JPS5913786A - セフアロスポリン抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリン咬たはその改良に関する。よ
り詳しくは本発明は価値ある抗生物質活性を有する新規
なセファロスポリン化合物およびその誘導体に関する。

本明細書中におけるセファロスポリン化合物はｒＪ、Ａ
ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　Ｊ第８４巻第３４００頁（１
９６２年〕の記載による「セファム」に関して名付けら
れ、「セフェム」なる用語は１個の二重結合を有する基
本的なセファム構造を相称する。

セファロスポリン抗生物質は人類および動物においで病
原性細菌により惹起される疾患の治療に広く使用されそ
してはニジリン化合物のような他の抗生物質に抵抗性で
ある細菌により惹起される疾患の治療およびはニジリン
感受性患者の治療において特に有用である。多くの場合
グラｌ、陽性およびダラム陰性微生物の両方に対して活
性を示すセファロスポリン抗生物質を使用するのが望ま
しく、そして相当量の研究が広範囲のセファロスポリン
抗生物質の種々の型を開発するために向けられてきた。

従って、例えば英国特許第１，３９９，０８６号明細書
には、そのオキシイミノ基がノン配置を有する７β−（
α−エーテル化オキシイミノ）−アシルアミド基を含有
する新しい神辺のセファロスポリン抗生物質が記載され
ている。この種類の抗生物質化合物は種々のグラｌ、陰
性細菌により産生されるβ−ラクタマー（イに対する特
に高い安定性と結びついたダラム陽性ならびにダラム陰
性細菌範囲に対する高い抗菌活性により特徴ずけられる
。

この種類の化合物の発見は同じ領域における例えば特定
の種類の細菌特にグラス・陰性細菌に対する改良された
性質を有する化合物を見出す試みにおいてさらに研究を
刺激することになった。

英国特許第１，４５３，０４９号明細書にはなかんずく
化合物（６Ｒ，７）ｌ）　−３−カルパモイルオギシメ
チル−７−Ｃ（ｚ）　−２−（フルー２−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕セフ−３−エノ、−４−
カルボン酸が開示されており、これは承認された［セフ
ロキンム（ｃｅｆｕ、ｒｏｘｉｍｅ　）Ｊなる名称によ
り知られる。

英国特詐第１，６０４，９７１号明細書には広い種類の
セファロスポリン抗生物質が開示され、そこでは７β−
位の側鎖はなかんず＜２’−（，２−アミノチアゾール
−４−イノｔ、　）　−２−（、エーテル化オキノイミ
ノ）アセトアミｌ’基から選択でき、ここでエーテル化
基１ｄ非常に多くのありうる章味のうちでもノクロアル
キル基によって置換されたアルキル基でありうるがかか
る基を有する化合物は何ら詳細に例示されていない。３
−位の基はまた多数の代替物から選択されることもでき
そしてありうる３−置換基は場合により置換されていて
もよいカル／２モイルオキシメチル基である。７β−位
に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（エ
ーテル化オキンイミノ〕アセトアミド基を有する他のセ
ファロスポリン化合物は例えば英国特許第１５８４３９
８号および１２０２９　ｓ　２４号各明細１に開示され
ている。

今や３−位のある種の特定の基と組み合せて７β−位に
（ＩＺ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−シクロブロビルメトキゾイミ　゛ノアセトアミド基
を選択することにより、通常遭遇する広範囲の病原性細
菌に対して特に好都合な活性（以下にさらに詳細に記載
）を有するセファロスポリン化合物が取得されうろこと
が見出された。

従って、本発明は一般式Ｉ （式中Ｒ１は水累原子またはメヂルまたは２−クロロエ
チル基である）を有するセファロスポリン抗生物質およ
びその無毒性塩および無毒性の代謝上不安定なエステル
を提供するものである。

本発明による化合物はシン異性体である。シン異性形態
はカルボキサミド基に関Ｌ７て一〇・ＣＨ２＜基の配置
により定義される。本明細書においては、シン配置は構
造的に １ ＼ ０ＣＨ２＜ として示される。

本発明の化合物は幾何異性体であるので、対応するアン
チ異性体との若干の混合物が生じうろことけ理解されよ
う。

本発明はまたその範囲内に式Ｉの化合物およびそれらの
無毒性塩の溶媒和物（特に水和物）をも包含する。本発
明はまた式Ｉの化合物の無毒性の代謝上不安定なエステ
ルの無毒性塩および溶媒和物をもその範囲内に包含する
。溶媒和物は薬理学的に受容しうるべきであることば認
識されよう。

本発明による化合物は（例えば２−アミノチアソＩＪル
基に関して）互変異性形態において存在できそしてかか
る互変異性形態例えば２−イミノチアゾリニル形が本発
明の範囲内に包含されることは理解されよう。

本発明による化合物は生体外および生体内の両方におい
て広範囲の抗生物質活性を示す。これらは多くのβ−ラ
クタマーゼ産生性菌株を含むグラム陽性ならびにダラム
陰性細菌の両方に対して高い活性を有する。これら化合
物はオたダラム陰性およびグラム陽性細菌のある種類に
より産生されるβ−ラクタマーゼに対しても高い安定性
を有する。

本発明による化合物はグラム陽性細菌のはニシリナーゼ
産生性菌株を包含する黄色葡萄球菌（Ｓｔａｐｈ、ｙｌ
ｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕ、ｒｅｕＦＪ）、表皮葡萄球菌（
５ｔａ−ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄ
ｉｅ）および連鎖球菌種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
　ｅｐｅｃｉθ日〕の菌株に対して高い活性を示すこと
が判明した。これは種々の腸内菌科〔例えば、大腸菌、
肺炎桿菌、エンテロバクタ−クロアカニ（Ｆｎｔｅｒｏ
ｂＦＬｃｔｑｒ　ｃｌ○ｕｃａθ）、霊菌、奇怪変形菌
の菌株およびインドール陽性のプロテウス（Ｐｒｏｔθ
１１日）細菌例えば岩常変形菌、モルカン変形菌および
ヲロビデンス稗（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ日ｐｅａ１θＦ
ｌ）の菌株〕およびインフルエンザ菌およびアシネトバ
クタ−・カルコアセチフス（ＡｃＪｎｅ−ｔｏｂａｃｔ
ｅｒ　ｃ＊、］Ｃｏａｃｅｔ１．ｃｕｅ）の菌株に対す
る高い活性のみならずヲ°ソイドモナ７．（Ｐ日ｅｕ、
６．ｏｍｏｎａ日）種に対する良好な活性と結びついて
いる。本発明の化合物が有するグラム陽性細菌に対する
高い活性とダラム陰性細菌に対する高い活性とのこの組
み合せは特に異例である。

式Ｉの化合物中に存在するカルボキシル基の反応により
形成されうる無毒性塩誘導体には無機塩基塩例えばアル
カリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）およ
びアルカリ土類金属塩（例えばカル７ウム塩）、アミノ
酸塩（例えばリジンおよびアルギニン塩）、有機塩基塩
（例えばヲ’ｏカイン、フェニルエチルベンジルアミン
、ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジ
ェタノールアミンおよびＮ−メチルグルコザミン塩）が
包含される。他の無毒性塩誘導体には酸付加塩例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、蟻酸およびトリフ
ルオロ酢酸を用いて形成される塩が包含される。塩はま
た、例えばアミノまたは四級アミン基またはスルホン酸
基を含有するポリスチレン樹脂または交叉結合したポリ
スチレンジビニルベンダン共重合体樹脂を用いて、また
はカルボキシル基を含有スる樹脂例えばポリアクリル酸
樹脂を用いて形成される樹脂酸塩の形態であることもで
きる。式Ｉの化合物の溶性塩基塩（例えばナトリウム塩
のようなアルカリ金属塩）が投与の際身体中に迅速に分
配されるのでかかる塩は治療上の適用に使用されうる。

しかしながら、化合物Ｉの不溶性塩が特定の適用例えば
デボ製剤に使用するのに所望される場合は、かかる塩は
常法により例えば適当な有機アミンを用いて形成されう
る。

式Ｉを有するもとの化合物中のカルボキシル基をエステ
ル化することにより形成されうる無毒性の代謝上不安定
なエステル誘導体にはアシルオキシアルキルエステル例
えば低級アルカノイルオキシ−メチルまたは一エチルエ
ステル（例えばアセトキシ−メチルまたは一エチルまた
はピバロイルオキシメチルエステル）およびアルコキシ
カルボニルオキシアルキルエステル例えば低級アルコキ
シ力ルボニルオキシエチルエステル（例、？−ｋＪ’エ
トキシカルボニルオキシエチエチステルンが包含される
。前記エステル誘導体に加え、本発明には他の生理学的
に受容しうる等価物の形態をした式Ｉの化合物、すなわ
ち代謝上不安定なエステルと同様に生体内でもとの式Ｉ
の抗生物質化合物に変換される生理学的に受容しうる化
合物がその範囲内に包含される。

これらおよびトルエン−ｐ−スルホン酸およびメタンス
ルホン酸との塩および第６ブチルまたけジフェニルメチ
ルエステル化Ｘとのエステルのようなその他の塩および
エステル誘導体は例えば以下に記載される方法において
、式Ｉの本発明の化合物の製造および／または精製にお
ける中間体として使用されうる。

本発明による好ましい化合物は（６１１，７Ｒ）　−７
−〔←）−２−（２−アミノチアゾール−４−イルター
２−シクロプロピルメトキ／イミノアセトアミド〕−ろ
−カルバ千イルオキシノチルーセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸およびその無毒性塩および無毒性の代謝上不安
定なエステルである。

本発明の化合物は人類および動物で病原性細菌により惹
起される種々の疾患例えば気道感染および尿路感染の治
療に使用されうる。

本発明のもう一つの態様によれば式１′４ 〔式中、Ｒ２１ｊ：前記定義の基Ｂ１であるかまたけ１
−１保護基例えば不安定な基例えばアンル基特にアセチ
ルのような低級アルカノイル基、ハロ置換低級アルカノ
イル基（例えばモノ−、ジーまたＵ　）　ＩＪ　−クロ
ロアセチル、クロロスルホニルまｆＣ，はブロモスルホ
ニル基、または−・ロゲン化アルコキシカルボニル基（
例えば２，２．２−　）リクロロエトキシ力ルボニル基
）であり、Ｒ５Ｈノヘロゲンまたはカルボキシル保膿基
例えばエステル形成性脂肪族または芳香脂肪族アルコー
ル寸たはエステル形成性フェアノール、シラノールまた
はスタンナノール（これらアルコール、フェノール、シ
ラノールまたはスタンナノールは好ましくは１〜２０個
の炭素原子を含有する）の残基であり、Ｒ４はアミンま
たは係蹄されたアミ７基であり、Ｂは＞８−！たけ、Ｓ
→Ｏ（α−またはβ−）でありそして２−１５−および
４−位にかかる点線はその化合物がセフ−２−エムまた
はセフ−３−エム化合物であることを示す〕を有する化
合物またはその塩を形成させる圧あたり、（Ａ）　　式
■ Ｊｌ　　＋１ （式中Ｒ２、Ｒ５、Ｂおよび点線は前記定義のとおりで
ある）を有する化合物またはその塩例えば酸付加塩（例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸または燐酸のよう々
鉱酸寸たはメタンスルホン酸せたはトルエン−ｐ−スル
ホン酸のような有機酸を用いて形成される塩）または７
−Ｎ−７リル誘導体を式■ ４ ＼。、Ｒ２〈 （式中Ｂ４け前記定義のとおりである）を有する酸また
はその塩、１次はそれ圧相当するアシル化剤を用いてア
シル化するか、または φ）式■ Ｒ４ （式中Ｒ５、Ｒ４、Ｂおよび点線は前記定義のとおりで
ある）を有する化合物またはその塩を６位に基 −Ｃ１，＋　２０ＣＯＮ口ＨＲ２ （式中Ｒ２け前記定義のとおりである）を形成させうる
アシル化剤と反応させ、 しかるのちそれぞれの場合に必要ならばそして／または
所望ならば任意の下記反応すなわち１）ムラ−異性体の
所望の△５−異性体への変換、１１）Ｂが）Ｓ→０であ
る化合物の還元によるＢが〉Ｓである化合物の形成、 １１１）無毒性の代謝上不安定なエステル官能分へのカ
ルボキシル基の変換、 ｉｖ）　　無毒性塩の形成、および ■）カルボキシル保履基および／またはＮ−保護基の除
去 を任意の適当な順序で実施する ことによる前記定義された一般式１を有する抗生物質化
合物またはその無毒性塩ま次は無毒性の代謝上不安定な
エステルの製法が提供される。

前記反応１）〜）Ｆｉ常法により実施されうる。

前記した方法（Ａ）においては、式■の出発物質けＢが
〉Ｓでありそして点線がセフ−３−エム化合物を表わす
化合物が好ましい。

式■の化合物の製造に使用されうるアシル化剤には酸−
ライド、特に酸クロライドまたはブロマイドが包含され
る。かかるアシル化剤は酸（ト）またはその塩をハロゲ
ン化剤例えば五塩化燐、チオニルクロライドまたはオキ
サリルクロライドと反応させることにより調製されうる
。

酸ハライドを用いるアシル化は水性および非水性反応媒
体中、好都合には−５０〜＋５０℃好ましくは一４０〜
＋５０℃で、所望ならば酸結合剤の存在下に遂行されう
る。適当な反応媒体には水性ケトン例えば水性アセトン
、水性アルコール例えば水性エタノール、エステル例え
ば酢酸エチル、ハロゲン化炭化水素例えはメチレンクロ
ライド、アミド例えばジメチルアセトアミド、ニトリル
例えばアセトニトリル、オたはかかる溶媒の２種かオた
はそわ以上の混合物が包含される。適当な酸結合剤には
第３アミン（例えばトリエチルアミンまたはジメチルア
ニリン）、無機塩基（例えば炭酸カルシウム捷たは重炭
酸ナトリウノ・）、およびアシル化反応においては放出
されるハロゲン化水素を結合するオキシラン例えば低Ｒ
１，２−アルキレンオキサイド（例えばエチレンオキザ
イド寸たはプロピレンオキサイド）が包含される。

式■を有する酸ｔゴそれら自体式Ｉの化合物の製造にお
けるアシル化剤として使用されつる。

酸■を用いるアシル化は望ましくけ縮合剤例えばＮ、Ｎ
’−ジシクロへキシルカルボジイミドまたけＮ−エチル
−Ｎ′−γ−ジノヂルアミノブロビルカルボジイミドの
ようなカルボジイミド、カルボニル−ジイミダゾールの
ようなカルボニル化合物、オたけＮ−エチル−５−フェ
ニルイソオキサゾリウムノミ−クロレートのようなイン
オキサシリウム塩の存在下に行われる。

アシル化はまた弐■の酸の他のアミド形成性誘導体例え
ば活性化エステル、対称無水物または混合無水物（例え
ばピバリン酸を用いて寸たはハロ蟻酸低級アルキルのよ
うな）−口蟻酸エステルを用いて形成される）を用いて
も遂行されうる。混合無水物はまた燐含有酸（例えば燐
酸または亜燐酸）、硫酸または脂肪族または芳香族スル
ホン酸（例えばトルエン−ｐ−スルホン剥を用いても形
成されうる。活性化エステルは好都合には例えば前記し
た縮合剤の存在下に１−ヒドロキシばンゾドリアゾール
を用いてその場で形成されうる。あるいけまた、活性化
エステルを予め１ＰｉＩ製することもできる。

遊離の酸−！たけそれらの前記したアミド形成性誘導体
を包含するアシル化反応は望ましくは無水反応媒体例え
ばメチレンクロライド、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミドまたはア七ト二トリル中にて遂行される。

他の活性化法は、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
のような低級アシル第３アミドを含有するハロゲン化炭
化水素例えばメチレンクロライドのような溶媒中にカル
ボニルハライド特にオキザリルクロライドまたはホスゲ
ン、またはオキシ塩化燐のようなホスホリルハライドを
添加することにより予め形成される溶液または懸濁液と
式■の酸とを反応させることによる。式■を有する酸の
活性化された形態を次に適当な溶媒または溶媒混合物例
えばハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）中で
成用の７−アミノ化合物と反応させうる。アシル化反応
は好都合には−５０〜＋５０℃好ましくけ一４０〜＋３
０℃で、所望ならば例えば前記した酸結合剤（例えばジ
メチルアニリン）の存在下に遂行されつる。

所望ならば、前記アシル化反応は４−ジメチルアミノピ
リジンのような触媒の存在下に実施されうる。

式■を有する酸およびそれに相当するアフル化剤は所望
ならばそれらの酸付加塩の形態で調製されそして使用さ
れうる。従って、例えば酸クロライドは好都合にはそれ
らの塩酸塩として使用され、そして酸ブロマイドはそれ
らの臭化水素酸塩として使用されうる。

式ＩＶの５−ヒドロキシメチル化合物のカルバモイル化
は適当なカル／２モイル化剤を用いて常法により遂行さ
れうる。かかる適当なカル／２モイル化剤には弐〇Ｈ２
ＯＣ０Ｎ）ＴＲ５（式中Ｒ５は不安定な置換基またはメ
チルまたは２−クロロエチル基である）を有する６−位
の置換基を含有する化合物を生成するための式Ｒ５・Ｎ
ＧＯ（式中Ｂ５は前記定義のとおりである）を有するイ
ンシアネートが包含される。不安定な基Ｂ５は後に例え
ば加水分解により除去されて３−カルバモイルオキシメ
チル基を形成しうる。後続の処理に際して容易に除去さ
れうる不安定な基Ｒ５の例には基Ｂ２の例として前記さ
れた不安定な基が包含される。かかる不安定な基は一般
に酸または塩基に触媒された加水分解（例えば重炭酸す
）　ＩＪウムを使用する塩基触媒加水分解）により除去
されうる。

反応生成物は例えば未変化のセファロスポリン出発物質
および他の物質を含有しうる反応混合物から、再結晶、
イオン泳動、カジノ・クロマトグラフィーおよびイオン
変換体（例えばイオン交換樹脂でのクロマトグラフィー
による）または巨大網状樹脂の使用を包含する種々の方
法により分離されうる。

本発明方法により得られる△２−七フアロスポリンエス
テル誘導体は例えば△２−エステルをピリジンまたはト
リエチルアミンのような塩基で処理することにより相当
する所望の△３−誘導体に変換されうる。

セフ−２−エム反応生成物はまた例えば過酸例えば過酢
酸またはｍ−クロロ過安息香酸との反応により酸化され
て相当するセフ−３−エム１−オキサイド”１生じうる
。得られるスルホキサイドは次に後述のようにして還元
されて相当する所望のセフ−３−エムスルフイツトｃ生
り。

うる。

Ｂが＞　Ｓ−＊Ｏである化合物が得られる場合、これは
例えばアセトキシスルホニウム塩の場合にはアセチルク
ロライドとの反応によりその場で調製される相当するア
シルオキシスルホニウム甘たはアルコキシスルホニウム
塩を還元することにより相当するスルフィドに変換でき
、還元は例えば水混和性溶媒例えば酢酸、アセトン、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルノ・アミ
ドまたはジメチルアセトアミド中の沃化カリウムの溶液
中におけるようなヨーダイトイオンによりまたは亜ジチ
オン酸ナトリウムにより遂行される。この反応は一２０
℃〜＋５０℃にて遂行されうる。

式Ｉの化合物の代謝上不安定なエステル誘導体は好都合
にはジメチルホルムアミド″！、たけアセトンのような
不活性有機溶媒中で式Ｉの化合物１次はその塩またけ保
護された誘導体をアンルオキシアルキルハライド寸たは
アルコキシカルボニルオキシアルキルハライド（例えば
ヨーダイト〕のような適当なニスデル化剤と反応させ、
必要が場合は続いて任意の保護基を除去することにより
調製されうる。

式Ｉの化合物の塩基塩は式Ｉの酸を適当な塩基と反応さ
せることにより形成されうる。従って、例えばナトリウ
ムまたはカリウム塩はそれぞれの２−エチルヘキザノエ
ートまたは炭酸水素塩を用いて調製されうる。酸付加塩
は式■の化合物またはその代謝上不安定なエステル誘導
体を適当な酸と反応させることにょシ調製されうる。

式Ｉの化合物が異性体の混合物として得られる場合、例
えば結晶化またはクロマトグラフィーのような慣用法に
よりシン異性体が得られうる。

本発明による一般式■を有する化合物を製造するための
出発物質として使用するには、それらのシン異性体の形
態または、少くとも９０％のシン異性体を含有する対応
するアンチ異性体とシン異性体との混合物の形態の一般
式■の化合物およびそれに相当するそのアミド形成性誘
導体例えば酸ハライ）パおよび無水物が使用されるのが
好ましい。

式■の酸およびそれらの誘導体は式■ ４ （式中Ｒ４は前記定義のとおりであり長して）１６は水
素またはカルボキシル保護基を表わす）を有する化合物
またはその塩を−・般式■ Ｔ−ＣＨ２〈（■） （式中ＴＶｉハロゲン例えば塩素、臭素または沃累であ
るかサルフェートであるかまたはスルホネ−１・例えば
トソレートである）を有する化合物と選択的に反応させ
てエーテル化し、続いて任意のカルボキシル保護基Ｂ６
を除去すること圧より製造されうる。異性体の分離はか
かるエーテル化の前号たけ後に遂行されうる。エーテル
化反応は好都合には塩基例えば炭酸カリウムまたは水酸
化ナトリウムの存在下に実施され、そして好ましくは有
機溶媒例えばジノチルスルホキシｌ’、３３状エーテル
例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、またはＮ
、Ｎ−ジ置換アミド例えばジメチルホルムアミド中にて
行われる。

これらの条件下にオキシイミノ基の配置はエーテル化反
応によって実施上変化されない。弐■の化合物が遊離の
酸、または塩基との塩の形態で使用される場合、エーテ
ル化反応は一般に強壇基例えばカリウム第３ブトキサイ
ドの存在下に実施され、ジアニオンを形成させるに充分
な塩基が添加される。さらに、式■の化合物の酸付加塩
が使用される場合は反応は塩基の存在下に遂行されるべ
きであり、塩基の量は問題の酸を速かに中和するに充分
でなければならない。

弐■の酸はま次式■ ４ （式中１１４およびＲ６は前記定義のとおりである）を
有する化合物を式ＩＸ Ｈ２Ｎ−ｏ−ｃＨ２＜　　　　　　（ＩＸ）を有する化
合物と反応させ、続いて任意のカルボキシル保護基Ｒ６
を除去し、そして必要々場合はシンおよびアンチ異性体
を分離することによっても製造されうる。

式■の酸は例えば前述し次ような慣用法によシ相当する
酸ハライドおよび無水物および酸付加塩に変換されうる
。

式■の出発物質は英国特許第１，４７４，５１９号およ
び米国特許第５９７６５４６号各明細書の記載と同様の
方法により製造されうる。あるいは寸たこれらは例えば
前記方法（Ａ）と同様にして和尚する７−アミノ−３−
ヒドロキシメチル化合物をアシル化することにより製造
されうる。

前記変形のいくつかにおいては望ましからぬ副反応を回
避する几めに当該化合物分子中のすべての感受性基を保
護することが必要であろうことは認識されるべきである
。例えば、前記した反応順序のいずれにおいても、アミ
ノチアゾリル部分のＮ８７基を例えばトリチル化、アシ
ル化例えばクロロアセチル化またはホルミル化）、プロ
トン比重たはその他の慣用法により保護することが必要
でありうる。しかるのち保砕基は所望の化合物の破損を
惹起１〜ない任意の慣用法で除去されうる。例えばトリ
チル基の場合、場合によりハロゲン化されていてもよい
カルボン酸例えば酢酸、蟻酸、クロロ酢酸−！たはトリ
フルオロ酢酸を用いるかまたは鉱酸例えば塩酸またはか
かる酸の混合物を用い、好着しくけ水のようなプロトン
性溶媒の存在下に遂行されるかまたはクロロアセチル基
の場合にはチオ尿素で処理することによる。

式ｌの化合物または必要な出発物質の製造罠おいて使用
されるカルホキフル保論基は反応順序の適当な段階、好
都合には最終段階で容易に除去されうる基が望ましい。

しかしながら、あル場合にはアシルオキ７−メチルメマ
几は一エチル基（例えばアセトキシ−メチル’ｌ：Ｎけ
一エチルまたはピバロイルオキシメチル）またはアルコ
キンカルボニルオキシアルキル基（例えばエトキシカル
ボニルオキシエチル）のような無毒性の代胛上不安定な
カルボキシル保砕基を使用しそしてこれらを最終生成物
中に保持して式ｌの化合物の適当なエステル銹導体を得
ることが好都合でありうる。

適当なカルボキシル基護基は当業上周知であり代表的か
保護されたカルボキシル基の例は英国特許第１，３９９
，０８６号明細書に包含される。好ましい保護されたカ
ルボキシル基にはアリール低級アルコキシカルボニル基
例えばｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、Ｔ）−
二トロベンジルオキシカルボニルおよびジフェニルメト
キシカルボニル、低級アルコキシカルボニル基例えば第
５ブトキシカルボニル、および低級ノ・ロアルコキシカ
ルボニル基例えば２，２．２−　）リクロロエトキ７カ
ルボニルが包含される。カルボキシル保護基は後でダ献
上既知の任意の適当な方法により除去されうる。従って
、例えば酸またＦｉ塙基に触媒された加水分解が酵素に
触媒された加水分解と同様に多くの場合に適用されうる
。

本発明の抗生物質化合物は他の抗生物質と同様に任意の
好都合な方法で投与用に製剤化されることができそして
それゆえ本発明はヒトまたは動物の疾病治療用薬剤に使
用するよう適合された本発明による抗生物質化合物から
なる薬学的組成物をその範囲内に包含する。かかる組成
物は任意の必要な薬学的担体または付形剤の助けにより
常法で使用するために提供されうる。

本発明による抗生物質化合物は注射用に製剤化できそし
て必要ならば防腐剤を添加して単位薬量形態、アンプル
″ｉ次はバイアル容器中にで提供されつる。組成物は寸
だ油性または水性ビヒクル中における懸濁液、溶液また
は乳濁液のような形態もとることができ、そして懸濁剤
、安定剤および／ｌたは分散剤のような製剤調製剤を含
有しうる。あるいはまた活性成分は使用前に適当なビヒ
クル例えば滅菌した、パイロジエンのない水を用いて再
構成するための粉末形態であることもできる。

所望ならば、かかる粉末製剤は活性成分の水溶性を改良
する几めおよび／−！たはその粉末が水で再構成された
場合に生ずる水性製剤のＴ）Ｈが生理学的に受容しうる
ことを保証するために適当な無毒性塩基を含有しうる。

あるいはまた塩基がその粉末が再構成される水中に存在
することもできる。塩基は例えば無機塩基例えば炭酸ナ
トリウム、重炭酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムであ
るか、または有機塩基例えばリジンまたはリジン酢酸塩
でありうる。

組成物はまた胃腸管による吸収に適する形態例えば経口
投与のための錠剤、カプセル、７０ツゾまｆＣは懸濁液
、および半割の形態でも提供されうる。

動物疾病治療薬剤用組成物は例えば長期持続性または速
効性基剤中の乳腺用製剤として製剤化されうる。

本発明の組成物は投与方法に応じて０．１％以上、例え
ば０．１〜９９％の活性物質を含有しうる。

組成物が薬量単位からなる場合、各単位は１００〜３０
００ＩＩ＋９、例えば２００−２０００４の活性成分を
含有するのが好ましいであろう。成人治療のための１日
量はなかんずく感染の性質および投与の経路と頻度に応
じて１日当り２００〜１２００ｍｇ、例えば１０００〜
９０００■が好ましいであろう。

一般に、放入の治療においては例えば活性成分１日当り
４００〜４０００１Ｆを用い、静脈内または筋内円投与
がなされよう。ヅソイドモナス感染の治療には、より多
量が必要とされうる。ある状況、例えば新生児の治療に
おいては、より少ない薬量単位および１日量が望号しか
るうことは認識されよう。

本発明による抗生物質化合物は抗生物質例えばはニジリ
ンまたは他のセファロスポリンのような他の治療剤と組
み合せて投与されうる。

以下の例により本発明を説明する。温度はすべて摂氏に
よるものとする。ソーブシル（Ｓｏｒ４″１ｓｉ１．）
ＴＥ０１は英国ランカシャー州つアリントン在のジョセ
フ・クロスフィールド・アンド・サン（Ｊ□ＢｅｐｈＣ
ｒｏｓｆｉｅｌｄ　ａｎｄ　５ｏｎ）社により製造され
るシリカゲルである。

製法　１ エチル体）−２−シクロプロピルメトキシイミノ−２−
（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）アセテー
ト エチル（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセテート塩酸塩（
３０り）を７時間２１°で窒素下において炭酸カリウム
（３０Ｆ）含有ジメチルスルホキシド（１５０ｍ／）中
でシクロプロピルメチルブロマイド（１３ｔ５ｆ）と共
に攪拌した。その混合物をメチレンクロライドと水との
間に分配しした。その水性層をさらに別のメチレンクロ
ライドで抽出しそしてその有機溶液を一緒にし、これを
水洗した。硫酸マグネシウムで乾燥後溶液を濃縮しつい
でソーブシル０３０シリカゲル（２００ｆ）のカラム上
に載せた。とのカラムを石油エーテル（沸点４０〜６０
°）中の酢酸エチル（１０〜３０％っで溶離させた。適
当するフラクションを蒸発させて前記表題化合物（２０
，９ｔ）を得几。　λｍａＸ　（エタノール）　２３４
．５　ｎｍ　（Ｅ”　４０３）；を冒 １％　　　　　　　　１％ λ□ｎ　ｔ　、　２５４−５　ｎｍ　（Ｅ　　３０２　
）、２５９５　ｎ　ｍ　（Ｅ　１ｃｒｎ２６７　）、１
ｍ １％　　　　　　　　１％ ２６５ｎｍ　（ｇｌ、、２２９　）、２７１．５　ｎｍ
　（Ｅ’ｊ　１．、、、１９０　）および２９４　ｎｍ
　（Ｅ播１１１　）　ニジｍａｘ　（ＣＨＢｒ　ｑ　）
　５３９８　（’Ｔ（）、１７３０　（エステル）、お
よび１５？３および１４９１ｃｒｎ−”　（芳香族二重
結合）。

製法　２ （Ｚ）−２−シクロプロピルメトキシイミノ−２−（２
−トリチルアミンチアゾール−４−イル）酢酸 製造１の生成物（２０ｆ）をエタノール（２０〇−）中
に溶解しそして水（４０７り中における水酸化ナトリウ
ム（！ｈ、１２９　）を加え次。その混合物を４５分間
還流したところ、その間に沈殿が生じ友。エタノールの
いくらか（約１５０ｍ１）を蒸留しそして残留物を冷却
した。その混合物をメチレンクロライドおよび２Ｎ塩酸
を含有する水（７０ｄ）の間に分配させた。その有機層
を水洗し、各水性層をさらに別のメチレンクロライドで
逆抽出した。有機層を一緒にし、これを硫酸マグネシウ
ムで乾燥させついで蒸発させて前記表題化合物（２０ｆ
）を得た。λｉｎｆ、　（エタノール）２３４．５　ｎ
ｍ　（Ｅ’％３８ろ）　２５９．５　ｎｍ　（Ｅ’％２
４２）　２６６．５ｎｍ１ｃｒｎ１ｃ１ｎ １％　　　　　　　　　　　１％ （ｇ　　２２６）および２７２．５ｎｍ　（Ｅｌ、ｎ２
１７）；νｍａＸ　（ヌｃｒｎ ショール）３２６０　（ＮＨ）および１６８５ｃｒｎ−
１（酸）。

製法　３ （ａ）　　（６ＴＩ、７Ｔ′）　−３−（Ｎ−メチルカ
ルバモイル７Ｉキンノブル）−７−Ｃグーエン−２−イ
ル〕アセト゛アミＦ七フー３−エム−４−カルボン酸 乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｏ−）中にお
ける（６ＴＩ、、７Ｒ）　−３−ヒドロキシメチル−７
−（チェソー２−イル）アセトアミドセフ−５−エム−
４−カルボン酸（３，５４ｆ）の溶液を０〜５°で攪拌
しそしてトリエチルアミン（２，８ｍ／）ついでメチル
イソシアネー）（５，０ｍ１）で処理した。その溶液を
３．２５時間４″で攪拌しついで３チ炭酸水累ナトリウ
ム溶液（１，Ｏｔ）中に注ぎ、これを酢酸エチルで洗浄
し次。その水性部分を酢酸エチルでおおいそしてそのｐ
Ｔ−Ｔをオルト燐酸で２．０に低下させた。各層を分離
し、その水性部分を酢酸エチルでさらに抽出した。有機
抽出物を０．５　Ｎ塩酸および飽和塩水で洗浄し、乾燥
させついで、蒸発させて前記表題の酸（１，３５１）を
得た。’ｍａｘ　（ヌジョール）　５４２０および３２
７０（ＮＨ）、２６００および１７２８　（ＣＯ２Ｈ）
、１７６０Ｃβ−ラクタム）、１７０２および１５３０
ｃＦ”　（ＣＯＮ）Ｉ）；　ｔ　（ＤＭ８０−ｄ６）０
．８１　（ｄ、、　　Ｊ９Ｈｚ、　ＮＨ）、約２．５［
］（芳香族プロトン）、４．２４（ｄｔｉ、　Ｊ５およ
び９Ｈｚ、　Ｃ７−Ｈ）、６．１６　（ｓ　、　ＣＨ２
Ｃ０ＮＨ）、６．４　ｉ　（ｃ２−ａｎ、、　）＞よび
７．３７（（］、、　　、７７５丁４ｚ、ＣＨ３ＮＨ。

（ｂ）　　ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−３−（
Ｎ−メヂルカルパモイルメキ７メグール）　−７−（チ
ェノ−２−イル）アセトアミドセフ−３−ニムー４−カ
ルボキシレート テトラヒドロフラン（５０ｍｌ　）中における（６Ｂ、
７Ｒ）−’　３−　（Ｎ−メチルカルバモイルオキシメ
チル）−７−（チェノ−２−イル）アセト１ミドセフ−
３−エム−４−カルボン酸（２，０ｊ）の懸濁液を２０
°で攪拌し、これにジクロロメタン中におけるジフェニ
ルジアゾメタンの溶液（１５ｍｌ、　０．２８Ｍ）を加
えた。その混合物を２０°で攪拌した。

さらに別のジクロロメタン中におけるジフェニルジアゾ
メタン（１，Ｏｍ、１．４４Ｍ）を２時間後に加えそし
てさらに１時間後に再び加えた。全部で４時間経過後に
その反応混合物を蒸発させた。

残留物をジエチルエーテルで磨砕し、攪拌しっいでＰ遇
した。その固体分を少量のりエチルエーテルで洗浄しつ
いで乾燥させて前記表題化合物（２，７５９）を得た。

νｍａｘ　（ヌジョール）３３５４および３６１０（Ｎ
Ｈ）、１７９０（β−ラクタム）、１７ｏ４お゛よび１
５３６　（ＮＨＣＯ２Ｒバ１６５６および１５３６ｃｍ
−１（アミド）；ｔ’（ＤＭＢＯ−ｄ６）　［７８（（
１，Ｊ９Ｈｚ、　ＣＨ２Ｃ０ＮＨ）、約２，２〜約２．
９　（チェ、＝−ルー１−シフ　ｘ＝ルノブロト７　＋
ＮＨＣＨ３）、３．００（ｓ、　ａｎ（ｃ６Ｈ５）２）
、および７．３９（（］、　Ｊ５Ｔ−＋７．　’ＮＨＣ
Ｈ３）。

実施例　１ （１）　　ジフェニルメチル（６）鷹（７Ｐ）　−３−
カルパモイルオキシメヂルー７−［、（Ｚ）−２−７ク
ロブロビルメトキンイミノー２−（２−１リチルアミノ
チアゾール−４−イル）アセｌ゛アミド〕−セフー３−
二ムー４−カルボキシレート 一２０°で攪拌しながらメチレンクロライド（１０ｍ／
）中におけるＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，１ｄ
）の溶液にオキザリルクロライド（０，３７ｍ１　）を
加えた。Ｏｏで５分経た後にその混合物を一２０°に再
冷却し、これに０）−２−シクロプロビルノトキシイミ
ノー２−（２−トリフチルアミノチアゾール−４−イル
〕酢酸（１，９１’）を加えた。その溶液を１０分間Ｏ
ｏで攪拌し、その後−２０°に再冷却した。これにＮ、
Ｎ−ジメチルアニリン（１，２６ｍＡ）を含有するメチ
レンクロライド（１０ｆｎ１．）中におけるジフェニル
メチル（６Ｒ，７）１）−７−アミノ−３−カルバモイ
ルオキシメチルセフ−３−エム−４−カルボキシレート
（１７６２）のスラリーを加えた。その溶液を放置して
２１°に加温せしめ、ついで１．５時間攪拌し念。

メチレンクロライドで希釈後、その溶液を希塩酸および
水で洗浄し、その都度メチレンクロライドで逆抽出しま
た。有機層を一緒にし、これを乾燥（硫酸マグネシウム
）させついで濃縮した。

その溶液をンーブフルＵ３０（７０９）のカラ人中に入
れ、これを石油エーテル（沸点４０〜６０°）中におけ
る濃度勾配の酢酸エチル（１０〜１００％）で溶離させ
た。適当する溶出液を蒸発させて前記表題化合物（ｉ０
３Ｆ）をフオーム（泡）状物として得た。〔α〕ゎ→−
１Ｑ、７°智１０３　、ＣＨＣＬ３）；λ１ｎｆ１２３
ａ５ｎｍ（Ｅ’％２７８）、２５８．５（Ｅ’％２２７
）、饋　　　　　　　　　　　　　　１ｃｒｎ２６４．
５（Ｅ’％２１２）、２７１．５　（］！：’％１８６
）および２９６．５１ｃｔｎ１　ｃｍ １％ （Ｅ１ｃＴｎ８８）。

（ｂ）　　（６Ｂ、７ａ）　−７−（（ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−７クロプロビル
メトキシイミノアセトアミＦ〕−３−カルバモイルオキ
シメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸トリフルオロ
酢酸塩 前記（ａ）段階の化合物（２，Ｂ１１）をアニソール（
６ｆｎｔ）に溶解し、これに２１°で攪拌しながらトリ
フルオロ酢酸（２４ｍ／りを加え次。これに１，２５時
間後に水（１，５＋ｙｔｇ）を加えた。５分後、その溶
液を蒸発させて半分の容量にし、ついでジインプロピル
エーテル（約１００ｍ７りを加えた。沈殿を濾過により
集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄しついで風乾させ
た。この固体を蟻酸（７−）中に溶解しついで水（３ｍ
ｌ）を加えた。１．５時間後、その溶液を蒸発させて油
状物を得、これをジインプロピルエーテルで磨砕して前
記表題化合物（１，５０ｆ）ｆ得た。〔α：ｌＤ　＋　
３４．１’　（ｃ　Ｏ，７、クロ１％ ロホルム）；　ｉｍａ！　２３５ｎｍ　　（Ｅ１Ｃｒｎ
３０８）：　　λ１ｎｆ１１％　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１％２４９．５ｎｍ　　（Ｋ、、７８１
）ｂよび２９５．５ｎｍ　（Ｅｌ。１１７）。

実施例　２ （ａ）　　（６Ｒ，７＋ｔ）　−７−Ｃ（Ｚ）　−２−
シクロプロピルメトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミンチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−ヒド
ロキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸 窒素下７′において一２０’でジクロロメタン（１３−
）中におけるＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，４８
＋ｌ＋／り（７）溶液にオキザリルクロライド（０，５
０ｍ１　）を加えた。その混合物を１０分間０°で攪拌
しついで一２０’に冷却した。これに（ｚ）　−２−シ
クロプロビルメ）・キシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸（２，５２８２）を加
えそしてその溶液を２ｏ分間０°で攪拌し次。この溶液
ｉ−ｏ’で工業用変性アルコール（２０ｍ／り、水（２
ｍｌ）およびトリエチルアミン（５−）中における（６
Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−３−ヒドロキシメチルセフ
−３−エム−４−カルボン酸（１，１１０Ｆ）の溶液に
加えた。この混合物を３０分間Ｏ°で攪拌しついで蒸発
させた。その固体を水（２０ｍＡ）、酢酸エチル（２０
ｍｌ　）およびメチルイソブチルケトン（２０１ｎｅ、
）と共に攪拌した。

この混合物のｐＨを２Ｇ係燐酸水溶液で３．　ＯＫｍ調
整した。その、固体を水、酢酸エチルついでエーテルで
洗浄しそして乾燥させて０．６７モルのトリエチルアミ
ンを含有する前記表題酸（１，７３６１ｉ’）を得た。

〔α〕ゎ＋３９’　（ＤＭＳＯ中ｃＯ，７５）、［ＩＶ
（エタ１１ｊ ノール）はλ、７１ａｚ　２３８ｎｍ　（、に１．３２
７　）およびλＩｎｆ１１％ ２５９　ｎｍ　（Ｆｉ　１ｃｒｎ２５　Ｄ　）を有した
。

（ｂ）（６Ｒ，７Ｒ）−３−カルバモイルオキシメチル
−７−（ｆｉ’）−２−シクロプロピルメトキシイミノ
−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕セフ−６一エムー４−カルボン酸ナトリウ
ム堪 −１０°におけるアセトン（１ｒｎ／り中のクロロスル
ホニルイソシアネー）（１５０ｍｇ）の溶液全窒素下で
一２０°においてアセトン（５ｔｎｌ）中における製法
３の生成物（５６５■）の溶液に加えた。１５分後、そ
の懸濁液を０°で攪拌した。１時間後に酢酸エチル（１
＋＋／り中におけるクロロスルホニルイソシアネート（
１５Ｍ）の溶液を加えそしてその混合物をさらに１時間
攪拌した。０°においてさらに別の部分のクロロスルホ
ニルイノシアネ−）　（１５０■）を加え、続いて水Ｃ
１ｍ１）を加えた。

この懸濁液を１時間１０〜２０’で攪拌して溶液を得、
そのｐＨを水酸化す）　ＩＪウム水溶液の添加により２
．５に調整した。生成する溶液を酢酸エチルで抽出し、
これを洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させついで濃縮し
て固体（６２■）を得、それをν適しそしてｐ液を蒸発
させてフメーム状物（０，４７ｙ）を得た。アセトン（
１ｏｍｌ）中におけるこのフメτム状物の一部分（０，
４２９）をナトリウム２−エチルヘキサノエートの溶液
（２−に希釈された０、５７艷の１Ｍ溶液）と共に攪拌
して前記表題化合物（２２５”？）を粉末として得た。

ＵＶ１％　　　　　　　　　　１％ は２３６　ｎｍ　（Ｅｌ、　３３３）および２５９ｎｍ
　（Ｅｌ、　２５５　）において彎曲点を有した。

（ｃ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−〔（ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ンクロブロピル
メトキシイミノアセトアミド〕−６−カルバモイルオキ
シメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸 蟻酸（１，５ｍｃ）中における前記（１）段階の生成物
（１３６〜）の溶液を水（０−５ｍ７りで希釈しそして
１時間２０°で攪拌した。その混合物を沖過しそして固
体を蟻酸と水との混合物（３：１）で洗浄した。ろ液を
蒸発させてカムを得、これをエーテルで磨砕して前記表
題の酸（７４■）ｆ得た。ＯＶ１係 （エタノール）はλＢ６ｚ　２３７Ｂｍ　（Ｅｌ、、　
３２１　）およびλ１ｎｆｌ　２５７Ｂｍ　（Ｅ’％２
５６）を有した。νｍａＸ（ヌジｃｒｎ ヨール）３７００〜２５０００ＪＨ２，ＮＨ，Ｏ■（お
よび水）、１７６８（β−ラクタム）、１７１０　（Ｃ
Ｏ２Ｔ（およびカル／ぐメート）および１５６０および
１５３０ｃｒｎ−’　（アミド〕。

実施例　３ （ａ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−３−カルバモイルオキシ
メチル−７−（（Ｚ）−２−７クロブロビルメトキフイ
ミノー２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド〕セフー３−エムー４−カルボン酸 −２００で窒素下において攪拌しながらメチレンクロラ
イド（１０ｍ／）中におけるＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（０，３８ｍ／りの溶液にオキザリルクロライド（
０，５７ｍ１）を加えた。氷水冷却しながら１０分経過
後に混合物を一２０°に再冷却しそしテ（Ｚ）−２−シ
クロプロピルメトキシイミノ−２−（２−）　ＩＪチル
アミノチアソール−４−イル）酢酸（１，９４２）を加
え、その溶液を氷水冷却しながら１０分間攪拌した。こ
の溶液を一２０°に再冷却し、これを−１０°で激しく
攪拌しながら工業用変性アルコール（１２ｍ／）および
トリエチルアミンＣ２−４ｒｎｅ）を含有する水（３ｍ
ｉ）中における（６丁１．７Ｂ）　−７−アミノ−３−
カルバモイルレオキシメチル七フー５−エム−４−カル
ボン酸（１，０９ｔ）の溶液に加えた。５分後、この溶
液を水とメチレンクロライドとの間に分配させた。希塩
酸を加えて水性層をｐ丁？（２に調整した。この水性層
全さら圧別のメチレンクロライドで抽出し７そして有機
ＮＩＩを一緒にし、これを水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥させついで蒸発させた。残留物をジエチルエーテル
で磨砕して前記表題化合物（２，３２Ｆ）を得た。〔α
〕ゎ＋１５．８８°（ｃＯ，６９゜ＣＨＣｌ５）＋　　
νｍａＸ　　（ヌジョール）　３５４０−３１　［１０
（ＮＨ，ＮＨ２゜ＯＨ，および水〕、１７８５　（β−
ラクタム）、１７２０（酸およびカルバメート〕および
１６８３および１５１０ｍ−１（アミ　ド　〕　。

（ｂ）１−アセトキシ−１−エチル（６Ｒ，７Ｒ）　−
３−カルバモイルオキシメチル−７−（（Ｚ）−２−シ
クロプロピルメトキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノグアソール−４−イル）アセトアミド〕セフ−２−エ
ム−４−カルボキシレート （６Ｂ、７Ｒ）　−３−カルバモイルオキシメチル−７
−４（Ｚ）−２−シクロプロピルメトキシイミノ−２−
（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル）アセトア
ミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸（１，１２）を
窒素下で氷水冷却しなからＮＮ−ジメチルホルムアミド
＜５ｍｅ）中において炭酸カリウム（１０５〜）と共に
攪拌し友。５分後、これに１−アセトキシ−１−エチル
ブロマイド（３００■）−を加えた。水浴温度で１時間
および２１゜で２，５時間経過した後、その混合物を酢
酸エチルと塩酸水溶液との間に分配させた。水性層をさ
らに別の酢酸エチルで抽出しそして有機層を一緒にし、
これを塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させつい
で蒸発させてフメーム秋物を得た。これを石油エーテル
（沸点４０〜６ｏ°）中の酢酸エチル（１０〜７０％〕
中においてソーブシル０３０　（５０ｆ　）上でクロマ
トグラフィーにかけて前記表題化合物（８４０η〕を得
た。νｍＢ、）（（（ＪＴＪ３ｒ３　）３５３８．３４
０３（ＮＨおよびＮ）（２）、１７８５（β−ラクタリ
、１７３０（エステルおよびカルバメート〕および１６
８８および１５１３ｍ−１（アミド）　；　ｒ　（ＣＤ
Ｃｌ２　）　ｈ　ｉｎ　４　（ＮＦ（およびｏｃｒ＊ｃ
Ｈｖ）、３．２２（チアゾールプロトン）、４，１９お
よび４．７０　（７−ＴＴおよび６−Ｈ）、４．８−５
．６（３Ｃ丁Ｌ７およびＮＨ？　）、および５９０（−
〇Ｈ２０）を含有する。

（ｃ）１−アセトキシ−１−エチル（１８，６ｎ、　７
Ｆｔ）−３−カル／２モイルオキシメヂル−７−ＣＣＺ
）−２−シクロプロピルメトキシイミノ−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕セ
フ−５−エム−４−カルボキシレート１−オキシド 前記（ｂ）段階の生成物（２，７Ｆ）を３０分間氷水冷
却しながらメチレンクロライド（２０ｍｇ）中で３−ク
ロロ過安息香酸（７６４〜）と共に攪拌した。

この溶液を炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液および水で洗
浄し、その都度さらに別のメチレンクロライドで逆抽出
した。有機層を一緒にし、これを硫酸マグネ７ウムで乾
燥させついで濃縮した。

残留物を酢酸エチル／石油エーテル（沸点４０〜６０°
Ｘ　１　：　１　）中、そしてついで酢酸エチル単独中
におけるソーブシルＵ３０（５０５’）上でのクロマト
グラフィーにより￥′Ｎ製して前記表題化合物（２，２
６９）を得た。〔α〕っ＋４７．７°（ε０．７５　、
　ＣＴ＊Ｃ１，、）。　　　νｍａｘ　（ヌジョール）
３７００−３１００（ＮＯおよびＮＨ２）、１７８９（
β−ラクタム）、１７２９（エステル）、１７０５（カ
ルバメート〕、１６９８および１５２０（アミド−およ
び１０６９ｃｍ−’　（スルホキシド）。

（ｄ）１−アセトキシ−１−エチル（６Ｂ、７Ｒ）　−
３−カルバモイルオキ／メチル−７−４（Ｚ）−２−シ
クロプロピルメトキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕セフ−６一二
ムー４−カルボキシレート 前記（ｃ）段階の生成物（２，１ｇ）をＮ、Ｎ　−）メ
チルホルノ、アミド（３ｓｒｓ）中に７’ｆ′ｉ角了し
、とれに１冑拌および氷水冷却しながら沃化カリウム（
１，６３ｇ）を加えた。これをＪ４化アセチル（０，３
５ｍ／りを加えた。約１時間後さらに別の塩化アセチル
（（’］、　１７ｑυを加ズ、た。さらに３０分後、そ
の溶液を酢酸エチルとメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液と
の間に分配させた。水性層をさらに別の酢酸エチルで抽
出しそして有機層を一緒にし、それを希塩酸および塩水
（２回ンで次々に洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた後、その溶液を濃縮しついで石油エーテル（沸点４
０〜６０°）中の酢酸エチル（５０〜７０チ）中でソー
ブシルＵ３０（５０５１）上においてクロマトグラフィ
ーにかけて前記表題化合物（１，７１）を得た。〔α）
、＋２５．１°（兄１．１゜ＣＨＣｌｘ、）ｒνｒＨａ
ｚ　（ＣＨ１３ｒ３）　５５４０　、ろ４　［］　３　
（ＮＴＴおよびＮＨ２）、１７９１（β−ラクタム）、
１７５２および１７３２（エステル類）１７２０（カル
ツクメート）および１６８９および１５１７ｃｍ１”　
（アミド）。

（θ）　１−アセトキシ−１−エチル（６Ｒ，７）１）
　−７−１）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−シクロブロビルメトキ／イミノアセトアミド〕
−３−カルバモイルオキシノチルセフ−３−エム−４−
カルボキシレート １−アセトキン−１−エチル（６Ｂ、７Ｒ）　−３−カ
ルバモイルオキ／メチル−７−［：＜ｚ）−２−シクロ
プロピルメトキシイミノ−２−（２−トリチルアミンチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕セフ−６−エム−
４−カルポキシレート（１，５７）を蟻酸−（１５＋ｎ
／りに溶解し、これに水（７，５ｍ１）を加えた。２１
°で１．５時間経過し几後、混合物を沖過しそして沖塊
を蟻酸／水（２：１）で浸出させた。ｒ液を一緒にし、
これを濃縮しそして残留物をインプロパツールと混合し
て溶液を得た。これを蒸発乾固させ、その残留４を酢酸
エチルと炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液との間に分配さ
せた。水性層をさらに別の酢酸エチルで抽出［７そして
有４１Ｊ、層を一緒にし、これを塩水て洗浄しついで硫
酸マグネシウムで乾燥させ念。

蒸発後、その残留物をインプロパツ−ルＣ５ｍ１）で磨
砕して前記表題化合物（５４０＋ｎ９）を得た。

１ 〔α）１．＋１７．９°（Ｃ１，２，Ｃ）Ｉｃ／、３．
＋；　　籍ａＸ　（エタノール）１％　　　　　　　　
　　　１％ ２３８．５Ｒｍ　（Ｋ１．２８７　）、λ１ｎｆｌ　２
５６ｎｍ　（Ｅ１ｃｎ１２４９　）およびλ１ｎｆｌ　
２８０ｎｍ　（Ｆ、１％１７９）。

１の 実施例　４ （Ｆｌ、）　　１−エトキシカルボニルオキシ−１−エ
チ／Ｉ、　（６Ｒ，７Ｒ）　−３−カルバモイルオキシ
メチル−７−（（Ｚ）−２−シクロプロピルメトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト （６Ｒ，７Ｒ）　−３−カル・ζモイルオキシメチル−
７−（：（Ｚ）−２−シクロプロピルメトキシイミノ−
２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル）アセ
トアミド〕セフ−５−二ムー４−カルボン酸（１，１，
９）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｒｔ）に溶解
し、これを氷水冷却しながら窒素下で炭酸カリウム（１
０５■）と埃に借拌した。

１０分後、これに１−エトキシカルボニルオキシ−１−
エチルブロマイドを加えた。１時間後、混合物を放置し
て２１°にしそしてこのような状態で３時間攪拌した。

この混合物を酢酸エチルと塩酸水溶液との間に分配させ
た。その水性Ｊ−をさらに別の酢酸エチルで抽出しそし
て有機層を一緒にし、これを塩水で２回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させついで濃縮した。残留物を石油エ
ーテル（沸点４０〜６０°）中の酢酸エチル（１０〜６
０９＆）中においてソーブシル０３０（５０２）上でク
ロマトグラフィーにかけて前記表題化合物（９３０１ｖ
）’ｅ得た。〔α〕、−１−４４．０°（ｃｌ、３６゜
１％ ＣＨｃＬ３）：　　２ｍａｘ　（エタノール）　２３０
ｎｍ　（Ｅｌ（：、ｎ３１２　）、１％ ２１ｎｆ１２３６ｎｍ　（Ｋ１ｃｒｎ２９５　）および
’１ｎｆｌ　２５９ｎｍ１チ （Ｅ　１．、、２２６　）。

（ｂ）　　１−エトキシカルボニルオキシ−１−エチル
（６Ｒ，７ｒｔ）　−７−ｌ５）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−シクロヅロビルメトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−カル／２モイルオキ７メチル
セフー３−エム−４−カルボキシレート １）＋■記（ａ）段階からの生成物（８１０■）を蟻酸
Ｃ３ｒｎｅ）に溶解し、これに２１ａで攪拌しながら水
（４−）を加えた。１．２５時間後、沈殿をｒ過により
除去しそして沖塊を蟻酸／水（２：１．）で浸出させた
。炉液を一緒にし、これを濃縮しそして残留物をジエチ
ルエーテルで磨砕して前記表題化合物（３４０〜）を得
た。〔α〕っ＋５６．３５°（ε１．３　、　ＣＨＣｔ
５＋１滴のＤＭＳＯ）；　　νｍａＸ　（ヌジョール）
３７００〜３１００（Ｎｒ（２＋　ＮＨ）、１７６８　
（β−ラクタム）、１７２２（エステル）、１７０４（
カルバノート）、および１６７８および１５３５ｃｙ−
１（アミド）。

実施例　５ （ａ）　　ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ
（ｚ）　−２−７クロヲロビルメトキシイミノー２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド、］−３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル〕
セフ−３−エム−４−カルボン酸 メチレンクロライド（２６ｍｌ）中におけるジフェニル
メチル（６Ｒ，７Ｒ）　−３−（Ｎ−メチルカルバモイ
ルオキシメチル）−７−Ｃチェノ−２−イル）アセトア
ミドセフ−６−エム−４−カルボキシレート（５００■
）の溶液を窒素下で５°に冷却し、これにピリジン（０
，１１ｍ／）続いて五塩化燐（０，２８ｒ）を加えた。

混合物を１．５時間５°で攪拌し、これにさらに別の五
塩化燐（５１■）およびピリジン（０，０２ｍ１．）を
加えた。さらに５０分間攪拌した徒にその混合物を５°
で窒素下にこれオた５°にあるメチレンクロライド（ａ
７ｍｌり中ブタンー１，３−ジオール（０，８７ｄ）の
溶液に移した。この溶液を４０分間５°で攪拌し、これ
に水（ＦＦ−７ｍｌ）を加えた。その混合物を５０分間
１０’で攪拌し′　　ついでその有機層を分離させた。

水性相はさらに別のメチレンクロライドで抽出した。有
機層を一緒にし、これを乾燥させついで濃縮して小容量
にしてジフェニルメチル（６Ｒ，７ＦＯ−ｙ−アミノ−
５−（Ｎ−メチルカル／でモイルオキシメチル）セフ−
６−エム−４−カルボキシレートの溶液（溶液Ａ）を得
念。

一２０°においてメチレンクロライド（２，３ｄ）中Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，０９ｍ／りの溶液に
オキザリルクロライド（０，０９ｍ／りを加えた。混合
物を一２０°で１分間ついで水浴中で１０分間攪拌し、
その後−２０°に再冷却した。これに０）−２−シクロ
プロビルメトキジイミノ−２−（２−トリチルアミンチ
アゾール−４−イル）酢酸（４４０Ｗｑ）を加えそして
その溶液を１０分間水浴中で攪拌し、その後−２０°に
再冷却し７Ｐ：、（溶液Ｂ）。溶液Ａ（約５−）をＮ、
Ｎ−ジメチルアニリン（α２Ｂｍｇ）で処理し、これを
−２０°で溶液Ｂに迅速に加えた。この混合物を１０分
間０°で攪拌しついで放置して室温に加温した。３０分
間室温で攪拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し
そして２Ｎ塩酸水溶液ついで水で洗浄した。

有機層を分離し、乾燥させついで蒸発させて粗生成物を
得た。これを酢酸エチルと石油エーテル（４０〜６０°
ンとの混合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーにかけて前記表題エステル（０，４１３ｆ）をフオー
ム状物として得た。

〔α］、＋２８．６°（ｃ　１．０５；　］″１Ｍ！３
０）；νｍａｘ　（（ｒＨＢｒ３　）５４５６およびろ
４００（ＮＨ）、１７９０（β−ラクタム）、１７２８
　（エステル）、１６８８　（ＯＣＯＮＨＣＨ５）、１
６８３および１５１６（アミド）および７５３および７
３９ｍ−１（フェニル）。

（ｂ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シクロプロピル
メトキシイミノアセトアミＦ’：ｌ−３−（Ｎ−メチル
カルバモイルオキシメチル）セフ−３−エム−４−カル
ボン酸 前記（ａ）段階の生成物（０，３４７）をトリフルオロ
酢酸（ｉ６ＴＲ１）に溶解しそして５°で５分間ついで
室温で３５分間攪拌した。この溶液をジイソプロピルエ
ーテルで希釈した。生成する固体をｐ”４４によυ集め
、ジイソプロピルエーテルで洗浄しついで乾燥させた。

これを９８％蟻酸（２−）に溶解しそして水（１，０ｍ
６）ｆ加えた。３０分間攪拌後、生成する沈殿ｆ濾過し
そして炉焼を蟻酸と水との混合物で洗浄した。炉液を濃
縮し、これ′にジイソプロピルエーテルを加えた。つい
で生成する固体を集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄
しついで乾燥させで前記表題化合物（９３■）を固体と
して得た。〔α〕１．−ト２５．０’（−〇、６０；　
　Ｊ）Ｍｓｏ）：　　νｍａＸ　（ヌジョーノし）３７
００〜２１００（ＮＩ−１＋Ｎｔ−１３−４−０Ｈ）、
１７７６（β−ラクタム）、１６６Ｇおよび１５４３（
アミド）および１７２０−１６００ｃｍ−１（ＯＣＯＮ
ＨＣＦ（７゜＋ｃｏ２−＋ｃｏ２Ｈ）。

実施例Ａ　注射用乾燥粉末 各ガラスバイヤルが１．Ｏｆの抗生物質酸に相当する量
を含有するようにバ°イヤル中に滅菌した（６Ｒ，；７
Ｒ）　−７−１）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−７クロブロビルノトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−カルバモイルオキシメチルセフ−６−エム−
４−カルボン酸ナトリウム塩を無菌状態で充填する。そ
のバイヤルの頂部空間を無菌窒素でパージし７、そして
それらのバイヤルをクリンプにより適用されるゴム円盤
またはプラグおよび金属シールヲ使用して閉じる。その
製品は投与直前に注射用水または他の適当な滅菌ビヒク
ル中に溶解することにより調製される。

前記ナトリウム塩はたとえば実施例２の化合物を適当な
塩基と反応させることにより慣用手段で製造されうる。

実施例Ｂ　注射用乾燥粉末 （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（休Ｊ−２−（２−アミノグア
ゾール−４−イル）−２−７クロブロビルメトキシイミ
ノアセトアミト〕−３−カルバモイルオキシメチルセフ
−５−エム−４−カルボン酸１、００　Ｓ’を粉末ブレ
ンター中において炭酸ナトリウム（無水）　（］、　１
４０９と共に無菌状態で混合する。バイヤルの頂部空間
を滅菌窒素でパージしそしてそれらのバイヤルをクリン
プにより適用されるゴム円盤またはプラグおよび金属シ
ールを使用して閉じる。その製品は投与直前に注射用水
または他の適当な滅菌ビヒクル中に溶解することにより
調製される。

／ ／／ 本発明による化合物の生物学的試験結果の若干を以下に
示す。

１）最小阻止声変（ＭＩＯＪの測定 新たに調製された供試浴液の一連の２倍希釈を、富化成
分を訓えたかまたはこれなしのアインセンシテスト（１
８０日θｎｑｉｔｅｓｔ　）寒天中に生成させそしてこ
れをはトリ冊に注いだ。プレートにマルチポイントイノ
キュレーターヲ団用して接種して表１に示さ１１でいる
閑の約１＋１５（：６１の−Ｊロニー形成学位を含む点
接種を与乏−だ。この菌の多くのものは臨床単離株であ
る。６７℃で１８時間培養後、増殖抑制最低１）蹟度と
しで、微生物数／ｒｎｌでＭＩＯを読んだ。

ぽ）　　　　　　の　　　　　　　　　匍　　哨　　噂
　　哨　　　　　　　　　　　　　１０　　史　　喝Ｌ
ｌ’）　　　（’Ｊ　　　　　　　　（Ｎ　　　　　　
　　　　　　Ｃ１ｗ−！−ｗ−Ｃ４Ｃ：）　　　Ｃ）ｃ
３　　ｃｉ　　ｃｑ　　　ｄ　　−ｏ　　　ｖ−ｃ３　
　ｄ　　ｄ　　ｄ　　ｎ　　　ｙ−ｖ−ｃ３　　　ｃｌ
　　ｄ−′Ｖｌ　　　　　　　　　　　哨　　　　　　
■　Ｕ〕　　　　　　　　　　（イ）　　　　　　噂　
　的　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−０＜旧
　　旧　　　　　　へ　　　　　　　　　　ｉ　　哨　
　へ　　へ　　　　　　　　　　　　　　ｌｎ　　　０
　　０ｄｄ　　Ｃ％Ｊ　　Ｃ１−ｏ　　ｗ−ｄ　　ｄ　
　ｄ　　ｄ　　？　　へ　の　ｃｉｃ５ｄ？−史　　　
　　　Ｍ　１ 閃　　賦　　閣　　閉　　関　　間　　目　　関　　邑
　　目　　閘　　Ｈ閉　　ｎ　　臼　　目的α０　Ｌｒ
３　Ｃ１（イ）寸ωつ寸）ζＯセＨＯＮｗ−）ｌへへへ
・きヤさ）不さトヘ・さ・き（（２）マウスの保朦試験
（ＥＤｓｏ） ５匹のマウス群に腹腔内的に１．５％不活性化イース）
Ｍ濁液０，５−の細菌チャレンジを与えた。０．２艷の
食塩水中供試化合物の２種の処理薬−＃Ｌをチャレンジ
後１時間および５時間に皮下に与工た。チャレンジの５
日後の生存数を計算し、そして供試化合物の活性を平均
有効薬敵で表わした。使用された大腸菌株はセファロス
ポリン感受性株である。

第２表　　マウス保詐試験 ｗ　１５０　ｍｙ／　Ｋｑ／　ＩＦＪＬ供試化合物 微　　生　　物　　　　　　　　　　Ａ　　　　　　Ｂ
スタフイロコックス・アウレウス　８５３Ｅ１　　　８
．３　　　　試験せず大腸菌　　　　８５１Ｋ　　１．
２　４．７３）β−ラクタマーゼに対する安定性 部分精製酵素の存在量にβ−ラクタム項のＵＶ吸収（通
常は２６０〜２６５　ｎｍ領域）の消失をモニターする
ことにより分光的に測定さ゛れた。それはセファロリジ
ンとの相対値により示される（セファロリジンは各微生
物に対しての安定値１とする）。

第３表　　β−ラクタマーゼに対する安定性（セファロ
リジン基？Ｐ） ４）冷性 ナトリウムカルホキジメチルセルロースおよび小炭酸ツ
°トリウムを含有する食塩水中の供Ｍ′Ａ：化合物の溶
液を５匹の９　Ｃ１１８１色マウス（体重１８−２２１
）のＶｔＶに５　ｎ　Ｏｍ９Ａ９の単−４晴で腹腔内投
与１７た。動物を１４日間観察シ、／こ。

供試化合物へけこの群のマウスに死を／−１−ぜ（。

めなかった。このことはごの供試化合物が５０（１＃＋
９／ｋｑ以」−の１，１）印をイ１１．ていイ）ことを
・ジ（クシ１−いる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式■ （式中Ｒ１は水素原子またはメチルまたｄ２−クロロエ
   チル基である）を有するセファロスポリン抗生物質およ
   びその無毒性塩および無毒性の桟Ｈ上不安定なエステル
   。 ２）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（←）−２−（２−ア
   ミノチアゾール−４−イル）−２−７クロブロビルメト
   キソイミノアセトアミド〕−６−カルバモイルオキシメ
   チルセフ−３−エム−４−カルボン酸およびその無毒性
   塩である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 幻　前記％￥ｆ梢求の範囲第２項記載の化合物の無毒性
   の代謝上不安定なエステル。 ４）　　Ｎ−保護されそしてカルボキシル保護され次形
   態にある前記特許Ｆｒ７４求の範囲第１項記載の化合物
   。 ５）前記％許請求の範囲第１項記載の化合物を製造する
   にあたり、 （Ａ）　　式■ （式中Ｒ２は前ＲＴ’Ｊ特許請求の範囲第１項に定義さ
   れた基Ｒ１であるかまたばＮ−保護基であり　Ｒ３は水
   素原子またはカルボキシル保護基であり、Ｂは／Ｓまた
   は、８→０であり、そして２−１６−および４−位に架
   かる点線はそめ化合物がセフ−２−エムまたはセフ−３
   −エム化合物であることを示す）を有する化合物または
   その塩または７−Ｎ−シリル誘導体を弐■ ４ （式中Ｂ４はアミンまたは保護されたアミン基である）
   を有する酸またはその塩、またはそれに相当するアシル
   化剤を用いてアシル化するか、または ω）弐■ ４ （式中Ｒ５、Ｒ４、Ｂおよび点線は前記定義のとおシで
   ある）を有する化合物ま次はその塩を基 −ｅＨ２０ＣＯＮＨＲ２ （式中Ｒ２Ｆｉ前記定義のとおりである）を６−位に形
   成させうるアシル化剤と反応させ、しかるのちそれぞれ
   の場合に必要ならばそして／または所望ならば任意の下
   記反応す々わち １）△２−異性体の所望の△３−異性体への変換、 １１）Ｂが、Ｓｉ２である化合物の還元にょるＢが／日
   である化合物の形成、 １１１）無毒性の代謝上不安定なエステル官能分へのカ
   ルボキシル基の変換、 ｉｖ）　　無毒性塩の形成、および ｖつ　カルボキシル保護基および／また／／′ｉＮ−保
   護基の除去、 を任意の適当な順序で実施する ことからなる方法。 ６）薬学的担体または付形剤と一緒の活性成分としての
   前記特許請求の範囲第１項記載の化合物からなる薬学的
   組成物。