KR830000835B1 - 세팔로스포린 항생제의 제조방법 - Google Patents

세팔로스포린 항생제의 제조방법 Download PDF

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힐다오' 칼라간 신티아
죠지 허버트 리버모어 데비드
얼 뉴얼 크리스토퍼
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글락소 그룹 리미피트
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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 항생제의 제조방법
본 발명은 1979년 특허원 제1689호의 분할 출원이다.
본 발명은 항생제로 유용한 세팔로스포린 항생제 화합물 및 그의 무독성염 및 무독성의 용이하게 대사될 수 있는 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 세팔로스포린 화합물은 다음 문헌[즉, J.Amer.Chem.Soc. 1962,84,3400]에 기술된 "세팜을 참조하여 명명하며, "세펨"은 한개의 이중 결합을 갖는 기본 세팜 구조를 말한다.
세팔로스포린 항생제는 인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아에 의한 질병을 치료 하는데 널리 사용되며, 특히, 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의한 질병의 치료와 페니실린과민성 환자를 치료하는데 유용하다. 여러 경우에 있어서, 그램양성 및 그램음성 미생물들에 모두 활성을 나타내는 세팔로스포린 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 따라서 여러가지 형태의 광범위한 세팔로스포린 항생제의 개발에 관해 상당히 연구되어 왔다.
예를들어, 영국 특허 제1,399,086호에는 7β-(α-에테르화된 옥스 이미노)-아실아미도 기[여기에서 옥스이미노 기는 syn 배열을 갖는다.]를 함유한 신규의 세팔로스포린 항생제가 기술되어 있다. 이 부류의 항생제 화합물은 특히 여러가지의 그램음 성균에 의해 생성되는 β-락타마제에 대해 매우 안정하면서 그램양성 및 그램음성균에 대해 높은 항생력을 갖는 것이 특징이다.
이 부류의 화합물 발견은 이 분야에서 향상된 성질, 예를들어 특정 부류의 세균, 특히 그램음 성균에 대한 향상된 성질을 갖는 화합물을 발견하는 시도에 더 박차를 가하였다.
영국 특허 제1,496,757호는 다음 일반식(A)의 7β-아실아미도 기를 함유한 세팔로스-포린 항생제[여기에서 화합물은 syn 이성체이거나, syn 이성체를 적어도 90% 함유한 syn 및 anti 이성체의 혼합물이다]가 기술되어 있다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서,
R는 티에닐 또는 푸릴기이고 :
RA및 RB는 광범위하며, 예를들면 C1-4알킬기이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C3-7사이클로-알킬리덴기를 형성하며 :
m 및 n은 각각 0 또는 1이다(단, m과 n의 합은 0 또는 1임).
세팔로스포린 분자의 3- 위치는 비치환되거나 여러가지의 가능한 치환체중 하나를 함유할 수도 있다. 이러한 화합물들은 특히 그램음성 균에 대해 우수한 활성을 갖는다는 사실이 발견되었다.
또 영국 특허 제1,522,140호에는 다음 일반식(B)의 세팔로스포린 항생제[여기에서, 화함물은 syn 이성체거나, syn 이성체를 적어도 90% 함유하는 syn 및 anti 이성체의 혼합물로서 존재한다]가 기술되어 있다.
Figure kpo00002
상기 일반식에서,
R1은 푸릴 또는 티에닐기이고 :
R2는 C1-4알킬기, C3-7사이클로 알킬기, 푸릴메틸 또는 티에닐메틸기이며 :
R3는 수소, 또는 카바모일, 카복시, 카복시메틸, 설포 또는 메틸기이다.
이들 화합물은 광범위한 그램양성 및 그램음 성균에 대해 높은 항균력을 나타내며, 또한 여러가지의 그램음 성균에 의해 생성되는 β-락타마제에 대해 매우 안정할 뿐만 아니라 생체에서도 매우 안정하다.
유사한 구조를 갖는 다른 화합물들이, 향상된 광범위 스펙트럼의 항균력 및 또는 그램음 성균에 대해 강한 작용을 가진 항생제를 발견하려는 시도에 의해 이들 화합물로부터 개발되었다. 이 개발은 상기 일반식의 7β-아실아미도기 및 세팔로스포린 분자의 3- 위치에 특정한 기를 도입 시키는 등 여러가지 변화를 유도 하였다. 예를들어, 벨기에 왕국 특허 제852,427호(여기에 기술된 세팔로스포린 항생제 화합물은 영국 특허 제1,399,086호의 범위내에 포함됨)에는 일반식(A) 중 R가 2-아미노 티아졸-4-일을 비롯한 다른 여러가지의 유기기로 치환되고, 옥스이미노기내의 산소 원자가 지방족 탄화수소기에 부착되며, 이 지방족 탄화수소기 자체가 카복시기로 치환될 수 있는 세팔로스포린 항생제 화합물이 기술되어 있다. 이러한 화합물에 있어서 3-위치의 치환체는 아실옥시메틸, 하이드록시메틸, 포르밀 또는 임의로 치환된 복소환상 티오메틸기 등이다.
또한 벨기에 왕국 특허 제836,813호에는 상기 일반식(A)중 R이 2-아미노 티아졸-4-일로 치환되고 옥스이미노기가 하이드록시이미노 또는 차단된 하이드록시이미노기, 예를들면 메톡시이미노기인 세팔로스포린 화합물이 기술되어 있다. 이러한 화합물에서, 세팔로스포린 분자의 3-위치는 메틸기로 치환되며, 메틸기 그 자체는 키바모일기로 치환될 수 있는 피리디늄과 같은 여러가지의 친핵성 화합물 잔기로 임의로 치환될 수 있다. 상기 특허에는 이러한 화합물의 항생제로서의 활성에 관한 기술은 없으며, 항생제를 제조 하는 중간물질로서만 언급되어 있다.
벨기에 왕국 특허 제853,545호에는 7β- 아실아미도 측쇄가 주로 2-(2-아미노 티아졸-4-일-2-(syn)-메톡시이미노-아세트아미노기이며, 3-위치의 치환체가 벨기에 특허 왕국 제836,813호에서와 같이 광범위하게 정의된 세팔로스포린 항생제에 관하여 기술되어 있다. 이 명세서에 예시된 화합물에는 3위치가 피리디늄 메틸 또는 4-카바모일 피리디늄 메틸기로 치환된 화합물이 포함된다.
본 발명자등은 3 위치에 피리디늄 메틸기 또는 3- 또는 4- 카바모일피리디늄 메틸기를 가지며, 동시에 7β- 위치에 특정한 몇가지의 기를 가지는 세팔로스포린 화합물이 특히 광범위한 통상적인 병원체에 대하여 우수한 활성(이하에서 상세히 설명함)을 나타낸다는 사실을 발견하였다.
본 발명 화합물의 예로는 다음 일반식(I)의 세팔로스포린 항생제 화합물 및 그의 무독성염 및 무독성의 용이하게 대사될 수 있는 에스테르가 있다.
Figure kpo00003
상기 일반식에서,
Ra및 Rb는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 C1-4알킬기(바람직하게는 직쇄알킬기, 즉 메틸, 에틸 n-프로필 또는 n-부틸기 및 특허 메틸 또는 에틸기)를 나타내거나, 또는 Ra와 Rb는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께
C3-7사이클로알킬리덴기, 바람직하게는 C3-5사이클로알킬리덴기를 형성하며 ; R4는 수소, 또는 3- 또는 4- 카바모일기를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 syn 이성체이다. syn 이성체 형태는 카복스아미도기에 대한 하기 일반식으로 표시되는 기의 배위에 의해 정해진다.
Figure kpo00004
본 명세서에서 syn 배위란 구조적으로 다음과 같은 것을 나타낸다.
Figure kpo00005
본 발명에 따른 화합물은 기하 이성체이므로, 일부는 상응하는 anti 이성체와의 혼합물로 생성될 수 있다.
본 발명의 화합물에는 일반식(I)화합물의 용매 화합물(특히, 수화물)도 포함되며, 일반식(I) 화합물의 에스테르의 염도 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 토오토머형태(예를들어, 2-아미노 티아졸릴에 관하여)로도 존재할 수 있으며, 예를들어 2-이미노티아졸리닐형과 같은 토오토머 형태도 본 발명의 범위에 포함된다. 또 상기 일반식(I)의 화합물은 쯔비터 이온형태(Zwitterionic form ; (예를들어 4-카복실기는 양자화되고, 7-측쇄의 카복실기는 탈양자화된 것)로 존재할 수 있는데, 이러한 형태로 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 일반식에서 Ra및 Rb가 서로 다른 C1-4알킬기를 나타내는 경우, 이들이 부착되어 있는 탄소원자는 비대칭 중심이 된다. 이러한 화합물은 디아스테레오 아이소머이며, 본 발명에는 이들 화합물의 각각의 디아스테레오-아이소머 및 이들의 혼합물이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 광범위한 항생작용을 나타낸다. 일반적으로 그램음 성균에 대한 활성이 높다. 이러한 높은 활성은 수많은 β-락타마제를 생성하는 그램 음성균에도 작용된다. 이 화합물은 그램음성균에 의해 생성되는 β-락타마제에 대하여도 매우 안정하다.
본 발명에 따른 화합물은 슈도모나스(Pseudomonas) 병원체[예 : 슈도모나스 에루기노자(Pseudomonas aeruginosa)] 및 여러가지의 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae)[예 : 에스케리키아 콜리(Escherichia Coli), 클레브시엘라 페우모니아에(Klebsiella Pheumoniae), 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium) 시겔라 존나이(Shigella sonnei), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 세라티아 마르세스센스(Serratia marcescens), 프로비덴세종(Providence), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis) 및 특히 인돌-양성프로테우스 병원체, 예를들어 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris) 및 프로테우스 모르가니(Proteus morganii)] 및 하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 균주에 대하여 높은 활성을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 아미카신이나 겐타마이신과 같은 아미노글리코사이드에 필적하는 항생작용을 가지며, 특히, 시판되는 대다수의 항생물질에 대하여 민감하지 않은 여러가지의 슈도모나스 병원체의 균주에 대하여 활성을 나타낸다. 아미노글리코 사이드와는 달리, 세팔로스포린 항생제는 보통 인체에 대한 독성이 낮다. 아미노글리코 사이드는 그의 높은 독성 때문에 인체에 대한 치료 용도가 한정되거나 복잡하다. 따라서 본 발명에 따른 세팔로스포린 항생제는 아미노글리코사이드 보다 매우 유용하다.
일반식(I)의 화합물내의 카복실기 하나 또는 두 개와의 반응에 의해 형성될 수 있는 무독성의 염 유도체로는 알칼리금속염(예 : 나트륨 및 칼륨염) 및 알칼리토금속염(예 : 칼슘염)과 같은 무기염기염 ; 아미노산염(예 : 리신 및 알기니염) ; 유기염기염(예 : 프로카인, 페닐에틸벤질아민, 디벤질에틸렌디아민, 에탄올아민테디에탄을아민 및 N-메틸글루코즈 아민염) 등이 있다. 그외의 무독성 염 유도체로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 및 트리플루오로 아세트산과 반응하여 형성된 산부 가염이 있다. 이 염들은 예를들어 폴리스티렌 수지 또는 아미노 또는 4급 아미노기 또는 설폰산기를 함유한 교차결합 폴리스티렌 디비닐벤젠 공중합체 수지를 사용함으로써 형성되었거나, 카복실기를 함유한 수지, 예를들면 폴리아크릴산 수지를 사용함으로써 형성된 레지네이트 형태로 존재할 수 있다. 일반식(I) 화합물의 가용성 염기염(예 : 나트륨염과 같은 알칼리금속염)이 생체내 투여시 빠른 속도로 분산되기 때문에 치료에 사용할 수 있다. 그러나, 일반식(I)은 화합물의 불용성 염을 특별한 경우, 예를들어 데포우 제제에 사용하고자 할 경우, 이런 염은 통상의 방법, 예를들면 적절한 유기아민을 사용하여 형성시킬 수 있다.
이 유도체 및 다른 염 유도체, 예를들면 톨루엔 -P- 설폰 및 메탄설폰산과 반응하여 형성된 염은 일반식(I)의 본 발명 화합물을 제조하거나 정제하는데 중간 물질로서 사용되다(방법은 하기에 기술함).
일반식(I)의 모 화합물 중 하나 또는 두 개의 카복실기를 에스테르화 시킴으로써 형성될 수 있는 무독성이며, 용이하게 대사될 수 있는 에스테르 유도체로는 아실옥 시 알킬에스 테르, 예를들면 저급알카노일옥시 메틸 또는 -에틸 에스테르(예 : 아세톡시 메틸 또는 -에틸 또는 피발로일옥시메틸 에스테르) 등이 있다. 상기 에스테르 유도체 이외에 본 발명은 일반식(I)화합물의 범위내에서, 다른 생리적으로 무독한 균동물, 즉 용이하게 대사될 수 있는 에스테르와 같이 생체내 시험에서 일반식(I)의 모 항생물질로 전환되는 생리적으로 무독한 화합물도 포함된다.
높은 항생력을 갖는, 본 발명에 따른 화합물 중 바람직한 그룹은 R4가 수소인 일반식(I)의 화합물, 즉 다음 일반식(Ia)의 화합물 및 그의 무독성염 및 무독성의 용이하게 될 수 있는 에스테르이다.
Figure kpo00006
상기 일반식에서,
Ra및 Rb는 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ia) 화합물 중, 특이한 것은 다음 일반식(Ib)의 (6R, 7R)-7-[(z)-2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-(2-카복 시프로프-2-옥시이미노) 아세트아미도]-3-(1-피리디늄 메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트 및 그의 무독성염(예를들면 나트륨염) 및 무독성의 용이하게 대사될 수 있는 에스테르 이다.
Figure kpo00007
일반식(Ib)의 화합물은 일반식(I)의 화합물이 갖는 항생성질을 현저하게 나타낸다. 특히 슈도모나스 병원체의 균주에 대한 우수한 항생력을 나타낸다. 이 화합물은 인체 혈청에 의해 손상되지 않는 우수한 항생력을 가지며, 더우기 이 화합물에 대한 접종 효과는 낮다. 이 화합물은 최소 억제농도에 가까운 농도에서도 신속한 살균력을 나타낸다. 이 화합물은 작은 설치류에 치료 유효량을 피하 주사하면 체내에 잘 분산된다. 이 화합물은 영장류에 근육내 주사하면 높은 혈청 농도를 오래 유지시킨다. 영장류에서의 혈청의 반감기는 인체내에서의 비교적 긴 반감기에 대한 가능성을 보여주므로 대수롭지 않은 감염에 대하여는 투여횟수를 줄일 수 있게 된다. 생쥐의 그램 음성균 감염에 대한 시험은 이 화합물로 처리했을 때 성공적이었으며, 특히 세팔로스포린 항생제에 대하여 내성이 있는 슈도모나스 에루기노자 균주에 대하여 우수한 작용을 나타내었다. 이 작용은 아미카신과 같은 아미노 글리코사이드로 치료 했을 때에 필적한다. 이 화합물의 생쥐에 대한 급성독성 시험에서는 LD50이 1.0g/kg 이상 이었다. 쥐에서의 신독성(腎毒性)은 2.0g/kg의 투여량에서 관찰되지 않았다.
일반식(Ib)의 화합물과 유사한 성질을 갖는 화합물로는(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-(1-카복시사이클로부트-1-옥시이미노) 아세트아미노]3-(1-피리디늄 메틸)-세프 -3-엠-4-카복실레이트 및 그의 무독성염 및 무독성의 용이하게 대사될 수 있는 에스테르가 있다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물의 다른 예로는 다음과 같은 일반식(I) 화합물 및 그의 무독성염 및 무독성의 용이하게 대사될 수있는 에스테르등이 있다.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-(2-카복스프로프-2-옥시이미노) 아세트아미도]-3-(4-카바모일-1-피리디늄메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트 ;
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-(1-카복시사이클로프로프-1-옥시이미노) 아세트 이미도]3-(1-피리디늄 메틸) -세프-3-엠-4-카복실레이트 ;
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(아미노 티아졸-4-일)-2-(1-카복시사이클로펜트-1-일옥시이미노) 아세트 아미도]3-(1-피리디늄 메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트 ;
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-(1-카복시사이클로부르-1-옥시이미노) 아세트 아미도]3-(4-카바모일-1-피리디늄 메틸) 세프-3-엠-4-카복실레이트.
본 발명에 따른 화합물로는 일반식(I) 중 Ra, Rb및 R4가 하기와 같은 화합물이 있다.
Figure kpo00008
일반식(I)의 화합물은 인체 및 동물에 있어서 병원균에 의한 질병 예를들면 호흡기 전염병 및 비뇨기 전염병을 치료 하는데 사용된다.
본 발명의 화합물인 다음 일반식(Ic) 화합물 또는 그의 무독성염 또는 무독성의 용이하게 대사될 수 있는 에스테르는 다음과 같이 제조한다. 즉, 다음 일반식(II)의 화합물 또는 그의 염을 다음 일반식(III)의 피리딘화합물과 반응시키고, 필요한 경우 하기의 반응 공정들 중 어느 공정을 적합한 순서로 수행하여 제조한다,
ⅰ) △2-이성체를 목적하는 △3-이성체로 전환시킴,
ⅱ) B가>S→O인 화합물을 환원시켜 B가>S인 화합물을 형성시킴.
ⅲ) 카복실기를 무독성염 또는 무독성의 용이하게 대사될 수 있는 그의 에스테르 작용기로 전환시킴, 및
ⅳ) 카복실차단 및/또는 N- 보호기를 제거시킴.
Figure kpo00009
상기 일반식에서
Ra, Rb및 R4는 전술한 바와 같고 R5는 아미노 또는 보호된 아미노기이고 B는 S 또는 S→O(α-또는 β-)이고 2-,3- 및 4- 위치를 연결하는 점선은 화합물이 세프-2-엠 또는 세프-3-엠 화합물임을 나타내고 R6a는 수소 또는 카복실차단기)예 : 에스테르-형성 지방족 또는 아르알리파틱 알콜 또는 에스테르형성형페놀 '실탄을 또는 스탄난올의 잔기이고 여기서 알콜, 페놀, 실란올 또는 스타난올은 1내지20개의 탄소원자를 함유한다)이고 R7은 -COO, 또는 할라이드(예 ; 클로라이드 또는 브로마이드) 또는 트리플루오로 아세테이트 음이온 같은 피리디늄 양이온에 대응하는 음이온이 화합되어 있는 -COOR7a기(여기서 R7a는 R6a에서 정의한 바와 같은 카복실착단기이다)이다.
R6는 수소 또는 R6a에서 정의한 바와 같은 카복실차단기이고 X는 치환가능한 친핵치환체 잔기, 예를들어, 아세톡시, 디클로로 아세톡시 또는 할로 겐원자(예 : 염소, 브롬 또는 요드)이다.
일반식(III)의 피리딘 화합물은 친핵제로 작용하여 일반식(II)의 세팔로스포린 중 치환체 X를 치환시킨다. 치환의 용이도는 어느정도 치환체가 유도된 산 Hx의 Pka와 관계가 있다. 일반적으로 강산으로부터 유도된 원자 또는 기 X는 약산으로부터 유도된 원자 또는 기보다 훨씬 쉽게 치환된다. 또한 치환의 용이도는 일반식(III)화합물중 치환체 R4의 성질과도 어느 정도 관계가 있다.
일반식(III)의 피리딘 화합물에 의한 X의 치환반응은 통상적으로 반응물을 용액 또는 현탁액 형태로 유지시키는 것이 효과적이며, 반응은 피리딘 환합물 1내지 10몰 사용하는 것이 효과적이다.
친핵 치환반응은 후술할 바와 같이 통상적으로 치환체 X가 할로겐 또는 아실옥시기인 일반식(II)화합물에서 수행한다.
아실옥 시그룹
X가 아세톡 시기인 일반식(II)의 화합물은 일반식(III)의 피리딘화합물 과의 친핵 치환반응에 통상적인 출발물질로 사융할수 있다. 이 종류의 다른 출발물질로는 X가 치환되 아세트산잔기(예 : 클로로 아세트산, 디클로로 아세트산 및 트리 플루오로 아세트산)인 일반식(II)의 화합물이 있다.
이런 종류의 X 치환체를 함유하는 일반식(II)의화합물에서, 특히 X가 아세톡시기인 경우에, 치환반응은 요오다이드 또는 티오시아네이트 이온과 같은 반응 매체 존재하에 용이하게 수행된다. 　〔참조 : 영국특허 제 1, 132, 621 및 1, 171, 603호〕.
또한 치환체 X는 포름산, 할로포름산(예 : 클로로포름산)또는 카밤산으로부터 유도될수 있다.
X가 아세톡시 또는 치환된 아세톡 시기인 일반식(II)화합물을 사용할 경우, 일반식(II)화합물 중기 R6이 수소원자이며 B가 >S인 것이 바람직하다. 이 경우에, 반응은 수성매체내에서 바람직하게는 PH5 내지 8, 특히 5.5내지 7에서 수행하는 것이 효과적이다.
X가 치환된 가세트산의 잔기인 일반식(II)화합물의 사용한 반응은 영국특허 제1,241,657호에 기술된 바와 같이 수행한다.
X가 아세톡시인 일반식(II)화합물을 사용할 경우, 반응은 30°내지 110℃, 바람직하게는 50내지 80℃에서 수행하는 것이 효과적이다.
할로겐
또한 X가 염소, 브롬, 요드인 일반식(II)화합물은 통상적으로 일반식(III)화합물과의 친핵치환반응에 출발물질로 사용할 수 있다. 이런 종류의 일반식(II)화합물을 사용할 경우, B는 >S→O를 나타내고 R6은 카복실 차단기를 나타내는 것이 바람직하다.
이 반응은 통상저으로 극성 유기용매(예 : 디옥산 또는 테트라하이드로푸란 같은 에테르, 에틸아세테이트같은 에스 테르, 포름 아미드 및 N, N-디메틸 포름 아미드와 같은 아미드, 아세톤과 같은 케톤하나 또는 그 이상으로 이루어진 비수성매체내에서 수행하는 것이 효과적이다. 어떤 경우, 피리딘 화합물 자체가 용매일수도 있다.
다른 적합한 유기용매는 영국 특허제 1,326,531호에 상세히 기술되어 있다. 반응매체는 강한 산성이어도 안되고 강한 염기성이어도 안된다. 반응이 R6및 R6α가 카복실차단기인 일반식(II)화합물에서 수행될 경우, 3-피리디늄 메틸 생성물은 상응하는 할라이드염 형태로 형성되며, 필요한 경우 한가지 이상의 이온교환반응을 수행하여 소기의 음이온을 갖는 염을 얻을수 있다.
X가 할로겐인 일반식(II)화합물을 사용할 경우, 반응은 -10내지 +50℃, 바람직하게는 10내지 30℃에서 수행하는 것이 효과적이다.
반응 생성물은 재결정화, 이온 영동법, 칼럼크로마토 그래피 및 이온교환수지 사용(예를들어 이온 교환수 지상에서의 크로마토그래피)또는 대형막상 수지 사용등의 여러 방법에 의해 반응혼합물로 분리해 내는데, 여기에는 미반응의 세팔로스포린 출발물질 및 다른 물질등이 함유되어있을수도 있다.
본 발명에 의해 제조된 △2-세팔로스포린 출발물질 에스테르 유도체는 △2-에스테르를 피리딘이나 트리에틸아민과 같은 염기로 처리함으로써 상응하는 △3-유도체로 전환시킬수 있다.
세프-2-엠)반응 생성물은 또한 퍼아세트산 또는 m-클로로퍼벤조산 등의 과산으로 처리함으로써 산화시켜 상응하는 세프-3-엠-1-옥사이드로 만들고, 필요한 경우 생성된 설폭 사이드를 다음에 기술한 방법으로 뒤이어 환원시킴으로써 상응하는 세프3-엠 설파이드로 만들수 있다.
수득된 화합물중 B가 >S→O인 화합물은, 예를들어 동일반응기 내에서 제조된 상응하는 아실옥시설포늄 또는 알콕시설포늄 염을 환원(예를들어 아세톡시 설포늄염의 경우 아세틸 클로라이드와 반응시킴)시켜 상응하는 설파이드로 전환시킬수 있으며, 이 환원반응은 나트륨 디티오 나이트를 사용하거나, 또는 요드화칼륨을 아세트산, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름 아미드 또는 디메틸아세트아미드 등의 수혼화성 용매에 녹인 용액 형태의 요드화이온을 사용하는 것이 효과적이다. 이 반응은 -20 내지 +50℃에서 수행한다.
일반식(I)의 용이하게 대사될수 있는 에스테르 유도체는 일반식(I)의 화합물또는 이의 염,또는 그의 보호된 유도체를 아실옥시알킬 할로겐화물(예 : 요드화물)과 같은 적합한 에스테르 화제와 디메틸포름 아미드 또는 아세톤과 같은 불활성 유기용매내에서 반응시키고, 필요한 경우 이어서 보호그룹을 제거하여 제조할수 있다.
일반식(I)화합물의 염기염은 일반식(I)의 산을 적당한 염기와 반응시켜 제조한다. 따라서 나트륨염이나 칼륨염의 각각의 2-에틸헥사노 에이트나 수소탄산염을 사용하여 제조한다. 산부 가염은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 용이하게 대사될수 있는 에스테르 유도체를 적합한 산과 반응시켜 제조한다.
일반식(I)의 화합물이 이성체의 혼합물로서 수득될 경우, 결정화 또는 크로마토-그라피와 같은 통상적 방법에 의해 syn-이성체를 얻을수 있다.
일반식(II)중 X가 할로겐(즉, 염소, 브롬 또는 요드)원자일 경우, 세프-3-엠출발물질은 통상의 방법, 예를들어 7β-보호된 아미노-3-메틸세프-3-엔-4-카복실산에스테르 1β-옥사이드를 할로겐화시키고 7β-보호기를 제거한후, 생성된 7β-아미노화합물을 아실화시켜 목적하는 7β-아실아미노기를 형성시키고 이어서 1β-옥사이드기를 환원시켜 제조한다[참조 : 영국특허제 1,326,531호. 상응하는 세프-2-엠 화합물은 네델란드 특허 공보 제 6,902,013호에 기술된 방법에 따라3-메틸세프-2-엠 화합물을 N-브르모석신이미드와 반응시켜 상응하는3-브로모메틸세프-2-엠 화합물을 얻음으로써 제조할수 있다.
일반식(II)중 X가 아세톡시기일 경우, 이 출발물질은7-아미노세팔로스포탄산을 아실화시켜 제조한다. X가 다른 아실옥시기인 일반식(II)의 화합물은, 적합한3-아세톡시-메틸 화합물을 가수분해하여 제조할수 있는 상응하는 3-하이드록시메틸 화합물을 아실화시켜 제조할수 있다. [참조 : 영국특허제 1,474,519호 및 제 1,531,212].
상기의 변환중 어떤것에 있어서는 불필요한 부반응을 방지하기 위해, 문제의 화합물 분자내의 어떤 민감한 기를 보호해야 하는 것이 있다. 예를들어 상기의 반응중에는 아미노티아졸릴 잔기중 NH2그룹을 트리틸화, 아실화(예 : 클로로 아세틸화), 양자화등의 통상적 방법에 의해 보호할 필요가 있다. 이후에 보호그룹을, 목적화물을 파열시키지 않는 통상의 방법으로 제거할수 있으며, 예를들면 트리틸기의 경우, 임의로 할로겐화된 카복실산(예 : 아세트산, 포름산, 클로로아세트산 또는 트리플루오르 아세트산)또는 무기산(예 : 염산)또는 이들의 혼합물을 사용하여 바람직하기로는 물같은 프로틱 용매내에서 처리하고, 클로로아세틸기 경우 티오우레아로 처리한다.
일반식(I)의 화합물을 제조할 경우 또는 필요한 출발물질을 제조할때 사용하는 카복실 차단기는 반응의 적당한 단계, 바람직하기로는 최종단계에서 쉽게 분리시킬수 있는 것이 바람직하다. 그러나, 어떤 경우에 다 아실옥시-메틸, 또는-에틸기(예 : 아세톡시메틸 또는-에틸 또는 피발로 일옥 시메틸)와 같은 무독성의 용이하게 대사될수 있는 카복실 차단기를 사용하고 이 기를 최종 생성물내에 잔존시켜 적합한 일반식(I)화합물의 에스테르 유도체를 얻을수 있다.
적합한 카복실 차단기는 문헌에 기술되어 있으며 대표적인 예로는 영국특허제 1,399,086호에 기술된 것이 있다. 바람직한, 차단된 카복실기에는 P-메톡시벤질옥시카보닐, P-니트로벤질-옥시카보닐 및 디페닐메톡 시카보닐과 같은 아릴저급알콕시카보닐기 ; 3급-부톡시카보닐과 같은 저급알콕시카보닐기 ; 및 2,2,2-트리클로로 에톡시-카보닐과 같은 저급할로 알콕시카보닐기등이 있다. 카복실차단기는, 문헌에 기술되어 있는 적당한 방법을 사용하여, 이어서 제거할수 있다 : 예를들어 대부분의 경우 산 또는 염기 촉매화 가수분해 및 효소적-촉매와 가수분해 방법을 사용한다.
본 발명의 항생제화합물은 다른 항생제와 유사하게, 투여하기에 편리한 여러가지 형태로 제형화 하여 의약이나 수의약으로 사용할수 있다 : 본 발명은 본 발명의 항생제 화합물을 함유한 약학적 조성물도 포함한다. 이 조성물은 필요한 약학적 담체 및 부형제와 함께 통상적 방법으로 제형화한다.
본 발명의 항생제 화합물은 주사용 약제로 제형화할수 있으며 단위 용량을 앰플에 넣거나 수회 용량 용기에 넣고 필요한 경우 보존제를 첨가하여 제형화한다. 이 조성물은 유성, 또는 수성 형부제에 녹인 현탁액, 용액 또는 유탁액의 형태로 제형화할수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 등을 함유 시킬수도 있다. 이와는 달리, 활성성분은 분말형으로 하여 사용하기전에, 멸균된 파이로센이 함유되지 않은 물과 같은 적절한 부형제와 재혼합시킬수 있다.
필요한 경우, 이러한 분제는 활성성분의 수용성을 증가시키나, 이 분제를 물과 재혼합 시킬때 생성된 수성제제의 PH가 생리학적으로 무독하게 되도록 하기 위하여 적합한 무독성의 염기를 함유 시킬수도 있다. 또한 분제와 재혼합시킬 물속에 염기를 함유시키기도 한다. 이러한 염기로는 탄산 나트륨, 중탄산나트륨 또는 나트륨아세테이트 등의 무기염기나 리신 또는 아세테이트 등의 유기염기가 있다.
본 발명의 항생제 화합물은 예를들면 코코아 버터나 다른 글리세라이드 등의 통상적 좌제기재를 사용하여 좌제로 제형활할수 있다.
수의약 제제는 예를들어 오랫동안 활성이 있거나 빤리 방출되는 기재내의 유선내(intramammary)제제로 제형할수도 있다.
이 조성물은 0.1%이상 즉 0.1내지 99%의 활성물질을 함유할수 있으며, 이는 투여방법에 따라 달라진다. 조성물이 투여단위로 구성 되었을 경우 각 단위당 50내지 1500mg의 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 성인의 치료에 사용되는 용량은 500내지 6000mg/일이 바람직하며, 투여경로 및 회수에 따라 달라진다. 예를들어 성인에 있어 정맥내, 또는 근육내 투여할 경우 1,000내지 3,000mg/일이 보통 사용된다. 슈도모나스 감염을 치료하는 데는 더 높은 일일용량이 필요하다.
본 발명의 항생제화합물은 페니실린이나 다른 세팔로스포린 같은 다른 항생제등과 병합하여 사용할수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명한다. 모든 온도는 섭씨이며 "페트롤"은 석유 에테르(비점 ; 40내지 60℃)를 나타낸다.
p.m.r 스펙트럼은 100MHZ에서 측정 하였다. 적분값은 예견한 바와 같았으며, 커플링 상수 J는 HZ로 나타내었고 사인(sign)은 측정되지 않았다 : s=단일선 d=이중선, t=삼중선, dd=이중 이중선, m=디중선, ABq=AB사중선이다.
[제조 실시예 1]
에틸(Z)-2-(2-이미노 티아졸-4-일)-2-(하이드록시 이미노)-아세테이트.
292g의 에틸아세토 아세테이트를 296ml의 빙초산에 녹여 교반 및 얼음으로 냉각시킨 용액에, 180g의 아질산나트륨을 400ml의물에 녹인 용액을 가하되 반응온도를 10℃이하로 유지시킨다. 약 30분동안 교반 및 냉각시킨 다음 160g의 염화칼륨을 180ml의 물에 녹인 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 1시간동안 교반한다. 밑층의 오일상을 분리시키고 수성상을 디에틸에테르로 추출한다. 추출물을 오일과 합하고 물 및 포화염수로 차례로 세척한다음 증발, 건조시킨다. 잔류오일(이는 방치시 고체화된다)을 페트롤로 세척한 다음 진공에서 수산화칼륨으로 건조시켜 에틸(Z)-2-(하이드록시이미노)-3-옥소부티 레이트 309g을 얻는다.
150g의 에틸(Z)-2-(하이드록시이미노)-3-옥소부티레이트를 400ml의 디클로로메탄에 녹여 교반 및 얼음으로 냉각시킨 용액을 140g의 염화설푸릴로 처리한다. 생성된 용액을 실온에서 3일동안 방치하고 증발시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고 세척물이 중성이 될 때까지 물로 세척한후 증발, 건조시킨다.
177g의 잔류오일을 500ml의 에탄올 및 77ml의 디메틸아닐린에 용해시키고 42g의 티오우레아를 교반하면서 가한다. 2시간 후 생성물을 여과하여 수집하고 에탄올로 세척한다음 건조시켜 73g의 포제화합물을 얻는다.
융점 : 188℃(분해)
[제조 실시예 2]
에틸(Z)-2-하이드록 시이미노 -2-(2-트리틸아미노 티아졸-4-일)아세테이트, 하이드로클로라이드
제조실시예 1에서 수득한 생성물 12.91g 을 8.4ml의 트리에틸아민이 함유되어 있는 28ml의 디메틸포름아미드에 녹여 교반 및 냉각(-30℃)시킨 용액에, 1,675g의 염화트리틸을 2시간에 걸쳐 조금씩 가한다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 15℃로 가온하고 다시 2시간동안 교반한다음 500ml의물과 500ml의 에틸아세테이트에 분배한다. 유기상을 분리시키고 매회 500ml의물로 2회 세척한후 500ml의 NHC1과 함께 진탕한다. 침전물을 수집하고 100ml의물, 200 ml의 에틸아세테이트 및 200 ml 에테르로 차례로 세척한후 진공하에서 건조시켜 백색 고형의 표제 화합물을 얻는다. 융점 : 184내지 186℃(분해)
[제조 실시예 3]
에틸(Z)-2-(2-3급-부톡시카보닐프로프-2-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노 티아졸-4-일)아세테이트
34.6g의 탄산칼륨과 24.5g의 3급-부틸2-브로모-2-메틸프로피오네이트를 25ml의 디메틸석폭사이드에 녹이고 제조실시에 2에서 수득한 생성물 49.4g을 질소 대기하에 200ml의 디메틸설폭사이드에 녹여 교반한 용액에 가한다. 혼합물을 6시간동안 실온에서 교반하고 21의 물에부은다음 10분동안 교반하고 여과한다. 고체를 물로 세척하고 600ml의 에틸아세 테이트에 용해시킨다. 용액을 물, 2N 염산, 물 및 포화 염수로 차례로 세척하고 증발, 건조시킨다. 잔류물을 석유 에테르(비점 : 60내지 80℃)로 재결정 시켜 34g의 표제화합물을 얻는다. 융점 : 123.5내지 125℃.
[제조 실시예 4]
(Z)-2-(2-3급-부톡시카보닐프로프-2-옥시이미노)-2-(2트리틸아미노 티아졸-4-일)아세트산
제조 실시에 3에서 수득한 생성물 2g을 20ml의 메탄올에 용해시키고 3.3ml의 2N수산화나트륨을 가한다. 혼합물을 1.5시간동안 환류시킨후 농축시킨다. 잔류물을 50ml의 물, 7ml의 2N 염산 및 50ml의 에틸아세테이트와의 혼합물에 가하고 유기층을 분리시킨다음 수성층을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기용액을 합하고 물로 및 포화 염수로 차례로 세척한 다음 증발 건조시킨다. 잔류물을 사염화탄소와 페르톨과의 혼합물로 재결정시켜 1g 표제 화합물을 얻는다. 융점 : 152내지 156℃(분해).
[제조 실시예 5]
에틸(Z)-2-(2-트리틸아미노 티아졸-4-일)-2(1-3급-부톡시카보닐사이클로부트-1-옥시이미노)아세테이트
제조 실시에 2에서 수득한 생성물 55.8g을 질소 대기하에 400ml의 디메틸설폭 사이드에 녹이고 31.2g의 탄산칼륨(미세한 입자)과 함께 실온에서 교반한다. 30분 후, 29.2g의 3급-부틸1-브로모사이클로부탄 카복실레이트를 가한다. 다시 8시간후, 31.2g 의 탄산칼륨을 가한다. 3일동안 탈산칼륨을 더 가하고(1회에 16g씩 6회), 다시 3일후 3.45g 의 3급-부틸 1-브로모사이클로부탄 카복실레이트를 가한다. 4일후, 혼합물을 약 31의 빙수에 붓고 고체를 여과하여 수집한 다음 물 및 페트롤로 잘 세척한다. 고체를 에틸아세테이트로 용해시키고 용액을 염수로 2회 세척한다음 황산 마그네슘 상에서 탈수시키고 증발시켜 기포상 물질을 형성시킨후, 기포상 물질을 에틸아세테이트-페트로(1: 2)에 용해시키고 500g 의 실리카겔을 통해 여과시킨 다음 증발시켜 기포형의 표제 화합물 60g을 얻는다.
Vmax(CHBr3)3400 (NH)및 1730cm-1(에스테르).
[제조 실시예 6]
(Z)-2-(1-3급-부톡시카보닐사이클로부트-1-옥시이미노)-2-(1-트리믹아미노티아졸-4-일)아세트산
제조 실시예 5에서 수득한 생성물 3.2g과 1.65g 의 탈산칼륨의 혼합물을 180ml의 메탈올 및 20ml의 물내에서 9시간동안 환류시키고 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에믹아세테이트와 물에 분배하고 12.2ml의 2N 염산을 가한다. 유기상을 분리시키고 수성상을 에틸아세테이트로 추출한다. 합산 유기추출물을 포화 염수로 세척한다음 증발, 건조시켜 2.3g의 표제 화합물을 얻는다.
λmax(에탄올) : 265mm(
Figure kpo00010
243).
[제조실시예 7]
(Z)-2-(1-3급-부톡시카보닐사이클로프로프-1-옥시이미노)-2-(-2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산
0.20g의 하이드라진 하이드라이트를 0.4ml의 메탄올에 녹인 용액을 0.61g 의 1-3급-부톡시카보닐사이클로프로프-1-옥시프탈 이비드(벨기에 왕국 특허 제 866, 422호에 기술된 바와 같이 제조됨)를 7ml 디클로로메탄에 녹인 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 7ml의 5N 암모니아 수용액으로 처리한다. 유기상을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 용액을 물로 세척하고 증발, 건조 시킨다. 오일상 잔류물 0.30g을 5ml의 에테르와 5ml의 의 에틸 아세레이트의 혼합물에 용해시키고 0.73g의 2-트리틸아미노티아졸-4-일글리옥실산(벨기에 왕국 특허 제 868, 828호에 시술된 바와 같이 제조됨)을 가한다. 혼합물을 실온에서 철야 교반하고 여과한다. 고체를 소량의 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 0.5g의 표제 화합물을 얻는다. 융점 : 156.8 내지 157.2℃
Vmax(CHBr3) : 2300 내지 3500(O-H, NH) ; 1750(3급-부틸에스테르)‥1690cm-1(산).
[실시예 1]
a) 3급-부틸(6K, 7R)-3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-3급-부톡시카보닐프로프-2-옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트
제조 실시예 4에서 수득한 생성물 572mg과 3급-부틸(6R, 7R)-3-아세톡시메틸-7-아미노 세프-3-엠-4-카복실레이트 328mg을 10ml의 디메틸 포름 아미드에 녹여 교반한 용액을 0℃로 냉각시키고 150mg의 1-하이드록시 벤조 트리아졸을 가한후 225mg의 디사이클로 헥실 카보디이미드를 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 5시간 동안 교반한 다음 철야 방치한다. 혼합물을 여과하고 백색 고체를 소량의 에테르로 세척한다. 여액과 세척물을 50ml의 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기추출 물을 합하고 물, 2N 염산, 물중탄산나트룸 용액 및 포화 염수로 차례로 세척한 다음 증발, 건조시킨다. 잔류물을 실리카 컬럼을 통하여 에테르로 용출시킨다. 생성물을 함유한 용출물을 수집하고 농축시켜 533mg의 표제 화합물을 언은 다음 디이소프로필 에테르로 재결정시킨다.
융점 : 103내지 113℃(분해).
Figure kpo00011
+8.5°(c, 1.0, DMSO).
b)(6R, 7R)-3-아세톡시메틸7-[(Z)-2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노) 아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실산
a)에서 수득한 생성물 2.4g 을 18ml의 아니솔에 녹인 용액에 18ml의 트리플루오로 아세트산을 0℃에서 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 중탄산나트륨 포화용액으로 추출한다. 수성 추출물의 PH 를 6으로 조절하고 용액을 에틸아세테이트로 세척한다. 수성상을 에틸 아세테이트를 사용하여 PH를 1.5로 조절하고 염화나트륨으로 포화시킨 후 에틸아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 포화 염수로 세척하고 증발, 건조시킨다. 잔류물을 따뜻한 50% 수성포름산 20ml에 용해 시키고 2시간동안 방치한다. 혼합물을 50ml의 물로 희석하고 여과한 다음 여액을 농축시킨다. 잔류물을 50ml이 물에 용해시킨 후 재여과하고 동결 결정시켜 920mg의 표제 화합물을 얻는다.
λmax(PH 6 완충액) : 236mm(
Figure kpo00012
) ; λinf : 255nm(
Figure kpo00013
)296nm(
Figure kpo00014
) ;
Figure kpo00015
(cl.0, DMSO).
c)(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(아미노 티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트 모노-나트륨염.
2ml의 피리딘과 b)에서 제조한 생성물 1.8g을 7.12g 의 요드화나트륨을 2.2ml의 물에 녹여 교반한 용액에 80℃에서 가한다. 용액을 80℃에서 1시간동안 교반하고 냉각시킨후 100ml가 되도록 물을 가하여 희석한다. 용액의 PH를 2 N 수산화나트륨 용액을 가하여 6.0으로 조절하고 이 용액을 농축시켜 피리딘을 회수한다. 수성 잔류물을 100ml가 되도록 물을 가하여 희석하고 메틸이소부틸케톤 2방울을 가한 다음 2N염산을 가하여 pH를 1로 조절한다. 혼합물을 여과하고 고체를 소량의 물로 세척한다. 여액과 세척물을 수집하고 에틸아세테이트로 세척한 후 2N 수산화나트륨 용액을 가하여 PH를 1로 조절한다. 혼합물을 여과하고 고체를 소량의 물로 세척한다. 여액과 세척물을 수집하고 에틸아세테이트로 세척한 후 2N 수산화나트륨 용액을 가하에 PH를 6.0으로 조절한다. 용액을 50ml까지 농축시키고 용출제로서 먼저 물을, 다음에는 20% 수성 에탈올을 사용하여 500g암베를리드 XAD-2-수지컬럼에 통과시킨다. 생성물을 함유한 획분을 농축시키고, 동결 결정시켜 0.56g 의 표제 화합물을 얻는다.
λmax(PH 6 완충액( : 253.5mm(
Figure kpo00016
) ; λinf : 282nm(
Figure kpo00017
)260nm(
Figure kpo00018
);
Figure kpo00019
(cl.0, DMSO).
[실시예 2]
(6R, 7R)-7-](Z)-2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-카바모일-1-피리디늄메틸)-세프-3-엠-4-카복실 레이트, 모노-나트륨염.
실시예 1 b)에서 수득한 생성물 0.59g을, 충분량의 중산나트륨이 녹아 있는 0.7ml의 물에 녹여 교반한 용액에 0.56g의 이소니코틴아미드를 가하여 최종 PH 를 6.5가 되게한다. 2.1g의 요오드화나트륨을 가하고 혼합물을 80℃에서 1시간동안 교반한 후 간격을 두고 중탈산나트륨을 가하여 PH를 5.5내지 6.5로 조절한다. 생성물을 실시예 1c)에 기술한 바와 같이 분리시켜 0.09g의 표제 화합물을 얻는다.
λmax(PH 6 완충액) : 257.5mm(
Figure kpo00020
276) ; λinf : 297.5nm(
Figure kpo00021
125) ;
T(D2O)치 : 0.92, 1.7(4H ; 피리디늄양자) ; 3.10(1H, 아미노티아졸-5-H) ; 4.34, 4.64(2H ; ABq ; 3-CH2) ; 8.54(6H ; -CMe2-).
[실시예 3]
a) 3급-부틸(6R, 7R)-3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-3급 부톡시카보닐사이클로부트-1-옥시이미노) 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트아미도] 세트-3-엠-4-카복실레이트
제조 실시예 6에서 수득한 생성물 24.2g과 13.6g의 3급-부틸(6R, 7R)-3-아세톡아메틸-7-아미노 세프-3-엠-4-바톡실레이트를 300 ml의 디메틸포름 아미드에 녹여 교반한 용액을 0℃로 냉각시키고 4.5g의 1-히드록시벤조 트리아졸 1수화물로 처리한 후 6.4g의 디사이클로 헥실 카보디이미드로 처리하고 생성물을 실시에 1a), 기술한 바와 같이 분리시켜 12.8g의 표제 화합물을 얻는다.
융점 : 113.5 내지 116.5(분해)
Figure kpo00022
+15.0°(cl.0, DMSO).
b)(6R, 7R)-3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-(1-카복시 사이클로 부트-1-옥시이미노) 아세트 아미도] 세프-3-엠-4-카복실산
a)에서 수득한 생성물 12.5g, 5ml의 아니솔의 혼합물에 100ml의 트리플루오로 아세트산을 0℃에서 가하고 혼합물을 실시예 1b)에 기술한 바와 같이 처리하여 4g의 표제화합물을 얻는다.
λmax(PH 6 완충액) : 246nm
(
Figure kpo00023
264) ; λinf : 295nm(
Figure kpo00024
118) ;
Figure kpo00025
+43.5°(cl.0, DMSO ).
c)(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(아미노 티아졸-4-일)-2-(1-카복시사이클로부트-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄 메틸) 세프-3-엠-4-카복실레이트 모노-나트륨염
14.6g의 요오드화나트륨을 4.5ml의 물에 녹여 교반한 용액에 4.1ml, 피리딘과 b)에서 수득한 생성물 3.75g을 80℃에서 가하고 생성물을 실시예 1c) 에 기술한 바와 같이 분리시켜 1.3g의 표제화합물을 얻는다.
Figure kpo00026
-18°(cl.08, DMSO) ; λmax(PH 6 완충액) : 256nm(
Figure kpo00027
298) ; λinf294nm(
Figure kpo00028
135.)
[실시예 4]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카복시사이클로부트-1-옥시이미도)아세트아미도]-3-(4-카바모일-1-피리디늄메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트, 모노-나트륨염.
실시예 3b)에서 수득한 생성물 1.08g을 충분량의 중산나트륨이 녹아 있는 1.3ml의 물에 녹여 교반한 용액에 1.22g의 이소니코틴 아미드를 가하여 최종 PH 를 6.5로 한다. 4g의 요트화나트륨을 가하고 혼합물을 80℃에서 1시간동안 교반한다. 간격을 두고 중탈산 나트륨을 가하여 PH를 6.0내지 6.5로 유지시킨다. 생성물을 실시예 1c)에 기술한 바와 같이 분리시켜 0.16g의 표제 화합물을 얻는다.
Figure kpo00029
-18°(cl.08, H2O) ; λmax(PH 6 완충액) : 256nm(
Figure kpo00030
298) ; λinf294nm(
Figure kpo00031
135.)
[실시예 5]
a) 3급-부틸(6R, 7R)-3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1-3급-부톡시카보닐사이클로프로프-1-옥시이미노)아세트 아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트
0.12g의 1-하이드록시벤조 트리아졸 1수회물과 0.16g의 디사이클로헥실카보디이미드를, 제조 실시예 7에서 수득한 생성물 0.34 g과 3급 부틸(6R, 7R)-3-아세톡아메틸-7-아미노세프-3-엠-4-카복실레이트 0.25g을 6ml의 테트라 하이드로푸란에 녹여 교반한 용액에 가한다.
혼합물을 실온에서 철야 교반하고 여관한다. 여액을 증발시킨다. 잔류물을 소량의 에틸아세테이트-석유에테르(비점 : 60내지 80。)(1 :1 )에 용해시키고 10g의 중성 알루미나컬럼을 통하여 같은 용매로 용출시킨다. 용출물을 농축시켜 0.44g 기포상 물질을 형성시킨 후 이것을 15 ml의 디이소 프로필에테르로 재결정시켜 0.29g의 표제화합물을 얻는다.
융점 : 115 내지 119℃
Figure kpo00032
(cl.0, DMSO)+13°
b)(6R, 7R)-3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카복시 사이클로프로프-1-옥시이미노아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실산, 하이드로클로라이드염
a)에서 수득한 생성물 1.92g을 7.5ml의 포름산에 녹여 교반한 용액에 0.6ml의 농염산을 10℃에서 가한다. 화합물을 실온에서 1.25시간 시간동안 교반하고 여과한다. 여액을 300ml의 디이소프로필에테르에 가하고 혼합물을 1.5시간동안 교반한다. 고체를 여과하고 디이소프로필 에테르 및 디에틸에테르로 세척한 후 진공하에서 건조시켜 1.16g의 표제 화합물을 얻는다.
Figure kpo00033
(cl.0, DMSO )+35°; λmax(PH 6 완충액)239nm(
Figure kpo00034
300).
c)(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-(5-카복시사이클로프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카복실레이트, 나트륨염
b)에서 수득한 생성믈 0.56g, 중탄산 나트륨 0.17g, 및 물 0.5ml를 혼합하고 50℃로 가온한다. 0.09g의 중탄산나트륨을 더 가하고 0.2ml의 피리딘을 가한다. 용액을 80℃로 가온하고 2g 의 요오드화나트륨을 가한다 용액을 80℃에서 40분동안 교반하고 냉각 시킨 후 50ml의 아세톤으로 희석한다. 혼합물을 여과하고 고체를 아세톤 및 에테트로 세척하여 고체를 얻는다. 이 고체를 20ml의 물에 용해시키고, 방치시 재용해되지 않는 침전물이 생성될 때까지 2N염산을 적가하여 산성화시킨다. 혼합물을 5g의 중성알루미나와 함께 교반하고 10g의 중성알루미나 패드를 통하여 여과시킨다. 패드를 물로 충분히 용출시킨다. 수성용출물을 농축시키고 잔류물을 아세톤으로 처리한다. 고체를 여과하고 건조시켜 0.35g의 고체를 얻는다. 이 고체 0.30g을 소량의 물에 용해시키고 용출용매로서 먼저 물을, 다음에는 물에 녹인 20% 에탄올을 사용하여 50g 암베를리트XAD-2수지 컬럼을 통하여 용출시킨다. 생성물을 함유한 획분을 농축시키고 잔류물을 아세톤으로 처리하여 0.06g의 표제 화합물을 얻는다.
Figure kpo00035
0°±1.5°(cl.08, 물 ; λmax(PH 6 완충액 254nm(
Figure kpo00036
340) ; λinf 296nm(
Figure kpo00037
125).
[실시예 6]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2아미노티아졸-4-일-2-(2-카복시프로프-2-옥시아미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카복실레이트, 나트륨염
2.5g(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2아미노티아졸-4-일-2-(2-카복시프로프-2-옥시아미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카복실레이트를 물에 용해시키고 용액을, 1.52g의 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 8ml의 메탄올에 녹인 용액을 처리한다.
혼합물을 교반된 아세톤에 15분동안 가하고 생성된 현탁액을 여과, 세척 및 건조시켜 2.5g의 표제화합물을 얻는다.
Figure kpo00038
0°(c 1.0, H2O) ; λmax(PH 6 인산염): 255(
Figure kpo00039
327, ε18630) ; λinf240(
Figure kpo00040
305, 17, 370) 및 280(
Figure kpo00041
172, ε9,800) ; Vmzx(누졸), 1780cm-1(β-락탐) ;
C22H21O7N6S2: 이론치 Ma 4.04%
실측치 4.5%
[실시예 7]
a)디페닐메틸(1S,R, 7R)-7-[(Z)-2-(2, 3급-부톡시카보닐프로프-2-옥시아미노)아세트아미도)-2-(2-트리틸 아미노티아졸-4-일)-아세트 아미도]-3-브로모메틸세트-3-엠-4-카복실레이트
0.75g의 오염 화인을 20ml의 염화메틸에 교반하면서 현탁시키고 혼합물을 -10℃로 냉각 시킨후 제조실시예 4에서 수특한 생성물 2.0g을 가하고 5내지 -10℃에서 10분동안 계속 교반한다. 0.88ml의 트리에틸아민을 -10℃에서 5ml 의 이염화메틸렌에 녹인 용액을 가하고, 5분후 1.6g의 디페닐메틸(1S, 6R, 7R)-7-아미노-3-브로모메틸세프-3-엠-1-옥사이드-4-카복실 레이트 하이드로브로마이드를0.42ml의 트리에틸아민이 함유된 30ml의 이압화메틸렌에 현탁시킨 현탁액으로 처리한 후 5ml의 이염화메틸렌으로 세척한다. 혼합물을 -5내지 -10℃에서 20분동안 교반하고 50ml의 반(half)-포화된 중탄산나트륨 슈용액에 붓는다. 유기층을 분리시키고 매회 30ml의 1N 회염산 용액으로 3회, 매회 30ml의 압수로 2회 세척한 후 진공하에서 증발시켜 거품상 물질을 얻는다. 거품 상품질을 약 100ml의 에틸아세레이트에 녹이고 10ml의 디이소프로필에테르로 처리한다. 침전된 고체를 여과 수집하고 디이소프로필에테르로 세척한 후 40℃, 진공하에서 철야 건조시켜 2.1g의 표제 화합물을 얻는다.
(CDcl3)치 : 3.11(s. -CH ph2). 3.37(s, 티아졸-5-일 양자), 3.88(dd, J9HZ 및 5Hz, 7-H), 5.22 내지 6.02(ABq-3CH2), 5.49(d, 5Hz 6-H), 8.46(s, CMe2).
b)디페닐메틸 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-3급-부톡시카복시 프로프-2-옥시이미노) 아세트아미노]-3-(1-피리디늄 메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트
a)에서 수득한 생성물 1g 을 2ml의 아세톤에 용해시키고 실온에서 교반한다. 0.08mL의 피리딘을 가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 0.72ml피리딘을 더 가하고 혼합물을 실온에서 철야 방치한다. 혼합물을 75ml의 교반된 디에틸에테르에 붓고 침전된 고체를 여과하여 수집한 후 에테르로 세척하고 40℃, 진공하여 건조시킨다. 0.8g 의 고체르ㅏㄹ 22ml의 아세톤에 10℃에서 용해시키고 0.7g 의 요드화칼륨을 가한 후 0.17ml의 염화아세틸을 가한다.
혼합물을 -10℃에서 20분동안 교반하고 혼합물을 0.6g 의 나트륨 메타비설파이드를 60ml의 물 및 30ml의 포화 염수에 녹인 용액에 가한다. 생성물을 매회 50ml의 이염화메틸렌으로 2회 추출하고 추출물을 염수로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 탈수시키고 감압하에서 증발시켜 거품상 물질을 얻는다.
c)(6R, 7R)-7[Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노) 아세트아미도]-3-(1-피리이늄메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트
상기 b)에서 수득한 생성물 전량을 6.5ml의 포름산에 용해시키고 실온에서 15분간 방치한다. 0.25mL의 농염잔을 가하고 혼합물을 1.25시간동안 더 방치한다. 침전된 고체를 여과하고 소량의 포름산으로 세척한다. 합한 여액과 세척물을 10ml의 물 및 5ml의 아세토니트릴과 함께 5ml의 에틸아세테이트 및 5ml 의 디에틸에테르에 붓는다. 2개의 층이 명확히 구분될지 물을 더 가한다. 밑의 층을 따라내고 7ml의 암베를리트 LA2및 0.7ml의 아세트산을 함유한 14ml의 디에틸에테르로 추출한다.
수성층을 다시 분리시키고 "제롤리트"SRC15(H+포름 15ml)컬럼에 통과시킨다. 이 컬럼을 중성이 될때까지 물로 세척한다. 생성물을, 피리딘을 물에 녹인 10% 용액으로 용출시키고 용출물을 진공하에서 증발시켜 작은 부피의 물질을 수득한 후 아세톤으로 처리한다. 혼합물을 0내지 40℃로 철야 냉각시키고 여과한다. 고체를 아세톤으로 세척하고 40℃에서 진공하에 건조시켜 0.25 의 표제 화합물을 얻는다. nmR실시예 6에서 제조한 화합물과 유사하다.
λmax(PH 6 인산염(: 255 5nm(
Figure kpo00042
374) ; λinf238(
Figure kpo00043
340) 및 290(
Figure kpo00044
160) .
[실시예 8]
a)(6R, 7R)-3-아세톡시메틸-7-[Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노-아세트아미노-세프-3-엠-4-카복실산 하이드로클로라이드
설시예 1a) 에서 수득한 생성물 200g을 +10℃ 로 미리 냉각시킨 800ml의 포름산에 용해시키고 60ml의 농염산을 5분에 걸쳐 교반된 혼합물에 가한다. 20내지 22℃에서 1 1/4시간동안 교반하고 +10℃로 냉각시킨후 여과한다. 상(bed)을 30 ml의 포름산으로 세척한다. 합한 여액 및 세척물을 20℃에서 증발, 농축시켜 황색 기포상 물질을 얻은 후 이를 800ml의 에틸아세테이트로 처리한다.
침전된 고체를 여과하여 수집하고 20ml의 에틸아세테이트로 세척한 다음 진공하에 실온에서 철야 건조시켜 124.6g의 표제 화합물을 얻는다. λmax(에탄올) : 234.5nm(
Figure kpo00045
311).
b) (6R, 7R)-7-[Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-피리디늄-1-일메틸)세프-3-엠-4-카복실레이트, 수화물
a)에서 수득한 생성물 40g을 40ml의 물과 25.6ml의 피리딘과의 교반 혼합물에 가하고 160g의 요드화나트륨을 가한다음 혼합물을 60℃로 31/2시간)동안 가열한다. 뜨거운 용액을 21의 교반된 아세톤에 붓고 1.21의 디에틸에테르로 희석한다. 현탁액을 2℃로 냉각시키고 조(粗)생성물을 여과 수집한다(50.65g) 이것을 480ml의 물에 용해시키고 19.3ml의 포름산 및 280ml의 암베를리트 LA1와 함께 560ml의 에테르내에서 교반한다. 혼합물을 분리시키고 유기층을 매회 240ml의 물로 2회 세척한다. 수성층을 280ml의 에테르로 세척하고 제롤리트 225. SRC15(200m1H+)컬럼에 통과 시킨후 용출물이 중성이 될때까지 물을 증류시킨다. 컬럼을, 10% 피리딘을 물에 녹인 용액으로 용출 시키고 용출물을40g의 중성 알루미나컬럼에 통과시킨다. 용출물을 감압하에서 증발시켜 시럽을 얻고 이 시럽을 500ml의 교반된 아세톤에 적기한 다음 공기 중에서 평형 여과시켜 13.09g의 표제화합물을 얻는다. H2O 7.0%(칼피쉬법으로 측정);
λmax ; 255nm(
Figure kpo00046
364) ; λinf1 243 및 285nm(
Figure kpo00047
338 및 171);
Figure kpo00048
-3(PH 6 인산염완충액).
[실시예 9]
a) (6R, 7R)-7-[Z)-2-(2-트리틸-아미노티아졸-4-일)-2-(2-3급-부톡시카보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸) 세프-3-엠-4-카복실레이트, N, N-디메틸-포름아미드 용매화합물
4g의(6R, 7R)-7-[Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-3급-부톡시카보닐프로프-2-옥시이미노) 아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카복실레이트 분말〔계루중인 1979년 특허원제 1689호의 실시예 3(a)에 기술된 방법으로 제조함.〕을 교반된 15ml의 N, N-디메틸포름아미드에 23℃에서 가한다. 고체를 용해시키면 곧 결정이 생긴다. 교반할 혼합물에 20 ml의 디이소프로필에테르를 적가하여 혼합물을 희석한 다음 고체를 여과수집하여 3.06g의 표제 화합물을 무색침상으로 얻는다. N, N-디메틸포름아미드(nmr 로 측정=21/2몰.
J(DMSO-d6) : 2.4-3.0(m, 트리틸) ; 3.32(s, 아미노티아졸 환양자) : 4, 47. 1.38, 1.82(피리디늄양자) : 4.34(m, C-7 양자) : 4.92(d, J-5, C-6 양자) : 8.64(S, 3급-부틸 양자) : 8.62(S, (CH3)2-C< ).
Figure kpo00049
=-27.5°(C=1.1메탄올중).
b)(6R, 7R)-7-[Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리 디늄메틸)세프-3-엠-4-카복실산 디하이드로클로라이드
a)에서 수득한 생성물 2.1g 을 10ml의 포름산에 22℃에서 용해시키고 0.8ml의 농염산을 가한다. 75분후 침전된 고체를 여과한다. 여액을 증발시키고 공업용 메틸화 주정 10ml를 가한다. 용액을 재증발시키고 잔류물을 메탈올에 용해 시킨 후 용액을 디이소프로필에테르를 가하여 1.35g 의 표제 화합물을 얻는다.
Figure kpo00050
-14.7°(C=0.95 PH 6완충액중)T(DMSO-d6) ; 0.28(d, J9. -CO-NH)0.77(d, J6), 1.25(t, J6), 1.70(t, J 6) 피리디늄환 양자) : 3.0( S, 아미노티아졸 양자) : 3.99(d, 9.57-H) ; 4.67(d,j 56,-H)8.42(S-(CH3)2).
제형실시예
[실시예 A] -주사용 무수분말
바이알당 성분
(6R, 7R)-7-[(z)-2-(2-타미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이모)아세트 아미노]
-3-(1-피리디늄 메틸)세프-3-엠-4-카복실레이트 500mg
리신아세테이트 189mg
방법
세팔로스포린 항생제를 리신아세티이트와 혼합하여 유리 바이알에 충진시킨다. 바이알의 윗부분을 질소로 정화시키고 오그라뜨려 밀봉한다. 투여시에는 생성물을 주사용수 2ml를 가하에 용해시킨다.
[실시예 B] -주사용 무수분말
멸균시킨(6R, 7R)-7-[(z)-2-(2-타미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트 아미노]
-3-(1-피리디늄 메틸)세프-3-엠-4-카복실레이트, 모노나트륨염을 각 바이알당 항생제산 1.0g 에 상당하는 양이 함유되도록 바이알에 충진시킨다. 충진은 무균 질소하에 무균적으로 수행한다. 가스의 혼입 또는 미생물의 침입을 막기 위하여 알루미늄 박으로 고정시킨 고무판 또는 플러그를 사용하여 바이알을 밀봉한다. 투여하기 직전에 주사용 수 또는 다른 적합한 멸균담체에 생성물을 용해시킨다.
[실시예 C] -투원-팩주사
a)멸균시킨(6R, 7R)-7-[(z)-2-(2-타미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트 아미노]
-3-(1-피리디늄 메틸)세프-3-엠-4-카복실레이트 500mg을 무균 질소 존재하에 무균적으로 유리 바이알에 충진시킨다. 가스의 혼입 또는 미생물의 침입을 방지하기 위하여 알루미늄 박으로 고정시킨 고무판 또는 플러그를 사용하여 바이알을 밀봉한다.
b)중산나트륨 용액 3.84%w/v를 제조하고 여과하여 정제시킨후 깨끗한 앰플에 2.15ml를 충진시킨다. 밀봉하기전 1분동안 이산화탄소를 각 앰플의 내용물에 도입시킨다. 앰풀을 오토클레이트로 멸균시키고 정화유무를 확인한다.
c) 투여하기 직전에 세팔로스포린 항생제를 중탄나트륨 용액 2.0ml에 용해시킨다.
[실시예 D] -주사용 무수 분말
바이알달 성분
(6R, 7R)-7-[(z)-2-(2-타미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시사이클로부트-1-옥시이미노)아세트아미노]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카복실레이트 500mg
탄산나트륨, 무수물 47mg
방법
세팔로스포린 항생제를 탄산나트륨 용액과 혼합하여 유리 바이알에 충진시킨다. 바이알의 윗부분을 질소로 정화시키고 오그라뜨려 밀봉한다. 투여시 생성물을 주사용수 2ml를 가하여 용해시킨다.
[실시예 E] -수의용 주사
성분
(6R, 7R)-7-[(z)-2-(2-타미노티아졸-4-일)-2-(1-카복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미노]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카복실레이트 10% w/v
Figure kpo00051
방법
알루미늄 디스테아레이트를 이텔 올레이트에 용해시키고 150℃에서 1시간동안 교반하면서 가열한후 실온으로 냉각시킨다. 멸균 및 분쇄한 항생제를 무균적으로 베히클에 가하고 고속믹서로 교반한다. 생성물을 무균적으로 주사용 바이알에 충진시키고 알루미늄박으로 고정시킨 고무판 또는 플러그를 사용하여 바이알을 밀봉한다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염을 다음 일반식(Ⅲ)의 피리딘 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(Ic)의 세팔로스포린 항생제화합물, 그의 무독성의 염및무독성의 용이하게 대사될 수 있는 그의 에스텔,를 제조하는 방법.
    Figure kpo00052
    상기 일반식에서 Ra및 Rb는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 C1-C4알킬기를 나타내거나, Ra및 Rb는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C3-7사이클로 -알킬리덴기를 나타내고 ; R4는 수소, 또는 3-또는 4-카바모일기를 나타내며 ; R5는 아미노 또는 보호된 아미노기이고 ; B는
    Figure kpo00053
    또는
    Figure kpo00054
    를 나타내며 ; 2-. 3- 및 4- 위치를 연결하는 점선은 화합물이 세프-2-엠 또는 세프-3-엠 화합물임을 나타내며 ; R6a는 수소 또는 카복실 차단기를 나타내고 ; R7은
    Figure kpo00055
    또는 피리디늄 양이온에 대응하는 음이온이 회합되어 있는 -COOR7a기(여기서 R7a는 카복실차단기이다.)를 나타내고 R6는 수소 또는 카복실차단기를 나타나고 X는 치환 가능한 친핵치환체 잔기를 나타낸다.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1145686B (it) * 1979-05-25 1986-11-05 Glaxo Group Ltd Intermedi per la preparazione di antibiotici cefalosporinici e procedimento per prepararli
ZA806977B (en) * 1979-11-19 1981-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
DE3006888A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5756486A (en) * 1980-08-11 1982-04-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Novel cephem compound or its salt, their preparation and prophylactic or remedy for microbism containing the same as active ingredient
US4336253A (en) * 1981-03-11 1982-06-22 Eli Lilly And Company Cephalosporin antibiotics
DE3207840A1 (de) * 1982-03-04 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung"
JPS5910593A (ja) 1982-06-28 1984-01-20 Bristol Mayers Kenkyusho Kk セフアロスポリン誘導体
DE3239365A1 (de) * 1982-10-23 1984-04-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3381408D1 (de) * 1982-12-27 1990-05-10 Lilly Co Eli Zwischenverbindungen fuer die herstellung von ceftazidin und verfahren zu ihrer herstellung.
DE3313818A1 (de) * 1983-04-16 1984-10-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue kristallmodifikation von ceftazidim
GB8413152D0 (en) * 1983-06-03 1984-06-27 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
US4855420A (en) * 1983-06-03 1989-08-08 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
GB8406218D0 (en) * 1984-03-09 1984-04-11 Glaxo Group Ltd Process
GB8410991D0 (en) * 1984-04-30 1984-06-06 Glaxo Group Ltd Process
GB8410993D0 (en) * 1984-04-30 1984-06-06 Glaxo Group Ltd Process
GB8410992D0 (en) * 1984-04-30 1984-06-06 Glaxo Group Ltd Process
FI851934L (fi) * 1984-05-30 1985-12-01 Ici Plc Kefalosporinderivat.
CA1296012C (en) 1986-03-19 1992-02-18 Susumu Nakagawa 6,7-dihydroxy-isoquinoline derivatives
KR0164458B1 (ko) * 1995-04-04 1999-01-15 김은영 암모니오세팔로스포린 계열 항생제 및 그의 제조방법
US5872249A (en) * 1995-09-01 1999-02-16 Korea Institute Of Science And Technology 3-ammoniopropenyl cephalosporin compounds as antibacterial agents and process for preparing the same
JPH09110877A (ja) 1995-10-17 1997-04-28 Katayama Seiyakushiyo:Kk セフェム化合物、その製造法及びそれを含有する抗菌剤

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS597717B2 (ja) * 1976-09-08 1984-02-20 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法

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