AT369380B

AT369380B - Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporin-antibiotika

Info

Publication number: AT369380B
Application number: AT0173881A
Authority: AT
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1978-05-26
Filing date: 1981-04-16
Publication date: 1982-12-27
Also published as: BE876538A; JPS6354689B2; JPS6127990A; GB2025398A; GB2025398B; JPS6322093A; ATA173981A; IT1210588B; IT8149648A0; GB2058791A; JPH0257069B2; CA1132538A; KR830000835B1; KR830000606B1; AT369381B; JPS625916B2; JPS6127921A; CY1168A; HU184631B; JPS55149289A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen Cephalosporinantibiotikums (6R, 7R)-7- [ (Z)-2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2- (2-carboxyprop-2-oxyimino) acetamido]-3- (l-pyridiniummethyl}- ceph-3-em-4-carboxylat der Formel
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J. Amer.aufweisen (worin Reine Thienyl- oder Furylgruppe bedeutet ; RA und RB in weitem Umfang variieren können und beispielsweise -Alkylgruppen sein können oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine g ,-Cycloalkylidengruppe bilden können, und m und n jeweils 0 oder 1 bedeuten, derart, dass die Summe von m und n 0 oder 1 darstellt), wobei die Verbindungen Synisomeren oder Mischungen von Syn- und Antiisomeren darstellen, die zumindest 90% Synisomeren enthalten.

Die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls kann unsubstituiert sein oder kann einen Substituenten einer ganzen Vielzahl möglicher Substituenten enthalten. Es zeigte sich, dass diese Verbindungen eine besonders gute Aktivität gegenüber gramnegativen Organismen besitzen.

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dest 90% Synisomeren aufweisen, vorliegen. Diese Verbindungen zeigen gegenüber einem breiten Bereich von grampositiven und gramnegativen Organismen eine hohe antibakterielle Aktivität. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität gegenüber ss-Lactamasen, die von zahlreichen gramnegativen Organismen gebildet werden, sowie eine gute Stabilität in vivo.

Weitere Verbindungen ähnlicher Struktur wurden aus diesen Verbindungen entwickelt, um Antibiotika aufzufinden, mit einem verbesserten breiten Spektrum hinsichtlich der antibiotischen Aktivi-
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dern auch die Einführung spezieller Gruppen in der 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls. So werden beispielsweise in der BE-PS Nr. 852427 antibiotische Cephalosporinverbindungen beschrieben, die in den allgemeinen Bereich der GB-PS Nu . 1, 399,086 fallen, worin die Gruppe R in der vorstehenden Formel (A) durch zahlreiche verschiedene organische Gruppen einschliesslich der 2-Aminothiazol-4-yl- - gruppe ersetzt sein kann, und das Sauerstoff atom in der Oximinogruppe an die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gebunden ist, die ihrerseits beispielsweise durch Carboxy substituiert sein kann.

Bei derartigen Verbindungen ist der Substituent in der 3-Stellung eine Acyloxymethyl-, Hydroxymethyl-, Formyl- oder gegebenenfalls substituierte heterocyclisch-Thiomethylgruppe.

Weiterhin beschreibt die BE-PS Nr. 836813 Cephalosporinverbindungen, bei denen die Gruppe R in der vorstehenden Formel (A) beispielsweise durch die 2-Aminothiazol-4-yl-gruppe ersetzt sein kann, und die Oximinogruppe eine Hydroxyiminogruppe oder blockierte Hydroxyiminogruppe, z. B eine Methoxyiminogruppe ist.

Bei derartigen Verbindungen ist die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls durch eine Methylgruppe substituiert, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein kann durch irgendeinen der grossen Anzahl von Resten der dort beschriebenen nucleophilen Verbindungen, z. B. die Pyridiniumgruppe, die z. B. durch eine Carbamoylgruppe substituiert sein kann. In der vorstehenden Patentschrift wird derartigen Verbindungen, die dort lediglich als Zwischenprodukte für die Herstellung der dort beschriebenen Antibiotika erwähnt sind, keine antibiotische Aktivität zugeschrieben.

Die BE-PS Nr. 853545 beschreibt Cephalosporinantibiotika, bei denen die 7ss-Acylamidoseiten- kette primär eine 2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyimino-acetamido-gruppe ist und der Substituent in 3-Stellung eine breite Definition analog zu derjenigen in der vorstehend erwähnten BE-PS Nr. 836813 besitzt. In der Patentschrift speziell angegebene Verbindungen umfassen Verbindungen, bei denen die 3-Stellung durch eine Pyridiniummethyl- oder 4-Carbamoylpyridiniummethylgruppe substituiert ist.

Es wurde nun gefunden, dass durch geeignete Wahl einer speziellen Gruppe an der 7ss-Stellung in Kombination mit einer Pyridiniummethylgruppe in der 3-Stellung eine Cephalosporinverbindung mit besonders vorteilhafter Aktivität (nachstehend eingehender beschrieben) gegenüber einem weiten Bereich von häufig auftretenden pathogenen Organismen hergestellt werden kann.

Zur Herstellung dieser neuen, eingangs definierten Verbindung wird gemäss der Erfindung so verfahren, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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wasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Methansulfon-oder Toluol-p-sulfonsäure), oder ein N-Silylderivat einer solchen Verbindung oder eine entsprechende Verbindung mit einer Gruppe-COOR in 4-Stellung, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine carboxylblockierende Gruppe, z.

B. der Rest eines esterbildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Phenols, Silanols oder Stannanols (wobei dieser Alkohol, dieses Phenol, Silanol oder Stannanol vorzugsweise 1 bis 20 C-Atome enthält), ist, und mit einem assoziierten Anion AG, beispielsweise einem Halogenid- oder Trifluoracetat-Anion, mit einer Säure der allgemeinen Formel
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worin R eine carboxylblockierende Gruppe und R 7 eine Aminogruppe oder geschützte Aminogruppe bedeuten, oder mit einem einer solchen Säure entsprechenden Acylierungsmittel, beispielsweise mit einem Säurehalogenid, acyliert, wonach man nötigenfalls und bzw. oder gewünschtenfalls eine oder mehrere der folgenden Reaktionen in geeigneter Reihenfolge ausführt :

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oder in einen nichttoxischen metabolisch labilen Ester ; iv) Entfernen von carboxylblockierenden und bzw. oder N-schützenden Gruppen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Synisomeren. Die syn-isomere Form wird durch die Konfiguration der Gruppe
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im Hinblick auf die Carboxamidogruppe definiert. Vorliegend ist die Synkonfiguration strukturell gekennzeichnet als

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Es versteht sich, dass, da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen geometrische Isomeren sind, eine Beimischung der entsprechenden Antiisomeren auftreten kann.

Gemäss der Erfindung erhält man auch die Solvate (insbesondere die Hydrate) der Verbindung der Formel (I), ebenso wie Salze von Estern der Verbindung der Formel (I).

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in tautomeren Formen vorliegen (z. B. im Hinblick auf die 2-Aminothiazolylgruppe) und es versteht sich, dass derartige tautomere Formen, z. B. die 2-Iminothiazolinylform, in den Bereich der Erfindung fallen. Überdies kann die Verbindung der vorstehenden Formel (I) auch in alternativen zwitterionischen Formen vorliegen, beispielsweise, wenn die 4-Carboxylgruppe protoniert ist und die Carboxylgruppe in der 7-Seitenkette deprotoniert ist, wobei diese alternativen Formen in den Bereich der Erfindung fallen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen hinsichtlich ihrer antibiotischen Aktivität ein breites Wirkungsspektrum. Gegenüber gramnegativen Organismen ist die Aktivität ungewöhnlich hoch. Diese hohe Aktivität erstreckt sich auf zahlreiche ss-Lactamase bildende, gramnegative Stämme. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität gegenüber ss-Lactamasen, die von einem Bereich gramnegativer Organismen gebildet werden.

Es erwies sich, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine ungewöhnlich hohe Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomonasorganismen besitzen, z. B. Stämme von Pseudomonas aeruginosa sowie eine hohe Aktivität gegenüber zahlreichen Gliedern der Enterobacteriaceae (z. B. Stämme von Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis und insbesondere indolpositive Proteusorganismen, wie Proteus vulgaris und Proteus morganii) und Stämmen von Haemophilus influenzae.

Die antibiotischen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen erweisen sich beim Vergleich mit denjenigen der Aminoglykoside, wie Amikacin oder Gentamicin, als sehr günstig. Dies betrifft insbesondere ihre Aktivität gegenüber Stämmen von zahlreichen Pseudomonasorganismen, die gegenüber dem grössten Teil der bestehenden, im Handel erhältlichen antibiotischen Verbindungen nicht empfindlich sind. Im Gegensatz zu den Aminoglykosiden zeigen die Cephalosporinantibiotika normalerweise bei Menschen eine niedrige Toxizität. Die Verwendung von Aminoglykosiden bei der Humantherapie neigt dazu, durch die hohe Toxizität dieser Antibiotika eingeschränkt oder schwierig zu werden. Die neuen Cephalosporinantibiotika besitzen somit potentiell grosse Vorteile gegenüber den Aminoglykosiden.

Nichttoxische Salzderivate, die durch Reaktion von entweder einer oder beiden der Carboxylgruppen, die in der Verbindung der Formel (I) vorliegen, gebildet werden, umfassen Salze anorganischer Basen, wie Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-und Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze
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und N-Methylglukosaminsalze). Andere nichttoxische Salzderivate umfassen Säureadditionssalze, die z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure gebildet werden. Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, die z. B. mit einem Polystyrolharz oder quervernetztem Polystyrol-Divinylbenzol- - Copolymerenharz, enthaltend Amino- oder quaternäre Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen, oder mit einem Carboxylgruppen enthaltenden Harz, z.

B. einem Polyacrylsäureharz, gebildet werden.

Lösliche Salze von Basen (z. B. Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz) der Verbindung der Formel (I) können bei therapeutischen Anwendungen auf Grund der raschen Verteilung derartiger Salze in dem Körper nach der Verabreichung verwendet werden. Sind jedoch unlösliche Salze der Verbindung (I) bei einer speziellen Anwendung, z. B. für die Verwendung von Depotpräparaten, erwünscht, so können derartige Salze in herkömmlicher Weise, beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen, hergestellt werden.

Diese und andere Salzderivate sowie die Salze mit Toluol-p-sulfon- und Methansulfonsäure können als Zwischenprodukte bei der Herstellung und/oder Reinigung der vorliegenden Verbindung der Formel (I) verwendet werden.

Nichttoxische, metabolisch labile Esterderivate, die durch Veresterung entweder einer oder beider Carboxylgruppen in der Stammverbindung der Formel (I) gebildet werden können, umfassen Acyloxyalkylester, z. B. Niedrigalkanoyioxymethyl-oder-äthylester, wie Acetoxymethyl- oder -äthyl- oder Pivaloyloxymethylester. Zusätzlich zu den obigen Esterderivaten umfasst die Erfindung die Herstellung der Verbindung der Formel (I) in Form anderer physiologisch annehmbarer Äquivalente, z. B. physiologisch annehmbarer Verbindungen, die wie die metabolisch labilen Ester in vivo in die antibiotische Stammverbindung der Formel (I) übergeführt werden.
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besitzen in einem herausragenden Ausmass die allgemeinen antibiotischen Eigenschaften, die vorstehend angegeben wurden.

Man kann jedoch ihre ausgezeichnete Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomonasorganismen hervorheben. Die Verbindung besitzt ausgezeichnete antibakterielle Eigenschaften, die durch das menschliche Serum nicht beeinträchtigt werden und überdies ist die Wirkung verstärkter Inocula gegenüber der Verbindung niedrig. Die Verbindung ist bei Konzentrationen nahe der minimalen inhibierenden Konzentration rasch bakterizid. Sie wird schnell in den Körpern kleiner Nagetiere verteilt, was nach der subkutanen Injektion verwertbare therapeutische Spiegel ergibt. Bei Primaten ergibt die Verbindung hohe und langanhaltende Serumspiegel nach der intramuskulären Injektion.

Die Serumhalbwertszeit bei Primaten deutet auf die Wahrscheinlichkeit einer vergleichsweise langen Halbwertszeit beim Menschen, mit der Möglichkeit, dass weniger häufige Dosierungen für weniger ernsthafte Infektionen erforderlich sind, hin.

Experimentelle Infektionen bei der Maus mit gramnegativen Bakterien wurden erfolgreich unter Verwendung der Verbindung behandelt, und insbesondere wurde ein ausgezeichneter Schutz gegenüber Stämmen von Pseudomonas aeruginosa erzielt, ein Organismus, der normalerweise gegenüber einer Behandlung mit Cephalosporinantibiotika nicht empfindlich ist. Dieser Schutz war vergleichbar mit der Behandlung mit einem Aminoglykosid, wie Amikacin. Akute Toxizitätstests mit der Verbindung bei der Maus ergaben LD-Werte von höher als 1, 0 g/kg. Es wurde bei Ratten bei Dosen von 2, 0 g/kg keine Nephrotoxizität beobachtet.

Die Verbindung der Formel (I) kann zur Behandlung zahlreicher Krankheiten verwendet werden, die durch pathogene Bakterien bei Mensch und Tier hervorgerufen werden, wie Infektionen des Atmungssystems und Infektionen des Harnsystems.
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stellt. Ein derartiges Ausgangsmaterial, das sich als besonders geeignet für die Verwendung bei dem erfindungsgemässen Verfahren erwies, ist auf Grund seiner grossen Reinheit, mit der es hergestellt werden kann, das N- (7-Aminoceph-3-em-ylmethyl) pyridinium-4'-carboxylat-dihydrochlorid.

Acylierungsmittel, die bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I) verwendbar sind, umfassen Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder-bromide. Derartige Acylierungsmittel können hergestellt werden, indem man eine Säure (III) oder ein Salz derselben mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid umsetzt.

Acylierungen, die Säurehalogenide verwenden, können in wässerigen oder nicht-wässerigen Reaktionsmedien, geeigneterweise bei Temperaturen von-50 bis +50 C, vorzugsweise-20 bis +30 C, erforderlichenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, durchgeführt werden. Geeignete Reaktionsmedien umfassen wässerige Ketone, wie wässeriges Aceton, Ester, wie Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Amide, wie Dimethylacetamid, Nitrile, wie Acetonitril, oder Mischungen von zwei oder mehreren derartiger Lösungsmittel. Geeignete säurebindende Mittel umfassen tertiäre Amine (z. B. Triäthylamin oder Dimethylanilin), anorganische Basen (z. B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxyrane, wie niedrige 1, 2-Alkylenoxyde (z.

B. Äthylenoxyd oder Propylenoxyd), die bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden.

Die Säuren der Formel (III) können ihrerseits als Acylierungsmittel bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I) verwendet werden. Acylierungen, die Säuren (III) verwenden, werden zweckmässigerweise in Anwesenheit eines Kondensierungsmittels durchgeführt, z. B. eines Carbodiimids, wie N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N'-v-dimethylaminopropylcarbodiimid ; einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol ; oder eines Isoxazoliumsalzes, wie N-Äthyl-5- - phenylisoxazoliumperchlorat.

Die Acylierung kann auch mit andern amidbildenden Derivaten von Säuren der Formel (III),
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oder phosphorige Säure), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z. B. Toluol-p-sulfonsäure) gebildet werden. Ein aktivierter Ester kann geeigneterweise in situ gebildet werden, beispielsweise unter Verwendung von 1-Hydroxybenzotriazol, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie vorstehend angegeben. Alternativ kann der aktivierte Ester im vorhinein gebildet werden.

Die die freien Säuren oder deren vorstehend genannte amidbildende Derivate umfassenden Acylierungsreaktionen werden gewünschterweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z. B. Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.

Gewünschtenfalls können die obigen Acylierungsreaktionen in Anwesenheit eines Katalysators, wie 4-Dimethylaminopyridin, durchgeführt werden.
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in geeigneter Weise Säurechloride in Form ihrer Hydrochloridsalze und Säurebromide in Form ihrer Hydrobromidsalze verwendet werden.

Das Reaktionsprodukt kann aus der Reaktionsmischung, die z. B. unverändertes Cephalosporinausgangsmäterial u. a. Substanzen enthalten kann, durch zahlreiche Verfahren einschliesslich der Umkristallisation, der lonophorese, der Säulenchromatographie und der Verwendung von Ionenaustauschern (z. B. durch Chromatographie an Ionenaustauscherharzen) oder makroretikulärer Harze abgetrennt werden.
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Pyridin oder Triäthylamin, übergeführt.

Ein Ceph-2-em-Reaktionsprodukt kann auch zur Erzielung des entsprechenden Ceph-3-em-l- - Oxyds, beispielsweise durch Umsetzung mit einer Persäure, z. B. Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, oxydiert werden. Das erhaltene Sulfoxyd kann gewünschtenfalls anschliessend, wie nachstehend beschrieben, reduziert werden, um das entsprechende Ceph-3-em-sulfid zu ergeben.

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B ¯S O(worin R7 wie vorstehend definiert ist und R'eine Carboxylblockierungsgruppe bedeutet) durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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readditionssalz einer Verbindung der Formel (VI) verwendet wird. Die Base sollte in ausreichender Menge verwendet werden, um rasch die zur Rede stehende Säure zu neutralisieren.

Die Säuren der allgemeinen Formel (III) können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
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carbonyl. Carboxylblockierungsgruppe (n) können anschliessend nach irgendeiner geeigneten Methode, wie sie in der Literatur beschrieben wird, entfernt werden. So ist z. B. die säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse in zahlreichen Fällen ebenso wie die enzymatisch katalysierte Hydrolyse anwendbar.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können für die Verabreichung in jeder geeigneten Weise in Analogie zu andern Antibiotika formuliert werden, z. B. als pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäss erhältliche antibiotische Verbindung umfassen, die für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeignet ist. Derartige Zusammensetzungen können für die Verwendung in herkömmlicher Weise mit Hilfe irgendwelcher erforderlicher pharmazeutischer Träger oder Exzipienten dargeboten werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können für die Injektion formuliert werden, und können in einer Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosenbehältnis- sen erforderlichenfalls mit einem zugegebenen Konservierungsmittel, dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können auch Formen annehmen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägern, und können Formulierungsmittel, wie Suspender-, Stabilisierungsund/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der wirksame Bestandteil in Pulverform für die Wiederaufbereitung mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.

Gewünschtenfalls können derartige Pulverformulierungen eine geeignete, nichttoxische Base enthalten, um die Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs zu verbessern und/oder sicherzustellen, dass bei einer Wiederaufbereitung des Pulvers mit Wasser der PH-Wert der erhaltenen wässerigen Formulierung physiologisch annehmbar ist. Alternativ kann die Base in dem Wasser, mit dem das Pulver wieder aufbereitet wird, vorliegen. Die Base kann z. B. eine anorganische Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumacetat, oder eine organische Base, wie Lysin oder Lysinacetat, sein.

Die antibiotischen Verbindungen können auch als Suppositorien formuliert werden, die z. B. herkömmliche Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.

Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können z. B. als Präparate zur Verabreichung in das Euter bzw. die Zitzen in entweder langwirkenden oder rasch freigebenden Basen formuliert werden.

Die Zusammensetzungen können 0, 1% und mehr, z. B. 0, 1 bis 99%, aktives Material in Abhängigkeit von der Verabreichungsmethode enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen Einheitsdosierungen, so enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg Wirkstoff. Die Dosis, wie sie zur Behandlung des erwachsenen Menschen verwendet wird, liegt vorzugsweise im Bereich von 500 bis 6000 mg je Tag in Abhängigkeit des Wegs und der Häufigkeit der Verabreichung ; z. B. genügen normalerweise bei der Behandlung des erwachsenen Menschen 1000 bis 3000 mg je Tag bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung. Zur Behandlung von Pseudomonasinfektionen können höhere Tagesdosen erforderlich sein.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können in Kombination mit andern therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z. B. Penicillinen oder andern Cephalosporinen, verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Petroläther bedeutet einen Petroläther mit einem Siedebereich von 40 bis 60DC, sofern nicht anders angegeben.

Protonenmagnetische Resonanzspektren (PMR) wurden bei 100 MHz bestimmt. Die Integrale stimmen mit den Zuordnungen überein, die Kupplungskonstanten J werden in Hz angegeben, wobei die Symbole nicht bestimmt sind ; s = Singulett, d = Dublett, dd = doppeltes Dublett, m = Multiplett und ABq = AB-Quartett.

Herstellung 1 : Äthyl- (Z) -2- (2-aminothiazol- 4-yl) -2- (hydroxyimino) acetat
Man gab zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von 292 g Äthylacetoacetat in 296 ml Eisessig eine Lösung von 180 g Natriumnitrit in 400 ml Wasser mit einer derartigen Geschwindigkeit, dass die Reaktionstemperatur unterhalb 10 C gehalten wurde. Man setzte das Rühren und Kühlen etwa 30 min fort, wonach eine Lösung von 160 g Kaliumchlorid in 800 ml Wasser zugegeben wurde. Die erhaltene Mischung wurde 1 h gerührt.

Man trennte die niedrigere ölige Phase ab

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(Z)-2- (hydroxyimino)-3-oxobuty-(d, J 5 Hz, 6-H), 6, 14 bis 6, 50 (ABq, J 17 Hz, C2-H). b) Man löste 8 g des in der obigen Stufe a) hergestellten Feststoffs (A) in 25 ml IN-Salzsäu- re. Durch Zugabe von 95 ml Isopropanol wurden 4, 95 g kristalline Titelverbindung als Di- hydrat ausgefällt.

Die T (DO-Nerte umfassen 1, 02, 1, 36 und 1, 87 (Pyridinium-Protonen) ; 4, 2 + 4, 55 (ABq,
J = 14 Hz, 3-CH2-) ; 4, 62 (d, J = 5 Hz ; C,-H) ; 47, 4 (d, J = 5 Hz, C,-H) ; 6, 19 + 6, 38 (ABq, J = 18 Hz, C2 -H). Wassergehalt nach der Karl Fischer-Methode : 9, 4%.

Beispiel 1 : (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido]-3- - (1-pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carboxylat-natriumsalz
Man loste 2, 5 g (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop[-2-oxyimino)acetamino]- -3-(1-pyridiniummethyl)cetph-3-em-4-carboxylat in Wasser und behandelte die Lösung mit 1, 52 g Natrium-2-äthylhexanoat in 8 ml Methanol.

Die Mischung wurde während 15 min zu gerührtem Aceton zugegeben und die erhaltene Suspen-
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Natrium, gefunden : 4, 5%, berechnet für C22H21O7N6S2Na: 4,04%.

Beispiel 2 :
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Man gab 3, 44 g Produkt von Herstellung 4 zu einer gerührten Lösung von 1, 38 g Phosphorpentachlorid in 60 ml Methylenchlorid und kühlte au-10 C ab. Die erhaltene Lösung wurde 30 min bei -5 C gerührt und danach auf-10 C abgekühlt. Man gab 1, 33 g Tri- äthylamin und danach 20 ml Wasser zu. Die Mischung wurde 3 min bei 0 C gerührt und man gab die untere Phase im Verlauf von 10 min zu einer gerührten Suspension von 2, 19 g Produkt von Herstellung 5a) in einer Mischung von 30 ml N, N-Dimethylacetamid und 30 ml Acetonitril, enthaltend 3, 03 g Triäthylamin, die auf-10 C abgekühlt war, zu. Die Mischung wurde 45 min bei-10 bis-5 C und dann 1 h ohne Kühlung gerührt. Man gab 1 ml Methanol zu. Das Methylenchlorid wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt.

Die verbliebene Lösung wurde zu 300 ml Wasser unter Rühren zugegeben, um 4, 89 g Titelverbindung auszufällen.

Die T (CDCI3) -Werte umfassen 2,78 (s, -[C6H5]3); 3,37 (s, - Thiazolproton); 0,35, 1,80, 2,12 (Pyridiniumprotonen) ; 4,18 (m, -7-H); 4,95 -(6-H); 8,66 (s, -tert.Butyl); 8,50 (s, -C(CH3)2]-
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Man löste 3, 38 g Produkt von Stufe a) unter Rühren in 20 ml 98%iger Ameisensäure. Man gab 1, 2 ml konzentrierte Salzsäure zu und rührte die Mischung 1 h. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Vakuumfiltration entfernt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, um ein Öl zu hinterlassen, das mit 30 ml Aceton verrieben wurde, um 2, 20 g Titelverbindung zu ergeben.

Die # (#2/O/NaHCO3)-Werte umfassen 3,08 (s, -Thiazolproton); 1,06 1,44 1,93 (Pyridiniumprotonen) ; 4, 16 (d, H 5 Hz, 7-H) ; 4, 74 (d, J 5 Hz, 6-H) ; 8, 55 (s, -C (CH3) 2).

Aceton durch NMR 1 Mol Wassergehalt 5% (Karl-Fischer-Methode).

Chlor, berechnet 10, 1% (Cl berechnet für C22H24N6O7S2Cl2 + Aceton (1 Mol) + Wasser (5%) : 10, 0%.

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Man setzte 2, 18 g Produkt von Herstellung 5b) wie im Beispiel 2a) um, um 4, 03 g Titelverbindung zu erhalten, deren spektroskopische Eigenschaften denjenigen des Produkts von Beispiel 2a) ähnlich waren.
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Man behandelte 3, 8 g Produkt von Stufe a) wie im Beispiel 2b), um 2, 17 g Titelverbin- dung zu erhalten, deren spektroskopische Eigenschaften denjenigen des Produkts von Bei- spiel 2b) ähnlich waren.

Beispiel 4 :
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Man gab fein gepulvertes Produkt von Beispiel 2a) bei 23 C zu 15 ml gerührtem N, N-Dimethylformamid. Der Feststoff löste sich auf und es trat kurz darauf eine Kristallisation ein. Die gerührte Mischung wurde durch tropfenweise Zugabe von 20 ml Diisopropyläther verdünnt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, um 3,06 g Titelverbindung in Form farbloser Nadeln zu ergeben.

N, N-Dimethylformamid durch NMR = 2 1/2 Mol.
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Man löste 2, 1 g Produkt von Stufe a) in 10 ml Ameisensäure bei 22 C. Man gab 0, 8 ml konzentrierte Salzsäure zu und filtrierte nach 75 min den ausgefallenen Feststoff ab. Das Filtrat wurde eingedampft und man gab 10 ml methylierten Industriespiritus zu. Die Lösung wurde erneut eingedampft, der Rückstand wurde in Methanol gelöst und die Lösung wurde zu Diisopropyläther gegeben, wobei man 1, 35 g Titelverbindung erhielt.
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=-14, 7 (c = 0, 95 im pprotonen) ; 3, 0 (s, Aminothiazolprotonen) ; 3, 99 (dd, J 9, 5, 7-H) ; 4, 67 (d, J 5, 6-H) ;
8,42 (s,-(CH3)2).

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Claims

PATENTANSPRUCHE : Verfahren zur Herstellung des neuen Cephalosporinantibiotikums (6R, 7R)-7- [ (Z)-2- (2-Amino- thiazol-4-yl) -2- ( 2-carboxyprop-2-oxyimino) acetamido] - 3 - (1- pyridiniummethyl) ceph-3-em-4-carboxylat der Formel EMI12.9 <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 EMI13.2 EMI13.3 EMI13.4 einer Gruppe -COOR5 in 4-Stellung, wobei R5 ein Wasserstoffatom oder eine carboxylblockierende Gruppe ist, und mit einem assoziierten Anion AG, beispielsweise einem Halogenid- oder Trifluoracetat-Anion, mit einer Säure der allgemeinen Formel EMI13.5 worin R6 eine carboxylblockierende Gruppe und R7 eine Aminogruppe oder geschützte Aminogruppe bedeuten, oder mit einem einer solchen Säure entsprechenden Acylierungsmittel,

beispielsweise mit einem Säurehalogenid, acyliert, wonach man nötigenfalls und bzw. oder gewünschtenfalls eine oder mehrere der folgenden Reaktionen in geeigneter Reihenfolge ausführt : i) Umwandlung eines A'-Isomeren in das gesuchte Ll3 -Isomere, beispielsweise durch Behandlung mit einer Base ; ii) Reduktion einer Verbindung, worin B four ¯so steht, unter Bildung einer Verbindung, worin B #S ist; iii) Umwandlung einer Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe in ein nichttoxisches Salz oder in einen nichttoxischen metabolisch labilen Ester ; iv) Entfernen von carboxylblockierenden und bzw. oder N-schützenden Gruppen.