JPS58210093A - セフアロスポリン抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、セファロスポリン化合物の改良に関する。更
に詳しくは、本発明は価値ある抗菌活性を有する新規な
セファロスポリン化合物およびその誘導体に関する。 本明細書におけるセファロスポリン化合物は［Ｊ、　Ａ
ｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｊ　ｉ８４巻第３４υ
０頁（１９６２年）の「セファム」に関して命名されそ
してセフェムなる語は１個の二重結合を有する基本セフ
ァム構造を意味する。 セファロスポリン抗生物ηは人間および動物における病
原細菌によって起った疾病の治療に広く使用されそして
特にペニシリン化合物のような他の抗生物ガに抵抗性で
ある細菌によって起った疾病の治療およびペニシリン感
受性、ψ者の治療に有用である。多くの場合において、
クラム陽性およびクラム陰性微生物の両方に対して活性
を示すセファロスポリン抗生物質を使用することが望ま
しくそして種々な型の広域スｄクトルのセファロスポリ
ン抗生物質の開発に多大の研究が向けられている。 すなわち例えは本発明者等の英国セ許明細書第１，５９
９，０８６号においては、オキシイミノ基がシン配置を
有している７β−（α−エーテル化オキシイミノ）アシ
ルアミド基を含有する新規ガ級のｔファロスポリン抗生
物個が記載されている。この級の抗生物個は、種々なり
ラム陰性微生物によって生産されるβ−ラクタマーセに
対する特に高度な安定性と共にクラム陽性およびクラム
陰性微生物に対して高度な抗菌活性を有しているによっ
て特徴づけられる。 この級の化合物の発兄は、炉に同じ分野における例えば
特定の級の微生物特にクラム陰性微生物に対して致着さ
れた性ηを有する化合物を見出す試みを刺激してきた。 その結果、例えは本発明者等の英国肴訂第１．５５５，
４７１号明細省には、就中式％式％ （式中、Ｒｘはフェニル、チェニルまたはフリル基を示
しそしてＲＷは水素せたはＣ１〜４アルキル基である）
の７β−アシルアミド側鎖および場合によっては置換さ
れているピリジニウムメチル基を包含する広範囲な種々
庁基から選択された６−位置換分を含有するセファロス
ポリン抗生物質が記載されている。 英国特許第ｉ、６０４，９７１号明細ｔに１よ、広範囲
な７β−および３−位側鎖１−７にするセファロスポリ
ン抗生物質が開示されている。７β−ｉｐ分の可能性の
若干は式 ％式％）（ （式中Ｒ”は就中２−アミノチアゾール−４−イル基を
示しそしてＲＺはカルノｚモイル基（でよってＮ　ｔｉ
＋されたアルキル基を示す）の側’ｐｈ　２包含しそし
て考慮される広範囲なる一位置換分の一つ（ｌＩによっ
ては＠換されて１．／）るヒ１ノジニウムメチル基であ
る。 また、英国％ｒｒ第１，６０５，１７５号明細壱にｌｅ
ｔ、ろ−位がアセトキシメチルにのみ限定され１いるけ
れども、就中７β−位に２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−カル／２モイルメトキシイミノアセト
アミト基を有する七７７０スボリン抗生物ηが開示され
ている。３−位が水素およびハロゲンに限定されている
けれども、同じ７β−位の基はヨーロッパ％訂出願第７
６３３号明細書に開示さり、ている。 本発明者等は、３−位におけるピリジニウムメチルまた
は３−または４−カルバモイルピリジニウムメチル基と
組合せて７β−位において２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（シン）−＜場合によっては置換さ
ｆｌているカルバモイル）メトキシイミノ−アセトアミ
ド基を選択することによって、広範囲な通常遭遇する病
腺酌にダｉして特に有利な活性（り下により肝細に記載
する）を有するセフブロスポリン化合物が得られること
を発兄した。 従って、本発明は一般式（１） （式中、Ｒａ卦よびＲは同一または異なりでそれぞれ水
素原子またはメチル甘た１ｊエチル基を示しそしてＲは
３−オたは４−カル、１モイル基オたは水素原子を示す
）のセファロスポリン抗生物ηおよびその非毒性の塩お
よび非毒性の代謝的に不安定なエステル？提供する。 本発明による好適な化合物は、Ｒ’お↓ひＲｂが同一ま
たは異なりでそれぞれが水素１県子せたはメチル基ｆ丁
す化合物である。 本発明しこよる化合物は、シンＭ’ｌｌ導体である。 ンン￥ｌＮ４形態は、カルホキザミト基に関する基の配
置によって定義さノする。本り１１細桝中においては、
シン６薗）オ ＼；＝＝・ｌニー〇・（○・ＮＨ− １２− として構造的に示される。 理解ネれるように本発明による化合物は幾何学的異性体
であるので、相当するアンチ異性体との若干の混合物を
生ずる５Ｊ能性がある。 本発明はまた、式（１）の化合物の溶媒和物（特に水和
物）および式（１）の化合物の４１毒性塩および代謝的
に不安定なエステルの溶媒和物を包含する。本発明はオ
だ、その範囲内に式（１）の化合物の代娩的に不安定な
エステルの非毒性塩およびその溶媒和物を包含する。溶
媒和物は薬理学的に許容し得るものでな目れはならない
ことは明らかである。 本発明による化合物は互変異性形態（例えば２−アミノ
チアゾリル基に関して）で肴在しそしてこＩ２′）よう
な互変異性形態例えに２−イミノチアソリニル形態が本
発明の範囲に包含されることは理解されるべきである。 本発明による化合物は、試験管内および生体内において
広域スペクトルの抗菌活性を示す。 本発明による化付物は、多くのβ−ラクタマーセ生産菌
株を包バするクラム陽性およびダラム陰性微生物に苅し
て高度な活性を有している、化合物は甘た、クラム陰性
およびクラム腸ｆｆ［生物によって生理σれるβ−ラク
タマーーＦに対する高ＩＷな安Ｔ性を有している。 本発明による化合物は、こ）１〜らのグラム陽性微生物
のベニンリナー七生産菌株を包含するスタフィロコッカ
ス・オーレウスおよびスタフィロコッカス・エビデルミ
ジスの菌株に対して高度な活性を示すことが判った。こ
れは、腸内菌料の種々な微生物（例えは工／エリンア・
コリ、フレフシエラ・ゾノイモニアエ、シトロバクタ−
・ジベルサス、エンテロノククター・クロアカニ、セラ
チア・マルセセンス、プロテウス・ミラビリスおよびイ
ンドール陽性プロテウス微生物例えばプロテウス・ブル
力リス、プロテウス・モルガニイおよびプロピデンス菌
種の菌株）、−＼モフイルス・インフルエンザの菌株お
よびアシネトバクタ−・カルコアセヂヵスに対スる高度
なγ占性ならびにシュードモナス菌ｆ中に文・１する良
好な活性と糾合わされている。 式（＋）の化合物中に存在する力／Ｌポキシル基の反に
、にょって形成され得る非７ｂ性の塩誘導体は、アルカ
リ金頴塩（例えはす）　ＩＪウムおよ０・カリウム塩）
およびアルカリ土類金（−塩（例えはカルシウム塩）の
ような無機塩基塩、アミノ酸塩（９１１え―リシンおよ
びアルキニン塩）、不機塩基堪（ｆｌＬｔＨツロカイン
、フェニルエチルばンジルアミン、ジベンジルエザレン
ジアミン　エタノールアミン、ジェタノールアミンおよ
ヒＮ−メチルクルコザミン塩）（Ｉ−包含する。、他の
非毒性の塩誘導体は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、燐酸、蟻酸およびトリフルオロ酢酸で形成された酸
付加塩を包含する。、塩はまた、例えばポリスチレン樹
脂訃よひアミノまたは第４級アミン基またはスルホン酸
基？含有する交叉結合したポリスチレンシヒニルベンセ
ン共重合体樹脂でまたはカルホキシル基を含有する樹脂
例えばポリアクリル酸樹脂で形成されたレジネートの形
態にあってもよい。式（１）の化合物の可溶性塩基塩（
例えはす）　ＩＪウム塩のようなアルカリ金属塩）は、
投与したときの体内におけるこのような塩の、＠、速な
分布のために治療適用に使用することができる。しかし
ながら、化合物（Ｉ）の不溶性塩が特殊な適用例えばデ
ポ製剤における使用に灼して望まれる場合は、このよう
な塩は例えば適当な有機アミンを使用して在来の方法で
形成することができる。 これらおよびその他の塩誘導体例えばトルエン−ｐ−ス
ルホン酸およびメタンスルホン酸との塩は例えばり、下
に１載する方法における式（１）の本発明の化合物の製
造および（または）精製における中国１体として使用す
ることができる。 式（１）の本発明の化合物のカルホキシル基のエステル
化によって形成することのできる非毒性の代謝的に不安
定なエステル誘導体は、アンルオキシアルキルエステル
例１−１ア士トキシーメチルまたは一エチルまたはヒバ
ロイルオキシメチルエステルのような低級アルカノイル
オキシ−メチルまたは一エチルエステルおよびアルフキ
ジカルボニルオキシアルキルニスプル例えばエトキシ力
ルポニルオキシェヂルエステルのような低級アルコキシ
カルボニルオキシエチルエステルを包含する。前述した
エステル誘導体以外に、本発明はその範凹内に他の生理
学的に許容し得る均等物すなわち代謝的に不安定なエス
テルのように生体内において式（１）のもとの抗菌性化
合物に変換される生理学的に許容し得る化合物の形態の
式（＋）の化合物を包含する。 理解されるように、本発明の化合物は、普通陽に荷電さ
れたピリジニウム基およびカルボキシレート基を含有す
るベタインの形態で存在しそしてそれ故に式（１）の化
合物のエステルおまひ塙１ま、ピリジニウム環上の陽電
荷と均衡するように陰イオンＡ○と会合する。このよう
な陰イオンはまた、非毒性であってそして非毒性の塩誘
導体を形成する前述した酸のいずれかの酸から誘導する
ことができる。 高度な抗菌活性のために好適である本発明による好適な
化合物は、Ｒが水素を示す前記式（１）の化合物すなわ
ち式 （式中ＲａおよびＲｂは前述した通りである）の化合物
およびその非毒性の塩および非毒性の代謝的に不安定な
エステルである。 本発明の特に好適な化合物は　ＢＡおよびＲ’ｂの両方
が水素原子またはメチル基を示すかまたはＨａおよびＨ
ｂの一方が水素原子を示しそして他方がメチル基を示す
式（ｌａ）の化合物およびその非毒性塩および非毒性の
代謝的に不安定なエステルである。 本発明の化合物ぼ、気道感染および尿路減染のような人
間および動物における病原菌によって起される種りの疾
病の治療に対して使用することができる。 本発明の他の実施態様によれば、前述した一般式（１）
の抗菌性化合物またはその非毒性塩または非毒性の代謝
的に不安定なエステルを製造する方法が提供さｉ］る。 この方法は、 （ロ）式 〔式中、Ｒは前述した通りであり、ＢはンＳまたは、８
→０（α−またはβ−）でありそして２−１３−および
４−位をブリッジする点線は化合物カセフー２−エムま
たはセフ−５−エム化合物であることを示す〕の化合物
またはその塩例えば酸付加塩（例えば塩酸、臭化水素酸
、硫酸、硝酸または燐酸のような鉄酸またけメタンスル
ホン酸マタはトルエン−ｐ−スルホン酸のような有機酸
で形成された）ｆたはＮ−シリル誘導体または４−位に
式−〇〇〇Ｒ１［Ｂ１は水素原子またはカルボキシル閉
塞基例えばエステル形成性脂肪族または芳香脂肪族アル
コールまたはエステル形成性フェノール、シラノールま
たはスタンナノール（該アルコール、フェノール、シラ
ノールまたはスタンナノールは好適には１〜２０個の炭
素原子を含有する）の残基である〕の基を有しそしてハ
ライド例えはクロライドまたはブロマイドまたはトリフ
ルオロアセテート陰イオンのような会合した陰イオン＝
０を有する相当する化合物を式 （式中　ＨａおよびＲｂは前述した通りでありそしてＲ
２はアミノまたは保護されたアミン基である）の酸また
はこれに相当するアシル化剤と反応せしめるか、 （Ｂ１式 （式中、Ｈａ、　Ｈｂ、　Ｒ’ｌ、Ｂおよび点線は前述
した通りであり　ｓ　Ｒ’は水素またはカルボキシル閉
塞基を示しそしてＸは求核性化合物の置換ｐＪ能能代残
基えばアセトキシまたはジクロロアセトキシ基または塩
素、臭素または沃素のようなハロゲンである）の化合物
またはその塩を式（式中Ｒは前述した通りである）のピ
リジン化合物と反応せしめるか、または （ｃ１式 （式中、　　Ｒ，Ｒ２、Ｂおよび点線は前述した通りで
ありそしてＲ４はカルボキシル基またはその活性化され
た誘導体を示す）の化合物または４−位に式−〇〇ＯＲ
１（式中Ｒ１は前述した通りである）の基を有しそして
ハライド例えばクロライドまタハフロマイドまたはトリ
フルオロアセテート陰イオンのような会合した陰イオン
Ｅ○を有する相当する化合物を式 （式中　ＨａおよびＨｂは前述した辿りである）の化合
物と皮層ζせしめ、 その後もｌ〜必要および（または）所望ならば適当な順
序で次の反応すなわち （１）望オしいΔ３−異性体へのへ２−異性体の変換、
（ＩＩ）　　Ｂが〉Ｓである化合物を形成するためのＢ
が；ｓ　−＋　Ｏである化付物の還元、（Ｉｌｌ）　　
非毒性の代謝的に不安定なエステルへのカルボキシル基
の変換、 （ｌｖ）　　非實性の塩の形成、 （Ｖ）　　カルホキシル閉塞基および（捷たは）Ｎ−保
護基の除去 のいずれかを実施することからなる。 前記反１心（１）〜（ｖ）は在来の方法で実施すること
ができる。 前述した方法（４）において、式（Ｉｌ）の出発物質は
好適にはＢが〉Ｓでありそして点線が七フー５−エム化
合物を示す化合物である。方法囚に使用するのに特に適
当である一つのそのような出発物質は、製造することの
できる高純度のために（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−
３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４
−カルポキシレートジ塩酸塩である。 式（１）の化合物の製造に使用１゛きる７′シル化剤は
酸ハロゲン化物特に耐地化物または臭化物である。この
よりなアシル化剤は酌（１１１１ｔたけその塩をハロゲ
ン化剤例えに五塩化燐、塩化ナメニルまたは塩化オキザ
リルと反Ｉ心せしめることによって製造することができ
る。 酸ハロゲン化物を使用するアシル化は、もし必勿ならば
酸結合剤の介在下において一５０〜＋５０℃好適には一
４０〜＋６０℃の温度で水性および非水性反Ｉ、シ媒η
中で有利に行うことができる。 適当な反応好個は水性ウトン？りえは水性アセトン、水
性アルコール例工ｔｒｉ　ｙＪ＜　％エタノール、エス
テル例えば酢酸エチル、ハロゲン化炭化水素例えば塩化
メチレン、アミド例えはジメプルアセトアミト、ニトリ
ル例えばアセトニトリルまたは２種またはそれり上のこ
のような溶剤の混合物を包含する。適当な酸結合剤は第
６級アミン（例えばトリエ・□チルアミンまたはジメチ
ルアニリン）、無機塩基（例えば炭酸カルシウムまたは
重炭酸ナトリウム）およびアシル化皮ＬＬ、において遊
離するハロゲン化水素を結合するオキシラン例えば１．
２−アルキレンオキシド（例えば酸化エチレンまたは酸
化プロピレン）を包含する。 式（２）の酸それ自体を式（１）の化合物の製造におけ
るアシル化剤として使用することができる。 酸（２）を使用するアシル化は、望ましくは縮合剤例工
ばＮ、Ｎ′−ジシクロ−・キシルカルボジイミドまたは
Ｎ−エチル−Ｎ′−γ−ジメチルアミノプロピルカルボ
ジイミドのよう々カルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾールのようなカルボニル化合物ｔたはＮ−エチル−５
−フェニルインキサゾリウムパークロレートのようなイ
ンキサゾリウム塩の存在下において実施される。 アシル化はまた、式（冊の酸の他のアミド形成性誘導体
例えば活性エステル、対称無水物または混合無水物（例
えばビバル酸寸たは低級アルキルハロホルメートのよう
なハロホルメートを使用して形成される）を使用して行
うこともで炒る。混合無水物は捷だ、燐酸（例えば燐酸
または亜燐酸）、硫酸、または脂肪族または芳香族スル
ホン酸（ｆ！１ｉｔｕルエンーｐ−スルホン酸）を使用
して形成することもできる。活性エステルは、有利には
例えば前述したような縮合剤の存在下において１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールを使用して反応系内で形成す
ることができる。このようにする代りに、活性エステル
を前もって形成することもできる、 遊離酸またはその前述したアミド形成性誘導体を使用す
るアシル化反応は、望ましくは無水の反応媒ａ例えば塩
化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ドまたはアセトニトリル中で行われる。 前述したことに代る他の活性化方法は、例えばカルボニ
ルハライド特に塩化オキザリルまたはホスゲン、または
オキシ塩化燐のようなホスホリルハライドをＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドのような低級アシル第５級アミドを
含有するハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレンのよう
な溶剤に加えることによって予め形成された溶液または
懸濁液に式＠）の酸を反応させることがら々る。式＠）
の酸の活性化された形態をそれから適当な溶剤または溶
剤の混合物例えばアルコールのよりなアルカノール例え
ば水性エタノールまたは水性の工業用メタノール変性ア
ルコール中で式（ｎ）の７−アミノ化合物と反応させる
ことができる。アシル化反応は、もし必要ならば例えば
前述したような酸結合剤（例えばトリエチルアミン）の
存在下において一５０°〜＋５０℃好適には一４０５〜
＋３０℃の温度で有利に実施することができる。 もし必要ならば、前述したアシル化反応は４−ジメチル
アミノピリジンのような触媒の存在下で実施することが
できる。 式＠）の師およびそれに相当するアシル化剤は、もし必
要ならば酸付加塩の形態で製造しそして使用することが
できる。すなわち例えば酸塩化物はその塩酸塩としてそ
して酸臭化物はその臭化水素酸塩として有利に使用する
ことができる。 式（Ｖ）のピリジン化合物は求核性化合物として作用し
て式（１ｖ）のセファロスボリンから広範囲な種々の置
換分Ｘを置換することができる。置換の容易さはある程
ＦＫ１１ｉｉｆ：換分が誘導される酸ＨＸのｐｅａに関
係する。すなわち強酸から誘導された原子または基又は
、一般に弱酸から誘導された原子または基よりも一層容
易に置換される傾向がある。置換の容易さは着た、ある
程度まで式（Ｖ）の化合物中のｆｉｔ換分の正確な特性
に関係する。 式（Ｖ）のピリジン化合物によるＸの置換は反応剤を浴
液または懸濁液中に維持することによって有利に行うこ
とができる。反応はピリジン化合物１〜１０モルを使用
して有利に行われる。 求核性置換反応は、置換分Ｘが例えば後述するようなハ
ロゲン偉子またはアシロキシ基である式（？／）の化合
物に対して有利に実施することができる。 Ｘがアセトキシ基である式依）の化合物は、式（Ｖ）の
ピリジン化合物との求核性置換反応に使用するのに有利
な出発物鋼である。この級の他の出発物ηはＸが置換さ
れた酢酸例えばクロロ酢酸、ジクロロ酢酸およびトリフ
ルオロ酢酸の残基である式ＧＶ）の化合物を包含する。 特にＸがアセトキシ基である場合におけるこの級のＸ餉
、換分を有する化合物ＧＶ）に対する置換反応は反応媒
η中におけるアイオダイドまたはチオシアネートイオン
の存在によって容易ならしめられる。この型の反）、Ｃ
１、は英国特許第１，１３２，６２１号および同第１，
１７１．／）　０３号明細書に詳細に記載されている。 置換分又はまた蟻酸、クロロ蟻酸のようなハロ蟻酸また
はカルバミン酸から誘導することもできる。 Ｘがアセトキシまたはｔ！ｉ捗アセトキシ基を示す式叡
）の化合物を使用する場合、一般に式叡）中の基Ｒ３が
水素１皇子であシそしてＢが＞日を示すということが望
ましい。この場合においては、反応は水性媒貴中で好適
には５〜８特に５５〜７のｐＨにおいて有利に行われる
。 Ｘが置換された酢酸の残基である式（財）の化合物を使
用する前述した方法は英国特許第１，２４１，６５７号
明細書に記載されたように実施することができる。 Ｘがアセトキシ基である式（ＩＶＩの化合物を使用する
場合は、反応は有利には３０〜・１１０℃好適には５０
〜８０’Ｃの温度で有利に行われる。 ハロゲン Ｘが塩素、臭素または沃素原子である式ＱＩＩｌ）の化
合物もまた、式（Ｖ）のピリジン化合物との求核性置換
反応における出発物質として有利に使用することができ
る。この級における式（Ｉｖ）の化合物を使用する場合
、ＢはンＳ→０を示し干してＲ３はカルボキシル閉塞基
を示すことができる。反応は好適には有利には極性の１
種またはそれ以上の有機溶剤、例えばエーテル例えばジ
オキサンまたはテトラヒドロフラン、エステル例えば酢
酸エチル、アミド例えばホルムアミドおよびＮ、Ｎ−ジ
メグルホルムアミドおよびケトン例えはアセトンからな
る非水性媒質中で有利に行われる。ある場合においては
、ピリジン化合物それ自体が溶剤であり得る。他の適当
な有機溶剤は、英国や許第１，３２６，５３１号明細１
により詳細に記載されている。反応媒質は極度に酸性ま
たは極度に塩基性であってはならない。Ｒ５がカルボキ
シル閉塞基である式（ＩＶ）の化合物に対して実施され
る反応の場合においては、３−ピリジニウムメチル生成
物は相当するハライド塩として形成されそしてこれはも
し必埜ならば１２ｉＪ４たはそれり上のイオン交換反応
に付して所望の陰イオンを有する塩を得ることができる
。 Ｘが前述したようなハロゲン原子である式（ＩＶ）の化
合物を使用する場合は、反応は一１００〜±５０℃好適
には＋１０°〜＋３ＤＣの温度で有利に行われる。 方法（Ｃ１においては、４−位に式−〇〇〇Ｒ＋　（式
中Ｒ１はカルボキシル閉塞基である）の基を有する式（
如の化合物が好適に使用される。基Ｒ４がカルボキシル
基を示す場合、式（１４）の化合物と式（句の化合物と
の間の反すし、は、望ましくはＮ　、Ｎ’−ンシクロへ
キシルカルボジイミドのような方法い）に対して前述し
た結合剤の存在下において行われる。、Ｒ４が活性化爆
れたカルボキシル基を示す場合は、これは例えは酸ハロ
ゲン化物例えば塩化物またはカルボン酸エステル基好適
には低級アルキルエステル例えばメチルエステルであり
得る。式（４）の化合物がアンモニアである場合は、こ
れは有利にはガス状アンモニアまたは水中のアンモニア
の溶液である。適当な反応媒角は、ケトン例えばアセト
ン、アルコール例えばメタノールまたはエタノールおよ
びエステル例工ば酢酸エチルを包含する。反応は一２０
’〜＋４０℃の温度で有利に行われる。 反応生成物は再結晶、イオノホレシス（Ｉｏｎｏ−ｐｈ
ｏｒｅ日１ｓ）、カラムクロマトグラフィーおよびイオ
ン交換体（例えはイオン交換樹脂上のクロマトグラフィ
ー）または巨大網状樹脂の使用を包含するｍｈな方法に
よって、例えば未変化のセファロスポリン出発物質およ
び他の物質を含有する反応混合物から分離することがで
きる。 本発明の方法によって得られた△２−セファロスポリン
エステル誘導体は、例えはピリジンまたはトリエチルア
ミンのような塩基にょる△２−エステルの処理によって
相当する所望の△５−誘導体に変換することができる。 セフ−２−エム反ＬＬ、、生成物はまた、例えば過酸例
えＣ」過酢酸寸たはｍ−りｏｏ過安廁香酸との反Ｌ？、
、によって酸化せしめて相当するセフ−５−エム１−オ
キシドを得、次に得られたスルホキシドを後述するよう
に還元せしめて和尚する所望のセフ−３−エムスルフィ
ドを得ることができる。 Ｂか％−＋Ｑである化合物が得られる場合は、これは例
えばアセトキシスルホニウム塩の場合においては例えば
塩化アセチルとの反ｈテ１、によって反応系内で生成さ
れた相当するアシロキシスルホニウムまたはアルコキシ
スルホニウム塩の還元によって相当するスルフィドに変
換することができる。還元は例えば水混和性浴剤例えば
酢酸、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中にお
いて亜ジヂオン酸ナトリウムによってか貫たは沃化カリ
ウムの溶液中におけるようなアイオダイドイオンによっ
て行われる。 反応は一２０°〜＋５０℃の温度で行うことができる。 式（１）の化合物の代謝的に不安定なエステル誘導体は
、式（１）の化合物またはその塩または保護された誘導
体を有利にはジメチルホルムアミドまたはアセトンのよ
うな不活性有機溶剤中においてアシロキシアルキルハラ
イドまたはアルコキシカルホニルオキシアルキルハライ
ト（例えばアイオダイド）のような適当なエステル化剤
と反応せしめ次いで必要な場合は保護基を除去すること
によって製造することかできる。 式（１）の化合物の塩基塩は式（１）の酸を適当な塩基
と反応させることによって形成することができる。すな
わち、例えばナトリウムまたはカリウム塩はそれぞれの
２−エチルヘキサノエートまたは炭酸水素塩を使用して
製造することができる。酸付加塩は式（１）の化合物ま
たはその代謝的に不安定なエステルを適当々酸と反応さ
せることによって！Ａ造することができる。 式（＋）の化合物が異性体の混合物として得られる場合
は、例えは結晶化またはクロマトクラフィーのような在
来の方法によってシン異性体を得ることができる、 本発明による一般式（１）の化合物の製造に対する出発
物ａとして使用するために、ンン異性形態またはシン異
性体少なくとも９０％を含有するシン異性体おまひ相当
するアンチ異性体の混合物の形態の一般式＠）の化合物
お裏ひそれに相当するアミド形成性誘導体例えけ酸ハロ
ゲ′ン化物および無水物が好適に使用される。 式（ＩＩＩ：ｌの酸は例えば英国特許第１，６０５，１
７６号捷たは同第１，６０５，１７７号各明細書または
ヨーロッパ特許出願第７６３６号明細書に記載されてい
るようにして製造することができる。 式（財）中のＸがハロヶ゛ンすなわち塩素、臭素寸たは
沃素）である場合、セフ−３−エム出発化合物は、在来
の方法例えば７β−保護アミノ−３−メチル−七フー３
−エムー４−カルボン酸１β−オキシドのハロゲン化、
７β−保護基の除去、例えば前記方法（ＡＩと同様な方
法で所望の７β−アシルアミド基を形成させるための得
られた７β−アミノ化合物のアシル化そして次いで１β
−オキシド基の還元によって製造することができる。こ
れは英国特許第１，３２６，５３１号明細書に記載され
ている、相当するセフ−２−エム化合物はオランダ特許
出願公開ｆｉｇ、９０２．［１１３号明細書の方法によ
り５−メチルセフ−２−エム化合物をＮ−プロモサクシ
ンイミドと反応せしめて相当する３−ブロモメチルセフ
−２−エム化合物を得ることによって製造することがで
きる。 式ＯＶ）のＸがアセトキシ基である場合はこのような出
発物質は例えは前記方法（Ａ）と同様な方法で７−アミ
ノセファロスポラン酸をアシル化することによって製造
できる。Ｘが他のアシロキシ基を示す式（財）の化合物
は例えば英国特許第１．４７４，５１９号および同第１
，５３１，２１２号各明細書に記載されているように適
当な６−アセトキシメチル化合物の加水分解によって製
造することができる相当する６−ヒドロキシメチル化合
物のアシル化によって製造できる。 式（ＩＩ）の出発物質はまた、在来の方法例えば英国特
許第１．０２ａ５６３号明細書に記載されている方法ま
たは英国特許第２０５２４９０Ａ号明細書に記載されて
いる方法によって適当な求核性化合物による相当する６
−アセトキシメチル化合物の求核性置換によって製造す
ることができる。 更に、式（［１の出発物質を製造する他の方法は、在来
の方法で例えばＰＣｌ５を使用して相当する保誇された
７β−アミノ化合物を保護基除去することからなる。 式（列の出発物質は、例え―英国特許第２０６２６２４
Ａ号明細書に記載されているように前Ｉｉｅ方法（ＡＩ
と同様な方決における相当する７−アミノセフアロスボ
リンのアシル化によってかまたは前記方法（Ｂ）と同様
な方法における適当な求核性化合物による相当する５−
アシロキシメチノドまたは３−ハロメチルセファロスボ
リンの求核性置換によって製造することができる。 前記変換のある方法においては、望１しくない副反応を
避けるために問題の化合物の分子中の感受性ＡＬヲ保詐
することが必要であることは理解されなければならない
。例えは、前述した反応ＩＩ序のいずれかの故１．コ、
の間、例えｔｒｉ　トＩＪチル化、アシル化（例えばク
ロロアセチル化またはホルミル化）、プロトン化（ｐｒ
ｏｔｏｎａｔｉｏｎ）捷たは他の在来の方法によってア
ミノチアゾリル部分のＮＨ２基全保全保護ことが必要で
ある。その後、保６４に基はＤ「望の化合物の分解を起
さない有利な方法で例えばトリチル基の場合においては
好適には水のようなプロトン性溶剤の存在下において場
合によってはハロゲン化されたカルボン酸例えは酢酸、
蟻酸、クロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸を使用するか
または鉱酸例えは塩酸またほこのような酸の混合物を使
用することによってかまたはクロロアセチル基の場合に
おいてはチオ尿素で処理することによって除去すること
ができる。 式（＋）の化合物の製造または必要な出発物質の製造に
使用されるカルボキシル閉塞基は、望ましくは反応順序
の適当な段階そして有利には最後の段階で容易に開裂で
きる基である。しかしながら、ある場合においては、ア
シロキシ−メチルまたは一エチル基（例えばアセトキシ
−メチルまたは一エチルまたはピバロイルオキシメチル
）またけアルコキシカルボニルオキシアルキル基（例え
ばエトキシカルボニルオキシエチル）のような非毒性の
代謝的に不安定なカルボキシル閉塞基を使用しそしてこ
れらの閉塞基を最終生成物中に保持して式（１）の化合
物の適当なエステル誘導体を与えることが有利である。 適当なカルボキシル閉塞基は、当該技術分野においてよ
く知られておりイして代表的な閉塞カルボキシル基の例
は英国特許第１，３９９，０８６号明細書に包含されて
いる。好適な閉をカルボキシル基は、了り−ル低級アル
フギシカルボニル基例、ｔ　ハル−メトキシベンジロキ
シ力ルホニル、ｐ−ニトロにンジロキシ力ルポニルおよ
びジフェニルメトキシカルボニル、（ｆｆｉＭアルコキ
シ力ルホニル基例えばｔ−ブトキシカルボニルおよヒ低
級ハロアルコキシカルボニル基例ｔ　Ｖ１２，２，２−
トリクロロエトキシ力ルホニルを包含する。 カルボキシル閉塞基は、後で文献に説明されている任意
の適当な方法によって除去することができる。例えば酵
素的に接触されたカロ水分解と並んで多くの場合におい
て酸または塩基接触された加水分解が適用できる。 本発明の抗菌性化合物は、他の抗生物ηと同様に任意の
有利な方法で投与のために処方することができるそして
それ故に本発明はその箱間に人間または動物用医薬に使
用するのに適した本発明の抗菌性化合物を含有する医薬
組成物を包含する。このような組成物は、在来の方法で
任意の必要な医薬押体または賦形剤の助けによって使用
のために与えられる。 本発明の抗菌性化合物は、注射用として処方することが
できそしてもし必要ならば防腐剤を添加してアンプル中
または多数回使用される容器中の単位使用形態で与える
ことができる。組成物は寸だ、油性捷たは水性にビクル
中の懸濁液、浴液またはエマルジョンのような形態をと
ることができそして懸濁剤、安定剤ｉ、−よひ（または
）分散剤のような処方剤を含有し４ｉる。このようにす
る代りに、活性成分は使用前に適当なベヒクル例えば滅
菌した発熱性物ηを含有していない水で再構成できる粉
末の形態になし得る。 もし必要ならば、このような粉末処方物は、活性成分の
水溶性？改善しそして（または）粉末を水で再構成した
場合に得られる水性処方物のｐＨが生理学にｄ１容でき
るのを確保するために、適当な井筒性の塩基を含廟する
ことがてきる。 このようにする代りに、粉末を再構成する水中に塩基を
存在させることができる。塩基は例えば炭酸ナトリウム
、重炭酸ナトリウム捷たけ酢酸ナトリウムのような無機
塩基またはりソンまたはリジンアセテートのような有機
環基である。 抗菌性化合物は１だ、Ｎ腸管による吸収に対して適当し
た形態例えば錠剤またはカッセルとして提供することが
できる。 抗菌性化合物は１だ、例えはカカオ脂またはその他のグ
リセライドのような在来の坐剤基質を含有する坐剤とし
て処方することもできる。 動物医薬用の組成物は例えは長時間作用するかまたは迅
速に放出するベース中の乳腺内製剤として処方すること
ができる。 組成物は、投与の方法に応じて０１％以上例えば０１〜
９９％の活性物質を含有することができる。組成物が使
用単位からなる場合、それぞれの単位は好適には活性成
分１００〜３０００Ｑ例えＶｉ５００〜２０００■を含
有する。成人治療に対する使用νは、就中感染の性ａお
よび投与の方法および頻度によって好適には１日当り５
００〜１２０００１＋１１？例えば１５００〜９０ｏｏ
ｌＩｇの範囲にある。 一般に、例えば成人治療において１日当り活性成分１０
００〜３０００　Ｑを使用して静脈内普たは筋肉内投与
が使用される。シュードモナス感染の治療においては、
より高度な１日当りの使用量が必要である。理解される
ように、ある場合にオイては例えば新生児の治療におい
てはより小なる使用単位および１日当りの使用量が望ま
しい、 本発明の抗菌性化合物は、抗生物刊例えばにニジリンま
たは（Ｉｌｌ、のセファロスポリンのような他の治療剤
と一緒に投与することができる、以下の例は本発明？説
明−）るために示すものである。温度はすべて℃である
。ソルブシルは、英国ランカシア州ワーリングトン在ジ
ョ七フ・クロスフィールド・アンド・サン社によって製
造されたシリカゲ゛ルでありそしてアンバーライ）　Ｘ
ＡＤ−２米国フィラデルフィア在ローム・アンド・ハー
ス社によって製造された非イメン性の巨大網状吸着性樹
脂である、 製造　１ エチル（ｚ）　−２−（Ｎ−メチルカルバモイルメトキ
シイミノ）−２−（２−）リチルアミノチアゾールー４
−イル）アセテート エチル（ｚ）　−２−カルボキシメトキシイミノ）−２
−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）アセテ
ート（西独特許出願公開第２８１２６２５号公報に記載
されている）（７２２ｆ）をテトラヒドロフランＣ３ｂ
ｍ１）および塩化メチレン（４２−）に溶解しそして浴
液ヲ−２５°に冷却しながら攪拌する。Ｎ−メチルモル
ポリン（１，５４ｍ／）を加、ｔそして次いでインブチ
ルクロロポルメート（’１８２ｍ／りを加える。−２５
〜−２０’で１５分後に溶液を一３５°に冷却しそして
メチルアミンを長兄・混合物に５分通す。混合物を１５
時間にわたり２１°に加温しそれからそれを蒸発して油
状物を得、この油状物をエタノール（約７０１？＋７）
にｐ１溶解する。析出した結晶を濾過によって集め、エ
タノールで洗浄しぞして乾燥して標計；化合物（５，１
３Ｆ）を得る。λｍａｘ　（エタノ−／Ｉ−）３０８．
５日ｍ　（Ｂ１．９０）ｉλＩｎｆ　２３３日ｍ　（Ｆ
、”　４１０）、２７２日ｍｔｙｎ １％ （Ｋ１．．１８２）、２６０日ｍ　（Ｅ１％２６９）お
よび２６６日ｍｆｆ１ １％ （Ｆ、　　２２６）。νｍａｘ　（ＣＨＢｒｓ）　３４
００　（ＮＨ）、１７３０　（工惰 ステル）、１６７５および１５３０ｅＭ−１（アミドバ
ンド）６製造　２ （Ｚ）−２−（Ｎ−メチルカルバモイルメトキシイミノ
）−２−（２−トリデルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸 製造１の生成物（５ｆ）ａ−攪拌しなからジオキサン（
３２ｍ／りおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解する
。１時間後に固体が析出しそして混合物を一夜放１蛾す
る。混合物ｉ２Ｎ塩酸の添加によって酸性にしそして酢
酸エチルと水との間に分配する。水性層を更に酢酸エチ
ルで抽出しそして合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥しそして蒸発させて柳記化合物（５，
１７ｆ）を得る。スｍａｘ　（エタノール）　２３５日
ｍ１％ （Ｅ　　３６５人　λｊｎｆ　２５９．５日ｍ　（Ｋ”
　２２０）、２６６日ｍ１　ｃｍ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１ｃｍ１％ （Ｉｉ８．、２０５）　ｂよひ２７１５日ｍ　（Ｅｌ　
：　１８９　）。’ｍａｘ　（ヌジョール）３６００〜
２２００（ＮＨおよびＣｏｏ）］　）、１７３０　（Ｃ
ＯＯＨ）　１６６０および１５５０ｍ−１（アミド）、
、ＮＭＲスペクトルは生成物が若干の酢酸エチルと会合
していることを示す。 製造　３ ｘチル（Ｚ）−２−（Ｎ、Ｎ　−’；ツメルカルバモイ
ルメトキシイミノ）−２−（２−）グチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセテート エチル（Ｚ）　−２−カルボキンメトキシイミノ−２−
（２−）リチルアミノヂアソールー４−イル）−アセテ
ート（７，２２Ｓ’）（西独特Ｗト出Ｉｉ！１′（公開
第２８１２６２５号公報に記載されている）をテトラヒ
ドロフラン（５６ｍｌ）および塩化メチレン（４２ｍ／
）に溶解する。Ｎ−メチルモノ

【７ホリン（１，５４ｍ
／りを加えそして浴数を一２０’に冷却しながら窒素で
攪拌し次いでインブチルクロロポルメー）（１，８２＋
ｄ）を加える。１５分後に、溶液を一３５°に冷却しそ
してジメチルアミンを混合物に５分通す。混合物を一３
０’で１５分それから２１°で１５時間攪拌する。混合
物を蒸発してゴム状物を得る。これをＵ［酸エチルと混
合する。得られた懸濁液を酢酸エチル中のソルブシルン
リカゲル（＊０ｔｌ）を通して濾過して樽言己化付物（
６，３３ｆ　）を得る。λｍａｘ　（エタノール）ｒｌ
ｍ　（Ｅ’％２０６人　２７１．５載ｍ　（Ｋ１１６３
）ふ・よひ２９７載ｍ論　　　　　　　　　　　　　　
　　　１の＜　、１％８４）。νｍａｘ　（ＣＨＢｒｘ
、）　３４０［Ｊ　（ＮＨ）、１７３４（工ｄ ステル）お↓び１６４６＝−＋＝−’（アミド）。 製造　４ （支））−２−（Ｎ、Ｎ−ツメチルカル／２モイルメト
キシイミノ）−２−（２−１リチルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸 製造３の生成物（６，ｏｓｙ）をツメキサン（３９−）
に溶解しそして２１．１水酸化ナトリウム溶液（１１，
２ｍ／）を攪拌しながら加える。３Ｕ分後に固体が析出
しそして混合物を一夜放置する。混合物を２Ｎ塩酸で酸
性にしそして酢酸エチルと水との間に分配する。水性層
を更に酢酸エチルで抽出しそして合した有機層を塩水で
洗浄し、硫酸マクネシウムで乾燥しそして蒸発させてゴ
ム状物を得る、こｈをジエチルエーテルと共にすりつぶ
して（ｌｌ記化合物（５，０載Ｍ）をイ４）る。 シｍａＸ　（ヌジョール）　３４２０　（ＮＨ）、１７
３５　（ｅｏｏｒｔ　）　＊−工ひ１６１８．Ｗ”　　
（アミド）。ｒ　（ＤＭＲＯ−ｄ（、）イ直は１．２２
（ｅＮ旦）、２．７Ｕ（ｓ）リヂルツロトン）、３１６
（日ヂアソ゛−ルヲロトン）、５．３６（ｔ＝Ｃ旦２）
および７１０および７．２０（日、ｔ−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルプロトン）を包含する。 製造　５ （６Ｒ，７Ｒ，）　−３−アセトキシメチル−７−［（
Ｚ’）　−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（カルバモイルメトキシイミノ）アセトアミド〕セ
フ−６−ニムー４−カルホンＰ鷹酸塩↑、−ブチル（６
Ｒ，７Ｒ）　−３−アセト痺ジメチル−７−［（Ｚ）　
−２−カルバモイルメトキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアソール−４−ィルラーｒセトアミト〕十フ
ー３−エム−４−カルボキシレート（７９７■）（西独
特π丁出願公開第２８１２６２５号公報に６【４載され
ている）を２１゜で１１４％酸（ろ５ｍ／）に＊ＦＪ’
ｌそしてｄ　ｔ、ｆｆｌ　酵（０，２７１１１／）を攪
拌しながら加える。１時間後に、混合物を濾過しそして
′Ｕ−過ケーキを蟻酸で浸出する。合したＰ液を攪杓→
するジーイソツロビルエーテル（８０ｍ／）に尚加する
。形成した沈殿を濾過によって集Ｗｒ、シーイソツロビ
ルエーテルで洗浄シそして乾燥して標記化合物（５７０
■）を得る。 λｍａｘ（ｐＨ６緩衝液）２３３載ｍ　（Ｅ：！　２７
Ｂ人λＩｎｆ２５３．５載ｍ　（ｇ糟２４４人　２７９
．５載ｍ　（Ｅｌｆ！　１４２）および２９５載ｍ　（
ｙ、１：　１ｏｓ）。νｍａｘ　　（ヌジョール）３３
（）［］ｉ−工び３１８０　（−Ｎ）コーおよびＮＨ２
）、　１７８０　（β−ラクタム）、１７２０　（−０
ＣＯＣＨ３および−Ｃ００Ｈ）、１６７４および１５４
０（−ＣＯＮＨ−）　ｈよび１６７４ｅＭ−１（−ＣＯ
ＮＨ２）。 例　　１ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｎ−メチルカルパモイル
メトギシイミノ）アセトアミド）　−３−（１−ヒＩＪ
　ジニウムメチル）−セフ−６−エムー４−カルボキシ
レートジ場酸塩 塩化オキザリル（０，２８ｍ／）を−２０’の塩化メチ
レン（１０ｍ／）中のジメチルホルムアミド（０，２９
ｍｅ　）の攪拌溶液に加える。混合物を氷水浴中で１０
分攪拌しそしてそれから一２０’に再冷却する。（ｚ）
−２−（Ｎ−メチルカッ１．パモイルメトキシイミノ）
−２−（２−）リヂルアミノチアゾールー４−イル）酢
酸（１，５２ｒ）を加えそして形成した溶液を氷水浴中
で一１５°に冷却しながら１０分攪拌する。この溶液を
一７°のトリエチルアミン（１，７６−）を含有する工
業用メタノール変性アルコール（９＋＋＋／）および水
（２３ｍ／）中の（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−５−
（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エムー４−カル
ホキシレートジ塩酸塙二水和物（１，１４Ｆ　）の溶液
に加える。反ル１゛、混合物を２０分にわたって２１°
に加温する。浴液を水と共に渦紮巻かせそｌ〜て水性相
を塩化メチレンで抽出する。合した有機溶液を更に水と
共に渦を巻かせそして廟機層を他酸マグネシウムで乾燥
する。固体が析出しはしめる。 混合物をｒ・過し、Ｐ液を・蒸発しそして残留物をジエ
チルエーテルと共にすりつふして１１体（３４Ｏｒ１ｇ
）を得る。、濾過によって分離した固体と混合した硫酸
マグネシウムを水で浸出する。残留物を水およびジエチ
ルエーテルと共にすりつぶして更に固体（９００１１？
）を得る。この２つのエーテルと共にすりつぶした固体
を合ノーる６固体（１，１６Ｆ）を蟻酸（５ｍｐ）に溶
解しそして漸塩酪（０，４−）を加える。１時間後に、
沈殿を濾過によって分離し％ｐ濾過−キを蟻酸で浸出し
そして合したｐ液を蒸発してコム状物を得る。このゴム
状物をア七トンと共にすりつぶして補記化合物（０，６
６ｖ）を得る。［（！’ｌＩ２１−３１．４°（ｃ＝１
．（１５、ジメザルスルホキシト）。λｍａｘ　（ｐＨ
６緩衝液）２３６．５Ｒｍ　（ｆ８２ｉ！　２７０）お
よび２５４５Ｒｍ　（Ｅｌ！　２７８）、λｉｎｆ　２
８６ｎｍ　（Ｅｊ：！’１２４）。 例　　２ （＋りＲ，７Ｒ）　−７−［（ｚ＋−２−（２−アミ／
　チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１
−ビｌＪジニウムメチル少セフ−６−ニムー４−カルホ
キシレートジ＋ａ酸塩 塩化オギザリル（［］、２８ｔｒｐ　）を−２［Ｊ’の
塩化メチレン（ｉｔ］ｒｄ）中のシメチルホルムア：−
ト’　（０，２９ｆｎｌ）の攪拌溶液に加える。混合物
を氷水浴中で１０分撹拌しそしてそれから一２０’に再
冷却する。（Ｚ）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルメトキシイミノ）−２−（２−）クチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸（ｔｓｓｙ）を加えそして形成し
た溶液を氷水浴中で１０分指ノ１゛する、溶液を一２０
°に（９去１１シそし７て一７°のトリエチルアミン（
１，７６ｍりを含廂する工業用メタノール変付アルコー
ル（９ｍｌ）および水（２，２５ｒｎ／　）中の（６Ｒ
，７Ｒ）　−７−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチ
ル）セフ−３−エムー４−カルボキシレートジ塩酸塩三
水和物（１，１４ｆ　）の溶液に注力（）する８Ｒｈ色
・混合物を１５分にわたり２１°に加温する。、Ｍ液を
水と共に渦を巻かせそして水性相を塩化メチレンで抽出
する。合した有機＃液を更に水と共に渦を巻かせ、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥しそし″Ｃ蒸発させてコム
状物を得る。こｉｌをジイソゾロビルエーテルと共にす
りつぶして固体（２，０４Ｍ）を得る。この固体（１，
９５？　）　（ｒ：蟻（Ｓ）（８−）に溶解しそしてｍ
塩酸（ｏ６ｓｍｌを加える。１時間後に、沈殿をｆＰ　
遍によって分離し、濾過ケーキを蟻酸で浸出しそして合
したろ液を蒸発してゴム状物を得る。このゴム状物をア
セトンと共にすりつぶして標記化合物（１，５０Ｖ）を
得る。しα〕２１−４５．８５°（ｃ＝０．８７、ジメ
チルスルホキシド）。λｍａｘ　（ｐＨ６緩衝液）　２
３５．５ｎｍ１チ （Ｅｌ、　２４９）　ｉ−よび２５５ｎｍ　（ｉｎ！　
２５６）、λｌｎｆ　２９２．５ｎｍ　（桐！　１０１
）。 例　　３ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（カルバモイルメトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−（１−ピリジニウムメチル
）セフ−３−エム−４−カルボキシレート （６Ｒ，７Ｒ）　−３−アセトキシメチル−７−、Ｃ（
ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（カルバモイルメトキシイミノ）アセトアミド〕セフ−
６−ニムー４−カルボン酸ＪａＦｆ４（２，６７ｆ）を
５０’に加温しそして重炭酸ナトリウム（約１０２）の
添加によって水（２，５ｒｎ／りＫ溶ｍする。ピリジン
（１−）を溶液に加え次いで沃化ナトリウム（１０ｆ）
を力［）える、得られたシロップを８０’に４５分加熱
する。混合物を２１°に冷却しそれからアセトン（１０
０ｍ／）ｉ加える。 すりつぶした後、沈殿を濾過によって集め、アセトンで
洗浄しそして乾燥して固体（２，８４ｆ）を得る。この
固体を水に溶解しそして水中のアンバーライトＸＡＤ−
２樹脂のカラム上にのせる。 カラムを水で洗浄しそれから水中の２５％エタノールで
溶離する。適当なフラクションヲ合シそして蒸発させて
ゴム状物を得、これをアセトンと共にすりつぶしそして
乾燥して標記化合物（８７０Ｆ）を得る。 νｍａｘ　（ヌジョール）３４００．３３００および３
１８０（ＮＨおよびＮＨ２）、１７７２　（β−ラクタ
ム）、１６７４および１５３２　（−ＣＯＮ）ｌ−）、
Ｌ６７４（−ＣＯＮＨ２）および１６１０ｅＭ−’（Ｃ
００−）。ｒ（Ｄ２０）値は１．０６．１４４および１
９２（ピリジニウムプロトン）、　２．９６　（チアゾ
ールプロトン）、４．１４　（Ｃ７−）］）　ｉ−よび
４４３および４．６７　（ＡＢｑ　Ｊ　１４Ｈ２３−Ｃ
Ｈ２）を包含する。 製剤例　注射用乾燥粉末 滅菌した（／、Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚｌ−２−（２
−７ミノチアゾールー４−イル）−２−（カルバモイル
メトキシイミノ）アセトアミド）＝３−（１−ピリジニ
ウムメチル）セフ−５−エム−４−カルボキシレートを
無菌的にガラスバイアルに充填する。それぞれの容器の
内容物は無水の純粋な物質１りに相当する。、滅菌した
窒素でバイアルの頭部空間を掃引する、バイアルをゴム
ディスクまたはプラグで密閉しそして金檎オーバ’／−
ルヲクリンゾ加工によって適用Ｌ　１　カス交換または
微生物の進入を防止する。製品は投与直前に注射用水ま
たは他の適当な滅菌ベヒクルに溶解することによって構
成することができる。 次に本発明の化合物（例１〜例３）の生物学的試験およ
び毒性について下記に示す。 （１）Ｍ小阻止飾度（ＭＩＣ） （ａｌ　　例１ 新らしく製造した試験溶液の連続２倍希釈液を栄養強化
物を加えたかまた１ｉ加えないカシトン寒天（ｃａｅｌ
ｔｏｎｅ　ａｇａｒ）となしそしてはトリ■■に注加す
る。プレートを多数点接種器を使用してすべてが臨床単
離物である第１表に示した菌の約１０５コロニー形成単
位を含有する接稀物で接種する。微生物のＭＩｃ／ｎ１
．を３７℃における１８時間の培養後に生長を阻止する
もつとも低い濃度として狙１定する。 （ｂ）　　例２および例３ 前記試験をカシトン寒天の代りにアイソセンシテスト寒
天（ｊ８０日θｎθ１ｔｅｓｔ　ａｇａｒ）を使用して
実施する。 クラム陽性　　　　　　　　　　（ ８ｔａｐｈ、オーレウス８５１　　　２　　　　０．５
　　　２Ｓｔａｐｈ、オーレウス６６３　　　　１　　
　　０．５　　　２ＳｔａｐＨ、ｘビテルミジス　ｓｓ
ｚｇ　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　ｏ、ｓ　　　　
　　　ｏ、５Ｓｔｒｅｐ、フェーカリス　８５０　　　
　　＞１２５　　　＞１２５　　　＞１２５グラス陰性 Ｅ、コリーＴＥＭ−１１１９３Ｆｉ　　　　０．２５　
　　＜０．０６　　０．２５に、　　）＋）−０ＸＡ−
１２１３８Ｆｉ　　　　ＮＴ　　　　＜０．［Ｊ６　　
　０．１３Ｅ、コリー：ｏＣｏ　　　１Ｂ５０Ｆ！　　
　　０．１３　　　＜０．０６　　　０．１３Ｆ、、　
−ｚリーＤ０２　　１８５２Ｋ　　　　Ｏ，１３＜、０
．０＋Ｓ　　　０１３に、　　コリー　　　　　　８５
１Ｐ　　　　０．１３　　　＜０．０６　　　＜０．０
６Ｅｎｔ、クロアカニ　１１９１　　　　ＮＴ　　　　
８　　　　３１Ｅｎｔ、　　クロアカニＰ９９＋　１０
５１Ｆ　　　　　　８　　　　　　　Ｂ　　　　　　　
３１Ｍ工ＣＩＪｇ／ｍ／！（寒天希釈１０５ｃｆｕ）Ｅ
ｎｔ、クロアカニＰ９９−１３２１Ｆｉ　　　　　Ｏ，
５０，５０，２５Ｋｌｅｂ、エーロゲネス５ＨＶ−１１
９７６Ｅ　　　　ＮＴ　　　　　　　［１，５１Ｋｌｅ
ｂ、エーロゲネス　Ｋ１＋１［１８２Ｋ　　　　　３１
　　　　　１　　　　　　　８Ｋｌｅｂ、エーロゲネス
ｘ１−１５２２Ｋ　　　　　　Ｏ，１３＜０．０６　　
　　＜０．０６０ｉｔ、ジベルサス　２０４６Ｆ２　　
　ＮＴ　　　　１　　　４セラチア・マル七スセンス１
３２４Ｅ　　　　８　　　　　０．１３　　　＜０．０
６プロビデンス菌種１４９７Ｋ　　　Ｏ，１３０，２５
［１，１３Ｐｒ、ブルガリス　１８０５ｇ　　　　Ｏ，
２５０，５０，１３Ｐｒ、モルガニ−１３７５Ｋ　　　
ＮＴ　　　　Ｏ，５＜０．０６Ｐｒ、ミラビリス　　４
３１Ｋ　　　Ｏ，２５１０，１３な、カルコアセチカス
　１９５５Ｅ　　　　ＮＴ　　　　　２　　　　　２Ｐ
８．エールギノサ　１６１５Ｂ　　　　１６　　　１２
５　　１２５Ｆ日、エールギノサ　　１５０Ｆ　　　　
１　　　　８　　　　２Ｐｅ、　エールギノサ　１３７
１川　　　１　　　２　　　１Ｈ，（ンフルエンナエＴ
ＥＭ−１１７８８Ｂ　　　　＜０．２５　　　＜０．０
６　　　＜０．０６Ｈ，インフルエンザｘ　１１８４Ｋ
　　　＜０．２５　　０，１３　　０．１３ＮＴ＝＝試
験しない。ｃｆｕ　＝コロニー形成単位（２）　　マウ
ス保護試験（ｇＤｓｏ）５匹のマウスの群に１５％不活
性化酵母懸濁液０．５−中の細菌チャレンジを腹腔内的
に与える。チャレンジ後１時間および５時間後に塩水０
、２　ｍｅ中の試験化合物の処理量全皮下的に与える。 チャレンジ後５日後に生存動物の数を口１算しそして試
験化合物の活性を中央有効遣で示す。 使用したＢ】、コリの菌株はセファロスポリン感受性菌
株である。 第　　■　　表 ８ｔａｐｈ、オーレウス　８５３Ｆｌｉ　　　　８．０
　　　２．０　　　１１．４Ｅ、コリー　　　８５１Ｂ
　　　Ｏ，２０，１３０，７（３）　　β−ラクタマー
セ安定性 部分的に精製された酵累の存在下におけるβ−ラクタム
環のｔＪＶ吸収（嘴通２６０〜２６５ｍの領域にある）
の喪失全監視することによって安定度佃を分光学的にｌ
１Ｉ１１定した。これらはセファロリジン（これはそれ
ぞれの菌に対して安定厩仙１であるとする）に比較して
示される。 第　　■　　表 Ｐ　９９　　　　　　＞３０　　　＞３０　　　　〉３
０ＫＩ　　　　　　　　６．２’　　　２０，１　　　
１７．１２ＴＫＭ　　　　　　１６．４２　　１１．４
５　　２１．５８ｐｃ工　　　　　＞３０　　　＞３０
　　　　＞３０（４）　　　毒　　性 試験化合物をカルホキジメチルセルロースナトリウムお
よび炭酸ナトリウムを含有する塩水溶液に浴解しそして
５匹の雌のＣＢ）（アルヒノマウス（体重１８〜２２２
）の群に５００ｍｇ／ｈノ単−使用量で腹腔内的に投与
フる。動物？１４日観察する。例２および例３の化合物
は動物群に何等の死亡を生ぜず、これはそれら化合物の
」５０が５００ｙｎｇ／に９より大きいことを示した。 例１の化合物は試験されなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 （式中　ＨａおよびＲｂは、同一または異なりてそれぞ
   れ水素原子またはメチルまたはエチル基を示しそしてＲ
   は６−または４−カルバモイル基または水素原子を示す
   ）のセファロスポロノン抗生物質オたはその非毒性塩お
   よび非毒性の代謝的に不安定なエステル。 ２）　　Ｒが水素原子を示す前記特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３）　　ＲａおよびＲｂの両方が水素原子またはメチル
   基を示すかまたはＲａおよびＲｂの一方が水素原子を示
   しそして他方がメチル基である前記特許請求の範囲第１
   項および第２項記載のいずれかによる化合物。 ４）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（ｚ）　−２−（２−
   アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｎ−メチルカル
   バモイルメトキシイミノ〕−アセトアミド〕−３−（１
   −ピリジニウムメチル）セフ−３−ニムー４−カルボキ
   シレートまたはその非毒性塩、（６Ｒ，７Ｒ）　−７−
   ［（ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　
   −２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシイミノ
   ）−アセトアミド）−３−（１−ピリジニウムメチル）
   セフ−３−エムー４−カルボキシレートｔたはその非毒
   性塩または（６Ｒ，７Ｒ）　’−７−［（Ｚ）　−２−
   （２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルバモ
   イルメトキシイミノ）−アセドアミド）−３−（１−ピ
   リジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレ
   ートまたはその非毒性塩である前記特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ５）（５）式 （式中、Ｒは前記特許請求の範囲第１項に定義した通り
   であり、Ｂは′：；ｓまたは〉ｓ→０であり干して２−
   １５−および４−位をブリッジする点線は化合物がセフ
   −２−エムまたはセフ−３−エム化合物であることを示
   す）の化合物またはその塩またはＮ−シリル誘導体また
   は４−位に基−ｃｏｏＲ１（式中Ｒ１は水素原子または
   カルボキシル閉塞基である）を有しそして会合した陰イ
   オンＥ０を有する相当する化合物を式 （式中、ＲａおよびＲｂは前記特許請求の範囲第１ｍに
   定義した通りでありそしてＲ２はアミノまたは保膿され
   たアミノ基である）の酸またはそれに相当するアシル化
   剤と反＋、′ｉ、：せしめるか、 （Ｂ）式 （式中、ＲＩ！Ｌ％Ｒｂ、　Ｒ２、Ｂおよび点線は前述
   した通りであり、Ｒ５は水素またはカルボキシル閉塞基
   を示しそして又は求核性化合物の置換可能性の残基であ
   る）の化合物またはその塩を式 （式中、Ｒは前述した通りである）のピリジン化合物と
   反応せしめるが、または （Ｃ）式 （式中、Ｒ，Ｒ２，Ｂおよび点線は前述した通りであシ
   そしてＲ４はカルボキシル基またはその活性化誘導体を
   示す）の化合物または４−位に式−（：’ｏｏＲ＋　（
   式中Ｒ１は前述した通りである）の基を有しそして会合
   した陥イオンＰｃｅを有する相当する化合物を式 ％式％ （） （式中、ＲａおよびＲｂは前述した通シである）の化合
   物と反応せしめ、 その後それぞれの場合においてもし必要および（捷たは
   ）所望ならばいずれかの適当な順序で次の反応すなわち （（）　　所望の△乙−異性体への△２−異性体の変換
   、（ｎ）　　ＢがンＳ→０である化合物を還元してＢが
   ンＳである化合物を形成させる反応、 （１１０非毒性の代謝的に不安定なエステルへのカルボ
   キシル基の変換、 （ＩＶ）　　非責性塩の形成、卦よび （ｖ）　　カルボキシル閉塞および（または）Ｎ−保論
   基の除去 のいずれかを実施することからなる前記特許請求の範囲
   第１項記岐の化合物の製法。 ６）式（ｎ）の化合物が（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ
   −３−（１−ピリジニウムメチル）七フー３−二ムー４
   −カルボキシレートジ塩酸塩である前記岐ｆ［請求の範
   囲第５Ｊ記載の方法。 ７）医薬的世体捷たは賦形剤と一緒にした前記特許Ｎ？
   ！求の範囲第１〜第４　］Ｊｉ　ｆ：＋２載のいずれか
   による化合物を含有する医薬組成物。