는 ＞S →0이고; Y는 적어도 하나의 질송원지를 함유하는, 탄소와 연결된 5-또는 6-원의 헤테로 사이클릭환을 나타내는데, 이는 질소원자외에도 하나 또는 그 이상의 황원자를 함유할수도 있으며/있거나 탄소수 1내지 4의 알킬그룹으로 치환될수 있으며, R1은 수소 또는 카복실 차단 그룹을 나타내고; R2a는 수소 또는 카복실차단 그룹을 나타내며; R3은 아미노 또는 보호된 아미노그룹을 나타내고, 2-,3- 및 4-위치를 연결하는 점선은 이 화합물이 세프-2-엠 또는 세프-3-엠 화합물임을 나타내며; R2는 카복실차단 그룹을 나타낸다.
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