JPS6322093A - セフアロスポリン化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は価値ある抗生物質性質を有するセファロスポリ
ン化合物の製法に関する。

本明細書におけるセファロスポリン化合物はｒＪ、　Ａ
ｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｊ第８４巻第３４００
頁（１９６２）による　１−セファム」に関連して命名
されており、「セフェム」なる用語は１個の二重結合を
有する基本セファム構造を示す。

セファロスポリン抗生物質は人および動物の病原性細菌
により生ずる疾病の治療に広く使用されておりそして１
ことえばベニンリン化合物のような池の抗生物質に低抗
性の細菌により生ずる疾病の治療およびペニンリン感受
性徹者の治療に特に有用である。多くの場合、ダラム陽
性菌およびダラム陰性菌の両者に対して活性を示すセフ
ァロスポリン抗生物質を用いることが望ましくそして種
々の型の広域スペクトルセファロスポリン抗生物質の開
発に有意量の研究か向けられている。

すなわち、たとえば本発明者等の英国特許第１．３９９
．０８６号明細書（特開昭４８−４４８７号公報）には
そのオキンイミノ基がシン配位を有する７β−（α−エ
ーテル化オキンイミノ）−アシルアミド基を含有する新
規な種類のセファロスポリン抗生物質を記載している。

この種の抗生物質化合物はある範囲のグラム陽性および
グラム陰性微生物に対する高い抗菌活性と種々のダラム
陰性菌により生産されるβ−ラクタマーゼに対する特に
高い安定性とを組合せて有していることを特徴としてい
る。

この種の化合物の発見は、たとえば特定り種類の微生物
特にグラム陰性微生物に対して改善された性質を有する
化合物を見出そうとする試みにおいて同分野におけろさ
らに別の研究を刺激した。

本発明者等の英国持３モ第１，４９６．７５７号明細書
（特開昭５０−１０３６８９号公報）には、式（式中Ｒ
はチェニル基またはフリル基であり、いおよびＲＢは広
く変化しうろことができ、たとえばＣ３−４アルキル基
またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって０
２−、シクロアルキリデン基を形成することかでき、そ
してｍおよびｎはｍおよびｎの合計がＯまたはｌである
ように各々０またはｌである）の７β−アンルアミド基
含有セファロスポリン抗生物質が記載されており、これ
ら化合物はノン異性体であるかまたは少なくとも９０％
のノン異性体を含有するシンおよびアンチ異性体混合物
である。セファロスポリン分子の３−位置は置換されて
いなくてもよいしまたは広範囲の可能な置換法の１個を
含有していてもよい。これらの化合物はグラム陰性微生
物に対して特に良好な活性を有することが見出されｒ二
。

さらに本発明者等の英国特許第１，５２２．１４０号明
細書（特開昭５１−９１２８７号）公報には、式［式中
Ｒ１はフリル基またはチェニル基を表わし、Ｒ′はＣ，
−Ｃ，アルキル基、Ｃ３−ｃ、ンクロアルキル基、フリ
ルメチル基またはチェニルメチル基を表わし、モしてＲ
３は水素原子またはカルバモイル基、カルボキシ基、カ
ルボキシメチル基、スルホ基またはメチル基を表わす）
のセファロスポリン抗生物質が記載されており、これら
化合物ノン異性体であるかまたは少ｔくとも９０％のシ
ン異性体を含有するシンおよびアンチ異性体、混合物と
して存在する。これら化合物は広範囲のグラム陽性およ
びグラム陰性微生物に対して高い抗菌活性を示すっまた
これら化合物は生体内における良好な安定性と共に種々
のグラム陰性微生物により生産されるβ−ラクタマーゼ
に対して高い安定性を有する。

改善され広域スペクトル抗菌活性および／ま１毎よグラ
ム陰性微生物に対する高活性を有する抗生物質を見出す
ためのさらに別の試みにおいてこれらの化合物から同様
の構造の他の化合物か開発されてきＬｏかかる開発は前
記式における７β−アシルアミド基における変更ばかり
でなくセファロスポリン分子の３−位置における特定の
基の導入の変更を包含していた。すなわち、たとえばベ
ルギー特許第８５２，４２７号明細書（特開昭５２−１
２５１９０号公報）には本発明者等の英国特許第１，３
９９．ＯＮ号明細書の一般的範囲内にあるセフアコスポ
リン抗生物質化合物が記載されており、そこでは前記の
式（Ａ）における基Ｒが２−アミノチアゾール−４−イ
ル基を含む種々の異なる有機基により置換されていてよ
く、そしてオキンイミノ基中の酸素原子はそれ自体たと
えばカルボキンにより置換されていてもよい脂肪族炭化
水素基に結合されている。かかる化合物においては３−
位置における置換基はアシルオキンメチル基、ヒドロキ
シメチル基、ホルミル基、または場合により置換され１
：複素環式チオメチル基である。

さらにベルギー特許第８３ｆｉ、８１３号明細書（特開
昭５１−７５０６６号公報）に：よ、前記の式（Ａ）に
おける基Ｒがたとえば２−アミノチアゾール−４−イル
基により置換されてよく、そしてオキノイミノ基かヒド
ロキシイミノ基まｒ二はブロック（閉塞）されたヒドロ
キンイミノ基にとえはメトキンイミノ基であるセファロ
スポリン化合物が記載されている。かかる化合物におい
てはセファロスポリン分子の３−位置は、それ自体上記
明細書に記載されているような多数の求核性試薬化合物
の残基のいずれかたとえばカルバモイル基により置換さ
れうるピリジニウム基により置換されていてもよいメチ
ル基により置換されている。前記明細書によれば抗菌活
性はかかる化合物にはなく、これら化合物は当該明細書
に記載の抗生物質を製造するための中間体として述べら
れているにすぎない。

ベルギー特許第８５３，５４５号明細書（特開昭５２−
１２５１３８号公報）には、７β−アンルアミド側鎖が
主に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）＝２−（
シン）−メトキンイミノアセトアミド基でありそして３
−位置における置換基が前記ベルギー特許第８３６，８
１３号明細書におけるのと同様に広く定義されているセ
ファロスポリン抗生物質が記載されている。その明細書
中に具体的に例示されている化合物にはたとえば３−位
置がピリジニウムメチル基または４−カルバモイルピリ
ジニウムメチル基により置換されている化合物がある。

本発明者等は、３−位置におけるピリジニウムメチル基
あるいは３−カルバモイルピリジニウムメチル基ま１こ
は４−カルバモイルピリジニウムメチル基のいずれかと
の組み合わせにおいて７β−位置における少数の特定基
を適当に選択することにより広範囲の普通に遭遇されに
病原性微生物に対して特に有利な活性（後に詳記される
）を有するセファロスポリン化合物が得られることを発
見しｒ二。

本発明は、一般式 ［式中ＲおよびＲは同じでもまたは異なっていてもよく
各々はＣｌ−４アルキル基（直鎖アルキル基すなわちメ
チル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルが好まし
く特にメチルまたはエチルか好ましい）を表わすがまた
はＲａおよびＲｂはそれらが結合されている炭素原子七
−緒ＪこなってＣ３−７シクロアルキリデン基好ましく
はＣ３−５ノクロアルキリデン基を形成し、モしてＲ４
は水素あるいは３−カルバモイル基または４−カルバモ
イル基を表わす］　のセファロスポリン抗生物質および
それらの無害性塩類および無毒性の代謝上不安定なエス
テル類を提供する。

本発明による化合物はシン異性体である。このシン異性
体形態はカルボキシアミド基に関して基 Ｒａ の配置により規定される。本明細書においてシン配置は
構造上 ＾ｂ として示される。

本発明による化合物は幾何異性体であるので、対応する
アンチ異性体との若干の混合物が生じうることが理解さ
れよう。

また本発明はその範囲内に式（Ｉ）の化合物の、溶媒和
１’７１　（特に水和物）をも包含する。またそれはそ
の範囲内に式（１）の化合物のｌ記およびエステルをｂ
包含する。

本発明による化合物は互変異体性形態（たとえば２−７
ミノチアゾリル基に関して）で存在することができ、そ
してかかる互変異性体形態たとえば２−イミノチアゾリ
ニル形態は本発明の範囲内に包含されることが理解され
よう。ざらにまた、前記された式（Ｉ）の化合物はたと
えば４−カルボキシル基がプロトン化されそしてγ−側
鎖中のカルボキシル基が脱プロトン化されているもう一
つ別の両性イオン形態でも存在することができ、この別
の形態も本発明の範囲内に包含される。

また前記式中ＲおよびＲが異なるＣ１−４フルキル章を
表わす場合それらが結合されている炭素原子は不斉中心
をご有することが判るであろう。

かかる化合物はジアステレオヤニ性体でありそして本発
明はこれら化合物の個／７のジアステレオ異性体ならび
にそれらの混合物を包含する。

本発明による化合物は広域スペクトル抗菌活性を示す。

ダラム陰性黴生物に対して活性は異帛に二高い。この高
活性は多くのβ−ラクタマ〜ピ生産性グラム陰性菌株に
まで及んでいる。これら化合物はまたある範囲のダラム
陰性微生物により生産されるβ−ラクタマーピに対して
高い安定性を何する。

本発明による化合物はプソイドモナス（Ｐ　ｓｅｕ−ｄ
ｏｍｏｎａｓ　）　Ｂ微生物たとえばプソイドモナス・
アエルギノザ（ｐ　ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇ
ｉｎｏｓａ）の菌株に対する異常に高い活性ならびに多
種のエンテロバクテリアぜアエ〔たとえばニジユリシア
・コリ（Ｅ　５ｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）、クレ
ブシエラ−ニュウモ二工（Ｋ　１ｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐ
ｎｅｕｍｏｎｉａｅ）　、サルモネラ・チフィムリウム
（ＳａｌＩＩｌｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ
）、シゲラ・ゾンネイ＜　３　ｈｉｇｅｌ　ｌａ　５ｏ
ｎｎｅｉ　）　、工：／　７　口バククー・クロアカニ
（Ｅ　ｎｔｅｒｏｂａｃｔｃｒ　ｃｌｏａｃａｅ）、セ
ラチア−マルｔ？＋２ンス（ｓｏｒｒａｔｉａ　ｍａｒ
ｃｅｓｃｅｎｓ）、プロピデンス（Ｐ　ｒｏｖｉｄｅｎ
ｃｅ）種、プロ７ウス・ミラごリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　
ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ）および特にたとえばプロテウス・
ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）およ
びプロテウス・モルガニ（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍｏｒｇａ
ｎｉｉ）のようなインドール陽性プロテウス屈微生物〕
およびヘモフィルス・インフルエンザ（ＨａＯｍＯｐｈ
ｉ　Ｉｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）の菌株に対する高い
活性を示すことが見出された。

本発明による化合物の抗菌性質はたとえばアミカシンま
たはゲンタマイシンのようなアミノグリコシド類のそれ
に非常に望ましく比ｎする。特に、これは現存する商業
上入手しうる抗生物質化合物の多くに感受性ではない種
々のプソイドモナス屈微生物に対するそれらの活性にあ
て（よまる。アミノグリコシド類とは異なって、セファ
ロスポリン抗生物質は通常人において低毒性を示す。人
の治療にアミノグリコシド類を使用することはこれら抗
生物質の高毒性によりｌ１１１約されるかまた（、１１
となる傾向があろ５、？Ｉなりら、本発明のセフ？ロス
ボリン抗生物７１はアミノグリコシド類よりも大きな利
点を資する。

一般式（Ｉ＞の化合物に存在するカルボキシル基のいず
れか一方または両方の反応により生成されうる無毒性塩
誘導体の例としてはたとえばアルカリ金属塩（たとえば
ナトリウム塩およびカリウム塩）およびアルカリ土類金
属塩（たとえばカルシウム塩）のような無段塩基塩、ア
ミノ酸塩（たとえばリジン塩およびアルギニン塩）、有
口塩基塩（たとえばプロピデンス、フェニルエチルベン
ジルアミン塩、ジベンジルエチレンジアミン塩、エタノ
ールアミン塩、ジェタノールアミン塩およびＮ−メチル
グルコサミン塩）をあげろことができる。他の無溝性塩
誘導体の例としてｔよたとえば塩酸、臭化水素酸、１ｉ
ｉｉＩ酸、硝酸、りん酸、ぎとおよびトリフルオロ酢酸
で生成される酸付加塩をあげることができる。これら塩
類はまたたとえばアミノ基または′ＸＳ４級アミノ基ま
たはスルホンＭ　ｌを含有するポリスチレン樹脂または
交叉結合されたポリスブレン−ジビニルベンゼン共重、
Ｑ　ｆ、にビ１脂あるいはカルボキシル基金ａ樹脂たと
えばポリアクリル酸樹脂Ｃ生成される樹脂酸塩の形態で
あってもよい。式（Ｉ）の化合物の可溶性塩基塩（たと
えばナトリウム塩のようなアルカリ金属塩）は投与の際
かかる塩が体内に迅速に分配されるので治療に使用され
うる。しかしながら、化合物（Ｉ）の不溶性塩類が特定
の適用においてたとえばデボ製剤中に使用のために所望
される場合にはかかる塩類はたとえば適当な有ぼアミン
を用いて常法のようにして生成されつる。

これらおよびたとえばトルエン−ｐ−スルホン酸および
メタンスルホン酸との塩類のようなその他の塩誘導体は
たとえば後記方法において式（Ｉ）の化合物の製造およ
び／または精製における中間体として用いられうる。

式（Ｉ）の原化合物中におけるいずれか一方または両方
のカルボキシル基をエステル化することにより生成され
うる照温性の代謝上不安定なエステル誘導体の例として
はたとえばアシル第１ジアルキルエステル シメチルエステルまたは低扱アルカノイルΔキシエチル
エステルたとえばアセトキシメチルエステルまたはアセ
トキシエチルエステルまたはピバロイルオキシメチルエ
ステルをあげることができる。

上記エステル誘導体の外に、本発明はその範囲内に他の
生理学的に受容しうろ１制物の形［この式（Ｉ＞の化合
物、すなわち代謝上不安定なエステルのように生体内に
おいて式（Ｉ＞の原抗生化合物に変換される生理学的に
受容しうる化合物を包含する。

それらの高抗菌活性の故により好ましい本発明の化合物
は前記式（Ｉ）においてＲ４が水素を表わす化合物、す
なわら一般式 〔式中ＲａおよびＲｂは前述の定義を有する〕の化合物
およびそれらの無毒性塩および無声性の代謝上不安定な
エステルである、。

式＜Ｉａ＞の顕著な化合物は弐 Ｈ２ を有する（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−
ビワジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレートならびにそれの無毒性塩（たとえばナトリウム
塩）および無毒性の代謝上不安定なエステルである。式
（Ｉｂ　）の化合物；ま一般式（Ｉ）の化合物のために
前述された一般的な抗菌性質を顕著に所有する。

しかしながら、プソイドモナス、在微生；力の菌株に対
するそのすぐれた活性を強調しうる。この化合物は人血
清により阻害されないすぐれた抗菌性質を有し、イして
さらに化合物に対する増加された接種物の作用は低い。

この化合物は最小抑制濃度に近い濃度において迅速に殺
菌性を有する。それは皮下注射後に小Ｉ！ｌ１ｆ４類動
物の体中に充分分配されて有用な治療レベルを与える。

霊長類ではこの化合物は筋肉注射後に高くしかｔ）良く
持続する血清レベルを与える。霊長類における血清半減
期は人における比較的長い半減期の可能性を示し、より
重篤でない感染症にはより少ない須度のｊグ与の可能性
が必要とされる。マウスにおけるダラム陰性細菌による
実験感染はこの化合物を使用して成功裡に処置され、そ
して特に通常廿ファロスボリン抗生ｖＩＪ質による治療
に感受性でない微生物であるプソイドモナス・７エルギ
ノザ＜　Ｐ　ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓ
ａ）菌株に対して顕著なる保εが１１られた。この保護
はアミカシンのようなアミノグリコシドによる治療に比
肩し１ｑた。マウスにおけるこの（ヒ合物に関する急１
生汚性試験ｔ、ｔ　ＩＱｒｌ／に９シス上のＬＤ５ｏ賄
を与えｔ：。２．ＯＪ、７に９の投与量ではラットにお
いて腎毒性は全く観察されなかったっ式（Ｉｂ）の１ヒ
含吻と大差ない性質を右する別の化合物は（６Ｒ，７Ｒ
）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）　−２−（１−カルボキシシクロブト−１−オキ
シイミノ）アセトアミド）−３，−（１−ピリジニウム
メチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートなら
びにそれの無ｆｈ性塩および無毒性の代用１不安定なエ
ステルである。

本発明による好ましい化合物の他の例としてはたとえば
以下の式（Ｉ）の化合物およびそれらの無毒性塩および
無毒性の代謝上不安定なニスデルをあげることができる
。

（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）　−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−カルボギシブロブ
ー２−第１ジイミノ）アセトアミド〕＝３−（４−カル
バモイル− ル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート、（６Ｒ
，７Ｒ）−７−　Ｃ　（Ｚ）−：２−　（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−　（１−カルボヤシシクロ
プロブ−１−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１
−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボ
キシレート、 （６Ｒ，７！又）　−７　−　（　（Ｚ）−２　−　（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−　（１−カル
ボキシシクロベント−１−イルオ訪ジイミノ）アセトア
ミド）−３−　（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３
−エム−４−カルボキシレート （６Ｒ．７Ｒ）−７−　（　（Ｚ）−２−　（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−　（１−カルボキシシ
クロブト−１−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−　
（４−カルバモイル−１−ピリジニウムメチル）−セフ
−３−エム−４−カルボキシレート。

本発明による他の化合物の例としてはたとえば式（Ｉ）
における基Ｒ，ＲｂおよびＲ４が以下のようである化合
物をあげることができる。

Ｒ，ｌ　　　　　　　Ｒ１１Ｒ・１ ａ）アルキル塁 −Ｃト１３　　　　　　　　　　−０２　　　Ｒ５Ｈ−
Ｃ２１−１５−Ｃ２）−１５ −ＣＨ：ｌ　　　　　−ＣＨ３３−ＣＯＮＨ２Ｃ２Ｒ５ Ｃ２Ｈ５ −Ｃト１３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　４−ＣＯＮ）（２−Ｃ２１−１５ シクロブチリデン　　　　３−ＣＯＮＨ２シクロペンチ
リデン　　　３−ＣＯＮＨ２４−ＣＯＮＨ２ シクロへキシリデン　　　　　　Ｒ ３ＣＯＮ　　Ｈ２ ４−ＣＯＮＨ２ シクロプロピリデン　　　３−ＣＯＮＨ２４−ＣＯＮＨ
２ 式（１）で表わされる化合１勿は人および動物におけろ
病原性細菌により生ずる）ｆｉ　、／Ｚの疾病たとえば
気道感染および尿路感染を治療するために使用されうる
。

本発明の別の態様によれば、（Ａ）式 〔式中Ｒ４は前述の定義を有し、Ｂは〉Ｓまたは＞８−
＋Ｏ＜α−またはβ−）でありそして２−位置、３−位
置および４−位置をｔ！かけしている点線はその化合物
がセフ−２−エムまたはせツー３−エムの化合物である
ことを示す］の化合物あるいはその塩たとえば酸付加塩
（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはりん酸
のような無ｑ酸またはたとえばメタンスルホン酸あるい
はトルエン−ｐ−スルホン酸のような有’Ｒ’ｆ？＝で
生成される）またはＮ−シリル誘導体あるいは４−位置
に式−ＣＯＯＲ５（式Ｒ５は水素原子であるかまたはカ
ルボキシル閉塞作用Ｍ、たとえばニス−ミル形成性脂肪
族アルコール上たけ芳香脂肪族アルコールあるいはエス
テル形成性フェノール、シラノールまたはスタンナノー
ル（このアルコール、フェノール、シラノールまたはス
タンナノールは１〜２０周の炭素原子を有するのが好ま
しい）の浅１である〕の基を有しそしてハライド（たと
えばクロライドまたはブロマイド〉またはトリフルオロ
アセデート陰イオンのような会合された陰イオンＡ○を
有する対応する化合４力を式 〔式中ＲおよびＲｂは前述の定義を有し、Ｒ６はカルボ
キシル閉塞作用基、たとえばＲ５に関しで記載された基
を表わしそしてＲ７はアミツリまたは保護されたアミン
基である〕の酸またはそれに対応するアシル化剤でアシ
ル化するが、または（Ｂ）式 〔式中Ｒ、Ｒｂ、Ｒ７，Ｂおよび点線は前述の定義を有
し、ＲおよびＲ８ａは独立して水素またはカルボキシル
閉塞作用基を表わすことができそしてＸは求核性試薬の
置換しうる残基たとえばアセトキシ基またはジクロロア
セトキシ基またはたとえば塩素、臭素または沃素のよう
なハロゲン原子である〕の化合物またはその塩を式 （式中Ｒ４は前）ホの定義を有する）のピリジン化合１
力と反応させ、その後各場合における必要および／また
は所望により、いずれか適当な順序で下記の反応すなわ
ら １）所望の△３−異性体への△２−異性体の変換、１１
）式中８が〉Ｓである化合物す生成するための式中Ｂが
〉Ｓ→Ｏである化合物の還元、山）カルボキシル基の無
毒性塩また（ま無毒性の代謝上不安定なエステル官能基
への変換および ｉＶ）カルボキシルｒＩ′！塞作用基および、／または
Ｎ−保ｊ基の除去 のいずれかを実施することからなる前述の定義を資する
一般式（Ｉ＞の抗生化合物あるいはそれの無毒性塩また
は無高性の代謝上不安定なエステルの製法が提供される
。

前記方法（Ａ）においては式（［）の出発１！７Ｊ買は
式中８が〉Ｓでありモして点腺がセフ−３−エム（ヒ合
物を表わす化合物が好ましい。だれのＡ造されうる高純
度のために方法（△）で使用するのに特に適しているこ
との見出された出発物質の一つはＮ−（７−アミツピフ
ー３−エムー３−イルメチル）ピリジニウム−４−カル
ポキシレートジ塩酸塩である。

式（Ｉ＞の化合物の１７　ａに用いられうるアシル化剤
の例としてはたとえば酸ハライド持に酸クロライドまた
は酸ブロマイドをあげろことができる。

かかるアシル化剤は酸（ＩＩＩ）またはそｉｔの塩をハ
ロゲン化剤たとえば五塩化りん、チオニルクロライドま
たはオキサリルクロライドと反応させることにより製造
できる。

酸ハライドを用いるアシル化は所望により酸結合剤の存
在下に好都合には−５０〜＋５０℃好ましくは一２０〜
＋３０℃の温度で水性および非水性の反応媒体中におい
て実施されうる。適当な反応媒体の例としてはたとえば
水性ケトン（たとえば水性７セトン〉、エステル（たと
えば酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素（たとえばメチ
レンクロライド）、アミド（たとえばジメチルアヒトア
ミド）、ニトリル（たとえばアセトニトリル）あるいは
２種またはそれ以上のかがる溶媒の混合物をあげること
ができる。適当な酸結合剤の例としてはアシル化反応で
ＴＩ離されるハロゲン化水素を結合さ１！るたとえば第
３吸アミン（たとえばトリエチルアミンまたはジメ升ル
アーリン）、無機塩基（たとえば炭酸カルシウムまたは
炭酸水素す１ヘリウム）およびたとえば低級１．２−ア
ルＶレンオキシド（ｔことえはエチレンオキシドまたは
プロピレンオキシド）のようなオキシランをあげること
ができる。

式（Ｉ［ｌ）の酸はそれ自体式（Ｉ）の化合物のざＪ造
におけるアシル化剤として使用されうる。

酸（ＩＩＩ）を用いるアシル化は縮合剤たとえばＮ。

Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドＮ−エチル−Ｎ
′−γージメチルアミノプロピルカルポジイミドのよう
なカルボジイミド、たとえばカルボニルジイミダゾール 化合物またはたとえばＮ−エチル−５−フエニルイソヤ
サゾリウムバークロレートのようなイソキサシリ「クム
塩の存在下で実施するのが望ましい。

アシル化はまたたとえば活性化１ステル、対称無水物ま
たは混合無水物（たとえばピバリン酸でまたはたとえば
低級アルキルハロホルメートのようなハロホルメートで
生成される）のような式（ＩＩ□の酸の池のアミド形成
性誘導体を用いても実施されうる．混合無水物はりん酸
（たとえばりん酸または亜りん酸）、硫酸あるいは脂肪
族または芳香族のスルホン酸（たとえばトルエン−ｐ−
スルホン酸）でも生成されうる。活性化エステルはたと
えば前ｊ蚤の縮合剤の存在下に１−ヒドロキシベンゾチ
アゾールを使用して反応系中において生成するのが都合
よい。あるいはまた活性化エステルはあらかじめ生成さ
れてらよい。

遊２！Ｉ酸またはそれらの前述したアミド生成性誘導体
を包りするアシル化反応は無水反応媒体たとえばメチレ
ンクロライド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミドまたはアセトニトリル中で実施するのが望ましい。

所望により上記アシル化反応はたとえば４−ジメチルア
ミノピリジンのような触媒の存在下で実施されうる。

式＜１）の酸およびそれに対応するアシル化剤は所望に
よりそれらの酸付加塩の形態で生成且つ使用されうる。

すなわちたとえば酸クロライドはその塩酸塩として、そ
して耐ブロア〜ｒドはその美化水素酸塩として用いるの
が都合よい。

式（Ｖ）のピリジン化合物９．１式（ｒＶ）のセフアロ
スポリンから多種類の置換基Ｘを置換させるため求核性
試薬として作用しうる。ある程度まで置換の容易さは置
換基が誘導される酸ＨＸのｐＫａに関係する。すなわ１
５強酸から誘入りされる原子または基Ｘは一般により弱
い酸から誘導される原子または基よりも一層容易に置換
さ机うる傾向がある。また置換の容易さはあるＰｉ！度
まで式（Ｖ）の化合物中の置換基Ｒ４の性質にも関係す
る。

式（Ｖ）のピリジン化合物によるＸの置換は各反応成分
を溶液または懸濁液の状態に維持することにより実嘱す
るのが都合よい。Ｆｌ、、’ｊ：；　Ｌ、ｔ　１〜１０
Ｅルのピリジン化合ｉ＞Ｉを使用して有利に実チキされ
る。

求［曳性胃換反応（ユ式（■）において買換りＸがたと
えば後述のようなハロゲン原子またはアシルオキシ基で
ある化合物について実膿するのが都合よい。

式（ｒＶ　）においてＸがアセトキシ章である化合物１
４式（Ｖ’）のごリジン化合物との求咳性胃換反応で使
用するために都合のよい出Ｒ４ｉ　？ゴである。

この種類の別の出発物質の例としてはたとえば式ＮＶ）
においてＸが置換酢酸たとえばクロロ酢酸、ジクロロ酢
酸およびトリフルオロ酢酸の残４である化合物をあげる
ことができる。

この種類のＸ置Ｉ！！！基を有する化合物（ＩＶ　）特
にＸがアセトキシ基である場合における化合物について
の買換反応は反応媒体中におけろ沃素イオンまたはチオ
シアネートイオンの存在により促進されうる。この型の
反応は英国特許第１，１３２，６２１号（特許第７５７
８４７号）Ｉ３ヨヒ同Ｊｌ、１７１．６０３　Ｑ（特許
第６３４５８４号）各明細力に詳工ｄさ机ている。

ま装置ＩＩＪ４基Ｘはご酸、ハロぎ酎（たとえばクロロ
ぎ酸）またはカルバミン酸からも誘導されうる。

式（ｒＶ）においてＸが７セトキシ阜または置換アセト
キシ基を表わす化合物を使用する場合一般には式（ＩＶ
）中の基Ｒ８が水素原子でありそしてＢが〉Ｓを表わす
のが望ましい。この場合反応は好ましくは５〜８のｐ　
ｌ−１特に好ましくは５５〜７のｐＨで水性・謀体中に
おいて実施するのが有（りである。

式（ｒＶ）においてＸが置換酢酸の残りである化合物を
用いる前記方法１よ英国特許第１，２４４，６５７号（
特許第８３３４１０号）明細書に記載のようにして実施
されうる。

式ＮＶ）においてＸがアセトキシ基である化合物を使用
する場合反応は３０’〜１１０℃、好ましくは５０°〜
８０℃の温度で実施するのが都合よい。

また式（ｒＶ）においてＸが塩素原子、臭素原子または
沃素原子である化合１カも式（Ｖ）のピリジン化合物と
の求核性置換反応における出発１！Ｕ′質として使用す
るのに都合よい。この種類の式（ＩＶ　）の化合物を使
用する場合Ｂは〉５−１０をそしてＲ８はカルボキシル
閉塞作用４３表わすことができる。この反応は好ましく
は１種またはそれ以上の行は溶媒（陽性のものがａ刊で
ある）たとえＩ４ｆエーテル類（たとえばジオキサンま
たはテトラヒドロフラン）、エステル類（たとえば酢酸
エチル）、アミド類（たとえばホルムアミドよｉよびＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド）お上びケトン類（たとえ
ばアセトン）からなる非水性媒体中で実施するのが都合
よい。ある場合にはピリジン化合物それ自体が溶媒であ
ることができる。他の適当な有ｉ溶媒は英国特許第Ｌ　
３２６．５３１号（特許第８７４１８５号）明細書に詳
記されている。反応媒体は極度に酸性であってもいけな
いしまた極度に塩基性であってもいけない。式（ＩＶ）
においてＲ８おａ よびＲがカルボキシル閉塞作用基である化合物について
実１蛾される反応の場合には３−ピリジニ・クムメチル
生成物が対応するハライド塩として生成され、これ１．
！所望により１回またはそれ以上のイオン交換反応に付
して所望の陰イオンを何する心を１ｒノろことかできろ
。

ｘＩコ（ｒＶ　）においてＸが前記のハロゲン原ｊ−で
ある化合１力を使用する１８念反応は−１０”〜＋５０
°Ｃ１好ましくはモ１０−　＋３０℃の温度で実施づ°
るのが都合よい。

反応生成物は、たとえば再結晶、イオン泳動、カラムク
ロマトグラフィーおよびイＡン交１粂休（たとえばイオ
ン交換シ（指上でのクロマトグラフィーによる）または
巨大網状目脂の使用を含めて多くの方法により、たとえ
ば未反応セファロスポリン出発物質および他物質を含有
しうる反応混合物から分離されうる。

本発明の方法にしたがって（りられる△２−セファ０ス
ポリンエステルＬ’＝　ｊＱ体はたとえばこのΔ２−エ
ステルをピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基
で処理することにより対応する△〕−誘導体に変換され
うる。

またセフ−２−エム反応生成物はたとえば過酸たとえば
過酢酸またはｍ−クロロ渦空！ご１１酸との反応により
７ノ応するじツー３−ニム１−第４シトを生成すること
ができ、その生成ザるスルホキシドは所望により引き続
いて遺）本のように還元されて対応するセフ−３−エム
スルフィドを生成しうる。

式中８が〉５−１０である化合物が力られる場合、これ
はたとえばアセトキシスルホニウム塩の場合にはたとえ
ばアセチルクロライドとの反応により反応系中において
製造された対応するアシルオキシスルホニウム塩または
アルコキシスルホニウム塩を還元することにより対応す
るスルフィドに変換されうる。その際還元はたとえば亜
ジチオン酸ナトリウムによりまたは水混和性溶媒たとえ
ば酢酸、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中で
の沃化カリウムの溶液中における沃素イオンにより実施
される。反応は一２０°〜＋５０℃の温度で実施されう
る。

式（Ｉ）の化合物の代謝上不安定なエステル誘導体は式
＜Ｉ）の化合物あるいはその塩または保護された誘導体
を好都合にはジメチルホルムアミドまたはア亡１−ンの
ような不活性り自溶媒中においてアシルオキシアルキル
ハライド（たとえばヨーダイト）のような１ａ害なエス
テル化剤と反応させ、ついで必要により保ＩＨを除去す
ることによりケＪ造されうる。

式（Ｉ）の化合物の心塁塩は式Ｎ）の酸を適省な塩基と
反応させろことにより生成されうる。

すなわら、たとえばノー１〜リウム塩またはカリウム塩
１よそれぞれ２−エチルヘキサノエート塩Ｊｉ：たは炭
酸水素塩を使用して製造されうる。酎（Ｊ加塩は式（丁
）の化合物また（よその代謝ト不安定なエステル誘導体
を適当へ酸と反応させることにより）′！潰されうる。

式（Ｉ＞の化合物が異性体の混合物として青られる場合
そのシン異性体はたとえば品出またはクロマトグラフィ
ーのような従来法によりＩ’７ることかぐさる。

本発明による一般式（Ｉ＞の化合物の’ｔＪ　Ｉ貴のた
めの出発物質として使用するにはシン胃性体形（８）に
あるかあるいは少くとも９ｏ？６のシン異性体を含有す
るシン異性体、ｔ；　Ｊ：び対応するアンチ胃ゼｉ体の
混合１勿の形態にあるーり式（Ｉ）の１ヒ合物およびそ
れに対応する酸ハライドおよび酸無水物を使用するのが
好ましい。

式（■）（ただしＲａおよびＲｂはそれらが詰合してい
る炭素原子と一緒になってシクロプロピリデン基を形成
しないものとする）のとは式％式％（） 〔式中Ｒ７ｉよ前述の定タタ有しそしてＲ９１ｒ力、ル
ボキシル閉塞作用基を表わす）の化合物を一般式〔式中
ＲおよびＲｂおよびＲ６は前述の定速を有しそして王は
クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロゲン、スルフ
ェートまたはたとえばトシレートのようなスルホネート
である］の（ヒ合１力と反応させてエーテル（ヒしつい
でカルボキシルｒ４１塞作用Ｗ　Ｒ９を除去することに
より製造されうる。

異性体の分離はかかるエーテル化の前または後のいずれ
かに実施されうる。エーテル化反応は一般に塩基たとえ
ば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下で実施
されそして有量溶媒たとえばジメチルスルホキシド、環
状エーテル（たとえばテトラヒドロフランまたはジオヤ
サン）またはＮ。

Ｎ−ジ買換アミド（たとえばジメチルホルムアミド）中
で実施されるのが好ましい。これらの条件下においてオ
キシイミノ基の配置はエーテル化反応によっては実質的
に変化しない。反応は式（■）の化合物の酸付加塩を使
用する場合には塩基の存在下で実施されるべきである。

塩基は問題の酸を迅速に中和させるに充分なｍで使用す
べきである。

一般式（ｍ）の酸はまた、式 Ｘ＝Ｌｃｏ、Ｃ００Ｒ９ （式中Ｒ７Ｊ３よびＲ９は前述の定義・１付Ｊる）の化
合物を式 Ｃ式中Ｒ，ＲｂおよびＲ６は前述の定義を右する〕の化
合物と反応さけ、ついでカルボキシル閉塞作用基Ｒ９を
除去しそして必要によりシン異性体およびアンチ５′Ｉ
：性体を分離ざぜることによりＪ、ＩＪ造されうる。

Ｒ後に述べた反応は式（ＩＩＩ）にＪ３いてＲａおよび
Ｒｂがそれらの結合している炭素原子と一緒になってシ
クロプロピリデン基を形成づる酸の９　ａに特に適用し
つる。この場合式（ＩＸ）で表わされる関）や化合物は
たとえば第３級ブチル１−７ミノオキシシクロプロパン
カルポキシレートの製法に関するベルギー特許第８６６
、４２２月明期書に記載の合成法により従来方法で製造
されうる。

式（ｌ［［）の酸はたとえば前述のような慣用１１＝段
により対応する酸ハライドおよび該無水物および酸付加
塩に変換されうる。

式（ｒＶ）においてＸがハロゲン（すなわら塩素、臭素
または八木）原子である場合には、セフ−３−エム出発
化合物はたとえば前記方法（Δ）と同様の方法で７β−
保護アミノ−３−メチルはツー３−ニムー４−カルボン
酸エステル１β−オキシドをハロゲン化し、その７β−
保護富を除去し、生成する７β−アミン化合物をアシル
化して所望の７β−アシルアミド基を生成しついで方法
の後半において１β−オキシド基を還元することにより
常法で装造されうる。これは英国特許第１、３２６．５
３４号（特許第８７４１８５号）明細書に記載されてい
る。対応するセフ−２−エム化合物はオランダ特許出願
公開第６，９０２，０１３号明ｎ１１に記載の方法によ
り３−メチルセフ−２−エム化合物をＮ−ブロモスクシ
ンイミドと反応さじて対応する３−ブロモメチルセフ−
２−エム−化合物を′ｆＩることにより製造されうる。

式＜ＩＶ）においてＸが７セトキシ基である場合、かか
る出発物７１はたとえば前記の方法（、へ）と同（、ｕ
の方法でたとえば７−７ミノセフアロスボラン酸をアシ
ル化づることにより製造されうる。式（ＩＶ）において
Ｘが曲のアシルオキシ基を表わす化合物は英国特許第１
．４７４．５１９号（特開０１５０−３５３９５号公報
）および同第１．５３１．２１２号（１１間１ｉｔ５１
−．７６４８９５’４公報）各町ＥＩ１３に記載のよう
にたとえば適者な３−アセトキシメチル化合物の加７に
分解により＋Ｂ　；ｚされうる対応する３−ヒドロキシ
メチル化合物をアシル化することにより製造されうる。

また式（ＩＩ＞の出発物質は英国特許第１、０２．８．
５６３号（特許第５５７１６．５号）明１１古に記載の
ようにたとえば対応する３−アセトキシメチル化合物を
適当な求核性試薬で求核性買換させることにより常法で
製造されうる。

式（ＩＩ）の出発物質のさらに別の製法はたとえばＰＣ
ｊ５を使用して常法で対応する保護された７β−アミン
化合物を脱保護することからなる。

前記変換のいくつかにおいて望ましくない副反応を避け
ろためにその化合１カの分子中のいずれかの反応性に沈
°んだ基を保″５　ＴＪろことが必要であるということ
を一８識すべきである。たとえば前記の反応過ηのいず
れかの間にアミノデアゾリル部分のＮ８２基をたとえば
トリチル化、アシル化（たとえばクロロ７セチル化）、
プロトン化または（世の常法により保護することが必要
である。その後、保護基は所望の化合物をｖｉ壊ξせな
い任意の都合のよい方法で除去されることができ、たと
えばトリチル基の場合には場合によりハロゲン化された
カルシボン醇たどえば酢酸、ぎ酎、クロロ酢酸またはト
リフルオロ酢酸を使用するかあるいは鉱酸たとえば塩酸
またはかかる酸の混合物を使用して好ましくは水のよう
な極性溶媒の存在Ｆで除去され、あるいはクロロアセチ
ル基の場合にはチオ尿素での処理により除去されつる。

式（Ｉ）の化合物または必要な出発物質の製造において
使用されるカルボキシ閉塞作用Ｖは反応過程の過当な段
階、好都合には最終段階で容易に分裂されうる基が望ま
しい。しかしながらある場合には式（１）の（ヒ合１ク
ツの］前当なＴスｊル誘；１″１体を１″７るためにア
シルオキシメチル見ユたは７シルオキシエチル基（たと
えばアセトキシエチルまたはアセトキシエチルまたはピ
バロイルオキシメチル）のような無１１性の代謝上不安
定ｌよりルボキシル閉塞作用基を用いそしてこれらを最
終生成物中に保持さ吐るのが都合よい。

適当なカルボキシル閉塞作用基は当技術分野で周知であ
り、代表的なブロック（閉塞）されたカルボキシル基の
リストが英［１持訂第１．３９’ｌ、　０８６号明細書
（特開昭４８−４４８７号公報）に記・戎されている。

好ましいブロックされたカルボキシル基の例としてはた
とえばアリールイ氏級アルコキシカルボニル ルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび
ジフェニルメトキシカルボニル）、低級アルコギシカル
ボニル基（たとえば第３級ブトヤシカルボニル）および
低級ハロアルコキシカルボニル基（たとえば２，２．２
４リクロロ工ト層ジカルボニル ル閉塞作用基はでの後文献に開示された任５Ｑの適当な
方法により除去されうる。すなわらたとえば酵素触媒に
よる加水分解と並んで酸またはＩ３１ｉ基の触媒による
加水分解が多くの場合適用されうる。

本発明の抗生物質化合物は池の抗生物質と同様にいずれ
か都合のよい方法で投与のために処方されることができ
、したがって本発明はその範囲内に大または初物の医桑
に使用するために適応した本発明による抗生物質化合物
を含有する医繋組成物を包含する。かかる組成物は任意
必要な製薬上の担体または斌形剤のたすけをかりて従来
方式で使用するために提供されつる。

本発明による抗生物質化合物は注射用に処方されること
ができそして必要により保存剤を添加してアンプルまた
は多数回投与用容器中における単位投与ａ形態で提供さ
れうる。この組成物はまたたとえば油性または水性のビ
ヒクル中における懸濁液、溶液またはエマルジョンのよ
うな形態もとることができそしてたとえば懸濁剤、安定
化剤および／または分散剤のような調製剤を含有しうる
。

あるいはまた、活性成分は使用面（二たとえば誠菌した
光熱性物で１を含有し４ぷい水のような適当なビヒクル
で再調整するための粉末形態であってもよい。

所望により、かがる粉末製剤は、活性成分の水溶性度を
加良しそして／または扮来が水で再調整される際に生成
する水性製剤のｐＨが生理学的に許容されうろことを確
実にするために適当な，兜．力性塩基を含有しつる。あ
るいはまた、塩基は粉末を再調整するための水の中に存
在さじてもよい。

！２基はたとえば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
または酢酸ナトリウムのような無法塩基あるいはリジン
またはリジンアセテートのような有は塩基である。

本発明の抗生物質化合物はまたたとえばココアバターま
たは池のグリレリドのような生部基剤を含有する生薬ど
しても調製されうる。

動物薬用組成物はたとえば長期間作用性またｔよ迅速放
出性いずれかのずＬ腺内装剤としても処方されうる。

組成力（よ投与法によるが０１％以、したとえば０．１
〜９９％の活性物７１を含有しつる。組成物が投与る王
位からなる場合各千泣は５０〜１５００ｍ！７の活性成
分を含有するのが好ましい。成人の始原のために用いら
れる投与量は投与の経路および頻度によるが１日当たり
５００〜６０００■が好ましい。たとえば成人の治療で
は静脈内または筋肉内の投与の場合１０楚またり１００
０〜３０００ηが通常充分であろう。

プソイドモナス感染症の治療ではより５場の１０当たり
の投与量が必要とされうる。

本発明による抗生物質化合物は池の治療剤たとえばペニ
シリンまたは他のけファロスボリンのような抗生物質と
一緒に投与されうる。

次に本発明を実施例により説明する。すべての温度は℃
である。「ベトロールＪは石油エーテル（沸点４０〜６
０°）を、俄味する。

陽子磁気共鳴（ｐ、　ｍ、　ｒ、　）スペクトルは１０
０ＨＩＩＺで３１１１定された。各積分はアサイメント
と一致し、結合定数ＪはＨＺで表わされており、各サイ
ンすなわらＳ−単線、ｄ＝二重線、ｄｄ−１復二重線、
ｍ−多ＩｉおよびΔＦ３（１＝ＡＢ四千線は測定されて
いない。

製法１　エチル（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート 木酢Ｗ　（２９６ｄ　）中におけるアセト酢酸エチル（
２９２び）の溶液を攪拌しそして氷冷し、これに反応温
度が１０℃以下に維持されるよう／ｇ速度で水（４００
ｍｌ）中にお（）る亜６１ナトリウム（１８０Ｌ：Ｊ）
の溶液を加えた。約３０分間た痒および冷Ｈ１を続け、
ついで水（８００ｄ　）中における塩化カリウム（１６
０！１７　＞の溶液を加えた。生成する混合物を１時間
澄伴した。下層の油性相を分離しそして水性相をジエチ
ルエーテルで抽出した。抽出物を油状物と一緒にし、水
および飽和塩水で順次洗浄し、乾燥させついで蒸発させ
た。放置して固化した残留曲状物をベトロールで洗浄し
、ついで水酸化カリウム上で真空乾燥させてエチル（Ｚ
）−２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブチレート
（３０９９）を１ｑだ。

ジクロロメタン（４００ｍｉ＞中エチル（Ｚ）−２−（
ヒドロ主ジイミノ）−３−オキソブチレート（１５０Ｊ
　）の溶液を攪拌しそして水冷し、これをスルフリルク
ロライド（＋４０９）で少しずつ処理した。

生成する溶液を３日間Ｔ温に保らついで蒸発させた。残
留物をジエチルエーテル中に溶解し、洗液がほぼ中性に
なるまで水洗し、乾燥させついで蒸発さＶた。残留油状
物（１７７り）をエタノール（５００ｍｌ）中に溶解し
そしてジメチルアニリン（７７ｎｔ）およびヂオ尿素（
４２り）を農１γし／ｉがら加えた。

２時間後に生成１勿を、′濾過により集め、エタノール
で洗浄しついで乾燥させて表題化合物（７３ｇ、融点１
８８°　（分解）〕を１１だ。

製法２　エチル（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（
２−１−ジチルアミノチアゾール−４−イル）アセデー
ト塩酸塩 トリエチルアミンｆ８．４ｍ＞含有ジメチルホルムアミ
ド（２８戴）中におけるをＪ法１の生成物（＋２．９１
Ｌｊ）の溶液を攪拌および冷Ｆｎ　（−３０’　）　シ
、これに２時間かかってトリチルクロライド（１６，７
５３）を消和した。混合物を１時間放置して１５°に昇
温せしめ、さらに２時間：覚拌しついで水ｆ５００．η
２〉ど酢と丁チル（５００７屈）との間に分配した。何
口組を分離し、水（２Ｘ５００ｄ）で洗浄しついでＩ　
Ｎ　ＨＣＭ　（５００ｍ　）で攪拌した。、沈ｊ、ｌ′
ｊ、を上め、水（１０（７）、酢酸エチル（２００ｍ　
＞およびエーテル（２００ｍ　）で順次洗浄し、ついで
真空中においてシ２燥さけて表題化合物を白色固体（Ｉ
Ｇ、４：ｔ、融点１８４〜１８６°　（分解）〕として
ｉ′７だ。

製法３　エチル（Ｚ）−１−（２−第３扱ブトギシ力ル
ポニルブロブ−２−７ｒ　Ｖジイミノ）−１（２−トリ
ブルーアミノチアゾー ル−４−イル）アセテート ジメチルスルホキシド（２００ｄ　）中におｉＪる）す
法２の生成物（４９，４’Ｊ　）の溶液？窒素下で攪Ｉ
Ｔシ、これにジメチルスルホキシド（２５ｄ　）中にお
ける第３級ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネー
ト（２４，５７）および炭酸カリウムｆ３４．６　！７
＞を加えそして混合物を６０１聞苗温でた１了した。、
混合物を水（２ｇ）中に注ぎ、１０分間；ブ拌しそして
枦逓した。固体を水洗し一己し゛Ｃ酢酸二チル（６００
，ｄ）中に溶解しｔ、：ａ溶、皮を水、２Ｎ塩酸、水お
よび飽和塩水て・順次次ｉ％　Ｌ、乾燥させついで蒸発
させた。

残留物を石；…エーテル（沸点６０〜８ｏ°）から再結
晶させて表題化合物（３４９、融点１２３．５〜１２５
°）を得た。

製法４　　（Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシカルボニ
ルプロブ−２−オキシイミノ）〜２−　（２−トリデル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸 ￥Ｊ法３の生成物（２３）をメタノール（りＯｄ）中に
溶解し、これに２Ｎ水酸化ナトリウム（３，３ｄ）を加
えた。混合物を１．５時間速流しついで濃縮した。残留
物を水＜５０ｄ）　、２Ｎ塩酸（７ｄ）および酢酸エチ
ル（５０ｍ　）の混合物中に取った。有は相を分魁しそ
して水性相を酢酸エチルで抽出した。

有礪溶液を一緒にし、水および飽和塩水で順次洗浄し、
乾燥させついで蒸発させた。残留物を四塩化１大索およ
びベトロールの混合物から再結晶させて表題化合物〔１
ｇ、融点１５２〜１５６°　（分解）〕を得た。

↑！Ｊ法５　エチル（Ｚ）　　２〜（２−トリナルアミ
ノチアゾール−４−イル）　−２−（１−第３級ブトキ
シカルボニルシクロブト −１−オキシイミノ）アセテート 製法２の生成物（５５，８ｇ）を室温で炭酸カリ・クム
（微扮砕物、３１２び）と共にジメチルスルホキシド（
４００ｄ　＞中においで窒素下で攪拌した。３０分後に
’；Ａ　３　ｆｔ％ブチル１−ブロモシクロブタンカル
ボキシレート（２９，２９）を加えた。８時間後ざらに
別の炭酸カリウム（３１，２９）を加えた。次の３日間
にさらに炭酸カリウム（６Ｘ　１６ｇ部分）を加え孟し
て３０後さらに第３級ブチル１−ブロモシクロブタンカ
ッしボキシレート（３，４５３）を加えた。

全体で４日後に混合物を氷−水（約３ｇ）中に注ぎそし
て固木を１濾過により集めついで水およびベトロールで
充分洗浄した。固体を酢酸エチル中に溶解しそして溶液
を塩水（２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さけ
ついで黒発さけてフオーム（泡）を１７だ。このフオー
ムを酢酸エチルーベトロール（１：２＞に溶解しついで
シリカゲル（５００ｙ　）を通して濾過した。Ｆ発さけ
て表題ｆヒ合物（６０グ）をフオームとしＣ得た。νｍ
ａＸ（ＣＨＢ「３　）３４００（ＮＨ）および１７３０
ｃｍ−’＜エステル）。

製法６　　（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボニ
ルシクロブト−１−オキシイミノ）−２〜（２−トリチ
ル−アミノチアゾール−４−イル）酢酸 ）′Ｊ法５の生成物（３，２Ｊ　）　Ｊ５よび炭酸カリ
ウム（１，６５’Ｊ　）の混合物をメタノール（＋８０
ｉ　）　Ｊ５よび水（２０ｄ）中で９時間；マ流しそし
て混合物を室温に冷ＪＪＩ　Ｌだ、混合物を濃縮しそし
て残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、これに２Ｎ
ＨＣＮ（１２，２ｍ！　）を加えた。有ｄ相を分列しぞ
して水性相を酢酸エチルで抽出した。有別抽出物を一諸
にし、これを飽ｆ口食塩水で洗浄し、乾燥させついで蒸
発さけて表題化合物（２，３ｙ　）を得た。λｍａＸ（
エタノール）２６５ｎＩｎ（Ｅ１％２４３）。

　ｃｍ ′！Ｊ？ム７　　（Ｚ）−２−（１−第３汲アトヤシカ
ルボニルシクＬ］ゾ［］］ブー１−オキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸 メタノール（０，４ｄ＞中におけろヒドラジン水１ヒ物
（０，２０ｇ）のン′８液をジクロロメタン（７ｍｌ）
中における１−第３扱ブトキシカルボニルシクロブロブ
−１−オキシフタルイミド（０，Ｇ１７、ベルギー特許
第８６６、４２２号明細３に２戎のようにツノ造）の溶
液に加えた。混合物を１時間室；昌で攪拌しついで５Ｎ
アンモニア水溶液（７ｒｄ、）でα理した。。

有礪相を分離しそして水性相をジクロロメタンで抽出し
た。有数溶液を一緒にし、これを水洗し、乾燥させつい
で蒸発させた。油状残留物（０，３０！７）をエーテル
（５−）お、上び酢酸エチル（５ｄ）の混合物中に溶解
した。２−トリチルアミノチアゾール−４−イルグリオ
ギシル酸（０，７３９，ベルギー特許第８６．１，８２
８号明細ｙに２戎のようにして製造）を加えた。混合物
を一夜室温で浸拌しついで濾過した。固体を少ネのエー
テルで洗浄しついで真空中において乾燥させて表題１ヒ
合″Ｉ″７Ｊ（０，５ｑ、融点１５６．８〜１５７．２
°〕を１７た。しｍａＸ（ＣＨＢｒ　３　）　２３００
−３５００（０−Ｈ，Ｎ−Ｈ）、１７５０　（第３級ブ
チルエステル）、ＩＧ’ｌＯＣ，Ｍ（醇）、、。

）ツ法８　エチル（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカ
ルボニルシクロベント−１−イルオキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミンチアゾール−４−イル）アセテー
ト 製法２の生成物（１０ＳＪ）を窒素下に２１°で２１時
間炭酸カリウム（１（１）を自在するジメチルスルホキ
シド（４０−）中において第３級ブチル２−ブロモ−シ
クロペンタンカルボキシレート（７／：Ｊ）と共に攪拌
した。混合物を氷−水（５００ｄ　）中に注ぎそして灰
色固体をン濾過により集め、水洗しついで風乾させた。

この固体をメタノール（５００ｍ　）から再結晶させて
表題化合物（１１，７９，融点１７９〜１８０’）を得
た。ｖｍａｘ　　（ＣＨＢｒ　３　）　３４１０（ＮＨ
＞　、１７３５（１１−ステ／Ｌ、）　、１２７５　（
エステル）および７５５０ｍ−１（フェニル）。

↑゛コリ五　　（Ｚ）−２−（１−第３嶽°ズト臂ジカ
ルボニルシクロベント−１−イルオキシイミノ）−２−
（２−トリデル−アミノチアゾール−４−イル）酢酸 フＪ）去８の生成物（６２５Ｉｎ９）を７時間メタノー
ル中におけろ２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０，５ｄ）お
よび水（１−）と共に還流した。北合力を一夜冷ＩＪｌ
さじだ。水で希釈後にオルトりん酸を加えて）８液をｐ
Ｈ２に調整した。、沈殿をエーテルで抽出しそして抽出
物を一緒にし、これを塩水で洗浄した。

硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を蒸発さぼてガム（４９
３１１１４Ｆ　）を得た。ジイソプロピルエーテルから
再結晶させて表題化合物（３５６ｍ９、融点１７１〜１
７３°）を得た。ｖｍａｘ　　（Ｃ）ｌＢｒ　３　）　
２５００−３５００　（Ｏ）ｌおよびＮＨ）、１７５５
（エステル）　、　＋６９２　（酸）および７５５およ
び７７０ｃｍ”（フェニル）。

製ンム１０　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ〜３−（１
−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボン
酸ジ塩酸塩 （ａｌ　　ジクロロメタン（３０ｄ　）中における（６
Ｒ１７Ｒ）−７−（２−チェニルアビドアミド）−３−
（１−−ピリジニウム−メチル）１？フー３−エム−４
−カルボヤシレート（４，１５７＞の攬１半息芥）液を
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン（５，０９ｉｄ）およびクロ
０１〜リメチルシラン（２，５２ｄ）でＬ［した。

この混合物を１時間３０〜３５°でＦ′：１ｌ−Ｔしつ
いで一２８°に冷却し、そして五塩化りｌν（４，１６
Ｌ：ｊ）で短連し、さらに１時間−２５°〜−３０”で
撹拌しついでこれをジクロロメタン（２０ｄ　）および
ブタン−１，３−ジオール（８，曜）の攪１′￥冷ＩＪ
］（−２０’）溶液中に注いだ、溶液を３０分にわたり
放置して０°の温度にしそして沈殿した固体（Ａ）をン
濾過し、ジクロロメタンで洗浄しついで真空中にお６ｓ
で乾燥させた。それをメタノール（１７，５ｍｌ＞中に
再溶解し、攪ｆｆ、　ｌ、ついでジクロロメタン（８７
，５ｄ＞で希釈しそして沈殿した固体をン戸取し、ジク
ロロメタンで洗浄しついで真空中で乾燥させて表題化合
物を白色固体（３，２１Ｊ＞として１７た。λｍａｘ（
ｐ　Ｈ６バツフアー＞　　２５８　Ｉ′ｕｎ（Ｅ　：　
二３１８　）、τ（Ｄ２０）値は０．９５、１３２およ
σ１３１１（ピリジニウムプロトン）、４，１０〜４・
ｔ６（Ａ［３Ｑ　、　Ｊ１６１−１ｚ　、　３−ＣＨ２
−）、４．５６（ｄ、Ｊ５１−（ｚ　、７１１）、４．
７０　　（ｄ、　Ｊ５Ｈ２，６−Ｈ）、６１４〜６．５
０　　（ＡＢＱ　、　Ｊ１７１−１２．　Ｃ２−Ｈ）を
自信する。

（ｂ）　　前記（ａ）工ｆ’２　Ｔ：　装ｊ’Ｌされた
固ｔ、ｋ　（Ａ　）を１Ｎ塩Ｍ（２５ｍ＞中に溶解した
。イソプロパツール（９５ｄ）を添加して結晶性の表題
化合物を三水化物（４９５り）として沈殿させた。τ（
Ｄ２０）値は１．０２．　１．３６およびＣ８７（ピリ
ジニウムプロトン）、４．２＋　４．５５　　（ＡＢＱ
　、　Ｊ−１・１）−１ｚ。

３−ＣＨ２−）、４．６２　　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈ２。

Ｃｙ　−Ｈ）　、４７．４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　、Ｃｌ５
−Ｈ）、６．１９　　＋　　　６．３８　　　（ＡＢＱ
　　、　　　Ｊ＝１８Ｈｚ　　、　　　Ｃ２−Ｈ）を含
有する。カールフイツシＶ−法による水含量は９４％で
ある。

実茄例　　１ ａ）　第３扱ブチル（６Ｒ，７Ｒ）−３−アセトキシメ
チル−７−（（Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシカルボ
ニルプロブ− シイミノ）−２−　（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕セフー３ーエム−４−カルボ
キシレート ジメチルホルムアミド（　１０ＩＩｄ２）中における製
法４の生成物（５７２ｉ■）および第３級ブチル（６Ｒ
。

７Ｒ）−３−アセトキシメチル−７−アミノセフ−３−
エム−４−カルボキシレート（３２８巧）の攪拌溶液を
Ｏｏに冷却し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（１５ｏη）、ついでジシクロへキシルカルボジイミ
ド（２２５＃Ｊ）を加えた。混合物を！温に加温し、５
時間に拌しついで一皮放置した。混合物を１濾過しそし
て白色固体を少ｒのエーテルで洗浄した．ろ液，および
洗液を水（５０ｍ＞で希釈しそして酢酸エチルで抽出し
た。有礪抽出物を一緒にし，これを水、２Ｎ塩酸，水、
炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で順次洗浄し
、乾燥させついで蒸発させた。残留物をエーテルでシリ
カカラムを通して♂班さけた。生成物含有１３殖物を集
めついで濃縮して表題化合物（５３３巧）を得た。一部
をジイソプロピルエーテルから再結晶させた。融点１０
３〜１１３°　（分解）、（α）ＤＨ８．５°　（ｃ，
１．０，ＤＭＳＯ）。

ｂＬ　　（６’ｐ，７Ｒ）−３−アセトキシメチル−７
−　（　（Ｚ）−２−　（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミ
ノ）アセトアミド）セフ−３−エム−４−カルボン酸 Ｏｏにおいてアニソール（１８ｄ）中における竹記ａ）
の生成物（２．４ｇ）の溶液にトリフルルロ酢酸（　１
８ｍ　＞を加えた。混合物を２時間宝温で農痒しついで
濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解しそして飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で抽出した。

水性抽出物のｐＨを６に調整し、溶液を酢酸エチルで洗
浄した。水性相を酢酸エチル下にＤＨ　１．５の酸性に
し、塩化ナトリウムで飽和しついで酢酸エチルで抽出し
た。、右は抽出物を一緒にし、これを飽ｆＯ食塩水で洗
：′ＩＩＬ、乾燥させつぃで蒸発さぼた。残留物を５０
％ぎ酸温水召液（　２０１Ｎ２）中に溶解しついで２時
間枚方した。混合物を水（　５０ｄ　＞で希釈しついで
一過した。炉液を濃縮した。残留物を水＜５０彪）中に
取り、再びｒ濾過しついで１貼乾燥させて表題化合物（
９２（Ｍ１７）を得た。λＩｎａＸ（　ｐｌ−１　６バ
７　７　ｐ　＝）　　２３６Ｉ砿（　Ｅ　１上２５０）
、λｉｎｒ　２５５ｒｕｎ（　Ｅ　（二２３５）、２９
６ＮＲ（　Ｅ　’（　’ｊｆ，　１０３）、（ｌＤ＋２
０．０”　　（ｃ　　１．０．　ＤＭＳＯ）。

ｃ）　　　＜６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−　（
１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カル
ボキシレートモノナトリウム塩 ８０”においてごリジン（２ｄ）および前記ｂ）の生成
力（１８り）を水（２．２ｄ）中における沃化ナトリウ
Ａｓ（７．＋２り）の攪拌溶液に加えた．溶液を１時間
８０℃で′ｆａ打し、冷ＵＩ　Ｌついで水でｉｏＯａ＆
に希釈した。溶液のＤＩを２Ｎ水醇１ヒナトリウム溶液
で６．０にｉＡｖしそしてこの溶液を濃縮してピリジン
を除去した。水性残留物を水で１ｏｏ雁に希釈し、これ
にメチルイソブチルケトン（２滴）を加えそして溶液を
２Ｎ塩酸でｐＨ−１の酸性にした。

混合’ｗ’ｌＪを一過しそして固体を少？の水で洗浄し
た。

炉液および洗液を渠めそして酢酸工升ルで洗浄しついで
ｌ）Ｈを２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で６０に調整した。

溶液を５婉に：Ｊ縮しそして溶ツ溶媒として最初に水つ
いで２０？６エタノール水溶液を使用してｓｏｏ　ｇの
アンバーライトＸＡＤ−２１３ｉ脂のカラムに適用した
。生成物含有フラクションを濃縮しつい′Ｃ凍結乾燥さ
せて表題化合物（０５６り）を（ｑだ。λｍａｘ（ＤＨ
６バツ７　７　−　）　　２５３．５ｒＪｎ（　Ｅ　’
，　二３０７１、λｉｎｒ　２８２　Ｎｎ（　Ｅ　１：
　１５９）、２６０鵡（　Ｅ　代２９５）、（（Ｚ）、
＋２，’１．５°（ｃ　１．０。

Ｄ〜＋３０）。

実施例　２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノデア
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロブ−２
−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（４−カルバモ
イル−１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−
カルボキシレートモノナトリウム塩 充分な炭酸水素ナトリウムを８有する水（０，７ｎ認）
中における実施例１ｂ）の生成物（０，５９９）のに拌
召液にイソニコチンアミド（０，５６９）を加えて６５
の最終ｐＨにした。沃化ナトリウム（２，１ｒＪ）を加
え、その混合物を１時間８０℃で攪拌し、これに５．５
〜６．５のｐＨを維持するため炭酸水素カトリウムを時
々加えた。生成物を実質的には実施例１ｃ）に記載のよ
うにして単離して表題化合物（０，０９９）を青た。λ
ｍａＸ（ｐＨ６バツフアー）１％ ２　ｓ　７　、ｓ　甑（［１ｃｍ　”　７”　）、λｉ
ｎｆ　２９１．５　ｒｖｎ（Ｅ１？り１２５）、ｒ　（
Ｄ２０　）　（Ｍハ０．９２、１．１０　ｃｍ （４１１、ピリジニウムプロトン）　、　　３．１０（
１ト１、アミノデアゾール−５−Ｈ）、・１．３，１　
、　　、Ｌ６−１（２１−１，Ａ［３ｑ　　　、　　　
３−Ｃト（２−）　　、　　　１３５１（ｆ３１（。

−ＣＭ（！２−）を３何する。

実施１列　　　３ ａ）　第３級ブチル（６Ｒ，７Ｒ）−３−アセトキシメ
チル−７−（（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシー力ル
ポニルシクロブ１〜−１−オキシイミノ）−２−＜２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アレドアミド］
セフー３−工ｔ１−４−カルボ１シレートジメチルホル
ムアミド（３００ｍＡ２＞中にお１）る製法６の生成物
（２４，２７）および第３級ブ升ル（６Ｒ１７Ｒ）−３
−アセトキシメチル−７−アミノセフ−３−エム−４−
カルボキシレート（１３，６３）のＷ１拌溶液をＯｏに
冷ｕ１シ、１−ヒドロキシベンゾチアゾール１水ＩｌＯ
物（４，５！？）ついでジシクロＩ′Ｘギシルカルポジ
イミド（６，４７＞で近埋しそして生成物を実質的に実
施例１ａ）に記載のようにして単離して表題化合物（１
２，８！７　）　、融点１１３５〜１１６５°　（分解
）を１［；た。〔α）Ｄ＋１５．Ｏｏ　〈旦１０、ＤＭ
ＳＯ）　　。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−３−アセトキシメチル−７
−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−カルボキシシクロブト−１−オキシイミノ
）ア廿ドアミド〕セフー３−エム−４−カルボン酸 Ｏ°において前記ａ）の生成物（１２，５＊　）および
アニソール（５ｍｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（１
００ｄ　＞を加えた。混合物を実質的に実施例１ｂ）に
記載のように処理して表題化合物（４！７＞を１ｑた。

λ１Ｉｌａｘ（ｐＨ６バツフ７　　）　　２４６　ｒ命
ｃ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（アミノ
チアゾール−４−イル’）−２−（１−カルボキシシク
ロブト−１−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１
−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−ｌ［−カル
ボヤシレートモノナトリウム塔 ピリジン（４１ｍ＞、ｊ”ｉよび前記ｂ）の生成物（３
，７５９）を８０℃において水（４，５ｍ）中にＪハノ
る沃化ナトリウム（１４６り）の攪拌溶液に加えそして
生成物を実質的に実施Ｐ１１　Ｃ）に記載のように単列
して表題化合物（１，３９＞をｎた。λｍａＸ（ＤＨ６
Ｈ６ハラフッ　　２５２．５ａ＊（Ｅ１°’３１０）、
　ｃｒｎ λｉｎｆ　２９１　Ｍ（Ｅ　：　、釦３９）、（（１）
　Ｄ、！−，１３，５゜（旦１．０．ＤＭＳＯ）。

実施例　４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−＜２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト
−１−オキシイミノ）アレドアミド）−３−（カルレバ
七イル−１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４
−カルボキシレートモノナトリウム塩 充分な炭酸水素ナトリウムを含有フる水（Ｌ３ｒ＋＋２
＞中における実施例３ｂ）の生成物（１，０８り）の）
フ；￥溶液にイソニ：Ｊ１−ンアミド（１２２り）を加
えて最終ｐＨ８６，５にした。沃１ヒノトリウ’ｘ　（
ｔｌ　！７　）を加えモしで混合物をＩ　８￥間８０”
Ｃで１０ヰし、６，０〜６５のＤＨ’ｘ雉持ザるＩ；め
に炭酸水素ナトリウムを峙々加えた。生成物を実′ｄ的
に実施例１ｃ）に記載のように中国して表題化合物（０
，１６！Ｊ）を２０　　　。

Ｖン　だ　。　　〔α　）　　Ｄ−１８（！≧　　１．
０８　　、　　　ト１２０　）　、λｔａａｘ　　（Ｄ
Ｈ６ハツ７　；□−）　　２５６＋罎（Ｅ　１？’２９
８）、　ｃｔｔｒ λｉｎｆ　２’１４　Ｒ１１１（Ｅ　１″３６１３５１
゜　ｃｍ 実施例　５ ａ）　第３級ブチル（６Ｒ，７Ｒ）−３−アセトキシメ
チル−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１−第３級ブトキシ力ルポニ
ルシクロブロブ−１−オキシイミノ）アセトアミド〕セ
フ−３−エム−４−カルボヤシレート１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール１水和物（０，１２９）およびジシク
ロヘキシルカルボジイミドお１）ろ装，ム７の生成物（
０．３１１　ｇ　）および第３扱ブヂル（６Ｒ，７Ｒ）
−３−アＩ？ｌ−キシメチル−７−アミツセフー３−エ
ム−４−カルボキシレート（０．２ＳＬ３）の攪拌溶液
に加えた。混合拗含−ｒ！ｉ．宝温で攪拌しついで清適
した。消液を尺発さけた。

残留物を少量の酢酸エチル−石油エーテル（沸点６０〜
８０°）（１：１）中に，８解しそして同一溶媒を用い
て中性アルミ＋（ｌｏａ）のカラムを通して溶離させた
。溶離物を′ｆ：１縮してフオーム（０．４４　７　＞
を１９、これをジイソプロピルエーテル＜１５ｄ）から
再結品させて表題化合物（０．２９　！７）を得た。融
ｂ）−　　（６Ｒ．７Ｒ）−３−アセトキシメチル−７
−　（　（Ｚ）−２−　（２−アミノチアゾール−４ー
イル）−２−　（１−カルボキシシクロプロブ−１−オ
キシイミノ）アセトアミド〕セフー３ーエム−４−カル
ボン酸塩ｌＳ！２塩 １０°において濃塩酸（０．Ｉ３ｄ＞をぎ酸（７．５ｍ
）中における前記ａ）からの生成物（１．９２　ｇ＞の
攪拌溶液に加えた。混合物を１．２５時間室温で間痒し
ついで清適した。１戸液をジイソプロピルニー−デル（
３００ｄ　）に加えそして混合物を１５時間攪拌した。

固体を）戸去し、ジイソプロピルエーテルおよびジエヂ
ルエーデルで洗浄しついで真空中において乾燥させて表
題化合物（１．１６ｇ）を１７だ。

（α〕Ｄ＜Ｃ　１．０．ＤＭＳ○）＋３５°、λｍ．Ｉ
×１％ （　ｐＨ６バツフｐ　　）　　２　３　９　ｔ’−ｎ　
（　２　１　ｃｍ　３００）。

ｃ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノデアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ
シクロプロブ−１−オキシイミノ）アセトアミド）−３
−（１−ピリジニウムメチル）ｌ：１′フー３−エム−
４−カルレボキシレートナトリウム１ｇ 前記ｂ）からの生成物（０．５６　ｇ）　、炭酸水素ナ
トリウム（０．１７　ｇ）および水（０．５ｍ）の混合
物を５０°に加温した。さらにＩＡＭ水系ナトリウム（
０．ＯＱ　ｒＪ）を加え，ついでピリジン（（）２波）
をｌ＋ｕえた。溶液を８０’　にり１１温して沃化ナト
リウム（２ｇ＞を加えた。ｇ液’ｙｌｔｏ分子ｊｌ　８
０’　ｒ　）ｕ　！了し、冷！」１しついでアセトン（
５０ｎｍ）で希釈した。混合物をｒ戸でしそして固体を
アセトンおよびニーデルで洗浄して固体を青た。この固
体を水（　２０ｍ　＞中に溶解しそしで放置しても再び
溶解しない尤び９心く生成するまで２Ｎ塩酸で少しず一
つ酸性にした。混合物を中性アルミナ（５ｇ）と共に攪
痒しそして中性アルミ＋（ＩＱ：ｔ）のパッドを通して
）濾過した。パッドを水で完全に溶′ｌｉさじた。水性
溶瀉吻を濃縮しそして残留物をアヒトンで磨砕した。固
体をか過しついで乾燥させて固体ｆｏ．３５　９　＞を
１°７た。この固体（０．３０　ｇ）を少量の水にｉ′
８解しそして名列溶媒どして最初に水をついで水中にお
けろ２０％エタノールを使用し、５０７のアンバーライ
トＸＡＤ−２樹脂のカラムを通して溶離させた。生成物
含有フラクションを濃縮しそして残留物をアセトンで肥
砕して７；類化合物（０．ＯＧ　ｒＪ）を１′１ｋ。

（（Ｘ　）　２”Ｏ°±１．５°　（Ｃ’０．１、水）
、λｍａＸＤ （ＤＨ６ハツ７ｒ−＞　　２５４＋凛（１，１：３４０
）、λｉｎｒ　２９６　ｎｍ　（Ｅ　代１２５）。

実施例　６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−７ミ／チアソール
−４−イル）−２−（１−カルボヤシシクロベント−１
−イル−オキシイミノ）−アセトアミド）−３−（１−
ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシ
レートジ塩酸塩五塩化りん（０，４６ＬＪ＞を周囲温度
でメチレンクロライド（２０ｍ）中に溶解しモして溶液
を１０’に冷ＩＪ１シ、製法９の生成物（１，０９５ｇ
）を１回で加えた。混合物を一５°に加温しついで３０
分間Ｗ１拌しｔこ。

溶液を−１０”に冷却しそして温度がＯ°以上ではない
が水が凍結しないように激しくｍ袢しながらトリエチル
アミン（０，６１ｄ）ついで水（６，７ｍりを加えた。

２相混合物を３分間）フＩｆ、　Ｌそしてクラブ枦Ｅ＋
に移した４下相をあらかじめ−２０”に；令」１したト
リエチルアミン（１，Ｌａｊ　）　２　＋ＪのＮ、Ｎ−
ジメチル７ピトアミド（１０ｄ　）およびアセトニトリ
ル（１（７）中に１おける製法１０ａ）の生成ｉカ（０
，７Ｇ　！７　）の激しくＣｆｆした懸濁液に加えたが
、この際その添加は温度が一１０’以Ｆにならないよう
にしてなされた。混合物を−５〜−１０″″Ｕ−４５分
間攪拌しついで１時間にわたり放置しＵ２１°に加温せ
しめた。。

メタノール（０，３ｍ）を加えそしてメチレンクロライ
ドを３０°の浴温度で減圧において蒸発させた。

残留物を酢酸エチル（３０１７１ｉりと水（３０戒）と
の間に注意深く分配しそして少吊の塩化ナトリウムを加
えた。有ＲＦＹｆをざらに別の水（２Ｘ　３０．ｍ　）
で洗浄した。洗′ｆ１およびさらに加えた塩化ナトリウ
ムを一諸にし、これを酢酸エチル（２０ｍりで抽出しそ
して有Ｆ３層を一緒にし、これを５　Ｍマグネジ・クム
で９２燥させた。、３発させてフオーム（１，７９３）
をｌ！Ｉそしてこれをジイソプロピルエーテルで磨砕し
て固体（１，３５７＞を得た。

この固体の大部分（１２シ）をぎ醗（５＆り中に溶解し
そしでぶ塩酸（０，３８−）を激しく攪Ｉ半シながら加
えた。２ドで１時間枚置漫に懸濁液を濾過しぞして残留
物を少量のぎ酸で浸出した。）炉液を一緒にし、これを
蒸発により濃縮しそして残留物をアセトンで磨砕して表
題化合物（３７４Ｒｇ）を１１だ。

（（Ｚ　）　Ｄ　＋　８．６°　（ｃ　１．０２　、　
Ｈ２０）λｗａｘ（ｐＨ６バツフＦ　−）２５５ｎａ　
（Ｅ　’　”２８９）、λｉｎｆａ１ ２９５（Ｅ　１％２７３）、λｉｎｒ　２８０（Ｅ　１
％１５８）。

１ＣＩＩ１１ＣＩｎ 実浦例　７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−カルホキシブ０ブー２
−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニ
ウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
ナトリウム塩（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２
−７ミノチアゾールー４−イル）−２−（２−カルボキ
シプロブ−２−オキシイミノンアセト７ミド〕−３−（
１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カル
ボキシレート（２，５ａ）を水中に溶解しそして溶液を
メタノール（８屁）中１．二おけろナトリウム２−エチ
ルヘヤサノエ−１〜（１，５２ｆｆ　）で処理した。

混合物を１５分で攪拌したアセトンに加えそして得られ
た懸濁液を濾過し、洗浄しついで乾燥させて表題化合物
（２，５９＞を得た。（α）２３″Ｏ。

（ｃ　　１．０．　Ｈ２０）　、λ＋ｎａｘ　　（ｏ　
Ｈ６ホスフエート）　、２５５（Ｅ　（上Ｊ２７、ε１
８６３０１、λｉｎｒ　２４０（Ｅ：、’：３０５、ε
１７，３７０）　、ＦｊｔＣＦ２８０ｆＥ　’、：’：
、　１７２．６９．８００）、νｍａｘ（ヌジョール）
　１７８０ｃｍ−１（β−ラクタム）、ナトリウムの実
ＩＩＩ禎：４．５％、ｃ２２Ｈ２１０７Ｎ６８２Ｎ、と
しテノ計ｑ１直：　　４．０４　％。

実施例　８ ａ）　シフＩニルメチル（’ＩＳ、６Ｒ，７Ｒ）−７−
（（Ｚ）−２−（２−第３汲ブトキシカルボニルプロブ
−２−オヤシイミノ）−２−（２−トリチル７ミノチア
ゾールー４−イル）−７セ１ヘアミド〕−３−プロモメ
ナルレフ−３−工１１−１−オキシドー４−カルボキシ
レート 五Ｊ：１化りん（０，７５１をメチレンクロライド（２
０，？！ｉり中に澄畔しながら懸濁させた。混合物を＝
１０°に冷！Ｊ１シそして製法４の生成物（２，Ｊｙ）
を加えた。−５〜−１０”で１０分間ｌ０１１′：を続
げた。

−１０°でメチレンジクロライド（５ｍｌ）中のトリエ
チルアミン（０，８８ｄ）を加え、ついで５分後にメチ
レンジクロライド（５ｓ２）で洗浄されたト・ジエチル
アミン（０，４２ｍｉ　）　；、　’ＦＴメチレンジク
ロライド（３０ｍ　）中におけるジフェニルメチル（１
Ｓ。

６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−プロ七メチルセフー３
−エムー１−オキシド−４−カルボキシレート臭化水素
酸塩（１，６７９）の懸濁液を加えた。

混合物を−５〜−１０”で２０分間攪拌しついでこれを
半飽用炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍ）中に注いだ
。有殿層を分離し、希塩酸溶液（１Ｎ、３Ｘ　３０７　
）および塩水（２Ｘ　３０ｍ　＞で洗浄しついで真空中
で、蒸発させてフオームをｉｑた。フオームを酢酸エチ
ル（約１（７＞中に取りそしてジイソブロビルエーテノ
しく１００ｍｊ）で連理した。乙七殴した固体をン濾過
により集め、ジイソゾ［１し゛ル１−チルで洗浄しつい
で一浅ｌ；′ｉ、空中４０”において乾燥ざ［で表題化
合物（２，ｌ５Ｊ）をｉ９た。τ（ＣＤＣＮ３）直は３
．１１（Ｓ、−Ｃ旦Ｐｈ２）、３．３７（ｓ、チアゾー
ル−５−イルプロトン）　　３．８８（ｄｄ、　Ｊ　９
　Ｈ２および５Ｈｚ、７−１−り、５．２２　＋　６．
０２（ＡＢＩＩ−３ＣＨ２）　　　、　　　５．４９（
ｄ　　、　　　５　　ト１ｚ　　　、　　　６−Ｈ）８
．４６（Ｓ　、　ＣＭｅ　２　）を含有する。

ｂ）　　　＜６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（２）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロブ−２−オ實ジイミノ）アセトアミド）、−３−＜
１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カル
ボキシレート 前記ａ）の生成物（１ｇ）をアセトン（２２，ｎｌ、）
中に溶解し、室温で攪拌した。ごリジン（０，０８，７
１１りを加えぞして混合物を３時間呈温で口拝した。さ
らにピリジン（０，７２ｍ）を加え、その混合物を一疫
業温に放置した。混合物を農痒したジエチルエーテル（
７５滅）中に注ごミして沈設した固体を）濾過により集
め、エーテルで洗浄しついで真空中４０°で乾燥さぜた
。この固体（０，８９）を−１０′でアレトン（２２ｄ
　）中に再び溶解した。沃化カリウム（０，７ｚ＞つい
でアセチルクロライド（０，１７ｍ１）を＋＋１＋えた
。混合物を一１０°で２０分間攪拌しついでざらに沃化
カリウム（０，７ｓ＞およびアビチルクロライド（Ｏ１
７ｄ）を加えた。−１０°でさらに２０分間攪拌した後
混合物を水（６０ｍ＞、および飽田食塩水（３０ｒｎｆ
り中におけるメタ重亜硫酸ナトリウム（０，６Ｌ：Ｊ”
）の溶液に加えた。生成物をメチレンジクロライド（２
ｘ　５０ｍｇ　）で抽出しそして抽出物を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で９２燥ざＵついで減圧下にお
いて蒸発させてフＡ−ムを１９だ。

これをぎ１ｌｉＱ　（６，５ｍ　）中に溶解しついで１
５分間市室温放置した。１塩１！ｌ！２（０，２５ｄ）
を加えて混合物をさら１．：　１．２５時間Ｉ！ｉ２置
した。固体沈殿を炉でしそして少品のぎ酸で洗ひした。

酒液および洗液を一緒にし、これを水（１０ｄ）および
アｔ？ｌ−二１〜リル（５ｄ）と３１．に酢酸エチル（
５ｄ）およびジエチル１−チル（５ｍＪ２）中に注いだ
。二゛つの明確な層が財られるまでざらに水を加えた。

ｖ唐を流出させついでアンバーライトＬＡ２　（７Ｉｄ
、）および酢酸（０，７ｍ　＞を含有するジエチルエー
テル（１１Ｌｎｆ！　）で抽出した。水性層を再び分離
しそしてゼオライト２２５ＳＲＣ１５（１−１”型１５
ｄ）のカラムに適用させた。カラムを中性になるまで水
洗した。生成力を水中におけるピリジンの１０％溶液で
溶層させた。

溶頒物を真空中で蒸発させて小容洛にしついで７セトン
で連理した。混合物を一夜Ｏ〜４０”　に冷却しイして
ン濾過した。固体をアセトンで洗浄しついで真空中４０
’で乾燥さけて表題化合物（０，２り　Ｊ　）を１８だ
。ｎｍｒスペクトルは実施例７で裂】シた化合物のそれ
と同様であった。λ１１ａｘ（ｐ　Ｈ６ホスフエート）
　　２５５．５ｒｕｎ（Ｅ　１％３７４）、２３８にお
ける　ｃｍ １％ λ１ｎｆ（Ｅ　　　３４０）オＪ：　Ｕ　２９０＋ｔ？
ｌ（６１％１６０）。

１　ｃｍ　　　　　　　　　　　１　ｃｍ実ＩＩＣつ１
つ ａ）　　　＜６Ｒ，７Ｒ）　　　７−　　Ｃ（Ｚ）−２
−（２−トリフェニルメチルアミ、フチアゾール−４−
イル）−２−（２−第３扱ブトキシカルボニルプロブ−
２−オキシイミノ）アレドアミド）−３−（１−ピリジ
ニウム−メチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシプ
ロブ メチレンクロライド（６０ｍ）中における五）Ｑ化’）
Ｉｖ（１，３８’Ｊ　）　ノ１０！￥Ｊ、１！２（−１
０’　Ｃ冷ＪＪＩ　）　ｆ、：　’ｆＪ法４の生成１ｔ
ｈ（３，４４ｃｐ　）を加えた。生成する♂荘を３０分
間−５°でた）Ｔしついで−１０”に冷月１した。

トリエチルアミン（１，３３９）ついで水（２０ｄ）を
加えた。混合物をＯｏで３分間！’１２１￥しついで下
相をトリエチルアミン（３，０３り）含りのＮ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミド（３０ｄ）／アセトニトリル（Ｃｏ
ｄ）の混合物中における製法１０（ａ）の生成物（２，
ｉ！１７）の口痒恩濁液（−１０”に冷却）Ｉ＝ＩＯを
かかつて加えた。混合物を−１０”〜−５°で４５分間
）！２痒しついで冷ｒＪ］　ｔ！ずに１時間攪拌した。

メタノール（１ｍｌ）を加えた。減圧下での３．発によ
りメチレンクロライドを除去した。残留♂プ’、’　？
；ｌ　Ｊ￥しながら水（３００ａ２　）に加えて＆題化
合ＩＪ７１（４８９３）を沈殿さけた。τ（ＣＤＣＮ　
３　）値は２．７８（ｓ。

−（Ｃｏ　Ｈ５）３　）、３３γ（ｓ、−チアゾールプ
ロトン）、０．３５　、　１．８０　、　２．１２（ピ
リジニウムプロトン）、４．１８（ｍ、　　−７−ｌ−
１）、４．９５（６−［（）、８．６６（Ｓ、−第３扱
ブチル）、８．５０（ｓ。

−Ｃ（ＣＨ３）　２　）を含有する。

ｂ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−
アミノデアゾール−４−イル）−２＝（２−カルボキシ
プロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１
−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ジ塩酸塩 前記（ａ）からの生成物（３，３８Ｌ：Ｊ）を攪拌しな
がら９８％ぎ酸（２０ｄ）中に７解した。濃塩酸（１２
，屈）を加え、その混合物を１時間攪拌した。沈殿した
固体を貞２′−過により除去した。減圧下での、３発に
より１戸液から溶媒を除去して油状物を残し、口れをア
ビトン（３０ｄ）で１２スして表題化合１力（２，２０
ｇ＞を得た。ｒ　（Ｄ２０／Ｎａ　ＨＣＯｔ　＞値は３
．０８（ｓ、−チアゾールプロトン）、１．０６　。

１．４．？、　　１．９３（ピリジニウムプロトン）、
４．１６（ｄ、　　Ｈ５Ｈｚ　　、　　　７−Ｈ）　　
、　　４．７４（ｄ、　　Ｊ　　５Ｈ２。

６−Ｈ）、８．５５（ｓ、　−Ｃ（ＣＨ３）２　）を含
有する。ｎ、　ｍ、　ｒによるアセトンは１モルである
。水含量５％（カールフィッシ１２−法）。塩素の実測
１ｉ１１０．１％　（Ｃ２２）−１２４Ｎ６０７　Ｓ２
Ｃ，Ｉｌ　２　＋　７セトン（１モル）十水（５？６）
（７）理論ｆｆｃＪ１１０．ｏ％〕実施例　１０ ａ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２）−２−（２−
トリフェニルメチルアミンチアゾール−４−イル）−２
−（２−第３級ブトキシカルボニルプロブ−２−オキシ
イミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニウム−メ
チル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート 製法１０ｂ）からの生成物（２１８び）を実施例９（ａ
）のように反応さけて表題化合物（４，０３３）を得た
が、その分光学的性質＋、ｔ　’ｊ：副例９（ａ）の生
成物のものど同様であった。

ｂ＞　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（＜Ｚ）−２−（２−
アミツチアゾールー４−イル）−２＝（２−カルボキシ
プロブ−２−オキシイミノ）７セトアミド）−３−（１
−ピリジニウムメ％）し）セフ−３−エム−４−カルシ
ボン酸ジ塩Ｍ塩 前記（ａ）からの生成物（３３ＬＪ）ヲ実旅例９（ｂ）
のように処理して表題化合物（２，１７ｙ）を四だがそ
の分光学的性質は実施ＩＡ９（ｂ）の生成物のものと同
様であった。

実施例　１１ ａ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−、（２−
トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−第３級ブトキシカルボニルシクロブト−１−オ
キシイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニウム
メチル）セフ−３−エム−４−カルポキシレート 五塩化りん（１，３８ｇ＞を６０ｍ１のジクロ１コメク
ン中に溶解し／Ｃ０溶液を一１０’　に冷Ｕｌ　ｌ、そ
して製法６の生成ｖｙＪ（３，４８’：ｊ　）　ヲ１　
［ＤＪ　Ｔ加エタ。溶液ヲＪ　０分間−５°で攪拌した
。トリエチルアミン（１，８ｄ）ついで水（２０ｄ）を
加えた。混合物を３分間Ｏ′Ｃで渭＋￥　Ｌ、た。つい
で下相を一１０℃で添加されｌζトリエチルアミン（４
，２ｍ）を有するジメチルアセトアミド（３０ｍｌ）お
よびアセトニトリル（３０＋ｉ）中における製法１０ａ
）の生成物（２１８り）のあらかじめ冷却した混合物に
加えた。

反応混合物を一５℃〜１０℃で４５分間Ｐ１２拝した。

ついで冷却をはずして反応物をさらに１時間１０袢し、
この間に周囲温度が四られた。溶媒を減圧下で除去しそ
して残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有し相
を食塩水で洗浄しそして水性抽出物を一緒にし、これを
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、
これを木炭のｑ在下で乾燥させついで溶媒を減圧下で除
去した。残留物をイソプロピルエーテルで磨砕して表題
化合物（３，８０！？　）を得た。νＩＩＩａｘ（ヌジ
ョール）１７８０ｃｍ−’　（β−ラクタム）、τ（Ｃ
ＤＣＱｔ）ｉｉＦｉは２．７１（ｓ、　　トリフＩニル
メヂル）、８．６］Ｓ。

第３級ブチル）を含有する。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ
シクロ−ブト−１−オキシイミノ）アセトアミド）−３
−（１−ピリジニウムメチル）ｌ？スフ−−エム−４−
カルシボン酸ジ塩酸ｊ品　　。

前記ａ）からの生成ｔｙ（２，５’７　ｇ　）を１時間
９８９６ぎ酸（１５ｍ　）および濃塩酸（０，９ｍ＞の
混合物中において周囲温度で攪拌した。ついで混合物を
τ濾過しそして溶媒を減圧下で除去した。生成する残留
物をアセトン″Ｃ磨砕して表題化合物（Ｌ７’ｌＪ）を
１１１Ｊ造した。

ｖ　ｍａｘ（７シＥ　−）Ｌｉ　）　１７８５Ｃ１ｎ−
’　（β−ラクタム）。

τ（Ｃ２０＋Ｎａ　ＨＣＯ３）　Ｉｎ　１．０５　、　
１．４２　。

１．９１（ｍ、ピリジニウムプロトン）　、３．０１（
Ｓ。

アミノデアゾールプロトン）、４．１３　　（ｄ、　Ｊ
５Ｈ２，Ｃｙプロトン）、　４．６８（ｄ　、　　Ｊ　
５１−Ｉ　Ｚ　。

Ｃ−６プロトン）、７．４−　ａ、Ｂ広いｍ、−７クロ
ブチルプロトン）を言行する。

ｎ、ｍ、ｒによるジメチルアセトアミド（１／３七ル）
およびアセトン（１７２モル）。

水含Ｍ１．４％（カールフィッシセー法）。

塩素の実測ＩＪ　９．２’；（Ｃ２３１−１２，、Ｎ６
０．８２Ｃｏ　２＋１／３’Ｅルジメブルアセトアミド
＋１７２モルアセトン＋７．４％水としての理論値ＯＮ
　　９．５％）実施例　１２ （ａ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−３−アセトキシメチル−７
−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）−
アセトアミド）−セフ−３−エム−４−カルボン酸塩酸
塩実施例１（ａ）の生成物（２００９）をあらかじめ＋
１０”に冷却したぎ酸（８００ｄ　＞中に溶解しそして
これの攪拌した混合物に濃塩酸（６０ｒｒｕ２）を５分
かかって加えた。１１／４時間２０°〜２２°において
攪拌を続けついで＋１０“に冷却しそして）濾過した。

１戸床をぎＭ　（３０，！　）で洗浄した。消液および
洗液な一緒にし、これを２０’で蒸発させて＝滝して黄
色フオームを得、これを酢酸エチル（８００，７１１２
＞で磨砕した。沈積した固体をｉ濾過により集め、酢酸
エチル（２００ｄ　）で洗浄しついで一夜雫温で真空中
によ５いて乾燥させて表題化合ｍ　（１２４，６！？）
を青だ。

１％ λｍａｘ（エタノール）２３４．５間、Ｅ　　　３１１
ａ１α （ｂ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシ
プロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（ピ
リジニウム−１−イルメチル）セフ−３−１ムー４−カ
ルボキシレート水和物 前記ａ）からの生成物（４０９）を水（４０，ｄ＞およ
びピリジン（２５，６ｄ）の１″ｌｉｌｉ拌混加えつい
で沃化ナトリウム（１６０ＩＪ）を加えそして混合物を
３１７２時間６０”に加熱した。熱♂液を）！ｌ拌した
アセトン（２ｇ）中に注ざついでジエチルエーテル（１
，２１）で希釈した。懸濁液を２°に冷即しそして粗生
成物を所過により集めた（５０．６５ｒｌ）。これを水
（４８０ｄ　＞中に溶解しそしてざ酸（Ｈ）、３ｉ＞、
エーテル（５６０ｄ　＞中におけるアンバーライトＬＡ
２　（２８０ｄ　）と共に攪拌した。化合物を分離しそ
して有殿層を２回（各２４０ｍｊ）水洗した。水性届を
エーテル（２８０ｄ　）で洗浄しそしてゼオライ）−２
２５８ＲＣ１５’　（２００ｍＦ１′）のカラム］δ用
しついで溶離物が中性になるよで然留水で洗浄した。カ
ラムを水中における１０％ピリジンで溶離さｔ！そして
溶離物を中性アルミナ（４０９）のカラムに通過させた
。溶離物を減圧下に然発さＵてシロップにし、このシロ
ップを陛拌アセトン（５００ｄ　）に消和した。

ｉ濾過および空気中での平衡により表題化合物（１３，
０９Ｊ　）　ヲｍ　ｔ：。Ｈ２０７，０％（カールフィ
ッシャー）、λｍａｘ２５５ｎ！ｎ（Ｅ　］上３６４）
、λｉｎｎ　２４３および２８５ｎｔＩｉ（Ｅ］二３３
８および１７１）、〔α〕Ｄ−３°　（ｐＨ６ホスフエ
ートバツフアー）。

実ＩＩ！！！つ１１３ （ａ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）　　　７　　　（（Ｚ）　
　　２−（２−トリチルアミノデアゾール−４−イル）
−２−（２−第３級ブトキシカルボニルプロブ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニウム
メチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレートＮ、Ｎ
＝ジメチル小ルムアミド溶媒和物 ２３°において実施例９（ａ）の微粉１ヒされた生成物
を攪拌したＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５Ｉｄ）
に加えた。固体は溶解しそしてしばらくして晶出が起っ
た。攪拌した混合物をジイソプロピルエーテル（２０ｄ
）を少しずつ添加づることにより希釈した。固体を濾過
：こより集めて表題化合１カ（３，０６９＞を無色針状
結晶として得た。ｎ、ｍ、ｒ、によるＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド−２１７２モル。

τ（ＤＭＳＯ−（ｊｅ　）　　：　　２．４−３．０（
ｍ、　　トリチル〉、３．３２（ｓ、アミノチアゾール
環プロトン）、０．４７．　１．３８．　１．８２（ピ
リジニウムプロトン）、４．３４（ｍ、　ｃ　−７ブロ
１〜ン）、４．９２（ｄ　、　Ｊ　−５。

Ｃ’−６ブロトン）、８．６４（ｓ、第３扱ブチルプロ
トン）、　８．６２（Ｓ、　　（ＣＨ３）２−Ｃ／）、
いて）。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）　　７　　（（Ｚ）　　２　
　（２−アミツチアゾールー４−イル）−２−（カルボ
キシプロブ−２−オキシイミノ）−アセトアミド）−３
−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ジ塩酸塩 前記ａ）からの生成物（２，１ｇ＞をぎＭ（１０ｔｎ１
）中に２２°において溶解した。濃塩酸（０，８ｄ　＞
を加えそして７５分後に沈殿した固体を消去した。を炉
液を蒸発させついで工業用変性アルコール（１０ｄ）を
加えた。溶液を再び蒸発さけた。残留物をメタノール中
に溶解し、その溶液をジイソプロピルエーテルに加えて
表題化合物（１３５り）を得た。

−中において）。

１．１ Ｚ：　（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　：　　０．２８（ｄ、　
Ｊ９．−Ｃ−Ｎ旦）、０．７７（ｄ　、　Ｊ　６　）、
１．２５ｆｔ、　Ｊ６）、１．７０（ｔ　、　Ｊ　６．
ピリジニウム環プロ１〜ン）、３．０（ｓ、アミノチア
ゾールプロトン）、３．９９（ｄｄ、　Ｊ　９．５．７
−　Ｈ）、４．６７（ｄ　、　Ｊ　５　。

６−　Ｈ）　　、　　　８．４２（Ｓ、　　　−（Ｃ）
（３）　　　２　　　）　　　。

以下に）Ｊ剤例を説明する。

例へ　（注射用乾燥０末） バイアル１−た　の帆 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾール−４−イル）−１−（２−カルボキシプロブ−２
−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニ
ウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート　
　　５００．７１ｆｆリジンアビフート　　　　　　　
　　　ｌ　８　！１．７１’／セフアロスポリン抗生１
）７１ｉをリジンアセテートとブレンドしついでガラス
バイアル中に充項した。

バイアルの頭部空間を窒素でパージしそしてクリンブに
より組合ぜ密封した。製品は２ば性用用水の添加により
投与用として溶解された。

例Ｂ　（注用用乾燥扮末） 各バイアルが１．Ｏｇに簀しいａの抗生物質酸を含有す
るように滅菌した（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−
（アミノチアゾール−４−イル）−２−＜２−カルボキ
シプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（
１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボ
キシレートモノナトリウム塩をガラスバイアル中に充填
する。

この充填は滅菌窒素雰囲気下で無菌状態で実施する。ゴ
ム板またはゴム栓を使用してバイアルを閉じ、アルミニ
ウムオーバーシールにより適所に保持しこれによりガス
交換または微生物の進入を防止する。製品は投与直前に
注射用水または池の適当な滅菌ビヒクル中に溶解させる
ことにより再調整されろ。

例Ｃ（注射用ツインパック） （ａ）　　５００ｍｇの滅菌性（６Ｒ，７Ｒ）−７−（
（Ｚ）−２−＜２−７ミノチアゾールー４−イル）−・
２−（２−カル５］；キシプロプ−２−オキシイミノ）
アセトアミド３　３　　（１−ピリジニウムメチル）セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートを滅菌窒素下でガ
ラスバイアル中に３１、を菌伏悪で詰める。アルミニウ
ムオーバーシールにより適所に保持されたゴム板または
ゴム）↑を使用してバイアルを閉じ、これによりガス交
換または微生物の進入を防止する。

（ｂ）　　３．８４％ｗ／ｖ　ｌｊ４酸水素ナトリウム
溶液を調製し、濾過により澄明にしついで２．１５瀬を
清潔なアンプル中に詰めろ。密封の前に１分間各アンプ
ルの中味に二酸化炭素を通す。各アンプルをオートクレ
ーブに入れて滅菌しついで、゛＾澄度を吟味する。

（ｃ）　　ｍ与直前に２．０７！の上記炭酸水素ナトリ
ウムＰＩ液中に溶解することによりセフ７０スポリン抗
止物質を再調整する。

例Ｄ　（注ｍ用乾燥扮末） バイアル１周当たりの込方 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−＜２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト
−１−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリ
ジニウムメチル）セフ−３−工ｔ＼−４−カルボヤシレ
ート５００■無水炭酸ナトリウム　　　　　　　　　４
７ηセフ７０スポリン抗生物質を炭酸犬トリウムと配合
しついでガラスバイアル中に充填した。バイアルの頭部
空間を７索でパージしぞしてクリンプにより組合せ密封
した。製品は２−注射用水の添加により投与のために溶
解された。

例Ｅ　（動物薬用注射） 江一方 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト
−１−オキシイミノ）アビドアミド）−３−（１−ピリ
ジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト １０％ｌに／Ｖ アルミニウムジステアレートをエチルオシアート中に分
散し、攪）￥しながら１時間１５０℃に加熱しついで！
温に冷却する。滅菌した粉砕された抗生物質を無菌状態
でビヒクルに加えついで高速ミキサーで精製する。生成
物を無菌状態で注射用バイアル中に詰めぞしてアルミニ
ウムオーバーシールにより適所に保持されたゴムシール
またはゴム栓で′１！閉する。

次に本発明の化合物に関する生物学的ヱ験結宋を示す。

試験化合１カ Ａ　：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロブ−２−オキシイミノ）アセドアミド）−３−（１−
ビリジニラ１１エチル）セフ−３−エム−４−カルボ■
シレート。

Ｂ　：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−＜２−ア
ミノデフゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（４−
カルバ七イル−１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−
エム−４−カルボキシレート、ナトリウム塩。

Ｃ：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシク
ロブト−１−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１
−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボ
キシレート。

Ｄ　：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−、（１〜カルボキシ
シクロブト−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−
＜４−カルバモイル−１−ピリジニウムメチル）−セフ
−３〜エムー４ーカルボキシレート、ナトリウム塩。

Ｅ：　　（６Ｒ，７Ｒ）　　　７−（（Ｚ）　　　２−
（２−アミツチアゾールー４−イル）−２−＜１−カル
ボキシシクロプロブ−２−オ．！＝ジイミノ）アセトア
ミド）−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−
エム−４−カルボキシレート、ナトリウム塩。

Ｆ　：　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−　（　（Ｚ）　−２−
　（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−（１−カ
ルボキシシクロベンｌ−−１−イルオキシイミノ）アセ
トアミド）−３−（１−ピリジニウムメチル）−ヒフ−
３−エム−４−カルボキシレート、二塩？ｉ！２塩。

試験方法 １）最小阻止濃度（〜１１Ｃ）の測定 ａ）へモフィルス・インフルエンザ以外のすべての微生
物に対するＭ　Ｉ　Ｃ　： 新しく調製した試験溶液の連ｖｃ２倍希釈液をカシトン
（（：ａＳｉｔＯｌｌｅ）寒天中゛に調製し、ベトリ皿
に注加した。各プレートに、表工に記載の微生物の約１
０５コロニー形成単位／戒を含有する接種液から多点接
種詔を用いて接種を行なった。これらの微生物（ただし
。

Ｋ　、ｐｎｅｕｍｏｎｉａｃ　１５２２　Ｅを除く）は
すべて臨床的単離体である。３７℃において１８８時間
インキュページコンμｇ／−単位のＭ　Ｉ　Ｃを生長阻
止の最小濃度として測定した。

ｂ）へモフィルス・インフルエンザに対するＭ［Ｃをブ
ロス希釈方法により、上記ａ）と同様にして測定した。

ただし、媒質としてフィルス（Ｆｉｌｄｅｓ）および酵
母エキスを補充した悩心臓浸出液を使用した。

２）７ウスｌ￥コ試論（［Ｅ［）５ｏ）各５匹からなる
マウス詳に１５％醇母懸濁液０５ｍ１中のバクテリア挑
戦をｍ、ｌｌ１２内に与えた。試験化合物の処置用予を
決戦後１時間口および５時間目に食塩水０．２ｍｌ中の
溶液として２回皮下投与した。

挑ａ後５日目に生存バクテリア数を数え、試験化合物の
活性を平均有効用Ｉとして表わした。使用したエシエリ
シ７・コリの菌株はセファロスボリン感受性菌株である
。

２ミ　■ Ａ　　　　　　　　　１．０ ３　　　　　　　　０．６ Ｇ　　　　　　　　　Ｏ，５ Ｄ　　　　　　　　　０．５ Ｅ　　　　　　　　　− Ｆｌ、５ ３〉β−ラクタマーピ安定性 （通常２６０〜２６５ｎＩｎの範囲内に存在する）β−
ラクタム環の紫外線吸収を追跡することによって分光光
度計により１ｌｌｌ定し、その画を（各Ｍ素に対して１
の安定性直を有するものとされている）セファロリジン
と比較して表わす。

結果　試験化合物はｐ９９．に１およびｒＥＭβ−ラク
タマーピに対してセファ０リジンに関して＞３０の安定
性随を示し、安定であった。

４）毒性 ａ〉化合物ＡおよびＣのＬＤ５ｏ値 各化合物のナトリウム塩の水溶液を重炭配ナトリウムに
より新しく調製した。各化合力の２０％Ｗ／Ｖ♂液を雌
ＣＲＨアルピノマウス（体重１６〜２２ｇ）詳に静脈内
１グ与してＬＤ５゜値を１ｌｌＩＩ定した。次の表ｒＶ
　（ａ）に示される結果が１７られた。

−五−ＩＶ　　（３） Ａ４，３ ｂ）試論化合物を各５匹のｊｌｉｃＲＨアルピノマウス
（体重１８〜２２り）からなる７・クス詳に対して５０
０■／Ｋｙの甲−用爪で腹腔内投与した。

１４日間観察をにけた。

試験化合物Ｆは前記マウス群を死に至らしめなかった。

これは前記化合物が５０（Ｍｌり／に’Ｊ以上のＬＤ　
　値を有することを示す。化合物Ｃ，ＤおよびＥは試験
されなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｂは＞Ｓまたは＞Ｓ→Ｏであり、Ｒ＾７はアミノ
   基または保護されたアミノ基であり、Ｒ＾８およびＲ＾
   ８＾ａは独立して水素またはカルボキシル閉塞作用基を
   表わし、そしてＸは求核性試薬の置換しうる残基である
   ）の化合物またはその塩を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のピリジン化合物と反応させ、その後所望により無毒性
   塩に変換することからなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｂ、Ｒ＾７およびＲ＾８＾ａは前述の定義を有す
   る）の化合物あるいは４−位置に式−ＣＯＯＲ＾５（式
   中Ｒ＾５は水素原子であるかまたはカルボキシル閉塞作
   用基を示す）の基を有しそして会合された陰イオンＡ＾
   ■を有する対応する化合物の製法。