JPS61134391A - 新規セフアロスポリン化合物及びそれを有効成分とする抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔従来の技術〕 セファロスポリン系抗生物質は多種類知られている。セ
ファロスポリン系抗生物質の抗菌活性はセフェム核の７
位の７シル置換基に加え３位の置換基の種類により太き
（左右される。

従来、シクロプロピルチオ置換ピリジンは新規化合物で
あり、従って該基をセフェム核の３位に置換したセファ
ロスポリン系抗生物質は知られていない、これはチオピ
リジンへシクロプロピル基を導入する際シクロプロピル
ハライドが難反応性であることに由来するものと考えら
れる。

〔発明が解決しようとする問題点〕

近年いわゆる第３世代セファロスポリン系抗生物質の使
用量が増えるに従いブドウ球菌を含むグラム陽性薗の分
離頻度が増加の傾向にあり、臨床上大きな問題となって
いる。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明はセフェム核の３位の置換体として置換ピリジニ
ウム基を導入したセファロスポリン化合物について種々
研究を行った結果、シクロプロピルチオピリジニウムメ
チル基をセフェム核の３位に有する新規なセファロスポ
リン化合物がグラム陰性菌はもとよりグラム陽性菌にも
強い抗菌力ををすることを見い出し、前述の第３世代セ
フェム系抗生物質の有する問題点を解決した。

本発明は、式 式中Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、ビニル基
、アリル基、ジフルオロメチル基、２−フルオロエチル
基、２，２．２−）リフルオロエチル基、シクロプロピ
ルメチル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基
、２−カルボキシプロピル基、ｌ−メチル−２−カルボ
キシエチル基、ｌ−メチル−１−カルボキシエチル基、
カルバモイルメチル基、Ｎ−メチルカルバモイルメチル
基、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル基、２−アミ
ノ−２−カルボキシエチル基、又は３−アミノ−３−カ
ルボキシプロピル基を示す、 を有する新規セファロスポリン化合物及びその薬理上許
容される塩、及びこれを有効成分とする抗菌剤である。

本発明の一般式（１）を有する化合物はシン異性体であ
り、７位側鎖に不斉炭素が存在する場合は０体とＬ体の
存在が可能であるが本発明はその両者及びＤＬ体を含む
ものである。

本発明の化合物として下記化合物が挙げられる。

１、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド）−３−（４−シクロプロピルチオピリジニウ
ム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレート ２、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセ
トアミド）−３−（（４−シクロプロピルチオピリジニ
ウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト ３、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）　−２−（カルボキシメト
キシイミノ）アセトアミド）−３＝〔（４−シクロプロ
ピルチオピリジニウム）メチルツーセフ−３−エム−４
−カルボキシレート ４、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）　−２−（Ｌ−メチル−１
−カルボキシエトキシイミノ）アセトアミド）−３−（
（４−シクロプロピルチオピリジニウム）メチル）−セ
フ−３−エム−４−カルボキシレート ５、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７
ミノチアゾールー４−イル）−２−アリルオキシイミノ
アセトアミド）−３−（（４−シクロプロピルチオピリ
ジニウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシ
レート６、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７二（（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ビニルオキシ
イミノアセトアミド）−３−（（４−シクロプロピルチ
オピリジニウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カル
ボキシレート７、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−
フルオロエトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（（４
−シクロプロピルチオメチルピリジニウム）メチルツー
セフ−３−エム−４−カルボキシレート ８、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（ジフルオロメトキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−〔（４−シクロプロピ
ルチオピリジニウム）メチルツーセフ−３−エム−４−
カルボキシレート ９、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２コア
ミノチアゾール−４−イル）　−２−（２゜２．２−）
リフルオロエトキシイミノ）アセトアミド）　−３−（
（４−シクロプロピルチオピリジニウム）メチルツーセ
フ−３−エム−４−カルボキシレート １０、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２，−（２
−アミノチアゾール−４−イル）　−２−（シクロプロ
ピルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（（４−シ
クロプロピルチオピリジニウム）メチルツーセフ−３−
エム−４−カルボキシレート １１、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルバモイルメ
トキシイミノ）アセトアミド〕−３−（（４−シクロプ
ロピルチオピリジニウム）メチルツーセフ−３−エム−
４−カルボキシレート １２、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｎ−メチルカル
バモイルメトキシイミノ）アセトアミド）−３−（（４
−シクロプロピルチオピリジニウム）メチル〕−セフー
′３−エムー４−カルボキシレート １３、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−（（４−シクロプロピルチオピリジニウム）
メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレート １４、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−アミノ−２
−カルボキシエトキシイミノ）アセトアミド）−３−（
（４−シクロプロピルチオピリジニウム）メチルツーセ
フ−３−エム−４−カルボキシレート １５、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
７ミノチアゾールー４−イ・ル）−２−（３−アミノ−
３−カルボキシプロピルオキシイミノ）アセトアミド）
−３−（（４−シクロプロピルチオピリジニウム）メチ
ルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレート １６、（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−２−
カルボキシエトキシイミノ）アセトアミド）　−３−（
（４−シクロプロピルチオピリジニウム）メチルツーセ
フ−３−工°ムー４−カルボキシレート １７、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ
）アセトアミド）−３−（（３−シクロプロピルチオピ
リジニウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキ
シレート１８、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（エトキ
シイミノ）アセトアミド）−３−（（３−シクロプロピ
ルチオピリジニウム）メチルツーセフ−３−エム−４−
カルボキシレート１９、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（
Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔
（３−シクロプロピルチオピリジニウム）メチルツーセ
フ−３−エム−４−カルボキシレート ２０、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｌ−メチル−１
−力ルボキシエトキシイミノ）アセトアミド）−３−Ｃ
（３−シクロプロピル・　チオピリジニウム）メチルツ
ーセフ−３−工、　　ムー４−カルボキシレート ２１、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（アリルオキシイ
ミノ）アセトアミド］　−３−（（３−シクロプロピル
チオピリジニウム）メチルゴーセフ−３−エム−４−カ
ルボキシレート ２２、　　　（６Ｒ，７Ｒ）　　−７−（（Ｚ）　　−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ビニ
ルオキシイミノ）アセトアミド）−３−（（３−シクロ
プロピルチオピリジニウム）メチルゴーセフ−３−エム
−４−カルボキシレート ２３、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−フルオロエ
トキシイミノ）アセトアミド〕−３−（（３−シクロプ
ロピルチオピリジュウム）メチルゴーセフ−３−エム−
４−カルボキシレート ２４、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（ジフルオロメト
キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（３−シクロプロ
ピルチオピリジニウム）メチルゴーセフ−３−エム−４
−カルボキシレート ２５、　　（６Ｒ，）Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）　−２−（２゜２．２−
）リフルオロエトキシイミノ）アセトアミド）−３−（
（３−シクロプロピルチオピリジニウム）メチルゴーセ
フ−３−エム−４−カルボキシレート ２６、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（シクロプロピル
メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（（３−シクロ
プロピルチオピリジニウム）メチルゴーセフ−３−エム
−４−カルボキシレート ２７、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアソ゛−ル−４ニイル）−２−（カルバモイル
メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（（３−シクロ
プロピルチオピリジニウム）メチルゴーセフ−３−エム
−４−カルボキシレート ２８、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｎ−メチルカルバモ
イルメトキシイミノ）アセトアミド）−３−（（３−シ
クロプロピルチオピリジニウム）メチルゴーセフ−３−
エム−４−カルボキシレート ２９、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシイミノ）７セトアミ
ド）−３−（（３−シクロプロピルチオピリジニウム）
メチルゴーセフ−３−エム−４−カルボキシレート ３０、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）　−２−（２−アミノ−
２−カルボキシエトキシイミノ）アセトアミド）−３−
（（３−シクロプロピルチオピリジニウム）メチルゴー
セフ−３−エム−４−カルボキシレート ３１、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（３−。

アミノ−３−カルボキシプロピルオキシイミノ）アセト
アミド）−３−（（３−シクロプロピルチオピリジニウ
ム）メチルゴーセフ−３−エム−４−カルボキシレート ３２、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−２
−カルボキシエトキシイミノ）アセトアミド）−３−（
（３−シクロプロピルチオピリジニウム）メチルゴーセ
フ−３−エム−４−カルボキシレート ３３、　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド）−３−（（２−シクロプロピルチオ
ピリジニウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボ
キシレート３４、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（エト
キシイミノ）アセトアミド）−３−（（２−シクロプロ
ピルチオピリジニウム）メチルツーセフ−３−エム−４
−カルボキシレート３５、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
〔（２−シクロプロピルチオピリジニウム）メチルツー
セフ−３−エム−４−カルボキシレート ３６、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−
１−カルボキシエトキシイミノ）アセトアミド）−３−
（（２−シクロプロピルチオピリジニウム）メチルツー
セフ−３−エム−４−カルボキシレート ３７、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル’）−２−（アリルオキシ
イミノ）アセトアミド）−３−（（２−シクロプロピル
チオピリジニウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カ
ルボキシレート ３８、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（ビニルオキシイ
ミノ）アセトアミド）−３−（（２−シクロプロピルチ
オピリジニウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カル
ボキシレート ３９、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（ＣＺ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−フルオロエ
トキシイミノ）アセトアミド〕−３−（（２−シクロプ
ロピルチオピリジニウム）メチルツーセフ−３−エム−
４−カルボキシレート ４０、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（ジフルオロメト
キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（２−シクロプロ
ピルチオピリジニウム）メチルツーセフ−３−エム−４
−カルボキシレート ４１、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）　−２−（２゜２．２−１−
リフルオロエトキシイミノ）アセトアミド）−３−（（
２−シクロプロピルチオピリジニウム）メチルツーセフ
−３−エム−４−カルボキシレート ４２、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル”）−２−（シクロプロピ
ルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（（２−シク
ロプロピルチオピリジニウム）メチルツーセフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート ４３、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−、（（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルバモイル
メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（（２−シクロ
プロピルチオピリジニウム）メチルツーセフ−３−エム
−４−カルボキシレート ４４、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｎ−メチルカル
バモイルメトキシイミノ）アセトアミド）−３−（（２
−シクロプロピルチオピリジニウム）メチルツーセフ−
３−エム−４−カルボキシレート ４５、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル”）−２−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−（（２−シクロプロピルチオピリジニウム）
メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレート ４６、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−アミノ−２
−カルボキシエトキシイミノ）アセトアミド）−３−（
（２−シクロプロピルチオピリジニウム）メチルツーセ
フ−３−エム−４−カルボキシレート ４７、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（３−アミノ−３
−カルボキシプロピルオキシイミノ）アセトアミド］　
−３−（（２−シクロプロピルチオピリジニウム）メチ
ル〕−セフー３−エムー４−カルボキシレート ４Ｂ、　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−２
−カルボキシエトキシイミノ〉アセトアミド）−３−（
（２−シクロプロピルチオピリジニウム）メチル〕−セ
フー３−エムー４−カルボキシレート 本発明の上記式日→を有する化合物の薬理上許容される
塩としては医学上許容される塩類特に慣用の非毒性塩が
含まれ、無機塩としては無機塩基との塩、例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、アンモニウ
ム塩、有機塩基との塩類、例えば、トリエチルアミン塩
、ピリジン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールア
ミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミン塩及
びリジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸塩が挙げ
られる。

本発明の化合物のセファロスポリン３位置換基であるシ
クロプロピルチオピリジンＩＩ　（ＩＩ）は以下の反応
式で得られる。

（Ｉり （式中Ｘはハロゲン原子、スルホン酸エステル基） すなわち２−又は４−チオピリドン又は３−メルカプト
ピリジンをジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、カ
リウム、ナトリウム、リチウム又は水素化ナトリウム等
の塩基の存在下、好ましくは窒素、アルゴン気流中、シ
クロプロピルハライド等と反応させることにより、シク
ロプロピルチオピリジン（Ｕ）が得られる０反応は一般
のアルキルハライドの場合より高温を要し、通常反応温
度１００〜１４０℃、反応時間は５〜２０時間である。

一般式（１）の化合物は以下に示すＡ）　、Ｂ）のいず
れかの方法により製造される。すなわち、Ａ）一般式（
Ｉ［ｌ） 〔式中Ｒ１は水素又はカルボキシル基保護基、Ｂは）Ｓ
または〕Ｓ→０（α−またはβ−）であり、２．　３．
　４位を架橋する点線は化合物がセフ−２−エムまたは
セフ−３−エム化合物であることを示す〕 で表される化合物に、一般式（ＩＶ） Ｎ−ｏ＊４（ＩＶ） 〔式中Ｒ３は水素原子又はアミノ基の保護基、Ｒ３はメ
チル基、エチル基、プロピル基、ビニル基、アリル基、
ジフルオロメチル基、２−フルオロエチルｉ、２．２．
２−トリフルオロエチル基、シクロプロピルメチル基、
保護されたｈ）Ｌｔボキシメチル基、保護されたカルボ
キシエチル基、保護されたカルボキシプロピル基、ｌ−
メチル−２−保護されたカルボキシエチル基、１−メチ
ル−１−保護されたカルボキシエチル基、カルバモイル
Ｌ　Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルメチル基、２−保護されたアミノ−２−
保護されたカルボキシエチル基、又は３−保護されたア
ミノ−３−保護されたカルボキシプロピル基を示す〕 で示される化合物又はカルボン酸の反応性誘導体を反応
せしめる。

Ｂ）一般式（Ｖ） 〔式中、Ｘはハロゲン原子又はアセトキシ基を示し、Ｒ
”　、Ｒ’　、Ｂ及び点線は前述と同一意義を有す、Ｒ
ｓは前述のＲ１又はＲ４を示す、〕を有する化合物に一
般式（ｒｌ） を有する化合物を反応せしめる。

上記Ａ）　、Ｂ）何れの方法においても、必要あれば以
下の操作 すなわち、 （１）　カルボキシル又はアミノ基の保護基の除去、 （ｉｉ　）　　Δ２−異性体のΔ３−異性体への変換、
（ｉｉ）　　Ｂが；Ｓ−Ｏである化合物のＢがスルフィ
ド〕Ｓである化合物形成のための 還元、 （ｉｖ）　　非毒性塩の形成、 の湿作を適宜実施することからなる。

方法Ａ）　、Ｂ）とも出発原料（１）、（Ｖ）むコ好適
にはＢがスルフィド（〕Ｓ）であり点線がセフ−３−エ
ム化合物を示す化合物である。

本発明の方法によって得られたΔ３−セフフロスポリン
エステル誘導体はへ＝−エステル体をトリエチルアミン
、ピリジン等の塩基で処理することにより所望のΔ３−
化合物に変換出来る。

またＢがンＳ−Ｏであるオキサイド化合物が得られる場
合、目的とするスルフィドへの変換には亜ジチオン酸ナ
トリウム等の還元剤が使用される。

上記一般式におけるアミノ基、カルボキシル基の保護基
としては、β−ラクタム及びペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものが適宜に採用されろ。

アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイル、ホル
ミル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリチル、トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基の保護
基としては、例えば、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベン
ズヒドリル、フェニル、ｐ−ニトロフふニル、メトキシ
メチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、アセ
トキシメチル、メチルチオメチル、トリチル、トリクロ
ロエチル、トリメチルシリル、ジメチルシリル、ジメチ
ルアミノエチル等が例示される。

製造法Ａ）におけるアシル化反応は、（１）の化合物１
モルに対し、（■）の化合物のカルボン酸反応性誘導体
１〜３モルを反応させることにより行なう。

反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無
水物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。好ま
しい例としては、酸塩化物、酸臭化物、酢酸、ピバリン
酸、イソ吉草酸、トリクロロ酢酸等の混合酸無水物、ピ
ラゾール、イミダゾール、ジメチルとラゾール、ベンゾ
トリアゾール等との活性アミド、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル、２、　４−ジニトロフェニルエステル、トリク
ロロフェニルエステル、１−ヒドロキシ−ＩＨ−２−ピ
リドン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ
フタルイミド等との活性エステルが挙げられる。

又、この反応において、（■）の化合物を遊離酸の形で
使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行なうのが
好ましく縮合剤の例としては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジシク
ロへキシルカルボジイミＦ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′
−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カル
ボジイミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ−メチルホル
ムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド化
合物と塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲンなどの
ハロゲン化物との反応によって生成する試薬（いわゆる
ビルスマイヤー試薬）などの存在下に行なうことができ
る。

本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲン化物、
及び酸無水物における反応は、Ｍ縮合剤の存在が必須で
、酸結合剤としては例えば、トリエチルアミン、トリメ
チルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有
機塩基、ナ、トリウム、カリウム、又はカルシウムの水
酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等のアルカリ金属物、並びに
エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド等のオキシ
ランが挙げられる。

本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ
れ、溶媒としては、水、アセトン、アセトニトリル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロロエタン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド又は、これらの混合溶媒が使用される。

反応温度は特に限定されないが、通常−３０〜４０℃で
行われ、反応時間は、３０分〜ＩＯ時間で反応の完了に
至る。

かくして得られたアシル化生成物が、保護基を有する場
合には、保護基の除去が必要になる。保護基を除去する
方法としては、その保護基の種類に応じて、酸による方
法、塩基による方法、ヒドラジンによる方法等がとられ
、これらはβ−ラクタム及びペプチド合成の分野で用い
られる常法を適宜選択して行なうことができる。

製造法Ｂ）における一般式（Ｖ）のＸがアセトキシ基の
化合物と一般式（■）の化合物との反応は、通常、水、
リン酸緩衝液、アセトン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラビトロフラン、ジメ
チルスルホキサイド、ジオキサン、メタノール、エタノ
ール等の極性溶媒あるいは、水との混合溶媒中で行なう
ことが好ましい０反応は中性付近で行なうことが好まし
く、反応温度は特に限定されないが、通常は室温から７
０℃前後で行なうのが好適である。

本反応に要する時間は反応条件によっても異なるが通常
１〜１０時間である。又、本反応は、ヨウ化ナトリウム
、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物の存在
下で行なうことにより促進される。

又、一般式（Ｖ）のＸがハロゲンの化合物より目的とす
る化合物（１）を生成せしめる場合はハロゲンとしては
、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、一般にはその反
応性からヨウ素が好ましい。

一般式（Ｖ）のＸがヨウ素の化合物は公知の方法（例え
ば、特開昭５６−１３１５’？０号）に準じて前記Ｘが
７セトキシ基の化合物の７ミノ基、カルボキシル基の保
護体より容易に調製される。

本反応は通常、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド等の溶媒中、非水条件下、反応させることが好まし
い０反応は通常０〜５０℃が好ましく、１〜５時間で反
応は終了する。かくして得られた反応物は常法により保
護基を除去して、一般式（１）の化合物を得ることがで
きる。

一般式（ＩＶ）で表される化合物は、公知の方法（例え
ば、特開昭５５−１４９２８９号）に準じて、すなわち
一般式（Ｖｌ） （式中、Ｒ３は前述と同意義を有しＲ−はカルボキシル
基の保護基を示す、）で表される化合物に、炭酸カリウ
ム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、を機溶媒中（
例えば、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン）一般式（■） Ｒ’　Ｙ　　　　　　　　　（■） （式中Ｒ４は前述と同意義を有する。Ｙは塩素、臭素、
ヨウ素などのハロゲン又は、メタンスルホニルオキシ基
、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の求核性脱離基を
表す）で表される化合物を反応せしめることにより、生
成される。

更に、一般式（１’／）で表される化合物は、一般式（
Ｖｌ） ０　　　　（劃 （式中、Ｒ３は前述と同意義を存する）で表される化合
物に一般式（ＩＸ） Ｈｌ　ＮＯＲ’　　　　　　（ＩＸ） （式中、Ｒ４は前述と同意義を有す）で表される・化合
物を反応せしめることによっても生成させることができ
る。

本反応は通常Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アルコール又は、反応に影響を及
ぼさない他の溶媒又は、それらと水との混合物等の溶媒
中で行われる０反応に要する時間は通常３０分〜１０数
時間である０反応温度は、特に限定されないが、通常室
温から６０℃の間で行われる。

以上の如くして得られた一般式口）の化合物は反応混合
物中より常法により採取される０例えば、アンバーライ
トＸ　Ａ　Ｄ　−２（Ｒｏｈｓ＆Ｈａｓｓ社製）ダイア
イオンＨＰ−２０（三菱化成■製）等の吸着製レジンに
吸着させ、含水有機溶媒で溶出して精製することが出来
る。

以下、本発明化合物の製造例並びに４−シクロプロピル
チオピリジンの製造を示す参考例を上げる。

なお、参考例、製造例中のＮＭＲデータは１００ＭＨｚ
又は４００　Ｍ　Ｈｚ　Ｎ　Ｍ　Ｒを用い、特にことわ
りのない場合、重水中の場合には、水のピークをδ値・
４．８２とした時のδ値を、他の重溶媒については、Ｔ
ＭＳを基準とした時のδ値を示した。

参考例 ４−シクロプロピルチオピリジン ４−チオピリドン５５６■のジメチルホルムアミド４１
ｔ１１液に５℃冷却下、水素化ナトリウム２２０曜を加
える。１０分間室温で攪拌後シクロプロピルプロミド０
．４−を加えて、密封する。　　１２０’Ｃで１晩放置
後、酢酸エチルで抽出し、水洗したあと、乾燥し、溶媒
を留去して標記化合物を５２０■得た。

ＮＭＲ（ＣＤα、中） ０．７１　　（ｍ　　、２Ｈ）　　　１．１５　　　（
ｍ　　、２Ｈ）２．１５　　（ｓ　　、ＩＨ）　　　７
．２２　　　（ｄ　　、２Ｈ）８．３８　（ｄ　、２Ｈ
） 製造例１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸ナトリウム塩４７７■を水２−及びアセトニトリ
ル２−に溶解し、されに４−シクロプロピルチオピリジ
ン３００■及びヨウ化ナトリウム１．５ｇを加え、７０
℃で４時間３０分攪拌した。反応終了後、アセトンを加
え、生成した沈澱を濾取した。これを少量の水に溶解し
ＩＰ−２０カラムクロマトグラフイーにて精製（２０％
アセトン水で溶出）して標記化合物５０■を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤｔＯ：ＣＤＪｏ　５：１　　中）０．８
０（＋ｍ　、２Ｈ）　　１．２８（＊　、２Ｈ）　　２
．３８（ｍ　、ＩＨ）３．４０（ＡＢｑ、２Ｈ）　　３
．９７（Ｓ、３Ｈ）　　５．２５（ＡＢｑ、２Ｈ）５．
２５（ｄ　、ＩＨ）　　５．８４（ｄ　、ＩＨ）　　６
．９５（Ｓ　、ＬＨ）７．９５（ｄ　、２Ｈ）　　８．
５４（ｄ　、２８）製造例２ −セフー３−エムー４−カルボキシレート製造例１にお
いて、４−シクロプロピルチオピリジンにかえて、３−
シクロプロピルチオピリジンを用い、以下同様に処理す
ることにより、標記化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　ＲＣＤｔＯ中） ０．７３（蒙　、２Ｈ）　　　　１．２４（■　、２Ｈ
）　　　２．３５（ｍ　　、１１１）３．４４（＾Ｂｑ
、２Ｈ）　　３．９８（Ｓ　、３Ｈ）　　５．２８（ｄ
　、ＬＨ）５．４３（ＡＢｑ、２Ｈ）　　５．８４（ｄ
　、ＬＨ）　　６．９９（Ｓ　、ＩＨ）７．９０（ｍ　
、ＩＨ）　　８．４２（ｄ　、ＬＨ）　　８．６７（ｄ
　、ＬＨ）８．９６（Ｓ　、ＩＨ） 製造例３ 二重 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミ
ノ）アセトアミドツー３−アセトキシメチル−セフ−３
−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩５００　ｇ及び４
−シクロプロピルチオピリジン３７０■、ヨウ化ナトリ
ウム１．５ｇより・製造例１と同様に反応液のｐＨを７
付近に維持しつつ、６５〜７０℃にて５時間反応させた
。

反応終了後、アセトン８０−に注ぎ、生成する沈澱を濾
取し、ＨＰ−２０カラムクロマトグラフイーにて精製し
、目的物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥よ
り標記化合物１８０■を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤｚＯ中） ０．８４（ｓ＋　　、２８）　　　　１．３４（ｓ　　
、２Ｈ）　　　２．４０（＋ｓ　　、ＩＨ）３．４４（
ＡＢｑ、２Ｈ）　　４．５８（Ｓ　、３Ｈ）　、５．２
９（ＡＢｑ、　２１１）５．３０（ｄ、ＩＨ）　　５．
９０（ｄ、ＬＨ）　　７．０３（Ｓ、１８）７．９７（
ｄ　、２Ｈ）　　８．５７（ｄ　、２Ｈ）製造例４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−７ミ／チ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸２３０■を・無水ジクロルメタン３−中に懸濁
し、これにＮ、Ｏ−ピストリフルオロアセトアミド０．
２７−を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分反応さ
せる。

これに、ヨードトリメチルシラン０．２−を加え、更に
３０分反応させる０次いで減圧下、反応液を濃縮乾固し
、水冷下、無水アセトニトリル２−及び無水ＴＨＦ　Ｏ
，１−を加え、溶解したのち、４−シクロプロとルチオ
ピリジン１６５■を加え同温度で３時間反応させる０反
応終了後、水０．１−を加え、生成する沈澱を濾取し、
アセトニトリル・エーテルの混液で洗浄し乾燥する。

これを少量の水に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で、ＤＨを７．５にして溶解し、これをＩ（Ｐ−２０
カラムクロマトグラフイーにて精製し、目的物を含をす
るフラクションを？Ｉ縮し、凍結乾燥して標記化合物ｌ
・２５■を得た０本化合物は製造例１で得られた化合物
とそのスペクトルデータが一敗した。

製造例５ 話もμと工」四郵ユニＬニーし仁と乙乙−色にイル）−
２−メトキシイミノアセトアミ′−３−４（Ｚ　）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸４００■をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４
１ｓ１に溶解し、これにトヒドロキシベンズトリアゾー
ル２７０　ｑｒ及び、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド４１５　ｚを加え、室温で１時間反応させる。

一方、７−アミノ−３−（（４−シクロプロピルピリジ
ニウム）メチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレ
ートジ塩酸塩９５０■をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
１０−に懸濁し、これに水冷下、トリエチルアミン０．
８３１Ｒ１を加えた。これに先の反応液を加え、５℃で
１晩反応させた０反応終了後、不溶部を濾去したのち、
エーテル及びジクロルメタンで洗浄した。

残金を少量の水に溶解し、ｐＨを７．０に調整し、ＨＰ
−２０カラムクロマトグラフイーにて精製し、目的物を
含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、標記化
合物を得た０本化合物のスペクトルデータは、製造例１
のそれと一致した拳本発明の化合物は腸内細菌（エシェ
リヒア・コリ、クレブジーラ、ニエーモ千アエ、エンテ
ロバクタ−・クロアカニ、セラチア・マルセスセンス。

プロテウス・ブルガリス、プロテウス・モルガニ−等）
及びヘモフィルス・インフルエンザエ並びにシェードモ
ナス菌株はもとより、スタフィロコッカス・オーレウス
、スタフィロコフカス・エビチルミゾイス等のグラム陽
性菌にも強い抗菌活性を示し、臨床上有用である。

以上の如く、本発明の化合物は抗菌剤として優れた活性
を有するため、ヒトを含む哺乳動物に経口または非経口
的に投与することができる有用な抗生物質である。

本発明の抗菌剤は、ヒトの細菌感染症に対し、成人の１
回投与量として５０−１５００■、好ましくは１００〜
１０００■を１日２〜６回経口又は非経口的に投与され
る。

この抗菌剤は通常、本発明の化合物と固体または液体賦
形剤とから構成される。列形としてば、錠剤、カプセル
、散剤のような固形製剤、注射液。

懸濁液、シロップのような液体製剤の形に製造される。

ここに使用される固体又は液体の賦形剤としては当該分
野で使用されている公知のものが用いられる。

〔発明の効果〕

本発明の目的化合物（１）またはその塩類は新規化合物
であり、グラム陽性および陰性菌を含む広範囲の病原性
微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す、目的化合
物（１）の有用性を示すために、この発明Φ化合物（１
）の中の代表的なものについて測定した抗菌活性を以下
に示す。

最少発育阻止濃度（ＭＩＣ）　　単位−ｃｇ／　ｄ化合
物１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−７ミノチ
アゾールー４、−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド）−３−（（４−シクロプロピルチオピリジニウム
）メチルゴーセフ−３−エム−４−カルボキシレート化
合物２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）　−２−（２−７ミノチ
アゾールー４、イル’）　−２−（カルボキシメトキシ
イミノ）アセトアミド）−３−（（４−シクロプロピル
チオピリジニウム）メチル〕−セフー３−エムー４−カ
ルボキシレート 特許出願人　　　　　明治製菓　株式会社代理人　　新
井　力（ほか１名） 手続補正書 昭和６０年１０月１７日 １Ｈ５９年特許順第２５４５１８号 ２、Ｍ４剃運 住所 氏名　（６０９）明治製菓獣蜂 ４、代理人 明細書 ６、補正の内容 ＋１１　　特許請求の範囲を下記の通り補正する。

「１０式 式中Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、ビニル基
、アリル基、ジフルオロメチル基、２−フルオロエチル
ｉ、２，２．２−トリフルオロエチル基、シクロプロピ
ルメチル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基
、２−カルボキシプロピル基、１−メチル−２−カルボ
キシエチル基、１−メチル−１−カルボキシエチル基、
カルバモイルメチル基、Ｎ−メチルカルバモイルメチル
基、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル基、２−アミ
ノ−２−カルボキシエチル基、又は３−アミノ−３−カ
ルボキシプロピル基を示す、 を有する新規セファロスポリン化合物及びその薬理上許
容される塩。

１式 式中Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、ビニル基
、アリル基、ジフルオロメチル基、２−フルオロエチル
基、２．２．２−トリフルオロエチル基、シクロプロピ
ルメチル基、カルボキシメチ。

ル基、カルボキシエチル基、２−カルボキシプロピル基
、ｌ−メチル−２−カルボキシエチル基、１−メチル−
１−カルボキシエチル基、カルバモイルメチル基、Ｎ−
メチルカルバモイルメチル基、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバ
モイルメチル基、２−アミノ−２−カルボキシエチル基
、又は３−アミノ−３−カルボキシプロピル基を示す、 を育する新規セファロスポリン化合物及びその薬理上許
容される塩を育効成分とすることを特徴とする抗菌剤、
」 （２）　　明細書第３頁第８行「従来、」を削除する。

（■　同第４頁構造弐〇〇を下記の通り補正する。

（４）　　同第２１頁構造式（Ｉｌｌ）を下記の通り補
正する。

（５）同第２１頁下から第３行「Ｒ３」を「Ｒ４」に補
正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ＾１はメチル基、エチル基、プロピル基、ビニル
   基、アリル基、ジフルオロメチル基、２−フルオロエチ
   ル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、シクロプロ
   ピルメチル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル
   基、２−カルボキシプロピル基、１−メチル−２−カル
   ボキシエチル基、１−メチル−１−カルボキシエチル基
   、カルバモイルメチル基、Ｎ−メチルカルバモイルメチ
   ル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル基、２−ア
   ミノ−２−カルボキシエチル基、又は３−アミノ−３−
   カルボキシプロピル基を示す、 を有する新規セファロスポリン化合物及びその薬理上許
   容される塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ＾１はメチル基、エチル基、プロピル基、ビニル
   基、アリル基、ジフルオロメチル基、２−フルオロエチ
   ル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、シクロプロ
   ピルメチル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル
   基、２−カルボキシプロピル基、１−メチル−２−カル
   ボキシエチル基、１−メチル−１−カルボキシエチル基
   、カルバモイルメチル基、Ｎ−メチルカルバモイルメチ
   ル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル基、２−ア
   ミノ−２−カルボキシエチル基、又は３−アミノ−３−
   カルボキシプロピル基を示す、 を有する新規セファロスポリン化合物及びその薬理上許
   容される塩を有効成分とすることを特徴とする抗菌剤。