JPS6127990A - セフアロスポリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は価値ある抗生物質性質を有するセフ１０スポリ
ン化合物の中間体に関する。

本明細書におけるセフ１０スポリン化合物は［Ｊ　、　
Ａｍｅｒ　、　Ｃｈｅｍ　、　Ｓｏｃ、　Ｊ第８４＠第
３４００頁（１９Ｇ２）による「セファム」に関連して
命名されており、「セフェム」なる用語は１個の二重結
合を有する一本セファム構造を示す。

セファロスポリン抗生物質は人および動物の病原性細菌
により生ずる疾病の治療に広く使用されておりそしてた
とえばペニシリン化合物のような他の抗生物質に抵抗性
の細菌により生ずする疾病の治療およびペニシリン感受
性患者の治療に特に有用である。多くの場合、ダラム陽
性菌およびダラム陰性菌の両者に対して活性を示すセフ
ァ０スポリン抗生物質を用いることが望ましくそして種
々の型の広域スペクトルセファロスポリン抗生物質の開
発に有意量の研究が向（プられている。

すなわち、たとえば本発明者等の英国特許第１．３９９
，０８６号明細書く特開昭４８−４４８７号公報）には
そのオキシイミノ基がシン配位を有する７β−（α−エ
ーテル化オキシイミノ）−アシルアミド基を含有する新
規な種類のセファロスポリン抗生物質を記載している。

この種の抗生物質化合物はある範囲のグラム陽性および
グラム陰性微生物に対する高い抗菌活性と種々のダラム
陰性菌により生産されるβ−ラクタマーゼに対する特に
高い安定性とを組合せて有していることを特徴としてい
る。

この種の化合物の発見は、たとえば特定の種類の微生物
特にグラム陰性微生物に対して改善さねた性質を有する
化合物を見出そうとする試みにおいて同分野におりるさ
らに別の研究を刺激した。

本発明者等の英国特許第１．４９（ｉ、　７５７号明細
書く特開昭５０．−１０５６８９号公報）には、式〔式
中Ｒはチェニル基またはフリル基であり、八 ＲおよびＲＢは広く変化しうろことができ、たとえばＣ
１−４アルキル基またはそれらが結合している炭素原子
と一緒になって０３．．７シクロアルギリデン基を形成
することができ、そしてローおよび口はｍおよびｎの合
計がＯまたは１であるように各々０または１である〕の
７β−アシルアミド基含有セファロスポリン抗生物質が
記載されており、これら化合物はシン異性体であるかま
たは少くども９０％のシン異性体を含有づるシンおよび
アンチ異性体混合物である。セファロスポリン分子の３
−位置は置換されていなくてもよいしまたは広範囲の可
能な置換基の１個を含有していてもよい。

これらの化合物はグラム陰性微生物に対して特に良好な
活性を有づることが見出された。

さらに本発明者等の英国特許第１，５２２，１４０号明
細書（特開昭５１−９１２８７号公報）には、式（式中
Ｒ１はフリル基またはチェニル基を表わし、Ｒ２はＣｌ
−０４アルキル基、Ｃ３−Ｃｙシクロアルキル基、フリ
ルメチル基またはチェニルメチル基を表わし、そしてＲ
３は水素原子またはカルバモイル基、カルボヤシ基、カ
ルボキシメチル基、スルホ基またはメチル基を表わす）
のセファロスポリン抗生物質が記載されており、これら
化合物はシン異性体であるかまたは少くとも９０％のシ
ン異性体を含有するシンおよびアンチ異性体混合物とし
て存在する。これら化合物は広範囲のグラム陽性および
グラム陰性微生物に対して高い抗菌活性を示す。またこ
れら化合物は生体内におりる良好な安定性と共に種々の
グラム陰性微生物により生産されるβ−ラクタマーぜに
対して高い安定性を有する。

改善された広域スペクトル抗菌活性および／またはグラ
ム陰性微生物に対する高活性を右する抗生物質を見出す
ためのさらに別の試みにおいてこれらの化合物から同様
の構造の他の化合物が開発されてきた。かかる開発は前
記式にお【プる７β−アシルアミド基における変更ばか
りでなくセファロスポリン分子の３＝位置における特定
の基の導の英国特許第１，３９９，０８６号明細＠傘手
降唖賛＝咀馴廟雨４苓→の一般的範囲内にあるセファロ
スボリン抗生物質化合物が記載されており、そこでは前
記の式（Ａ）におけるｌが２−アミノチアゾール−４−
イル基を含む種々の異なる有機基により置換されていて
よく、そしてオキシイミノ基中の酸素原子はそれ自体た
とえばカルボキシにより置換されていてもよい脂肪族炭
化水素基に結合されている。かかる化合物においては３
−位置における置換基はアシルオキシメチル基、ヒドロ
キシメチル基、ホルミル基、または場合により置換され
た複素環式チオメチル基である。

さらにベルギー特ｒ［第８３６，８１３号明ｍ書（特開
昭５１−７５０６６号公報）には、前記の式（Ａ）にお
レプる基Ｒがたとえば２−アミノチアゾール−４−イル
基により置換されてよ（、そしてオキシイミノ基がヒド
ロキシイミノ基またはブロック（開基）されたヒドロキ
シイミノ基たとえばメトキシイミノ基であるセファロス
ポリン化合物が記載されている。かかる化合物において
はセファロスポリン分子の３−位置は、それ自体上記明
細書に記載されているような多数の求核性試薬化合物の
残基のいずれかたとえばカルバモイル されうるピリジニウム基により置換されていてもよいメ
チル基により置換されている。前記間ｆｌＡ＠にＪ：れ
ば抗菌活性はかかる化合物にはなく、これら化合物は当
該明細書に記載の抗生物質を製造するための中間体とし
て述べられているにすぎない。

ベルギー特許第８５３，　５４５号明細占（特開昭５２
−１２５１８８号公報）には、７β＝アシルアミド側鎖
が主に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−メトキシイミノアセトアミド基でありそして
３−位置における置換基が前記ベルギー特許第８３６，
　８１３号明細書にお【ノるのと同様に広く定義されて
いるセフフ・ロスボリン抗生物質が記載されている。そ
の明細寵中に具体的に例示されている化合物にはたとえ
ば３−位置がピリジニウムメチル基または４−カルバモ
イルピリジニウムメチル基により置換されている化合物
がある。

本発明者等は、３−位置におけるピリジニウムメチル基
あるいは３−カルバモイルピリジニウムメチル基または
４−カルバモイルピリジニウムメチル基のいずれかとの
組み合わせにおいて７β−位置における少数の特定基を
適当に選択することにより広範囲の普通に遭遇された病
原性微生物に対して特に有利な活性（後に詳記される）
を有するセファロスポリン化合物が得られることを発見
した。

本発明は、一般式 〔式中Ｒ　およびＲｂは同じでもまたは異なっていても
よく各々はＣ１−４アルキル基（直鎖アルキル基すなわ
ちメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルが好
ましく特にメチルまたはエチルが好ましい）を表わすか
またはＲ　およびＲｂはそれらが結合されている炭素原
子と一緒になってＣ３−７シクロアルキリデン基好まし
くはＣ３−５シクロアルキリデン基を形成し、そしてＲ
４は水素あるいは３−力ルバモイル基または４−カルバ
モイル基を表わす〕のセファロスポリン抗生物質および
それらの無毒性塩類および無毒性の代謝上不安定なエス
テル類を提供する。

本発明による化合物はシン異性体である。このシン異性
体形態はカルボキシアミド基に関して基ａ の配置により規定される。本明細書においてシン配置は
構造上 どして示される。

本発明による化合物は幾何異性体であるので、対応する
アンチ異性体との若干の混合物が生じうろことが理解さ
れよう。

また本発明はその範囲内に式（Ｉ）の化合物の、溶媒和
物（特に水和物）をも包含する。またそれはその範囲内
に式（Ｉ）の化合物の塩およびエステルをも包含する。

本発明による化合物は互変異体性形Ｈ（たとえば２−ア
ミノデアゾリル基に関して）で存在することができ、そ
してかかる互変異性体形態たとえば２−イミノチアゾリ
ニル形態は本発明の範囲内に包含されることが理解され
よう。さらにまた、前記されに式（Ｉ）の化合物はたと
えば４−カルボキシル基がプロ１〜ン化されそして７−
側鎖中のカルボキシル基が脱プロ１〜ン化されているも
う一フ別の両性イオン形態でも存在することができ、こ
の別の形態も本発明の範囲内に包含される。

また前記式中ＲおよびＲｂが異なるＣｌ−４アルキル基
を表わす場合それらが結合されている炭素原子は不斉中
心を含有することが判るであろう。

かかる化合物はジアステレオ異性体でありそして本発明
はこれら化合物の個々のジアステレオ異性体ならびにそ
れらの混合物を包含する。

本発明による化合物は広域スベクｌ−ル抗菌活性を示す
。ダラム陰性微生物に対して活性は異常に高い。この高
活性は多くのβ−ラクタマーぜ生産性ダラム陰性菌株に
まで及んでいる。これら化合物はまたある範囲のダラム
陰性微生物により生産されるβ−ラクタマーゼに対して
高い安定性を右する。

本発明による化合物はプソイドモナス（ｐ　ｓｅｕ−ｄ
ｏｍｏｎａｓ　）属微生物たとえばプソイドモナス・ア
エルギノザ（Ｐ　ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉ
ｎｏｓａ）の菌株に対する異常に高い活性ならびに多種
のエンテロバクテリアセアエ〔たとえばニジコリシア・
コリ（［：　５ｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）、クレ
ブシェラ・二１ウモ二工（Ｋ　１ｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐ
ｎｅｕｍｏｎｉａｅ）　、ザルモネラ・チフィムリウム
（３ａ１ｍｏｎｃｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、
シゲラ・ゾンネイ（３ｈｉｇｅｌｌａ　５ｏｎｎｅｉ）
　、エンテロバクタ−・クロアカｘ　（Ｅ　ｎｔｅｒｏ
ｂａｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ）、レラチアー？ルセセ
ンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ　ＩＩＩａｒＣｅＳＣｅｎＳ）
、プロピデンス（ｐ　ｒｏｖｉｄｅｎｃｅ）種、プロテ
ウス・ミラビリス（Ｐ　ｒｏｔｅｕｓ　ｍ１ｒａｂｉｌ
ｉｓ）および特にたとえばプロテウス・ブルガリス（Ｐ
ｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）およびプロテウス・
モルガニ（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍｏｒｇａｎｉｉ）のよう
なインドール陽性プロテウス属微生物〕およびヘモフィ
ルレス争インフルエンザ（ＨａｅｌｌｌＯｐ旧１ｕｓｉ
　ｎｆ　ｌ　ｕｅｎｚａｅ　）の菌株に対する高い活性
を示すことが見出された。

本発明による化合物の抗菌性質はたとえばアミカシンま
たはゲンタマイシンのようなアミノグリコシド類のそれ
に非常に望ましく比肩する。特に、これは現存する商業
上入手しうる抗生物質化合物の多くに感受性ではない種
々のプソイドモナス属微生物に対するそれらの活性にあ
てはまる。アミノグリコシド類とは異なって、セファロ
スポリン抗生物質は通常人において低毒性を示す。人の
治療にアミノグリコシド類を使用することはこれら抗生
物質の高毒性により制約されるかまたは複雑となる傾向
がある。すなわち、本発明のセファロスポリン抗生物質
はアミノグリコシド類Ｊ：りも大きな利点を有する。

一般式（Ｉ）の化合物に存在ヅるカルボキシル基のいず
れか一方または両方の反応により生成されうる無毒性塩
誘導体の例どしてはたとえばアルカリ金属塩（たとえば
ナトリウム塩およびカリウム塩）およびアルカリ土類金
属塩（たとえばカルシウム塩）のような無機塩基塩、ア
ミノ酸塩（たとえばリジン塩およびアルギニン塩）、有
Ｉ！塩基塩（たとえばプロ１〜ン化、フェニルエチルベ
ンジルアミン塩、ジベンジルエチレンジアミン塩、エタ
ノールアミン塩、ジェタノールアミン塩およびＮ−メチ
ルグルコサミン塩）をあげることができる。他の無毒性
塩誘導体の例としてはたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、硝酸、す／ｖ酸、ぎ酸およびトリフルオロ酢酸で生成
される酸付加塩をあげることができる。これら塩類はま
たたとえばアミン基または第４級アミン基またはスルホ
ン酸基を含有するボリスヂレン樹脂または交叉結合され
たポリスヂレンージビニルベンゼン共重合体樹脂あるい
はカルボキシル基含有樹脂たとえばポリアクリル酸樹脂
で生成される樹脂ｉ１２塩の形態であってもよい。式（
Ｉ＞の化合物の可溶性塩基ｆｉ（たとえばナトリウム塩
のようなアルカリ金属塩）は投与の際かかる塩が体内に
迅速に分配されるので治療に使用されうる。しかしなが
ら、化合物（Ｉ）の不溶性塩類が特定の適用においてた
とえばデボ製剤中に使用のために所望される場合にはか
がる塩類はたとえば適当な有機アミンを用いて常法のよ
うにして生成されうる。

これらおよびたとえばトルエン−ｐ−スルホン酸および
メタンスルボン酸との塩類のようなその他の塩誘導体は
たとえば後記方法において式（Ｉ）の化合物の製造およ
び／または精製における中間体として用いられうる。

式（Ｉ）の原化合物中におりるいずれか一方または両方
のカルボキシル基をエステル化することにより生成され
うる無毒性の代謝上不安定なエステル誘導体の例として
はたとえばアシルオキシアルキルエステル類たとえば低
級アルカノイルオキシメチルエステルま仁は低級アルカ
ノイルオキシエチルエステルたとえばアｔ　＋〜ルキシ
メチルニスデルたはアセトキシエチルエステルまたはピ
バロイルオＶジメチルエステルをあげることができる。

上記エステル誘導体の外に、本発明はその範囲内に他の
生理学的に受容しうる等何物の形態の式（Ｉ＞の化合物
、すなわち代謝上不安定なエステルのように生体内にお
いて式（Ｉ）の原抗生化合物に変換される生理学的に受
容しうる化合物を包含する。

それらの高抗菌活性の故にＪ：り好ましい本発明の化合
物は前記式（Ｉ）においてＲ４が水素を表わす化合物、
すなわち一般式 〔式中ＲａおよびＲｂは前述の定義を有する〕の化合物
およびそれらの無毒性塩および無毒性の代謝上不安定な
エステルである。

式（Ｉａ　）の顕著な化合物は式 を有する（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２゜（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ）アレドアミド）−３−（１−
ピリジニウムメチル）−セフ−３−エムー４−カルボキ
シレートならびにそれの無毒性塩（たとえばナトリウム
塩）および無毒性の代謝上不安定なエステルである。式
（より）の化合物は一般式（Ｉ）の化合物のために前述
された一般的な抗菌性質を顕著に所有する。

しかしながら、プソイドモーナス屈微生物の菌株に対す
るそのすぐれた活性を強調しうる。この化合物は人血清
により阻害されないづ゛ぐれた抗菌性質を右し、そして
さらに化合物に対する増加された接種物の作用は低い。

この化合物は最小抑制濃度に近い濃度において迅速に殺
菌性をもする。それは皮下注射後に小唱歯類動物の体中
に充分分配されて有用な治療レベルを与える。霊長類で
はこの化合物は筋肉注射後に高くしかも長く持続する血
清レベルを与える。霊長類における血清半減期は人にお
ける比較的長い半減期の可能性を示し、Ｊζり重篤でな
い感染症にはより少ない頻度の投与の可能性が必要とさ
れる。マウスにお（プるグラム陰性細菌による実験感染
はこの化合物を使用して成功裡に処置され、そして特に
通常セフ１０スポリン抗生物質による治療に感受性でな
い微生物であるプソイドモナス・アエルギノザ（ｐ　ｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）菌株に対し
て顕著なる保護が得られた。この保護はアミカシンのよ
うなアミノグリコシドによる治療に比肩し得た。マウス
におけるこの化合物に関する急性毒性試験は１．０’ｊ
／に９以上のＬＤ５０値を与えた。２．０ｇ／Ｋｇの投
与ｍではラットにお、いて腎毒性は全く観察されなかっ
た。

式（Ｉｂ　）の化合物ど大差ない性質を有する別の化合
物は（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−カルポキシシクロ
ブトー１−オキシイミノ）アセ１ヘアミド）　−３−（
１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カル
ボキシレートならびにそれの無毒性塩および無毒性の代
謝上不安定なエステルである。

本発明による好ましい化合物の他の例としてはたとえば
以下の式（Ｉ）の化合物およびそれらの無毒性塩および
無毒性の代謝上不安定なエステルをあげることができる
。

（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（４−カルバモ
イル−１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４
〜カルボキシレート、（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１
−カルボギシシクロプロブー１−オキシイミノ）アセト
アミド）−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３
−エム−４−カルボキシレート、 （６Ｒ’、７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシクロベ
ント−１−イルオキシイミノ）アセトアミド）−３−（
１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エムー４−カル
ボキシレートおよび（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−
カルボキシシクロブト−１−オキシイミノ）、アセトア
ミド〕−３−（４−カルバモイル−１−′ピリジニウム
メチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート。

本発明による他の化合物の例としてはたとえば式（Ｉ）
におりる基Ｒ、ＲｂおよびＲ４が以下のようである化合
物をあげることができる。

陸　　　　　　Ｒｂ　　　　　　Ｒ４ ａ）アルキル基 −ＣＨ３−Ｃ２Ｒ５’　　Ｈ −０２１−１５−０２Ｒ５ｎ −ＣＩ−１３−ＣＲ３３−ＣＯＮ　Ｈ２Ｃ２Ｈ５ ０２Ｒ５ −ＣＨ３４−ＣＯＮＨ２ ２Ｈ５ シクロブチリデン　　　　３−ＣＯＮＨ２シクロペンチ
リデン　　　３−ＣＯＮ＋−１２４−ＣＯＮＨ２ シクロへヤシリデン　　　　　　Ｒ ３−ＣＯＮＨ２ ４−ＣＯＮＨ２ シクロプロピリデン　　　３−ＣＯＮＨ２４−ＣＯＮＨ
２ 式（Ｉ）で表わされる化合物は人および動物にＪハブる
病原性Ｓ菌により生ずる種々の疾病たとえば気道感染お
よび尿路感染を治療するために使用されうる。

本発明の別の態様によれば、（Δ）式 〔式中Ｒ４は前述の定義を有し、Ｂは〉Ｓまたは〉Ｓ→
Ｏ（α−またはβ−）でありそして２−位置、３−位置
および４−位置を橋かりしている点線はその化合物がセ
フ−２−エムまたはセフ−３−エムの化合物であること
を示す〕の化合物あるいはその塩たとえば酸付加Ｉｆｆ
（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはりん酸
のＪ：うな無機酸またはたとえばメタンスルホン酸ある
いはトルエン−ｐ−スルホン酸のような有機酸で生成さ
れる）またはＮ−シリル誘導体あるいは４−位置に式−
ＧＯＯＲ５（式Ｒ５は水素原子であるかまたはカルボキ
シル閉塞作用基、たとえばエステル形成性脂肪族アルコ
ールまたは芳香脂肪族アルコールあるいはニスデル形成
性フェノール、シラノールまたはスタンナノール（この
アルコール、フェノール、シラノールまたはスタンナノ
ールは１〜２０個の炭素原子を有するのが好ましい）の
残基である〕の基を有しそしてハライド（たとえばクロ
ライドまたはブロマイド）またはトリフルオロアセテー
ト陰イオンのような会合された陰イオンＡＯを有する対
応する化合物を式 〔式中ＲおよびＲｂは前述の定義を有し、Ｒ６はカルボ
キシル閉塞作用基、たとえばＲ５に関して記載された基
を表わしそしてＲ７はアミノ基または保護されたアミン
基である〕の酸またはそれに対応するアシル化剤でアシ
ル化するか、または（Ｂ）式 〔式中Ｒ、Ｒｂ、Ｒ７，Ｂおよび点線は前述の定義を有
いＲおよびＲ８ａは独立して水素またはカルボキシル閉
塞作用基を表わＪことができそしてＸは求核性試薬の置
換しうる残基たとえばアセトキシ基またはジクロロアセ
トキシ基またはたとえば塩素、臭素または沃素のような
ハロゲン原子である〕の化合物またはその塩を式 〔式中Ｒ４は前述の定義を有する〕のピリジン化合物と
反応させ、その接台場合における必要および／または所
望にＪ：す、いずれか適当な順序で下記の反応すなわち ｉ〉所望の△３−異性体への△２−異性体の変換、ｉｉ
）式中日が〉Ｓである化合物を生成するための式中Ｂが
〉５−）Ｏである化合物の還元、ｉｉｉ　）カルボキシ
ル基の無毒性塩または無毒性の代謝上不安定なエステル
官能基への変換および ｉＶ）カルボキシル閉塞作用基および／またはＮ−保護
基の除去 のいずれかを実施することからなる前述の定義を有する
一般式（、Ｉ）の抗生化合物あるいはそれの無毒性塩ま
たは無毒性の代謝上不安定なエステルの製法が提供され
る。

前記方法（Ａ）においては式（ＩＩＦ）の出発物質は式
中Ｂが〉Ｓでありそして点線がセフ−３−エム化合物を
表わす化合物が好ましい。それの製造さ九うる高純度の
ために方法（Ａ）で使用するのに特に適していることの
見出された出発物質の一つはＮ−（７−アミノセフ−３
−ユムー３−イルメチル）ピリジニウム−４−カルポキ
シレートジ塩酸塩である。

式（Ｉ）の化合物の［ｉに用いられうるアシル化剤の例
としてはたとえば酸ハライド特に酸クロライドまたは酸
ブロマイドをあげることができる。

かかるアシル化剤は酸（Ｉ［［）またはそれの塩をハロ
ゲン化剤たとえば五塩化りん、チオニルクロライドまた
はオヤサリルクＤライドと反応させることにより製造で
きる。

酸ハライドを用いるアシル化は所望により酸結合剤の存
在下に好都合には−５０〜＋５０℃好ましくは一２０〜
＋３０℃の温度で水性および非水性の反応媒体中におい
て実施されうる。適当な反応媒体の例としてはたとえば
水性ケトン（たとえば水性アセトン）、エステル（たと
えば酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素（たとえばメチ
レンクロライド）、アミド（たとえばジメチルアセトア
ミド）、ニトリル（たとえばアセトニトリル）あるいは
２種またはそれ以上のかかる溶媒の混合物をあげること
ができる。適当な酸結合剤の例としてはアシル化反応で
遊離されるハロゲン化水素を結合させるたとえば第３級
アミン（たとえばトリエチルアミンまたはジメチルアニ
リン）、無機塩基（たとえば炭酸カルシウムまたは炭酸
水素ナトリウム）およびたとえば低級１，２−アルキレ
ンオキシド（たとえばエチレンオキシドまたはプロピレ
ンオキシド）のようなオキシランをあげることができる
。

式（ＩＩＩ）の酸はそれ自体式（Ｉ）の化合物の製造に
おけるアシル化剤として使用されうる。

酸（Ｉ［［）を用いるアシル化は縮合剤たとえばＮ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミドまたはＮ−エチ
ル＝Ｎ′−γ−ジメチルアミンプロピルカルボジイミド
のようなカルボジイミド、たとえばカルボニルジイミダ
ゾールのＪ：うなカルボニル化合物またはたとえばＮ−
エチル−５−フェニルイソＶサゾリウムパークロレート
のようなイソキリ−ゾリウム塩の存在下で実施するのが
望ましい。

アシル化はまたたとえば活性化エステル、対称無水物ま
たは混合無水物（たとえばピバリン酸でまたはたとえば
低級アルキルハロホルメートのようなハロホルメートで
生成される）のような式（ＩＩ［）の酸の他のアミド形
成性誘導体を用いても実施されうる。混合無水物はりん
ｉｌ！（たとえばりん酸または亜りん酸）、硫酸あるい
は脂肪族または芳香族のスルホン酸くたとえば１〜ルエ
ンーｐ−スルホンＩｉりでも生成されうる。活性化エス
テルはたとえば前述の縮合剤の存在下に１−ヒドロキシ
ベンゾチアゾールを使用して反応系中において生成する
のが都合よい。あるいはまた活性化エステルはあらかじ
め生成されてもよい。

遊＠酸またはそれらの前述したアミド生成性誘導体を包
含するアシル化反応は無水反応媒体たとえばメチレンク
ロライド、テ１−ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ドまたはアセトニトリル中で実施するのが望ましい。

所望にＪ：り上記アシル化反応はたとえば４−ジメチル
アミノピリジンのような触媒の存在下で実施されうる。

式（Ｉ［［）の酸おＪ：びそれに対応するアシル化剤は
所望によりそれらの酸付加塩の形態で生成且つ使用され
うる。寸なわちたとえば酸クロライドはその塩酸塩とし
て、そして酸ブロマイドはその臭化水素酸塩として用い
るのが都合よい。

式（Ｖ）のピリジン化合物は式（ＩＶ　）のせ７７０ス
ポリンから多種類の置換基Ｘを買換させるため求核性試
薬として作用しうる。ある程度まで置換の容易さは置換
基が誘導される酸ＨＸのｐＫａに関係する。すなわち強
酸から誘導される原子または１）＜は一般により弱い酸
から誘導される原子または基よりも一層容易に置換され
うる傾向がある。また置換の容易さはある程度まで式（
Ｖ）の化合物中の置換基Ｒ４の性質にも関係する。

式（Ｖ）のピリジン化合物によるＸの置換は各反応成分
を溶液または懸濁液の状態に維持することにより実施す
るのが都合よい１１反応は１〜１０モルのピリジン化合
物を使用して有利に実施される。

求核性置換反応は式（ＩＶ）において置換基Ｘがたとえ
ば後述のようなハロゲン原子またはアシルオキシ基であ
る化合物について実施するのが都合よい。

式（ＩＶ）においてＸがアセトキシ基である化合物は式
（Ｖ）のピリジン化合物との求核性置換反応で使用する
ために都合のよい出発物質である。

この種類の別の出発物質の例としてはたとえば式（ＴＶ
）においてＸが置換酢酸たとえばクロロ酢酸、ジクロロ
酢酸およびトリフルオロ酢酸の残基である化合物をあげ
ることができる。

この種類のＸ置換基を有１−る化合物（ｒＶ）特に×が
アセトキシ基である場合における化合物についての置換
反応は反応媒体中における沃素イオンまたはヂオシアネ
ートイオンの存在にＪ：り仔進されうる。この型の反応
は英国特許第１，１３２，６２１号（特許第７５７８４
７号）および同第１，１７１，６０３号（特許第６３４
５８４号）各明細書に詳記されている。

また置換ＪＪＸはぎ酸、ハロぎ酸（たとえばクロロぎ酸
）またはカルバミン酸からも誘導されうる。

式（ｒＶ）においてＸがアセトキシ基または置換アセト
キシ基を表わす化合物を使用する場合一般には式＜ＩＶ
）中の基Ｒ８が水素原子でありそしてＢが〉Ｓを表わす
のが望ましい。この場合反応は好ましくは５〜８のｐＨ
特に好ましくは５．５〜７のｐＨで水性媒体中において
実施するのが有利である。

式（ＩＶ）においてＸが置換酢酸の残基である化合物を
用いる前記方法は英国特許第１，２４１，６５７号（特
許第８３３４１０号）明ｓｕｉに記載のようにして実施
されうる。

式（ＴＶ）においてＸがアセトキシ基である化合物を使
用する場合反応は３０°〜１１０℃、好ましくは５０°
〜８０℃の温度で実施するのが都合よい。

また式（ＩＶ）においてＸが塩素原子、臭素原子または
沃素原子である化合物も式（Ｖ）のピリジン化合物との
求核性置換反応における出発物質として使用するのに都
合よい。この種類の式（ＩＶ）の化合物を使用する場合
Ｂは＞Ｓ−＋ＯをそしてＲ８はカルボキシル閉塞作用基
を表わすことができる。この反応は好ましくは１種また
はそれ以上の有機溶媒（極性のものが有利である）たと
えばエーテル類（たとえばジオキサンまたはテトラヒド
ロフラン）、エステル類（たとえば酢酸エチル）、アミ
ド類（たとえばホルムアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド）およびケトン類（たとえばアセトン）から
なる非水性媒体中で実施するのが都合よい。ある場合に
はピリジン化合物それ自体が溶媒であることができる。

他の適当な有機溶媒は英国特許第１，３２６，５３１号
（特許第８７４１８５号）明１１１１１に詳記されてい
る。１反応媒体は極度に酸性であってもいけないしまた
極度にＪｇ！基性であってもいけない。式（ＩＶ）にお
いてＲ８およびＲ８ａがカルボキシル閉塞作用基である
化合物について実施される反応の場合には３〜ピリジニ
ウムメチル生成物が対応するハライド塩としで生成され
、これは所望により１回またはそれ以上のイオン交換反
応に付して所望の陰イオンを有する塩を得ることができ
る。

式（ＩＶ）においてＸが前記のハロゲン原子である化合
物を使用する場合反応は一１０°〜＋５０℃、好ましく
は＋１０〜＋３０℃の温度で実施するのが都合よい。

反応生成物は、たとえば再結晶、イオン泳動、カラムク
ロマドグラフイーおよびイオン交換体（たとえばイオン
交換樹脂上でのクロマトグラフィーによる）または巨大
網状樹脂の使用を含めて多くの方法により、たとえば未
反応セファロスポリン出発物質および他物質を含有しう
る反応混合物から分離されつる。

本発明の方法にしたがって得られる△２−セファ０スポ
リンエステル誘導体はたとえばこの△２−エステルをピ
リジンまたはトリエチルアミンのような塩基で処理する
ことにより対応する△３−誘導体に変換されうる。

またセフ−２−エム反応生成物はたとえば過酸たとえば
過酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸との反応により対応
するセフ−３−エム１−オキシドを生成することができ
、その生成するスルホキシドは所望により引き続いて後
述のように還元されて対応するセフ−３−エムスルフィ
ドを生成しうる。

式中８が＞　Ｓ　−＞　Ｏである化合物が得られる場合
、これはたとえばアセトキシスルホニウム塩の場合には
たとえばアセチルクロライドとの反応により反応系中に
おいて製造された対応するアシルオキシスルホニウム塩
またはアルコキシスルホニウム塩を還元することにより
対応するスルノイドに変換されうる。その際還元はたと
えば亜ジヂオン酸ナトリウムによりまたは水混和性溶媒
たとえば酢酸、アセトン、テトラヒドロフラン、ジ′Ａ
ヤザン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトア
ミド中での沃化カリウムの溶液中にお番プる沃素イオン
により実施される。反応は一２０°〜＋５０℃の温度で
実施されうる。

式（Ｉ＞の化合物の代謝上不安定なエステル誘導体は式
（Ｉ）の化合物あるいはその場まＩＣは保護された誘導
体を好都合にはジメチルホルムアミドまたはアセトンの
ような不活性有抑溶媒中においてアシルオキシアルキル
ハライド（たとえばヨーダイト）のような適当なエステ
ル化剤と反応させ、ついで必要ににり保護基を除去する
ことにより製造されうる。

式（Ｉ）の化合物の塩基塩は式（Ｉ）の酸を適当な塩基
と反応させることにより生成されうる。

すなわち、たとえばナトリウム塩またはカリウム塩はそ
れぞれ２−エチルヘキサノエート塩または炭酸水素塩を
使用して製造されうる。酸付加塩は式（Ｉ）の化合物ま
たはその代謝上不安定なニスデル誘導体を適当な酸と反
応させることにより製造されうる。

式（Ｉ）の化合物が異性体の混合物として臂られる場合
そのシン異性体はたとえば晶出またはクロマトグラフィ
ーのような従来法により得ることができる。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造のための出発
物質として使用するにはシン異性体形態にあるかあるい
は少くとも９０％のシン異性体を含有するシン異姓体お
よび対応するアンチ異性体の混合物の形態にある一般式
（Ｉ［Ｉ）の化合物およびそれに対応する酸ハライドお
よび酸無水物を使用するのが好ましい。

式（■）（ただしＲおよびＲｂはそれらが結合している
炭素原子と一緒になってシクロプロピリデン基を形成し
ないものとする）の酸は式〔式中Ｒ７は前述の定義を有
しモしてＲ９はカルボキシル閉塞作用基を表わす〕の化
合物を−・般式〔式中ＲａおよびＲｂおよびＲ６は前述
の定義を有しモしてＴはクロロ、ブロモまたはヨードの
ようなハロゲン、スルフェートまたはたとえばトシレー
トのようなスルホネートである〕の化合物と反応させて
エーテル化しついでカルボキシル閉塞作用基Ｒ９を除去
することにより製造されうる。

異性体の分離はかかるエーテル化の前または後のいずれ
かに実施されうる。エーテル化反応は一般に塩基たとえ
ば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下で実施
されそして有機溶媒たとえばジメチルスルホキシド、環
状エーテル（たとえばテトラヒドロフランまたはジオキ
サン）またはＮ。

Ｎ−ジ置換アミド（たとえばジメチルホルムアミド）中
で実施されるのが好ましい。これらの条件下においてオ
キシイミノ基の配置はエーテル化反応によっては実質的
に変化しない。反応は式（Ｖｌ）の化合物の酸付加塩を
使用する場合には塩基の存在下で実施されるべきである
。塩基は問題の酸を迅速に中和させるに充分な量で使用
すべきである。

一般式（Ｉ［［）の酸はまた、式 〔式中Ｒ７およびＲ９は前述の定義を有する〕の化合物
を式 〔式中Ｒａ　、　ＲｂおよびＲ６は前述の定義を有する
〕の化合物と反応させ、ついでカルボキシル閉塞作用基
Ｒ９を除去しそして必要によりシン異性体およびアンチ
異性体を分離させることにより製造されうる。

最後に述べた反応は式（Ｉ［［）においてＲおよびＲｂ
がそれらの結合している炭素原子と一緒になってシクロ
プロピリデン基を形成する酸の製造に特に適用しつる。

この場合式（ＩＸ）で表わされる関連化合物はたとえば
第３級ブチル１−アミノオキシシクロプロパンカルボキ
シレートの製法に関するベルギー特訂第８ｅｅ、　４２
２号明細書に記載の合成法により従来方法で製造されう
る。

式（ＩＩＩ）の酸はたとえば前述のような慣用手段によ
り対応する酸ハライドおよび酸無水物および酸付加塩に
変換されうる。

式（ｒＶ）においてＸがハロゲン（すなわち塩素、臭素
または沃素）原子である場合には、セフ−３−１ム出発
化合物はたとえば前記り法（Ａ＞と同様の方法で７β−
保護アミノ−３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン
酸エステル１β−オキシドをハロゲン化し、その７β−
保護基を除去し、生成する７β−アミン化合物をアシル
化して所望の７β−アシルアミド基を生成しついで方法
の後半において１β−オキシド基を３ｕ元することによ
り常法で製造されうる。これは英国特許第１．３２６，
５３１号（特許第８７４１８５号）明細内に記載されて
いる。対応するセフ−２−エム化合物はオランダ特許出
願公開箱６，９０２，０１３号明細書に記載の方法によ
り３−メチルセフ−２−エム化合物をＮ−ブロモスクシ
ンイミドと反応させて対応する３−ブロモメチルセフ−
２−エム−化合物を得ることにより製造されうる。

かかる出発物質はたとえば前記の方法（Δ）と同様の方
法でたとえば７−アミノセファロスポラン酸をアシル化
することにより％　３ｕされうる。式（ＥＶ）において
Ｘが他のアシルオキシ基を表わす化合物は英国特許第１
，４７４，５１９号（特開昭５０−３５３９５号公報）
および同第１，５３１，２１２号（特開昭５１−７６４
８９号公報）各明細書に記載のようにたとえば適当な３
−アセトキシメチル化合物の加水分解により製造されう
る対応する３−ヒドロキシメチル化合物をアシル化する
ことにより製造されうる。

また式（ＩＦ）の出発物質は英国特許第１、０２８．５
６３号（特許第５５７１６５号）明細書に記載のように
たとえば対応する３−アｌニア＋−キシメヂル化合物を
適当な求核性試薬で求核性置換させることにより常法で
製造されうる。。

式（ＩＩ）の出発物質のさらに別の製法はたとえばＰ、
ＣＪ１５を使用して常法で対応する保護された７β−ア
ミノ化合、物を脱保護することからなる。

前記変換のいくつかにおいて望ましくない副反応を避け
るためにその化合物の分子中のいずれかの反応性に富ん
だ基を保護することが必要であるということを認識すべ
きである。たとえば前記の反応過程のいずれかの間にア
ミノデアゾリル部分のＮＨ２Ｊｌをたとえばトリチル化
、アシル化（たとえばクロロアセチル化）、プロトン化
または他の常法により保護することが必要である。その
後、保護基は所望の化合物を破壊させない任意の都合の
Ｊ：い方法で除去されることができ、たとえばトリデル
基の場合には場合によりハロゲン化されたカルボン酸た
とえば酢酸、ぎ酸、クロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸
を使用するかあるいは鉱酸たとえば塩酸またｔよかかる
酸の混合物を使用して好ましくは水のような極性溶媒の
存在下で除去され、あるいはクロロアセデル基の場合に
はチオ尿素での処理により除去されうる。

式（Ｉ）の化合物または必要な出発物質の製造において
使用されるカルボキシ閉塞作用基は反応過程の適当な段
階、好都合には最終段階で容易に分裂されうる基が望ま
しい。しかしながらある場合には式（Ｉ）の化合物の適
当４にエステル誘導体を得るためにアシルオキシメチル
基またはアシルオキシエチル基（たとえばアセトキシエ
チルまたはアセトキシエチルまたはピバロイルオキシメ
チル）のような無毒性の代謝上不安定なカルボキシル閉
塞作用基を用いそしてこれらを最終生成物中に保持させ
るのが都合よい。

適当なカルボキシル閉塞作用基は当技術分野で周知であ
り、代表的なブロック（閉塞）されたカルボキシル基の
リストが英国特許第１，３９９，０８６号明細書（特開
昭４８−４４８７号公報）に記載されている。好ましい
ブロックされたカルボキシル基の例どしてはたとえばア
リール低級アル：１キシカルボニル基（たとえばｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−二１〜ロペンジ
ルＡキシカルボニルおよびジフェニルメトキシカルボニ
ル）、低級アルコキシカルボニル基（たとえば゛第３級
ブトキシカルボニル）および低級ハロアルコキシカルボ
ニル基（たとえば２，２．２−　トリクロロエトキシカ
ルボニル ル閉塞作用基はその後文献に開示された任意の適当な方
法により除去されうる。すなわちたとえば酵素触媒によ
る加水分解と並んで酸または塩基の触媒による加水分解
が多くの場合適用されうる。

本発明の抗生物質化合物は他の抗生物質と同様にいずれ
か都合のよい方法で投与のために処方されることができ
、したがって本発明はその範囲内に大または動物の医薬
に使用するために適応した本発明による抗生物質化合物
を含有する医薬組成物を包含する。かかる組成物は任意
必要な＠葉上の担体または賦形剤のたすけをかりて従来
方式で使用り゛るために提供されうる。

本発明による抗生物質化合物は注射用に処方されること
ができそして必要により保存剤を添加してアンプルまた
は多数回投与用容器中における単位投与量形態で提供さ
れつる。この組成物はまたたとえば油性または水性のビ
ヒクル中における懸濁液、溶液またはエマルジョンのよ
うな形態もとることができそしてたとえば懸濁剤、安定
化剤および／または分散剤のようなｗ４製剤を含有しう
る。

あるいはまた、活性成分は使用前にたとえば滅菌した発
熱性物質を含有しない水のような適当なビヒクルで再調
整するための粉末形態であってもＪ：い。

所望により、かかる粉末製剤は、活性成分の水溶性成を
加良しそして／または粉末が水で再調整される際に生成
する水性製剤のＤ　Ｈが生理学的に許容されうろことを
確実にするために適当な無′８ｓ性塩基を含有しうる。

あるいはまた、塩基は粉末を再調整づ”るための水の中
に存在させてもよい。

塩基はたとえば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムま
たは酢酸ナトリウムのような無機塩基あるいはリジンま
たはリジンアセデートのような有機塩基である。

本発明の抗生物質化合物はまたたとえばココアバターま
たは他のグリセリドのにうな坐９５基剤を含有する生薬
としでも調製されうる。

動物薬用組成物【またとえば長期間作用性または迅速放
出性いずれかの乳腺内装剤としても処方されうる。

組成物は投与法によるが０．１％以上たとえば０．１〜
９９％の活性物質を含有しうる。組成物が投与量単位か
らなる場合各単位は５０〜１５００１１１ｆｆの活性成
分を含有するのが好ましい３．成人の治療のために用い
られる投与量は投与の経路および頻度によるが１日当た
り５００〜６０００＃Ｉｙが好ましい。たとえば成人の
治療では静脈内または筋肉内の投与の場合１日当たり１
０００〜３０ｏＯ■が通常充分であろう。

プソイドモナス感染症の治療ではより多ａの１日当たり
の投与ｍが必要とされうる。

本発明による抗生物質化合物は他の治療剤１ｃとえばペ
ニシリンま１〔は他のセファロスポリンのような抗生物
質と一緒に投与されうる。

次に本発明を実施例により説明する。リーベての温度は
℃である。［ベトロールＪは石油エーテル（沸点４０〜
６０°）を意味する。

陽子磁気共鳴（１）、ｌＩｌ、ｒ、）　スペクトルハ１
００Ｈ１ｌｚで測定された。各積分はアサイメントと一
致し、結合定数Ｊは１−（ＺＦ表わされており、各ザイ
ンすなわＩ：、ｓ　＝　１１１絞−ｄ＝−田蝕　ｄｄ−
舌霜一舌鉤ｍ−多重線およびＡＢｑ　＝ＡＢ四重Ｉ！ｉ
ｌは測定されていない。

製法１　エチル（Ｚ）−２−＜２−アミノチアゾール−
４−イル’）−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート 氷酢酸（２９６ｍｅ）中におけるアレト酢酸エチル（２
９２ｇ）の溶液を攪拌しそして氷冷し、これに反応温度
が１０℃以下に維持されるような速度で水（４００ｍｉ
２）中における亜硝酸ナトリウム（１Ｂ０Ｓｉ＞の溶液
を加えた。約３０分間攪拌および冷却を続け、ついで水
（８００Ｉｄ）中における塩化カリウム（１６０１の溶
液を加えた。生成する混合物を１時間攪拌した。下層の
油性相を分離しそして水性相をジエチルエーテルで抽出
した。抽出物を油状物と一緒にし、水および飽和塩水で
順次洗浄し、乾燥させついで蒸発させた。敢行して固化
した残留油状物をベトロールで洗浄し、ついで水酸化カ
リウム上で真空乾燥させてエチル（Ｚ）−２−（ヒドロ
キシイミノ）−３−オキソブチレート（３０９ｇ）を得
た。

ジクロロメタン（４００ｍ　）中エチル（７）−９−（
ヒドロキシイミノ）−３−オキソブチレート（１５（Ｉ
ｇ）の溶液を攪拌しそして氷冷し、これをスルフリルク
ロライド（１４０ｇ＞で少しずつ処理した。

生成づる溶液を３日間空温に保ちついで蒸発させ！、：
。残留物をジエチルエーテル中に溶解し、洗液がほぼ中
性になるまで水洗し、乾燥させついで蒸発させた。残留
油状物（１７７ｇ）をエタノール（５００ｄ）中に溶解
しそしてジメチルアニリン（７７ｍ　＞およびチオ尿素
（４２び）を攪拌しながら加えた。

２時ｍ後に生成物を濾過により集め、エタノールで洗浄
しついで乾燥させて表題化合物（７３！？、融点１８８
°　（分解）〕をｍた。

製法２　エチル（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（
２−１〜リチルアミノグーアゾールー４−イル）アセテ
−１−塩酸塩 １〜リエチルアミン（８，１１ｄ　）含有ジメチルホル
ムアミド（２８ｄ　）中における製法１の生成物（１２
，９１ｇ）の溶液を攪拌および冷却（−３０°）し、こ
れに２時間かかつてトリチルクロライド［１６，７５ｇ
）を滴加した。混合物を１時間放置して１５°に昇温せ
しめ、さらに２時間攪拌しついで水（５００ｍｆ！、）
と酢酸エチル（５００ｍｇ）との間に分配した。ａ’　
＊相を分ｌ！【シ、水（２Ｘ　５００ｍ）で洗浄しつい
でＩ　Ｎ　ＨＣｊ！　（５００ｒｄ）　テ攪拌り、　タ
。沈殿ヲ集メ、水（１００ｍＩｌ）　、酢酸エチル（２
００ｔｄ　）およびエーテル（２００Ｉｄ）で順次洗浄
し、ついで真空中において乾燥させて表題化合物を白色
固体（１６，４９，融点１８４〜１８６°　（分解））
として得た。

製法３　エチル（Ｚ）−２−（２＝第３級ブトキシカル
ボニルプロブ−２〜オ、ヤシイミノ）−２−（２−トリ
チル−アミノチアゾール−４−イル）アセデート ジメチルスルホキシド（２００ｔｔｄｌ　）中にお（プ
る製法２の生成物（４９，４９）の溶液を窒素下で攪拌
し、これにジメチルスルホキシド＜　２５−）中におり
る第３級ブチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート
（２４，５９）および炭酸カリウム（３４，６ｇ＞を加
えそして混合物を６時間室温で攪拌した。混合物を水（
２」）中に注ぎ、１０分間攪拌しそして濾過した。固体
を水洗しそして酢酸エチル（６００ｄ　）中に溶解した
。溶液を水、２Ｎ塩酸、水および飽和塩水で順次洗浄し
、乾燥させついで蒸発させた。

残留物を石油エーテル（沸点６０〜８０°）から再結晶
させ−で表題化合物（３４ｇ、融点１２３．５〜１２５
°）を得た。

製法４　　（Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシカルボニ
ルプＯブー２−オキシイミノ）−２−（２−１−クチル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸 製法３の生成物（２ｇ）をメタノール（２０ｔｄ＞中に
溶解し、これに２Ｎ水酸化ナトリウム（３，３ｍ＞を加
えた。混合物を１．５時間還流しついで濃縮した。残留
物を水（５０ｍ！り　、２Ｎ塩酸（７ｍ＞およびＭＭエ
チル（５０ｍｌりの混合物中に取った。有機相を分離し
そして水性相を酢酸エチルで抽出した。

有機溶液を一緒にし、水および飽和塩水で順次洗浄し、
乾燥させついで蒸発させた。残留物を四Ｉｎ化炭素およ
びベトロールの混合物から再結晶させて表題化合物（１
９、融点１５２へ・１５６°　（分解）〕製法５　エチ
ル（Ｚ）−２−（２−１−クチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−第３級ブト１−ジ−カルボニルシ
クロブト−１〜オキシイミノ）アセテート 製法２の生成物（５５，８９）を室温で炭酸カリウム（
微粉砕物、３１．２ｆｆ）と共にジメチルスルホキシド
（４００威）中において窒素下で攪拌した。３０分後に
第３級ブチル１−ブロモシクロブタンカルボキシレート
（２９，２９＞を加えた。８時間後さらに別の炭酸カリ
ウム（３１，２ｇ）を加えた。次の３日間にさらに炭酸
カリウム（６Ｘ　１Ｇ！７部分）を加えそして３日後さ
らに第３級ブチル１−プロモシプロブタン力ルポレシレ
ート（３，４５ｔＪ）を加えた。

全体で４日後に混合物を氷−水（約３０）中に注ぎそし
て固体を濾過により集めついで水およびベトロールで充
分洗浄した。固体を酢酸エチル中に溶解しそして溶液を
塩水（２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させつ
いで蒸発させてフオーム（泡〉を得た。このフオームを
酢酸ニブル−ベトロー）１ノ／１　：’；Ｉ）Ｌ−溶解
１．ついＴ−リｌＩ　＋＋　／ｙ’　３１ノ（５００ｔ
Ｊ）を通して濾過した。蒸発させて表題化合物（６０９
）をフオームとして得た。νｍａｘ（ＣＨＢｒ　３　）
３４００（ＮＨ）および１７３０ｃｍ−１（エステル）
。

製法６　　（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカルボニ
ルシクロブト−１−オキシイミノ）−２−（２−）−リ
チルーアミノチアゾールー４−イル）酢酸 製法５の生成物（３，２び）および炭酸カリウム（１，
６５ｇ）の混合物をメタノール（１８０ｍｅ）および水
（２０ｍｅ）中で９時間速流しそして混合物を室温に冷
却した。混合物を濃縮しそして残留物を酢酸エチルと水
との間に分配し、これに２ＮＨＣβ（１２，２戒）を加
えた。有機相を分離しそして水性相を酢酸エチルで抽出
した。有機抽出物を一緒にし、これを飽和食塩水で洗浄
し、乾燥させついで蒸発させて表題化合物（２，３び）
を得た。λｍａｘ１％ （エタノール）２６５ｎＪｎ（６１，２４３）。

製法７　　（Ｚ）−２−（１−第３級１１〜キシカルボ
ニルシクロプロブ−１”−７１キシイミノ）−２−（２
−トリデルアミノチアゾルルー４−イル）酢酸 メタノール（０，４ｄ　）中におけるヒドラジン水化物
（０，２０ｇ）の溶液をジクロロメタン（７戒）中にお
ける１−第３級ブトキシ力ルポニルシプロプ臼ブー１−
オキシフタルイミド（０，６１９、ベルギー特許第８６
６、４２２号明細書に記載のように製造）の溶液に加え
た↓混合物を１時間室温で攪拌しついで５Ｎアンモニア
水溶液（７ｄ＞で処理した。

有機相を分離しそして水性相をジクロロメタンで抽出し
た。有機溶液を一緒にし、これを水洗し、乾燥さけつい
で蒸発させた。油状残留物（０，３０ｇ）をエーテル（
５ｄ）および酢酸エチル（５戒）の混合物中に溶解した
。２−トリチルアミノチアゾール−４−イルグリオキシ
ルｌ（０，７３９、ベルギー特許第８６４，８２８号明
細書に記載のようにして製造）を加えた。混合物を一夜
室温で攪拌しついで濾過した。固体を少量のエーテルで
洗浄しついで真空中において乾燥させて表題化合物（０
，５ｙ、融点１５６．８〜１５７．２°〕を得た。ｖ　
ｍａｘ（Ｃ）−１Ｂｒ　　３　　）　　２３０（Ｌ−３
５００（０−Ｈ，Ｎ−Ｈ）　　、１７５０　（第３級ブ
チルエステル）　、１６９０ｃｍ−１（ｔｒ　）　。

製法８　エチル（Ｚ）−２−（１−第３級ブトキシカル
ボニルシクロベント−１−イルオキシイミノ）−２’−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセテー
ト 製法２の生成物（１０ｙ）を窒素下に２１°で２１時間
炭酸カリウム（１０ｇ）を含有Ｊ−るジメチルスルホキ
シド（４０ｍｌり中において第３級ブチル２−プロモー
シクロペンタンカルボキシレート（７ｇ）と共に１￥１
拌した。混合物を氷−水（５００ｍｐ、）中に注ぎそし
て灰色固体を濾過により集め、水洗しついで風乾させた
。

この固体をメタノール（５０（７）から再結晶Δゼて表
題化合物（１１，７ｇ、融点１１９〜１８０６）を得た
。νｍａｘ　（ＣＨＢｒ　３）３４１０（ＮＨ）　、１
７３５（エステル）　、１２７５　（エステル）および
７ＳＳａｎ−１（フェニル）。

製法９　　（Ｚ、）−２−（１−第３級ブトキシカルボ
ニルシクロペン１−−１−イルスキシイミノ）　−２−
＜２−トリチル−アミノチアゾール−４−イル）酢酸 製法８の生成物（６２５Ｒｇ＞を７時間メタノール中に
おける２Ｎ＊酸化ナトリウム溶液（０，５ｍβ）おＪ：
び水（１１ｒｆｌ）と共に還流した。混合物を一夜冷ｆ
ｌ）させた。水で希釈後にオルトりん酸を加えて溶液を
ｐ１１２に調整した。沈殿をエーテルで抽出しそして抽
出物を一緒にし、これを塩水で洗浄した。

硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を蒸発させてガム（４９
３■）を得た。ジイソプロピルエーテルから再結晶させ
て表題化合物（３５６ｍ＝Ｊ、融点１７１〜１７３°）
を’ｆ８　　ｋ　　。　　ν　ｍａＸ　　　（ＣＨＢｒ
　　３　　　）２５００−３５００（ＯＨおよびＮＨ＞
、１７５５（エステル）　、１６９２．、（酸）および
７５５Ｊ５よび７７０ｔｓ−’　（フェニル）。

製法１０　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−
ピリジニウムメチル）セフ−３−１ムー４−カル−ボン
酸ジ塩Ｍ塩 （ａ）　　ジクロロメタン（３０ｄ　）中における（６
Ｒ１７Ｒ）−７，−（２−チェニルアセトアミド）−３
−（１−ピリジニウム−メチル）セフ−３−エム−４−
カルボキシレート（４，１５ｇ）の攪拌懸濁液をＮ、Ｎ
−ジメヂルアニリン（５，０９ｄ）およびクロロトリメ
チルシラン（２，５２ｍ）で処理した。

この混合物を１時間３０〜３５°で攪拌しついで一２８
°に冷却し、そして五塩化りん（４，１６ｇ）で処理し
、さらに１時間−２５°〜−３０６で攪拌しついでこれ
をジクロロメタン（２０ｍｅ’）およびブタン−１，３
−ジオール（８，１ｄ）の攪拌冷却（−２０°）溶液中
に注いだ。溶液を３０分にわたり放置して０°の温度に
しそして沈殿した固体（Ａ）をか過し、ジクロロメタン
で洗浄しついで真空中において乾燥させた。それをメタ
ノール（１７，５ａｌ１２）中に再溶解し、攪拌しつい
でジクロロメタン（８７，５ｍ）で希釈しそして沈殿し
た固体を枦取し、ジクロロメタンで洗浄しついで真空中
で乾燥させて表題化合物を白色固体（３，２ｇ）として
得た。スｍａｘ１％ （ｐＨ６バツフ？−）２５８／ＩＩ＋Ｉ（２１ｃｍ３１
８）、τ（Ｄ２０）値は０．９５．１．３２および１８
４（ピリジニウムプロトン）、４，１０〜４．４６（Δ
　Ｂｑ　　、　　　Ｊ１６１−１ｚ　　、　　　３−Ｃ
ト１２　−　）　、　　　４．５６（ｄ、Ｊ５Ｈｚ　、
７−Ｈ）、４．７．０　　（ｄ、　Ｊ５トｌｚ　　、　
　　６ｙ−１−Ｌ）　　、　　６，１４〜６．５０　　
　（Δ　ＢＱ、Ｊ１７ト１ｚ　、　０２−Ｈ）を含有す
る。

（ｂ）　　前記（ａ）工程で製造された固体（Ａ）を１
Ｎ塩酸（２５ｍｇ）中に溶解した。イソプロパツール（
９５ｍｌ＞を添加して結晶性の表題化合物を工水化物（
４゜９５！？）として沈殿させた。τ（Ｄ２０）値は１
．０２．　１．３６および１．８７　　（ピリジニウム
プロトン）、４．２＋　４．５５’　（ＡＢＱ　、　Ｊ
＝１４Ｈ７。

３−ＣＨ２−）、４．６２　　（ｄ、　Ｊ＝５１−１２
　。

Ｃｙ　−Ｈ）　、４７．４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　、Ｇｏ−
Ｈ）、６．１９　＋　６．３８　（ＡＢＱ　、　Ｊ＝１
８Ｈｚ　、　Ｃ２−Ｈ）を含有する。カールフィッシャ
ー法による水含用は９，４％である。

実施例　１ ａ）　第３級ブチル（６Ｒ，７Ｒ）−３−アセ１キシメ
チルー７−　（（Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシカル
ボニルプロブ−２−オキシイミノ）−２’−（２ｉ−ジ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕セフ
ー３−エム−４−カルボキシレート ジメチルホルムアミド（１０ｍｇ　）中における製法４
の生成物（５７２ｍｇ）および第３級ブチル（６Ｒ２７
Ｒ）−３−アビトキシメチル−７−アミノセフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート（３２８１１ｇ）の攪拌溶液
をＯｏに冷却し、これに１−ヒト０キシベンゾトリアゾ
ール（１５０ｍｇ）　、ついでジシクロへキシルカルボ
ジイミド（２２５ｍｇ）を加えた。混合物を室温に加温
し、５時間攪拌しついで一夜放置した。混合物を濾過し
そして白色固体を少量のエーテルで洗浄した。炉液およ
び洗液を水（５０ｍ　）で希釈しそして酢酸エチルで抽
出した。有機抽出物を一緒にし、これを水、２Ｎ塩酸、
水、炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で順次洗
浄し、乾燥させついで蒸発させた。残留物をエーテルで
シリカカラム−を通して溶離させた。生成物含有溶離物
を集めついで濃縮して表題化合物（５３３ｍｇ）を得た
。一部をジイソプロピルエーテルから再結晶させた。融
点１０３〜１１３°　（分解）、〔α）Ｄ＋８．５°　
（島　１．ｏ、［）ＭＳＯ）。

ｂ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−３−アセ１〜キシメチル−７
−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）ア
セトアミド）セフ−３−エム−４−カルボン酸 ０°においてアニソール（１８戒）中における前記ａ）
の生成物（２，４ＳＩ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１
８ｄ）を加えた。混合物を２時間室温で攪拌しついで濃
縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解しそして飽和炭酸
水素ナトリウム溶液で抽出した。

水性抽出物のｐＨを６に調整し、溶液を酢酸エチルで洗
浄した。水性相を酢酸エチル下にｐｌ−１１，５の酸性
にし、塩化ナトリウムで飽和しついで酢酸エチルで抽出
した。有機抽出物を一緒にし、これを飽和食塩水で洗浄
し、乾燥させついで蒸発させた。残留物を５０％ぎＷ！
ｉ渇水溶液（２０ｍ）中に溶解しついで２時間放置した
。混合物を水（５０＃＋４りで希釈しついで濾過した。

炉液を濃縮した。残留物を水（５０＋ｔ’　”）中に取
り、再び濾過しついで凍結乾燥させて表題化合物（９２
０■）を得た。λ１ａＸ（ｐ　Ｉ」６バツフアー　）　
　２３６ＩｕＲ（Ｅ　４：　２５０）、λｉｎｆ　２５
５ｎａ＋（ｌ二２３５）、２９６ｎａ＋　（Ｅ　］二１
０３）、−アミノチアゾールー４−イル）−２−（２−
カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）
−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−
４−カルボキシレートモノナトリウム塩 ８０°においてピリジン（２ｄ）および前記ｂ）の生成
物（１，８ｇ）を水（２，２ｄ　）中における沃化ナト
リウム（７，１２ＳＦ）の攪拌溶液に加えた。溶液を１
時間８０℃で攪拌し、冷却しついで水で１００ｍ１！に
希釈した。溶液のｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で６
．０に調整しそしてこの溶液を濃縮してピリジンを除去
した。水性残留物を水で１００−に希釈し、これにメチ
ルイソブチルケトン（２滴）を加えそして溶液を２Ｎ塩
酸でｐｌ」１の酸性にした。

混合物を枦遇しそして固体を少量の水で洗浄した。

炉液および洗液を集めそして酢酸エチルで洗浄しついで
ｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で６．０に調整した。

溶液を５０ｄに濃縮しモして溶離溶媒として最初に水つ
いで２０％エタノール水溶液を使　　、用して５００ｇ
のアンバーライトＸＡＤ−２樹脂のカラムに適用した。

生成物含有フラクションを濃縮しついで凍結乾燥させて
表題化合物（０，５６ｇ）を得た。λ５ａｘ（ｐＨ６バ
ツフ７−　）　　２５３．５ｎＭ（Ｅ　：　二３０７）
、λｉｎｆ　２８２　ｎＩＲ（Ｅ　（二１５９）、２６
０趨（Ｅ　”−二２９５　）、〔α）、＋２４．５°　
（ｃ　　１．０゜ＤＭＳＯ）。

実施例　２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロブ−２
−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（４−カルバモ
イル− ル）セフ−３−エム−４−カルボキシレートモノナトリ
ウム塩 充分な炭酸水素ナトリウムを含有する水（０．　７ａｅ
　）中における実施例１ｂ）の生成物（０．５９　ｇ）
の攪拌溶液にイソニコチンアミド（０．５６　ｇ　）を
加えて６、５の最終１）　Ｈにした。沃化ナトリウム（
２．ＨＪ）を加え、その混合物を１時間８０℃で攪拌し
、これに５；５−６．５のｐＨを維持するため炭酸水素
ナトリウムを時々加えた。生成物を実質的には実施例Ｉ
ｃ）に記載のようにして単離して表題化合物（０．０９
　ｇ）を得た。λｎ＋ａｘ（ｐＨ６バツフアー）２５７
、５間（　Ｅ　１，’，２７６）、λｉｎｆ　２９１．
５　ｎｍ（Ｅ１％１２５）、τ（Ｄ２　０）値は０．９
２、１．７０　ｃｔｔｒ （４Ｈ１ピリジニウムプロトン）、３．１０（Ｉ　Ｈ　
。

アミノデアゾール−５−Ｈ）、４．３４，　　４．６４
（２Ｈ．ＡＢｏ　、３−ＣＨ２−）、　８．５４（６Ｈ
。

−ＣＭｅ２−１を含有する。

実施例　３ ａ）　第３級ブチル（６Ｒ，７Ｒ）−３−７ｔトキシメ
チル−７−　（　（Ｚ）−２−　（１−第３級ブトキシ
−カルボニルシクロブト−１−オキシイミノ）−２−　
（２−ｔ−ジチルアミノチアゾール−４ーイル）アセト
アミド〕セフー３ーエム−４−カルホキシレー１〜ジメ
゛チルホルムアミド（３００ｄ　）中にお（プる製法６
の生成物（２４．２７）および第３級ブチル（６Ｒ。

７Ｒ）−３−アセトキシメチル−７−アミノセフ−３−
エム−４−カルボキシレート（１３．６　ｇ）の攪拌溶
液を０°に冷却し、１−ヒドロキシベンゾチアゾール１
水和物（４．５ｇ）ついでジシクロへキシルカルボジイ
ミド（６．４ｇ）で処理しそして生成物を実質的に実施
例１ａ）に記載のようにして単離して表題化合物（１２
．８　ｇ）　、融点１１３．５〜１１６．５’　　（分
解）を得た。〔α）　Ｄ＋１５．０”　　（旦１．０．
ＤＭＳＯ）。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−３−アセトキシメチル−７
−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−カルボキシシクロブト−１−オキシイミノ
）アセトアミド〕セフー３−エム−４−カルボン酸 Ｏ°において前記ａ）の生成物（１２，５ｇ＞およびア
ニソール（５ｄ）の混合物にトリフルオロ酢酸（１００
ｄ　）を加えた。混合物を実質的に実施例１ｂ）に記載
のように処理して表題化合物（４ｇ）を得た。λｌｌ１
ａＸ（１）Ｈ６バッフ７−　）　　２４ｅｎａ１％ （Ｅ　　　２６４）、λｉｎｆ　２９５　ｎｔｎ　（Ｅ
　’％１１８）、１ａＲ１α 〔α）　Ｄ＋２７．３’　　（旦１．０．０Ｍ５Ｏ）。

ｃ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシクロ
ブト−１−オキシイミノ）アセトアミド）　−３−（１
−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボ
キシレートモノナトリウム塩 ピリジン（４，１ｍ　＞および前記ｂ）の生成物（３，
７５ｇ）を８０℃において水（４，５ｍ）中における沃
化ナトリウム（１４，６９）の攪拌溶液に加えそして生
成物を実質的に実施例１ｃ）に記載のように単離して表
題化合物（１，３ｇ）を得た。λｍａｘ（＋）Ｈ６バッ
ファー）　　２５２．５１１ＪＲ（Ｅ　’％３１０）、
ｃＩｎ λｉｎｆ　２９１　ｒｕｎ（Ｅ　１％１３９）、（ａ　
）　２０−１−４３．５゜ａＲＤ （旦１．０．ＤＭＳＯ）。

実施例　４ ＜６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト
−１−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（カルバモ
イル− チル）セフ−３−エム−４−カルボキシレートモノナト
リウム塩 充分な炭酸水素ナトリウムを含有する水（１．３〆）中
における実施例３．ｂ）の生成物（１．０８　ｇ）の攪
拌溶液にイソニコチンアミド（１．２２　ｇ）を加えて
最終１）Ｈを６．５にした。沃化ナトリウム（４ｇ）を
加えそして混合物を１時間８０℃で攪拌し、６。０〜６
．５のｐＨを維持するために炭酸水素ナトリウムを時々
加えた。生成物を実質的に実施例１ｃ）に記載のように
単離して表題化合物（０．１６９）を得た。〔α〕ぴ一
１８°　（旦１．０８　、　Ｈ２　０）、λｌａＸ　　
（　ｐＨ　６ハツ／　７　　）　　２５６１１ＪＲ（Ｅ
　”（二２９８）、λｉｎｆ　２９４　ｒｕｎ　（　Ｅ
　−ｊ　二１３５）。

実施例　５ ａ）　第３級ブチルＩ　（６Ｒ．７Ｒ）−３−７ｔトキ
シメチル−７−（　（Ｚ）−２−　（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１−第３級ブチルと
カルボニルシクＯブ０ブー１ーオキシイミノ）アセトア
ミド〕セフー３−１−ムー４−カルボ１シレート１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．１２９）お
よびジシク０へＶジルカルボジイミド（０．１６９）を
テトラヒドロフラン（６ｄ）中における製法７の生成物
（０．３４　ｆＪ　）および第３級ブチル（６Ｒ．７Ｒ
）−３−アセト１ジメチル−７−アミノセフ−３−エム
−４−カルボキシレート（０．２５ｇ）の攪拌溶液に加
えた。混合物を−・夜室温で攪拌しついで枦遇した。炉
液を蒸発させた。

残留物を少量の酢［９１チル−石油エーテル（沸点６０
−８０°）（１：１）中に溶解しそして同一・溶媒を用
いて中性Ｉルミナ（１０ｇ）のカラムを通して溶離させ
た。溶離物を濃縮してフオーム（０．４４　ｇ）を得、
これをジイソプロピル１−チル（１５ｄ）から再結晶さ
せて表題化合物（０．２９　９　）を得た。融ｂ）　　
　（６Ｒ．７Ｒ）−３−アセト１ジメチルー７−（（１
）・−２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−
（１−カルボキシシ゛　クロア０ブー１−第１ジイミノ
）７セト７ミド）１フ−３−エム−４−カルボン酸塩酸
塩 １０°において濃塩酸（０，６ｄ）をぎ酸（７，５成）
中における前記ａ）からの生成物（１，９２ｇ＞の攪拌
溶液に加えた。混合物を１．２５時間室温で攪拌しつい
で濾過した。消液をジイソプロピルエーテルＣ３００７
）に加えそして混合物を１．５時間攪拌した。固体を消
去し、シイツブ〔１ピルエーテルおよびジエチルＴ−チ
ルで洗浄しついで真空中において乾燥させて表題化合物
（１，１６ｇ）を得た。

Ｃα）　Ｄ　（ｃ　１．０．　ＤＭＳ　Ｏ）　＋３５°
、λｍａｘ（ｐＩ−１６バツノアー）２３９１１Ｊｎ（
Ｅ１％３００）。

　ｃｍ ｃ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）　　−７−（（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボ
キシシクロプロプ−１−第１ジイミノ）アセトアミド）
−３−１１−ピリジニウムメチル）セフ−３−１ムー４
−カルボキシレートナトリウム塩 前記ｂ）からの生成物（０，５６（ｊ　）　、炭酸水素
ナトリウム（０，１７９）および水（０，５ｍｆりの混
合物を５０°に加温した。さらに炭酸水素ナトリウム（
０，０９！７　＞を加え、ついでピリジン（０，２ｄ）
を加えた。溶液を８０°に加温して沃化ブトリウム（２
ｇ）を加えた。溶液を４０分間８０ｒ　Ｖ：″攪拌し、
冷却しついでアセトン（５０ｄ）で希釈した。混合物を
濾過しそして固体をアセトン、１）よびＴ−チルで洗浄
して固体を得た。この固体を水（２０Ｆｒｆ！、）中に
溶解しそして放置しても再び溶解しない沈殿が生成する
まで２Ｎ塩酸で少しずつ酸性にした。混合物を中性アル
ミナ（５７）と共に攪拌ｊノそして中性アルミノ（１０
ｇ）のパッドを通して濾過した。パッドを水で完全に溶
離させた。水性溶離物を濃縮しそして残留物をアセトン
で磨砕した。固体を濾過しついで乾燥させて固体（０，
３５ｇ）を得た。この固体（０，３０９）を少量の水に
溶解しそして溶離溶媒として最初に水をついで水中にお
ける２０％エタノールを使用し、５０９のアンバーライ
トＸＡＤ−２樹脂のカラムを通して溶離させた。生成物
含有ノラクションを濃縮しそして残留物をアセトンで磨
砕して表題化合物（０，０６ｇ）を得た。

〔α〕ＤＯ６±１．５°　（ｃｏ、１、水）、λ＋ｎａ
ｘ（ｐ１１６バツノアー）２５４間（Ｅｊ二３４０）、
λｉｎｆ　２９６　ｒｖｎ　（Ｆ　」上１２５）。

実施例　６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−１−カルボヤシシクロベント−１−
イル−オキシイミノ）−アセトアミド）−３−（１−ピ
リジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ートジ塩酸塩五塩化りん（０，４６ｇ）を周囲温度でメ
チレンクロライド（２０ｍ！り中に溶解しそして溶液を
１，０°に冷却し、製法９の生成物（１，００５ｇ　）
を１回で加えた。混合物を一５°に加混しついで３０分
間攪拌した。

溶液を一１０°に冷却しそして湿度がＯ°以上でｔよな
いが水が凍結しないように激しく攪拌しながらトリエチ
ルアミン（０，６１〆）ついで水（６，７５１１りを加
えた。２相混合物を３分間攪拌しそしてタップ炉外に移
した。下相をあらかじめ一２０°に冷却したトリエチル
アミン（１，４ｍ＋！＞含有のＮ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド（ＩＭ＞およびアセトニ１〜リル（１０ｍｅ）中
における製法１０ａ）の生成物（０，７６ｇ＞の激しく
攪拌した懸濁液に加えたが、この際その添加は温度が一
１０″以上にならないようにしてなされた。混合物を−
５〜−１０°で４５分間攪拌しついで１時間にわたり放
置して２１°に加温せしめた。

メタノール（０，３ｄ＞を加えそしてメチレンクロライ
ドを３０°の浴温度で減圧において蒸発させた。

残留物を酢酸エチル（３０ｄ　）と水（３０ｓｔｅ＞ど
の間に好意深く分配しそして少量の塩化少トリウムを加
えた。有機層をさらに別の水（２Ｘ　３０ｍ　）で洗浄
した。洗液およびさらに加えた塩化ナトリウムを一緒に
し、これを酢酸エチル（２０ａｄ！　）で抽出しモして
ｔｑｍｍを一餡にし、これを硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。蒸発させてノオーム（１，７９ＳＦ）を得そして
これをジイソプロピルエーテルで磨砕しｔ固体（１，３
５ＳＦ）を得た。

この固体の大部分（１，２ｇ）をぎ酸（５ｄ）中に溶解
しそして濃塩酸（０，３８ｍ）を激しく攪拌しながら加
えた。２１°で１時間放置後に懸濁液を濾過しそして残
留物を少量のぎ酸で浸出した。炉液を一緒にし、これを
蒸発により濃縮しそして残留物をアセトンで磨砕して表
題化合物（３７４ｍｇ）を得た。

（（１’）　ｏ　＋　８．６’　　＜Ｃ１，０２、Ｈ２
０）λｍａｘ１％ （ｐ　ｌ−１６バツフ７−　）２５５１描（Ｌ　１．ｍ
２８９）、λ附２９５（Ｅ　１％２７３）、λ団ｆ　２
８０（Ｅ　１％１５８）。

１　ｃｍ　　　　　　　　　　１　ｃｍ実施例　７ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２’−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）　−２−（２−カルボキシプロ
ブ−２−オキシイミノ）アセト・アミド〕−３−（１−
ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルポキ
シレートナ１〜リウム塩（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）
−２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−２’−（
２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート（２，５ｇ）を水中に溶解し
そして溶液をメタノール（８ｄ）中におけるナトリウム
２−エチルへキザノエート（１，５２ｇ−）で処理した
。

混合物を１５分で攪拌したアセトンに加えそして得られ
た懸濁液を濾過し、洗浄しついで乾燥させて表題化合物
（２，５ｙ）を得た。〔α〕２．３′０゜（旦１．０．
１１２０）　、λｍａＸ　　（１）　ｌ−１６ホスフ工
−１％ ト）　、２５５（Ｅ　　　　３２７、ε１８６３０）、
λｉｎｆ　２４０　ｃｍ １％　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１％
（Ｅ　　　３０５、ε１７，３７０）および２８０（Ｅ
　　　　ｉγ２．１　ａｎ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１　ｃｍε９，８００）、νｍａｘ
　（ヌジコール）　１７８０ｃｍ−１（β−ラクタム）
、ナトリウムの実測値：４．５％、Ｃ２２１−１２１０
７Ｎ６Ｓ２Ｎａとしての計算値：　　４．０４％。

実施例　８ ａ）　ジフェニルメチル（Ｉｓ、６Ｒ，７Ｒ）−７−（
（Ｚ）、−２−’（２−第３級ブトＶジカルボニルプロ
ブー２−第４ジイミノ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−アセトアミド〕−３−ブロモメ
チルセフ−３−エム−１−オキシド−４−カルボキシレ
ート 五塩化りん（０，７５！Ｊ　＞をメチレンクロライド（
２０ｍ）中に攪拌しながら懸濁させた。混合物を一１０
°に冷却しそして製法４の生成物（２，０ＳＦ）を加え
た。−５〜−１０°で１０分間攪拌を続けた。

−１０°でメチレンジクロライド（５ｄ）中の１〜リエ
チルアミン（０，８８ｄ）を加え、ついで５分後にメチ
レンジクロライド（５ｍ＞で洗浄されたトリエチルアミ
ン（０，４２ｍｇ）含有メチレンジクロライド（３０〆
）中におけるジフェニルメチル（１８゜６Ｒ，７Ｒ）−
７−アミノ−３−ブロモメチルセフ−３−エム−１−オ
キシド−４−カルボキシレート臭化水素酸塩（１，（３
７ｇ）の懸濁液を加えた。

混合物を−５〜−１０″で２０分間攪拌しついでこれを
・半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｄ＞中に注い
だ。有機層を分離し、希塩酸溶液（ＩＮ、３ｘ　３０ａ
！　）および塩水（２Ｘ３Ｇｍ）で洗浄しついで真空中
で、蒸発させてフオームを得た゛。フオームを酢ｍエチ
ル（約１０ａｔり中に取りそしてジイソプロピルニー１
ル（１００ｍｇ　）で処理した。沈殿した固体を濾過に
より集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄しついで一＆
真空中４０６において乾燥させて表題化合物（２，１ｔ
ｊ）を得た。τ（ＣＤＣＩ！　３　）値は３．１１（Ｓ
、−Ｃ１１１Ｐｈ２）、３．３７（ｓ　、チアソー＃−
５−イ）Ｌｔ７ｏｔ−＞＞　　３．８８（ｄｄ、　Ｊ９
１１ｚおよび５Ｈｚ、７−Ｈ）、５．２２　＋　６．０
２（ＡＢＱ−３Ｃｔ（２）、５．４９（ｄ　、　５１−
１　ｚ　、　６−１−１　）８．４６（ｓ　、　ＣＭｅ
　２　Ｊを含有する。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−１Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルポキシプ
０ブー２−第１ジイミノ）アセトアミド）−３−（１−
ピリジニウムメチル）−セフ−３−１ムー４−カルボキ
シレート 前記ａ）の生成物（１ｇ）をアセトン（２２ｄ’）中に
溶解し、室温で攪拌した。ピリジン（０，０８〆）を加
えそして混合物を３時間室温で攪拌した。さらにピリジ
ン（０，７２ｍりを加え、その混合物を一夜９編に放置
した。混合物を攪拌したジエチルＵ−７−ル（７５ｄ　
）中に注ぎそして沈殿した固体をか過により集め、エー
テルで洗浄しついで真空中４０６で乾燥させた。この固
体（０，８ｇ）を−１０６でアセ１〜ン（２２ｄ）中に
再び溶解した。沃化カリウム（０，７ｇ＞ついでアセチ
ルクロライド（０，１７ｄ）を加えた。混合物を一１０
°で２θ分間攪拌しついでさらに沃化カリウム（０，７
ｇ）および７セチルクロライド（０，１７ａｆｆ）を加
えた。−１０°でさらに２０分間攪拌した後混合物を水
（６０ｄ）および飽和食塩水（３０ｒＬｆ！、）中にお
けるメタ重亜硫酸ナトリウム（０，６ｇ）の溶液に加え
た。生成物をメチレンジクロライド（２Ｘ　５０ｄ　）
で抽出しそして抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸７グネシ
ウム上で乾燥させついで減圧下において蒸発させてフオ
ームを得た。

これをぎ酸（６，５７）中に溶解しついで１５分間室温
に放買した。′ｍ塩酸（０，２５ｄ）を加えて混合物を
さらに１．２５時間放置した。固体沈殿を枦遇しそして
少量のき酸で洗浄した。炉液および洗液を一緒にし、こ
れを水（１０Ｉｄ）およびアセトニトリル（５ｊ１１り
と共に酢酸エチル（５１ＩＩｉりおよびジエチルｌ−チ
ル（５ｄ）中に注いだ。二つの明確な層が得られるまで
さらに水を加えた。下層を流出させついでアンバーライ
トＬＡ２（７ｍｇ＞および酢酸（０，７ｍ）を含有する
ジエチル１−チル（１ｈ＋ｅ）で抽出した。水性層を再
び分離しそしてゼオライト２２！ｌ＋５Ｒｃ１５（Ｈ）
型１５ｍ）　（ｌＪ７ムｋ［ＩＴＪすＶｏた。カラムを
中性になるまで水洗した。生成物を水中におけるピリジ
ンの１０％溶液で溶離させた。

溶離物を真空中で蒸発させて小容量にしついでアセトン
で処理した。混合物を−・夜０へ一４０″に冷却しそし
て濾過した。固体をアセトンで洗浄しついで真空中４０
°で乾燥させて表題化合物（０，２５９）を得た。ｎａ
＋ｒスペクトルｔよ実施例７で製造した化合物のそれと
同様であった。λ１ＩａＸ（＋）Ｈ６ホスフェート）　
　２５５．５Ｍ　（Ｅ　’％３７４）、２３８における
λ１ｎｆ（Ｅ　１％３４０）および２９０Ｍ　（Ｅ　１
％１６０）。

１３　　　　　　　　　１ｍ 実施例　９ ａ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
トリノェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（２・−第３級ブトキシカルボニルプロプ−２−オキ
シイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニウム−
メチル）−セノ＝３−エムー４−カルボキシレート メチレンクロライド（６０ｔｄ　”）中における五塩化
りん（１，３８９）の攪拌溶液（−１０°に冷却）に製
法４の生成物（３，４４ｇ）を加えた。生成する溶液を
３０分間−５°で攪拌しついで一１０°に冷却した。

トリエチルアミン（１，３３７）ついで水（２０ａｅ）
を加えた。混合物をＯｏで３分間攪拌しついで下相をト
リエチルアミン（３，０３９）含有のＮ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド（３０ａｄ）／７セトニトリル（３０ａｄ
りの混合物中における製法１０（ａ）の生成物（２，１
９ｇ）の攪拌懸濁液（−１０°に冷却）に１０分かかっ
て加えた。混合物を一１０°〜−５″で４５分間攪拌し
ついで冷却せずに１時間攪拌した。。メタノール（１ｄ
）を加えた。減圧下での蒸発によりメチレンクロライド
を除去した。残留溶液を攪拌しながら水（３００ａｅ　
）に加えて表題化合物（４，８９ｇ）を沈殿させた。τ
（ＣＤＣＮ　３）値は２．７８（ｓ。

−（Ｃ８）１５　）３　）、３．３７（ｓ、　　−チア
ゾールプロトン）、０．３５．　１．８０．　２．１２
（ピリジニウムプロトン）、　４．１８（ｍ、　　−７
−Ｉｆ　）、　４．９５（６−Ｈ）、８．６６（ｓ、−
第３級ブチル）、８．５０（ｓ　。

−Ｇ（ＣＩ−１３）２）を含有する。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ１７−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
［ｌブー２−第４−ジイミノ）アセトアミド）−３−（
１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−゛エムー４−カ
ルボン酸ジ塩酸塩 前記（ａ）からの生成物（３，３８１）を攪拌しながう
９８％ぎ酸（２０ｄ）中に溶解した。製塩ｆｌ！（１，
２ｓｄりを加え、その混合物を１時間攪拌した。沈殿し
た固体を真空濾過により除去した。減圧下での蒸発によ
り炉液から溶媒を除去して油状物を残し、これをアセト
ン（３０ｄ　）で磨砕して表題化合物（２；２０ｇ）を
得た。ｒ　（Ｃ２０／Ｎａ　ＨＣＯ３）値は３．０８（
ｓ　、−チアゾールプロトン）、１．０６　。

１．４４．　１．９３（ビリジニウムブ１コドン）、４
．１６（ｄ、　　　１１５Ｈｚ　　、　　　７−Ｈ）　
　、　　　４．７４（ｄ　　、　　　Ｊ　　５　　Ｈｚ
　　。

６−１−１　＞、ａ、５５（ｓ、　　−ｃ　（ＣＨ：ｌ
　）２　）を含有する。ｎ、ｍ、ｒ、によるアセトンは
１モルである。水含量５％（カールフィッシャー法）。

塩素の実測値１０１％〔Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６０７Ｓ２Ｃｆ
Ｊ２＋アセトン（１モル）土水（５％）の理論値Ｃｎ　
ｉｏ、ｏ％〕実施例　１０ ａ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
トリノＴニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２
・−（２−第３級ブト４−ジカルボニルプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニウム
−メチル）−セフ−３−４ムー４−カルボキシレート 製法１０ｂ　）からの生成物（２，１１ｇ）を実施例９
（ａ）のように反応させて表題化合物（４，０３９）を
得たが、その分光学的性質は実施例９（ａ）の生成物の
ものと同様であった。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール・−４−イル）−２〜（２−カルボキ
シプロプ−２，−オヤシイミノ）アセトアミド）−３−
（１・−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ジ塩酸塩 前記（ａ）からの生成物（３，８ｇ）を実施例９（ｂ）
のように処理して表題化合物（２，１７ｆｊ　）を得た
が、その分光学的性質は実施例９（ｂ）の生成物のもの
と同様であった。

実施例　１１ ａ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−第３級ブトキシカルボニルシクロ１ト・−１−
オヤシイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジニウ
ムメチル）セフ−３−エム−４−カルボヤシレート Ｌ゛塩化ん（１，３８ｇ）を６０ｄのジクロロメタン中
に溶解した。溶液を一１０°に冷却しそして製法６の生
成物（３，４８９）を１回で加えた。溶液を３０分間−
５″で攪拌した。トリエチルアミン（１，８ｄ）ついで
水（２０ｍ　＞を加えた。混合物を３分間０℃で攪拌し
た。ついで下相を一１０℃で添加されたトリエチルアミ
ン（４，２ｍ＞を有するジメチルアセトアミド（３０ｍ
＞およびアセトニトリル（３０ｍ１！　）中における製
法１０ａ）の生成物（２，１８９）のあらかじめ冷却し
た混合物に加えた。

反応混合物を一５℃〜１０℃で４５分間攪拌した。

ついで冷却をはずして反応物をさらに１時間攪拌し、こ
の間に周囲温度が得られた。溶媒を減圧下で除去しそし
て残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を
食塩水で洗浄しそして水性抽出物を一緒にし、これを酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、こ
れを木炭の存在下で乾燥させついで溶媒を減圧下で除去
した。残留物をイソプロピルエーテルで磨砕して表題化
合物（３，８０９＞を得た。νｖｉａｘ（ヌジョール）
１７８０、−１　（β・−ラクタム）、τ（ＣＤＣＪ１
３　）値は２．７４（Ｓ、　トリフェニルメチル）、８
．６６（ｓ。

第３級ブチル）を含有する。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール・−４−イル）−２−（１・−カルボ
キシシフ０−ブドー１−オＶジイミノ）アセトアミド）
−３−１１−ピリジニウムメチル）セフ−３−Ｔ−ムー
４−カルボン酸ジ塩酸塩 前記ａ）からの生成物（２，５７ｇ＞を１時間９８％ぎ
酸（１５ｄ）および濃塩酸（０，９ｄ）＋７）混合物中
において周囲温度で攪拌した。ついで混合物を枦遇しそ
して溶媒を減圧下で除去した。生成する残留物をアセト
ンで磨砕して表題化合物（１，７９ｇ）を製造した。

νＩＩａｘ（メジ−ａ　−）Ｌｔ　）　１７８５（Ｉｌ
ｌ　−’　（β−７りＬム）。

τ（Ｃ２０＋Ｎａ　ＨＣＯａ　）値Ｇ；Ｌ　１．０５　
、　１．４２　。

１．９０ｍ、ピリジニウムプロトン）、３．０１（Ｓ　
。

アミノチアゾールプロトン）、４．１３　　（ｄ、　Ｊ
５Ｈ２，Ｃｙプ１コドン）、ｔ、６Ｂ（ｄ　、　Ｊ　５
　ＨＺ　。

Ｃ−６プｌ’：］　ｔ−ン）、７．４−８．４（広いｍ
、シクロブチルプロトン）を含有する。

ｎ、ｍ、ｒ、によるジメチルアセトアミド（１７３モル
）およびアセトン（１７２モル）。

水含量７．４％（カールフィッシャー法）。

塩素の実測値９．２％（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６　ｏ７Ｓ２　
Ｃ’　２十１／３モルジメチルアセトアミド トン＋７．４％水としての理論値Ｃρ　９．５％）実施
例　１２ （ａ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−３−７セト＊シ：Ｊチ）Ｌ
ｔ−７−　（　（Ｚ）−２−　（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキ
シイミノ）−アセトアミド）−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸塩酸塩実施例１（ａ）の生成物（２００ｇ）を
あらかじめ＋１０″に冷却したき酸（８００ｍ　）中に
溶解しそしてこれの攪拌した混合物に濃塩酸（　６０ｄ
　）を５分かかって加えた。１１ｙ４時間２０°〜２２
″において攪拌を続けついで＋１０°に冷却しそして濾
過した。炉床をぎ酸（　３０ｄ　）で洗浄した。炉液お
よび洗液を一緒にし、これを２０°で蒸発させて？ｌ！
縮して黄色フオームを得、これを酢酸エチル（８０Ｍ＞
で磨砕した。沈積した固体を濾過により集め、酢酸エチ
ル（２００Ｉｄ）で洗浄しついで一夜ｖ温で真空中に８
３いて乾燥させて表題化合物（１２４．６９　）を得た
。

１％ λｍａｘ（エタノール）２３４．　５１１１ｎ，　Ｅ　
　　３１１。

１ｍ （ｂ）　　　（６Ｒ．　　７Ｒ）　　−　７−　　（　
く　ｌ）　　−２−　　（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−第１ジイミ
ノ）アセトアミド）−３−（ピリジニウム−１−イルメ
チル）セフ−３−Ｔバー４−カルボキシレート水和物 前記ａ）からの生成物（４０ｇ）を水（４０ｄ＞および
ピリジン（２５．６ａｅ＞の攪拌混合物に加えついで沃
化ナトリウム（１６０ｇ）を加えそして混合物を３１７
２時間６０６に加熱した。熱溶液を攪拌したアセトン（
２ｐ）中に注ぎついでジエチルエーテル（１．２ｊｌ　
）で希釈した。懸濁液を２°に冷却しそして粗生成物を
濾過により集めた（５０．６５５？　）　、これを水（
４８０ｍｌ）中に溶解しモしてぎ１９（１９．３　ｍ）
、エーテル（５６０ｄ　）中におけるアンバーライトＬ
Ａ２　（２８０ｄ　）と共に攪拌した。混合物を分離１
ノそして有ｔｉ層を２回（各２４０１ｄ）水洗した。水
性層をエーテル（２８０ｄ　）で洗浄しそしてビオライ
ト２２５ＳＲＣＩＳ’　（２００ｄＨ”　”）のカラム
適用しついで溶離物が中性になるまで蒸留水で洗浄した
。カラムを水中における１０％ピリジンで溶離させそし
て溶離物を中性アルミナ（４０Ｆ）のカラムに通過させ
た。溶離物を減圧下に蒸発させてシロップにし、このシ
ロップを攪拌アセトン（５００ｍ　）に滴加した。

濾過および空気中での平衡により表題化合物（１３．０
９ｙ　）　ヲＷｊｔ；：。Ｈ２　０　７．０％（カール
フィッシャー）、λｍａｘ２５５間（　Ｅ　（：３６４
）、λｉｎｆ１　２４３１％　　　　　　　　　　　２
０ および２８５Ｍ（　Ｅ　　　　３３８および１７１）、
〔α〕ＤａＲ 一３°　（ｐＨ６ホスフエートバツフアー）。

実施例　１３ （ａ）　　（６Ｒ．７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−　（２−
第３級ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）
アセトアミド〕−３−　（１−ピリジニウムメチル）セ
フ−３−１ムー４−カルボキシレートＮ．Ｎージメチル
ホルムアミド溶媒和物 ２３°において実施例９（ａ）の微粉化された生成物を
攪拌したＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｒｒｒｌ
＞に加えた。固体は溶解しそしてしばらくして晶出が起
った。攪拌した混合物をシイツブ［１ビル１−チル（２
０ｄ）を少しずつ添加することにより希釈した。固体を
ｒｆ３過により集めて表題化合物４３、０６　ｇ）を無
色針状結晶として得た。ｎ．ＬＩ’．によるＮ，Ｎ〜ジ
メチルホルムアミド−２１７２モル。

ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄｏ　）　：　　２．４　−　３．０
（　ｍ，　　ト）チル）、３．３２（ｓ，アミノチアゾ
ール環プロトン）、０、４７　、　　１．３８　、　　
１．８２（ピリジニウムブ１コドン）、４、３４（ｍ，
　ｃ−７プロトン）、４．９２（ｄ　、　Ｊ　−　５　
。

Ｃ−６プロトン）、８．６４（ｓ　、第３級ブチルプロ
トン）、ａ、ｅ２（ｓ、　　（Ｃｔｌａ　）２−ｃ＜＞
、〔α〕甘せ−２７．５’　　（ｃ　＝　１．１メタノ
ール中において）。

ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２・
−７ミノチアゾールー４−イル）−２−（カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ）−アセトアミド）、−３−（
１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ジ塩酸塩 前記ａ）からの生成物（２，１１をぎｉ！（１０ｍ）中
に２２°において溶解した。ｍ塩酸（０，８ｄ）を加え
そして７５分後に沈殿した固体を消去した。炉液を蒸発
させついで工業用変性アル」−ル（１０＃１１りを加え
た。溶液を再び蒸発させた。残留物をメタノール中に溶
解し、その溶液をジイソプロピルエーテルに加えて表題
化合物（１，３５ｇ）を得た。

〔α）　Ｄ−１４，７”　　（ｃ＝　０．９５　、　ｐ
Ｈ６バツフアー中において）。

？ τ（ＤＭＳＯ−ｄｏ　）：　　０．２８（ｄ、Ｊ９．−
Ｃ−Ｎ旦）、０．７７（ｄ　、　Ｊ　６　”）、１．２
５（ｔ　、　Ｊ　６　）、１．７０（ｔ　、　Ｊ　６　
、ピリジニウム環プロトン）、３．０（ｓ、アミノチア
ゾールプロトン）、３．９９（ｄｄ、　Ｊ　９．５．７
−Ｈ）、４．６７（ｄ　、　Ｊ　５　。

６−１１　）、８．４２（ｓ、−（Ｃ１１３）　２　）
。

以上に製剤例を説明する。

例Ａ　（注射用乾燥粉末） バイアル１　゛た　の （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピリジ
ニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート
　　　５００＃Ｉ９リジンアセｊ−ト　　　　　　　　
　　１８９■セフアロスポリン抗生物質をリジンアセテ
ートとブレンドしついでガラスバイアル中に充填した。

バイアルの頭部空間を窒素でパージしそしてクリンプに
より組合せ密封した。製品は２ｄ注射用杢の添加により
投与用として溶解された。

例Ｂ　（注射用乾燥粉末） 各バイアルが１．０ｇに等しい量の抗生物質酸を含有す
るように滅菌した（６Ｒ，７Ｒ）−，７−（（Ｚ）−２
−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボ
キシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−
（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カル
ボキシレートモノナトリウム塩をガラスバイアル中に充
填する。

この充填は滅菌窒素雰囲気下で無菌状態で実施する。イ
ム板または１ム栓を使用してバイアルを閉じ、アルミニ
ウムオーバーシールにより適所に保持しこれによりガス
交換または微生物の進入を防止する。製品は投与直前に
注射用水または他の適当な滅菌ビヒクル中に溶解させる
ことにより再調整される。

例Ｃ（注射用ツインパック） （ａ）　　５０ｈ＋ｙの滅菌性（６Ｒ，７Ｒ）−７−（
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−一カルボキシプロプー２−オキシイミノ）アセ
トアミド）−３−１１−ピリジニウムメチル）セフ−３
−エムー４−カルボキシレートを滅菌窒素下でガラスバ
イアル中に無菌状態で詰める。アルミニウムオーバーシ
ールにより適所に保持された。１ム板または１ム栓を使
用してバイアルを閉じ、これによりガス交換または微生
物の進入を防止する。

（ｂ）　　３．８４％Ｗ／Ｖ炭酸水素ナトリウム溶液を
調製し、濾過により澄明にしついで２．１５　ｍを清潔
なアンプル中に詰める。密封の前に１分間各アンプルの
一中味に二酸化炭素を通す。各アンプルをオートクレー
ブに入れて滅菌しついで清澄度を吟味する。

（Ｃ）　　投与直前に２．０ｄの上記炭酸水素ノトリウ
ム溶液中に溶解することによりセフ１０スポリン抗生物
質を再調整する。

例Ｄ　（注射用乾燥粉末） 山Ｕル　ゝだ　の （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルポキシシクＯブ
ドー１−オヤシイミノ）アセトアミド）−３−（１−ピ
リジニウムメチル）セフ−３−１ムー４−カルシボ１シ
レ〜ト５００１１１無水炭酸ナトリウム　　　　　　　
　　４７クセノ７０スポリン抗生物質を炭酸ナトリウム
と配合しついでガラスバイアル中に充填した。バイアル
の頭部空間を窒素でパージしそしてクリンプにより組合
せ密封した。製品は２ａｅ注射用水の添加により投停の
ために溶解された。　−例Ｅ　（動物薬用注射） 肛一方 （６Ｒ．７Ｒ）−７−　（　（Ｚ）−２−（２−−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシク
ロブト−１−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１
−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルレボ
キシレート１０％見／Ｖ アルミニウムジステアレートをエチルオシアート中に分
散し、攪拌しながら１時間１５０℃に加熱しついで室温
に冷却する。滅菌した粉砕された抗生物質を無菌状態で
ビヒクルに加えついで高速ミキサーで精製する。生成物
を無菌状態で注射用バイアル中に詰めそしてアルミニウ
ムオーバーシールにより適所に保持されたゴムシールま
たはゴム栓で密閉する。

次に本発明の化合物に関する生物学的試験結果を示す。

試験化合物 Ａ：　（６Ｒ，７Ｒ＞−７−　（（Ｚ）−２−　（２−
７ミノチアゾール・−４−イル）−２−１２−カルボキ
シプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（
１−ピリジニウムエチル）レノ−３−エム−４−カルボ
キシレート。

Ｂ：　（６Ｒ．７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミ
ノチアゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（４−カ
ルバモイル−１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート、ナトリウム塩。

Ｃ　：　（６Ｒ，７Ｒ）−７−　（　（Ｚ）−２−　（
２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−（１−ｈシボ
キシシクロブト−１−オキシイミノ）アセトアミド）−
３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４
−カルボキシレート。

Ｄ　：　（６Ｒ．７Ｒ）−７−　（　（Ｚ）−２−（２
−７ミノチアゾールー４−イル）−２−（１−カルボキ
シシクロブト−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３
−　（４−カルバモイル−１−ピリジニウムメチル）−
セフ−３−エム−４−カルボキシレート、ナトリウム塩
。

Ｅ：　　（６Ｒ．７Ｒ）　　・−７−（　　（Ｚ）−２
　−　　（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
１−カルボキシシフ［１プロプ−２−オキシイミノ）ア
セトアミド）−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ
−３−エム、−４−カルボキシプロプ、ナトリウム塩。

Ｆ：　（６Ｒ．７Ｒ）・−７−　（　ＬＺ）−２−　（
２　−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カル
ポキシシク０ベントー１ーイル第１ジイミノ）アセトア
ミド）−３−（１−ピリジニウムメチＪし）−セフ−３
−１ム−４−カルボキシレート、二塩酸塩。

試験方法 １）最小阻止濃度（ＭＩＣ）の測定 ａ）へモ２イルス・インノル１ンザ以外のすべての微生
物に対するＭＩＣ；： 新しく調製した試験溶液の連続２倍希釈液をカシトン（
　Ｃａ５ｉｔＯｎｅ）寒天中に調製し、ベトリ咀に性用
した。各プレートに、表工に記載の微生物の約１０５コ
ロニー形成単位／ｄを含有する接種液から多点接種器を
用いて接種を行なった。これらの微生物（ただし、Ｋ　
、　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　１５２２　Ｅを除く）はす
べて臨床的単離体である。３７℃において１８時間イン
キュベーション後μｇ／Ｉｄ単位のＭＩＧを生長阻止の
最小濃度として測定した。

ｂ）へモフィルス・インフルエ″ンザに対するＭＩＧを
プロス希釈方法により、上記ａ）と同様にして測定した
。ただし、媒質としてフィルズ（Ｆｉｌｄｃｓ）および
酵母エキスを補充した脳心臓浸出液を使用した。

２）？ウス保護試験（ＥＤ５ｏ） 各５匹からなるマウス群に１５％酵母懸濁液０，５ｄ中
のバクテリア挑戦を腹腔内に与えた。試験化合物の処り
用量を挑戦後１時間口および５時間口に食塩水０．２ｄ
中の溶液として２回皮下投与した。

挑戦後５１Ｅ　ｌ−１に生存バクテリア数を数え、試験
化合物の活性を平均有効用量として表わした。使用した
１シエリシア・」りの菌株はセファ１］スポリン感受性
菌株である。

表　　■ Ａ　　　　　１．０ ＢＯ１６ Ｃ０，５ Ｄ　　　　　０．５ Ｆｌ、５ ３）β−ラクタンーピ安定性 （通常２ＧＯ＝−，２６５ｎｍの範囲内に存在する）β
−ラクタム環の紫外線吸収を追跡することによって分光
光磨削により測定し、その価を（各酵素に対して１の安
定性値を有するものとされている）セファロリジンと比
較して表わす。

結果　試験化合物はｐ９９．に１およびｒＥＭβ−ラク
タマーゼに対してセファロリジンに関して〉３０の安定
性値を示し、安定であった。

４）毒性 ａ）化合物ＡおよびＣｇ）ＬＤ５ｏ値 各化合物のナトリウム塩の水溶液を重炭酸ナトリウムに
より新しく調製した。各化合物の２０％Ｗ／ｖ溶液を１
１ＣＲＨアルピノマウス（体重１６〜２２ｇ）群に静脈
内投与してＬＤ５゜値を測定した。次の表ＩＶ（ａ）に
示される結果が得られた。

ｍ立Ｌ Ａ　　　　　　　　　　４．３ ｂ）試験化合物を各５匹の雌ＣＲＨアルピノマウス（体
重１８〜２２９）からなるマウス群に対して５００に１
９／に’Ｓの単一用量で腹腔内投与した。

１４日面貌察を続けた。

試験化合物Ｆは前記マウス群を死に至らしめなかった。

これは前記化合物が５００■／に９以上のＬＤ５ｏ値を
有することを示す。化合物Ｃ９ＤおよびＥは試験されな
かった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｂは＞Ｓまたは＞Ｓ→Ｏであり、２−位置、３−
   位置および４−位置を橋かけしている点線はその化合物
   がセフ−２−エムまたはセフ−３−エムの化合物である
   ことを示し、Ｒ＾７はアミノ基または保護されたアミノ
   基であり、Ｒ＾８＾ａは水素原子またはカルボキシル閉
   塞作用基を示し、あるいは上記式の４−位置の基−ＣＯ
   Ｏ＾■の代りに式−ＣＯＯＲ＾５〔式中Ｒ＾５は水素原
   子であるかまたはカルボキシル閉塞作用基を示す〕の基
   および会合された陰イオンＡ＾■を有する。但し上記式
   中、Ｂが＞Ｓであり、点線がセフ−３−エムを示し、Ｒ
   ＾８＾ａが水素原子であり、Ｒ＾７がアミノ基である場
   合は上記式の４−位置の基はＣＯＯ＾−またはＣＯＯＨ
   ではない。〕を有するセファロスポリン化合物またはそ
   の塩。