JPS6310792A - 新規セフエム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、優れた抗菌作用を有する新規セフェム化合物
に関し、抗菌剤の分野で利用できる。

［従来の技術］ セフェム系抗菌剤としては従来より種々のセフェム化合
物が合成されており、３位置換基に第四級アンモニオ基
を有するセフェム化合物も数多く知られている（特開昭
６０−９７９８３等）が、有するセフェム化合物の合成
については、報告はある（特開昭５８−１９８４９０）
が、まだ多くは知られていない。

［発明が解決しようとする問題点］ 従来合成されたセフェム化合物は、ダラム陽性、陰性の
広範囲の細菌に有効な抗菌作用を示すが、まだ充分に満
足できるしのではなく、たとえばントロバクターフロイ
ンデイ（Ｃ１ｔｒｏｂａｃｔｅｒｆｒｅｕｎｄｉｉ）、
エンテロバクタ−クロアカニ（Ｅ　ｎｔｅｒｏｂａｃｔ
ｅｒ　　　ｃｌｏａｃａｅ）などに属するβ−ラクタマ
ーゼ高度産生臨床分離株に優れた抗菌作用を有するもの
はまだ見出されていない。従って、この様な臨床分離株
をも含めダラム陽性及び陰性菌にｒｉ＋広く優れた抗菌
作用を有する化合物の出現が望まれている。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者等は、種々検討した結果、式 ［式中、Ｑは窒素原子または弐〇−４’（Ｉｔ’は水素
原子またはハロゲン原子を示す）で表わされる基を、ｎ
は１〜６の整数を、Ｒ１は水素原子または置換されてい
てらよい低級アルキル基を、Ｒ１は低級アルキル基また
は低級シクロアルキル基を、Ｒ３はＯｌＳまたはＮ　Ｈ
を介して結合する有機残基、アミノ′基まｒコは含窒素
複素環基を示ず］で表わされるセフェム化合物またはそ
の塩は、セフェム骨Ｒ′ 記号は前記と同色義）を始めて導入したことに特徴があ
る新規セフェム化合物であり、この３位置換基の特徴的
な化学構造に基づいて種々の臨床分離株間（たとえばシ
トロバクタ−）ロインディ。

エンテロバクタ−クロアカニに属する臨床分離株など）
に対して優れた抗菌作用を示すことを見出し、これに基
づいて本発明を完成した。

即ち、本発明は、セフェム化合物（１）またはそ）の塩
を提供するものである。

目的化合物（１）は通常４位のカルボキシレートアニオ
ンと、３位置換基中のアンモニウムカチオンとの間に分
子内塩を形成するが、一方化合物（１）は生理学的に受
容されろ他の形の塩を形成していてもよい。生理学的に
受容される塩としては無機塩基塩、アンモニウム塩、有
機塩基塩、無機酸付加塩、有機酸付加塩、塩基性アミノ
酸塩などが用いられる。無機塩基塩を生成させうろ無機
塩基としてはアルカリ金属（たとえばナトリウム、カリ
ウムなど）、アルカリ土類金属（たとえばカルシウム。

マグネシウムなど）などが、有機塩基塩を生成させうる
何機塩基としてはたとえばプロカイン、２−フェニルエ
チルベンジルアミン、ジベンジルエヂレンジアミン、エ
タノールアミン、ジェタノールアミン、トリスヒドロキ
シメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアルキルアミン
、Ｎ−メチルグルコサミンなどが、無機酸付加塩を生成
させうる無機酸としてはたとえば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸。

リン酸などが、何機酸付加塩を生成させうる有機酸とし
てはたとえばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸などか、塩基
性アミノ酸塩を生成させうる塩基性アミノ酸としてはた
とえばリジン、アルギニン。

オルニヂン、ヒスデシンなどが用いられる。これらの塩
のうち塩基塩（すなイつち無機塩基塩、アンモニウム塩
、何機塩基塩、塩基性アミノ酸塩）は化合物（１）の置
換基中に存在するカルボキシル基などの酸性基との間に
形成しうる塩基塩を意味し、酸付加塩（すなわち無機酸
付加塩、有機酸付加塩）は化合物（１）の置換基中に存
在するアミノ基、含窒素複素環基などの塩基性基との間
に形成しうる酸付加塩を意味する。また酸付加塩として
は化合物（１）の分子内塩を形成している部分、すなわ
ち４位のカルボキシレート部分と３位のアンモニウムメ
チル部分に酸が１モル付加して・１位がカルボ＋ ホキシル基、３位がＣＩ−Ｉｔ　　Ｎ＜・Ｍ−［式中、
Ｍ″″は無機酸、有機酸からプロトンをとりのぞいてで
きるアニオンを示す。たとえばクロライドイオン。

ブロマイドイオン、スルフェートイオン、ｐ−トルエン
スルホネートイオン、メタンスルホネートイオン、トリ
フルオロアセテートイオンなど］となった塩も含まれる
。このような酸付加塩は、４位に遊離のカルボキシル基
を有するので、このカルボキシル基が上記で述べたごと
き塩基塩をさらに形成する場合もあるが、このような場
合も目的物（Ｔ）の塩に含まれる。

つぎに本明細書において使用する記号について述べる。

特にことわりのない限り、本明細書における各記号の意
味は下記のとおりである。

Ｑは窒素原子または弐〇−１’Ｃｒｔ’は水素原子また
はハロゲン原子を示す）で表わされる基を示す。Ｒ４で
表わされるハロゲン原子としては、たとえばフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素などが用いられる。Ｑの好ましい例は
、たとえば弐〇　−１１’で表わされる基であってＲ４
が水素原子を示す場合な２−アミノデアゾール−４−イ
ル基を示す場合などに好結果が得られる。

ｎは、１〜６の整数を示す。ｎの好ましい例は、たとえ
ば２〜４である。

Ｒ１は、水素原子または置換されていてもよい低級アル
キル基を示す。Ｒ１で示される低級アルキル基は、直鎖
状または分枝状の炭素数１〜６のアルキル基であり、た
とえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル。

５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ
−ヘキシルなどが用いら゛する。

この牛ｊ介なＲ１で示される低級アルキル基は、たとえ
ばカルホキンル基：メトキソカルボニル、エトキシカル
ボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなとの低級（Ｃ，−＠
）アルコキシカルボニル基；アミノ幇；塩素。

臭素などのハロゲン原子などで１〜３個置換されていて
もよい。Ｒ１で示される置換された低級アルキル基の例
としては、たとえば２−フルオロエチル。２−クロロエ
チル、カルボキシメチル、カルボキシエチル。ｌ−メチ
ル−！−カルボキンエチル、メトキシカルボニルメチル
、Ｌ−ブトキンカルボニルメチル。アミノエチル、アミ
ノプロピル、アミノブチル基などが用いられる。Ｒ１の
好ましい例は、たとえばメチル。エチルなどである。

Ｒ薯よ低級アルキル基または低級シクロアルキル基を示
す。Ｒ２で示される低級アルキル基は、ノニとえば上記
Ｒ′で述べたごとき低級アルキル荘などが用いられろ。

また、Ｒ１て示される低級シクロアルキル基は、３〜６
員環状炭化水累基であり、たとえばシクロプロビル。シ
クロブチル、ンクロペンチル、シクロヘキシルなどが用
いられる。

Ｒ２の好ましい例は、たとえばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソブチルなどの炭素数１〜４の直鎖状または
分岐状アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど
である。

Ｒ３は、ＯｌＳまたはＮ　１−［を介して結合する有機
残基、アミノ基または含窒素複素環基を示す。

Ｒ３で示される「０．ＳまたはＮ　Ｉ−１を介して結合
する有機残゛基」の有機残基は、たとえば炭素原子以外
に水素、酸素、窒素、イオウ、リン、ハロゲン原子等を
含む有機化合物（たとえばパイルシュタインズ　ハンド
ブラフ　デル　オルガニッシェン　へミ　−　”Ｂｅ１
ｌｓｔｅｉｎｓ　　Ｉ（ａｎｄｂｕｃｈ　　　ｄｅｒ　
　　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ”　等に記載
の有機化合物）より原子、基、団を除いてできる基であ
り、通常たとえば分子量１５〜１０００のものが、好ま
しくは分子１１５〜５００のものが用いられる。このよ
うな有機残基としては、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル。

イソプロピル、ブチル等の炭素数１〜８のアルキル基、
ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メタリル等の炭
素数２〜８のアルケニル基、エチニル。

ｌ−または２−プロピニル、ブテニルなどの炭素数２〜
８のアルキニル基、ンクロブロビル、ンクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどの炭素数３〜８のシ
クロアルキル基、シクロプロペニル、シクロブテニル、
シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどの炭素数３〜
８のシクロアルケニル基、フェニル、ナフチル。ビフェ
ニルなどのアリール基、ベンジル１．フェネチル。フェ
ニルプロピル。

ナフヂルメチルなどの炭素数７〜１２のアラルキル基な
どの炭素数１〜４０．好ましくは１〜１５の炭化水素基
；あるいは窒素原子（オキンド化されていてらよい）、
酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を１〜４ｇ含む５
〜６員環またはその綜合環で炭素原子に結合している水
素原子を１個とりのぞいてできる複素環基、具体的には
たとえば２−または３−ピロリル、３−．４−または５
−ピラゾリル、！、２．３−トリアゾールー４−または
５−イル、Ｉ、２．４−トリアゾール−３−または５−
イル、ＩＨ−または２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２
−または３−フリル、２−または３−ヂエニル、２−，
４−または５−オキサシリル、３−．４−または５−イ
ソオキザゾリル、１，２．３−オキサジアゾール−４−
または５−イル、１，２．４−オキサジアゾール−３−
または５−イル、１．２．５−才キサジアゾール−３−
または４−イル、ｌ、３゜４−才キサジアゾール−２−
または５−イル、２−１４−または５−チアゾリル、３
−．４−または５−イソチアゾリル、１，２．３−チア
ジアゾール−４−または５−イル、１，２．４−チアジ
アゾール−３−または５−イル、１，２．５−チアジア
ゾール−３−または４−イル、ｌ、３．４−チアジアゾ
ール−２−または５−イル、２−．３−または４−ピリ
ジル、２−．３−または４−ビリジルーＮ−オキシド、
３−または４−ピリダジニル、２−．４−または５−ピ
リミジニル、ピラジニル、［１，２゜４］トリアゾロ［
４，３−ｂｌピリダジン−６−イル。

４．５−ジヒドロチアゾール−２−イル、２．３−ジヒ
ドロチアゾール−２−イル、４．５，６．７−チトラヒ
ドロペンゾチアゾールー２−イル、４，５゜６．７−チ
トラヒドロペンズイミダゾールー２−イル、２−または
３−ピロリジニル、２−．３−または４−ピペリジル、
２−または３−ピペラジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］
ピリダジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−５−または６−イルなどが用いられる。これらの炭
化水素基、複素環基は同一または相異なる１〜６個の置
換基を有しているものであっても、本発明の「有機残基
」に含まれ、この様な置換基としてはたとえば水酸基、
シアノ基、ハロゲン原子（たとえばＦ、ＣＬ、Ｂｒ、ｆ
など）、カルボキシル基、Ｃｔ−４アルコキシカルボニ
ル基（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルなど）、オキソ基、チオキソ基、Ｏｆ＋＠アシル基（
たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、カ
ルバモイル基、アミノ基、Ｃ１−４アルキル基（たとえ
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−ブチルなど）、
ヒドロキシ−０１−４アルキル基（たとえばヒドロキシ
メチル、ヒドロキシエチル。ヒドロキシ−ｎ−プロピル
など）、Ｃｌ−４アルキルチオ基（たとえばメチルチオ
、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｔ−ブチルチオなど
）、メチルアミノカルボニルオキシ−ＣＩ−４アルキル
基（たとえばメチルアミノカルボニルオキシメチル、メ
チルアミノカルボニルオキシエチルなど）、Ｃ１−、ア
シルアミノ基（たとえばアセチルアミノ、プロピオニル
アミノなど）、ハロゲノエチルアミノ基（たとえばクロ
ロエチルアミノ、フルオロエチルアミノなど）、アリー
ルアミノ基（たとえばフェニルアミノ、ナフチルアミノ
など）、Ｃ１−４アルキルアミノ（たとえばメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、１−ブチルア
ミノなど）、チェニル基、アリール基（たとえばフェニ
ル、ナフチルなど）などが用いられる。

また、Ｒ３で示される含窒素複素環基は、オキシド化さ
れていてもよい窒素原子１個以上を含有するか、窒素以
外のたとえば酸素、硫黄などの原子を含んでいてもよい
５〜６員環で炭素原子または窒素原子に結合手を有する
複素環基であり、たとえばモルホリノ、ピペリジノ、２
−．３−または４−ピリジル、２−．３−または４−ビ
リジルーＮ−オキシド、２−．４−または５−ピリミジ
ル、３−または４−ピリダジニル、３−．４−または５
−ピラゾリル、１−．４−または５−イミダゾリル、２
−２４−または５−チアゾリル、１．２．３−チオジア
ゾール−４−または５−イル、１，２．４−チアジアゾ
ール−３−または５−イル、ｌ、３．４−チアジアゾー
ル−２−または５−イル、１，２．５−チアジアゾール
−３−または４−イル、１，２．３−オキサジアゾール
−４−または５−イル、ｌ、２゜４−オキサジアゾール
−３−または５−イル、１゜３．４−オキサジアゾール
−２−または５−イル。

１．２．５−オキサジアゾール−３−または４−イル、
ｌ、２．３−）リアゾール−４−または５−イル、１，
２．４−トリアゾール−３−または５−イル、　Ｉ　Ｎ
−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−
イル等が繁用され、これら含窒素複素環基は、同一また
は相異なる置換基１〜３個を有しているものをも含み、
この様な置換基としてはたとえば前記何機残基の炭化水
素基、複素環基で述べたごとき置換基などが用いられる
。

Ｒ３の好ましい例は、式ニーＡ−４’（ここでＡは硫黄
原子または酸素原子を、Ｒ５はフェニル基、置換されて
いてもよい複素環基、アルケニルカルボニル基または置
換されていてもよい低級アルキル基を示す）１式ニー０
ＣＯＮＨＲ”（ここてＲｏは水素原子、置換されていて
もよい低級アルキル基またはフェニル基を示す）１式ニ
ーＮＨＣＯＲ’（，１：：”ｉ’ｎ１はフェニル基また
は置換されていてもよい複素環基を示す）または式ニー
ＮＨＣＯＣＨｔＲ’（ここでＲ８は置換されていてもよ
い複素環基を示す）で表わされる基、アミノ基、または
低級（ｃ　ｌ−４）アルキルチオ基（たとえばメチルチ
オ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオなど）で置換されて
いてもよい１１（−テトラゾール−１−イル基などであ
る。ここにおいて、Ｒ５で示される置換されていてもよ
い複素環基としてはたとえばＮ、Ｓを１〜４個含有する
５または６員複素環基またはその１．５位、４．５位ま
たは１．６位縮合環基で、たとえばＣ１−４アルキル基
、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基またはＣ、、アルキ
ルアミノカルボニルオキシ−０１−４アルキル基などで
置換されていてもよいものなどで、具体的には１，２．
３−チアジアゾール−５−イル、ｌ−メチル−ｔ　ｔｒ
−テトラゾール−５−イル、４，５．６．７−チトラヒ
ドロペンゾチアゾールー２−イル、ｌ−メチル−４，５
，６，７−チトラヒドロペンズイミダゾールー２−イル
、ＣＩ、２．４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
−６−イル、１−　［２−（Ｎ−メチルカルバモイルオ
キシ）エチル］−１ｌ−ｌ−テトラゾール−５−イル、
４，５−ジメチルチアゾール−２−イル、２−チアゾリ
ル−２−イル、ｌ−エチル−ＩＨ−テトラゾール−５−
イル、１−ｎ−ブチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
、１−（２−ヒドロキシエチル）−１０−テトラゾール
−５−イル、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−５−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール
−５−イル、ピリジン−２−イル。

ピリジン−４−イルなどが用いられる。Ｒ５で示される
アルケニルカルボニル基としては、たとえばビニルカル
ボニル、アリルカルボニル、イソプロペニルカルボニル
、２−メタリルカルボニル、３−メタリルカルボニル、
３−ブテニルカルボニルなどの炭素数２〜８のアルケニ
ルカルボニル基が用いられるが、なかでもビニルカルボ
ニル、アリルカルボニル、イソプロペニルカルボニルな
どの低級（ＣＩ−４）アルケニルカルボニル基が繁用さ
れる。

Ｒ５及びＲ＠で示される置換されていてもよい低級アル
キル基としては、たとえばハロゲノ−Ｃ１−４アルキル
基（たとえばブロモメチル、ブロモエチル、クロロエチ
ル、クロロ−ｎ−プロピルなど）、ＣＩ−４アルキル基
（たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル。

ｉ−プロピルなど）、Ｃｌ−４アルコキシカルボニル−
ＣＩ−４アルキル基（たとえばメトキシカルボニルメチ
ル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメ
チルなど）、シアノ−Ｃ１−４アルキル基（たとえばシ
アノメチル、シアノエチル、シアノ−ｎ　−プロピルな
ど）、ＣＩ−、アシルアミノ−ＣＩ−４アルキル基（た
とえばアセチルアミノメチル、アセチルアミノエチル、
プロピオニルアミノエチルなど）などが用いられる。Ｒ
７及びＲ’で示される置換されていてもよい複素環基と
し、では、たとえば２−または３−チェニル、５−メチ
ル−２−チェニルなどの低級（Ｃ，−、）アルキル基で
置換されていてもよい２−または３−チェニル基などが
用いられる。

また、低級（Ｃ，−、）アルキルチオ基で置換されてい
てもよい１１１−テトラゾール−１−イル基の具体例と
しては、たとえば５−メチルチオ−ＩＨ−テトラゾール
−１−イル、５−エチルチオ−ＩＨ−テトラゾールーｌ
−イル、５−ｎ−プロピルチオ−ＩＨ−テトラゾール−
１−イルなどが用いられる。

Ｒ３の特に好ましい例は、たとえば　式−５−Ｒ”　（
Ｒ”は低級アルキル基で置換されていてもよいチアジア
ゾリルまたはテトラゾリル基を示す）で表わされる基な
どである。式−５−ｔ’ｔ”で表わされる具体例として
は、たとえば１，２．３−デアジアゾール−５−イル、
４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル、
■。

２．３−チアジアゾール−４−イル、１．２．４−デア
ジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−チア
ジアゾール−５−イル、ｌ、３．４−チアジアゾール−
５−イル、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
５−イル、２−エチル−１，３，４−チアノアゾール−
５−イル、■−メチルー１１−１−テトラゾール−５−
イル、１−エチルーＩＨ−テトラゾールー５−イル、１
−プロピル−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−ｔ
−ブチル−１１（−テトラゾール−５−イル、２−メチ
ル−２１ｔ−テトラゾール−５−イル、２−エヂルー２
１（−テトラゾール−５−イルなどが用いられる。

Ｒ１７ＪびＲ３で示される基中のアミノ基、カルボキシ
ル基は適宜保護されていてもよい。カルボキシル基の保
護基としては、たとえばβ−ラクタム及びペプチドの分
野で公知のものなどが適宜に採用されうろが、なかでも
ベンジル、ｐ−ニトロベンノル、ｐ−メトキシベンノル
、ペンツヒトリール、２−メチルスルホニルエチル。２
−トリメチルシリルエチル、２，２．２−　トリクロロ
エチル。トリチル。

トリメチルシリルなどが好ましい。また、アミノ基の保
護基としては、たとえばβ−ラクタム及びペプチドの分
野で公知のものなどが適宜に採用されうるが、なかでも
ホルミル、モノクロロアセチル、フタロイル、　ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−メトキンヘンシルオネジカルボ゛ニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、２−トリメチルンリルエト
キシ力ルポニル、２゜２．２−）リクロロエトキシ力ル
ボニル、トリチル。

０−ニトロフェニルチオなどが好ましい。

本願目的物（１）またはその塩は、たとえば（製造法１
）式 ［式中、Ｑ及びＲ１は前記と同位義を、Ｒ９は水素原子
またはアミノ基の保護基を示す］で表わされる化合物ま
たはその塩と式 ［式中、ｎ及びＲ’は前記と同意義を、Ｒ”はアミノ基
または（及び）カルボキシル基が保護されていてもよい
以外はＲ３と同意義を示す］で表わされる化合物とを反
応させ、必要に応じて任意の順序で保護基を除去する、
得られる塩を対応する遊離酸へ変換するあるいは得られ
る遊離酸を対応する生理学的に許容し得る塩へ変換する
、あるいは（製造法２）式 ［式中、ｎ、Ｒ’及びＲ”は前記と同意義示す］で表わ
される化合物またはその塩と式： ［式中、Ｑ、ｒｔ’＆びＲ９は前記と同意義を示ず］で
表わされる化合物またはそのカルボキシル基における反
応性誘導体とを反応さ仕、必要に応じて任きの順序で保
護基を除去する、得られる塩を対応する遊離酸へ変換す
るあるいは得られるａ離酸を対応する生理学的に許容し
得る塩へ変換するなどによって合成することができる。

上記式中、Ｒ１１で示されるアミノ基の保護基、及びＲ
ｌｏで示される保護されていてもよいアミ、′基または
カルボキシル基における保護基としては、たとえばＲ１
及びＲ３で述べたごときアミノ基またはカルボキシル基
の保護基などが用いられてらよい。

製造法　１ 目的化合物（１）またはその塩は、化合物（ｉＩ）また
はその塩と化合物（ＩＩＩ）を反応させ、必要に応じて
任への順序で保護基を除去する、得られた塩を対応する
遊離酸へ変換するあるいは得られた遊離酸を対応する生
理学的に許容し得る塩へ変換することによって製造する
ことができる。

化合物（ＩＩ）の好適な塩としては、たとえば反応を促
進するかあるいは反応で生成する酸を中和すろかあるい
は原料を溶解しやすくするような塩基との塩などが好ま
しく、このような塩基としてはたとえばトリエチルアミ
ン、トリーｎ−ブチルアミン、ノイソプロビルエチルア
ミンなどが用いられる。またこれらの塩基は上記の目的
で化合物（Ｉｆ）と共に反応混合物中に添加してもよく
、その添加量は通常化合物（ＩＩ）に対して１〜５倍モ
ル里が好ましい。

本反応は化合物（ＩＩ）またはその塩１モルに対し化合
物（１）を１−１０モル、好ましくは１〜５モル用いて
行なう。通常有機溶媒中で行なうのが好ましい。このよ
うな有機溶媒としては、たとえばホルムアミド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類
、メヂレシクロリド、クロロホルム、ｌ、２−ジクロロ
エタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル
。テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、
酢酸メチル。

酢酸エチル、酢酸イソブチル、プロピオン酸メチルなど
のエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなど
の二・リル類、ニトロメタン、ニトロエタンなどのニト
ロ化合物類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケト
ン類、ベンゼン、トルエンなどの芳呑族炭化水素類など
が用いられ、これらは混合して用いてもよい。とりわけ
、たとえば塩化メヂレン、アセトニトリル、ホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミドとア
セトニトリルの混合溶媒、塩化メチレンとアセトニトリ
ルまたはテトラヒドロフランの混合溶媒などが好ましい
。

本反応を促進させるために、たとえば特開昭５８−１２
４７９３に記載されている環状リン化合物、あるいは亜
リン酸エステルなどを用いることができ、具体的にはた
とえば式 ［式中、Ｒ”はフェニル括または低級アルキルオキシ基
を示す］で表わされる環状リン化合物などが用いられる
。式（Ｖｌ）中、ＲＩ′で示される低級アルキルオキシ
基としては、たとえば炭素数１〜４のメチルオキン、エ
チルオキシ、プロピルオキシ、イソブチルオキシなどが
用いられる。このような環状リン化合物（Ｖｌ）のなか
でも、たとえばメチル−０−フェニレンホスフェート、
エチル−〇−フェニレンホスフェート、２−フェニル−
２−オキソ−１，３，２−ベンゾオキサホスホールなど
がとくに好ましい。化合物（Ｖｌ）は、化合物（ＩＩ）
またはその塩１モルに対し１〜１０モル好ましくは１〜
６モル用いる。化合物（Ｖｌ）を用いる場合は、たとえ
ば化合物（ＩＩ）と（Ｉ［Ｉ）と（Ｖ［）とを有機溶媒
中で反応させるとよい。具体的には、化合物（ｎ）と（
ＩＩＩ）を有機溶媒中で混合し次いで化合物（Ｖｌ）ま
たはその有機溶媒溶液を添加ずろか、あるいは化合物（
ＩＩ［）と（Ｖｌ）を有機溶媒中で混合し次いで化合物
（Ｉｆ）またはその有機溶媒溶液を添加するなどにより
本反応を達成してもよい。

本反応の温度９時間は用いられる原料化合物（■）。

（■）、環状リン化合物（■）、有機溶媒、塩基などの
ｍ１種類などによって異なるが、通常−８０〜６０℃で
１分から２４時間、とりわけ−４０〜、１０℃で５分〜
２時間反応させるのが好ましい。

反応生成物は公知の手段、たとえば溶媒抽出、液性変換
、転溶、塩折、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなど
によって単離精製することができる。また反応生成物中
に保護基が含まれている場合には、必要ならばその保護
基を除去することによって目的化合物（１）が得られる
。該保護基を除去する方法としては、たとえば酸による
方法、塩基による方法、ヒドラジンによる方法、還元に
よる方法、Ｎ−メチルジチオ力ルバミン酸ナトリウムに
よる方法などの公知の手段を適宜選択して用いることが
できる。具体的には、アミノ基の保護基及びカルボキシ
ル基の保護基を脱離する方法としては、該保護基の種類
に応じて、たとえば酸による方法。

塩基による方法、還元による方法等を適宜選択して行う
ことができる。ここで酸による方法の場合には、保護基
の種類その他の条件によって異なるが、酸としてはたと
えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸等の有機酸の他、酸性イオン交換
樹脂等が使用される。塩基による方法の場合には、保護
基の種類その他の条件によって異なるが、塩基としてた
とえばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属もしくは
カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸
化物または炭酸塩等の無機塩基、たとえば金属アルコキ
サイド類、有機アミン類、第四級アンモニウム塩等の有
機塩基の他、塩基性イオン交換樹脂等が使用される。上
記酸または塩基による方法の場合において溶媒を使用す
る場合には親水性有機溶媒、水または混合溶媒が使用さ
れることが多い。還元による方法による場合には、保護
基の種類その他の条件により異なるが、たとえばすす、
亜鉛等の金属あるいは２塩化クロム。

酢酸クロム等の金属化合物と、たとえば酢酸、プロピオ
ン酸、塩酸等の有機および無機酸等の酸を使用する方法
、接触還元用金属触媒の存在下に還元する方法等が用い
られる。ここで接触還元による方法で使用される触媒と
しては、たとえば白金線、白金海綿、白金思、酸化白金
、コロイド白金等の白金触媒、たとえばパラジウム海綿
、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリ
ウム、パラジウム炭酸バリウム、パラジウム炭素、パラ
ジウムシリカゲル、コロイドパラジウム等のパラジウム
触媒、たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、漆原ニッ
ケル等のニッケル触媒等が挙げられる。また金属と酸に
よる還元方法の場合においてはたとえば鉄、クロム等の
金属化合物とたとえば塩酸等の無機酸またはたとえばギ
酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸が使用される。還元
による方法は通常溶媒中で行われ、たとえば接触還元に
よる方法においてはたとえばメタノール、エタノール、
プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等のアル
コール類、酢酸エチル等が繁用される。また金属と酸に
よる方法においては水、アセトン等が繁用されるが酸が
液体のときは酸自身を溶媒として使用することもできる
。酸による方法、塩基による方法、還元による方法にお
ける反応温度は、通常冷却下ないし加温程度で行われる
。また、シリル基を含む保護基を脱離するためには、た
とえばテトラブチルアンモニウムフルオライド。

フッ化カリウム等のフッ素イオンを含む化合物を使用す
ることもできる。さらに、アミノ基の保護基がモノクロ
ロアセチル基の場合には、たとえばチオ尿素またはＮ−
メチルジチオカルバミン酸ナトリウム等を使用すること
により容易に脱離することができる。

また、得られる化合物が遊離酸である場合には、常法に
従って対応する生理学的に許容し得る塩へ変換してもよ
く、得られる化合物が塩である場合は常法に従って対応
する遊離酸へ変換してもよい。

これらの変換は、上記保護基の除去前あるいは後に行う
ことができる。

製造法　２ また、目的化合物（１）またはその塩は、化合物（ＩＶ
）またはその塩と化合物（Ｖ）またはそのカルボキシル
基における反応性誘導体とを反応させ、必要に応じて任
含の順序で保護基を除去する、得られる塩を対応する遊
離酸へ変換するあるいは得られる遊離酸を対応する生理
学的に許容し得る塩へ変換することによっても製造する
ことができる。

化合物（ＩＶ）の好適な塩としては、たとえば前記化合
物（ｎ）の塩の場合と同様な塩基との塩が好ましく、ま
たそれらの塩基は化合物（ＩＶ）と共に添加してよく、
その塩基の添加量は通常化合物（ＩＶ）に対して１〜１
０倍モル量好ましくは１〜５倍モル量である。

カルボン酸（Ｖ）のカルボキシル基における反応性誘導
体としては、たとえば常法に従って合成することのでき
る酸ハライド、酸無水物、活性アミド。

活性エステル、活性チオエステルなどが用いられ、この
ような反応性誘導体を具体的に述べると次のとおりであ
る。

１）＃ハライド： たとえば酸クロライド、酸ブロマイドなどが用いられる
。

２）酸無水物： たとえばモノ低級アルキル炭酸混合酸無水物などが用い
られる。

３）活性アミド； たとえばピラゾール、イミダゾール、４−置換イミダゾ
ール、ジメチルピラゾール、ベンゾトリアゾールなどと
のアミドが用いられる。

４）活性エステル： たとえばメトキシメチルエステル、４−ニトロフェニル
エステル、２．４−ジニトロフェニルエステル、トリク
ロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル
などのエステルのほか、■−ヒドロキンーｔ　ｔ−ｔ　
−２−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシシイミド。Ｎ−
ヒドロキシフタルイミドなどとのエステルなどが用いら
れる。

５）活性チオエステル： たとえば２−ピリジルチオール、２−ベンズチアゾリル
チオールなどの複素環チオールなどとのチオエステルな
どが用いられる。

本反応は化合物（■）またはその塩１モルに対してカル
ボン酸（Ｖ）またはそのカルボキシル基における反応性
誘導体を１モル以上、好ましくは１〜４モル用いる。通
常溶媒中で行なわれる。溶媒としては、たとえば水、ア
セトンなどのケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類。

アセトニトリルなどのニトリル類、塩化メチレン。

クロロホルム、ｌ、２−ジクロロエタンなどの炭化水素
類、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルポルムアミ
ド、ジメヂルアセトアミドなどのアミド類などが用いら
れ、これらは混合して用いてもよい。カルボン酸（Ｖ）
を遊離のままで使用する場合には、縮合剤の存在下に反
応を行なうのが好ましく、そのような縮合剤としてはた
とえばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ
−シフａへキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイ
ミド。

Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシク
ロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどが用い
られる。また、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などの炭酸アルカリ金属、たとえばトリエチルアミン、
トリーｎ−ブチルアミン。

Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン
などの塩基の存在下に反応を行なうこともできる。これ
らの塩基は反応を促進するかあるいは反応で生成する酸
を中和するかあるいは原料を溶解しやすくするような効
果があり、通常化合物（ＩＶ）に対して０．０１〜１０
倍モル量好ましくは０．１〜５倍モル量用いられる。反
応温度はとくに限定されないが、通常冷却下ないしは室
温（−３０〜５０℃）で行なわれることが多い。数分〜
数十時間（たとえば５分〜３０時間など）で反応は完了
する。本反応で得られる生成物は製造法ｌの場合と同様
に公知の手段により単離精製され得る。また生成物に保
護基が存在している場合には、必要ならば前記のような
通常の方法によりその保護基を除去すると目的化合物（
１）が得られる。

以上のようにして単離された化合物（Ｉ）が遊離酸の場
合は公知の方法により対応する所望の生理学的に受容さ
れる塩に、化合物（１）が塩の場合は対応する遊離酸に
変換することもできるし、また粗生成物の段階で所望の
塩または遊離酸に変換した後、前記の精製法により化合
物（Ｉ）またはその塩を単離することもできる。

なお、上記の製造法１．２において、用いられる原料化
合物（ＩＩ）またはその塩は、たとえば特開昭５３−３
４７９５、特開昭５２−１２５１９０、特公昭５３−１
２８０、特公昭５Ｂ−５８３５３等に記載の方法あるい
はそれに準じた方法などによって得ることができる。ま
た、化合物（ｎｌ）は、たとえば後に参考例として示さ
れる方法あるいはそれに準じた方法などによって得るこ
とができる。

化合物（ＩＶ）またはその塩は、たとえば式［式中、Ｒ
１″は上記のごときアミノ基の保護基を色味する］で表
わされる化合物またはその塩と化合物（［１）とを反応
させ、次いでアミノ基の保護基を除去するなどによって
製造することができる。

具体的には、化合物（■）またはその塩と（Ｉ［）との
反応は、たとえば前記化合物（ＩＩ）またはその塩と（
ＩＩＩ）との反応と同様にして行うことができろ。同反
応後前記のごとき方法でアミノ基の保護基を除去、必要
に応じて常法に従って塩に変換することにより化合物（
ＩＶ）またはその塩が得られる。化合物（■）の塩とし
ては、たとえば化合物（Ｉｆ）の塩で用いるような塩基
との塩などが用いられる。さらに、化合物（Ｖ）は、た
とえば特開昭４８−４４８７、特開昭５３−３４７９５
、特開昭５２−１０２２９３、特開昭５２−１１６４９
２、特開昭５２−１２５１９０、特公昭５８−２２０３
９、特公昭５９−１９＋Ｏｆ、特公昭５９−１９９４５
などに記載の方法あるいはそれに準じた方法などによっ
て合成することができる。

［作用］ かくして得られる目的化合物（１）またはその塩は、臨
床分離株間を含むダラム陽性及び陰性細菌に対して侵れ
た抗菌活性を示す価値ある抗生物質であり、人及び家畜
の医薬として利用され、種々の細菌によって引起される
感染を処理する抗菌剤として安全に使用される。更に、
本発明の化合物（１）またはその塩は、たとえば飼料を
防腐するために殺菌剤として動物供給飼料に添加される
。また、たとえば医科及び歯科装置δ上の有害な細菌の
生長を破かい及び阻止する殺菌剤として及びたとえば水
を基にしたペイント及びペーパーミルの白水中などにお
ける有害な細菌の生長を阻止する工業用殺菌剤として、
溶液１ミリオン部当り化合物（１）またはその塩０．１
〜１００部の範囲の濃度て水性組成物に使用することが
できる。

本発明の化合物（１）またはその塩は、踵々な医薬製剤
の何れかの製剤において単独でまたは他の活性成分と組
合せて使用することができ、たとえばカプセル、錠剤、
粉末、溶液、懸濁液またはエリキシルとして使用し得る
。これらは、経口的に、静脈内にまたは筋肉内に投与す
ることができる。

経口投与に用いる錠剤、カプセル、粉末は、普通の賦形
剤たとえば結合剤たとえばシロップ、アラビヤゴム、ゼ
ラチン、ソルビトール、トラガントゴム、ポリビニルピ
ロリドンなど、充が剤たとえばラクトース、糖類、とう
もろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール、グリシ
ンなど、潤滑剤たとえばステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ポリエチレングリコール、シリカなど、崩かい剤
たとえば馬鈴著澱粉などまたはたとえばナトリウムラウ
リルサルフェートのような利用し得る湿潤剤を含有し得
る。錠剤は、当該技術によく知られている方法によって
被覆することができる。経口液状製剤は、水性または油
性懸濁液、溶液、乳蜀液、ノロツブ、エリキシルなどの
形態になし得ることができ、また使用前に水または他の
適当な溶媒に溶解する乾燥製品であってもよい。このよ
うな液状製剤は、懸濁剤たとえばソルビトールシロップ
、メチルセルローズ、グルコース／糖類シロップ、ゼラ
チン、ヒドロキシエチルセルローズ、カルボキンメチル
セルローズ、ステアリン酸アルミニウムゲルなど、水素
添加可食油たとえばアーモンド油、分溜ヤシ油、油状エ
ステルなど、プロピレングリコールまたはエチルアルコ
ール、防腐剤たとえばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロ
キシベンゾエート、ソルビン酸などを含有することもで
きる。坐剤は、普通の坐剤基質としてたとえばココア・
パターまたは他のグリセライドなどを用いることができ
る。

注射用組成物は、アンプルまたは防腐剤を添加した容器
の単位使用形態で提供し得る。該組成物は、油性または
水性溶媒中の懸濁液、溶液または乳局液のような形態で
あってもよく、Ｆ、％　Ｇ剤、安定剤及び（または）分
散剤のような補助剤を適宜含有していてもよい。また、
活性成分は、使用前に適当な溶媒例えば殺菌した発熱性
物質を含有していない水で再構成する粉末形態になし得
ろ。

また、鼻及びのどの粘膜または気管支組織によって吸収
される適当な形態、たとえば粉末、液状スプレー又は吸
入剤、ロゼイン、のどペイントなどの形態に製剤化ずろ
こともできる。目または耳の医薬投与に対しては、液状
または半固体形態のカプセルとしてまたは高下剤として
使用し得る。

さらに、軟膏、クリーム、ローション、ペイント、粉末
などのような疎水性または親水性基剤を使用して外用薬
としてもよい。

また、担体以外に、たとえば安定剤、結合剤、酸化防止
剤、防腐剤、潤泄剤、懸濁剤、粘稠剤または風味剤など
のような他の成分を含有し得ろ。更に、組成物に他の活
性成分を含有せしめてより広いスペクトルの抗菌活性を
与えることらできる。

家畜に対しては、長く作用するまたは速やかに放出する
基質中の乳腺内装剤として処方し得る。

本発明の化合物（１）またはその塩は、細菌感染治療剤
として、たとえば哺乳動物の呼吸器感染症、尿路感染症
、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦人科感染
症、外科感染症などの治療に用いることができる。その
１日投与量は、処理される弘者の状態及び宿主の体重、
投与の方法（一般的感染に対して好適な非経口的方法及
び腸感染に対する経口的方法）及び頻度などによってき
まってくる。一般に、１日当りの経口的使用量は、１日
当り１回またはそれ以上の適用において、小者の体重１
ｋｇ当り活性成分的１５〜３００ｍｇからなる。大人の
人間に対する好適な１日当りの非経口的使用量は、体重
１ｋｇ当り活性成分として約１０〜約１５０ｍｇであり
、毎日２〜４回に分けて【口約２．５〜約７５　ｍｇ／
　ｋｇとなる虫を静脈内注射により投与するのが適当で
ある。

化合物（１）またはその塩を含む組成物は、たとえば固
体または液体の経口的に摂取できるような幾つかの単位
使用形態で投与し得る。液体または固体の単位使用当り
の組成物は活性物質０．５〜９９％を含有する。好適な
範囲は、約１０〜６０％である。組成物は、一般に、活
性成分的１５〜１５００ｍｇを含有している。しかしな
がら、一般に、約２５０〜ｌ０００ｍｇの範囲の使用ｍ
を使用することが好適である。

［実施例］ 以下に実施例で本発明をさらに詳しく説明する。

しかしこれらの例は単なる実例であって本発明を限定す
るものではない。

以下の参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにお
ける溶出はＴ　Ｌ　Ｃ（Ｔｈｉｎ　　ＬａｙｅｒＣｈｒ
ｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　、薄層クロマトグラフィー）
による観察下に行なわれｆこ。ＴＬＣＩＩ！察において
は、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の
６０Ｆ２５４を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラ
フィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法とし
てＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じく
メルク社製のキーゼルゲル６０（２３０〜４００メツン
ユ）を用いた。“セファデックス”はファルマシア・フ
ァイン・ケミカルズ社（Ｐ　ｈａｒｍａｃｉａ　　Ｆ　
ｉｎｅ　　Ｃｈｃｍｉｃａｌｓ）製である。

ＸＡＤ−ＩＩ樹脂はローム・アンド・ハース社（Ｒｏｈ
ｍ　　＆　　Ｍａｓｓ　　Ｃｏ、　）製である。ＮＭＲ
スペクトルは内部または外部基準としてテトラメチルン
ランを用いてＸＬ　　ｌ　００Ａ（１００ＭＨ２）。

ＥＭ３　Ｇ　Ｏ（６０ＭＨｚ）、ＥＭ３９０（９０Ｍ［
Ｉｚ）または′Ｉ゛、。（ＧＯＭＩ−１２）型スペクト
ロメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示した。混合溶
媒において（）内に示した数値は各溶媒の容量混合比で
ある。また参考例、実施例中の記号は次のような意味で
ある。

Ｓ　　　　：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）ｄ　　　
　：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）ｔ　　　　ニトリプ
レット（ｔｒｔｐｌｅｔ）ｑ　　　　：クワルテット（
ｑｕａｒｔｅｔ）ＡＩ３ｑ　　　：ＡＢ型クりルテット
（Ａ　［３ｔＹｉ）ｅｑｕａｒｔｅｔ） ｄｄ：ダブル　ダブレット（ｄｏｕｂ　ｌｅｄｏｕｂｌ
ｅｔ） ｍ　　　　：マルチプレット（＋＋＋ａｌｔ　１ｐｌｅ
ｔ）ｂ「、ニブロード（ｂｒｏａｄ） Ｊ　　　　：カップリング定数（ｃｏｕｐｌ　ｉｎｇｃ
ｏｎｓｔａｎｔ） １−１ｚ　　　　ニヘルツ（Ｈｅｒｚ）ｍｇ：ミリグラ
ム（ｍ　ｉ　ｌ　Ｉ　ｉｇｒａｍ）ｇ　　　　：グラム
（ｇｒａｍ） 滅　　　　：ミリリーター（ｍｉｌｌ　１ｌｉｔｅｒ）
ρ　　　　　　：リーター（ｌｉｔｅｒ）％　　　　：
重量パーセント（ｐｅｒｃｅｎｔ）ＤＭＳＯニジメチル
スルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ） Ｄｌｏ　　　＝重水 ＣＤＣｌ５　　：重クロロホルム ＣＤ　３ＣＮ　　：重アセトニトリル ＣＣ１，：四塩化炭素 参考例１ ７−アミツセフアロスボラン酸（以下“７−ＡＣＡ”と
略称する）１０ｇを水１００ｄに懸濁し、水冷下かき混
ぜながら２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加えてｐ
Ｈ１２，５〜１３．４に保つ。

約２時間かき混ぜた後ＴＬＣで調べ、原料（７−ＡＣＡ
）が消失したならば４Ｎ塩酸でｐＨ３，４に調整する。

析出した結晶をろ取し、水及びアセトンで洗浄後五酸化
リン上で減圧下に乾燥すると、７−アミノ−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸が淡黄色結
晶として５．４ｇ（６３％）得られる。

Ｉ　ｎ　（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ″″’：　３４００，３１
９０，３０００，２９３０，２６００゜１７９５．１６
１５゜ 元素分析値：ＣａＨｔｏＮｔＯ＋Ｓ　ｅｌ／８ＨｔＯと
して計算値（％）＋Ｃ，４１，３３；　Ｈ，４，４４：
　Ｎ、！２．０５゜実測値（％）：Ｃ，４１，２９ＨＨ
，４，３９，Ｎ、１１Ｊ４゜参考例２ ７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸１６．９７ｇを水とテトラヒドロフラン（
以下“ＴＨＦ”と略称する）の混液（ｌ：ｔ）ｓ　ｏ　
ｏ−に懸濁し、水冷下かき混ぜながら炭酸水素ナトリウ
ム２７．７２ｇを加える。次に２−（２−クロロアセト
アミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノアセチルクロライド塩酸塩２９．４ｇを徐々に加
えて３０分間かき混ぜる。反応液に水１５０ｄと酢酸エ
チル２００−を加えて分液する。水層を分取し、水冷下
かき混ぜながらＩＮ塩酸を加えてｉ）Ｉ’Ｉ７．Ｏに調
整する。室温でかき混ぜなからＮ−メチルジチオカルバ
ミン酸ナトリウム１８．９ｇを徐々に加えてアミノ基の
保護基を除去する（Ｔ　Ｌ　Ｃで確かめる）。反応液に
酢酸エチル３００ｄを加えて分液し、水層を分取して減
圧下に７．Ｏｄまで濃縮する、残留物をＸＡＤ−１１（
１１２）カラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出す
る。目的物を含む両分を集めてｔｏｏｙまで濃縮し、残
留物に水冷下かき混ぜながら４Ｎ塩酸を加えてｐＨ２，
５に調整する。析出結晶をろ取し水１００ｄ、酢酸エチ
ル５０戒及びＴＨＦ５０ｄで洗浄後減圧下に乾燥すると
、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミドコ−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸が１９．３
ｇ（６３％）得られる。

Ｉ　ｒｔ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３３３０，３２５０．
２９３０．１？６０，１６５５゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄｏ　　
Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）δ：３．８４（３１１，ｓ、０Ｃｔｌ
＋）、４．２５（２１１、ｓ、ＣｔｌｔＯＨ）、６．ｔ
３（ＩＨ，ｓ、チアゾール５位プロトン）。

元素分析値：Ｃ１４Ｈ＋５ＮｓＯａＳ　ｔ　・１／２ｌ
−１ｔＯとして計算値（％）：Ｃ，３９，８１；　Ｈ，
３，８２：　Ｎ４６．ｓｇ。

実測値（％）：Ｃ０３９，７３；　Ｈ，３，７４；　Ｎ
、１６．３９゜参考例３ トリフェニルホスフィン５．９０ｇと２．２’−ジチオ
−ビス（ベンゾチアゾール）７．４８ｇをジクロロメタ
ン１５０ＭＬに加え、室温で３０分間かき混ぜる。次に
水冷下かき混ぜながら、２−（２−トリチルアミノデア
ゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸
６．６５ｇを加えて３．５時間かき混ぜ続ける。反応液
をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮後残留物をシリカゲル（
３００ｇ）カラムクロマトグラフィーに付す。クロロホ
ルムと酢酸エチルの混液（５０：ｌ）で溶出し、目的と
するチオエステルを含む両分を集めて溶媒を留去すると
７．０ｇの泡状物が得られる。一方７−アミノー３−ヒ
ドロキシメチル−３−セフェム−４＝カルボン酸２．８
８ｇを水５０旙に懸濁し、水冷下かき混ぜながらＩＮ水
酸化ナトリウム水溶液を滴下してＩ）８７．５とすると
ほとんど透明溶液となる。この溶液に、さきに得られた
泡状物（チオエステル）全量をテトラヒドロフラン１０
０ｄに溶かした溶液を加え、室温で２２時間かき混ぜる
。減圧上反応液を濃縮し、残留物をＸＡＤ−ＩＩ（３０
０ｄ）カラムクロマトグラフィーに付す。水ＩＱ、１０
％、２０％及び３０％エタノール各２００ｄで順次展開
した後５０％エタノールｔＱで溶出する。目的物を含む
画分を集めて減圧下に濃縮し、残留水溶液を凍結乾燥す
ると、？−［２−（２−トリチルアミノチアゾールー４
−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミドコ
−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム塩が淡黄色粉末として４．８２ｇ得られる
。

Ｉ　　Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ”−’：　　３４０Ｇ、１７６
０　。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄｏ　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）δ：　３．８０
（３１１，ｓ、０ＣＨｓ）、３．９５（２１＋、ＡＢｑ
、ＣＬｏｌｌ）、６．６８（ｉｌｌ、ｓ、チアゾール５
位プロトン）。

元素分析値：Ｃｓ５ＨｔｓＮｓＯｓＳｔＮａｅ１．５Ｈ
ｔｏとして 計算値（％）：Ｃ，５Ｂ、２４：　Ｈ，４，４３，Ｎ、
９．９４゜実測値（％）：Ｃ，５６，１８，Ｈ，４，５
５，Ｎ、９．６８゜参考例４ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノ酢酸６．８７ｇをアセトニトリ
ル１８０１ｎＩｌに懸濁し、Ｎ−メチルモルホリン４．
５６ｇを加えてかき混ぜると大部分溶ける。更に２．２
′−ジチオ−ビス（ベンゾチアゾール）１１．９７ｇを
加え、水冷下かき混ぜながら亜リン酸トリエチル８．６
７ｇをアセトニトリル４２−に溶かした溶液を３０分間
で滴下する。水冷下で５時間かき混ぜた後冷蔵庫中に２
日間放置する。減圧下に溶媒を留去し、残留物にイソプ
ロピルエーテル５００成を加えて１時間かき混ぜる。

不溶物をろ取してイソプロピルエーテル各１００−で２
回、水１００蔵で１回洗浄し乾燥する。アセトンとエタ
ノールの混液（１０：１）から再結晶すると、２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
メトキシイミノ酢酸２−ベンゾチアゾールチオエチルが
融点１７２−１７３℃の淡黄色軒昂として５．７ｇ（５
０％）得られる。

Ｉ　ｆｔ　（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｎ＋−’　：　３１４０，
３０４０，２９３０．１６９０゜ＮＭＲ（ｄａ　　ＤＭ
ＳＯ）δ：４．０２（３１１，ｓ、０ＣＩＩＪ、７．６
６（ｌｌＴ、ｓ、チアゾール５位プロトン）、８．５２
（ｌ［Ｌｓ、ＣＨＯ） 元素分析値：Ｃ＋＊ＨｔｏＮ４０＊Ｓｓとして計算値（
％）：Ｃ，４４，４３；　Ｈ，２，６６：　Ｎ、１４．
８０゜実測値（％）：Ｃ，４４，６３：　Ｈ，２，７１
，Ｎ、１４．４６゜次に７−アミノ−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸１．１５ｇを水１
８−に懸濁しＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でＩ）８７　
、５に調整すると透明溶液となる。この溶液に上記のチ
オエステル１．９２ｇとテトラヒドロフラン（ＴＨＰ）
３２ｄを加えて室温で６時間かき混ぜる。

減圧下にＴ）（Ｆ”を留去して残留水溶液を酢酸エチル
３０１ｎＩｌで洗浄する。ろ過し、ろ液をＸＡＤ−Ｉ！
（２００ｔｒｔｌ）カラムクロマトグラフィーに付す。

水洗した後１０％エタノール５００−で溶出し、減圧下
濃縮後凍結乾燥すると、７−［２−（２−ホルムアミド
デアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム塩が無色粉末として１．９
８ｇ（８５％）得られる。

Ｉ　ｎ　（Ｋ　Ｉ３　ｒ）ｃｍ″″’：　３２７５，２
９５０．１７６（１，１６７５，１６００゜ＮＭＲ（ｄ
ｓ−ＤＭＳＯ）δ：　３．８９（３１１，Ｓ、ＯＣ１］
３）、４．０２（２１１，ＡＢＱ、Ｃ１１＊ＯＨ）、７
．３９（ＩＩＩ、ｓ、チアゾール５位プロトン）、８．
５２（ＬＨ，ｓ、Ｃｌｌ０）。

元素分析値：Ｃ＋ｓＨ＋＋Ｎ５ＮａＯｔＳｔ”　２ＨＩ
Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，３６，０７；　Ｈ，３，６３；　Ｎ
、１４．０２゜実測値（％）：Ｃ，３６，３９；　Ｉ−
Ｉ、３．６０；　Ｎ、１４．３３゜参考例５ ７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸２．３７ｇを水１５ｄに懸濁する。水冷下
かき混ぜながらトリエチルアミン３蔵を加え、続いて重
炭酸ジーｊｅｒｔ−ブチル４．５ｇとジオキサン１５ｍ
ｅを加える。室温で１６時間かき混ぜた後型炭酸ジーｔ
ｅｒｔ−ブチル２．１８ｇとトリエチルアミン１．４Ｍ
ｌを追加し更に１６時間かき混ぜる。反応液に水と酢酸
エチルを加えて分液し水層を分取して氷水冷却上希塩酸
でｐＨ２に調整する。酢酸エチルで抽出し、抽出液を食
塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液を
、トリエチルアミン２．９旙をジクロロメタン５０ポに
溶かした溶液に加え、減圧下に溶媒を留去して残留する
固体を乾燥すると、？　−ｔｅｒｔ　−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸トリエチルアミン塩が黄色泡状粉末として
３．１８ｇ（７２％）得られる。

！　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ″″’　＋３３００（ｂｒ、
）　、　１７７０．１７１０．１６００゜ＮＭＲ（ｄ−
−ＤＭＳＯ）δ：１．１３（９１１，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ
、Ｃ焦。

Ｃ１１，）　、　１　、３９　（９＋１．　Ｓ　、Ｃ１
１３）　、　４　、０８（２＋１．　ＡＢｑ、　ＣＩ＋
　、０１１）。

参考例６ ツーアミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェ１２−
４−カルボン酸２．３０ｇを水５０厳に懸濁し、ＩＮ水
酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８５にすると透明溶
液になる。この溶液に５−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−４，６−ジメチル−２−メルカプトピリミ
ジン４．５６ｇとジオキサン５０ｄを加えて室温で７時
間かき混ぜる。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し
、水層を分取して減圧下に濃縮する。残留物をＸＡＤ−
ＩＩ（５００ｄ）カラムクロマトグラフィーに付し、水
で洗浄後１０％エタノールで溶出する。減圧下にａ縮後
凍結乾燥すると、７−（ｐ−メトキシベンジルオふジカ
ルボニルアミノ）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム塩が無色粉末として１．
６３ｇ（３８，４％）得られる。

［Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’：　１７６０．１６９５，１６
１０゜ＮＭｒｔ（ｄＩＩ　ＤＭＳＯ）δ：３．７６（３
１１，ｓ、０ＣＩＩｓ）、４．０２（２ｔｌ、ＡＢＱ、
Ｃ）１２０１１）、５．０２（２１１，ｓ、Ｃｌ１ｔＯ
ＣＯ）。

元素分析値：Ｃｌ？Ｈ１７Ｎ　ｔＮ　ａｏ　、Ｓ　・１
／２Ｈｔｏとして 計算値（％）二〇、４ｇ、００．　Ｈ，４，２６，Ｎ、
６．５９゜実測値（％）：Ｃ，４７，７８，Ｈ，４，０
８，Ｎ、６．７７゜参考例７ ナトリウム（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）
チオラート２．８０ｇ（純度８７％）と２−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩３．０２ｇ
をジメチルホルムアミド２０滅に溶かし、トリエチルア
ミン５．６戒を加えて室温で２日間かき混ぜる。反応液
を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥後減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲル（５０ｇ
）カラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチルで展開す
ると、５−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチ
オ］−１，２，３−チアジアゾールが黄色油状物として
１．５８ｇ（４８％）得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　２９７０，２９３０．
２ｇ５０，２８１０，２７６０゜Ｎ　Ｍ　ｎ　（ＣＤ　
ＣＩ　３）δ：２．２８（６１１，Ｓ、ＣＬ）、８．４
２（１１１，ｓ。

チアジアゾール４位プロトン）。

元素分析値二Ｃａ１（＋＋Ｎ＊Ｓｔとして計算値（％）
：Ｃ，３８，０７；　Ｉ−１，５，８６，Ｎ、２２．２
００実測値（％）：Ｃ，３ｇ、１６；　Ｈ，５，９３；
　Ｎ、２２Ｊ７゜同様にして下記の化合物を合成した。

５−［３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルチオ］
−１，２，３−チアジアゾール　淡黄色油状物。

収率４１％。

Ｉ　ｎ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　２９３０，２８５０，
２８１０，２７６０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　３　）
δ：２．２５（ａｌｌ、Ｓ、Ｃ１１３）、８．４７（ｉ
ｌｌ、Ｓ。

チアジアゾール４位プロトン）。

５−［６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）へキシルチオ］
−１，２，３−チアジアゾール　淡黄色油状物、収率２
１％。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　２９３０，２８５０，
２８１０．２７５０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）δ：
２．２０（’３１１．ｓ、Ｃ１１ａ）、８．４０（ｌｉ
ｔ、ｓ。

デアジアゾール４位プロトン）。

５−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチルチ
オ］−１，２，３−チアジアゾール　淡黄色油状物、収
率５５％。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　２９８０，２９２５，
２８３０．２７８０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）δ：
　１０．５（３１１，ｔ　、　Ｊ　＝　７１１２．ＣＩ
Ｉｔｅ１１３）　。

２．２７（３＋１．ｓ、ＣＬ）’、８．４３（１！ｌ、
ｓ、チアジアゾール４位プロトン）。

参考例８ ５−メルカプト−１−メチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾール３
．４８ｇと２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルクロ
リド塩酸塩４．３２ｇをジメチルホルムアミド６０７１
１ｉ２に溶かし、トリエチルアミン８．４ｄを加えて室
温で６０時間かき混ぜる。減圧下に濃縮し、残留物に水
と酢酸エチルを加えて分液する。酢酸エチル層を分取し
、水層は酢酸エチルで再抽出する。酢酸エチル層を合わ
せて食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に濃縮し残留物をシリカゲル（ｔｏｏｇ）カラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル、続いてエタノール
と酢酸エチルの混液（１：９）で展開すると、５−［２
−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ］−１−メチ
ル−Ｉ　Ｈ−テトラゾールが暗褐色油状物として３．９
７ｇ（７０％）得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｎ　ｅａｔ）ｃｍ″″’：　２９４０．２ｇ５
０，２８１０，２７６０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩｓ）
δ：２．２ｇ（６Ｈ，ｓ、ＣＨｓ）、４．９０（３１１
，ｓ。

テトラゾール１位メチル）。

同様にして下記の化合物を合成した。

５−［３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルチオ］
−１−メチル−ＩＨ−テトラゾール　黄色油状物、収率
４５％。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　２９３０，２８１０．
２７６０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３　）δ：　２．
１３（６１１，ｓ、Ｃｆ１３）、３．９２（３ｆｌ、ｓ
。

Ｃ１１，）。

５　　［２（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ］−
２−メチル−１，３，４−チアジアゾール　淡黄色油状
物、収率５７％。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　２９４０，２８１０，
２７８０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ）δ：　２．２９
（６１１，ｓ　、　ＮＣｌｌ３）　、　２、７１（３８
゜ｓ、Ｃｌ１ａ）。

５　１−２　　（Ｎ、Ｎ−ノエヂルアミノ）エチルチオ
］−１−メヂルー１１１−テトラゾール　黄色／ｉｈ状
物。

収率８２％。

１　１（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　　２’１７Ｑ、２９３
０．２８Ｇ（１。

ＮＭｒｔ（ＣＤＣ１，）δ：　１．０３（６１１，Ｌ、
Ｊ＝７１１ｚ、Ｃｌｌ３）。

３．９０（３１１，Ｓ、Ｃ１１３）。

２−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ］ピ
リジン　黄色油状物、収率６２％。

Ｉ　ｎ　（Ｎ　ｅａｔ）ｃｍ−’　：２９７０，２９３
０．２８５０，２８１Ｇ、２２６Ｑ。

ＮＭＲ（、ＣＤＣ１３）δ：　２．２８（６Ｈ，ｓ、Ｎ
Ｃｌ１３）。

４　　［２（Ｎ、Ｎ−ツメチルアミノ）エチルチオ］ピ
リジン　黄褐色油状物、収率６６％。

［ＩＮ（Ｎｅａｔ）ｃｍ″″’：　２９７０，２９３０
，２８５０，２８１０，２７６０゜ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ
、）δ：　２ＪＯ（６１１，ｓ、ＮＣｌｌ３）。

５−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ］−
１−（ｎ−ブチル）−１１（−テトラゾール　黄色油状
物、収率５６％。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　２９３０．２ｇ６０，
２８１０，２７６０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌａ）δ：
　Ｑ、９７（３１１，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ、Ｃ１１３）。

２．３２（６１１，ｓ、ＮＣｌｌ３）。

５−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオコー
ｌ−エチルーＩＨ−テトラゾール　黄褐色油状物、収率
６９％。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：２９７０，２９３０．２
８５０．２８２０．２７６０ＯＮＭＲ（Ｃｏ　ｃ　ｔ、
）δ：１．５０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＩ＊）
。

２．３０（６Ｈ，Ｓ、ＮＣＨ３）。

Ｓ　　［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルコチオ
フェノール　黄色油状物、収率２０％。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　２９８０，２９３０，
２８５０．２８１０，２７６０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ
＋３）δ：　２．２５（６Ｈ，Ｓ、ＮＣ１＋３）、７．
１〜７．４（５１１１ｍ、ｃｅＨｓ）。

５−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオコ−
１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール　
淡黄色油状物、収率６１％。

Ｉ　Ｒ（Ｎ　ｅａｔ）Ｃｍ−’　：３３３０，２９５０
．２３６０．２８２０．２７７０゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１，
）δ：　２．２５（６１１，ｓ、ＮＣ１１３）、３．６
５（ｌｉｔ。

ｓ、０１１）。

参考例９ ２−メルカプト−４，５−ジメチルチアゾール７２６ｍ
ｇをベンゼン５０ｄと水２０ｒｎｌの混液に懸濁させ、
ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１５ｄ、硫酸水素テトラブ
チルアンモニウム２００ｍｇ及び２−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エチルクロリド塩酸塩８６４　ｍｇを加えて
６０℃で４時間かき混ぜる。

４後有機層を分取し、水層は酢酸エチルで抽出する。有
機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に濃縮す
る。残留物をシリカゲル（７０ｇ）カラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル続いてアセトンと酢酸エチル
の混液（１：ｌ）で展開すると、２−［２−（Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノ）エチルチオ］−４，５−ジメヂルチア
ゾールが黄色油状物として１．０３ｇ（９５％）得られ
る。

Ｉ　ｎ　（Ｎ　ｅａｔ）ｃｍ″″’：　２９３０，２８
１０，２７６０゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．３０（
１２１１，３，Ｃ１１３）。

同様にして下記の化合物を合成した。

２−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ］−
２−デアゾリン　無色油状物、収率８４％。

Ｔ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−：　２９７０．２９３０．２
８５０，２８１０．２７６０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｈ
）δ：２．２５（６ｔｌ、ｓ、ＮｃＩ１３）。

Ｓ−［２−（Ｎ’、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルコ−Ｎ
−アセチルシステアミン　無色油状物、収率１６％。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）Ｃｍ−’：　３２５０，２９３０，
１６５０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３）δ：１．９９（
３１１，ｓ、ＣＩ！ｓ）、２．２６（６１１，ｓ。

ＭＣ１１３：ＩＩ。

参考例１０ ５−メルカプト−３−メチル−１，２，４−チアジアゾ
ール５２８ｍｇをジメチルホルムアミド４０１１に溶か
し、水冷下水素化ナトリウム（油性６０％）１６０ｎ＋
ｇ、トリエチルアミン１．４−及び２−（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノ）エチルクロリド塩酸塩６３４ｍｇを加える
。室温で３日間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下に濃
縮し残留物に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を
加える。よく振り混ぜた後酢酸エチル層を分取し、食塩
水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を
留去し、残留物をシリカゲル（５０ｇ）カラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル続いてエタノールと酢酸
エチルの混液（１：５）で展開すると、５−［２（Ｎ　
、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ］−３−メチル−１
，２，４−チアジアゾールが黄色油状物として６８６ｍ
ｇ（８４，５％）得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　２９７０，２９３０．
２ｇ５０．２８１０．２７６０゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）
δ：２ＪＧ（６１１，Ｓ、ＮＣ１１３）、２．６０（３
１１，Ｓ。

Ｃ１１，）。

参考例１１ 水酸化カリウム７１５ｍｇを水０．８ｔＩＪｌとエタノ
ール１．６！の混液に溶かし、次に２−メルカプト−４
，５，６，７−チトラヒドロペンゾチアゾール８５６．
５ｍｇを加える。２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチ
ルクロリド５６０ｍｇを加えて室温で１５分間、５０〜
６０℃で１時間かき混ぜ、更に２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）エチルクロリド１０（ＩＢを追加して５０〜６
０℃で３０分間かき混ぜる。減圧下に反応液を濃縮し、
残留物に水１０ｄを加えて酢酸エチル２０旙で抽出する
。抽出液を水５１ｎ１．で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（６
０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルと
メタノールの混液（４：　１　’）で展開すると、２−
［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ］−４．
５，６．７−チトラヒドロペンゾチアゾールが無色油状
物として１．１３ｇ（９３％）得られる。

Ｉ　ｎ　（Ｎ　ｅａｔ）ｃｍ−’　：　２９２５．２８
５Ｇ、２８１０．２７６Ｇ。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３）δ：２．２７（６１１，Ｓ
、ＮＣ１１３）。

同様にして下記の化合物を合成した。

２−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ〕−
１−メチル−４，５，６，７−チトラヒドロペンズイミ
ダゾール　無色油状物、収率６３％。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　：（４Ｇ０，２９２５
，２８４０，２７７０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌａ）δ
：　２．２５（６１１，ｓ、ＣＨｓ）、３．４５（３８
，ｓ。

Ｃ１１，）。

参考例１２ Ｎ、Ｎ−ジメチルシステアミン塩酸塩３．１５ｇと６−
クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダ
ジン３．０９ｇをジメチルホルムアミド６０旙に溶かし
、トリエチルアミン５．５８−を加えて室温で８９時間
かき混ぜる。減圧下に濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え食塩で塩析してクロロ中ルム各ｔｏｏ
ｙで２回抽出する。

抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去した後残留物にエタノールを加える。不溶物
をろ取し、ろ液を減圧下に濃縮後残留物をアルミナ（１
５０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エタノ
ールとヘキサンの混液（ｌ：り、酢酸エチル及びクロロ
ホルムで展開すると、６−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノ）エチルチオ］−［１，２，４コトリアゾロ［４，
３−ｂ］ピリダジンが淡黄色粉末として７６９Ｄ（１７
％）得られる。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３１３０，３０７Ｇ、２
９９０，２９６０，２８２５゜２７７５゜ Ｎ　Ｍ　Ｉｔ　（ＣＤ　ＣＩ３）δ：　２．３３（６１
１，ｓ、ＮＣＨ３）、６．９３（ＬＨ。

ｄ、　Ｊ　＝　１０！ｌｚ、　７位プロトン）、７．９
０（ｌ１１．ｄ、Ｊ＝　１０Ｈｚ）。

８位プロトン）、８．９７（ＩＩＩ、ｓ、　３位プロト
ン）。

参考例１３ ２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エタノール１．９６ｇ
をジメチルホルムアミドＩＯ−に溶かし、水素化ナトリ
ウム（油性６０％）８８０ｍｇを加え、水冷下で５分間
かき混ぜる。更にアセトニトリル４０威を加えて１０分
間かき混ぜた後６−り０口［１，２，４］トリアゾロ［
４，３−ｂコピリグジン３．０９ｇを加える。室温で３
時間かき混ぜた後減圧下に溶媒を留去し、残留物にジク
ロロメタンと精良塩水を加えて分液する。ジクロロメタ
ン層を分取し、炭酸カリウムで乾燥後減圧下に溶媒を留
去する。残留物をアルミナ（８０ｇ）カラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチルで展開すると、６−［２−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルオキシコ−［１，２
，４コトリアゾロ［４，３−ｂ’ｌピリダジンが無色結
晶として２．２３ｇ（５４％）得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ−’：　３０７Ｑ、２９８０
．２９Ｂ０，２９００．２８６０゜２８３０．２７７５
．１６２Ｇ。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩｓ）δ：　２．３４（６ｒｌ、
ｓ、ＮｃＨ３）、６．８４（ＬＨ。

ｄ、　Ｊ　”　１ＯＨｚ、　７位プロトン）、７．９６
（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝　１ＯＨｚ。

８位プロトン）、８．８５（ＬＨ，ｓ、　３位プロトン
）。

同様にして下記の化合物を合成した。

６−［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ブチルオキシ］
−［１，２，４］）リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
　淡黄色粉末、収率１７％。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　３１３０，３１１Ｇ、３
０５５．２９８０．２９６０゜２８７５．２８３０．２
８００．２７７５．１６２５゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ
ｉ）δ：　　２．２４（６１１，ｓ、ＮＣ１１３）４．
８４（１１１゜ｓ、３位プロトン）。

参考例１４ 参考例８で得られる５−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エチルチオ］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１
８−テトラゾール１．５２ｇとトリエチルアミン０．２
９ｄをジクロロメタン２０蔵に溶かし、水冷下メチルイ
ソシアネー）０．６２ｄを加えて室温で５時間かき混ぜ
ろ。メチルイソシアネー）０．６２１ｎｌを追加し１５
時間かき混ぜた後反応液にジクロロメタン１００−を加
えろ。水５０−で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、威
圧下に溶媒を留去して残留物にイソプロピルエーテルを
加える。生成する無色結晶をろ取すると、５−［２−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオコー１−［２−（
Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル］−１Ｈ−テト
ラゾールが１．２４ｇ（６４％）得られる。融点８６−
８７℃。

Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃａｉ−’：　３４４０，１６９０゜
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　δ　：　　２．２７（６）１．
ｓ、Ｃｌ１ａ）、２．７５（３１冒、ｄ。

Ｊ　＝　５１１ｚ、Ｃｌ５）。

元素分析値：Ｃ＠Ｈ，。Ｎ　ｓ　Ｏｔ　Ｓとして計算値
（％）：Ｃ，３９，４０，Ｈ’、６．６１；’Ｎ、３０
．６３゜実測値（％）：Ｃ，３９，２９；　Ｈ，６，３
５，Ｎ、３０．９５゜参考例１５ ２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エタノール１゜７８ｇ
をジクロロメタン５０蔵に溶かし、２−クロロエチルイ
ソシアネー）１．７９−を加えて室温で５時間かき混ぜ
る。２−クロロエチルイソシアネート１．０−を追加し
、更に１２時間かき混ぜる。反応液に３Ｎ塩酸を加えて
酸性とした後水層を分取し、続いて炭酸カリウムでｐＨ
８以上に調整する。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲル（８
０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、アセトンで展
開すると、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−［Ｎ−（２−クロロ
エチル）カルバモイルオキシ］エチルアミンが黄色油状
物として３．５３ｇ（９０％）得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｎ　ｅａｔ）ｃｍ″″’：　　３３００，２９
５０，２８２０．２７７０．１７１０゜ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）δ：　２．２７（６１１，ｓ、ＮＣＲ３）。

同様にして下記の化合物を合成した。

Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（Ｎ−フェニルカルバモイルオ
キシ）エチルアミン　淡黄色油状物、収率９１％。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃａｉ−’：３３００，２９３０．
２ｇ１０，２７６０，１７２０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ
Ｉｓ）δ：　２．３０（６１１，ｓ、ＮＣＩＩ−）。

Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキ
シ）エチルアミン　無色油状物、収率５４％。

Ｉ　ｎ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　３３００．２９４０，
２８００，１７００゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　２．
２７（６１１，Ｓ、ＮＣ１１３）、２．７８（３１１゜
ｄ、Ｊ＝５１１ｚ、Ｃｌ１ｓ）。

参考例１６ Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン２．６４ｇと炭酸水
素ナトリウム４．２ｇを水２０−とテトラヒドロフラン
２０成の混液に溶かし、水冷下かき混ぜながら塩化ベン
ゾイル５．２２ｄを滴下する。

室温で２時間かき混ぜた後テトラヒドロフランを留去し
、残留する水溶液に３Ｎ塩酸を加えて酸性にする。エー
テルで洗浄後４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ
８以上に調整して酢酸エチルで抽出する。抽出液は食塩
水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に濃縮する。

残留物をシリカゲル（ｌｏｏｇ）カラムクロマトグラフ
ィーに付し、アセトンで展開するとＮ　、　Ｎ−ジメチ
ル−Ｎ′−ベンゾイルエチレンジアミンが無色油状物と
して４．０ｇ（６９％）得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　３３００，３０６０，
２９７０，２９４０．２８２Ｇ。

１６３５、１６００Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）δ：　２．３２（６１［、
ｓ、ＮＣｌｌ５）。

同様にして下記の化合物を合成した。

Ｎ　、Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（２−チェニル）ア
セヂルエヂレンジアミン　淡黄色油状物、収率３４％。

Ｉｎ（Ｎｃａｔ、ｉｃｍ″″重：３２６０．３０５０，
２９６０．２９３０，２８００゜２７５０、１６５０゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３）δ：　２．２９（６１１
，９，ＮＣ１１３）、３．７６（２Ｈ。

ｓ、ＣＯＣｌ１ｔ）。

参考例１７ Ｎ、Ｎ−ジメチルシステアミン塩酸塩４．２５ｇをツメ
デルホルムアミド６０１ｆｌに懸濁し、エチルクロロア
セテート３．５２ｙＪとトリエチルアミン８．４ｂ４を
加え、室温で６８時間かき混ぜる。減圧下に溶媒を留去
し、残留物に希塩酸と酢酸エチルを加えて分液する。水
層を分取し、炭酸水素ナトリウムでｐｉ−１７に調整後
酢酸エチルで抽出する。

残留物をシリカゲル（８０ｇ）カラムクロマトグラフィ
ーに付し、アセトニトリルで展開すると、Ｓ−［２−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルコチオグリコール酸エ
チルエステルが無色油状物として２．５７ｇ（４５％）
得られる。

Ｉ　ｎ　（Ｎ　ｅａｔ）ｃｍ−’　：２９８０，２９３
０．２８１０．２７６０．１７３０゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１
，）δ：　１．２７（３１１，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ、Ｃｌ
１３）。

２．２５（６Ｈ，ｓ、ＮＣ１１＋）、３゜２３（２１＋
、　ｓ　、　ＣＩｚＣＯ）　、　４　、１８（２１＋、
　Ｑ。

Ｊ　＝＝７１１２．ＯＣＩ＋り。

同様にして下記の化合物を合成した。

Ｎ　、　Ｎ−ジメチル−８−シアノメチルシステアミン
　淡黄色油状物、収率３３％。

［Ｒ（Ｎｅａｔ）ａｍ−’：　　２９７０，２９３０．
２ｇ１０，２７７０，２２４０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ
１、）δ：　２．２７（６＋１．Ｓ、ＮＣ１１３）、３
．３８（２＋１゜ｓ、Ｃｌｌ、ＣＮ）。

参考例１８ Ｎ、Ｎ−ツメチル−１，３−プロパンジアミン３０６ｇ
と重炭酸ジーｔｅｒｔ−ブチル８．５ｇをテトラヒドロ
フラン１５Ｑｄに溶かし１５分間加熱還流する。反応液
を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル（１００ｇ）カ
ラムクロマトグラフィーに付す。アセトン続いてメタノ
ールとアセトンの混液（１：４）で展開すると、Ｎ、Ｎ
−ジメチル−Ｎ′−ｔｅｒｔ−プチルオキン力ルホニル
ー１．３−プロパンジアミンが無色油状物として４．９
４ｇ（！ａ１．４％）得られろ。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’＋　３３４０．２９８０．
２９４０，１７０５゜Ｎ　Ｘｉ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３）δ
：　１．４２（９ｉ１．ｓ、Ｃ１１ａ）、２．２１（６
１１，ｓ。

％ＣＩ＋３）。

参考例１９ ＋　　ｉ：２　　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルコ
ー５−メルカプト−Ｉ　Ｈ−テ）・ラゾール３．４６ｇ
をジメチルホルムアミド６０Ｍ／、に懸関し、トリエチ
ルアミン４，２−とエチルブロマイド（純度９５％）２
．２９ｇを加え、室温で１８時間かき混ぜる。反応液を
減圧下に濃縮し、残留物に水と酢酸エチルを加えて溶か
して水層をｐＨ７，５に調整する。酢酸エチル層を分取
し、食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（１００ｇ）カ
ラムクロマトグラフィーに付す。アセトンで展開すると
、■−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−５
−エチルチオ−１１−１−テトラゾールが淡黄色油状物
として３．８ｇ（９４％）得られる。

ｒ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　２９ｇ０．２９５０，
２８３０，２７７０゜Ｎ　Ｍ　ｎ　（ＣＤ　Ｃｌａ）δ
：　１．４５（３１１，Ｌ、Ｊ＝７１］ｚ、Ｃ１ｈ）。

２．２８（６１１，ｓ、ＮＣｌｌ３）。

参考例２０ １−［２〜（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルゴー５−
メルカプト−１１−ｆ−テトラゾール３．４６ｇを水１
０ｄに懸濁し、水冷下ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液２０
ｄ、アセトン３０厳及びヨウ化メヂル１．２５−を加え
て室温で１８時間かき混ぜる。

減圧下にアセトンを留去し、残留水溶液を酢酸エチルで
抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲル（１０
０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付しアセトンで展開
すると、！−（：２−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ）エチル−５−メチルチオ−ＩＩ（
−テトラゾールが淡黄色油状物として２．５６ｇ（６８
％）得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　２９４０，２８２０，
２７６０゜ＮＭｒｌ（ＣＤＣＩ＋）δ：　２．２５（６
１１，ｓ、Ｎｃｌｌｓ）、２．７８（３１１゜ｓ、５Ｃ
Ｈａ）。

参考例２１ １−７’ロモー３−クロロプロパン３．１５ｇをジメチ
ルホルムアミド３０蔵に溶かし、氷水冷却下かき混ぜな
がらトリエチルアミン２．０２ｇと５−メルカプト−１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール２．３２ｇを加えて同温
度で２４時間かき混ぜる。反応液に１％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液３００ｄとエーテルｔｏｏｙを加えて分液す
る。

エーテル層を分取し、エーテル１００症を追加した後水
各２００−で２回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し減
圧下に溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（２００ｇ
）カラムクロマトグラフィーに付し、へ千サンと酢酸エ
チルの混液（２：ｌ）で展開すると、５−（３−クロロ
プロビルチオ）−１−メヂルーＩ　Ｈ−テトラゾールが
無色油状物として１．９６ｇ（５０，９％）得られる。

Ｉ　ｎ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　２９６０，１４７０，
１４５０，１４１５．１３９５゜ＮＭＲ（ＣＣＬ）δ：
　３．９０（３ｆ１．ｓ、Ｃ１１＊）、３．６８（２１
１，ｔ。

ＣＩＬ）、３．４１（２ｔｌ、ｔ、Ｃ１１ｔ）、２．２
４（２１１，ｍ、Ｃ１１２）。

マススペクトル　ｍ／ｅ：　１９４，１９２（Ｍ”　）
。

水晶１．４ｇにＮ−メチルシクロヘキシルアミン６．６
ｇを加えて１５０℃で、２時間かき混ぜる。

減圧上過剰のアミンを留去し、残留物に１％炭酸水素ナ
トリウム水溶液２００滅と酢酸エチル２００滅を加えて
分岐する。酢酸エチル層を分取し、水１００威で洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下Ｊこ溶媒を留去し、
残留物をシリカゲル（１４０ｇ）カラムクロマトグラフ
ィーに付す。へキサンと酢酸エチルとトリエチルアミン
の混液（１０：ｌ　Ｏ：１）で展開すると、５−［３−
（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチルアミノ）プロビルチ
オ］−１−メチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾールが淡黄色油状
物として１．７ｇ（８７％）得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃ＋＋＋−’：　２９３０．２ｇ５
０，２７８０，１４５０．１４１０゜１３９０゜ ＮＭＲ（ＣＣ１，）δ：　３．８８（３１１，ｓ、ＣＨ
ｓ）、３．３７（２１１，ｔ。

Ｃ１１ｔ）、２．５８（２１１，ｔ、ＣＨｔ）、２．２
０（３Ｈ，Ｓ、Ｃｌ１ｓ）。

参考例２２ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノ酢酸メチルエステ
ル１．３８ｇをＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１２藏に加
えて室温で４時間かき混ぜる。

水冷下ＩＮ塩酸１２−を加えて減圧下に濃縮する。

残留物にエタノール１０−を加えて再び儂縮する。

エーテル２０ＩＩｄｌを加えて不溶物をろ取しエーテル
で洗浄すると２−（５−アミノ−１，２，４−デアジア
ゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノ酢酸
が１．４９ｇ得られる。

一方トリフェニルポスフィン３．１ｇと２．２′−ジチ
オピス（ベンゾチアゾール）３．９３ｇをジクロロメタ
ン１０６１ｎｌに懸濁させ、室温で３０分間かき混ぜる
。次に水冷上上記カルボン酸１．４９ｇを加え１５時間
かき混ぜる。反応液をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して
残留物をシリカゲル（１７ｇ）カラムクロマトグラフィ
ーに付ず。酢酸エチルとヘキサンのｔ混液（２：ｌ）で
溶出すると、５−（２−ベンゾチアゾリル）　　２−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
−（Ｚ）−２−エトキシイミノチオアセテートが融点＋
３２−１３４℃の淡黄色結晶として得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ二３３７５，３２６０，３１
２０，２９８０．１７００゜６２０Ｏ ＮＭｒｔ（ＣＤＣ１３＋ｄｅ−ＤＭＳＯ）δ：ｔ、３５
（３１１，ｔ、Ｊ−７１１ｚ、Ｃｌ１３）　、　４．３
７（２１ｔ、　Ｑ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ、　Ｃ１ｌ、）　
、　７．２１（２１１，ｓ　。

１！２）、７．３５〜７．５５及び７．８５〜８．１０
（４１１，ｍ、芳香族プロトン）。

参考例２３ ナトリウム（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）
チオラート２．８０ｇをジメチルホルムアミド１６蔵に
溶かし、水冷下かき混ぜなからｌ−ブロモ−４−クロロ
ブタン３．４３ｇを加える。同温度で２時間かき混ぜた
後反応液をシリカゲル（１３０ｇ）カラムクロマトグラ
フィーに付す。ヘキサンと酢酸エチルの混液（１０：ｌ
及び５：１）で溶出し、目的物を含む両分を集めて減圧
下に濃縮すると、５−（４−クロロブチルチオ）−１，
２，３−チアジアゾールが無色油状物として３．５８ｇ
（８６％）得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　３０ｇ０，２９５０，
２８５０，１４５０，１４１５゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ
Ｉｓ）δ：　３．０ｇ（２１１，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ、ｃ
ＩＩｔｓ）。

３．５５（２＋１．　ｔ、Ｊ＝　７Ｈｚ、ＣＨＣｌｔ）
、８．４３（ＩＩＩ、ｓ、デアジアゾール４位プロトン
）。

本島１．５０ｇに４０％ジメチルアミン水溶液１６．２
ｇとエタ）−ル２０ｄを加えて、６０−７０℃で３時間
かき混ぜる。減圧下に反応液を濃縮し残留物をシリカゲ
ル（８０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付す。酢酸エ
チル及び酢酸エチルとエタノールの混液（１：ｌ）で洗
浄後アセトニトリルと水の混液（１：１）で溶出する。

溶出液を減圧下に２０−まで濃縮し、ＩＮ水酸化ナトリ
ウム水溶液で弱アルカリ性にした後酢酸エチル３０ｄで
抽出する。水２０−で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥して
減圧下に溶媒を留去すると、５−［４−（Ｎ。

Ｎ−ジメヂルアミノ）ブチルチオ］−１，２，３−チア
ジアゾールが無色油状物として１．１６ｇ（７４％）得
られる。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　２９３０．２８５０．
２ｇ１０，２７６０．１４６０゜１４２０゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩｓ）δ：　１．２０（６Ｈ，ｓ
、Ｃ１１ｓ）、２．２８（２１１，ｔ。

Ｊ　−７Ｈｚ、　ＭＣＩＩｍ）、　３．０８（２Ｈ；　
ｔ　、　Ｊ　＝　７Ｈｚ、ＣＩＩ＊Ｓ）　、８．４３（
１１１、ｓ　、チアジアゾール４位プロトン）。

参考例２４ Ｎ、Ｎ−ジメチルシステアミン塩酸塩２．３６ｇをエタ
ノール４０−に懸濁させ、水冷下水素化ナトリウム（油
性、６０％）１．３２ｇを加えて５分間かき混ぜる。次
に５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．５２
ｇを加えて室温で１時間、５０’Ｃで４時間、７０℃で
２時間かき混ぜる。減圧下に溶媒を留去し、残留物にク
ロロホルムと重曹水を゛加えて振り混ぜた後分液する。

クロロホルム層を食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（
１２０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付す。酢酸エチ
ルで未反応の５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ンを溶出した後酢酸エチルとトリエチルアミンの混液（
２０：ｌ）で溶出し、目的物を含む両分を集めて減圧下
に濃縮する。残留物にジクロロメタンと食塩水を加えて
振り混ぜた後分液する。ジクロロメタン層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した後減圧下に濃縮すると、５−［２−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）チオ］イミダゾ［１，
２−ａ］ピリジンか無色油状物として１．１ｇ（５０％
）得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’　：２９７０，２９３Ｇ、
２８５０，２８００，２７６０゜１６１５．１５２０．
１４ｇ５，１４５５゜Ｎ　Ｍ　ｎ　（ＣＤ　Ｃｌ　ａ　
）δ：　　２．２５（６１１；ｓ、ｃＨａＸ　２）、２
．４〜３．３（４１１，ｍ、ＣＩｌ、　ｘ　２）、　６
．７〜７．９（５Ｈ，ｍ、芳香族プロトン）。

参考例２５ ４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾール
５ｇに水冷下かき混ぜながら塩化チオニル８．３ｇを滴
下する。暗褐色の反応混合物を室温で１時間かき混ぜた
後減圧下に濃縮する。残留物をエタノール６０ｄに溶か
し、４０％ジメチルアミン水溶液４０−を加えて７０℃
で１５時間かき混ぜる。減圧下にエタノールを留去し、
残留物にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液３０−を加えた後
塩化ナトリウムで塩析する。酢酸エチル５０−で抽出し
、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下に濃縮す
る。残留物をシリカゲル（９５ｇ）カラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチルで展開後酢酸エチルとエタノ
ールの混液（４：１）で溶出する。目的物を含む両分を
集めて減圧下に溶媒を留去すると、４−メチル−５［２
−（Ｎ、Ｎ−ジメヂルアミノエチル）］チアゾールが淡
黄色油状物として１．６５ｇ（２８％）得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　２９４０，２８５０，
２８１０，２７７０，１５４０゜１４６０．１４１５゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）δ：　　２，２ｇ（６１１
，ｓ、Ｃｌｌ５Ｘ　２）、２．４０（３１１，ｓ、デア
ゾール４位メチル）、２．４９（２１１，ｔ、Ｊ＝　７
ｆｉｚ、　Ｃｌ１ｙ）　、　２．９０（２１１，ｔ　、
　Ｊ　＝　７１１ｚ、　Ｃ１１ｔ）　、　８．５３（１
１１，ｓ　、デアゾール２位プロトン）。

実施例１ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸４．１３ｇを
トリーｎ−ブチルアミンｌ、８５ｇをメタノール１５０
ｄに溶かした溶液に一２０℃でかき混ぜながら加える。

透明溶液になるまでかき混ぜた後減圧下にメタノールを
留去し、残留物に乾燥したジクロロメタン２００−を加
える。

減圧下に溶媒を留去し残留物を乾燥すると、７−Ｃ２−
＜２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−ヒドロキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸トリ（ｎ−ブチル）アミ
ン塩が泡状粉末としてほとんど定量的に得られる。

本島５００ｍｇをジクロロメタン２０滅に溶かした溶液
に５−［３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルチオ
コー１．２．３−チアジアゾール３４０ｍｇを加えろ。

−２０°Ｃに冷却下かき混ぜなから２−フェニル−２−
オキソ−１，３，２−ベンゾオキサホスホール４８６ｍ
ｇを加え、温度を０℃まで徐々に上げた後氷水冷却下２
時間かき混ぜる。減圧下にジクロロメタンを留去し、残
留物にアセトニトリルと水を加えて溶かした後シリカゲ
ル（７０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付す。アセト
ニトリル、続いて８０％アセトニトリルで洗浄後７５％
アセトニトリルで溶出して減圧下に２０戒まで濃縮する
。残留物をＸＡＤ−Ｉ［（９５ｙ４）カラムクロマトグ
ラフィーに付し、水２００ｄ、５％エタノール１５０ｒ
Ｊ、１０％エタノール１５０ｄ及び１５％エタノール１
５０旙で順次洗浄後２０％エタノール７０Ｍ１で溶出す
る。減圧下濃縮した後凍結乾燥すると、？　−４２−（
２−アミノデアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メト
キシイミノアセトアミドコ−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−
Ｎ−［３−（＋　、２　。

３−チアジアゾール−５−イル）チオプロピル］アンモ
ニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートが
淡黄色粉末として１２７ｍｇ（２５％）得られる。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−Ｉ：　３３００，１７７５，１
６７０，１６２０゜ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：　２
．９６（６Ｈ，ｂｒ、ｓ、Ｎｃｌ１３）。

３．８３（３１１，ｓ、０Ｃ１１ｓ）、６．７０（ＩＩ
Ｉ、ｓ、チアゾール５位プロトン）、９．０３（１１１
，ｓ、チアジアゾール４位プロトン）。

元素分析値：　Ｃｔ　＋　Ｉ−１ｔ　ａ　Ｎ　ｓ　Ｏａ
　Ｓ−・２１−Ｉ　１０として計算値（％）：Ｃ，３９
，７４：　）！、４．７６、　Ｎ、１７゜６５゜実測値
（％）：Ｃ，３９，９４；　Ｈ，４，４８，Ｎ、１７．
３３゜実施例２ ？−［２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノアセトアミドコ−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリ（ｎ−ブ
チル）アミン塩４１９ｍｇと５−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノ）エチルチオ］−１，２゜３−チアジアゾー
ル５６８Ｂをジクロロメタン３０〃ｌとジメチルホルム
アミド５Ｍｌの混液に溶かし、−３０℃に冷却下かき混
ぜながらエチル　０−フェニレンホスフェート４２０ｍ
ｇを加えて、温度を５℃まで徐々に上げながら２時間か
き混ぜる。　　　゛減圧下に反応液を濃縮し、残留物を
シリカゲル（５０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付す
。アセトニトリルと水の混液（６：ｌ及び４二１）で溶
出して減圧下に濃縮し、残留溶液をＩ）Ｈ４，５に調整
した後ＸＡＤ−ＩＩ（１５０ｄ）カラムクロマトグラフ
ィーに付す。水で洗浄後２０％エタノールで溶出し、減
圧下濃縮した後凍結乾燥すると、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２
−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオエチ
ル］アンモニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレートが無色粉末として１９５ｍｇ（４４％）得られ
る。

Ｉ　ｎ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　１７７０．１６６Ｑ、１
６１Ｇ。

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ＋ｄ、−アセトン）δ：　３．１ｇ（３
１１，ｓ。

ＮＣ！１３）　、　３．２４（３１１，ｓ、　ＮＣＩＩ
−）、　４．０６（３１１，ｓ、０ｃＩｌ、）　、　７
．０３（ｌｉｔ、ｓ、チアゾール５位プロトン）、８．
９１（ＩＩＩ、ｓ、チアジアゾール４位プロトン）。

実施例３ ７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリエチル
アミン塩８２０＋＋＋ｇと１−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エチルコー５−ニヂルチオ−１■］−テトラ
ゾール６０３ｍｇをジクロロメタン４０）ｄに溶かし、
−３０℃に冷却下かき混ぜながらエチル　０−フェニレ
ンホスフェート８００ｍｇを加えて、温度を一５℃まで
徐々に上げながら２時間かき混ぜる。減圧下に反応液を
濃縮し、残留物をシリカゲル（９０ｇ）カラムクロマト
グラフィーに付す。アセトニトリルと水の混液（７；ｌ
及び４；１）で溶出して減圧下に濃縮し凍結乾燥すると
、無色粉末が４６２ｍｇ得られる。このうち４２０ｍｇ
を少量の水に溶かしてＸＡＤ−２（９０ｄ）カラムクロ
マトグラフィー付す。水で洗浄し３０％エタノールで溶
出後減圧下に濃縮して凍結乾燥すると、７−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−３−（Ｎ。

Ｎ−ツメチル−Ｎ−［２−（５−エチルチオ−ＩＨ−テ
トラゾール−１−イル）エチル］アンモニオメチル）−
３−セフェム−４−カルボキシレートが無色粉末として
３３２ｍｇ（３４％）得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ａｍ″″’：　１７７０．１７＋
０．１６２０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔ　Ｏ）δ：　１．６
３（９１１，ｓ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、３．３４（３１１
゜Ｓ、ＮＣ）１．）、３．３７（３１１，３，ＮＣ１１
３）。

元素分析値：ＣｔｏＨｚ＋Ｎ７０ｓＳ２”２．５ＨｔＯ
として計算値（％）：Ｃ，４３，００；　Ｈ，６，４９
；　Ｎ、１７．５５゜実測値（％）：Ｃ，４３，１３；
　Ｈ，６，４０，Ｎ、１７．２６゜本島２８０ｍｇをジ
クロロメタン１５ｄに懸濁させ、水冷下にかき混ぜなが
らアニソール１．５．−Ｊとトリフルオロ酢酸１５１ｆ
を加える。水冷下で１時間かき混ぜた後減圧下に反応液
を濃縮し、残留物をジクロロメタン１５滅とジメチルホ
ルムアミド５成の混液に溶かず。水冷下トリエチルアミ
ン０．４６ｄと２−（２−クロロアセトアミドデアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキンイミノアセチル
クロライド塩酸塩２７２ｍｇを加えて３０分間かき混ぜ
る。減圧下反応液をａｍし残留物を水とテトラヒドロフ
ランの混、夜Ｃ１：１）Ｉ　Ｏ減に溶かす。Ｎ−メチル
ジチオカルバミン酸ナトリウム８０Ｂを加えて室温で４
０分間かき混ぜ、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリ
ウム４０ｍｇを追加して更に４０分間かき混ぜる。反応
液を酢酸エチルで洗浄後減圧下に濃縮し、残留物をシリ
カゲル（８０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付す。ア
セトニトリルと水の混液（６；１及び４：Ｉ）で溶出し
て減圧下に濃縮し、残留物をＸＡＤ−ＩＩ（１５０戒）
カラムクロマトグラフィーに付す。水で洗浄し、２０％
エタノールで溶出後減圧下に濃縮して凍結乾燥すると、
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（Ｎ、Ｎ
−ジメチル−Ｎ−［２−（５−エチルチオーＩＨ−テト
ラゾール−１−イル）エチル］アンモニオメチル）−３
−セフェム−４−カルボキシレートが無色粉末として１
０７ｍｇ（３２％）得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ−’　：　１７７０．１６７
０．１６２０゜Ｎ　Ｍ　ｎ　（Ｄ　ｔ　Ｏ）δ：　３．
３４（３１１，３，ＮＣ１１３）、３．３８（３Ｈ，Ｓ
、ＮＣ１１３）、４．１５（３１１，ｓ、０Ｃ１１３）
、７．１５（ｌｉｔ、ｓ、チアゾール５位プロトン）。

元素分析値：ＣｔｒＨ２１１Ｎ　、ｏｏ　、Ｓ　ｓ　”
　３．５Ｈｔｏとし計算値（％）：Ｃ，３８，２３；　
Ｈ，５，３５，Ｎ、２１．２３゜実測値（％）二Ｇ、３
８．４３．　Ｈ，５，１６，Ｎ、２０．８４゜実施例４ ７−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ）
−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム塩１．３５ｇを水に溶かし水冷上希塩酸で
酸性にする。酢酸エチルとテトラヒドロフランの混液（
４：ｌ）で抽出し、食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで
乾燥する。ろ過後ろ液にトリエチルアミンｌ　ｙ＋４２
を加え減圧下に溶媒を留去する。残留する泡状物をジク
ロロメタン４０、ｄに溶かし、５−Ｃ２−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノ）エチルチオ］−１−メチル−Ｉ　Ｈ−テ
トラゾでエチル　０−フェニレンホスフェート１．２９
ｇを加え、温度を徐々に０℃まで上げながら１時間、更
に室温まで上げながら３０分間かき混ぜる。減圧下に反
応液を濃縮し、残留物を少量の水に溶かして希塩酸でｐ
Ｈ４〜５に調整する。シリカゲル（１００ｇ）カラムク
ロマトグラフィーに付し、アセトニトリルと水の１ｆｆ
ｌ′ｔＬ（７：　Ｓ及び５：１）で溶出微減圧下に濃縮
して凍結乾燥すると、７−（ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニルアミノ）−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−
［２−（１−メチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル
）チオエチル］アンモニオメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレートが無色粉末として１．１７ｇ（６０
％）得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）Ｃｍ””　：　１７７０．１７１
５．１６１５゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔｏ　＋　ｄｏ−アセ
トン）δ；　３．１５（３＋１．ｓ。

ＮＣｌｌ３）３．２０（３１１，ｓ　、ＮＣＨ３）　、
　３．７６（ａＨ，ｓ　、Ｃｌ５）　、　３．９７（３
１１、ｓ、ｃＨｓ）、５．０４（２１１，ｓ、０ＣＩＩ
ｔ）。

氷晶５００ｍｇをジクロロメタン２０藏にＨＥさ仕、水
冷下かき混ぜながらアニソール４１Ｒ１とトリフルオロ
酢酸２０Ｍ１を加える。水冷下で１時間かき混ぜた後減
圧下に６縮し、残留物を水とテトラヒドロフランの混液
（１：ｌ）４　ｏｙに溶かす。炭酸水素ナトリウム水溶
液でｐＨ７，５とした後テトラヒドロフラン２０滅を追
加する。水冷下かき混ぜなから２−（２−クロロアセト
アミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキン
イミノアセチルクロライド塩酸塩５４４ｍｇを加えて３
０分間かき混ぜろ。反応液にＮ−メチルジチオカルバミ
ン酸ナトリウム４２０ｍｇを加えて室温で１時間かき混
ぜ、更にＮ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム２１
０ｍｇを加えて１時間かき混ぜる。エーテルで洗浄後減
圧下に濃縮し、残留物をＸＡＤ−２（２００Ｍｌ）カラ
ムクロマトグラフィーに付す。

水で洗浄し、２０％エタノールで溶出微減圧下に濃縮し
て凍結乾燥すると、７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（１−メチ
ル−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオエチル］ア
ンモニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレー
トが無色粉末として４３０ｍｇ（８０％）得られる。

］　Ｒ（ＫＢｒ）ｃ＋ｎ−’：　１７７０，１６７０，
１６２０゜ＮＭＲ（ＤＩＯ）δ：　Ｃ３３（３ｔ１．ｓ
、！１ｃ１１．）、３．３８（３１１，ｓ。

ＮＣ１１ｓ）、７．０２（ＩＩＩ、ｓ、チアゾール５位
プロトン）。

元素分析値：ＣｔｏＨｘａＮ　ｔｏＨｓＳ　ｓ　・３．
５ＨｔＯとし計算値（％）：Ｃ，３７，２０；　Ｈ，５
，１５；　Ｎ、２１．６９゜実測値（％）：Ｃ，３７，
４６；　１．．１，４．９１．卜４．２１．１１２゜実
施例５ ７−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒド
ロキンメチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリエチ
ルアミン塩３．０２ｇと５−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメヂル
アミノ）エチルチオ］−１−メチル−１Ｉ］−テトラゾ
ール２．６２ｇをジクロロメタン８５旋に溶かし、−３
０℃に冷却下２−フェニル−２−オキソ−１，３，２−
ペンゾジオキザホスホール３．２５ｇを加えて温度を０
℃まで徐々に上げながら２時間かき混ぜる。威圧下に反
応液を８縮し、残留物をンリカゲル（１５０ｇ）カラム
クロマトグラフィーに付す。アセトニトリルで洗浄後ア
セトニトリルと水の混液（４：１及び３：１）で溶出し
て減圧下に３０滅まで濃縮する。残留溶液をＸＡＤ−２
（１３０ｄ）カラムクロマトグラフィーに付し、水２０
０蔵、１０％エタノール１５０戒。

２０％エタノール１５０７−で洗浄後３０％エタノール
２００ｄで溶出する。減圧下に濃縮後凍結乾燥すると、
７−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（Ｎ、
Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１１−Ｉ−テ
トラゾール−５−イル）チオエチル］アンモニオメチル
）−３−セフェム−４−カルボキシレートが無色粉末と
して１．８３ｇ（５２％）得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ−’　：　３４００，２９ｇ
０．１７７０．１７００．１６２０゜ｒｑＭＲ（ａ、−
ＤＭｓｏ）δ：　１．４０（９１１，ｓ、ｔｃｒｔ−Ｂ
ｕ）。

２、９９（３Ｈ，ｓ　、　ＮＣｌ１．）　、３．０５（
３Ｈ，ｓ　、　ＮＣＨ３）　、　３．９５（３１１，ｓ
　。

Ｃ１１３）。

氷晶４３８ｍｇをジクロロメタン１４．６ｔｄｌに懸濁
させ、水冷下アニソール２．２−とトリフルオロ酢酸１
４．６ｄを加えて１時間かき混ぜろ。威圧下に濃縮し、
残留物にトルエン１０＋Ｊを加えて再び溶媒を留去する
。残留物をテトラヒドロフラン２９．２ｄと水１４　、
６ｒｒｄｌの混液に溶かし、水冷下ＩＮ水酸化ナトリウ
ム水溶液で１）１１７に調整する。酢酸エチル３０威で
洗浄後１０滅まで濃縮し、残留物をＸＡＤ−２（１００
ｄ）カラムクロマトゲラフイーに付す。水２００鑓で洗
浄後５％エタノール２００威で溶出する。減圧下に濃縮
して凍結乾燥すると、７−アミノ−３−（Ｎ、Ｎ−ジメ
チル−Ｎ〜Ｃ２−（１−メヂルーＩ　Ｈ−テトラゾール
−５−イル）チオエチル］アンモニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレートが無色粉末として２２５
ｍｇ（６４％）得られる。

Ｉ　　Ｒ（Ｋ　　Ｂ　　ｒ）ｃｒａ−電　：　　　３３
６０，３０００，２９３０．１？６０，１６１０゜ＮＭ
Ｒ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：２．９９（３Ｂ、ｓ、ＭＣｌ
ｌ５）、３．０５（３Ｈ，ｓ、ＮＣ１１３）、３．９５
（３１１，ｓ、Ｃ１１ｓ）、４．６１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
５＋１２．Ｃ？　　ｌ（）。

氷晶１７５ｍｇと５−（２−ベンゾチアゾリル）２−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
−（Ｚ）−２−エトキシイミノチオアセテート１６０ｍ
ｇをアセトニトリル６−と水２ｄの混液に加え、室温で
３時間かき混ぜる。減圧下にアセトニトリルを留去し、
水５−と酢酸エチルｌ〇−を加えて分液する。水層を分
取し、シリカゲル（５０ｇ）カラムクロマトグラフィー
に付す。アセトニトリルで洗浄後アセトニトリルと水の
混液（３、ｌ）で溶出し減圧下に５７Ｊまで濃縮する。

残留物をＸＡＤ−２（８５ｄ）カラムクロマトグラフィ
ーに付し、水２００滅、５％エタノール１００！ｄ、。

１０％エタノール１００１ｎ１で洗浄後１５％エタノー
ル８０７ｄで溶出する。減圧下に濃縮して凍結乾燥する
と、７−［２−（５−アミノ−１，２，４−デアジアゾ
ール−３−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセト
アミド］−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（１−
メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオエチル］
アンモニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートが無色粉末として１１６ｍｇ（４４％）得られる。

ｒ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３２７５，１７７０，１
６７０．１６２０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ｄａ　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　
Ｏ）δ：　３．００（３１１，ｓ、ＮＣＨ，）、３．０
６（３１１，ｓ、　ＮＣ）Ｉａ）　、　３．９５（３１
１，ｓ　、　ＣＨ３）　、　５．６７（Ｉｌｌ、ｄｄ、
　Ｊ＝　５゜９＋１ｚ　、　Ｃ？　−Ｉ＋）。

実施例６ 実施例５で得られる合成中間体、７〜ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［
２−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チ
オエチル］アンモニオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート６００ｍｇを実施例３と同様にトリフル
オロ酢酸で脱保護し、２−（２−クロロアセトアミドチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノア
セチルクロライド塩酸塩でアシル化後Ｎ−メチルジチカ
ルベミン酸ナトリウムで処理することにより、？−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
エトキシイミノアセトアミド］−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−Ｎ−［２−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）チオエチル〕アンモニオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートが淡黄色粉末として２５０Ｂ
ｇ（３５％）得られる。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３３００，２９８０．１
７？０．１６７０，１６１０゜ＮＭｒｔ（ｄ、−ＤＭｓ
ｏ）δ：　３．０Ｇ（３１１，ｓ、ＮＣ１ｆｓ）、３．
０５（３Ｈ，Ｓ、ＮＣＨｓ）、５．６５（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝６，９Ｈ２，Ｃｙ　　Ｈ）。

６．７０（１１１，ｓ、チアゾール５位プロトン）６実
施例７ 実施例１と同様にして、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド］　　３　　（Ｎ、Ｎ−ジメヂルーＮ−［２−（
４，５，６，７−チトラヒドロペンゾチアゾールー２−
イル）チオエチル］アンモニオメチル）−３−セフェム
−４−カルボキシレートを合成し淡黄色粉末として得た
。収率３４％。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３３０Ｇ、３１６Ｇ、２
９２５．１７７Ｇ、１６７０゜１６１５゜ ＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ：　３．００（３Ｈ，ｓ、
ＮＣｌｌ５）、３．０３（３１１，ｓ　、　ＭＣｌｌ３
）　、　３．８３（３１［、ｓ　、０ＣＩＩｓ）　、　
６．６０（１１１，ｓ、チアゾール５位プロトン）。

実施例８ 実施例１と同様にして、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（Ｎ：Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−’（１
−メチル−４，５，６，７−チトラヒドロペンズイミダ
ゾールー２−イル）チオエチル］アンモニオメチル）−
３−セフェム−４−カルボキシレートを合成し無色粉末
として得た。収率１７％。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ−’：　３３７０，３１５０
，２９３０．１７７Ｇ、１６６５゜１６２０゜ ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳ　Ｏ）δ：　　２．９７（６１１，
ｂｒ、ｓ、ＮｃＩｌ、）。

３、４３（３１１，Ｓ　、ＣＩ＋３）　、　３．８３（
３１１、ｓ　、０ＣＩ１．）　、　６．７０（ＬＨ，ｓ
　。

チアゾール５位プロトン）。

元素分析値：ＣｔａＨ３＊Ｎ５ＯｓＳｓ・３．５ＨｔＯ
として 計算値（％）：Ｃ，４４，７５，Ｈ，５，９２；　Ｎ、
１６．０６゜実測値（％）：Ｃ，４４，８２，Ｈ，５，
８１，Ｎ、１６．０４゜実施例９ 実施例１と同様にして、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［６−（１，
２，３−チアジアゾール−５−イル）チオヘキシル］ア
ンモニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレー
トを合成し淡黄色粉末として得た。収率２６％。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３３５０．２９３０，１
７７０，１６７０，１６１５゜ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ
）δ：　２．９０（３１１，ｓ、ＮＣｌｌ５）、２．９
５（３１１，ｓ　、　ＮＣ）１３）　、　３．８０（３
Ｈ，ｓ　、０ＣＲｓ）　、　５　、８５（０１，ｄｄ、
　Ｊ　＝５．８Ｈｚ、Ｃｖ　　Ｈ）、６．７１（１■、
Ｓ、チアゾール５位プロトン）、８．８７（ｉｌｌ、　
ｓ、デアジアゾール４位プロトン）。

元素分析値：Ｃ＊＋Ｈａ２ＮａＯｓＳ４・１．５ｔｌ、
Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，４３，１６；　Ｈ，５，２８；　Ｎ
、１６．７ｇ。

実測値（％）、：Ｃ，４２，９３；　１．１，５．０５
．　Ｎ、１６．５５゜実施例１０ 実施例１と同様にして、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−
（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオエチル
］アンモニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシ
レートを合成し淡黄色粉末として得た。収率２１％。

Ｉ　ｎ（ＫＢｒ）ｃ＋ｎ−’：　３３７５．１７７５，
１６７０．１６２０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ｄａ　　Ｄ　Ｍ　Ｓ
　Ｏ）δ：　２．９５（３Ｈ，Ｓ、ＮＣＩｔａ）、３．
８３（３＋１．ｓ、０Ｃ１１，）、６．７１（ｉｌｌ、
ｓ、チアゾール５位プロトン）。

元素分析値：Ｃ□ＨｘｓＮａＯｓＳ、・２Ｈ７０として
計算値（％）：Ｃ３９，７４，Ｈ，４，７Ｇ、　Ｎ、１
７．６５゜実測値（％）：Ｃ，３９，７０；　Ｈ，４，
３７，Ｎ、１７．４５゜実施例１！ 実施例１と同様にして、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミドコ−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（［１
，２，４−］）リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６
−イル）チオエチルコアンモニオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートを合成し無色粉末として得た
。収率１０％。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）Ｃｍ−’：　３４２Ｇ、１？？２，１
６６４，１６１５゜ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ＋ＣＤ３ＣＮ）δ：
　３．１６（３１１，Ｓ、ＮＣｌｌ３）、’３、２０（
３１１，ｓ　、　ＭＣ１１３）　、　４．０２（３Ｂ、
　ｓ　、０Ｃ１１３）　、　６．９５（ｉｌｌ、　ｓ。

チアゾール５位プロトン）。

元素分析値：Ｃｔ３ＨｚｓＮ＋ｏＯａＳｓ・４．５Ｈｔ
Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，３９，４８；　Ｈ，５，０４，Ｎ、
２Ｇ、０２゜実測値（％）：Ｃ，３９，６７、１−１，
５，１１，Ｎ、１９．９４゜実施例１２ 実施例１と同様にして、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（［１
，２，４−］）リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６
−イル）オキシエチル］アンモニオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートを合成し無色粉末として得
た。収率ｌＯ％。

Ｉ　　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ　−鵞：　　３４００，１
７６５，１６１０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　＊　Ｏ＋　ＣＤ　
ｓ　ＣＮ　）δ：　３．１６（３１１，Ｓ、ＭＣ１１３
）。

３．２０（３１１，ｓ、　ＮＣｌｌ３）　、　３．９９
（３１１，Ｓ　、０Ｃ１１３）　、　６．９３（ｌｉｔ
、　ｓ　。

チアゾール５位プロトン）。

元素分析値：Ｃｚ３ＨｔｓＮ＋ｏＯａＳｔ　・４．５Ｈ
２０として 計算値（％）：Ｃ，４０，４０；　Ｈ，５，１６，Ｎ、
２０．４９゜実測値（％）：Ｃ，４０，６３；　１．１
，４．９５：　Ｎ、２０．４４゜実施例１３ 実施例１と同様にして、７−［２−（２−アミノデアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（Ｎ、Ｎ−ジメヂルーＮ−［４−（［１
，２，４コトリアゾロ［４，３−ｂコピリダジン−６−
イル）オキシブチルコアンモニオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートを合成し無色粉末として得た
。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ａｍ−’　：　３４２Ｑ、　＋７
７６．１６６４．１６２０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔ　Ｏ＋
　ＣＤ　３　ＣＮ　）δ：　３．０３（３１１，ｓ、Ｎ
Ｃｌ１３）。

３、０７（３１１，ｓ　、　ＮＣｌｌ３）　、　４．０
１（３１１、ｓ　、　ＯＣ１＋３）　、　６．９６（ｉ
ｌｌ、　ｓ　、デアゾール５位プロトン）。

元素分析値：Ｃ２５１（３ＯＮ　ｔｏｏ　ｌｔｓ　２　
・５１（２０として計算値（％）：Ｃ，４１，６６；　
Ｉｌ、５．５９；　Ｎ、１９．４３゜実測値（％）：Ｃ
，４１，６７；　Ｈ，５，３９；　Ｎ、１９．１８゜実
施例１４ 実施例１と同様にして、７−［２−（２−アミノデアゾ
ール−・１−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−４２−［＋
　−［２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル］
　−１０−テトラゾール−５−イルコチオエチル］アン
モニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート
を合成し無色粉末として得た。

収率２４％。

Ｉ　ｎ　（Ｋ　Ｂｒ）ｃｍ−’　：　３４００．１７７
５．１？１０．１６６０．１６１０゜ＮＭｒｔ（Ｄ、Ｏ
＋ＣＤ５ＣＮ）δ：　２．６３（３Ｈ，ｓ、Ｃｊ１３）
。

３、０７（３１１，ｓ　、　ＣＩ＋３）　、　３．１１
　（３１Ｌ　ｓ　、Ｃｌ０ｓ）　、　３．９６（３Ｈ，
ｓ。

０Ｃ１１３）、６．８８（１１１，ｓ、デアゾール５位
プロトン）。

元素分析値−Ｃｚ　）　ｔ（３１Ｎ　、０７　Ｓ　３・
３ｌ−（ｔｏとして計算値（％）：Ｃ，３８，１７；　
Ｈ，５，１５；　Ｎ、２１．２９゜実測値（％）：Ｃ１
３８，２９；　Ｉ−１，５，０８；　Ｎ、２１．２６゜
実施例１５ 実施例２と同様にして、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−ＩＩＮ、Ｎ−ジメヂルーＮ−（２−フェ
ニルチオエチル）アンモニオメチル〕−３−セフェム−
４−カルボキシレートを合成し淡黄色粉末として得た。

収率２・１％。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ”’：　１７７５，１６７０，１
６２０゜ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ＋ｄ、−アセトン）δ：　３．
０３（６１１，ｓ。

ＭＣ１１，）　、　３．８７（３１１，８，ＯＣＩ＋３
）　、　５．２０　（ｉｌｌ、ｄ、　Ｊ　＝　５１１ｚ
、　ｃｅ−ＩＩ）、５．７５（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝　５１
１２．Ｃ７−１１）、６．７８（１１１，ｓ、チアゾー
ル５位プロトン）。

実施例１６ 実施例２と同様にして、７−［２−（２−アミノデアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）、−２−メトキシイミノアセ
トアミド］　　３　　（Ｎ、Ｎ−ツメチル〜Ｎ−［２−
（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）チオエチル
〕アンモニオメチル１−３−セフェム−４−カルボキシ
レートを合成し淡黄色粉末として得た。収率３８％。

Ｅ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　１７ｇ０．１６７５，１
６１０゜ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ＋ｄ、−アセトン）δ：　３．
１７（６１１，ｓ。

ＮＣ１１３）　、　３．３５（３１１，Ｓ　、ＣＩ！３
）　、　３．４０（３Ｈ，ｓ　、Ｃ１１３）　、　４．
１５（３Ｉｔ、ｓ　、ＯＣＩ！＊）　、　５．３８（１
ｔ１．ｄ、　Ｊ　＝　５１１ｚ、　Ｃｏ　−Ｈ）　、　
５．９２（ＩＩＩ。

ｄ、Ｊ＝５１１ｚ、Ｃ，−１１）、７．００（ＩＩＩ、
ｓ、デアゾール５位プロトン）。

実施例１７ 実施例２と同様にして、７−［２−（２−アミノデアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（Ｎ、Ｎ−ジメヂルーＮ−［２−（２−
デアゾリン−２−イル）チオエチル］アンモニオメチル
）−３−セフェム−４−カルボキシレートを合成し淡黄
色粉末として得た。収率３４％。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ−’　＋　１７７５．１６６
５．１６１０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　、０−１−　ｄｏ−ア
セトン）δ：　３．１４（３１１，ｓ。

ＭＣｌｌ３）　、　３．１９（３１１，ｓ、　ＮＣＩＩ
、）　、　４　、０２（３Ｈ，ｓ　、　０Ｃｔｌ、）　
、　６．９８（ｉｌｌ、ｓ、チアゾール５位プロトン）
。

元素分析値：Ｃｌ＋Ｈ２，Ｎ７０ｓＳ、・２．５１−！
、０として 計算値（％）：Ｃ，３９，９９；　Ｈ，５，１１；　Ｎ
、１５．５４゜実測値（％）：Ｃ，３９，９３；　Ｈ，
４，７４；　Ｎ　、１５．４３゜実施例１８ 実施例２と同様にして、？−［２−＜２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（Ｎ、Ｎ−ジメヂルーＮ−［２−［２−
（２−チェニル）アセトアミド］エチル］アンモニオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレートを合成し
淡黄色粉末として得た。収率４２％。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ”−’：　１７７５，１６６０．
１６１０゜’　　Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔ　Ｏ＋　ｄａ−ア
セトン）δ：　３．０７（３１１，ｓ。

ＮＣＩＩ３）　、　３．１０（３１１，ｓ　、ＮＣ１＋
３）　、　３．７９（２ｉ１．ｓ　、　ｃｏｃｌｌ、）
。

３．９６（３１１，ｓ、０ＣＩＩｉ）、５．３３（ｆｉ
ｌ、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ、Ｃｅ　　ｉｔ）。

５．８４（１１１，ｄ、Ｊ＝５１１ｚ、Ｃ７−１ｔ）、
６．９２（１ｉｉ、ｓ、デアゾール５位プロトン）。

実施例１９ 実施例２と同様にして、７−４２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド］　　３　　ＣＩＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−
ベンゾイルアミノエチル）アンモニオメチル］−３−セ
フェム−４−カルボキンレートを合成し淡黄色粉末とし
て得た。収率５０％。

１Ｒ（ＫＩ３ｒ）ｃ＋ｌｌ−’：　１７８０．１６１０
゜ｓＭＲ（Ｄｔｏ＋ａｅ−アセトン）δ：　３．１７（
３１１，ｓ。

ＮＣｌｌ３）　、　３．２０（３１１，ｓ　、　ＮＣ１
１，）　、３．９５（３１１、Ｓ　、０Ｃ１１３）　、
　６．８８（１１１，ｓ、チアゾール５位プロトン）。

元素分析値：ＣｔｓＨｚｓＮｔＯａＳｔ・３Ｈ，Ｏとし
て計算値（％）：Ｃ，４６，７９，Ｈ，５，５０，Ｎ、
１５．２８゜実測値（％）：Ｃ，４６，８３；　Ｈ，５
，２４；　Ｎ、１５．４９゜実施例２０ 実施例２と同様にして、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（１−
エチル〜ＩＨ−テトラゾールー５−イル）チオエチル〕
アンモニオメチル）−？−セフェムー４−カルボキル−
トを合成し無色も）末として得た。

Ｉ　ｎ　（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ″″’：　１７７５，１６
７０，１６１５゜ＮＭＩｔ（Ｄ２０）δ：　３．２５（
３！Ｉ、ｓ、ＮＣ１１，）、３．３２（３１１，ｓ。

Ｎ’ＣＩ！、）　、　４．１０（３１１，ｓ、０ＣＩＩ
３）　、　５．５１（ｉｌｌ、ｄ　、　Ｊ　＝　５１１
ｚ、Ｃ。

１１）、５．９９（ｌｉｔ、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ、Ｃｔ　
　１１）、７．１３（ｉｌｌ、ｓ、チアゾール５位プロ
トン）。

実施例２１ 実施例２と同様にして、７−４２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキンイミノアセト
アミド］−３−（Ｎ、Ｎ−ツメデル−Ｎ−Ｃ２−（１−
ｎ−ブチル−１１４−テトラゾール−５−イル）チオエ
チル］アンモニオメチル）−３＝セフェム−４−カルボ
キシレートを合成し淡黄色粉末として得た。収率４４％
。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｉｌ−’：　２９６０．２９３０，
１７７０，１６６５，１６１０゜Ｎ　Ｍ　ｎ　（Ｄ　ｔ
　Ｏ＋　ｄｏ−アセトン）δ：　３．１３（３１１，ｓ
。

ＭＣｌｌ３）　、　３．１９（３１１，Ｓ　、ＮＣＨ３
）　、　３．９１（３Ｈ，ｓ　、０ＣＨ３）　、　５．
３０（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝　５１１ｚ、Ｃｓ　−ｔｌ）、
５．７９（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝　５Ｈｚ、Ｃ７−１１）、６
．８１（ｌｉｌ、ｓ、チアゾール５位プロトン）。

実施例２２ 実施例２と同様にして、７−［２−（２−アミノデアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキンイミノアセト
アミトコ−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−［１−
（２−ヒドロキシエチル）−１８−テトラゾール−５−
イル］チオエチル］アンモニオメチル）−３−セフェム
−４−カルボキシレートを合成し無色粉末として得た。

収率２１％。

Ｉ　ＩＮ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　１７７（１，１６６５
Ｊ６１０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔ　Ｏ）δ：　３．２ｇ（
３ｔｌ、ｓ、ＮＣｌｌ５）、３．３５（３ｔｌ、ｓ。

ＮＣ１１３）　、　４　、１７（３１１，Ｓ　、ＯＣＩ
＋３）　、　５．３３（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ　＝　５１
１ｚ、　Ｃｅ−ＩＩ）、６．０１（１１１，ｄ、Ｊ＝５
１１ｚ、Ｃ７−１１）、７．１６（１１１，ｓ、チアゾ
ール５位プロトン）。

実施例２３ 実施例２と同様にして、７Ｌ［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキンイミノアセト
アミトコ−３［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−エトキシ
カルボニルメチルチオエチル）アンモニオメチル］−３
−セフェム−４−カルボキシレートを合成し淡黄色粉末
として得た。収率５０％。

Ｉ　ｎ（ＫＢｒ＞ａｍ−：　　１７７０．１７２Ｑ、１
６７Ｇ、１６１５゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔ　Ｏ）δ：　３
．２５（：（１１，ｓ、Ｎｃ１１３）、３．２７（３１
１，ｓ。

：１ＣＩＩ−）　、　３．６７（２１１，ｓ　、ＣＩｌ
、ＣＯ）　、　４．２０（３８、ｓ　、　０ＣＩＩ３）
　。

５．５４（ＩＩＩ、ｄ、　Ｊ　＝　５１１ｚ、Ｃｓ　−
Ｉｆ）　、　６．０３（ＩＩＩ、ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈｚ
。

Ｃ７１１）、７．１８（Ｉｌｌ、ｓ、チアゾール５位プ
ロトン）。

実施例２４ 実施例２と同様にして、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキンイミノアセト
アミド］−３−（Ｎ、Ｎ−ジメヂルーＮ−［２−（２−
アセトアミドエチル）チオエチル］アンモニオメチル）
−３−セフェム−４−カルボキンレートを合成し、無色
粉末として得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’：　１７６５，１６５０，１
６１０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔ　Ｏ）δ：　２．２０（３
１１，Ｓ、ＣＯＣｌ１３）、３．２３（３１１，Ｓ。

ＭＣＩｆｓ）　、　３．２９（３１１，ｓ　、　ＮＣｌ
１．）　、　４　、１８（３１１，ｓ、０ＣＩＩＪ）　
、　５．５５（ｆｉｌ、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ、Ｃｅ　　ｔ
ｌ）、６．０４（１１１，ｄ、Ｊ＝５１１ｚ、Ｃ７−１
１）、７．２０（ＩＩＩ、ｓ、チアゾール５位プロトン
）。

実施例２５ 実施例２と同様にして、７−Ｃ２−（２−アミノデアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−シアノ
メチルチオエチル）アンモニオメチル］−３−セフェム
−４−カルボキシレートを合成し無色粉末として得た。

収率４１％。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃ＋ｎ−’：　１７６５，１６６０．
１６０５゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔ　Ｏ）δ：　３．１？（
３１１，ｓ、ＮＣ１（ｓ）、３．２２（３１１，ｓ、Ｎ
ＣＩＩ−）　、　３．７７（２１１，ｓ、５ＯＬ）　、
　４．０７（３１１，ｓ、０ＣＩ１．）、７　、０Ｂ（
ＩＩＩ、ｓ、チアゾール５位プロトン）。

元素分析値：ＣｔｏＨｔｓＮｗＯｓＳｉ・２．５ＨｔＯ
として 計算値（％）：Ｃ，４１，０８，Ｈ，５，１？、　Ｎ、
１６．７７゜実測値（％）：Ｃ，４Ｑ、Ｈ；　Ｉ（，４
，８Ｑ、　Ｎ、１６．５４゜実施例２６ 実施例２と同様にして、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−アクリ
ロイルオキシエチル）アンモニオメチル］−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートを合成し淡黄色粉末として得
た。収率３４％。

Ｉ　Ｒ（Ｋ［３ｒ）ｃ＋ｎ−’：　　１７７Ｑ、Ｌ７２
０，１６７Ｑ、１６２０゜ＮＭｎ（ＤｔＯ）δ：　　３
．２８（３１１，ｓ、ＮＣ１１３）、３．５５（３１１
，ｓ。

ＮＣｌ１．）　、　４．１６（３１１，ｓ　、０ＣＩ１
３）　、　５．５５（ｌｉｔ、　ｄ　、　Ｊ　＝　４．
５１１ｚ。

Ｃｓ−１１）、６．０３（ＩＩＩ、ｄｌ＝　４．５１ｔ
Ｚ、Ｃ？−１１）、６．１〜６．８（３１１，ｍ、オレ
フィンプロトン）、７．１７（ｌｌｔｓ、チアゾール５
位プロトン）。

実施例２７ 実施例２と同様にして、７−［２−Ｃ２−アミノデアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミドｌ　　３　　（Ｎ、Ｎ−ジメヂルーＮ−［２−［
Ｎ−（２−クロロエチル）カルバモイルオギシ］エチル
〕アンモニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシ
レートを合成し無色粉末として得た。収率５３％。

夏　Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’：　　１７８０．１７２０．
１６７０，１６１０　。

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ：　３．２７（３１１，ｓ、ＮＣＨ
ａ）、３．３２（３１１，ｓ。

ＮＣ１１ｓ）、４．１７（３１１，ｓ、０Ｃ１１Ｊ、７
．．１７（ＩＩＩ、ｓ、チアゾール５位プロトン）。

元素分析値：Ｃｔ＋ＨｚｓＮ７０　？ＣＩｓ　＊　・２
　Ｈｔｏとして 計算値（％）：Ｃ，４０，２９；　Ｈ，５，１５，Ｎ、
１５．６６゜実測値（％）：Ｃ，４０，２８；　Ｈ，４
，７９，Ｎ、１５．５０゜実施例２８ 実施例２と同様にして、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（Ｎ−
フェニルカルバモイルオキシ）エチル］アンモニオメチ
ルー３−セフェム−４−カルボキシレートを合成し無色
粉末として得た。収率３０％。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ″″’：　１７？５，１７３
０．１６７０．１６１０゜ＮＭＲ（ＤｔＯ＋ｄｅ−アセ
トン）δ：　３．１５（３１１，ｓ。

ＮＣ１１３）　、　３．２０（３１１，ｓ　、　ＮＣＨ
，）　、　３．９６（３１１，ｓ　、　０ＣＩＩｓ）　
、　５．３５（ＩＩＩ、ｄ、　Ｊ　＝　５１１ｚ、　Ｃ
ｏ　−ｉｆ）　、　５．８４（ＩＩＩ、ｄ、　Ｊ　＝　
５１１２．　Ｃ？−Ｈ）、６．９０（ＩＨ，ｓ、デアゾ
ール５位プロトン）。

実施例２９ 実施例２と同様にして、？−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（Ｎ−
メチルカルバモイルオキシ）エチルコアンモニオメチル
ー３−セフェム−４−カルボキシレートを合成し無色粉
末として得た。収率４９％。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　１７７０，１７１０，１
６６０，１６１０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔ　Ｏ）δ：　２
．９０（３１１，ｓ、ＮＣＩＩａ）、３．２６（３Ｈ，
ｓ。

ＮＣＨｓ）　、　３．３３（３１１，ｓ、　ＮＣｌｌ５
）　、　４．１７（３Ｈ，ｓ、　０Ｃｉｌａ）　、　５
．５５（ＩＩＩ、ｄ、　Ｊ　＝　４　、５１１ｚ、Ｃａ
　−Ｈ）　、　６．０４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　４．５
１１ｚ。

Ｃ？　　Ｉｔ）、７．１７（１１１，ｓ、チアゾール５
位プロトン）。

実施例３０ 実施例２と同様にして、７−［２−（２−アミノデアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［３−（１−
メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオプロピル
コアンモニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシ
レートを合成し無色粉末として得た。収率３９％。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　Ｌ７７Ｑ、１６６５．１
６１５゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔ　Ｏ）δ：　３．１８（３
１１，ｓ、ＮＣＨａ）、３．２４（３１１，ｓ。

ＮＣ１１−）、４．１６（６１１，ｓ、０ＣＩＩｓ及び
テトラゾール１位メチル）、５．５３（１１１，ｄ、Ｊ
＝４．５１１ｚ、Ｃｏ　　Ｉり、６．０３（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｃ７−１ｔ）、７．１６（１１１，ｓ
、チアゾール５位プロトン）。

実施例３１ 実施例２と同様にして、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド］、−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（２
−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チ
オエチル］アンモニオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートを合成し無色粉末として得た。収率１８
％。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ””’：　１７７０，１６６０．
１６１０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　’ｔ　Ｏ＋　ｄ　ｓ−アセ
トン）δ：　２．８２（３Ｈ，ｓ。

ＣＨ−）　、　３．２２（３１１，ｓ、　ＭＣＩＩ−）
　、　ａ、　２６（３１１，ｓ、　ＭＣ１１３）　、　
４　、０５（３１１，ｓ、ＯＣ１＋＊）、７．０２（Ｌ
Ｈ，ｓ、チアゾール５位プロトン）。

元素分析値：Ｃ□Ｈｔ＊Ｎ５ＯｓＳ４・３．５Ｈ，０と
して 計算値（％）＋Ｃ，３８，１１：　Ｈ，５，０３；　Ｎ
、１６．９３゜実測値（％）：Ｃ，３７，８５；　Ｈ，
４，６５，Ｎ、１６．７８゜実施例３２ 実施例２と同様にして、７−［２−（２−アミノデアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキンイミノアセト
アミド］−３−（Ｎ、Ｎ−ジメヂルーＮ−［２−（３−
メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオ
エチルコアンモニオメチル）−３＝セフェム−４−カル
ボキシレートを合成し無色粉末として得た。収率１９％
。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ−’　：１７７０，１６６０
．１６２Ｇ。

ＮＭＲ（Ｄ！０＋ｄ？−ＤＭＦ）　δ　二　２．５５（
３１１，ｓ、Ｃ１１ｓ）。

３、１５（３１１，ｓ、　ＮＣＩＩａ）　、　３．２０
（３８，ｓ　、　ＮＣ１１３）　、　３．８８（３Ｈ，
ｓ。

０Ｃ１１３）、６．８５（ＬＨ，Ｓ、チアゾール５位プ
ロトン）。

元素分析値：Ｃ□Ｈ＊＊Ｎ＊０ｓＳ４・２Ｈ３０として
計算値（％）：Ｃ，３９，７４，１−１，４，７６、Ｎ
、１７．５６゜実測値（％）：Ｃ１３９，５４；　Ｈ，
４，５５，Ｎ、１７．３９゜実施例３３ 実施例２と同様にして、７−［１（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミドコ−３−（Ｎ、Ｎ−ジメヂルーＮ−［２−（ピリジ
ン−２−イル）チオエチルコアンモニオメチル）−３−
セフェム−４−カルボキシレートを合成し淡黄色粉末と
して得た。　収率４９％。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ″″’：　１７７０，１６７
０．１６１０．１５９０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　！　Ｏ＋　
ｄｓ−アセトン）δ：　３．２４（３１１，ｓ。

ＮＣＲ＝）　、　３．２８（３Ｈ，ｓ　、　ＮＣ）＋３
）　、　４　、１０（３Ｈ，ｓ、０ＣＩＩ−）　、　５
．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５１１ｚ、Ｃ５−Ｈ）、５
．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ。

Ｃｔ−１１）、７．０８（ＩＨ，ｓ、チアゾール５位プ
ロトン）。

実施例３４ 実施例２と同様にして、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（ピリ
ジン−４−イル）チオエチル］アンモニオメチル）−３
−セフェム−４−カルボキシレートを合成し淡黄色粉末
として得た。収率２２％。

Ｉ　ｎ　（Ｋ　Ｂ　ｒ）ａｍ−’　：　１７？０．１６
７０，１６２０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　＊　Ｏ＋　ｄａ−ア
セトン）δ：　３．１３（３１１，ｓ。

ＭＣＩＩ−）　、　３．２２（３Ｈ，ｓ、　ＮＣＨｓ）
　、　３．９７（３＋１．　ｓ　、０ＣＩＩｓ）　、　
５．３５（１１１，ｄ、Ｊ＝５）１ｚ、Ｃｓ　　１１）
、５．８５（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃｔ−１１）、
６．９１（ＩＨ，ｓ、チアゾール５位プロトン）。

実施例３５ 実施例２と同様にして、７−［２−（２−アミノデアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミドコ−３−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−ｔｅｒ
ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノプロピル）アンモニ
オメチルコー３−セフェム−４−カルボキシレートを合
成し淡黄色粉末として得た。

収率４２％。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’：　１７７５．１６９０，１
６７０，１６１０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔ　Ｏ）δ：　１
．５１（９Ｈ，ｓ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、３．１０（３１
１゜Ｓ、ＮＣＨ３）、３．１３（３Ｈ，Ｓ、ＮＣ１１３
）、４．０６（３Ｈ，Ｓ、ＱＣ！＋、）。

５．４３（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝　４．５Ｈｚ、Ｃｏ　−１
１）、５．９３（ＩＩＩ、ｄｊ＝４．５１１２．Ｃｔ　
　ＩＩ）、７．０６（ｌＨ，ｓ、デアゾール５位プロト
ン）。

本島３００ｆｆ１ｇをジクロロメタン２０戒に懸澗させ
、水冷下アニソール２ｄとトリフルオロ酢酸２０７＋１
１２を加えて３０分間かき混ぜる。威圧下に濃縮し、残
留物に水とエーテルを加えて分液する。

水層を分取し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ２，８
に調整後減圧下に濃縮する。残留物をＸ　ＡＤ−２（２
００ｄ）カラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出微
減圧下に濃縮して凍結乾燥すると、７−［２−（２−ア
ミノデアゾール−１−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［Ｎ、Ｎ−ツメチル−Ｎ−（
３−アミノプロピル）アンモニオメチルー−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートが無色粉末として１　＝１８
　ｍｇ（４６％）得られる。

ｒ　Ｉｔ　（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ−’　：　１７？０，１
６７５．１６ｔＯ０ＮＭＲ（ｏｔｏ）δ：　３．２５（
３’ｌｌ、Ｓ、ＮＣ＋１３）、３．３３（３１１，Ｓ。

＼Ｃｉ１．）、４．１７（３１１，ｓ、０ＣＩ１．）、
７．２０（ｉｌｌ、ｓ、チアゾール５位プロトン）。

元素分析値・Ｃ１５ｌ−１ｔ７Ｎ７０ｓＳｔ・ｌ　、　
５　ＣＰ　ａＣＯＯＩＴ・２１！１０として 計算１１１１（％）・Ｃ，３７，５０；　ＩＩ４．６５
；　Ｎ、１３．９２゜実測（ｌ”ｔ　（％）：Ｃ，３７
，７０；　ＩＩ、４．５１．　Ｎ、１３．９１゜実施例
３６ 実；旭例３と同様にして、７−４２−（２−アミノ−５
−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２＝メトキ
シイミノアセトアミドｉ　　３　　（Ｎ、Ｎ−ジメヂル
ーＮ−：１−（１，２，３−チアノアゾール−５−イル
）チオエチルコアンモニオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレートを合成し淡黄色粉末として得た。収率
３５％。

Ｉ　ＩＮ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　１７７！１，１６７０
，１６１０゜Ｎ’ＭＲ（ＤｔＯ＋ｄ６−アセトン）δ：
　３．０３（３１１，ｓ。

ＮＣＩＩ、）　、　３．０９（３＋１．　Ｓ、　！Ｉｃ
Ｉ＋、）　、　３　、８３（３＋１．Ｓ、ＯＣＩ！３）
　、　８．７０（ＩＩＩ、ｓ、チアゾール４位プロトン
）。

元素分析値：　ＣｚｏＨｔ＊Ｎｏ０５ＣＩｓ　４・３１
−１　ｘｏとして 計算値（％）：Ｃ，３５，６ｇ、　Ｉｔ、４．３４．　
Ｎ、１６．６４゜実測値（％）：Ｃ，３５，７０；　Ｉ
Ｉ　、３．９５；　Ｎ　、Ｉ６．３５゜実施例３７ 実施例３と同様にして、７−［２−（２−アミノデアゾ
ール−４−イル）−（Ｚｌ−２−メトキンイミノアセト
アミドコ−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ〜［２−（５−
メチルチオーＩＨ−テトラゾール−１−イル）エチルコ
アンモニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートを合成し無色粉末として得た。収率２１％。

！　ｎ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ａｍ−’：　　１７７０．１６７
０．１６１５゜ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：　　２．９８（３
１１，ｓ、５Ｃｉ１５）、３．３４（３１１，ｓ。

ＮＣ１１３）　、　３．３６（３１１，ｓ　、ＮＣｌｌ
３）　、　４’、　１７（３１１，ｓ　、０Ｃ１１３）
　、　７．１３（１１１，ｓ、デアゾール５位プロトン
）。

実施例３８ 実施例・１と同様にして、７−［２（２−アミノ−５−
クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキン
イミノアセトアミドｌ−３−（Ｎ、Ｎ−ツメデル−Ｎ　
　：２　　（＋−メチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−
イル）チオエチル］アンモニオメチル）−３−セフェム
−４−カルボキシレートを合成し淡紅色粉末として得た
。収率２２％。

！　１１（Ｋ　Ｂｒ）ｃｍ−’　：　１７６５．１６Ｂ
０．１６１０゜ＮＭｆｌ（Ｄ、Ｏ↑ｄ６−アセトン）δ
；　３．１６（３１１，ｓ。

ＮＣ’１１３）、３．２２（３１１，ｓ、ＮＣ１１，）
、３．９８（６１１，ｓ、０ｃｔ１．及びテトラゾール
１位メチル）、５．３６（１１１，ｄ、Ｊ＝　５１１ｚ
、Ｃｅ−Ｉｔ）、５．８７（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ　＝　５１
１２．Ｃ？　−Ｉｆ）。

実″血例３つ ７−ｒ２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−（Ｚ
）−２〜メトキシイミノアセトアミド］−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリ（ｎ−ブ
チル）アミン塩５９９ｍｇと５−［３−（Ｎ−シクロへ
キンルーＮ−メチルアミノ）プロピルチオ］−１−メチ
ル−１１（−テトラゾール６７３．５ｍｇをジクロロメ
タン１５ｄに加え、−２０℃に冷却下２−フェニル−２
−オキソ−１゜３．２−ベンゾオキサホスホール６９７
ｍｇを加える。反応温度を徐々に上げ、０℃に達した後
同温度で２時間かき混ぜる。減圧下に反応液を濃縮し、
残留物をシリカゲル（８０ｇ）カラムクロマトグラフィ
ーに付す。アセトニトリルと水の混液（９；■及び６．
１）で溶出して減圧下に濃縮し、残留物をＸＡＤ　−１
１（ｌ　ＯＯ＊ｆｆ１）カラムクロマトグラフィーに付
す。水２００滅、５％エタノール１００＋Ｊ。

１０％エタノール１００＋Ｊ、１５％エタノール１００
滅及び２０％エタノール１００−で洗浄後３０％エタノ
ールで溶出し、減圧上濃縮した後凍結乾燥すると、？−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（Ｎ−クロロ
へキシル−Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃ３−（＋−メチル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）チオプロピル］アンモニオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートが淡黄
色粉末として１８２ｍｇ（２７％）得られる。

Ｉ　Ｒ（ＫＩ３ｒ）ｃｍ−’：　３３５０，２９３０，
２８５０，１７６５，１６７０゜１６２０゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔ　Ｏ＋　ｄ　＊　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ
）δ：　３．８４（３１１，ｓ。

０ＣＨ３）、３．９３（３１１，ｓ、ｃＩｌａ）、６．
７３（ｌｆｔ、ｓ、チアゾール５位プロトン）。

実施例４０ ？−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリ（ｎ−ブ
チル）アミン塩５９９ｍｇをジクロロメタン１５−とジ
メチルホルムアミド３ｙｕの混液に溶かし、５−［４−
（Ｎ、Ｎ−ツメチルアミノ）ブチルチオ］−１，２，３
−デアジアゾール５４３ＩＩ１ｇを加える。次に一２０
℃に冷却下２−フェニル−２−オキソ−１，３，２−ベ
ンゾジオキサホスホール６９７ｍｇを加えて反応温度を
徐々に０℃まで上げる。水冷下２時間かき混ぜた後減圧
下に反応液を′Ｊ５縮し、残留物をンリカゲル（８０ｇ
）カラムクロマトグラフィーに付す。アセトニトリルと
水の混液（４：１及び３：ｌ）で溶出して威圧Ｔに濃縮
し、残留物をＸＡＤ　−１１（９０ｔＪ）カラムクロマ
トグラフィーに付す。水及び２０％エタノールで洗浄後
２５％エタノールで溶出する。溶出液を減圧下濃縮した
後凍結乾燥すると、７−［２−（２−アミノデアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ドコ−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［４−（１，２，
３−チアノアゾール−５−イル）チオブチル］アンモニ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートが淡
黄色粉末として２９０ｍｇ（４７％）得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ″″’：　３２７５，３１８
０．２９３０．１７？０．＋６７０゜１６２０゜ ＮＭＲ（ＤｔＯ＋ｄａ−ＤＭＳＯ）δ：　２，９３（３
１１，ｓ。

ＮＣＲ−）　、　２．９７（３１１，ｓ　、ＮＣ１３）
　、　３．８７（３１１，ｓ　、　０ＣＩＩ、）　、　
５．１８（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｃｓ−１１）、５
．６９（ＩＩｌ、ｄ、Ｊ＝６！Ｉｚ、Ｃ，、−ｔｌ）、
６．７７（ｌｌｌ、ｓ、チアゾール５位プロトン）、８
．８６（１１１，ｓ、チアジアゾール４位プロトン）。

実施例４１ 実施例４で得られる合成中間体、７−（ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）−３１Ｎ。

Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１■〜■−テ
トラゾール−５−イル）チオエチル］アンモニオメチル
）−３−セフェム−４−カルボキシレート５００ｍｇを
ジクロロメタン２０産に懸濁させ、水冷下かき混ぜなが
らアニソール４成とトリフルオロ酢酸２０成を加える。

水冷下で３０分間かき混ぜた後減圧下にＣ縮し、残留物
を水２０滅とテトラヒドロフラン４０滅の混液に溶かす
。炭酸水素ナトリウム水溶液でｐｉ−１７，５とした後
水冷下かき混ぜなから２−（２−クロロアセトアミドチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−［１−メチル−１
−（ｐ−ニトロペンジルオキン力ルボニル）エトキシイ
ミノ〕アセデルクロライド塩酸塩８８８ｍｇを加えて３
０分間かき混ぜる。反応液にＮ−メチルジチオカルバミ
ン酸ナトリウム２１５ｍｇを加えて室温で１時間かき混
ぜ、更にＮ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム２１
５ｍｇを追加して１時間かき混ぜる。減圧下に濃縮し、
残留物をノリカゲル（１００ｇ）カラムクロマトグラフ
ィーに付す。

アセトニトリルと水の混液（７：ｌ及び５：ｌ）で溶出
し、減圧下に濃縮後凍結乾燥すると黄色粉末が６５０ｍ
ｇ得られる。本島を水とテトラヒドロフランの混液（１
：ｌ）４０！に溶かし、ｐＩ−１２に調整後１０％パラ
ジウム炭素６５０ｍｇを加えて水素雰囲気上室温で３０
分間かき混ぜる。触媒をろ取し、酢酸エチルで洗浄後ろ
液と洗液を合わせて減圧下に濃縮する。残留物をＸＡＤ
−２（２５０＋Ｊ）カラムクロマトグラフィーに付し、
水で洗浄後２０％エタノールで溶出する。減圧下に濃縮
して凍結乾燥すると、７−［２−（２−アミノデアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−（１−メチル−１−カル
ボキシエトキシイミノ）アセトアミド］　　３　　（Ｎ
、Ｎ〜ツメチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１１−１−
テトラゾール−５−イル）チオエチル］アンモニオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキンレートかＳＵＣ色
粉末として１７０ｍｇ（２８％）得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃ＋ｎ″″’：　　１７７０．１
６７０，１６１０゜Ｎ〜ＩＲ（ＤｔＯ十重アセトン）δ
：　１．４３（６１１，Ｓ、Ｃｌｌ３）。

３．０５（３！ｌ、　ｓ　、　Ｃｌｌ３）　、　３．１
０（３１１，ｓ　、　Ｃ１１３）　、　３．８７（３１
１，ｓ　。

Ｃｌｌ３）　、　５．２５（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝　４　、
５１１ｚ、　Ｃｓ　−ＩＩ）　、　５．７３（１１Ｌｄ
、　Ｊ＝４．５ｉｌｚ、Ｃｔ　　Ｉｔ）、６．８１（ｉ
ｌｌ、ｓ、チアゾール５位プロトン）。

実施例４２ ７−［２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリ（ｎ−ブ
チル）アミン塩５９９ｍｇと５−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノエチル）チオ］イミダゾ［１，２−ａｌピリ
ジン４８７ｎｇをジクロロメタン１５ｄとジメチルホル
ムアミド３−の混液に溶かし、＝２０℃に冷却下かき混
ぜながらエチル０−フェニレンポスフェート５００ＩＩ
１ｇを加えて、温度を０℃まで徐々に上げながら２時間
かき混ぜる。減圧下に反応液を濃縮し、残留物をシリカ
ゲル（８０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付す。アセ
トニトリルならびにアセトニトリルと水の混液（３：１
）で洗浄後アセトニトリルと水の混液（７：３）で溶出
する。溶出液を減圧下に６縮し、残留物をＸＡＤ−ＩＩ
（８０ｄ）カラムクロマトグラフィーに付す。

水ならびに１０％エタノールで洗浄後２０％エタノール
で溶出し、減圧下濃縮してろ過した後ろ液を凍結乾燥す
ると、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（
Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（イミダゾ［１，２−ａ
］ピリジン−５−イル）チオエチル］アンモニオメチル
）−３−セフェム−４−カルボキシレートが淡黄色粉末
として１５４ｍｇ（２５％）得られる。

Ｉ　ｎ　（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ−’　：　３３７０．３１
４０．１７７０．１６６０．１６１０゜５３０Ｏ ＮＭＲ（ＤｒＯ＋ｄａ　　ＤＭＳＯ）δ：　　３．０（
６１１，ｂｒ、ｓ。

Ｃｌｌ３　Ｘ　２）　、　３．０〜４．０（６１１，ｆ
ｆ１）　、　３．８６（３１１，ｓ、０ＣＲ３）　。

５、１５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　５１１ｚ、Ｃ，−ＩＩ
）　、　５．６７（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　５１１２．Ｃ
ｔ−Ｈ）、６．７３（１１１，ｓ、チアゾール５位プロ
トン）、７．１〜８．１（５Ｈ，ｍ、芳香族プロトン）
。

実施例４３ ？−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノアセトアミドコ−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリ（ｎ−ブ
チル）アミン塩５９９ｍｇと４−メチル−５−［２−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）］チアゾール３７５ｍ
ｇをジクロロメタン１５ｄとジメチルホルムアミド３蔵
の混液に溶かし、−２０℃に冷却下かき混ぜながらエチ
ル０−フェニレンホスフェート５００ｍｇを加えて、温
度を０℃まで徐々に上げながら２時間かき混ぜる。減圧
下に反応液を濃縮し、残留物をシリカゲル（８０ｇ）カ
ラムクロマトグラフィーに付す。アセトニトリルならび
にアセトニトリルと水の混液（４：１）で洗浄後アセト
ニトリルと水の混液（３：ｌ）で溶出する。

溶出液を減圧下に濃縮し、残留物をＸＡＤ−１１（９０
−）カラムクロマトグラフィーに付す。水ならびに５％
エタノールで洗浄後１０％エタノールで溶出し、減圧゛
下濃縮してろ過した後ろ液を凍結乾燥すると、７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−（Ｎ、Ｎ−ジメヂ
ルーＮ−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エ
チル］アンモニオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレートが無色粉末として１８６ｍｇ（３３％）得ら
れる。

Ｉ　ｒｔ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３３Ｇ０，３１５０，
１７７０．１６７０，１６２０゜１５３０゜ ＮＭＲ（ＤｔＯ＋ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：　　２．３６（
３１，ｓ。

Ｃ１１ａ）　、　３．０１（３１１，ｂｒ、ｓ　、　Ｎ
Ｃｌｌ５）　、　３．０６（３Ｈ，ｂｒ、ｓ、　ＮＣｌ
ｌ３）　。

３、２〜４　、０（６１１，ｍ）　、　３．８３（３１
１，Ｓ　、０ＣＨ３）　、　５．１５（ＬＨ，ｄ、　Ｊ
＝　５Ｈｚ、　Ｃ，−ＩＩ）　、　５．６４（ＩＩＩ、
ｄ　、　Ｊ　＝　５１１ｚ、Ｃ，−ＩＩ）　、　６．７
０（ＩＨ。

Ｓ、チアゾール５位プロトン）、８．８３（１１１，ｓ
、チアゾール２位プロトン）。

［発明の効果］ 本発明目的物（１）は、臨床分離株間たとえばシトロバ
クタ−フロインディ（Ｃ１ｔｒｏｂａｃｔｅｒｆｒｅｕ
ｎｄｉｉ）、エンテロバクタ−クロアカニ（Ｅ　ｎｔｅ
ｒｏｂａｃｔｅｒ　　ｃｌｏａｃａｅ）などに属する臨
床分離株間を含むグラム陽性及び陰性菌に対して広範囲
の抗菌スペクトルを有しているので、本発明はこれらの
菌に基づく感染症に対し有効な治療物質を提供すること
ができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｑは窒素原子または式Ｃ−Ｒ＾４（Ｒ＾４は水
   素原子またはハロゲン原子を示す）で表わされる基を、
   ｎは１〜６の整数を、Ｒ＾１は水素原子または置換され
   ていてもよい低級アルキル基を、Ｒ＾２は低級アルキル
   基または低級シクロアルキル基を、Ｒ＾３は０．５また
   はＮＨを介して結合する有機残基、アミノ基または含窒
   素複素環基を示す］で表わされるセフェム化合物または
   その塩。