JPS5913788A - セフアロスポリン抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリンまたはその改良に関する。よ
シ詳しくは本発明は価値ある抗生物質活性を有する新規
なセファロスポリン１ヒ合物およびその銹導体に１関す
る。

本明細書中におけるセファロスポリン化合物は「Ｊ　、
Ａｍ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊ第８４巻、第３４００ｊｊ
（１９６２年）の記載による「セファムＪに関して名付
けられ、「セフェム」なる用語は１個の二重結合を有す
る基本的なセファム構造を指ｔ０セファロスポリン抗生
物質は人類および動物において病原性細菌によシ惹起膏
れる疾、＠の治療に広く使用されそしてペニシリン化合
物のような他の抗生物質に抵抗性である。（ｄｌｌ菌に
よシ惹起される疾患の治療およびはニジリン感受性患者
の治療において特に有用である。多くの場合ダラム陽性
およびダラム陰性微生物の両力に対して活性を示すセフ
ァロスポリン抗生物質を１史用するのが望ましく、そし
て相当邊の研究が広範囲のセファロスポリン抗生物質の
棟々の型を開発するために向けられてきた。

すなわち列えは英国特許第１，５９９．０８．！Ｓ号明
細書には、そのオキシイミノ基がシン配置を有する７β
〜（α−エーテル化オキシイミノ）−アシルアミド基な
含有−ｒる新しいｆｌｌｉ類のセファロスポリン抗生物
質が記載されている。この種類の抗生物質化合物は種々
のクラム陰性細菌によシ産生さｉ％るβ−ラクタマーゼ
に４Ｊする特に高い安定性と結びついたクラム陽性なら
ひにクラム陰性細歯範囲に対する高い抗菌活性により特
徴ずけられる。

この種類の化合物の発見−：同じ領域における例えば特
定の種類の細°菌特にクラム陰性細菌に対する改良され
た性質を有する化合物を見出す試みにおいてさらに研究
を刺激することとなった。

英国特許第１，６０４，９７１号明細書には広い種類の
セファロスポリン抗生物質が開示され、そこでは／β−
位の４ＩＩＩＪ鎖は、なかんずく、２−（２−７ミノヂ
アゾールー４−イル）−２−（ニーデル化オキシイミノ
）−１セトアミＦ基から］グ４択でき、ここでエーテル
化基はｌＰ當に多くのあシンる意味のうちでも、シクロ
アルキル基によって置換さオしたアルキル基であシ９る
がかかる基を有する化合物は何ら詳細に例示さ７してい
ない。

ろ−位の基はまた多数の代替物から選択されることもで
きそしてありうる６−置換基は鳩舎によジ置換されてい
てもよいピリジニウムメチル基であるが、ここごもまた
かかる３−置換基を有するｒヒ合物の製造についＣ何ら
詳細に例示されていない。

英朗ｊ・特許第２０２５３９８Ａ号明＆ＢＩ書には、な
かんずく、化合物（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚｌ　２
−　（２−アεノチアゾールー４−イル）−２−（２−
カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕
−６−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−、：ｒ−
ムー４−カルボキシレートが開示されており、これは今
や承認された［セフタジジム（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍθ
）Ｊなる名称によシ知られる。７β−位に２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（ニーデル化オキシ
イミノ）アセトアミド基を有゛ｒる仙のセファ「！スポ
リン化合ｌ吻は例えば外国特許第１５Ｍ６２８１号およ
び同第１５７６６２５号明Ｉ″ｆ１１１荘に記載されて
いる。

今や６−位のピリジニウムメチルまたはろ−また＆：ｔ
　４−カルバ・モイルビリジニウノ・メチル基と胡み合
せて７β−位に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シクロプロビルメトギシイミノアセト
アミド基を選択することによシ、通常遭遇する広範囲の
病原性細菌に対して特に好都合な活性（以Ｆにさらに詳
細に記載）を有するセファロスポリン化合物が取得さ７
″１．９ることか見出された。

従って、本発明は一般式Ｉ （式中Ｒは５−斗之は４−カルバモイル基または水素原
子である）を有するセファロスポリン抗生物質およびそ
の無毒性」負および無毒性の代謝上不安定なエステルを
提供するものである。

本発明による化合物はシン異性体である。シン異性形は
カルボキサミド基に関して一〇・奮２に基の配置によ−
り定義される。不明ｎｊ書に訃いて介 ＼ｏａＨ２−ｑ として示される。

本発明化合物は幾何異性体であるので、対応するアンチ
異性体との若干の混合物が生じつることは理解されよう
。

本発明はまたその範囲内に式Ｉの化合物およびそれらの
無毒性塩の溶媒和物（特に水和物）をも包含する。本発
明はまた式■の化合物の代謝上不安定なエステルの無袴
性地および溶媒和物をもその範囲内に包含ｒる。溶媒和
物は薬理学的に受音しうるべきであることは認識されよ
う。

本発明による化合物は（例えば２−アミノチアゾリル基
Ｋ　ｆｌＷして）互変異性形態で存在できそしてかかる
互変異性形態、例えば２−イミノチアゾＩＪ　ニル形が
本発明の範囲内に包含されることは理解されよう。

本発明による化合物は生体外および生体内の両方におい
て広範囲の抗生物質活性を示す。これらは多くのβ−２
クタマーゼ産生性菌株を含むダラム陽性ならひにダラム
陰性細菌の両刀に対して高い活性を有する。これら化合
物はまたグラム陰性およびグラム陽性細菌のある種類に
よシ産生されるβ−ラクタマーゼに対しても高い安定性
を有−する。

本発明による化合物はグラム陽性細菌のベニシリカーゼ
産生性菌株を包含する黄色葡萄球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）、表皮葡萄球菌（８ｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　、ｅｐｊ、ｄｅｒｍｉｄｉｓ
）および連鎖球菌種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　５
ｐｅｃｉｅｓ）の菌株に対し高い活性を示すことが判明
した。こｉｔは種々の腸内菌科〔例えば大腸菌、肺炎桿
菌、シ）ｃｒバクター・ジベルズス（Ｏｌｔｒｏｂａｃ
ｔｅｒ　ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、エンテロバクタ−〇クロ
アカｘ　（Ｋｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ
）、裏菌、奇怪変形菌の菌株およびインドール陽性のプ
ｉＪテウス（ＰｒｏｔｅＵ日）細菌例えば尋常変形菌、
モルガン変形菌およびプロピ１フス種（Ｐｒｏｖｉｄｅ
ｎｃｅθｐｅｃｉθＢ）の菌株〕、インフルエンザ菌お
よびアシネトバクタ−・カルコアセチフス（Ａｃｉｎθ
ｔｏｂａｏｔｅｒｏａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）の菌株
に対する高い活性のみならずブノイドモナス（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａθ）種に対する良好な活性と結びついてい
る。本発明の化合物が有するグラム陽性細菌に対する商
い活性とダラム陰性細菌に対する高い活性とのこの組み
合せは９寺に異例である。

式■の化合物中に存在するカルボキシル基の反応によシ
形成されつる無毒性塩誘導体には無機塩基塩例え−１ア
ルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）お
よびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩）、アミ
ノ酸塩（例えばリジンおよびアルギニン塩）、有機塩基
塩（例ｔはプロ力イン、フェニルエチルベンジルアミン
、ジベンジルエチｌ／ンジアミ／、エタノールアミン、
ジェタノールアミンおよびＮ−メチルグルコサミン塩）
が包含される。他の無毒性塩誘導体には酸伺加塩、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、蟻酸およびト
リフルオロ酢酸を用いて形成される塩が包含される。

塩はまた、例えばアミンまたは四級アミノ基またはスル
ホン酸基を含有するポリスチレン樹脂または交叉結合し
たポリスチレンジビニルベンゼン共重合体を用いて、ま
たはカルボキシル基を含有する樹脂例えばポリアクリル
酸樹脂を用いて形成される樹脂酸塩の形態であることも
できる。弐Ｉの化合物の可溶性塩基塩（例えばナトリウ
ム塩のようなアルカリ金属塩）が投与の際身体中に迅速
に分配されるのでかかる塩は治療上の適用に使用されつ
る。しかしながら、化合物Ｉの不溶性塩が特定の適用１
列えばデポ製剤に使用“丈るのにか「望される場合は、
かかる塩は常法によシ例えば適当な有機アミンを用いて
形成されつる。

式１を有するもとの化合物中のカルボギシル革をニスデ
ル化ｒることによ多形成されうる無毒性の代謝上不安定
なエステル誘導体にＣまアシルオキシアルキルエステル
列えは低級アルカノイルメギシーメチルまたは一エチル
ニスグル（例えばアセトキ／−メチル−！、た（・よ−
エチルまたはビバ【ゴイルオギシメグルエステル）が包
含される。前記ニスプル誘導体に加え、本発明には池の
生理学的に受容しうる等飾物の形態をした式Ｉの化合物
、ｊなわぢ代謝上不安定なエステルと同様に生体内でも
との式■の抗生物質化合物に変換さｆＬる生理学的に受
容しつる化合物がそのＩ碩囲内に包含される。

これらおよびトルエン−ｐ−スルホン酸オよびメタンス
ルホン酸との塩または第６ブチルまたはジフェニルメチ
ルエステル化基とのニスデルのようなその他の地および
エステル誘導体ンよ例えば以トーに記載さｔＬる方法に
おいて、式Ｉの本発明化合物の製造縁よひ／または精製
に分ける中間体として使用さｔＬつる。

本発明化合物は陽性荷電したピリジニウム基およびカル
ホキシレート基を訝何するー、タインの形態で通常存在
し、そして−ぞ−ｆ’Ｌゆえ式■の化合物のエステルお
よび塩基との鳩はピリジニウム環上にある陽性荷電と平
衡させるために１市イオンＡ−と会合していることは認
識されよう。かかる陰イオンもまた無毒性であυそして
無毒性塩誘導体を形成する前記した虚のいずれからでも
誘導されうる。

それらの高い抗生物質活性ゆえに好ましい本発明による
化合物はＲが水素原子である前記式１の化合物、ｒなわ
ち式１ａ を有する化合物お上ひその無毒性塩および無毒性の代謝
上不安定なエステルである。式１ａの化合物は一般式Ｉ
を有する化合物について先に示された一般的な抗生物質
性質を有する。時に、この化合物はクラム陰性細菌に対
する商い活性と共に黄色葡萄球菌および表皮葡萄球菌の
菌株に対して優れた生体外活性を示すことがμ出された
。この化合物の生体外抗菌性質はヒトの血清によって倒
なわれずそしてまた最小抑制＃度は一般に接種物増大に
よって影響されないことも見出された。この化合物は最
小抑制濃度に近接した濃度で速かに殺菌する。生体内で
は、黄色葡萄球菌を含むダラム陽性卸１菌および大腸菌
を含むクラム陰性細菌を用いるマウスの実験的感染が式
１ａの化合物でうまく治療された。マウスにおけるこの
化合物の急性毒性試験ではこの化合物が皮下投与された
場合２．．０９／ｋＷを超えるＬＤ５０値を生じた。２
．０９／に？の皮装置ではマウスに何らの腎臓前の形跡
も観察されなかった。

本発明の化合物は人類および動物で病原性細菌によシ惹
起される種々の疾患１ｆｌＪえば気道感染および尿路感
染の治療に使用されつる。

本発明のもう一つの態様によれば （Ａ）　　式■ （式中Ｒは前記定義のとおシであり、Ｂけ〉ｒまたは〉
Ｓ→０（αまたはβ）であり、そして２−１６−および
４−位に架かる点線は−ｔの化合′吻がモノ−２−エム
またはセフ−６−エム化合物であることを示ず）を口す
る化合物”またはその塩例えば酸付加塩（β′りえば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸ま／ヒは燐酸のような鉱酸
またはメタンスルホン酸またバドルエン−ｐ−スルホン
酸のような何機酸を用いて形成さｒＬる塩）−！たはＮ
−シリル銹導体、または４−位に式　−〇〇［ＪＲＩ〔
式中Ｒ１は水素原子またはカルホギシル保獲丞例えばエ
ステル形成性脂肪族またｅよ芳香脂肪族アルコールまた
はエステル形成性フェノール、シラノールまたはスタン
ナノール（こｉｌ、らアルコール、フェノール、シラノ
ールまたはスタンナノールは好ましくは１〜２０個の炭
素原子を含有する）の残基である〕を有する基を有しそ
して会合陰イオン「例えばハノイド（例えはクロライド
またはブ〔１マイト）またはトリフルオロアセデート陰
イメンを有Ｊ゛るイ１」当Ｊる化ば物を弐２ （式中Ｒ２ｔ／′ｉア／ミノ基ゴ・たは保護さ７＋−た
アミノ基である）を汀する酸またはその塩、またはそれ
に相当！“る′ア／ル化剤を用いてアシル化゛Ｉるか、
まｌ（は （Ｂｌ　　式■ ２ （式中Ｒ２、Ｂおよび点線は前記定義のとおシであシ、
Ｒ５は水素またはカルボキシル保義基でありそしてＸは
求核基の！滉し９る残、竹、ｌ＋＋）え（・、ｆアセト
キシま之はジクロ［１アセトＶシ基または・・ロケ゛ン
原子列えば塩素、臭素または沃素である）を自する化ば
物またはその塩を式Ｖ（式中ＲはｍＪ記定義のと秒りで
ある）を付するピリジン化合物と反応させ、しかるのち
それぞれの用台に必要ならばそして／または所望ならば
圧意の下記反応すなわち １）Δ２−異性体の所望のへ３−異性体への変換、１１
）Ｂが〉Ｓ−＋Ｑである化合物の還元によるＢが〉Ｓで
ある化合物の形成、 １１１）無毒性の代謝上不安定なエステル官能分へのカ
ルボキシル基の変換、 ｌｖ）　　無毒性の塩の形成、および Ｖ）カルボキシル基護基および／またばＮ−保護基の除
去 を任意の適当な順序で実施する ことからなる前記定義された一般式ｌを有する抗生物質
化合物またはその無毒性塩または無毒性の代謝上不安定
なエステルの製法が提供される。

前記反応１）〜Ｖ）は常法により実施されうる。

前記した方法（Ａ）においては、式■の出発物質はＢが
〉Ｓであシそして点線がセフ−ろ一エム化合物を表わす
化合物が好ましい。方法（Ａ）に使用するのに特に適当
であると判明したかかる出発物質の１種はＣ６Ｒ，７Ｒ
）　−７−アミノ−ろ−（１−ピリジニウムメチル）七
フ〜５−エムー４−カルボキシレートジ塩酸塩である。

式■の化合物の＃造に使用されうるアシル化剤には酸ノ
）ライド、特に酸クロライドまたはブロマイドが包含さ
れる。かかるアシル化剤は酸（叩またはその塩を−・ロ
ゲ′ン化剤例えば五塩化−、チメニルク「ｌライドまた
はメチレンクロライドと反応させイ）ことＶ（より調製
さｉｔつる。

酸ハライドをＭいるアシル化は水ｔｉｔおよび非水性反
応媒体中、好ＷＩＳ合には−５０〜＋５０℃好ましくは
一４０〜＋３０℃で、所望ならば酸結合剤の存在Ｆに遂
行されつる。適当庁反応媒体には水ｉＩ＝ケトン例えば
水性アセトン、水性アルコール例えば水性エタノール、
ニスデル例えば酢酸エチル、−・ロゲン化炭化水素例え
ばメチレンクロライド、アミド例えばジメチルホルムア
ミド、ニトリルρ０えはアセトニトリル、またはかかる
溶媒の２４′＋ｊｉぢ１またはそれ以」二の混合物が包
含さｆ’Ｌる。適当な１′２結合剤ＶＣは第３”ｒミン
（例えばトリエチルアミンまたはジメチルアニリン）、
無機塩基（例えば炭酸カルシウムまたは重炭酸ナトリウ
ム）、およびアシル化反応において放出される・・ロゲ
ン化水素を結合ｒるオキシラン例えば低級１．２−アル
キレンオキナイド（例えばエチレンオキサイドまたはプ
［７ピレ／オキサイドが包含される。

弐■を有するｎばそれら自身式Ｉの化合物の製造におけ
るアシル１ヒ剤として使用さね、つる。

酸相を用いるアシル化は望ま１，７＜は縮合剤例えｉＮ
、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたけＮ−エ
チルーＮ′−γ−ジメチルアミノプロピルカルポジイミ
ドのようなカルボジイミド、カルボニルージイミダソー
ルのようなカルボニル化合物、甘たは工１−エヂルー５
−フェニルイノオキリ＝ゾリウノ・・ξ−クロレートの
ようなイノオギナゾリウム塩の存在ドに行Ｉ）ｆｌ、る
。

アシル化はまたバ：ｎ１の酸の曲のアミド形成性訪導体
例えば活性化エステル、対称（ｌｉｔ：水物または混合
無水物（例えばピバリン酸をＦｔ」いて寸たはハロ蟻酸
低級′アルキルのよりな〕％　ｒ＋　！ｉ−ｊ、酸エス
テルを用いて形成さｉする）を用い−Ｃも４行さ７Ｌう
る。混合無水物はまた燐含有酸（ド・りえば燐酸または
ＩＦ燐酸）、卸酸またシよ脂肋族止たｔよ芳香族スルホ
ン蹟（ｉり！Ｉ　、’ｔ　１．ｒ　ｌ・ルエンーｐ−ス
ルホン融）を用いても形成さ７１うろ。活性化エステル
ンよ々Ｉ都合には例えばｆｉｉＪ記し７た縮合剤の存在
下に１−ヒドロキシベンブトリアゾールを′１］いて合
の１易で形１戎さ１しうる。あるいンよ茅／こ、Ｙ占１
生化エステルをＦめ、１５ｔ４　ｒ′ることもできる。

遊研ｔの酸また（・よそれらの前記し化アミド形成性誘
導体を包含するアシル化反応はｅりましくけ無水反応媒
体例えばメ升しンク「フライド、テトラヒト【１フラノ
、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中ｅこで
遂行される。

曲の活性化法は、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
のような低級アシル第ろアミドを含有するハロゲン化炭
化水素例えはメチレンクロライドのような溶媒中に、カ
ルボニル−・ライド持にオキナリルクロライドまたはホ
スゲ／、またはオキシ塩化燐のようなホスホリルハライ
ドを添加することにより予め形成さ１Ｌる溶液または懸
濁液と弐■の酸とを反応させることによる。

弐■を有する酸の活性化された形態を次に適当な溶媒ま
たは溶媒混合物例えばアルコールのようなアルカノール
、例えば水性エタノールまたは工業用水性メチル化アル
コール中で弐Ｈの７−アミン化合物と反応させつる。ア
シル化反応は好都合には一５０〜＋５０℃好寸しく　（
（よ−４０〜＋３０℃で、所望ならばρ０えば前記した
酸結合剤（例えばトリエチルアミン）の存在下に送付さ
れうる。

所望ならば、前記アシル化反応は４〜ジメチルアミノピ
リジンのような触媒の存在下に実施されうる。

式１１１を有するばおよびそれに相当ｒるアシル化剤は
ｐＪ′ｒ望ならばそれらの酸付加塩の形態で調製されそ
して使用されつる。従って、例えば酸クロライドは好ｎ
ｆＳ合にはそれらの塩ば塩として使用され、そして酸ブ
ロマイドはそれらの臭化水：ｉＡ酢酸塩して使用さｔＬ
うる。

式Ｖのピリジン化合物は式■のセファロスポリンから広
いイ隼知の置＊基Ｘを置換するための求核屑として作用
しつる。ｉ換の容易さはある程１襄その１ｊり換基が由
来する酸Ｆ（ＸのｐＫａに関連する。従って強酸から導
かｔＬる原子または請Ｘは一般Ｖこより弱い酸から導か
１する原子または丞より容易に置換される傾向がある。

ｆｊ換の容易さはまた式Ｖの化ば物中の置挨績Ｒの精密
な）特性にある程度関連する。

式Ｖのピリジン化合物によるＸの＃侯は好都合には反応
体を浴液または習陶液中（ｆ（保持することにより遂行
さ〕ｔうる。反ｒ？−１は々ｆ　４１）合には１〜１０
〔ルリビリジン化ば物を用いて遂行されろ。

求核置換反応Ｃよ〃ｆ都合には置換基Ｘが例えば以下に
論議されるー・ロケ゛ン原子まｆ？：、はアシルオキシ
丞である式■の化合物に対して実施されつる。

アシルオギ７基 Ｘがアセトキシ基である式■の化合物が式Ｖのピリジン
化合物を用いる求核置換反応に１史用するのに好ｈＩＳ
合な出范物誓である。この種類の代替出発物質にはＸが
置換酢酸例えばりｒ７［”ＩＩｌ酢酸ジクロロ酢酸謬よ
びトリフルオ［ｌ酢酸の残、！みである式■の化合物が
包含さり、る。

この種類のＸ置換基、特にＸがアセトキシ基である場合
の化は物■に対する置換反応は反応媒体中に址りるヨー
タイトイメンまたＱよブーオシアネートイメンのイノ。

在によシ容易ならしめらｔＬうる。この型の反応は英国
特許第１，１３２，６２１＋；および同第１，１７１，
６０３号各記載嚇によシ詳細にｔ己載されている。

一１換基Ｘは葦た蟻酸、・・口蟻酸１クリえばり自「１
蟻酸、またはカルバミン酸からも誘導されうる。

Ｘがアセトキシまたは置換アセトキシ基である式■の化
合物を使用する場合、式■中の基Ｒ５が水素原子であＪ
　−ｔ−してＢが〉Ｓであるべきことが一般に望ましい
。この場合、反応！／：ｌ：　９ｒ都合Ｋ　ｉｊ水性媒
体中ａｔ’−４しくｔよｐＨ５〜８　、　％　ｒｃ　５
．５〜７で遂行される。

Ｘが首、侯酢酸の残基である式■の化合物を使用する前
記力θζは英国特許第１，２４１，６５７号明細書に記
載さｉ］、るようにして実施されつる。

Ｘがアセトキシ基である式■の化合物を使用する場合、
反応は好４７１！＜１合には５０℃〜１１０℃、好まし
くは５０℃〜８０℃にて遂行される。

ハロゲ゛ン Ｘが塩素、臭素または沃素原子である式■の化合物も式
Ｖのピリジン化合物を用いる求核置換反応における出発
物質としてＴｌｆ都合に使用されつる。この揮（自の式
■の化合物を使用する場合、Ｂは＞Ｂ−→０をそしてＲ
５はカルボキシル保神基を表わしうる。反応はエーテル
例えばジオキサンまたはテトラヒドロフラン、ニスデル
例えば酢酸エチル、アミド例えばホルム゛ｒミドおよ□
　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびケトン例えば
ア七トンのような好都合には極性性質を有する有機溶媒
の１種類またはそｔＬ、Ｉｄ　、Ｊｌから好ましくはな
る非水性媒体中で遂行さね、るのが好都合である。ある
場合にはピリジン化合物それ自体が溶媒であ＃）′）る
。他の適当な有機溶媒は英国特許第１，３２６，５３１
号明細幅によ、！ｌｌｌ詳細に記載さｔしている。反応
媒体は極端な酸性でも極端な塩基性でもいけない。Ｒ５
がカルボキシル保膿基である式■の化合物に対して実施
される反応の場合、３−ピリジニウムメチル生成物は相
当するハライド塩として形成され、これは所望ならば所
望の陰イオンを有する塩を得るために１回またはそれ以
上のイオン交換反応に付されうる。

ＸがＡ＋Ｊ記したハロゲン原子である式■の化合物を１
史用するノ易合、反応は好都合には−１０℃〜＋５０℃
好ましくは＋１０℃〜＋３０℃で遂行される。

反応生成物は例えば未変化のセファロスポリン出発物質
および他の物質を含有しうる反応混合物から、再結晶、
イオン泳動、カラムクロマトグラフィーおよびイオン変
換体（例えばイオン交換樹脂でのクロマトグラフィーに
よる）または巨大網状勿脂の１厨川を包含する梯々の方
法によシ分離さｉｌＬうる。

本発明方法により得られるΔ２−セファロスポリンエス
テ、ル訪導体は例えばΔ２−エステルをピリジンまたは
トリエチルアミンのような塩基で処理することにより相
当する所望のΔ５−誘導体に変換さｆ１一つる。

セフ−２−エム反応生成物はまた例えば過酸例、えば過
酢酸またはｍ−りｏｏ過安息香酸との反応によ、！ｌｌ
ｌ酸化さｔして相当するセフ−３−エム１−オキサイド
を生じつる。得られるスルホキザイドは次に後述のよう
にして還元されて相当する所望のセフ−３−エノ・スル
フイツトを生じつる。

Ｂが〉Ｓ→０である化合物がイ禅られる場合、これは例
えばアルコキシスルホニウム塩の場合にはアセチルクロ
ライドとの反応によ〃その場で調製系れる相当するアル
コキシスルホニウム塩とによシ相当するスルフイツトに
変換でき、還元は例えば水混和性溶媒例えばｒ１１酸、
アセトン、デトラヒドロフラン、ジオキツン、ジメチル
ホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中の沃化カリ
ウムの溶液中にンけるようなヨーダイトイオンによシま
たは亜ジチオン酸ナトリウムによシ遂行される。この反
応は一り０℃〜ト５０Ｃで遂行されうる。

式Ｉの化合物の代謝に不安定なニス１ル誘導体は好都合
にはジメチルホルム′ｒミドまたはアセトンのような不
活性有端溶媒中で式Ｉの化合物またはその塩または保護
された誘導体をアシルオキシアルキル・・ライド（例え
はヨータ゛イド）のような適当なエステル化剤と反応さ
げ、必髪な場合は暁いてｆ［意の保Ｒ烏を除去すること
によシ調製さね、つる。

式■の化合物の塩基塩は式■の酸を適当な憶基と反応さ
せることによシ形成さｔｌ、うる。従っで、ρυえはナ
トリウノ・またはカリウム塩けそハ。

それの２−エチルヘキサノニー）　ｔ　ｆｒ−は炭酸水
素塩を用いて調製されつる。酸付加塩は式■の化合物ま
たＬｌその代紐上不安定なエステル誘導体を適当な酸と
反応；させることをこより調製さルうる。

式１の化合物が異性体の混合物としＣ得られる・局舎、
例えば結晶化また一りロマトグラフィーのような慣用法
ｒ（よ、リシン−’ｒ４性体が得られつる。

本発明による一般式Ｉを有す゛る化合物を製着するため
の出范′物質として使用ｒるには、それらのノン異性体
の形態またばｐくとも９０係のシン）“４性体を含有ｒ
る対応するγンチ踵性体とシン異性体との混合物の形態
の一般式ｍの化合物およびそれに相当する酸ハライドお
まひ無水物が使用さｔＬるのが好ましい。

弐■の酸およびそれらの誘導体はそれら自体新規な化合
物であシそして本発明のもう一つの特徴を構成するもの
である。これらは式■２ ＼８ （式中Ｒ２は前記定義のとおりであシそしてＲ４は水素
またはカルボキシル保護基を表わす）を有する化合物ま
たはその塩を一般式■ ｒ−ａＨ，，−＜　　　　　　　　（４）（式中Ｔはハ
ロゲン例えば塩素、臭素または沃素であるか丈ルフェー
トであるかまたはスルホネート例えばトシレートである
）を有する化合物と選択的に反応させてエーテル化し、
続いて任意のカルボキシル保護基Ｒ４を除去することに
よシ製造さｔＬうる。異性体の分離はかかるエーテル化
の前または後に遂７丁きれつる。エーテル化反応は好都
合には塩基例えば炭酸カリウムまたは水素化す）　リウ
ムの存在１：′に実施され、そして好ましくは有機溶媒
例えばジメチルスルホキシド、環状エーテル例えばテト
ラヒドロフランまたはジオキリ一ン、またＶまＮ　、　
Ｎ−ジ置換アミド例えばジメチルホルムアミド中で千Ｉ
ｔ′）７′１．る。

これらの条件Ｆにオキシイミノ尽の配置はエーテル化反
応によって実質上変化されない。式■の化合物が遊離酸
またＣ」、塩基塩の形態で使用される場合、エーテル化
反応は一般に強塩基例えばカリウム第３ブトキサイドの
存在下に実施され、シアニオ／を形成させるに充分な塩
基が添加される。さらに、式■の化合物の酸伺加塩が使
用ざｔ’Ｌる場合は反応は塩基の存在トに遂行されるべ
きであり、塩基のＩＨよ問題の准を速かに”１３４１１
　Ｊ−るに充分でなけノ１．ばな［′−Ｉない。

式ＩＩＩ　Ｏ）酸ｔよまた式■ ２ ＥＬ−ＣＯ・０ＯＯＪ（４ （式中Ｒ２およびＲ４は前記定義のとおシである）を有
する化合物を式■ Ｈ２Ｎ・０・ＯＨ２＜　　　　　　　　（（Ｘ）を有す
る化合物と反応させ続いて任意のカルボキシル保護基Ｒ
４を除去し、そして心細な場合はシンおよびアンチ異性
体を公卿することによっても製ノΔされつる。

式ＩＩＩの酸は例えば前述したような慣用法ｒｃよシ相
当する酸ハライドおよび無水物および酸付力ＩＪ塩に変
１奥されうる。

式■においてＸがハロゲン（すなわち塩素、臭素または
沃素）原子である用台、セフ−ろ一エム出発化合物は慣
用法、例えば７β−保護アミノ−５−メヂルーセフ−３
−：＋−１、−４−カルボン酸エステル１β−オキナイ
ド基 ７β−保護基を除去し、生ずるノーアミノ化合・吻を例
えば前記方法（Ａｌと同様の方法でアシル化して所望の
７β−アシルアミド基を形成させ、続いて反応順序のあ
との力で１β−オキナイド基を還元することによ！］製
ノ告されつる。これは英１−らｊ特許第１，３２６，５
３１号明細書にイ（シ載されている。ダＪ応する七ノー
２−エムｒヒ合′吻はオランダ時許出願公開第６，９０
２，０１３号明、１８１ＩＩｉＪｊ記載の方法〆Ｃより
、３−メチルヒフ−２−毛ムイヒ汀′吻ヤ１す一ブロモ
スクシンイミドと）又１．ｉ：さ一毬て…当する６−ブ
【ｊモメチルセフ−２−二ノ・化合物を生成さぎること
によシ製潰さｙｔつる。

式■中のＸがアセトキシ基で・うる【易ａ、かかる出：
老′１勿′Ｊ！ｔｆｆ、ｉ：、：同えは７−　’Ｔ　ミ
、／　ヒフ　’７’　「Ｊス；１５ラン淑を列えげ前記
方法（Ａ）と同様のカメ７（′Ｌニアシル化ｒることｔ
てより１悶ｊ青さ）Ｌうる。Ｘが１山のアシルオキシ基
で、ろる式■の化合物Ｃ２１１、例えば英１：ｌｊＪ　
！侍許第１，４７４，５１９号お」、び１司第１，５３
１，２１２号各明細書に記載さノするような汐ＩＪえは
適当な６一ア七トＶジメチル化合物の、ＩＪＩＩ水分纒
によシ製造さノＬる相当するる一ヒドロキンメチル（ヒ
合′吻のアシル化によシ製蹟されつる。

式Ｈの出発物質は常法Ｋ　ｊシ；列えば英国・特許第１
，０２８，５６ろ号明＋Ｙｌ１１斗の記載のようにして
相当する３−゛アセトキシメチル化合物を適当な求核楠
を用いて求核置換するかまたは英国特許第２０５２４９
（］Ａ号明細各記載の方法によっても製造されうる。

弐Ｈの出発物質のもう一つの製造θ大は相当する保護さ
れた７β−アミン化合物を常法例えば八１５を用いて脱
保神゛ｒることからなる。

前記変形のいくつかにおいＣは望ましからぬ副反応を回
避するために当該化合物分子中のナベでの感受性基を保
撞することが必要であることは認識さｉｔよう。例えば
、前記した反応順序のいずれにおいても、アミノチアゾ
リル部分のＮＨ２基を例えばトリチル化、アシル化（例
えばクロロアセチル化“またはホルミル化）、プロトン
化または他の慣用法によシ保穫することが必要でありう
る。しかるのち保護基は所望の化合物の破損を惹起しな
い任意の１に用法で除去されうる。例えばトリチル基の
場合、場合によジノ・ロゲン化されていてもよいカルボ
ン酸例えば酢酸、ｗｋ酸、クロロ酢酸またはトリフルオ
ロ酢酸を用いるかまたは鉱酸例えば塩酸またはかかる酸
の混合物を用い、好ましくは水のようなプロトン性溶媒
の存在下に遂行されるかまたはクロロアセチル基の場合
にはチオ尿素で処理することによる。

弐Ｉの化合物または必要な出発物質の製造妬おいて使用
されるカルボキシル保護基は反応順序の適当な段階、好
都合には最終段階で容易に除去されうる基が望ましい。

しかしながら、ある場合にはアシルオキシ−メチルまた
は一エチル基（例えばアセトキシ−メチルまたは一エチ
ルまたはピパロイルオキシメチル）のような無毒性の代
謝上不安定なカルボキシル保膣基を使用しそしてこれら
を最終生成物中に保持して式１の化合物の適当なエステ
ル誘導体を得ることが好都合でありうる。

適当なカルボキシル保腰基は当業上周知であシ、代表的
な保護されたカルボキシル基の例は英鴎特許第１．３９
９．０８６号明細書に包含されている。好ましい保護さ
れたカルボキシル基にはアリール低級アルコキシカルボ
ニル基Ｗｌｌえばｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルおよびジノエ
ニルメトキシ力ルボニル、低級アルコキシカルボニル基
例えば第５ブトキシカルボニル、およ＜、ｌ’　低級ハ
ロアルコキシカルボニル基１１Ｊｔハ２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニルが包含さｙする。

カルボキシル保静基ケよ文献記載の任意の適当な方法に
よセ装で除去さｔＬうる。従って、例えば酸または塩基
に触媒された加水分解が酵素に触媒された加水分解と同
様に多くの一合に適用さｆＬうる。

本゛発明の抗生物質化合物は他の抗生物質と同様に任意
の好都合な方法で投与用に製剤化されることができそし
てそれゆえ木光明１ｔｉヒトまたは動物の疾病治療用薬
剤に１史用−ｒるように飛合された本発明による抗生物
質化合物からなる薬学的組成物をその範囲内に包含する
。かかる組成物は任意の盛装な薬学的担体または付形剤
の助けによし常法で使用するために提供ざｔしつる。

本発明による抗生物質化合物は例えば注射用に実刑化で
きぞして必要ならば防腐剤を１６５　／ＪＯして単位薬
徴形態、アンプル−またはバイヤル容器中で提供されつ
る。組成物はまた油性捷たは水性ビヒクル中にま、・け
るＷＡ濁液、溶液または乳濁液のような形態もとること
ができ、ぞ１して懸濁剤、安定剤および／ま／χ１寸分
散剤のような製剤６’Ｍ製剤を含有しうる。あるいｔｉ
また活性成分は使用前に適当なビヒクル例えば滅菌した
／ξイロジエンのない水を用いて再構成ｒるための粉末
形態であることもできる。

所望ならば、かかる粉末製剤は活性成分の水溶性を改良
するためおよび／またはその粉末が水で再構成さｔした
場合に生ずる水性製剤のｐＨが生理学的に受容１７うる
ことな１呆１□＋Ｅｌ”る、ζｖ）（ご適当な無Ｔぴ＋
１−塩基を含有し９る。あイ〕いｉ；ｌ：また塩基だぞ
゛の粉７ＫがｉＴ’　ｆｌｉ成い！しる水中（・こ保存
ノーる。こともＣき４）。塩ノ１しは、１夕１］、を−
ば；Ｑｉｌ：　４ｉ、Ｑ　４４″４塙ｌ四えば炭ｒ４安
　す　ト　リ　ウ　ノ１、　　重　炭１伎　す　１・　
　リ　ウ　ノ、　、す　た　（・よ　酸１′１貨　すト
リウノ、であイ１　；’；’　、または有＋追晶基・ゾ
ｌえはリンノナフλはリジン酢酸塩でありうる。

こ）しら抗生物質［ヒマ′量物はチア化、闇えげ力〃オ
脂斗、／ζはｊｌｏのクリセリドのような；工に川の坐
楽ノル削ケ？−Ｕえば１￥１、「る坐１１すとし〔袋剤
化丈ることもできる。

！４１Ｉ物疫病物療病治療組成物は列えは長期持続性ま
之は速効性基剤中の乳腺用ｆＪＭ剤として製剤化できる
。

本発明の組成物（ｌま投与力１人ｔこｈ″Ｓ１〕て１１
．１多以上、例えば［１１〜９９％の活性′；勿質を含
有し９る。

組成物が薬量単位からなる鵠ば、各部位はｉｏ。

〜６０００〜、例え＆、Ｉ：　２０　［Ｊ〜２０００〜
の活娃成分を含有−Ｌるのが好ましい。成人冶ｒＷのだ
めの１８臘はなかん−ｒ〈感染の性質および投与の径路
と頻）Ｗに応じて１日当９２０Ｕ〜１２ｏｏｏｙｙ％■
えばＩＬ１００〜９　ｔ）　ＯＯ７ｖが好ましい。〜般
に、成人の治療において１・よ例えば活性ノ戎分１日当
シ４υυ〜４　ＬＪ　ＯＯＩｎｙな用い、静脈内または
筋肉内長与か、なさｌＬよう。プソイドモナス感染の治
療ｆ（＋’Ｊ、’より多量が必要とさ）１．つる。ある
状況、　ｌｆｌえは新生児の治療においては、よシ少な
い架緘小泣およびＩ　ＩＩ融／）叩４ｊ乏しいで・らろ
う。

不尾明にょろり元生吻′醒化合′吻は抗生吻”霞列えば
−＜−＝シリン止／ヒは１１ｐのセファ【Ｉスボリノの
よｒ）な浦り治ブ女削とホ１■みばせて投与されうる。

以Ｆの例によシ本珀明ン説明ｊ’／：）６ン％Ｊ夏ばｒ
べ“Ｃ摂氏による・もツクとノ°る。ＤＭＢＯはノメチ
ルスルホギシドである。ンープシル（８ｏｒｂｓｉｌ）
　Ｕ　３０は英国う／カシャー州、ウアリント／のジョ
セフ・クロスフィールド・アンド・リ−ｙ（Ｊｏｓθｐ
ｈＯｒＯｓｆｉｅｌｄ　ａｎｃＬ　５ｏｎ）社によυ製
竜されるシリカゲルである。アノパーライトＴ、ＬＡ−
２は弱塩基性の液体陰イオン交換樹脂である。アンバー
ライ）　ＸＡＤ−２樹脂は非官能ｊ生の巨大網状樹脂で
あシ、これらはいずノＬも米国フイラアルノイア州のロ
ーム・アンド・ハース（Ｒｏｈｍ　ａｎａ　Ｈａａ日）
社により＃造される。

製法　１ エチル（Ｚ）−２−シクロプロビルメトキノイミノ−２
−（２−１リチルノ゛ミノチアノ゛−ルー４−イルンア
セフ゛−ト エチル（Ｚ）−２−とドｒフキジイミノ−２−（２−ト
リチルアはノチ−ｒ）゛−ルー４−イル）アセテ−Ｉ・
塩ｒ設ｉＭ（３υ９）を７時間２１°で窒素ドにおいて
炭ｔｍカリウム（３０９）含有ジメチルスルホキシト（
１５０肩））中でシクロプロピルメチルブロマイド＜１
ｓ、５ｐ）と共に撹（＋シた。そのγ昆合物をメチレン
クロライドと水との間に分配した。その水性層をさらに
別のメチレンクロライドで抽出しそしてその有ａ溶液を
一緒にし、これを水洗した。（ｊｉＵ酸マグネシウムで
乾燥後溶液を濃縮しついでソーブシルＵ３０シリカケ゛
ル（２００９）のカラム上に載せた。こりカラムを石油
エーテル（沸点４０〜６００）中の酢酸エチル（１０〜
６０チ）で溶＃させた。適当−！るフラクションを蒸発
させて前記表題化合物を得た。（２１３，９９）；’Ｊ
ｎａＸ（エタノール）２３４．５ハｍ（Ｅ：！４０３）
；λ□、（１２５４，５ハｍ（Ｂ：二３０２）　、２５
９．５ハｍ（Ｆｉ：！２６７）　、２６５ハｍ（ｇ：二
２２９　）、２７１．５ハｍ（Ｅ”１９０）および２９
４ハｍ（Ｆ：！１１１　）　；νｍａｚ　（’ｊＨＢｒ
５　）１０π 弼９８（ＮＨ）　、１７５０（エステル）、および１５
９３および１４９１ｔｙｔＴ　’（芳香族二重結合）。

製法　　２ （ｚ）　−２−シクロプロピルメトキシイミノ−２−（
２−トリチルアミンチアゾール−４−・イル）酢酸 製法１の生成物（２０９）なエタノール（２００ｍｌ）
中に溶解しそして水（４０ｍ／）中圧おけろ水酸化ナト
リウム（３，１２９）を加えた。その混合物を４５分間
還流したところ、・その１ハ」に沈殿が生じた。エタノ
ールのいくらか（約１５０ｍ／）を蒸留しそして残留物
を冷却した。その混合物をメチレンクロライドおよび２
１Ｔ塩酸を含有−する水（７０ｍｌ　）の間に分配させ
た。その有機層を水洗し、各水性層をさらに別のメチレ
ンク［丁ライドで逆抽出した。有機層先−緒にし、これ
を鍾酸マグネシウムで乾燥きせついて蒸髭させて前記表
題化合物（２０９）を得た。λ１ｎｆｌ　（エタノール
）２３４５ハｍ（［６８３）２５９．５ハｍ（Ｅ：！２
４２）、２６６．５　ｎ　ｍ（Ｂ　＜　二２２６　）お
よび２７２．５ハｍ（Ｊｌ！２１７）　；Ｉ／ｍａＸ（
ヌジョール）３２６０（ＮＨ）および１６８５−ｍ−’
　（酸）。

製法　ろ ジフェニルメチルＣ６Ｒ，７Ｒ）　−３−ブ〔二ｒモメ
チル−７−（Ｚｉ２−７クロプｒゴビルメトキシイミノ
−２＝（２−）リチルアミノチアゾー、ルー４−イル）
−アセトアミド〕セフ−ろ一エムー４−カルボヤシレー
ト 窒素丁で攪拌しながら一２０°においてメチレンクロラ
イド（１０ｖｔ）中にお・けるＮ　、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１１３８屑ｌ）の溶液にオキザリルク［１ラ
イド（０，６７ｄ）を加えた。この混合物を１０分間氷
−水冷却しながら攪拌しついで−２０゜に再冷却１〜た
。こオＬに（Ｚ）　−２−シクロプロピルメトキシイミ
ノ−２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル）
酢酸＜１．９４９）を加えそしＣその溶液を１０分間氷
水冷却しながら攪拌しついで−２００に再冷却した。こ
れにＮ、Ｎ−ジメチル゛アニリン（＋、７６＃ｌ）含有
のメチレンクロライド（１０ｍ／）中におけるジノエ＝
Ａ・メチル（６Ｒ，７Ｆｋ）　−７−アミノ−５−フロ
モノチルセフ−５−エム−４−カルボキシし・−）（１
，９８９）の懸濁准を加えた。この混合物を１時間に４
つたって放置して２１０に加温させしめるにつｉ’１−
ｊＰｉ明な溶液が生成した。この溶液を希塩酸および水
で洗浄し、各洗液をさらに別のメチレンクロライドで逆
抽出しそして各抽出物を一緒にし、これを硫酸マグネシ
ウムで乾燥させついで蒸発させて小容量にした。この溶
液を酢酸エチル中グフソーブシルＵ３０（５（１）にノ
Ｉ均し、て濾過し−（して溶出液を蒸発させた。残留物
（３，５４５’）をジエチルエーテル／石油エーテル（
ｉ１８点４０〜６００）から品用さすて前記表題化合物
（２，４５９）をイ鮮た。ｍ、ｐ、１３５〜１４７°、
（αＪ１）’　　１　ｉ、　９°（ｃＱ−６，０ＨＣ１
５）。

実施例 （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−シクロプロピルメトキシイ
ミノアセトアミド）　’−３−（ｉ−ピリジニウムメチ
ル）セフ−６−エノ・−４−カルボキンｌノートジ塩酸
塩 窒素Ｆ−２０°において２メヂーレンクロライド（２０
ｍｌ　）中におけるＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＣＤ
、７６ｓりの攪拌溶液にオキザリルクロライＩ”　（０
，７４ｍｌ　）を加えた。この混合物を１０分間氷水冷
却しながら攪拌しついで−２００に再冷却した。これに
（Ｚ）　−２−シクロプロピルメトキシイミノ−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（３，
８７９）を加えそしてイの溶液を１０分間水浴中で攪拌
した。この浴〆浅を一２０℃に再冷却し、これを激しく
攪拌しながら−７’におへい゛〔工業用変性アルコール
（２４＝＋／）：ｂ−よびトリエチルアミンＣ４，７ｍ
１）を含有ｒろ水（６ｍｌ）における（６Ｒ，７Ｒ）　
−７−アミノ−６−（１−ビリジニウノ、メチルンセフ
ーろ一エムー４−カルポキンレートジ塩酸塩二水和物（
３，０４，９）の溶液に加えた。この溶液を１５分間に
わたり放置して２１゜に加温させた。ついでそれを水で
２１０１洗浄し、その度にメチレンクロライドで逆抽出
した。有機層を一緒にし、これを硫酸マグネシウムで乾
燥させついで蒸発させてガム状油状物を得、これをジエ
チルエーテルで磨砕１−２て固体（４，５８ｊｌ）を得
た。この固体（４，３１９）を蟻酸に溶解しついで濃塩
酸（１，６ｆｆ／）を加えた。２１°で１時間攪拌後混
合物をｐ」１φしそして沖塊を蟻酸で浸出した。炉液を
一緒にし、これを蒸発させそして残留物をアセトンで磨
砕して前記辰題化合物（３，２Ｄア）を得た。〔α：］
ｊ’−３ｓ、ｏ°（０１，２６，ＤＭＳＯ）　；λｍａ
ｘ（ｐＨ６パツフアー）２５５ｎｍ＜、３０７月λ１ｎ
４２４０ｎｍ、（Ｃ！、２’８７）および２８９．５ｎ
ｍ（川！１２８）。

実施例　２ （ａ）　　第３級ブチル（６Ｒ，７Ｒ）　−３−アセト
キシメチル−７−（（ｚ）　−２−（シフ［７プロビル
メトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ−
／ｌ、　−４−イル）アセトアミド〕セフ−６−ニムー
４−カルボキシレート 窒素下で］党拌しながら一２０°においてメチレンクロ
ライド（２０ｄ）中におけるジメチルホルムアミド＜０
．７６１１）の溶液にオキザリルク「１ライド（０，７
４イ）を加えンｔ０氷水冷却しながら１゜分攪拌した後
に混合物を一２０’に再冷却しそして（Ｚ）　−２−シ
クロプロピルメトキシイミノ−２−（２−）リチルアミ
ノチアゾールー４−イル）酢酸１．８８ｐ）を加えた。

水冷却しながら１０分経堝後、その溶液を一２０’に再
冷却しそしてＮ、Ｎ−ジメチルアニリン（２，５２肩ｌ
）を含有するメチレンクロライド（２０ｍ／）中におけ
る第３級ブチル３−アセトキシメチル−７−アミノセフ
−３−エム−４−カルポキシレー１　（３，２８９）の
溶液を加えた。この溶液を１時間２１°で攪拌（７たつ
ついでとの溶液を希塩酸および水でｌｌｆｉ次洗浄１７
、その都度メチレンク「１ライドで逆抽出した。有機溶
液を一緒にし、こｉｔ、を硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濃縮しついで酢酸エチル〔石油エーテル（沸点４０〜
６０°）中における１０〜４０チ〕中ソーブシルＵ３０
　（１５ｒＥ９　）上でクロマトグラフィーにかけて前
記表題化合物Ｃ５，７９９）をイ尋た。［α〕ｏ＋２５
．３°（ｃｌ、１１．ＯＨＯｌｇ）、νｍａｚ（ＯＨＢ
ｒ３）３４００（ＮＴ（）、１７９０（β−ラクタム）
、１７２９（エステル類）、および１６８９および１．
５１２ｃｍ−’　（アミド）。

（ｂ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−３−７セトキシメチル−
７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−シクロプロピルメト今ジイミノ〕アセトアミド
セフ−３−エム−４−カルボン酸、塩酸塩前記（ａ）１
横の生成物（５，６０ｊｌ）を％’を散（２２ｓ＋７）
に溶解しそして濃塩酸（１，６９ｄ）を加えた。この溶
液を１時間２１０で攪拌しそしてその混合物をｐ１尚し
た。ＦＭな蟻酸で浸出させそしてｐ液を一緒にシフ、こ
ノ１．を撹拌さｔｚたジイソプロピルエーテル（６２０
ｖ／）に加えた。沈殿をｒ過により集め、ジインプ「１
ビルエーテルで洸浄しついで乾燥させて前記表題化合物
（３ｉ７ｊｌ）を得た。

〔α〕、’、’＋３７．２５°（ｃｏ、ｓ９．、ｏＭＳ
ｏ）、νｆｆＲＬＸ（ヌジョール＞　３７０Ｄ−２３０
０（ＮＨ，およびＯＨ入１７８０（β−ラクタム入１７
２５（エステルおよび酸）および１６６２および１５４
　ｈ−’　（アミド）。

（ｃ）　　（６Ｒ，７，Ｒ）　−７−［（ｚｌ　２−　
（２−７ミノチアソールー４−（ル）−２−シクロプロ
ピルメトキシイミノアセト′アミド）−３−（４−カル
バモイル−１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−
４−カルボキシレート 前記（ｂ）工程の生成物（１，５８ｐ）を炭酸水素ナト
リウム（５００ｍｇ）と混合し合して５０’に加温しな
がら水（２ηｌ）を徐々にｊＸＩえるとシロップが生成
した。イソニコチンアミド（１，４５９）を加え、続い
てさらに別の炭酸水素ナトリウムを加えてその混合物の
ｐＨを７．ｏＫ副調整た。沃化ナトリウム（６，６７９
）を加えそしてその溶液を攪拌しながら８０°に加熱し
た。この溶液を３５時間８００で加熱した。そのシロッ
プを放置して冷却させ、ついで振盪さψながらアナトン
（２５０だｌ）で希釈１〜た。固体をＰ１尚により集め
そし、てアセトンで充分に洗浄しついで真空中で乾燥さ
せた。固体を水に溶解しついでアンパーライトＸＡＤ−
２ｍ　ｉ　Ｏカラムに適用した。こりカラムを水ついで
水中の２５チエタノールで溶離させた。

各フンクションをそれらのＵＶスズクトルを調べること
により分析しそして溶出液の各適当な部分を一緒にしつ
いで蒸発させて油状物を得た。

この油状物をアセトンで磨砕してに＋Ｊ記表題化合１勿
０６０＋１り）をイ舒た。　λ＋＋＋ａｚ（ｐＨ６ホス
フエートバツ１ヂ ファー　ン２．’＋１ｎｍ（Ｆ、１ｃｒｎう６８）、λ
ｉ　ｎ　ｆ’　１２５　’−５０ｍ（Ｒｈ　、；＝、ｊ
　０８　）および２９２　ｎ　ｍ（Ｅ　＋　ｔｍｌ　４
６　）　ニジｍａＸ（ヌジョール）　１７７５（β−ラ
クタム）、１６８０（アミド）Ａ−よび１６１５（７）
−１（カルボキシレート）６実ｈイ１汐り　　３ （６Ｒ，ｚｒｔ）　−７−（（ｚ）−２−（２−ｒミノ
チアゾ・−ルー４−イル）−２−シクロプロピ゛ルメト
キシイミノ′ｒセトアミド、］　−５−（１−ピリジニ
ウムメチル）七ノー６−ニムー４−カルボキシ１／−一
ト 土ＡＩ：　表：、：’−Ｊ化合物ノシ塩Ｔ１ｋｊｉｉａ
　（４２０”９　）を水（５ｍ／Ｉ）と共にＮ　ｉ’ｌ
゛Ｌ　（１，−Ｃｈ’ｌ；　？ｄ４　ｖザル（４＋＊Ｊ
りおよびγン・２−ラ・ｆトＴ〕Ａ−２慎１カ旨（（１
６呵Ｉ）な滴加して混合物をｐＨ５，２に調整した。伺
機層をざらに、別の水で抽出しそして水性層を−、Ｙｎ
にし、これを酊Ｔにエチルで、’ｉ’ｅ浄した。それを
蒸ヤｔさせてガムを得、こり、をアセトンで磨砕して前
記表題化合物（２７０■）を得た。〔α、）ｆｉ’−６
９，７刹旦１．１４　、　Ｉｏ）；λｍａｘ（ｐＨ６バ
ツフアー）２５６ｎｍ（ｇ：、！５６２）；λｉｎｆ１
２４１ｎｍ１チ ＜　Ｋ　４．＋４０　）および２９２　ｎｍ　（Ｅ　−
二１４５　）。

実施例　４ （ａｌ　　シフニーニールメチル（ＩＳ、６Ｒ，７Ｒ）
−３−ブａモメチル−７−（（Ｚｉ２−シクロプロピル
メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミンデアゾール
−４−イル）アセトアミド〕セフ−ろ一エムー４−カル
ボキシレート１−オキシド ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−３−ブロモメチル
−７−（Ｚ）　−２−シクロプロピルメトキシイミ／−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕セフ−ろ一エムー４−カルポキシレー）（１
，２５１）をメチレンクロライド（１０肩ｌ）中に溶解
し、これに３−クロ口過安息香＃（２９２ｖＩｆ）を攪
拌および氷水冷却しながら加えた。３０分後、この溶液
を炭酸水素ナトリウム水浴敢および水（２回）で洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥きせた後、溶液を濃縮しつ
いでソープシルＵ−３０（５υ９）のカラム上で梢製し
そしてそれを石油エーテル（沸点４０〜６００）中の酢
酸エチル（５０〜８０チ）で溶離させて前記表題化合物
（Ｌ　１９　）を得た。〔α〕ｆｉ’　＋１４．２゜（
Ｃ１，２３，０Ｈ（３１，）　；λ１ｎｆ１２４４．５
ｎｍ（Ｅ；！２６０）２５ａ５ｎｍ１％ （ＩＱ　、　、２５２　）、２６６ｎｍ（Ｋ：ｐ２５）
、および２７２　ｎ　ｍ　（Ｋ　ｑ　ｂ　１４　）。

（１）Ｊ　　シフ、ｒ−ニルメチル（ＩＳ、６Ｒ，７Ｒ
）　−７−Ｃ（Ｚ）　−２−シクロプロピルメトキシイ
ミノ−２−（２−ドリチルｒミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド、］−３−（１−ピリジニウムメチル）
セフ−ろ一二ムー４−カルボキシレート１−オキンドブ
ロマイド 前記（ａｌ工程の生成物をピリジンＣＤ、２ｔｐｒｌ）
に溶解しそしてその溶液を約２．５時間２１°で攪拌し
た。その溶液をジエチルニーアル（８ηｔ）で希釈しそ
して１０分間攪拌した後に沈殿をｐノ［有］によシ集め
、ジエチルエーテルで洗浄しついで乾燥させて前記表題
化合物（９０ｆ’ｌｆ）を得た。〔６９口１−６５．２
°（Ｃ１，３８＋　０ＨＣ１３）　＋　’ｍａｚ　（５
Ｚジヨー４　＞　３７００−３１００（ＮＨおよび■Ｉ
２０）、１８０３（β−ラクタム）、１７２７（エステ
ル入１６８２＋１５１４（アミド）および１０２＆−、
＋　　（スルホキシド）。

（Ｃ）　　ジ７工＝ルメー１−ル（６Ｒ，７Ｒ）　−７
−（（Ｚｉ　２−シクロプロピルメトキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド）−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エ
ムー４−カルボキシレート混合ハライド ジフェニルメチル（ＩＳ、６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（Ｚ
）　−２＝シクロプロピルメトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）
−１−（１−ピリジニウムメチル）セフ−６−エ１１−
４−カルボキシレート１−オギシドブロマイド（ろ００
２号）を氷水冷却しながらアセトン（２ｍｌ　）中の沃
化カリウム（０，２４Ｆ）ど共に！１ｗ流液状態で攪拌
した。約１．５時間冷却しｌがら攪拌した後に水（１５
ゴ）に溶解したメタ叡種仙酸す）　ｌ）ウノ、（０，１
２ｊｌ）中に注いだ。生成する沈殿をθ・過によシ集め
、水およびジエチルエーテルで洗浄しついで乾；、１モ
させて前記化合物（５１３（Ｊ　’ｖ）　）を得た。ν
ＩｎａＸ（ヌンＨ−ル）　３７０１−３１００（ＮＴ（
入１７９０（β−ラクタム）、１７２１　（工；’−チ
ル）訃よび１６７９および１５１８ｃｍ−’　（−Ｊ’
ミド）；ｒ（ａ　−ＤＭＳＯ）は１．０３、１．３３オ
よび１８２（ピリジニウムプｔＪ）　７　人３．０８（
ａｏｏａＨ）、６．２３（チ’７ゾールプｏ　ｌ−ｙ　
）、４．０５（ｄ、、ｄ、　Ｊ９オよび５Ｈｚｉ７−Ｈ
）および６．０８（ｄ、Ｊ６Ｈｚ；ＮｏｃＩＩ（２−）
をＪ有する。

（ａ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−シクロプロピル
メトキシイミノアヒトアミド〕−３−（１−ピリジニウ
ムメチル）セフ−６−二ノ、−４−カルポキンレートジ
塩職塩 ジフェニルメチル（６，Ｒ，７Ｒ）　−７−（ｆＺ）　
−２−シクロプロピルメトキシイミノ−２−（２−トッ
プ−ルアミノチノ′ノール−４−・丁７・Ｌ）アセトア
ミド、１−３−　＜　１−ビリジーウノ・メチル）セフ
−５−エノ、　−４−カルホヤ／レート混倉ハライド（
２ｆＪ（Ｊｌｌｙ）を２１０て蟻１−Ｒ（［Ｌ　ｔ３　
、＝ｔｔ　）と混合しそ゛してよ塩＃！／、（Ｃ１，０
６ｄ　）を加えた。この混８′物を２１ｆ＃　ｆＨｊ２
　ｉｏ−Ｃａ拌しツイテｌ’ｌ’　＋Ｉ４　Ｌ　ｉ’ｌ
。ｒ塊を蟻ｌ′俊で浸出さ−ピそし又Ｕ１ｉ改を一ノ、
省ｉ％　Ｕ、こノ１．なアセトン（１０ス／）ふ・よＯ
・エーテル（６・１／）に加えた。

沈殿をｖ′ｉ過により集め、洗浄しついで乾°宵ユさｋ
てその分光特性が実施例１の生成物のｆ−１１，と類似
したＡｉＪ記表題化合物（２２ηｒｙ）を得た。

実施例　５ （ａ）　　ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（
（Ｚ）　−２−シクロプロピルメトキシイミノ−２−（
２−トリチルアミンチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド）−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−２−エム
−４−カルボキシレートブロマイド ジフェニルメチル（６Ｒｌ　７Ｒ）　−３−ブロモメチ
ル−７−［（ｚ）−２−シクロプロピルメトキシイミ／
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４〜イル）ア
セトアミド〕セフー３〜エム−４−カルボキシレート（
１００〜）をピリジン（（１２ｍｌ　）に浴解し、その
溶液を６時間２１ｏで攪拌した。その溶液をジエチルエ
ーテル（Ｆ３ｔｘｌ）で希釈しついで１０分後に沈殿を
濾過によシ集め、ジエチルエーテルで洗浄しついで乾燥
させて前記表題化合物（１００〜）を得た。νｍａＸ（
ヌジョール）易９０（ＮＨ）、１８０９（β−ラクタム
）、１７３０（ｚ７．チル）および１６８２および１５
１　”ｙｍ−’　（７ミド）　；　Ｔ（ｄ６−ＤＭｓｏ
）は１．０へ１．４２および１．９３　（ピリジニウム
プロトン）　、３．０５　（ＣＯＯＯＨ入３．２１（２
−Ｈ）、３．２４（チアン゛−ルプロトン）、４．４２
（ｄ、ａ、Ｊ９および５）（Ｚ　；　７−Ｈ）、および
６．１２（ａ、、Ｊ６）（ＺｉＮＯＯＨ２−）を含有す
る。

（ｂ）　　ジフェニルメチル（Ｉｓ、６Ｒ，７Ｒ）　−
７−（（Ｚｌ　−２−シクロプロピルメトキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド）−３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−６
−エムー４−カルボキシレート１−オギシドプロマイド ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚ）　−
２−シクロプロピルメトキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−
（１−ピリジニウムメチル）セフ−２−エムー４−カル
ホキシレートブロマイド（５０ＤＴ５）を攪拌および氷
水冷却しながらメチレンクロ２イド（５＃Ｉ／）中で溶
解した。これに３−りＩＪ　Ｕ　１局安息香酸（７０す
）を加えた。１．５時間葭亡の浴（攻を炭酸水素ナト’
／ウム水溶故および水で（ＩＱ　ｒｌしついで硫酸マグ
ネシウムで乾燥さゼた。ｔの溶液を熱情させてカム状物
を得、こノシをジエチルエーテルで磨砕して固体を得た
。

この固体をメチレンク［１ライド（５４／）Ｋ溶解しそ
して濱らに３−クロロ過安、四ＷＮ＆（２ｘｓｏ■）を
３０分間隔で加えた。この溶液を炭酸水素ナトリウム溶
液、メタ取拒硫酸ツートリウム溶液千して水で洗浄しつ
いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸ゾ色後残笛９勿
をジエチルて−ｒルで磨砕して粗製の表題化合物（２６
０〜）を傅だ。生成物の１部試不斗をメタノールおよび
ゾロ・ξノール／水混合物中のソーノシルＵ３ｏ（５９
）上でのり［ｌマトグジフイ−（ｌこより′＃！製して
その分光特性が夾／Ａ例４（ｂ）のそｉｚと類似した前
記表題化合物を得た。

実施例５（ｂ）の生成物を実施彩すの−１（ｃｌおよび
４（ｃｌ）のように、咄冗および脱採跪して（６Ｒ，７
Ｒ）　−７−４（Ｚ）−２−（２−アミノデアゾール−
４−イル）−２−シクロプロピルメトヤシイミノアセト
アミド）−，５−（ｉ−ピリジニウムメチル）セフ−６
−二ｌ、−４−カルポキンレートシ塩酸塩が得られる。

例Ａ、注射用乾燥粉末 滅閑したＣ６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚｌ−２−（２−
７ミノブアゾールー４−イル）−２−（シクロプロピル
メトキシイミノ）アセトアミド」−ろ−（１−ビリジニ
ウトメチル）セフ−５−エノ・−４−カルボキシレート
を各容器の含有量が５００ｑ９の無水の純粋物質＆′（
、なるよ’）　ｉ′（ｒｒラスバイＶル中に無菌状態で
入力、る。そのバイヤルの頂部空間を滅菌窒素で）ぞ−
ジする。そハ、らの瓶をカ゛ス交換−！たは微生物の進
入を防ぐためにクリンプにより適用されるゴム円盤また
は栓および全極ンールを使用して閉じる。この製品は投
与直前に注射用水または他の適当な滅菌ビヒクル中に溶
解することによりｍ製されうる。

本発明による化合物の生物学的献験結果の若干を以下に
示す。

１）最小阻止濃度（ＭＩＯ）の測定 新たに調製された供試溶液の一連の２倍希釈を、富化成
分を加えたかまたはこれなしのアインセンンテス）（Ｉ
ＦＩＯθｅｎｓ１ｔθｅｔ）寒天中に生成させそしてこ
れをベトリ皿に注いだ。プレートにマルチボ゛インドイ
ノキュレータ−を使用して接種して表１に示されている
困の約１０５個の１０ニ一形成単位を含む点接種を与え
た。この菌の多くのものは臨床単離株である。３７℃で
１８時間培養後、増殖抑制最低濃度として、微生物数／
　ｍｌでＭＩＯを読んだ□ Ｎ）　　　ド） Ｃ％Ｊ　　ｗ　　ｖ−ｙ−ｃｏ　　ＣＮ　　、−ｗ　　
、−Ｃ％Ｊ　　−ｏ　　ｙ−−Ｑ　　ＣＮ　　ｄ　　ｄ
哨　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　Ｖ−（イ）　　ｒｌ　　　　　哨　　の　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（９Ｌｌ’）
　　　０　　０ ｖ−ｖ−ｏｏ　　Ｃ３Ｃ−Ｊ　　ｄ　　ｄ　　−−ｗ−
ｖ−−ｑ　　−ｏ　　−ｃｒ　　ｄ　　ｃｌ　　ｃｓ−
Ｍ　Ｍ 閣　閣　閣　　目　国　　閾　閣　国　国　　閾　　凶
　国　　国　　閣　　国　　国つ　Ｏ−０リ　０　１／
’１　　寸　の　ｈ　寸　ω　カ　　−の　区　　ｒＩ
−１へ　　へ　　へ　　・八　　ヤ　　−へ　　心　　
心　　心　　ｂ　　・５　　・き　　小　　（（２）マ
クスの保護試験（ＥｉＤ５（１２５匹のマウス群に腹腔
内的に１．５チ不活性化イースト懸濁液０．５−の細菌
チャレンジを与えた。０．２艷の食塩水中供試化合物の
２種の処理薬ｉをチャレンジ後１時間および５時間に皮
下に与えた。チャレンジの５日後の生存数を計算し、そ
して供試化合物の活性を平均有効薬址で表わした。使用
された大腸菌株はセファロスｄ９リン感受性株である。

第２表　　マウス保膿試験 Ｆｉ　Ｄ　５Ｑ　ｍ９／　Ｋｇ　／薬量供試化合物 微　　生　　物　　　　　　　　　Ａ　　　　　　Ｂス
フフィロコックス・アウレウス　８５３Ｋ　　　　２．
１　　　　　６．２大腸菌　　　　８５１Ｋ　　Ｏ１４
＜Ｃ１，８３ン　β−２クタマーゼに対する安定性部分
精製酵素の存在下にβ−２クタム項のＵＶ吸収（通常は
２６０〜２６５　ｎｍ領域）の消失をモニターすること
により分光的に測定された。それはセファロリジンとの
相対値により示される（セファロリジンは各微生物に対
しての安定値１とする）。

第５表　　β−２クタマーゼに対する安定性（セファロ
リジン基準） ｐ９９　　　　　　　　　＞３０　　　　　　＞５０Ｘ
工　　　　　　　　　　１６．８　　　　　＞３０ＴＫ
Ｍ　　　　　　　　　　２Ｂ、４　　　　　＞３０ｐｃ
ｘ　　　　　　　　　）３０　　　　　　＞３０４）　
毒　性 ０）水性炭酸ナトリウムに溶解した供試化合物人を６匹
の雌のＣＲＨ白色マウス（体重１６〜１８５２）の群に
２　ｙ／ｋｙの単−薬鼠て皮下投与した。

２０間動物を観、察した。

供試化合物Ａはこの群のマウスに死を生ぜしめずぞし７
てこのことはこの化合物が２２Ａ？以上のＬＤ　５Ｑを
有し°Ｃいることを示し７ている。

（ｈ）　　ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよ
び重炭酸す）　ＩＩウノ、を代有′する食塩水中の供試
化合物Ｂの溶液を５匹の雌ＣＲＨ白色マウス（体ｆｉ、
’　１８〜２２　ｙ　）の群に５１］　Ｄ　ｙｎｙ／に
９の単−薬ＦＪで腹腔向後りＩ、た。動物を１４日間観
察１．に、。

供試化合物Ｂばこの仰のマウスに死を生ぜしめなかった
。このことはこの供試化合物が５００ｍｇ／ｋｇ以上の
ＬＤ５（１を何していることを示１−・ている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式■ （式中Ｒはろ−または４−カルバモイル基または水素原
   子である）を有するセファロスポリン抗生物質およびそ
   の無毒性塩および無毒性の代謝上不安定なエステル。 ２）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｈ３Ｐ　２−　（２−
   ７ミノチアソールー４−イル）−２−シクロプロピルメ
   トキシイミノアセトアミド）−３−（１−ピリジニウム
   メチル）セフ−６−エムー４−カルボキシレートである
   前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）前記特許請求の範囲第２項記載の化合物の無毒性塩
   および無毒性の代謝り不安定なエステル。 ４）　　Ｎ−保循されそしてカルボキシル保護された形
   態にある前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５）前記特許請求の範囲第１項記載の化合物を製造する
   ＶＬ：、あたシ、 （ＡＪ　　式■ ザ見 （式中Ｒは前記特許請求の範囲第１項に定義さｆしたと
   おシであυ、Ｂは〉ＳまたはンＳ→０であシ、そして２
   −１３−および４−位に架かる点線はその化合物がセフ
   −２−エムまたはセツー６−エム化合物であることを不
   す）を有する化合物またはその塩またはＮ−シリルｄ導
   体、または４−位に式−（、！ＯＯＲ＋　（式中Ｒ１は
   水素原子またはカルボキシル保護基である）を有する基
   を有しそして会合−イメンＥ−を有する相当する化合物
   を弐ｍ （式中Ｒ２はアミノまたは保睦されたアミノ基である）
   を有する酸またはその塩、またはそれに相当する゛アシ
   ル化剤を用いてアシル化するか、または （Ｂ）　　式■ ２ （式中Ｆ１．２．Ｂおよび点線は前記定義のと才？シー
   ＣＩＢＤ、Ｒδは水素−！／こにしカルボキシルｆＭ　
   ａ）ｋでありそしてＸは求核端のｊＴ！！、換しうる残
   基である）を有する化合物またはその塩を式Ｖ（式中Ｒ
   は前記特許請求の範囲第１項に定義されたとおシである
   ）を有するピリジン化合物と反応させ、しかるのちぞ１
   １ぞれの場合に必要ならばイして／または所望ならば任
   意の下記反応すなわち １）△２−異性体の所望のΔＳ−異性体への変換、１１
   ）Ｂが”：；、　Ｓ−＋Ｏである化合物の還元によるＢ
   が〉Ｓである化合物の形成、 １１１）無毒性の代謝上不安定なニスデル官能分へのカ
   ルボキシル基の変換、 ｌｖ）　　無毒性の塩の形成、および Ｖ）カルボキシル保護基および／またはＮ−［！ｉ、！
   謄参の除宍 を任意の適幅な順序にて実力１１する ことからなる方法。 ６）式Ｈの化合物がＣ６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−６
   −（１−ピリジニウノ・メチル）−モノ−６−エム−４
   −カルポキシレートジＬＡｉｆ酸地である前記特許請求
   の範囲第５項記載の方法。 ７）薬学的相体またけ付形剤と一緒の活性成分としての
   前記特許請求の範囲第１項記載の化合物からなる薬学的
   組成物。 ８）前記特許請求の範囲第５項に定義さり、た式ＩＨを
   信する酸およびその塩、ニスデルおよび反応性銹導体。