WO2014104148A1 - セフェム化合物 - Google Patents

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WO2014104148A1
WO2014104148A1 PCT/JP2013/084782 JP2013084782W WO2014104148A1 WO 2014104148 A1 WO2014104148 A1 WO 2014104148A1 JP 2013084782 W JP2013084782 W JP 2013084782W WO 2014104148 A1 WO2014104148 A1 WO 2014104148A1
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WO
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substituted
amino group
ring
group
unsubstituted
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PCT/JP2013/084782
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English (en)
French (fr)
Inventor
健二 山脇
博喜 草野
Original Assignee
塩野義製薬株式会社
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/06—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00 containing at least one condensed beta-lactam ring system, provided for by groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00, e.g. a penem or a cepham system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the compound of the present invention relates to a cephem compound having a broad antibacterial spectrum and exhibiting strong antibacterial activity particularly against ⁇ -lactamase-producing gram-negative bacteria, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • ⁇ -lactamases are roughly classified into four classes. That is, class A (TEM type, SHV type, CTX-M type, KPC type, etc.), class B (IMP type, VIM type, L-1 type, etc.), class C (AmpC type, etc.), class D (OXA type, etc.) Etc.).
  • class A, C, and D types are broadly classified into serine- ⁇ -lactamases
  • class B types are broadly classified into metallo- ⁇ -lactamases, which are known to hydrolyze ⁇ -lactam drugs by different mechanisms. ing.
  • cephem compounds having a catechol group in the molecule are known (eg, Non-Patent Documents 2 to 4).
  • the action is due to the fact that the catechol group forms a chelate with Fe 3+ , so that the compound is efficiently taken up into the microbial cell via the Fe 3+ transport system (tonB-dependent iron transport system) on the cell membrane.
  • Fe 3+ transport system titaniumB-dependent iron transport system
  • Patent Documents 2 to 8 and Non-Patent Document 5 describe compounds having a partial structure of the 7-position side chain and a quaternary salt structure in the cephem skeleton. However, in these documents, only a pyridinium structure is described as a quaternary salt structure, and most of them only have a formamide group at the 7-position.
  • Non-Patent Document 1 and Patent Documents 8 to 12, 15 and 16 are catechol-type derivatives having catechol at the 3-position side chain site of the cephem skeleton. Pseudo catechol type derivatives having a hydroxypyridone group at the site are described.
  • Patent Document 17 discloses a catechol-type derivative having catechol at the 3-position side chain site of the cephem skeleton but not having a quaternary ammonium group.
  • Patent Documents 18 to 20, 23 and Non-Patent Documents 8 to 9 disclose cephem compounds having a quaternary ammonium group, but do not describe catechol type derivatives.
  • Non-Patent Document 7 describes that a penicillin compound having a tetrazolyl group at the 3-position of the penicillin skeleton has excellent stability to ⁇ -lactamase, but has a tetrazolyl group at the 4-position of the cephem skeleton. The cephem compound is not described.
  • Patent Documents 18, 19, 20 and Non-Patent Document 6 describe cephem compounds having a tetrazolyl group at the 4-position of the cephem skeleton, but do not describe compounds having a quaternary ammonium group at the 3-position side chain site. Absent.
  • Patent Documents 21 to 26 Furthermore, the applicant has filed a cephem compound having a catechol-type substituent (Patent Documents 21 to 26). However, these compounds do not describe the compound of the present invention.
  • the present invention provides cephem compounds that exhibit a strong antibacterial spectrum against a variety of bacteria including gram negative and / or gram positive bacteria.
  • a cephem compound exhibiting strong antibacterial activity against ⁇ -lactamase-producing gram-negative bacteria is provided.
  • a cephem compound exhibiting strong antibacterial activity against multidrug-resistant bacteria, particularly gram-negative bacteria producing crumb B-type metallo- ⁇ -lactamase is provided. More preferably, it provides a cephem compound exhibiting effective antibacterial activity against a substrate-specific extended ⁇ -lactamase (ESBL) -producing bacterium.
  • ESBL substrate-specific extended ⁇ -lactamase
  • the present invention provides a cephem compound that has solved the above problems by having at least the following structural features.
  • E is preferably a ring structure.
  • D is preferably a spacer such as carbonyl, amide, or ester.
  • Cephem has a ring structure represented by R 10 at the end of the 3rd side chain.
  • R 10 preferably has a catechol structure.
  • the present invention specifically provides the following inventions.
  • R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl, m is an integer of 1 to 3) Or a protected form of the amino group or a pharmaceutically acceptable salt thereof when an amino group is present on the ring of the 7-position side chain thereof.
  • DR 10 is represented by the formula: (Wherein R 12 is independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, —CN, —C ( ⁇ O) —R 15 , —C ( ⁇ O) —OH, —C ( ⁇ O) —OR 15 or OR 15 , each R 15 is independently lower alkyl or halo-lower alkyl, each R 6 is independently a hydrogen atom or substituted or unsubstituted lower alkyl, and the wavy bond indicates that the bond is cis , Means trans or a mixture thereof)
  • the compound according to Item 3 wherein when an amino group is present on the ring of the 7-position side chain, a protected form of the amino group or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • DR 10 is represented by the formula: (In the formula, each R 6 independently represents a hydrogen atom, methyl, ethyl, 1-carboxyethyl or 2-carboxypropan-2-yl, and the wavy bond represents that the bond is cis, trans or a mixture thereof. Means that) The compound according to Item 3, wherein when an amino group is present on the ring of the 7-position side chain, a protected form of the amino group or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • DR 10 is represented by the formula: (Wherein R 12 is independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, —CN, —C ( ⁇ O) —R 15 , —C ( ⁇ O) —OH, —C ( ⁇ O) —OR 15 or OR 15 and each R 15 is independently lower alkyl or halo lower alkyl)
  • R 12 is independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, —CN, —C ( ⁇ O) —R 15 , —C ( ⁇ O) —OH, —C ( ⁇ O) —OR 15 or OR 15 and each R 15 is independently lower alkyl or halo lower alkyl
  • DR 10 is represented by the formula: The compound according to item 6, wherein when an amino group is present on the ring of the 7-position side chain, a protected form of the amino group or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • DR 10 is represented by the formula: (Wherein R 12 is independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, —CN, —C ( ⁇ O) —R 15 , —C ( ⁇ O) —OH, —C ( ⁇ O) —OR 15 or OR 15 and each R 15 is independently lower alkyl or halo lower alkyl) 10.
  • R 12 is independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, —CN, —C ( ⁇ O) —R 15 , —C ( ⁇ O) —OH, —C ( ⁇ O) —OR 15 or OR 15 and each R 15 is independently lower alkyl or halo lower alkyl
  • DR 10 is represented by the formula: 10.
  • E is the formula: (In the formula, a broken line represents a bond in the ring, a bond from a cationic nitrogen atom represents a bond with L, and the other bond represents a bond with G. However, G represents a cationic nitrogen atom. When bonded, there is no broken line, and when G is not bonded to a cationic nitrogen atom, the broken line indicates a single bond between the cationic nitrogen atom and an adjacent atom, or Lower alkylene between any ring atoms is shown.) 15.
  • E is the formula: (In the formula, a bond from a cationic nitrogen atom represents a bond to L, and the other bond represents a bond to G.
  • R x is a substituted or unsubstituted lower alkyl). 15.
  • E is the formula: (In the formula, a bond from a cationic nitrogen atom represents a bond to L, and the other bond represents a bond to G. p is an integer of 1 to 3, and n is 1 or 2) And each R x is independently a substituted or unsubstituted lower alkyl.)
  • (Item 18) E is selected from the group consisting of formulas (1), (2), (5), (7), (10), (11), (26)-(29), (31) and (41), Item 18 or a protected form of the amino group or a pharmaceutically acceptable salt thereof when an amino group is present on the ring of the 7-position side chain thereof.
  • the carboxylate anion (—COO ⁇ ) bioisostere has the formula: 20.
  • (Item 21) 21 The compound according to any one of Items 1 to 20, wherein U is —S—, or a protected form of the amino group when the amino group is present on the ring at the 7-position side chain, or a pharmaceutically acceptable product thereof. Salt.
  • (Item 23) 23 The compound according to any one of Items 1 to 22, wherein R 3 is a hydrogen atom or —OCH 3 , or a protected form of the amino group when an amino group is present on the ring of the 7-position side chain, or a Pharmaceutically acceptable salt.
  • (Item 25) 25 The compound according to any one of items 1 to 24, wherein G is a single bond or substituted or unsubstituted lower alkylene, or a protected form of the amino group when an amino group is present on the ring of the 7-position side chain Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is the formula: (Where X is N, C (—H) or C (—Cl)) The compound according to any one of items 1 to 25, or a protected form of the amino group in the above formula, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 10 is 1) substituted phenyl or a substituted 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms, or 2) is a substituted 9-membered bicyclic aromatic heterocyclic group Or 3) the following formula: (In the formula, ring B is a substituted carbocyclic ring or a substituted heterocyclic ring, and other symbols are as defined above.) The compound according to any one of Items 1 to 30, wherein the substituent is at least two hydroxy, and the hydroxy is bonded to an adjacent carbon atom that is a ring-constituting atom, or the 7-position thereof When an amino group is present on the ring of the side chain, a protected form of the amino group or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (Item 32) 32 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items 1 to 31, or a protected form of the amino group or a pharmaceutically acceptable salt thereof when an amino group is present on the ring of the 7-position side chain .
  • (Item 36) 32 A compound according to any one of Items 1 to 31, or a protected form of the amino group or a pharmaceutically acceptable salt thereof when an amino group is present on the ring of the 7-position side chain.
  • the compound according to the present invention is useful as a pharmaceutical in that it has at least one of the following characteristics.
  • a strong antibacterial spectrum is shown against various bacteria including Gram negative bacteria and / or Gram positive bacteria.
  • E) Does not show cross resistance with existing cephem and / or carbapenem drugs.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preferred are fluorine, chlorine and bromine, and more preferred is chlorine.
  • “Lower alkyl” includes linear or branched alkyl having 1 to 8, preferably 1 to 6 and more preferably 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl. N-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl and the like.
  • “Lower alkylene” includes a linear alkylene group having 1 to 8, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4, and most preferably 1 or 2 carbon atoms, such as methylene, ethylene, n- Examples include propylene, n-butylene, n-pentylene, and n-hexylene.
  • “Lower alkenylene” includes linear alkenylene having 2 to 8, preferably 2 to 6, and more preferably 2 to 4 carbon atoms having one or more double bonds at any position.
  • vinylene examples include arylene, propenylene, butenylene, plenylene, butadienylene, pentenylene, pentadienylene, hexenylene, hexadienylene, and the like.
  • “Lower alkynylene” includes straight-chain alkynylene having 2 to 8, preferably 2 to 6, and more preferably 2 to 4 carbon atoms having one or more triple bonds at an arbitrary position. For example, ethynylene , Propynylene, butynylene, pentynylene, hexynylene and the like.
  • halo lower alkyl is a group substituted with one or more of the “halogen” at any position of the “lower alkyl”.
  • monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monochloromethyl examples include dichloromethyl, trichloromethyl, monobromomethyl, monofluoromethyl, monochloroethyl, chlorodifluoromethyl and the like. Preferred are trifluoromethyl and trichloromethyl.
  • substituted or unsubstituted amino or “substituted or unsubstituted carbamoyl”
  • substituted or unsubstituted lower alkyl eg, methyl, ethyl, isopropyl, benzyl, carbamoylalkyl (eg, carbamoylmethyl), Mono- or di-lower alkylcarbamoyl lower alkyl (eg dimethylcarbamoylethyl), hydroxy lower alkyl, heterocyclic lower alkyl (eg morpholinoethyl, tetrahydropyranylethyl), alkyloxycarbonyl lower alkyl (eg ethoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonyl) Ethyl), mono- or di-lower alkylamino lower alkyl (eg dimethylaminoethyl); lower alkyloxy lower alkyl (eg methoxyethyl)
  • “Lower alkenyl” means a straight or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the above “lower alkyl”, for example, vinyl, 1-propenyl 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl and the like.
  • it is alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms.
  • the amino group of “substituted or unsubstituted amino” or “substituted or unsubstituted carbamoyl” contains a sulfur atom and / or an oxygen atom in the ring in which two substituents of the amino group together with adjacent nitrogen atoms. May form a nitrogen-containing heterocycle (preferably a 5- to 7-membered ring, and preferably saturated), and the ring may be substituted with oxo or hydroxy. When there is a sulfur atom forming a ring, the sulfur atom may be substituted with oxo.
  • a 5-membered or 6-membered ring such as piperazinyl, piperidino, morpholino, pyrrolidino, 2-oxopiperidino, 2-oxopyrrolidino, 4-hydroxymorpholino and the like are preferable.
  • the substituent of “substituted or unsubstituted lower alkyl” includes one or more groups selected from the substituent group ⁇ . When substituted with a plurality of substituent groups ⁇ , the substituent groups ⁇ may be the same or different.
  • substituents of “substituted or unsubstituted lower alkylene”, “substituted or unsubstituted lower alkenylene” and “substituted or unsubstituted lower alkynylene” include one or more groups selected from substituent group ⁇ . . When substituted with a plurality of substituents, the substituents may be the same or different.
  • the substituent of “substituted or unsubstituted lower alkyloxycarbonyl” includes one or more groups selected from substituent group ⁇ .
  • the substituent of the “substituted carbonyloxy group (meaning“ —O—C ( ⁇ O) -substituent ”)” includes substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted Selected from lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted carbocyclic group, substituted or unsubstituted heterocyclic group, amino having a heterocyclic group as a substituent, and substituent group ⁇ One or more groups.
  • Substituted or unsubstituted acyl group means substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted carbocyclic group, and substituted or unsubstituted.
  • Substituted or unsubstituted acyl refers to substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted carbocyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic. It means carbonyl substituted with a cyclic group.
  • substituents of “substituted or unsubstituted divalent group containing a saturated or unsaturated monocyclic or condensed cyclic quaternary ammonium ion” include substituted or unsubstituted lower alkyl, lower alkylene, substituent group One or more groups selected from ⁇ , or two or more substituents together form a carbocyclic group or heterocyclic group.
  • substituent is lower alkylene
  • the lower alkylene is bonded to any two ring members to form a crosslinked structure.
  • the lower alkylene is preferably bonded with a cationic nitrogen atom and any ring constituent atom to form a crosslinked structure.
  • the “substituent group ⁇ ” is halogen, hydroxy, lower alkyloxy, lower alkylene, hydroxy lower alkyloxy, lower alkyloxy lower alkyloxy, carboxy, amino, acylamino, lower alkylamino, imino, hydroxyimino, lower It is a group consisting of alkyloximino, lower alkylthio, carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, hydroxy lower alkylcarbamoyl, sulfamoyl, lower alkylsulfamoyl, lower alkylsulfinyl, cyano, nitro, carbocyclic group and heterocyclic group.
  • the lower alkyl moiety in “carbamoyl”, “lower alkyl sulfamoyl”, “lower alkyl sulfinyl”, “lower alkyl sulfinyl”, “lower alkyloxycarbonyl”, and “lower alkyl sulfonyl” also has the same meaning as the above “lower alkyl group”. It is.
  • the lower alkenyl moiety in “lower alkenyloxy” has the same meaning as the above “lower alkenyl group”.
  • the aryl moiety in “aryloxy” has the same meaning as “aryl” described later.
  • substituent in the “substituted or unsubstituted lower alkyl” are fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, hydroxy, carboxy, methoxy, ethoxy, hydroxymethoxy, hydroxyethoxy, methoxymethoxy, methoxyethoxy, amino, acetyl.
  • Amino methylamino, dimethylamino, imino, hydroxyimino, methoxyimino, methylthio, carbamoyl, methylcarbamoyl, hydroxymethylcarbamoyl, sulfamoyl, methylsulfamoyl, lower alkylsulfamoyl, cyano, nitro, phenyl, cyclopropyl, Examples include cyclobutyl, cyclohexyl, pyridyl, morpholyl and the like.
  • Preferred embodiments of “substituted or unsubstituted lower alkyl” include methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monochloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, carboxymethyl, carboxyethyl , Carbamoylmethyl, carbamoylethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, benzyl, phenethyl, 4-hydroxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-carboxybenzyl Etc.
  • Carbocyclic group includes cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, non-aromatic fused carbocyclic group, and the like.
  • “Cycloalkyl” is a carbocyclic group having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 7 carbon atoms.
  • Cycloalkenyl includes those having one or more double bonds at any position in the cycloalkyl ring, specifically, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptynyl. , Cyclooctynyl, cyclohexadienyl and the like.
  • Aryl includes phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like, with phenyl being particularly preferred.
  • “Aromatic carbocycle” means a ring derived from the above aryl.
  • non-aromatic carbocyclic group includes a group selected from the above “cycloalkyl” and “cycloalkenyl”, specifically cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, Examples include cyclononyl, cyclodecyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptynyl, cyclooctynyl, cyclohexadienyl, and the like.
  • Non-aromatic fused carbocyclic group means one or more cyclic groups selected from the above “cycloalkyl” and “cycloalkenyl” with respect to the above “cycloalkyl”, “cycloalkenyl” and “aryl” Examples include groups condensed with groups, and specific examples include indanyl, indenyl, tetrahydronaphthyl and fluorenyl.
  • Carbocycle includes the above “aromatic carbocycle” and “non-aromatic carbocycle” or “non-aromatic fused carbocycle”.
  • heterocyclic group includes a heterocyclic group having one or more, preferably 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N, specifically pyrrolyl, 5- to 6-membered heteroaryl such as imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furyl and thienyl; indolyl, isoindolyl, indazolyl, indodilyl , Indolinyl, isoindolinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl,
  • Condensed heterocyclic group such as carbazolyl, acridinyl, xanthenyl, phenothiazinyl, phenoxathinyl, phenoxazinyl, dibenzofuryl, imidazoquinolyl, etc.
  • Dioxanyl, thiylyl, oxiranyl, oxathiolanyl, azetidinyl, thianyl, thiazolidine, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholino, dihydropyridyl, dihydropyridyl, dihydropyridyl, dihydropyridyl Includes non-aromatic heterocyclic groups such as tetrahydropyranyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroisothiazolyl, dihydrooxazinyl, hexahydroazepinyl, tetrahydrodiazepinyl and the like.
  • “Aromatic heterocycle” means a monocyclic or bicyclic or more aromatic group having 1 or more, preferably 1 to 4 of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N Means a ring.
  • the aromatic heterocyclic group having two or more rings includes those obtained by condensing the above “aromatic carbocycle” to a monocyclic or two or more aromatic heterocyclic rings.
  • Non-aromatic heterocyclic group means a group that does not exhibit aromaticity among the above-mentioned “heterocyclic group”.
  • Heterocycle means a ring derived from the above “heterocyclic group”.
  • Examples of the “6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms” include pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3- And trianyl.
  • “9-membered bicyclic aromatic heterocyclic group” includes indolyl, indazolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxiadiazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiazolyl, benzo Examples include thiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, imidazopyridyl, pyrazolopyridyl, triazolopyridyl and the like.
  • “5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms” includes pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, Examples include thiazolyl, thiadiazolyl, furyl, and thienyl.
  • W is —CH 2 —, —S— or —O—. Preferred is —CH 2 —.
  • U is —CH 2 —, —S—, —S ( ⁇ O) — or —O—, preferably U is —S— or —S ( ⁇ O). -. More preferably U is —S—.
  • L is substituted or unsubstituted lower alkylene or substituted or unsubstituted lower alkenylene.
  • the bonding mode of the double bond between carbon atoms in L may be any of a cis bond, a trans bond, or a mixture thereof.
  • the preferred embodiment of the ring of the “substituted or unsubstituted carbocyclic group or substituted or unsubstituted heterocyclic group” of R 1 is a 5- to 6-membered ring.
  • Preferred examples include phenyl, hydroxyphenyl, substituted Examples thereof include phenyl having a halogen as a group, aminothiazole, aminothiazole having a halogen as a substituent, aminothiadiazole, thiophene, furan, benzothiazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, aminopyridine and the like.
  • More preferable examples of the heterocyclic group include the groups shown below.
  • R 2B is a hydrogen atom
  • examples of R 2A include a hydrogen atom, substituted or unsubstituted amino, —SO 3 H, substituted or unsubstituted aminosulfonyl, carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyloxycarbonyl Substituted or unsubstituted carbamoyl, hydroxy, or carbonyloxy having a substituent.
  • Preferred examples of are the following substituted amino Substituted aminosulfonyl as shown below (Wherein ring C represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group); Substituted carbamoyl shown below Wherein ring B represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group; or substituted carbonyloxy as shown below (Wherein, ring C represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group).
  • R 2A and R 2B may be taken together to form a substituted or unsubstituted methylidene, preferably having the formula: (R 7 is a substituted or unsubstituted lower alkyl).
  • the bonding mode of the double bond between carbon atoms may be a cis bond, a trans bond, or a mixture thereof. Preferably, It is.
  • R 2A and R 2B may also be taken together to form a substituted or unsubstituted substituted hydroxyimino, preferably with the formula: (Wherein R 7 is as defined above). Preferably, (In the formula, each symbol has the same meaning as in the previous term).
  • R 4 and R 5 examples include hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, hydroxy, carboxy, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, carboxymethyl, hydroxy Ethyl, carbamoylmethyl, carbamoylethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-carboxybenzyl, 3,4-dihydroxyphenyl, naphthyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrida
  • R 4 and R 5 is that (R 4 , R 5 ) is (hydrogen atom, hydrogen atom), (methyl, hydrogen atom), (hydrogen atom, methyl), (methyl, methyl), (ethyl, hydrogen Atom), (hydrogen atom, ethyl), (ethyl, ethyl), (phenyl, hydrogen atom), (Hydrogen atom, phenyl), (dihydroxyphenyl, hydrogen atom), (hydrogen atom, dihydroxyphenyl), (carboxymethyl, hydrogen atom), (hydrogen atom, carboxymethyl), (carboxyethyl, hydrogen atom), (hydrogen atom , Carboxyethyl), (hydroxyethyl, hydrogen atom), (hydrogen atom, hydroxyethyl), (carbamoylmethyl, hydrogen atom), (hydrogen atom, carbamoylmethyl), (trifluoromethyl, hydrogen atom), (carboxy, hydrogen Atom), (carbamo
  • substituted hydroxyimino include the following groups.
  • substituted hydroxyimino include the following groups.
  • R 4 and R 5 in the above formula may form a cycloalkane, cycloalkene, or non-aromatic heterocyclic ring which may have a group selected from the substituent group ⁇ on the ring. For example, May have a group selected from substituent group ⁇ on the ring: It may be.
  • Z examples include single bond, phenyl, pyridyl and the like. Particularly preferred is a single bond.
  • K is preferably 0 or 1, particularly preferably 0.
  • Preferred examples in this embodiment include the following.
  • bioisostere refers to groups having chemical and physical similarities that result in similar biological properties. Accordingly, “carboxylate anion (—COO ⁇ ) bioisostere” of the present invention means any group that provides biological properties similar to those provided by the carboxylate anion. Specifically, “carboxylate anion (-COO -)” chemical structure is relatively approximate and acidity, water-soluble, and / or physical properties of the disposition, such as “carboxylate anion (-COO -) ”Means a group that is expected to have a tendency similar to that of“ and that has an acidic proton. The acidic proton moiety may form a salt (eg, alkali metal salt (eg, Na salt)).
  • a salt eg, alkali metal salt (eg, Na salt
  • R 13 is hydrogen, hydroxy, halogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower
  • R 14 is not particularly limited as long as it is an electron-withdrawing group. Preferred examples include fluorine, —CHF 2 , —CF 3 , —CONH 2 , —CN, —C ⁇ N—OH, —SO 2. CH 3 or —SO 2 NH 2 and the like can be mentioned.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or —OCH 3 , more preferably a hydrogen atom.
  • E is a cyclic or acyclic divalent group containing a substituted or unsubstituted quaternary ammonium ion.
  • E is preferably a cyclic group, more preferably the formula: (In the formula, a broken line represents a bond in the ring, a bond from a cationic nitrogen atom represents a bond with L, and the other bond represents a bond with G. However, G represents a cationic nitrogen atom.
  • the monocyclic group of “a divalent group containing a saturated or unsaturated monocyclic quaternary ammonium ion” is composed of 3 to 8 atoms, preferably 5 to 7 atoms, containing one cationic nitrogen atom.
  • the ring-constituting atom may contain a hetero atom such as an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom.
  • aziridinium, azetidinium, pyrrolidinium, imidazolium, piperidinium, pyrrolium, piperazinium, pyridinium, morpholinium, homopiperidinium, homopiperidinium, and the like can be given.
  • Preferable examples include the following. formula: (Wherein p is an integer of 1 to 3, and R x is a substituted or unsubstituted lower alkyl)
  • the “divalent group containing a saturated or unsaturated polycyclic quaternary ammonium ion” means a saturated or unsaturated polycyclic group composed of 6 to 15 atoms containing one cationic nitrogen atom. This means a group, and the ring-constituting atom may contain a hetero atom such as an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom. The number of ring constituting atoms is preferably 6 to 10 atoms.
  • the polycyclic group includes a condensed cyclic group, a spiro cyclic group, a bridged cyclic group, and the like.
  • a bridged cyclic group refers to a cyclic group composed of two or more rings sharing two or more atoms.
  • Preferable examples are saturated condensed rings or bridged rings composed of 6 to 10 atoms containing one cationic nitrogen atom.
  • Specific examples include the following groups. formula: (In the formula, a bond from a quaternary nitrogen atom represents a bond to L, and the other bond represents a bond to G. Further, p is an integer of 1 to 3, and n is 1 or 2) And each R x is independently a substituted or unsubstituted lower alkyl.)
  • E is an acyclic group, it is preferably a group shown below. (In the formula, each R x is independently substituted or unsubstituted lower alkyl.)
  • E is preferably a group selected from the above formulas (1) to (77) and further having a substituent on the ring.
  • the substituent is a substituted or unsubstituted lower alkyl, or one or more groups selected from the same or different group selected from the substituent group ⁇ .
  • Preferred examples of the substituent include methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, hydroxy, carboxy, methoxy, ethoxy, hydroxymethoxy, hydroxyethoxy, methoxymethoxy, imino, hydroxyimino, methoxy
  • Examples include imino, methylthio, carbamoyl, methylcarbamoyl, hydroxymethylcarbamoyl, sulfamoyl, methylsulfamoyl, lower alkylsulfamoyl, cyano, nitro, phenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, pyridyl, morpholinyl and the like.
  • a more preferred embodiment is an unsubstituted or hydroxy mono- or di-substituted ring.
  • E More preferable examples of E include the above formulas (1) to (7), (10) to (12), (14), (25) to (29), (31), (41) to (44), It is a group selected from the group consisting of (47), (50), (52), (53), (64) and (73).
  • selected from the group consisting of the above formulas (1), (2), (5), (7), (10), (11), (26) to (29), (31) and (41) Groups are preferred.
  • a group selected from the group consisting of the above formulas (2), (5), (10), (11), and (26) is more preferable.
  • G is preferably a single bond or a substituted or unsubstituted lower alkylene. More preferred is a single bond, methylene or ethylene.
  • D is preferably a single bond, —C ( ⁇ O) —, —O—C ( ⁇ O) —, —C ( ⁇ O) —O—, —C ( ⁇ O) —C ( ⁇ O) —.
  • a group represented by —C ( ⁇ N—OR 6 ) — has the formula: Wherein R 6 is as defined above, and the dashed bond means that the bond is cis, trans or a mixture thereof, ie the formula: (Wherein R 6 is as defined above) And a mixture thereof.
  • GDR 10 includes the formula: (Wherein each symbol is as defined above) Is a group selected from
  • R 6 is preferably a hydrogen atom, unsubstituted lower alkyl, halo lower alkyl, or lower alkyl substituted with carboxy, carbamoyl or lower alkyloxycarbonyl.
  • R 6 is more preferably a hydrogen atom, unsubstituted lower alkyl, or lower alkyl substituted with carboxy.
  • R 6 is more preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl, or the formula: (In the formula, Me means methyl) Is a group selected from
  • R 10 is “1) substituted or unsubstituted phenyl or a substituted or unsubstituted 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms”
  • a preferred example is substituted phenyl
  • Preferred embodiments of the group are hydroxy and / or halogen.
  • it is phenyl substituted with hydroxy bonded to at least two adjacent ring atoms, which may be further substituted with halogen.
  • a preferred example in the case of “substituted or unsubstituted 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms” is substituted pyridyl, and a preferred embodiment of the substituent is hydroxy and / or halogen.
  • a more preferred embodiment is pyridyl substituted with at least two adjacent hydroxys, which may be further substituted with halogen.
  • a preferred example of R 10 is phenyl substituted with at least two adjacent hydroxys or 2-pyridyl substituted with at least two adjacent hydroxys, which may be further substituted with a halogen.
  • R 12 is independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, —CN, —C ( ⁇ O) —R 15 , —C ( ⁇ O) —OH, —C ( ⁇ O) —OR 15 or OR 15 and each R 15 is independently lower alkyl or halo lower alkyl
  • More preferred examples include the groups shown below.
  • each R 12 is independently a fluorine atom or a chlorine atom
  • “Substituted or unsubstituted 9-membered bicyclic aromatic heterocyclic group” means a bicyclic aromatic heterocyclic group composed of 9 substituted or unsubstituted atoms.
  • formula: (In the formula, ring E is a 5-membered substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring, ring F is a 6-membered substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring, and the bond of ring E or ring F is D It is shown by).
  • R 10 is “2) a substituted or unsubstituted 9-membered bicyclic aromatic heterocyclic group”
  • preferred embodiments of the substituent are hydroxy and / or halogen.
  • a more preferred embodiment is a bicyclic aromatic heterocyclic group substituted with at least two adjacent hydroxy groups, which group may be further substituted with a halogen.
  • R 10 is “2) a substituted or unsubstituted 9-membered bicyclic aromatic heterocyclic group”
  • preferred examples include: (In the formula, ring E is a 5-membered substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring, ring F is a 6-membered substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring, and the bond of ring E is bonded to D. ) It is group shown by these. More preferred examples are substituted benzisoxazolyl or substituted benzimidazolyl. A preferred embodiment of the substituent is hydroxy and / or halogen.
  • a more preferred embodiment is benzisoxazolyl or benzimidazolyl substituted with at least two adjacent hydroxy groups, which may be further substituted with halogen.
  • halogen for example, the group shown below etc. are mentioned.
  • R 12 is independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, —CN, —C ( ⁇ O) —R 15 , —C ( ⁇ O) —OH, —C ( ⁇ O) —OR 15 or OR 15 and each R 15 is independently lower alkyl or halo lower alkyl
  • R 10 is “3) the following formula:
  • ring B is a substituted or unsubstituted carbocyclic ring or a substituted or unsubstituted heterocyclic ring.
  • the ring is preferably a 5- to 6-membered ring.
  • Preferred examples of ring B include substituted phenyl, substituted pyridyl and the like.
  • Preferred embodiments of the substituent are hydroxy and / or halogen.
  • a further preferred embodiment of ring B is phenyl or pyridyl substituted with at least two adjacent hydroxyls, in which case it may be further substituted with one or more halogens.
  • Y is —C ( ⁇ O) — or —S ( ⁇ O) 2 —, preferably —C ( ⁇ O) —.
  • Q is independently —O—, —S—, —NR 8 —, —CR 8 R 9 —, —C ( ⁇ O) —, —S ( ⁇ O) 2 —, or —N ⁇ CH—.
  • More preferred is —CR 8 R 9 —, —C ( ⁇ O) — or —N ⁇ CH—.
  • M is an integer of 1 to 3, preferably 1 or 2, and more preferably 1.
  • R 12 is independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, —CN, —C ( ⁇ O) —R 15 , —C ( ⁇ O) —OH, —C ( ⁇ O) —OR 15 or OR 15 and each R 15 is independently lower alkyl or halo lower alkyl
  • More preferable embodiments include the groups shown below. (Wherein R 12 has the same meaning as described above.) More preferred embodiments include the groups shown below.
  • R 12 is preferably a hydrogen atom, halogen, —CN, —C ( ⁇ O) —OH, —C ( ⁇ O) —R 15 or —C ( ⁇ O) —OR 15 , each R 15 being independently Lower alkyl or halo lower alkyl.
  • R 12 is more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or —CN.
  • R 11 is preferably a carboxylate anion (—COO ⁇ ) or the formula: It is group shown by these.
  • a group represented by E is selected from the group consisting of the above formulas (1), (2), (5), (7), (10), (11), (26) to (29), (31) and (41) Is a group, G is a single bond, methylene or ethylene; D is a single bond, —C ( ⁇ O) —C ( ⁇ O) —NR 6 —, —NR 6 —C ( ⁇ O) —C ( ⁇ O) —, —C ( ⁇ O) —NR 6 —C ( ⁇ O) —, —NR 6 —C ( ⁇ O) —C ( ⁇ N—OR 6 ) —, —C ( ⁇ O) —C ( ⁇ N—OR 6 ) —, —C ( ⁇ O) —C ( ⁇ N—OR 6 ) — or —C
  • a group represented by E is selected from the group consisting of the above formulas (1), (2), (5), (7), (10), (11), (26) to (29), (31) and (41) Is a group, G is a single bond, methylene or ethylene; D is a single bond, —C ( ⁇ O) —C ( ⁇ O) —NR 6 —, —NR 6 —C ( ⁇ O) —C ( ⁇ O) —, —C ( ⁇ O) —NR 6 —C ( ⁇ O) —, —NR 6 —C ( ⁇ O) —C ( ⁇ N—OR 6 ) —, —C ( ⁇ O) —C ( ⁇ N—OR 6 ) —, —C ( ⁇ O) —C ( ⁇ N—OR 6 ) — or —
  • the naming of substitution positions on the Cephem skeleton of formula (I) is as follows.
  • the 3-position side chain, the 4-position side chain, and the 7-position side chain represent groups bonded to the 3-position, 4-position, and 7-position of the following cephem skeleton.
  • the ester form of the formula (I) preferably includes an ester form on the 7-position side chain.
  • the ester in the carboxy group on the 7-position side chain has the formula: (In the formula, each symbol is as defined above.)
  • the carboxy group in the carbamoyl group, substituted carbonyloxy group or the like has an ester structure (for example, in the case of carboxy (—COOH), R a indicating an ester residue such as a carboxy protecting group) represented by structure called -COOR a shown with.) and the like can be illustrated, including esters made are readily metabolized in the body to a state of carboxy.
  • Protecting groups such as carboxy described above include Protective Groups in Organic Synthesis, T. et al. W. By Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991) and the like, and any group that can be protected and / or deprotected, such as lower alkyl (eg, methyl, ethyl, t-butyl), lower alkylcarbonyloxymethyl (eg, pivaloyl), An optionally substituted arylalkyl (eg, benzyl, benzhydryl, phenethyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl), a silyl group (eg, t-butyldimethylsilyl, diphenyl t-butylsilyl) and the like can be mentioned.
  • lower alkyl eg, methyl, ethyl, t-butyl
  • lower alkylcarbonyloxymethyl eg, pivaloyl
  • the protector in the amino group on the 7-position side chain of formula (I) is represented by the formula: (In the formula, each symbol is as defined above, and when R 1 and / or R 2A has an amino group, the protector is represented by the formula —NHR c , where R c is Represents an amino protecting group.)
  • the amino protecting group also includes groups that are easily metabolized in the body to become amino. Examples of the amino protecting group include Protective Groups in Organic Synthesis, T. et al. W. By Greene, John Wiley & Sons Inc.
  • any group that can be protected and / or deprotected such as lower alkyloxycarbonyl (eg, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl), substituted Aralkylanoyl (eg: benzoyl, p-nitrobenzoyl), acyl (eg: formyl, chloroacetyl) and the like which may be used may be mentioned.
  • lower alkyloxycarbonyl eg, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl
  • substituted Aralkylanoyl eg: benzoyl, p-nitrobenzoyl
  • acyl eg: formyl, chloroacetyl
  • the compound (I) of the present invention is not limited to a specific isomer, but all possible isomers (for example, keto-enol isomer, imine-enamine isomer, diastereoisomer, optical isomer, rotational isomer, Isomers etc.), racemates or mixtures thereof.
  • the compound (I) of the present invention is zwitterionic between the quaternary ammonium ion contained in E in the formula (I) and the substituent at the 4-position of the formula (I) (that is, the bioisostar of —COO 2 — ). Ions are formed.
  • the substituent at the 4-position is a tetrazolyl group
  • the tetrazolyl group is negatively charged, but by receiving a proton from another structural part in the formula (I), In formula (I), But, In such a case, it is also included in the compound (I) of the present invention.
  • E in formula (I) is, for example, (Wherein each symbol is as defined above) Including resonance structures.
  • One or more hydrogen, carbon and / or other atoms of the compound of formula (I) may be replaced with isotopes of hydrogen, carbon and / or other atoms, respectively.
  • isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and Like 36 Cl, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included.
  • the compound represented by the formula (I) also includes a compound substituted with such an isotope.
  • the compound substituted with the isotope is also useful as a pharmaceutical, and includes all radiolabeled compounds of the compound represented by the formula (I).
  • a “radiolabeling method” for producing the “radiolabeled product” is also encompassed in the present invention, and is useful as a metabolic pharmacokinetic study, a study in a binding assay, and / or a diagnostic tool.
  • the radioactive label of the compound represented by the formula (I) can be prepared by a method well known in the art.
  • the tritium-labeled compound represented by the formula (I) can be prepared by introducing tritium into the specific compound represented by the formula (I) by, for example, catalytic dehalogenation reaction using tritium. This method reacts a tritium gas with a precursor in which the compound of formula (I) is appropriately halogen-substituted in the presence of a suitable catalyst such as Pd / C, in the presence or absence of a base. Including that.
  • Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include the document Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987).
  • 14 C-labeled compounds can be prepared by using raw materials having 14 C carbon.
  • the salt of the compound represented by the formula (I) is one in which the carboxy group at the 7-position and / or the 7-position side chain amino group forms a salt with an inorganic acid or an organic acid, and the 3-position side chain quaternary amine.
  • the site includes a salt that forms a salt with a counter anion.
  • an alkali metal for example, lithium, sodium, potassium, etc.
  • an alkaline earth metal for example, Calcium, barium, etc.
  • magnesium transition metals (eg, zinc, iron, etc.), ammonia, organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, diethanolamine, ethylenediamine, pyridine, Picolin, quinoline etc.) and salts with amino acids, or inorganic acids (eg hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid etc.) and organic acids (eg formic acid, acetic acid, Propionic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, lactic acid Tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fum
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a solvate (for example, hydrate etc.) and / or a crystalline polymorph. Also included are solvates and crystalline polymorphs.
  • the “solvate” may be coordinated with an arbitrary number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound represented by the formula (I).
  • solvent molecules for example, water molecules
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof When the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the air, it may absorb moisture and adsorbed water may adhere or form a hydrate.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be recrystallized to form a crystalline polymorph thereof.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a prodrug, and the present invention includes such various prodrugs.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo.
  • a prodrug is a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. under physiological conditions in vivo to be converted to a compound represented by formula (I), hydrolyzed by gastric acid, etc. The compound etc. which are converted into the compound shown are included. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985. Prodrugs may themselves have activity.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxy group
  • the compound having a hydroxy group and an appropriate acyl halide, an appropriate acid anhydride, an appropriate sulfonyl chloride, an appropriate sulfonyl examples include prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting anhydride and mixed anhydride or by reacting with a condensing agent.
  • CH 3 COO—, C 2 H 5 COO—, t-BuCOO—, C 15 H 31 COO—, PhCOO—, (m-NaOOCPh) COO—, NaOOCCH 2 CH 2 COO—, CH 3 CH (NH 2 ) COO—, CH 2 N (CH 3 ) 2 COO—, CH 3 SO 3 —, CH 3 CH 2 SO 3 —, CF 3 SO 3 —, CH 2 FSO 3 —, CF 3 CH 2 SO 3 —, p— CH 3 —O—PhSO 3 —, PhSO 3 —, and p-CH 3 PhSO 3 — can be mentioned.
  • Y is a leaving group
  • U, W, R 3 and R 11 are as defined above
  • P is a protecting group as defined above.
  • a compound represented by (or a salt thereof) is preferable as an intermediate.
  • the leaving group include halogen (Cl, Br, I, F), methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy and the like.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) has side chain sites bonded to the 3-position, 4-position and 7-position of the above-mentioned intermediate cephem skeleton, respectively.
  • the protecting group P include protecting groups described in the following general synthesis. Preferred examples include a benzhydryl group, a paramethoxybenzyl group, a trityl group, a 2,6-dimethoxybenzyl group, a methoxymethyl group, Examples thereof include a benzyloxymethyl group and a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group.
  • the compound represented by the formula (I) according to the present invention can be produced, for example, by the general synthesis method shown below.
  • W, U, R 1 , R 2A , R 2B , R 3 , R 10 , R 11 , L, E, G and D are as defined above
  • P represents a protecting group
  • Y represents Leaving group (for example, halogen (Cl, Br, I, F), methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.)
  • Synthesis step 1 of compound (X) Compound (X) is obtained by subjecting compound (VIII) to a condensation reaction with compound (IX).
  • the reaction solvent include ethers (eg, anisole, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated carbonization Hydrogens (eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg, n-hexane, benzene, toluene), amides (eg, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone),
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 to 100 ° C., preferably about ⁇ 80 to 20 ° C., more preferably about ⁇ 60 to ⁇ 20 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reagent, solvent and reaction temperature used, but is usually 0.5 to 24 hours.
  • Synthesis step 2 of compound (I) Compound (I) is obtained by reacting compound (X) with compound (XI) and then subjecting it to a deprotection reaction by a method well known to those skilled in the art.
  • the solvent for the reaction of compound (X) and compound (XI) include ethers (eg, anisole, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, Ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg, n-hexane, benzene, toluene), amides (eg, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 to 100 ° C., preferably about ⁇ 80 to 50 ° C., more preferably about ⁇ 40 to 0 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reagent, solvent and reaction temperature used, but is usually 0.5 to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (I) having a carboxylate anion (—COO ⁇ ) at the 4-position can be produced, for example, by the general synthesis method shown below.
  • R a is a hydrogen atom or a carboxy protecting group
  • R c is a hydrogen atom or an amino protecting group
  • U, W, L, R 1 , R 2A , R 2B and R 3 are as defined above.
  • P ⁇ represents a counter ion (such as halogen) of a quaternary ammonium ion
  • Y represents a leaving group (for example, halogen (Cl, Br, I, F), methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyl) Oxy etc.) and the formula: Is the following moiety of formula (I) including the quaternary ammonium group moiety of the cephem 3-position side chain: (Wherein each symbol is as defined above).
  • Step 1 (7-position amidation reaction): A compound (VIb) synthesized according to a commercially available method or a method described in the literature (eg, JP-A-60-231684, JP-A-62-149682, etc.) and a formula corresponding to the desired side chain: Compound (X) is obtained by reacting a compound represented by the formula (wherein R pro is a hydrogen atom or a carboxy protecting group, and other symbols are as defined above). In this case, preferably, R a is a carboxy protecting group and R pro is a hydrogen atom.
  • the compound of formula (IXA) can be obtained using commercially available reagents and / or known methods.
  • the amount of compound (IVA) to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (VIb).
  • reaction solvent examples include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate), halogenated hydrocarbons (eg, : Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg n-hexane, benzene, toluene), amides (eg formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone) ), Ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, MeCN, propionitrile), dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof.
  • ethers eg, dioxane
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 40 to 80 ° C., preferably about ⁇ 20 to 50 ° C., more preferably about ⁇ 10 to 30 ° C.
  • the amidation reaction converts the carboxy moiety into a reactive derivative (eg, inorganic base salt, organic base salt, acid halide, acid azide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active amide, active ester, active thioester). You may go.
  • a reactive derivative eg, inorganic base salt, organic base salt, acid halide, acid azide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active amide, active ester, active thioester.
  • Examples of the inorganic base include alkali metals (eg, Na, K, etc.), alkaline earth metals (eg, Ca, Mg), and examples of the organic base include trimethylamine, triethylamine, tert-butyldimethylamine, dibenzylmethylamine, benzyl Dimethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, etc., as acid halide, acid chloride, acid bromide, etc., as mixed acid anhydride, monoalkyl carbonate mixed acid anhydride, aliphatic carboxylic acid mixed acid anhydride, aromatic
  • active amides include carboxylic acid mixed acid anhydrides and organic sulfonic acid mixed acid anhydrides, and amides with nitrogen-containing heterocyclic compounds.
  • Examples of the active ester include organic phosphates (eg, diethoxyphosphate, diphenoxyphosphate, etc.), p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, cyanomethyl ester and the like.
  • Examples of the active thioester include an ester with an aromatic heterocyclic thiol compound (eg, 2-pyridylthiol ester). In the above reaction, an appropriate condensing agent may be used if desired.
  • condensing agent examples include 1-dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimide / hydrochloride (WSCD / HCl), N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-carbonyldiimidazole, N, N′-thiocarbonyldi Imidazole, N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, phosphorus oxychloride, alkyloxyacetylene, 2-chloropyridinium methyl iodide, 2-fluoropyridinium methyl iodide, trifluoroacetic anhydride, etc. are used .
  • Step 2 (3-position side chain formation reaction): Compound (XX) is obtained by reacting compound (X) with the corresponding tertiary amine.
  • R a is a carboxy protecting group.
  • the amount of the corresponding tertiary amine to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (X).
  • reaction solvent examples include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate), halogenated hydrocarbons (eg, : Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg n-hexane, benzene, toluene), amides (eg formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone) ), Ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, acetonitrile (MeCN), propionitrile), dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof.
  • ethers
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 to 60 ° C., preferably ⁇ 10 to 40 ° C., more preferably 0 to 20 ° C.
  • a compound in which U is S in compound (XX) can be obtained by reducing a compound in which U is S ( ⁇ O) in compound (XX).
  • the reducing agent include potassium iodide-acetyl chloride.
  • Compound (XIII) is obtained by reacting compound (VIb) with the corresponding tertiary amine.
  • R a is a carboxy protecting group and R c is an amino protecting group.
  • the amount of the corresponding tertiary amine to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (VIb).
  • reaction solvent examples include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate), halogenated hydrocarbons (eg, : Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg n-hexane, benzene, toluene), amides (eg formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone) ), Ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, MeCN, propionitrile), dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof.
  • ethers eg, dioxane
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 to 60 ° C., preferably ⁇ 10 to 40 ° C., more preferably 0 to 20 ° C.
  • the tertiary amine moiety (corresponding to the substituent E in Item 1) used in the 3rd-position side chain formation reaction in the second step and the third step is a commercially available reagent, a known method and / or the present specification. Can be obtained by the method described in 1. above.
  • Compound (XX) is obtained by reacting compound (XIII) and compound (IXA).
  • R a is a carboxy protecting group
  • R c is an amino protecting group
  • R pro and R e are hydrogen atoms.
  • the amount of compound (IXA) to be used is generally about 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (XIII).
  • reaction solvent examples include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate), halogenated hydrocarbons (eg, : Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg n-hexane, benzene, toluene), amides (eg formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone) ), Ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, MeCN, propionitrile), dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof.
  • ethers eg, dioxane
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 40 to 80 ° C., preferably about ⁇ 20 to 50 ° C., more preferably about ⁇ 10 to 30 ° C.
  • the amidation reaction converts the carboxy moiety into a reactive derivative (eg, inorganic base salt, organic base salt, acid halide, acid azide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active amide, active ester, active thioester). You may go.
  • a reactive derivative eg, inorganic base salt, organic base salt, acid halide, acid azide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active amide, active ester, active thioester.
  • Examples of the inorganic base include alkali metals (eg, Na, K, etc.), alkaline earth metals (eg, Ca, Mg), and examples of the organic base include trimethylamine, triethylamine, tert-butyldimethylamine, dibenzylmethylamine, benzyl Dimethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, etc., as acid halide, acid chloride, acid bromide, etc., as mixed acid anhydride, monoalkyl carbonate mixed acid anhydride, aliphatic carboxylic acid mixed acid anhydride, aromatic
  • active amides include carboxylic acid mixed acid anhydrides and organic sulfonic acid mixed acid anhydrides, and amides with nitrogen-containing heterocyclic compounds.
  • Examples of the active ester include organic phosphates (eg, diethoxyphosphate, diphenoxyphosphate, etc.), p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, cyanomethyl ester and the like.
  • Examples of the active thioester include an ester with an aromatic heterocyclic thiol compound (eg, 2-pyridylthiol ester). In the above reaction, an appropriate condensing agent may be used if desired.
  • condensing agent examples include 1-dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimide / hydrochloride (WSCD / HCl), N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-carbonyldiimidazole, N, N′-thiocarbonyldi Imidazole, N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, phosphorus oxychloride, alkyloxyacetylene, 2-chloropyridinium methyl iodide, 2-fluoropyridinium methyl iodide, trifluoroacetic anhydride, etc. are used .
  • a compound in which U is O in compound (XX) can be obtained by using a compound in which U is O in compound (VIb).
  • reaction solvent examples include ethers (eg, anisole, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated carbonization Hydrogens (eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg, n-hexane, benzene, toluene), amides (eg, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone), ketones (eg acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg MeCN, propionitrile), nitros (eg nitromethane, nitroethane, nitrobenzene), dimethyl sulf
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 to 100 ° C., preferably about 0 to 50 ° C., more preferably about 0 to 10 ° C.
  • a Lewis acid eg, AlCl 3 , SnCl 4 , TiCl 4
  • a protonic acid eg, HCl, HBr, H 2 SO 4 , HCOOH
  • the resulting compound (I) can be further chemically modified to synthesize an ester, or a protected form of the amino on the thiazole ring at the 7-position, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. .
  • protecting groups include protecting groups in Organic Synthesis, T., such as ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl and the like. W. By Green, John Wiley & Sons Inc. (1991) and the like. Methods for introducing and removing protecting groups are those commonly used in organic synthetic chemistry [eg, Protective Groups in Organic Synthesis, T. et al. W. By Greene, John Wiley & Sons Inc. (See (1991))] or the like.
  • the conversion of the functional group contained in each substituent may be performed by a known method other than the above production method [for example, Comprehensive Organic Transformations, R.C.
  • the intermediates and target compounds in the above production methods are isolated and purified by purification methods commonly used in synthetic organic chemistry, such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. be able to.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • reaction solvent examples include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate), halogenated hydrocarbons (eg, : Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg n-hexane, benzene, toluene), amides (eg formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone) ), Ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, MeCN, propionitrile), dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof.
  • ethers eg, dioxane
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 to 100 ° C., preferably about ⁇ 80 to 50 ° C., more preferably about ⁇ 80 to ⁇ 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reagent, solvent and reaction temperature used, but is usually 0.5 to 24 hours.
  • the amount of trimethylsilyl azide to be used is generally about 1 to 100 mol, preferably 1 to 30 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • the reaction solvent include water, alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), and carboxylic acids (eg, acetic acid, etc.).
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C., preferably about 10 to 90 ° C., more preferably about 10 to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reagent, solvent and reaction temperature used, but is usually 0.5 to 24 hours.
  • Process 4 Compound (VI) is obtained by subjecting compound (V) to a deprotection reaction by a method well known to those skilled in the art.
  • Process 5 The hydroxyl group of the 3-position side chain of compound (VI) is halogenated by a method well known to those skilled in the art to obtain compound (VII).
  • the halogenating agent that can be used include phosgene and triphosgene.
  • reaction solvent examples include ethers (eg, anisole, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated carbonization Hydrogens (eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg, n-hexane, benzene, toluene), amides (eg, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, MeCN, propionitrile), nitros (eg, nitromethane, nitroethane, nitrobenzene), dimethyl
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 to 100 ° C., preferably about ⁇ 80 to 50 ° C., more preferably about ⁇ 20 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reagent, solvent and reaction temperature used, but is usually 0.5 to 24 hours.
  • Step 6 By subjecting compound (VII) to a deprotection reaction by a method well known to those skilled in the art, the amino protecting group at the 7-position is deprotected to obtain compound (VIIIa).
  • Protecting groups (amino protecting group, hydroxy protecting group, etc.) that can be used in the above reaction include, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, T. et al. W. By Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991) and the like. Methods for introducing and removing protecting groups are described in methods commonly used in organic synthetic chemistry (for example, see Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991)). It can obtain according to the method or them. In addition to the above production method, the functional group contained in each substituent can be converted by a known method (for example, Comprehensive Organic Transformations, RC Larock (1989)). Some of the compounds of the invention can lead to further novel derivatives as synthetic intermediates.
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by purification methods commonly used in synthetic organic chemistry such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. can do.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • amino protecting groups include phthalimide, lower alkyloxycarbonyl (butoxycarbonyl (Boc), etc.), lower alkenyloxycarbonyl (allyloxycarbonyl (Alloc), etc.), benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, (substituted) ) Aralkanoyl (p-nitrobenzoyl etc.), acyl (formyl, chloroacetyl etc.), (substituted) arylalkyl (trityl etc.), benzhydryl (BH) etc.
  • hydroxy protecting groups include, for example, lower alkyloxycarbonyl such as C 1 -C 4 alkyloxycarbonyl (eg t-butyloxycarbonyl), halogenated (C 1 -C 3 ) alkyloxycarbonyl (eg 2 Halogenated lower alkyloxycarbonyl such as iodoethyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl), phenyl (C 1 -C 4 ) alkyloxycarbonyl having a substituent (group) in the benzene ring ( Aryl (lower) alkyloxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl, o-nitrobenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl), p-methoxybenzyl (PMB), tri (C 1 -C 4 ) Alkyl Le (e.g., trimethylsilyl,
  • the deprotection reactions described above are tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile or their
  • a solvent such as a mixed solvent, Lewis acid (eg, AlCl 3 , SnCl 4 , TiCl 4 ), protonic acid (eg, HCl, HBr, H 2 SO 4 , HCOOH) or the like may be used.
  • the resulting compound (I) can be further chemically modified to synthesize an ester, or a protected form of the amino on the thiazole ring at the 7-position, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. .
  • the compound of the present invention has a broad spectrum of antibacterial activity, and various diseases caused by pathogenic bacteria in various mammals including humans such as respiratory tract infections, urinary tract infections, respiratory infections, sepsis, nephritis, gallbladder It can be used for the prevention or treatment of inflammation, oral infection, endocarditis, pneumonia, osteomyelitis, otitis media, enteritis, empyema, wound infection, opportunistic infection and the like.
  • the compound of the present invention is a gram-negative bacterium, preferably a gram-negative bacterium belonging to the family Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Providencia, Proteus, etc.) (Hemophilus, Moraxella, etc.) and glucose non-fermenting Gram-negative bacteria (Pseudomonas, Pseudomonas other than Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas, Burkholderia, Acinetobacter, etc.).
  • Enterobacteriaceae E. coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Providencia, Proteus, etc.
  • Hemophilus, Moraxella, etc. Hemophilus, Moraxella, etc.
  • glucose non-fermenting Gram-negative bacteria Pseudomonas, P
  • the compound of the present invention also has antibacterial activity against gram-positive bacteria including methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MRSA), penicillin-resistant pneumococcus (PRSP) and the like.
  • MRSA methicillin-sensitive Staphylococcus aureus
  • PRSP penicillin-resistant pneumococcus
  • Preferable compounds have characteristics such as high blood concentration, long duration of effect, and / or remarkable tissue transferability as pharmacokinetics.
  • Preferred compounds are safe in terms of side effects such as no fever and no nephrotoxicity.
  • preferred compounds have high water solubility and are particularly suitable as injections.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the compound of the present invention is any of ordinary preparations, for example, solid preparations such as tablets, powders, granules, capsules; liquid preparations; oil suspensions; or liquid preparations such as syrups or elixirs. It can also be used as a dosage form.
  • the compound of the present invention can be used as an aqueous or oily suspension injection or nasal solution.
  • conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solvents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, stabilizers and the like can be arbitrarily used.
  • the formulations of the present invention are prepared by combining (eg, mixing) a therapeutically effective amount of a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the compound of the present invention can be administered parenterally or orally as an injection, capsule, tablet or granule, but is preferably administered as an injection.
  • the dose is usually about 0.1 to 100 mg / day, preferably about 0.5 to 50 mg / day per kg of the body weight of the patient or animal, if desired divided into 2 to 4 times a day.
  • the carrier is, for example, distilled water, physiological saline or the like, and a base for adjusting pH may be used.
  • Carriers when used as capsules, granules, tablets are known excipients (eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), binders (eg, starch, gum arabic, carboxymethyl cellulose) , Hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, talc, etc.).
  • excipients eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.
  • binders eg, starch, gum arabic, carboxymethyl cellulose) , Hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, etc.
  • lubricants eg, magnesium stearate, talc, etc.
  • Step (2): Compound 1e ⁇ Compound 1f 1e (22.4 g, 55 mmol) was dissolved in methanol (55 mL) and tetrahydrofuran (55 mL), and 2 mmol / L aqueous sodium hydroxide solution (83 mL, 165 mmol) was added. Stir for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diethyl ether was added, and the aqueous layer was separated. The aqueous layer was adjusted to pH 3.0 with 2 mol / L hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • tetrahydrofuran 350 mL
  • diphenyldiazomethane 23.0 g, 118 mmol
  • tetrahydrofuran 100 mL
  • the solvent was distilled off under reduced pressure and dried under reduced pressure to obtain 1 g as a yellow foam. The obtained 1 g was used for the next reaction without purification.
  • a solution of 1a (637 mg, 0.80 mmol) in DMA (1.5 mL) was cooled to 10 ° C., 1b (413 mg, 0.80 mmol) was added, and the mixture was degassed under reduced pressure.
  • Sodium iodide (240 mg, 1.6 mmol) was added and stirred at 15 ° C. for 6 hours.
  • DMF 4.5 mL
  • the mixture was cooled to ⁇ 40 ° C.
  • phosphorus tribromide 151 ⁇ L, 1.6 mmol
  • the reaction mixture was slowly added to ice-cold 5% brine.
  • the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, suspended in water, and lyophilized to obtain 1c as a brown solid.
  • the obtained 1c was used for the next reaction without purification.
  • the total amount of 1c obtained was dissolved in dichloromethane (10 ml), cooled to ⁇ 40 ° C., then anisole (0.87 mL, 8.0 mmol) and 2 mol / L-aluminum chloride / nitromethane solution (4.0). mL, 8.0 mmol) was added in order, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes.
  • Diisopropyl ether and a small amount of water were added to the reaction solution and stirred to form a precipitate, and the supernatant was removed by decantation. After dilute hydrochloric acid and acetonitrile were added to the insoluble matter left in the container and stirred to completely dissolve it, diisopropyl ether was added to separate the aqueous layer. The organic layer was extracted again with water, all the aqueous layers were combined, HP20-SS resin was added, and acetonitrile was distilled off under reduced pressure. The resulting mixture was purified by ODS column chromatography (water-acetonitrile).
  • a solution of compound 3c (6.83 g, 30 mmol) in dichloromethane (60 mL) was cooled in an ice bath, and boron tribromide (9.43 mL, 100 mmol) was added dropwise. The reaction was stirred at room temperature for 2 hours and then carefully added to ice. Dichloromethane was distilled off under reduced pressure, and the precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain compound 3d. Yield: 5.57 g, (93%) 1 H-NMR (DMSO-D 6 ) ⁇ : 5.15 (2H, s), 7.10 (1H, s).
  • Compound 3e was obtained as a colorless solid from compound 3d (5.57 g, 27.8 mmol) by a method similar to the synthesis of 1e. Yield: 8.45 g, (69%)
  • a solution of compound 3f (8.23 g, 17.9 mmol) in dichloromethane (80 mL) was cooled in an ice bath and Dess-Martin reagent (8.37 g, 19.7 mmol) was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The solid precipitated by adding diisopropyl ether to the residue was collected by filtration and dried to obtain 3 g of a compound.
  • a solution of compound 3g (6.38 g, 14.0 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) was added dropwise with a solution of diphenyldiazomethane (2.98 g, 15.4 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL).
  • the mixture was stirred overnight at room temperature, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain compound 3h.
  • Compound: 8.72 g, (98%) was synthesized from compound 3h by a method similar to the synthesis of compound 1h.
  • Step (8) Compound 1a + Compound 3a ⁇ Compound (I-3)
  • Compound I-3 was synthesized from Compound 1a (637 mg, 0.80 mmol) and Compound 3a (441 mg, 0.80 mmol) by a method similar to the synthesis of Compound I-1.
  • Example 4 Synthesis of compound (I-4) Step (1): Compound 2a + Compound 3a ⁇ Compound (I-4) Compound I-4 was synthesized from Compound 2a (757 mg, 0.80 mmol) and Compound 3a (441 mg, 0.80 mmol) by a method similar to the synthesis of Compound I-1.
  • Example 5 Synthesis of Compound (I-5) Step (1): Compound 1i ⁇ Compound 5a
  • Compound 5a was synthesized from compound 1i (3.02 g, 5.0 mmol) and compound 5b (771 mg, 5.5 mmol) in the same manner as the synthesis of compound 1b.
  • Compound I-5 was synthesized from Compound 1a (637 mg, 0.80 mmol) and Compound 5a (434 mg, 0.80 mmol) in the same manner as the synthesis of Compound I-1.
  • Example 6 Synthesis of Compound (I-6) Step (1): Compound 2a + Compound 5a ⁇ Compound (I-6) Compound I-6 was synthesized from compound 2a (757 mg, 0.80 mmol) and compound 5a (434 mg, 0.80 mmol) by a method similar to the synthesis of compound I-1.
  • Example 7 Synthesis of Compound (I-7) Step (1): Compound 1i ⁇ Compound 7a Compound 7a was synthesized from compound 1i (3.02 g, 5.0 mmol) and 1- (2-aminoethyl) piperidine (775 ⁇ L, 5.5 mmol) by a method similar to the synthesis of compound 1b.
  • Compound I-7 was synthesized from Compound 1a (637 mg, 0.80 mmol) and Compound 7a (531 mg, 0.80 mmol) by a method similar to the synthesis of Compound I-1.
  • Example 8 Synthesis of Compound (I-8) Step (1): Compound 2a + Compound 7a ⁇ Compound (I-8) Compound I-8 was synthesized from compound 2a (757 mg, 0.80 mmol) and compound 7a (531 mg, 0.80 mmol) by a method similar to the synthesis of compound I-1.
  • Example 9 Synthesis of Compound (I-9) Step (1): Compound 9b ⁇ Compound 9c ⁇ Compound 9d A solution of compound 9b (24.4 g, 93 mmol) in dichloromethane (120 mL) was cooled in an ice bath and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (16.4 g, 168 mmol) and 1-ethyl-3- (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (32.2 g, 168 mmol) was added. After stirring for 4 and a half hours at room temperature, water was added to the reaction solution. Extraction was performed with dichloromethane, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • a solution of compound 9d (5.0 g, 19.3 mmol) in chloroform (20 mL) was added to a solution of copper bromide (7.97 g, 35.7 mmol) in ethyl acetate (20 mL) under reflux. . After refluxing for 2.5 hours, the insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to obtain Compound 9e as a yellow oily substance.
  • a solution of compound 9h (1.82 g, 6.94 mmol) in dichloromethane (20 mL) was ice-cooled, and boron tribromide (1.97 mL, 20.8 mmol) was added dropwise. After stirring the reaction solution for 1.5 hours, methanol was carefully added. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dried to obtain a solid containing Compound 9i.
  • Compound 9i synthesized above was suspended in dichloromethane (20 mL) and cooled with greed.
  • Compound I-9 was synthesized from compound 1a (796 mg, 1.0 mmol) and compound 9a (434 mg, 1.0 mmol) by a method similar to the synthesis of compound I-1.
  • Example 10 Synthesis of Compound (I-10) Step (1): Compound 2a + Compound 9a ⁇ Compound (I-10) Compound I-10 was synthesized from compound 2a (946 mg, 1.0 mmol) and compound 9a (434 mg, 1.0 mmol) by a method similar to the synthesis of compound I-1.
  • Example 11 Synthesis of Compound (I-11) Step (1): Compound 11a + Compound 1b ⁇ Compound (I-11) Compound I-11 was synthesized from Compound 11a (693 mg, 0.80 mmol) (the synthesis method is described in WO2012 / 147773) and Compound 1b (413 mg, 0.80 mmol) in the same manner as in the synthesis of Compound I-1. Synthesized.
  • Example 12 Synthesis of Compound (I-12) Step (1): Compound 12a + Compound 1b ⁇ Compound (I-12) Compound I-12 is the same as Compound I-1 synthesized from Compound 12a (694 mg, 0.80 mmol) (the synthesis method is described in WO2012 / 147773) and Compound 1b (413 mg, 0.80 mmol). Synthesized by the method.
  • Example 14 Synthesis of Compound (I-14) Step (1): Compound 14a + Compound 1b ⁇ Compound (I-14) Compound I-14 was synthesized from Compound 14a (721 mg, 0.80 mmol) and Compound 1b (413 mg, 0.80 mmol) by a method similar to the synthesis of Compound I-1.
  • Compound I-17 was synthesized in the same manner as I-1 using Compound 1a (796 mg, 1.00 mmol) and Compound 17a (545 mg, 1.05 mmol).
  • Example 19 Synthesis of Compound (I-19) Step (1): Compound 11a + Compound 17a ⁇ Compound 19a ⁇ Compound I-19 Compound I-19 was synthesized in the same manner as Compound I-1 using Compound 11a (866 mg, 1.00 mmol) and Compound 17a (545 mg, 1.05 mmol).
  • Example 20 Synthesis of Compound (I-20) Sodium iodide (333 mg, 2.22 mmol) was added to a solution of compound 1a (884 mg, 1.11 mmol) in DMF (2 ml) at 15 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes. A solution of compound 20a (752 mg, 1.11 mmol) in DMF (1 ml) was added to the previous reaction solution cooled to 0 ° C. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 3 hours and then allowed to stand at ⁇ 20 ° C. for 3 days. The reaction solution was cooled to ⁇ 50 ° C. and phosphorus tribromide (209 ⁇ l, 2.2 mmol) was added.
  • the reaction solution was stirred at ⁇ 40 ° C. for 40 minutes and then added to a mixed solution of water and ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was diluted with dichloromethane (24 ml) and anisole (1.46 ml, 13.3 mmol) was added.
  • the reaction solution was cooled to ⁇ 30 ° C., and a nitromethane solution of aluminum chloride (2 mol / L, 6.66 ml, 13.3 mmol) was added.
  • the reaction solution was stirred at ⁇ 30 ° C.
  • Example 21 Synthesis of Compound (I-21)
  • Compound I-21 was synthesized using Compound 1a (796 mg, 1.0 mmol) and Compound 21a (558 mg, 1.0 mmol) in the same manner as in the synthesis of Compound I-20.
  • Example 23 Synthesis of Compound (I-23) Compound I-23 was synthesized using Compound 1a (1.53 g, 1.0 mmol) and Compound 23a (1.08 g, 1.0 mmol) in the same manner as in the synthesis of Compound I-20.
  • Test example The in vitro antibacterial activity of the compound (I) of the present invention was confirmed.
  • Test method The minimum growth inhibitory concentration (MIC: ⁇ g / mL) was measured according to the CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) method, the amount of test bacteria was 5 ⁇ 10 5 cfu / mL, and the test medium was cation adjusted with human Apo-transferrin added It was carried out by a micro liquid dilution method using an Isohsenshi test liquid medium. (result) The test results are shown in Table 22. In the table, the unit of the numerical value of the inhibitory activity is ⁇ g / mL.
  • the compound (I) of the present invention has a broad antibacterial spectrum, particularly exhibits a strong antibacterial spectrum against gram-negative bacteria, and / or is effective against multidrug-resistant bacteria. It is shown to have high stability against lactamase-producing gram-negative bacteria.
  • the compound according to the present invention has a broad antibacterial spectrum against gram-negative and gram-positive bacteria and is effective as an antibacterial agent having high stability against ⁇ -lactamase-producing gram-negative bacteria. In addition, since it has good pharmacokinetics and high water solubility, it is particularly effective as an injection.

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Abstract

式（Ⅰ）：（式中、Ｗは－ＣＨ２－などであり、Ｕは－Ｓ－などであり、 Ｒ１は置換もしくは非置換の炭素環式基などであり、 Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは明細書記載のａ）またはｂ）であり、 Ｒ３は水素原子などであり、Ｒ１１はカルボキシラートアニオン（－ＣＯＯ－）などであり、 Ｌは置換もしくは非置換の低級アルキレンなどであり、 Ｅは置換もしくは非置換の４級アンモニウムイオンを含む２価の基であり、 Ｇは単結合などであり、 Ｄは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－などであり、 Ｒ１０は明細書記載の１）～３）である） で示される化合物、もしくはその7位側鎖の環状にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。

Description

セフェム化合物
本発明化合物は、広範な抗菌スペクトルを有し、特にβ－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物、およびそれを含有する医薬組成物に関する。
　これまで、さまざまなβ－ラクタム薬の開発がなされており、β－ラクタム薬は臨床上非常に重要な抗菌薬となっている。しかし、β－ラクタム薬を分解するβ－ラクタマーゼを産生することによりβ－ラクタム薬に対して耐性を獲得した菌種が増加している。
　アムブラー（Ａｍｂｌｅｒ）の分子分類法によると、β－ラクタマーゼは大きく４つのクラスに分類される。すなわち、クラスＡ（ＴＥＭ型、ＳＨＶ型、ＣＴＸ－Ｍ型、ＫＰＣ型など）、クラスＢ（ＩＭＰ型、ＶＩＭ型、Ｌ－１型など）、クラスＣ（ＡｍｐＣ型など）、クラスＤ（ＯＸＡ型など）である。これらのうち、クラスＡ、Ｃ，Ｄ型はセリン－β－ラクタマーゼ、一方、クラスＢ型はメタロ－β－ラクタマーゼに大別され、それぞれ異なるメカニズムによってβ－ラクタム薬を加水分解することが知られている。
　近年、基質域を拡張したクラスＡ型（ＥＳＢＬ）およびクラスＤ型のセリン－β－ラクタマーゼやクラスＢ型のメタロ－β－ラクタマーゼの産生により、セフェムやカルバペネムを含む多くのβ－ラクタム薬に高度耐性化したグラム陰性菌の存在が臨床上問題となりつつある。特にメタロ－β－ラクタマーゼは、グラム陰性菌の多剤耐性化の一因として知られている。メタロ－β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して中程度の活性を示すセフェム化合物が公知である（例：特許文献１および非特許文献１）が、さらに強い抗菌活性、特に各種β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して有効なセフェム化合物の開発が要望されている。
抗グラム陰性菌活性が高い抗菌剤の一つとしては、分子にカテコール基を有するセフェム化合物が公知である（例：非特許文献２～４）。その作用は、カテコール基がＦｅ３＋とキレート体を形成するため、該化合物が細胞膜上のＦｅ３＋輸送系（ｔｏｎＢ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｉｒｏｎ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔ　ｓｙｓｔｅｍ）を介して効率よく菌体内に取り込まれることによる。このことから、セフェム骨格の３位側鎖または７位側鎖部位に、カテコール基またはそれに類似する構造を有する化合物の研究が行われてきた。
　特許文献２～８および非特許文献５には、7位側鎖の部分構造を有し、セフェム骨格に４級塩構造を有する化合物が記載されている。しかし、これらの文献には、４級塩構造としてピリジニウム構造のみが記載されており、ほとんどが7位にホルムアミド基を有するものが開示されているのみである。
　非特許文献１および特許文献８～１２、１５および１６はセフェム骨格の３位側鎖部位にカテコールを有するカテコール型誘導体、特許文献１０，１１、１３および１４には、セフェム骨格の３位側鎖部位にヒドロキシピリドン基を有する疑似カテコール型誘導体が記載されている。特許文献１７はセフェム骨格の３位側鎖部位にカテコールを有するが、４級アンモニウム基を持たないカテコール型誘導体を開示している。特許文献１８～２０、２３および非特許文献８～９は、４級アンモニウム基を有するセフェム化合物を開示しているが、カテコール型誘導体は記載していない。
　しかし、これらの文献には本発明化合物は記載されていない。さらに、分子内にカテコール基を有するセフェム化合物を記載している上記文献には、クラスＢ型のメタロ－β－ラクタマーゼに関する記載やクラスＢ型を含む広範なグラム陰性菌に対しての具体的な抗菌活性の記載は無い。
　非特許文献７は、ペニシリン骨格の３位にテトラゾリル基を有するペニシリン系化合物がβ－ラクタマーゼに対して優れた安定性を有することを記載しているが、セフェム骨格の４位にテトラゾリル基を有するセフェム化合物については記載してない。
　特許文献１８、１９、２０および非特許文献６は、セフェム骨格の４位にテトラゾリル基を有するセフェム化合物を記載しているが、３位側鎖部位に４級アンモニウム基を有する化合物は記載していない。
　さらに、本出願人によってカテコールタイプの置換基を有するセフェム化合物の出願が行われている（特許文献２１～２６）。しかし、これらの文献には本発明化合物は記載されていない。
国際公開第２００７／１１９５１１号パンフレット 日本国公開特許公報昭和５７－１１８５８８号 欧州特許出願公開１１４７５２号 欧州特許出願公開１６８１７７号 欧州特許出願公開２１１６５６号 欧州特許出願公開３０５１１１号 日本国公開特許公報平４－３６４１８９号 日本国公開特許公報平３－１７３８９３号 日本国公開特許公報平２－１５０９０号 日本国公開特許公報平２－２８１８７号 日本国公開特許公報平２－１１７６７８号 日本国公開特許公報平６－５１０５２３号 日本国公開特許公報平５－２１３９７１号 日本国公開特許公報平２－２８１８５号 国際公開第２００７／０９６７４０号パンフレット 日本国公開特許公報昭和６２－３０７８８号 日本国公開特許公報平５－５９０６５号 欧州特許出願公開３６６１８９号 欧州特許出願公開３３５２９７号 日本国公開特許公報昭和６３－１０７９２号 国際公開第２０１０／０５０４６８号 国際公開第２０１１／１２５９６６号 国際公開第２０１１／１２５９６７号 国際公開第２０１１／１３６２６８号 国際公開第２０１２／１４７７７３号 国際公開第２０１３／０５２５６８号
アプライド・マイクロバイオロジー・アンド・バイオテクノロジー（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（１９９４）、４０（６）、８９２－７ ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４６巻、８３３～８３９頁（１９９３年） ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４３巻、１６１７～１６２０頁（１９９０年） ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４２巻、７９５～８０６頁（１９８９年） ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４０巻、６４６～６５１頁（１９８７年） American Review of Respiratory Disease (1990), 141(3), 672-7 ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、３９巻、７６～８９頁（１９８６年） アクタ・ファーマシューティカ（Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）、５０巻、１７～２７頁（２０００年） ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３４巻、６６９～６７５頁（１９９１年）
　本発明は、グラム陰性菌および／またはグラム陽性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示すセフェム化合物を提供する。
好ましくは、β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。よし好ましくは、多剤耐性菌、特にクラムＢ型のメタロ－β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。さらに好ましくは、基質特異性拡張型β－ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生菌に対しても効果的な抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。
　本発明は、少なくとも以下の構造的特徴を有することにより上記課題を解決したセフェム化合物を提供する。
セフェム３位側鎖中にＥで示される４級アンモニウム基を有する。Ｅは好ましくは環構造である。
セフェム３位側鎖中にＤで示される基を有する。Ｄは好ましくは、カルボニル、アミド、エステル等のスペーサーである。
セフェム３位側鎖末端に、Ｒ１０で示される環構造を有する。Ｒ１０は好ましくは、カテコール構造を有する。
　本発明は、具体的には以下の発明を提供する。
（項目１）
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、
Ｗは－ＣＨ２－、－Ｓ－または－Ｏ－であり、
ａ）Ｗが－ＣＨ２－のときは、Ｕは－ＣＨ２－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－もしくは－Ｏ－であり、または、
ｂ）Ｗが－Ｓ－もしくは－Ｏ－のときは、Ｕは－ＣＨ２－であり、
Ｌは置換もしくは非置換の低級アルキレンまたは置換もしくは非置換の低級アルケニレンであり、
Ｒ１は置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂについては、
ａ）Ｒ２Ａが水素原子、置換もしくは非置換のアミノ、－ＳＯ３Ｈ、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、ヒドロキシ、もしくは置換基を有しているカルボニルオキシであり、および、
Ｒ２Ｂが水素原子であるか、または、
ｂ）Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデン、または置換もしくは非置換のヒドロキシイミノを形成し、
Ｒ３は水素原子、－ＯＣＨ３または－ＮＨ－ＣＨ（＝Ｏ）であり、
Ｒ１１はカルボキシラートアニオン（－ＣＯＯ－）またはカルボキシラートアニオン（－ＣＯＯ－）のバイオアイソスターであり、
Ｅは置換もしくは非置換の4級アンモニウムイオンを含む２価の基であり、
Ｇは単結合か、置換もしくは非置換の低級アルキレン、置換もしくは非置換の低級アルケニレン、または置換もしくは非置換の低級アルキニレンであり、
Ｄは単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ６－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－ＮＲ６－，－Ｎ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ＝Ｎ－，－Ｃ＝Ｎ－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｎ＝ＣＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－，－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－，－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－，－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－，－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－ＮＲ６－，－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－，－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｓ－，－Ｓ（＝Ｏ）－，－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ６－，－ＮＲ６－Ｓ（＝Ｏ）２－，－ＮＲ６－ＣＨ２－，－ＣＨ２－ＮＲ６－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－ＮＲ６－であり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、
Ｒ１０は
１）置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換の１～３の窒素原子を含む6員の複素環式基であるか、
２）置換もしくは非置換の9員の二環式芳香族複素環式基であるか、または
３）以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
で示される基であって、
ここで、
環Ｂは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
Ｙは－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
Ｑはそれぞれ独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ８－、－ＣＲ８Ｒ９－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－または－Ｎ＝ＣＨ－であり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、
ｍは１～３の整数である）
で示される化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
ただし、
ａ）Ｒ１０が上記１）の場合、Ｄは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ６－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－ＮＲ６－、－Ｎ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ＝Ｎ－、－Ｃ＝Ｎ－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ＝ＣＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－ＮＲ６－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
ｂ）Ｒ１０が以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、環上にヒドロキシ、クロル、フルオロ、ブロモ、カルボキシ、メトキシから選択される1以上の置換基を有していてもよい。）
である場合を除き、かつ、
ｃ）Ｒ１０が上記２）または３）であり、Ｅが以下に示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、ｐは１～３の整数である）
であり、かつ、Ｄが－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－である場合を除く。
（項目２）
Ｄが単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ６－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－ＮＲ６－，－Ｎ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ＝Ｎ－，－Ｃ＝Ｎ－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｎ＝ＣＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－，－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－，－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－，－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－，－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－ＮＲ６－，－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－，－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｓ－，－Ｓ（＝Ｏ）－，－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ６－，－ＮＲ６－Ｓ（＝Ｏ）２－，－ＮＲ６－ＣＨ２－，－ＣＨ２－ＮＲ６－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－ＮＲ６－である、項目１記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目３）
　Ｒ１０が上記１）であり、Ｄが－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ６－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－ＮＲ６－、－Ｎ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ＝Ｎ－、－Ｃ＝Ｎ－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ＝ＣＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－ＮＲ６－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－である、項目１記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目４）
Ｄ－Ｒ１０が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１５またはＯＲ１５であり、Ｒ１５はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、波線の結合は該結合がシス、トランスまたはそれらの混合体であることを意味する）
である、項目３記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目５）
　Ｄ－Ｒ１０が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033

（式中、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、1－カルボキシエチルまたは２－カルボキシプロパン－２－イルであり、波線の結合は該結合がシス、トランスまたはそれらの混合体であることを意味する）
である、項目３記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目６）
　Ｒ１０が上記２）である、項目１または２記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩
（項目７）
　Ｄ－Ｒ１０が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１５またはＯＲ１５であり、Ｒ１５はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルである）
である、項目６記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目８）
Ｄ－Ｒ１０が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
である、項目６記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目９）
　Ｒ１０が上記３）である、項目１または２記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目１０）
環Ｂが置換もしくは非置換の炭素環である、項目１、２または９記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目１１）
　Ｙが－Ｃ（＝Ｏ）－である、項目１、２、９または１０記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目１２）
ｍが１または２であり、
ｍ＝１の場合、Ｑは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ８－、－ＣＲ８Ｒ９－、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｎ＝ＣＨ－であり、
ｍ＝２の場合、Ｑはそれぞれ独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ８－、または－Ｃ（＝Ｏ）－である、項目１、２、９，１０または１１記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目１３）
　Ｄ－Ｒ１０が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１５またはＯＲ１５であり、Ｒ１５はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルである）
である、項目９記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目１４）
Ｄ－Ｒ１０が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
である、項目９記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目１５）
Ｅが式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、破線は環内の結合を示し、カチオン性窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＧとの結合を示す。ただしＧがカチオン性窒素原子を結合している場合、破線は存在せず、Ｇがカチオン性窒素原子と結合していない場合、破線はカチオン性窒素原子と隣接原子との間の単結合を示すか、またはカチオン性窒素原子と任意の環構成原子との間の低級アルキレンを示す。）
で示される、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の単環式または多環式の４級アンモニウムイオンを含む２価の基である、項目１～１４のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目１６）
Ｅが式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、カチオン性窒素原子からの結合手はLとの結合を示し、もう一方の結合手はＧとの結合を示す。Ｒｘは置換もしくは非置換の低級アルキルである。）で示される、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の単環式または多環式の4級アンモニウムイオンを含む２価の基である、項目１～１４のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環状のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目１７）
Ｅが式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中、カチオン性窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＧとの結合を示す。また、ｐは１～３の整数であり、ｎは１または２であり、Ｒｘはそれぞれ独立して置換もしくは非置換の低級アルキルである。）
から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である、項目１～１４のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目１８）
Ｅが式（１）、（２）、（５）、（７）、（１０）、（１１）、（２６）～（２９）、（３１）および（４１）からなる群から選択される、項目１７記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目１９）
カルボキシラートアニオン（－ＣＯＯ－）のバイオアイソスターが、
－ＳＯ3 -、－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｎ-－Ｒ13、－ＰＯ-－（ＯＲ13）、－ＰＯ2 -－（ＯＲ13）、－Ｎ-－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ13、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ-－ＯＲ13、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｎ-－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｒ13、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ-－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｒ13、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝Ｃ（Ｏ-）－Ｒ13、－Ｎ-－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｒ13、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ-－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｒ13、－Ｎ-－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｒ13、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ-－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ13、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ-－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｒ13、－Ｎ-－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ13、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（ここで、Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、低級アルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基および－ＣＯ２Ｒ１７からなる群から選択され、ここでＲ１７は水素、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ１４は電子吸引性を有する基である）から選択される、項目１～１８のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２０）
カルボキシラートアニオン（－ＣＯＯ－）のバイオアイソスターが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
で示される基である、項目１９に記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２１）
Ｕが－Ｓ－である、項目１～２０のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２２）
Ｗが－ＣＨ２－である、項目１～２１のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２３）
Ｒ３が水素原子または－ＯＣＨ３である、項目１～２２のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２４）
Ｌが－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－または－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－である、項目１～２３のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２５）
Ｇが単結合または置換もしくは非置換の低級アルキレンである、項目１～２４のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２６）
Ｒ１が式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（式中、ＸはＮ、Ｃ（－Ｈ）またはＣ（－Ｃｌ）である）
で示される、項目１～２５のいずれかに記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２７）
ＸがＮである、項目２６記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２８）
ＸがＣ（－Ｈ）またはＣ（－Ｃｌ）である、項目２６記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目２９）
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって以下に示す、置換メチリデン基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
；または、以下に示す、置換ヒドロキシイミノ基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（式中、Ｒ７は置換もしくは非置換の低級アルキル基である）
である、項目１～２９のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目３０）
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって以下に示す、置換ヒドロキシイミノ基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ基、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の炭素環式基、もしくは置換もしくは非置換の複素環式基、またはＲ４およびＲ５は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環もしくは置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
Ｚは単結合、置換基を有していてもよい炭素環、または置換基を有していてもよい複素環であり、ｋは０～３の整数を表す）
である、項目１～２８のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目３１）
Ｒ１０が
１）置換フェニルまたは置換された１～３の窒素原子を含む６員の複素環式基であるか、２）置換された９員の二環式芳香族複素環式基であるか、または
３）以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（式中、環Ｂは置換された炭素環または置換された複素環であり、その他の記号は前記と同意義である）
であり、かつ該置換基が少なくとも２つのヒドロキシであり、かつ該ヒドロキシが環構成原子である隣接する炭素原子に結合する場合である項目１～３０のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目３２）
　項目１～３１のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（項目３３）
項目１～３１のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を含有し抗菌作用を有する医薬組成物。
（項目３４）
感染症の治療および／または予防のための、項目３２記載の医薬組成物。
（項目３５）
感染症の治療および／または予防に使用するための、項目１～３１のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
（項目３６）
項目１～３１いずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、感染症の治療および／または予防方法。
　本発明に係る化合物は、少なくとも以下のいずれかの特徴を有する点で医薬品として有用である。
Ａ）グラム陰性菌および／またはグラム陽性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示す。
Ｂ）β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
Ｃ）多剤耐性菌、特にクラスＢ型のメタロ－β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
Ｄ）基質特異性拡張型β－ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生菌に対し強い抗菌活性を示す。
Ｅ）既存のセフェム薬および／またはカルバペネム薬と交叉耐性を示さない。
Ｆ）生体内への投与後に、発熱などの副作用を示さない。
Ｇ）化合物の安定性および／または水に対する溶解性が高い。
Ｈ）血中濃度が高い、経口吸収性が高い、効果持続時間が長い、または組織移行性が高い等の薬物動態面での優れた特徴を有する。
　以下、本発明に関して、発明の実施の形態を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など、他の言語における対応する冠詞、形容詞など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書においてしようされる用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。以下に、本明細書において具体的に使用される用語について具体的な定義を記載する。
　本明細書における各用語は、単独またはほかの用語と組み合わされて、以下の通り定義される。
　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。好ましくはフッ素、塩素、臭素であり、さらに好ましくは塩素である。
　「低級アルキル」とは、炭素数１～８、好ましくは１～６、さらに好ましくは１～４の直鎖状または分枝状のアルキルを包含し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－ヘプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル等が挙げられる。
　「低級アルキレン」とは、炭素数１～８、好ましくは１～６、さらに好ましくは１～４、最も好ましくは１または２の直鎖状アルキレン基を包含し、例えば、メチレン、エチレン、ｎ－プロピレン、ｎ－ブチレン、ｎ－ペンチレン、ｎ－ヘキシレン等が挙げられる。
　「低級アルケニレン」とは、任意の位置に１以上の２重結合を有する炭素数２～８、好ましくは２～６、さらに好ましくは２～４の直鎖状アルケニレンを包含し、例えば、ビニレン、アリレン、プロペニレン、ブテニレン、プレニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン等が挙げられる。
　「低級アルキニレン」とは、任意の位置に１以上の３重結合を有する炭素数２～８、好ましくは２～６、さらに好ましくは２～４の直鎖状のアルキニレンを包含し、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等が挙げられる。
　「ハロ低級アルキル」とは、上記「低級アルキル」の任意の位置で１以上の上記「ハロゲン」で置換されている基であり、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノブロモメチル、モノフルオロメチル、モノクロロエチル、クロロジフルオロメチル等が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル、トリクロロメチルである。
　「置換もしくは非置換のアミノ」または「置換もしくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、置換もしくは非置換の低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルアルキル（例：カルバモイルメチル）、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル低級アルキル（例：ジメチルカルバモイルエチル）、ヒドロキシ低級アルキル、複素環低級アルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル）、アルキルオキシカルボニル低級アルキル（例：エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル）、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル（例：ジメチルアミノエチル）；低級アルキルオキシ低級アルキル（例：メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル等））；アシル（例：ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキルカルボニル（例：アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、２，２，２－トリフルオロエチルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアセチル（例：エトキシカルボニルメチルカルボニル）、低級アルキルオキシ低級アルキルカルボニル（例：メトキシエチルカルボニル）、低級アルキルカルバモイル低級アルキルカルボニル（例：メチルカルバモイルエチルカルボニル）、置換もしくは非置換のアリールカルボニル（例：ベンゾイル、トルオイル））；置換もしくは非置換のアリールアルキル（例：ベンジル、４－フルオロベンジル）；ヒドロキシ；置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、２，２，２－トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル）；置換基として低級アルキルまたはハロゲンを有していてもよいアリールスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル）；置換基として低級アルキルまたはハロゲンを有していてもよいアリールスルホニル（例：ベンゼンススホニル、トルエンスルホニル、４－フルオロベンゼンスルホニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）；置換基として低級アルキルを有していてもよいアリール（例：フェニル、トリル）；低級アルキルアミノスルホニル（例：メチルアミノスルホニルジメチルアミノスルホニル）；低級アルキルアミノカルボニル（例：ジメチルアミノカルボニル）；低級アルキルオキシカルボニル（例：エトキシカルボニル）；シクロアルキルカルボニル（例：シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；置換もしくは非置換のスルファモイル（例：スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル）；低級アルキルカルボニルアミノ（例：メチルカルボニルアミノ）；ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピラニル）；置換もしくは非置換のアミノ（例：モノまたはジアルキルアミノ（例：ジメチルアミノ）、ホルミルアミノ）等が挙げられる。
前期の「置換アミノ基」または「置換カルバモイル基」は、これらの置換基でモノ置換またはジ置換していてもよい。
　「低級アルケニル」は、上記「低級アルキル」に１個またはそれ以上の二重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状または分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１，３－ブタジエニル、３－メチルー２－ブテニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数２～６個、より好ましくは炭素数２～４個のアルケニルである。
　「置換もしくは非置換のアミノ」または「置換もしくは非置換のカルバモイル」のアミノ基は、アミノ基の２つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子および／または酸素原子を環内に含有していてもよい含窒素ヘテロサイクル（好ましくは５～７員環であり、また好ましくは飽和である）を形成していてもよく、該環はオキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい。環を形成する硫黄原子がある場合、該硫黄原子はオキソで置換されていてもよい。例えば、ピペラジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、２－オキソピペリジノ、２－オキソピロリジノ、４－ヒドロキシモルホリノ等の５員または６員の環等が好ましい。
　「置換もしくは非置換の低級アルキル」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。複数の置換基群αで置換される場合、置換基群αは同一でも異なっていてもよい。
　「置換もしくは非置換の低級アルキレン」、「置換もしくは非置換の低級アルケニレン」および「置換もしくは非置換の低級アルキニレン」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。複数の置換基で置換される場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
　「置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
　「置換基を有しているカルボニルオキシ基（「－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－置換基」を意味する。）」の置換基としては、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基、置換基として複素環式基を有するアミノ、ならびに置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
「置換もしくは非置換のアシル基」は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、ならびに置換もしくは非置換の複素環式基から選択される１以上の基が挙げられる。
「置換もしくは非置換のアシル」は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基が置換したカルボニルを意味する。
　「置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の単環式または縮合環式の４級アンモニウムイオンを含む２価の基」の置換基としては、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルキレン、置換基群αから選択される１以上の基、または２つ以上の置換基が一緒になって炭素環式基または複素環式基を形成するものが挙げられる。置換基が低級アルキレンの場合は、該低級アルキレンは任意の２個の環構成原子との間で結合して架橋構造を形成する。好ましくは、該低級アルキレンは、カチオン性窒素原子と任意の環構成原子との間で結合して架橋構造を形成するものが好ましい。
　ここで「置換基群α」とは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルキレン、ヒドロキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルキルオキシミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基からなる群である。
　「低級アルキルオキシ」、「ヒドロキシ低級アルキルオキシ」、「低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルオキシミノ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルカルバモイル」、「ヒドロシキ低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキルオキシカルボニル」、「低級アルキルスルホニル」における低級アルキル部分も、上記「低級アルキル基」と同意義である。
「低級アルケニルオキシ」における低級アルケニル部分も、上記「低級アルケニル基」と同意義である。
「アリールオキシ」におけるアリール部分も、後述する「アリール」と同意義である。
　「置換もしくは非置換の低級アルキル」における置換基の好ましい態様としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、低級アルキルスルファモイル、、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリル等が挙げられる。
　「置換もしくは非置換の低級アルキル」の好ましい態様としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、フェネチル、４－ヒドロキシベンジル、４－メトキシベンジル、４－カルボキシベンジル等が挙げられる。
　「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。
　「シクロアルキル」とは炭素数３～１０、好ましくは炭素数３～８、より好ましくは炭素数３～７の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
　「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
　「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
　「芳香族炭素環」とは、上記アリールから導かれる環を意味する。
　「非芳香族炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」から選択される基を包含し、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、およびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
　「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」に対して、上記「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」から選択される１個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
　「炭素環」とは、上記「芳香族炭素環」および「非芳香族炭素環」または「非芳香族縮合炭素環」を包含する。
　「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上、好ましくは１～４個有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５～６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンズオキサジン、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合複素環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル等の３環の縮合複素環式基；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジン、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル等の非芳香族複素環式基を包含する。好ましくは５～６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。より好ましくは５～６員のヘテロアリールである。
　「芳香族複素環」とは、Ｏ，ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上、好ましくは１～４個有する、単環または２環以上の、芳香族環を意味する。２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」が縮合したものも包含する。
　「非芳香族複素環式基」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族性を示さない基を意味する。
　「複素環」とは、上記「複素環式基」から導かれる環を意味する。
　「置換もしくは非置換の炭素環式基」、「置換もしくは非置換の複素環式基」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換もしくは非置換のフェニル」、「置換もしくは非置換の１～３の窒素原子を含む６員の複素環式基」、「置換もしくは非置換の９員の二環式芳香族複素環」、「置換もしくは非置換の炭素環」および「置換もしくは非置換の複素環」の置換基としては、置換もしくは非置換の低級アルキル、および置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
　「置換もしくは非置換の炭素環式基」、「置換もしくは非置換の複素環式基」、「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換もしくは非置換のフェニル」、「置換もしくは非置換の１～３の窒素原子を含む６員の複素環式基」、「置換もしくは非置換の９員の二環式芳香族複素環」、「置換もしくは非置換の炭素環」および「置換もしくは非置換の複素環」における置換基の好ましい態様としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。
　「置換もしくは非置換のフェニル」、「置換もしくは非置換の１～３の窒素原子を含む６員の複素環式基」、「置換もしくは非置換の９員の二環式芳香族複素環」、「置換もしくは非置換の炭素環」および「置換もしくは非置換の複素環」における置換基のより好ましい態様としては、隣接する２個のヒドロキシ基であり、該環はさらにフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロシキ、メチル、メトシキおよび／またはカルボキシで置換されていてもよい。
　「１～３の窒素原子を含む６員の複素環式基」としては、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，３，５－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，２，３－トリアニル等が挙げられる。
　「９員の二環式芳香族複素環式基」としては、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル等が挙げられる。
　「窒素原子を１～３個含有する５員もしくは６員の複素環式基」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等が挙げられる。
　以下に式（Ｉ）の各部位における例または態様を示すが、本発明の範囲は下記に記載されるものに限定されない。
　Ｗは－ＣＨ２－、－Ｓ－または－Ｏ－である。好ましくは－ＣＨ２－である。
　Ｗが－ＣＨ２－のときは、Ｕは－ＣＨ２－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）―もしくは－Ｏ－であり、好ましくは、Ｕは－Ｓ－もしくは－Ｓ（＝Ｏ）－である。さらに好ましくはＵは－Ｓ－である。
　Ｗが－Ｓ－もしくは－Ｏ－のときは、Ｕは－ＣＨ２－である。
　「Ｌ」は置換もしくは非置換の低級アルキレンまたは置換もしくは非置換の低級アルケニレンである。好ましくは「Ｌ」は－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－または－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－であり、より好ましくは－ＣＨ２－である。ここで、Ｌにおける炭素原子間の二重結合の結合様式は、シス結合、トランス結合またはその混合のいずれであっても良い。
　Ｒ１の「置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基」の該環の好ましく態様は５～６員環であり、好ましい例としては、フェニル、ヒドロキシフェニル、置換基としてハロゲンを有するフェニル、アミノチアゾール、置換基としてハロゲンを有するアミノチアゾール、アミノチアジアゾール、チオフェン、フラン、ベンゾチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、アミノピリジンなどが挙げられる。
複素環式基のより好ましい例としては、以下に示される基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　Ｒ２Ｂが水素原子である場合、Ｒ２Ａの例としては、水素原子、置換もしくは非置換のアミノ、－ＳＯ３Ｈ、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、ヒドロキシ、または置換基を有しているカルボニルオキシが挙げられる。例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
の好ましい例としては、以下に示す置換アミノ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
以下に示す、置換アミノスルホニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（式中、環Ｃは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；
以下に示す、置換カルバモイル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（式中、環Ｂは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）；または
以下に示す、置換カルボニルオキシ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（式中、環Ｃは置換もしくは非置換の複素環式基を表す）などが挙げられる。
　あるいは、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは、一緒になって置換もしくは非置換のメチリデンを形成してもよく、好ましくは式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（Ｒ７は置換もしくは非置換の低級アルキルである）で示される基である。ここで、炭素原子間の二重結合の結合様式は、シス結合、トランス結合またはその混合いずれであっても良い。
好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
である。
　また、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは一緒になって、置換もしくは非置換の置換ヒドロキシイミノを形成してもよく、好ましくは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（式中Ｒ７は前記と同意義）で示される基である。
好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（式中、各記号は前期と同意義）である。
　「Ｒ４およびＲ５」の例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、ヒドロキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、４－ヒドロキシベンジル、４－メトキシベンジル、４－カルボキシベンジル、３，４－ジヒドロキシフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、およびチエニル等が挙げられる。
Ｒ４およびＲ５の好ましい組み合わせは、（Ｒ４、Ｒ５）が（水素原子、水素原子）、（メチル、水素原子）、（水素原子、メチル）、（メチル、メチル）、（エチル、水素原子）、（水素原子、エチル）、（エチル、エチル）、（フェニル、水素原子）、
（水素原子、フェニル）、（ジヒドロキシフェニル、水素原子）、（水素原子、ジヒドロキシフェニル）、（カルボキシメチル、水素原子）、（水素原子、カルボキシメチル）、（カルボキシエチル、水素原子）、（水素原子、カルボキシエチル）、（ヒドロキシエチル、水素原子）、（水素原子、ヒドロキシエチル）、（カルバモイルメチル、水素原子）、（水素原子、カルバモイルメチル）、（トリフルオロメチル、水素原子）、（カルボキシ、水素原子）、（カルバモイルエチル、水素原子）、（ベンジル、水素原子）、（ジヒドロキシベンジル、水素原子）等が挙げられる。
　上記置換ヒドロキシイミノの好ましい例としては、例えば、以下の基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　上記置換ヒドロキシイミノのより好ましい例として、以下の基が挙げれらる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　また、「Ｒ４およびＲ５が隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環もしくは置換もしくは非置換の複素環を形成」する場合は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（式中、各記号は前記と同意義である。）
におけるＲ４およびＲ５が、環上に置換基群αから選択される基を有していてもよいシクロアルカン、シクロアルケン、もしくは非芳香族複素環を形成してもよい。
例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
は、環上に置換基群αから選択される基を有していてもよい以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
であってよい。
　「Ｚ」の例としては、単結合、フェニル、ピリジルなどが挙げられる。特に好ましくは単結合である。
　「ｋ」は、０または１が好ましく、０が特に好ましい。
　この態様における好ましい例としては、以下に示すものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　本明細書で用いる「バイオアイソスター」とは、類似する生物学的特性をもたらす化学的および物理的類似性を有する基を意味する。したがって、本発明の「カルボキシラートアニオン（－ＣＯＯ－）のバイオアイソスター」は、カルボキシラートアニオンによってもたらされる生物学的特性と類似する生物学的特性をもたらす任意の基を意味する。具体的には、「カルボキシラートアニオン（－ＣＯＯ－）」と化学構造が比較的近似し、かつ酸性度、水溶性、および／または体内動態等の物性面で「カルボキシラートアニオン（－ＣＯＯ－）」とほぼ同等の傾向が期待され、かつ酸性プロトンを有する基を意味する。該酸性プロトン部分は、塩（例：アルカリ金属塩（例：Ｎａ塩））を形成していてもよい。それらは例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１１７６－１１８３、　Ｊ．Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　１９９３，　３６，　２４８５－２４９３、　Ｊ．Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　１９９２，　３５，　３６９１－３６９８、　Ｊ．Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　１９９５，　３８，　６１７－６２８、　Ｍｅｄ．　Ｒｅｓ．　Ｒｅｖ．　１９８３，　３，　９１－１１８、　Ｊ．Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　２００１，　４４，　１５６０－１５６３、　Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　Ｖｏｌ．４，　Ｎｏ．１，　４１－４４，　１９９４等に紹介されている。好ましくは、以下からなる群：－ＳＯ3 -、－ＳＯ2－Ｎ-－Ｒ13、－ＰＯ-－（ＯＲ13）、－ＰＯ2 -－（ＯＲ13）、－Ｎ-－ＣＯ－Ｒ13、－ＣＯ－Ｎ-－ＯＲ13、－ＣＯ－ＮＨ－Ｎ-－ＳＯ2－Ｒ13、－ＣＯ－Ｎ-－ＳＯ2－Ｒ13、－ＣＯ－ＣＨ＝Ｃ（Ｏ-）－Ｒ13、－Ｎ-－ＳＯ2－Ｒ13、－ＣＯ－Ｎ-－ＳＯ2－Ｒ13、－Ｎ-－ＳＯ2－Ｒ13、－ＣＯ－Ｎ-－ＣＯ－Ｒ13、－ＣＯ－Ｎ-－ＳＯ2－Ｒ13、－Ｎ-－ＣＯ－Ｒ13
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
（ここで、Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、低級アルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基および－ＣＯ２Ｒ１７からなる群から選択され、ここでＲ１７は水素、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ１４は電子吸引性を有する基である）から選択される。より好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
である。
　Ｒ１４は電子吸引性を有する基であれば、特に限定はないが、好ましい例として、フッ素、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＯＮＨ２、－ＣＮ，－Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、－ＳＯ２ＣＨ３または－ＳＯ２ＮＨ２などが挙げられる。
　「Ｒ３」は水素原子、または－ＯＣＨ３が好ましく、より好ましくは水素原子である。
　Ｅは、置換もしくは非置換の４級アンモニウムイオンを含む環状または非環状の２価の基である。Ｅは好ましくは環状の基であり、より好ましくは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（式中、破線は環内の結合を示し、カチオン性窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＧとの結合を示す。ただしＧがカチオン性窒素原子を結合している場合、破線は存在せず、Ｇがカチオン性窒素原子と結合していない場合、破線はカチオン性窒素原子と隣接原子との間の単結合を示すか、またはカチオン性窒素原子と任意の環構成原子との間の低級アルキレンを示す。）

または、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
（式中、カチオン性窒素原子からの結合手はLとの結合を示し、もう一方の結合手はＧとの結合を示す。また、Ｒｘは置換もしくは非置換の低級アルキルである。）

で示される、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の単環式または多環式の４級アンモニウムイオンを含む２価の基である。
「飽和もしくは不飽和の単環式の４級アンモニウムイオンを含む２価の基」の単環式基とは、１つのカチオン性窒素原子を含む３～８原子、好ましくは５～７原子から構成される飽和もしくは不飽和の単環式基を意味し、ここで環構成原子としては、酸素原子や硫黄原子または窒素原子等のヘテロ原子を含んでいてもよい。例えば、アジリジニウム、アゼチジニウム、ピロリジニウム、イミダゾリウム、ピペリジニウム、ピロリニウム、ピペラジニウム、ピリジニムウム、モルホリニウム、ホモピペリジニウム、ホモピペリジニムなどが挙げられる。好ましい例としては、以下に示すものが挙げられる。
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（式中、ｐは１～３の整数であり、Ｒｘは置換もしくは非置換の低級アルキルである）
　また、「飽和もしくは不飽和の多環式の４級アンモニウムイオンを含む２価の基」とは、１つのカチオン性窒素原子を含む６～１５原子から構成される飽和もしくは不飽和の多環式基を意味し、ここで環構成原子としては、酸素原子や硫黄原子または窒素原子等のヘテロ原子を含んでいてもよい。環構成原子数として、好ましくは６～１０原子である。ここで多環式基とは、縮合環式基、スピロ環式基、橋かけ環式基などを包含する。橋かけ環式基とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有して構成される環式基を示す。好ましい例としては、１つのカチオン性窒素原子を含む６～１０原子から構成される飽和の縮合環または橋かけ環である。具体的には、以下のような基などが挙げられる。
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
（式中、4級窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＧとの結合を示す。また、ｐは１～３の整数であり、ｎは１または２であり、Ｒｘはそれぞれ独立して置換もしくは非置換の低級アルキルである。）
　Ｅが非環状の基である場合、好ましくは以下に示される基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
（式中、Ｒｘはそれぞれ独立して置換もしくは非置換の低級アルキルである。）
　Ｅは、好ましくは、上記式（１）～（７７）から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である。該置換基は、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換基群αから選択される同一または異なる１以上の基である。置換基の好ましい態様としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、低級アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。より好ましい態様は、無置換もしくはヒドロキシでモノ置換またはジ置換された環である。ヒドロキシでモノ置換またはジ置換された環は、さらにその他の置換基で置換されていてもよい。
　Ｅのさらに好ましい例としては、上記式（１）～（７）、（１０）～（１２）、（１４）、（２５）～（２９）、（３１）、（４１）～（４４）、（４７）、（５０）、（５２）、（５３）、（６４）および（７３）からなる群から選択される基である。
特に、上記式（１）、（２）、（５）、（７）、（１０）、（１１）、（２６）～（２９）、（３１）および（４１）からなる群から選択される基が好ましい。
さらに上記式（２）、（５）、（１０）、（１１）、および（２６）からなる群から選択される基がより好ましい。
　Ｇは、好ましくは単結合、または置換もしくは非置換の低級アルキレンである。より好ましくは、単結合、メチレンまたはエチレンである。
　Ｄは、好ましくは、単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ６－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－ＮＲ６－，－Ｎ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ＝Ｎ－，－Ｃ＝Ｎ－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｎ＝ＣＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－，－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－，－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－，－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－，－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－ＮＲ６－，－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－，－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｓ－，－Ｓ（＝Ｏ）－，－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ６－，－ＮＲ６－Ｓ（＝Ｏ）２－，－ＮＲ６－ＣＨ２－，－ＣＨ２－ＮＲ６－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－ＮＲ６－である。
より好ましくは、単結合、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－または－ＮＲ６－である。さらに好ましくは、単結合、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－である。
例えば、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－で表される基は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
（式中、Ｒ６は前記と同意義であり、破線の結合は該結合がシス、トランスまたはそれらの混合体であることを意味する）を意味し、すなわち式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
（式中、Ｒ６は前記と同意義である）
で示される基およびそれらの混合体を包含する。
Ｇ－Ｄ－Ｒ１０の好ましい態様の一つとしては、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
（式中、各記号は前記と同意義である）
から選択される基である。
Ｒ６は、好ましくは水素原子、非置換の低級アルキル、ハロ低級アルキル、またはカルボキシ、カルバモイルまたは低級アルキルオキシカルボニルで置換された低級アルキルである。
Ｒ６は、より好ましくは水素原子、非置換の低級アルキル、またはカルボキシで置換された低級アルキルである。
Ｒ６は、さらに好ましくは、水素原子、メチル、エチル、または式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
（式中、Ｍｅはメチルを意味する）
から選択される基である。
　Ｒ１０が「１）置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換の１～３の窒素原子を含む６員の複素環式基」である場合、好ましい例としては、置換フェニルであり、該置換基の好ましい態様としてはヒドロキシおよび／またはハロゲンである。より好ましい態様としては、少なくとも２つの隣接した環構成原子に結合したヒドロキシで置換されたフェニルであり、該フェニルはさらにハロゲンで置換されていてもよい。
「置換もしくは非置換の１～３の窒素原子を含む６員の複素環式基」である場合の好ましい例は、置換ピリジルであり、該置換基の好ましい態様はヒドロキシおよび／またはハロゲンである。より好ましい態様は、少なくとも２つの隣接したヒドロキシで置換されたピリジルであり、該ピリジルはさらにハロゲンで置換されていてもよい。
Ｒ１０の好ましい例は、少なくとも２つの隣接したヒドロキシで置換されたフェニルまたは少なくとも２つの隣接したヒドロキシで置換された２－ピリジルであって、さらにハロゲンで置換されていてもよい。
例えば、以下に示される基などが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
（式中、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１５またはＯＲ１５であり、Ｒ１５はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルである）
さらに好ましい例としては、以下に示される基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085


（式中、Ｒ１２はそれぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子である）
「置換もしくは非置換の９員の二環式芳香族複素環式基」とは、置換もしくは非置換の９原子から構成される二環式芳香族複素環式基を意味し、具体的には式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
（式中、環Ｅは５員の置換もしくは非置換の芳香族複素環であり、環Ｆは６員の置換もしくは非置換の芳香族複素環であり、環Ｅまたは環Ｆの結合手はＤに結合する）で示される。
Ｒ１０が「２）置換もしくは非置換の９員の二環式芳香族複素環式基」の場合、該置換基の好ましい態様としてはヒドロキシおよび／またはハロゲンである。より好ましい態様としては、少なくとも２つの隣接したヒドロキシで置換された二環式芳香族複素環式基であり、該基はさらにハロゲンで置換されていてもよい。
Ｒ１０が「２）置換もしくは非置換の９員の二環式芳香族複素環式基」の場合、好ましい例としては、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
（式中、環Ｅは５員の置換もしくは非置換の芳香族複素環であり、環Ｆは６員の置換もしくは非置換の芳香族複素環であり、環Ｅの結合手はＤに結合する）
で示される基である。
より好ましい例としては、置換ベンズイソキサゾリルまたは置換ベンズイミダゾリルである。該置換基の好ましい態様としてはヒドロキシおよび／またはハロゲンである。より好ましい態様としては、少なくとも２つの隣接したヒドロキシで置換されたベンズイソキサゾリルまたはベンズイミダゾリルであり、さらにハロゲンで置換されていてもよい。
例えば、以下に示される基などが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
（式中、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１５またはＯＲ１５であり、Ｒ１５はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルである）
　Ｒ１０が「３）以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
で示される基」の場合において、環Ｂは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環である。該環は好ましくは５～６員環である。環Ｂの好ましい例としては、置換フェニル、置換ピリジル等が挙げられる。該置換基の好ましい態様としては、ヒドロキシおよび／またはハロゲンである。環Ｂのさらに好ましい態様としては、少なくとも２つの隣接したヒドロシキで置換されたフェニルまたはピリジルであり、この場合さらに１以上のハロゲンで置換されていてもよい。
　Ｙは－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、好ましくは－Ｃ（＝Ｏ）－である。
　Ｑはそれぞれ独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ８－、－ＣＲ８Ｒ９－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－または－Ｎ＝ＣＨ－であり、好ましくは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ８－、－ＣＲ８Ｒ９－、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｎ＝ＣＨ－である。より好ましくは－ＣＲ８Ｒ９－、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｎ＝ＣＨ－である。
　ｍは１～３の整数であり、好ましくは１または２であり、より好ましくは１である。
　Ｒ１０が以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
で示される基の場合、好ましい例としては式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
（式中、ｍは１または２であり、
ｍ＝１の場合、Ｑは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ８－、－ＣＲ８Ｒ９－、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｎ＝ＣＨ－であり、
ｍ＝２の場合、Ｑはそれぞれ独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ８－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、－ＣＮ－、ヒドロキシまたはＯＲ１５であり、および
Ｒ１５は低級アルキルまたはハロ低級アルキルである。）
である。例えば、具体的には以下に示される基などが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
（式中、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１５またはＯＲ１５であり、Ｒ１５はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルである）
　より好ましい態様としては、以下に示される基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
（式中、Ｒ１２は前記と同意義である。）

さらに好ましい態様としては、以下に示される基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
Ｒ１２は、好ましくは水素原子、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５または－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１５であり、Ｒ１５はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルである。
Ｒ１２は、より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子または－ＣＮである。
Ｒ１１は、好ましくはカルボキシラートアニオン（－ＣＯＯ－）または式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
で示される基である。
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
は好ましくは、式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
である。
　化合物（Ｉ－１）の好ましい実施形態を以下に例示する。実施形態１～３で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。
（実施形態１）
Ｘは－Ｎ＝、－ＣＨ＝または－ＣＣｌ＝であり、
Ｒ４は水素原子、メチルまたはカルボキシメチルであり、Ｒ５は水素原子、メチルまたはカルボキシメチルであり、
Ｒ１１はカルボキシラートアニオンまたは以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
で示される基であり、
Ｅは前記の式（１）、（２）、（５）、（７）、（１０）、（１１）、（２６）～（２９）、（３１）および（４１）からなる群から選択される基であり、
Ｇは単結合、メチレンまたはエチレンであり、
Ｄは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、１－カルボキシエチルまたは２－カルボキシプロパン－２－イルであり、
Ｒ１０は、置換フェニルまたは置換ピリジルであり、かつ該置換基として少なくとも２つの隣接した環構成原子に結合したヒドロキシを有する。
（実施形態２）
　Ｘは－Ｎ＝、－ＣＨ＝または－ＣＣｌ＝であり、
Ｒ４は水素原子、メチルまたはカルボキシメチルであり、Ｒ５は水素原子、メチルまたはカルボキシメチルであり、
Ｒ１１はカルボキシラートアニオンまたは以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
で示される基であり、
Ｅは前記の式（１）、（２）、（５）、（７）、（１０）、（１１）、（２６）～（２９）、（３１）および（４１）からなる群から選択される基であり、
Ｇは単結合、メチレンまたはエチレンであり、
Ｄは単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ１０は置換ベンズイソキサゾリルまたは置換ベンズイミダゾリルであり、かつ該置換基として少なくとも２つの隣接した環構成原子に結合したヒドロキシを有する。
（実施形態３）
Ｘは－Ｎ＝、－ＣＨ＝または－ＣＣｌ＝であり、
Ｒ４は水素原子、メチルまたはカルボキシメチルであり、Ｒ５は水素原子、メチルまたはカルボキシメチルであり、
Ｒ１１はカルボキシラートアニオンまたは以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
で示される基であり、
Ｅは前記の式（１）、（２）、（５）、（７）、（１０）、（１１）、（２６）～（２９）、（３１）および（４１）からなる群から選択される基であり、
Ｇは単結合、メチレンまたはエチレンであり、
Ｄは単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ１０は以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
（式中、ｍが１または２であり、
ｍ＝１の場合、Ｑは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ８－、－ＣＲ８Ｒ９－、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｎ＝ＣＨ－であり、
ｍ＝２の場合、Ｑはそれぞれ独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ８－、－Ｃ（＝Ｏ）－またはであり、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子またはメチル、エチル、トリフルオロメチルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ－またはＯＲ１５であり、Ｒ１５はメチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルである。）で示される。
　式（Ｉ）のセフェム骨格上の置換位置の命名は、以下のとおりとする。本明細書中における３位側鎖、４位側鎖および７位側鎖とは、下記セフェム骨格の３位、４位および７位に結合している基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　式（Ｉ）のエステル体とは、好ましくは７位側鎖上におけるエステル体を包含する。７位側鎖上のカルボキシ基におけるエステル体は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
（式中、各記号は前記と同意義である。）
で示されるＲ1またはＲ2AもしくはＲ2Bの末端において、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、カルボキシ基、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、置換基を有しているカルボニルオキシ基等におけるカルボキシ基がエステル構造を有しているもの（例えば、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）の場合、カルボキシ保護基等のエステル残基を示すＲaとともに示される－ＣＯＯＲaという構造で示される。）などを挙げることができ、体内で容易に代謝されてカルボキシの状態になるエステルを包含する。
　上記のカルボキシ等の保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．（１９９１年）等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えば、低級アルキル（例：メチル、エチル、ｔ－ブチル）、低級アルキルカルボニルオキシメチル（例：ピバロイル）、置換されていてもよいアリールアルキル（例：ベンジル、ベンズヒドリル、フェネチル、ｐ－メトキシベンジル、ｐ－ニトロベンジル）、シリル基（例：ｔ－ブチルジメチルシリル、ジフェニルｔ－ブチルシリル）等が挙げられる。
　式（Ｉ）の７位側鎖上のアミノ基における保護体とは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
（式中、各記号は前記と同意義であり、Ｒ1および／またはＲ2Aがアミノ基を有している場合、その保護体は、－ＮＨＲcという式で表され、ここでＲcはアミノ保護基を表わす。）
で示される、環上のアミノ基が保護されている構造を意味する。該アミノ保護基は、体内で容易に代謝されてアミノになる基も包含する。上記のアミノ保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．（１９９１年）等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えば、低級アルキルオキシカルボニル（例：ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル）、置換されていてもよいアラルカノイル（例：ベンゾイル、ｐ－ニトロベンゾイル）、アシル（例：ホルミル、クロロアセチル）等が挙げられる。
　本発明化合物（Ｉ）は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
　例えば、式（Ｉ）における
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
を包含する。
　本発明化合物（Ｉ）は、式（Ｉ）におけるＥに含まれる４級アンモニウムイオンと、式（Ｉ）の４位の置換基（即ち、－ＣＯＯ-のバイオアイソスター）との間で双性イオンを形成する。例えば、４位の置換基がテトラゾリル基である場合、テトラゾリル基は負の電荷を帯びているが、式（Ｉ）中の他の構造部分からプロトンの供与を受けることにより、
式（Ｉ）における、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
































が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
で示される構造を示すことがあり、このような場合も本発明化合物（Ｉ）に包含される。他のカルボキシラートアニオン（－ＣＯＯ-）のバイオアイソスターの場合も同様である。
　また、式（Ｉ）におけるＥは、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
（式中、各記号は前記と同意義である）
などの共鳴構造を包含する。
　式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、123Ｉおよび36Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
　式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）を参照にできる。14Ｃ－標識化合物は、14Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　式（Ｉ）で示される化合物の塩とは、７位のカルボキシ基および／または７位側鎖アミノ基が無機酸や有機酸と塩を形成しているもの、ならびに３位側鎖４級アミン部位が、カウンターアニオンと塩を形成しているものを包含する。
　式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解などを受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸などにより加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシ基を有する場合は、例えばヒドロキシ基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ3ＣＯＯ－、Ｃ2Ｈ5ＣＯＯ－、ｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ15Ｈ31ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ－、ＣＨ3ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯ－、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2ＣＯＯ－、ＣＨ3ＳＯ3－、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ3－、ＣＦ3ＳＯ3－、ＣＨ2ＦＳＯ3－、ＣＦ3ＣＨ2ＳＯ3－、ｐ－ＣＨ3－Ｏ－ＰｈＳＯ3－、ＰｈＳＯ3－、ｐ－ＣＨ3ＰｈＳＯ3－が挙げられる。
　式（Ｉ）で示される化合物の合成において、次式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
（式中、Ｙは脱離基であり、Ｕ、Ｗ、Ｒ3およびＲ11は前記と同意義であり、Ｐは前記で定義した保護基である）
で示される化合物（またはその塩）は、中間体として好ましい。
　脱離基としては、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、メタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が例示される。
　下記の一般的合成法および実施例に記載するように、式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、上記中間体のセフェム骨格の３位、４位および７位にそれぞれ側鎖部位を結合することにより得られる。上記保護基Ｐとしては、以下の一般的合成において記載する保護基が挙げられるが、好ましい例としては、ベンズヒドリル基、パラメトキシベンジル基、トリチル基、２，６－ジメトキシベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基または２-（トリメチルシリル）エトキシメチル基などが挙げられる。
　（一般合成法）
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
（式中、Ｗ、Ｕ、Ｒ1、Ｒ2A、Ｒ2B、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、Ｌ、Ｅ、ＧおよびＤは前記と同意義であり、Ｐは保護基を示し、Ｙは脱離基（たとえば、ハロゲン（Ｃｌ，　Ｂｒ，　Ｉ，　Ｆ）、メタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）を示す。）
　１）７位側鎖形成：化合物（Ｘ）の合成
工程１
　化合物（ＶＩＩＩ）を、化合物（ＩＸ）との縮合反応に付すことにより、化合物（Ｘ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。反応温度は通常、約－１００～１００℃、好ましくは約－８０～２０℃、より好ましくは約－６０～－２０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５～２４時間である。
　２）３位側鎖形成：化合物（Ｉ）の合成
工程２
　化合物（Ｘ）を、化合物（ＸＩ）と反応させた後、当業者周知の方法により脱保護反応に付すことにより、化合物（Ｉ）を得る。化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩ）との反応の溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。反応温度は通常、約－１００～１００℃、好ましくは約－８０～５０℃、より好ましくは約－４０～０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５～２４時間である。
　式（Ｉ）で示される化合物が４位にカルボキシラートアニオン（－ＣＯＯ－）を有する化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
[式中、Ｒａは水素原子またはカルボキシ保護基、Ｒｃは水素原子またはアミノ保護基であり、Ｕ、Ｗ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２ＢおよびＲ３は前記と同意義であり、Ｐ－は４級アンモニウムイオンの対イオン（ハロゲン等）を示し、Ｙは脱離基（たとえば、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、メタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）を示し、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
は、セフェム３位側鎖の４級アンモニウム基部分を包含する式（Ｉ）の以下の部分：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
（式中、各記号は前記と同意義である）を示す。]

１）７位アミド化および３位側鎖形成；化合物（ＸＸ）の合成
　工程１（７位アミド化反応）：
　市販または文献（例：特開昭６０－２３１６８４、特開昭６２－１４９６８２など）に記載の方法に準じて合成される化合物（ＶＩｂ）および所望の側鎖に対応する式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
（式中、Ｒｐｒｏは水素原子またはカルボキシ保護基であり、その他の記号は前記と同意義である）で示される化合物を反応させることにより、化合物（Ｘ）が得られる。この場合、好ましくは、Ｒaはカルボキシ保護基、Ｒｐｒｏは水素原子である。
式（ＩＸＡ）の化合物は、市販試薬および／または公知の方法を用いて得ることができる。
　化合物（ＩＶＡ）の使用量は、化合物（ＶＩｂ）１モルに対して通常、約１～５モル、好ましくは１～２モルである。
　反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
　反応温度は通常、約－４０～８０℃、好ましくは約－２０～５０℃、より好ましくは約－１０～３０℃である。
　上記アミド化反応は、カルボキシ部分を反応性誘導体（例：無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル）に変換して行ってもよい。該無機塩基としてはアルカリ金属(例：Ｎａ、Ｋ等)、アルカリ土類金属(例：Ｃａ，Ｍｇ)などが、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどが、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミドなどが例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル(例：ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステルなど)、ｐ－ニトロフェニルエステル、２,４－ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステルなどが例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステル(例：２－ピリジルチオールエステル)などが例示される。また上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いてもよい。縮合剤としては例えば、１－ジメチルアミノプロピル－３－エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣＤ・ＨＣｌ）、Ｎ,Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ’－チオカルボニルジイミダゾール、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１,２－ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルキルオキシアセチレン、２－クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２－フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、無水トリフルオロ酢酸などが用いられる。
　工程２（３位側鎖形成反応）：
　化合物（Ｘ）と対応する３級アミンを反応させることにより化合物（ＸＸ）が得られる。この場合、好ましくは、Ｒａはカルボキシ保護基である。
　対応する３級アミンの使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して通常１～５モル、好ましくは１～２モルである。
　反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
　反応温度は、通常、－２０～６０℃、好ましくは－１０～４０℃、より好ましくは０～２０℃である。
　また、化合物（ＸＸ）においてＵがＳである化合物は、化合物（ＸＸ）においてＵがＳ（＝Ｏ）である化合物をを還元することにより得ることができる。還元剤としては、ヨウ化カリウム－アセチルクロライド等が挙げられる。

３）３位側鎖形成および７位アミド化；化合物（ＸＸ）の合成
　工程３（３位側鎖形成反応）：
　化合物（ＶＩｂ）と対応する３級アミンを反応させることにより化合物（ＸＩＩＩ）が得られる。この場合、好ましくは、Ｒａはカルボキシ保護基であり、Ｒｃはアミノ保護基である。
　対応する３級アミンの使用量は、化合物（ＶＩｂ）１モルに対して通常１～５モル、好ましくは１～２モルである。
　反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
　反応温度は、通常、－２０～６０℃、好ましくは－１０～４０℃、より好ましくは０～２０℃である。
なお、第二工程および第三工程の３位側鎖形成反応において用いる３級アミン部分（項目１の置換基Ｅに対応する）は、いずれも市販の試薬、公知の方法および／または本明細書に記載の方法によって得ることができる。
　第四工程（７位アミド化反応）：
　化合物（ＸＩＩＩ）および化合物（ＩＸＡ）を反応させることにより、化合物（ＸＸ）が得られる。この場合、好ましくは、Ｒａはカルボキシ保護基、Ｒｃはアミノ保護基、ＲｐｒｏおよびＲｅは水素原子である。
　化合物（ＩＸＡ）の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して通常、約１～５モル、好ましくは１～２モルである。
　反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
　反応温度は通常、約－４０～８０℃、好ましくは約－２０～５０℃、より好ましくは約－１０～３０℃である。
　上記アミド化反応は、カルボキシ部分を反応性誘導体（例：無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル）に変換して行ってもよい。該無機塩基としてはアルカリ金属(例：Ｎａ、Ｋ等)、アルカリ土類金属(例：Ｃａ，Ｍｇ)などが、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどが、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミドなどが例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル(例：ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステルなど)、ｐ－ニトロフェニルエステル、２,４－ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステルなどが例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステル(例：２－ピリジルチオールエステル)などが例示される。また上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いてもよい。縮合剤としては例えば、１－ジメチルアミノプロピル－３－エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣＤ・ＨＣｌ）、Ｎ,Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ’－チオカルボニルジイミダゾール、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１,２－ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルキルオキシアセチレン、２－クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２－フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、無水トリフルオロ酢酸などが用いられる。
　また、化合物（ＸＸ）においてＵがＯである化合物は、化合物（ＶＩｂ）においてＵがＯである化合物を用いることにより得ることができる。
４）脱保護反応：
　第五工程：
　化合物（ＸＸ）を当業者周知の方法により脱保護反応に付すことにより化合物（Ｉ）が得られる。
　反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、2種以上を混合して使用してもよい。
　反応温度は通常、約－３０～１００℃、好ましくは約０～５０℃、より好ましくは約０～１０℃である。
　触媒としては、ルイス酸（例：ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４）、プロトン酸（例：ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣＯＯＨ）等が使用できる。
　なお得られた化合物（Ｉ）を更に化学修飾してエステル体、もしくはその７位のチアゾール環上のアミノにおける保護体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を合成することもできる。
　保護基（アミノ保護基、ヒドロキシ保護基など）としては、例えばエトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどの、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．（１９９１年）などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法［例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．（１９９１年）参照］などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著（１９８９年）など］によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
また、式（Ｉ）で示される化合物が４位にテトラゾール環を有する場合は、上記スキーム１で用いる化合物（ＶＩＩＩ）をスキーム３の手順に従って調製することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
式中、Ｗ、Ｕ、Ｒ3およびＬは前記と同意義であり、Ｐは保護基を示し、Ｙは脱離基（たとえば、ハロゲン（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ）、メタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）を示す。
　工程１
　化合物（ＩＩ）の７位側鎖のアミノ基を当業者周知の方法により保護基で保護し、化合物（ＩＩＩ）を得る。使用できる保護基としては、下記に例示するアミノ保護基が挙げられる。
　工程２
　化合物（ＩＩＩ）の４位のカルボキシ基を当業者周知の方法によりアミド化し、化合物（ＩＶ）を得る。このアミド化には、予め保護基で保護したアミン化合物を用いてもよいし、アミド化した後に４位側鎖のアミド基を保護してもよい。使用できる保護基としては、下記に例示するアミド保護基が挙げられる。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
　反応温度は通常、約－１００～１００℃、好ましくは約－８０～５０℃、より好ましくは約－８０～－４０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５～２４時間である。
　工程３
　化合物（ＩＶ）を、アジ化水素、トリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ3）、アジ化水素酸塩類（例：アジ化ナトリウム、テトラ　ｎ－ブチルアンモニウムアジド、テトラメチルグアニジニウムアジド）等と反応させてテトラゾール環を形成させ、化合物（Ｖ）を得る。
　トリメチルシリルアジドの使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して通常、約１～１００モル、好ましくは１～３０モルである。反応溶媒としては、例えば、水、アルコール類（例：メタノール、エタノール等）、カルボン酸（例：酢酸等）が挙げられる。反応温度は通常、約０～１００℃、好ましくは約１０～９０℃、より好ましくは約１０～５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５～２４時間である。
　工程４
　化合物（Ｖ）を当業者周知の方法により脱保護反応に付すことにより化合物（ＶＩ）を得る。
　工程５
　当業者周知の方法により化合物（ＶＩ）の３位側鎖の水酸基をハロゲン化し、化合物（ＶＩＩ）を得る。使用できるハロゲン化剤としては、例えば、ホスゲン、トリホスゲン等が挙げられる。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。反応温度は通常、約－１００～１００℃、好ましくは約－８０～５０℃、より好ましくは約－２０～３０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５～２４時間である。
　工程６
　化合物（ＶＩＩ）を当業者周知の方法により脱保護反応に付すことにより、７位のアミノ保護基を脱保護し、化合物（ＶＩＩＩａ）を得る。
　上記反応に使用できる保護基（アミノ保護基、ヒドロキシ保護基など）としては、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．（１９９１年）などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．（１９９１年）参照）などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著（１９８９年）など）によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
　例えば、アミノ保護基としては、フタルイミド、低級アルキルオキシカルボニル（ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等）、低級アルケニルオキシカルボニル（アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）等）、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、（置換）アラルカノイル（ｐ－ニトロベンゾイル等）、アシル（ホルミル、クロロアセチル等）、（置換）アリールアルキル（トリチル等）、ベンズヒドリル（ＢＨ）などが例示される。
　例えば、ヒドロキシ保護基としては、例えば、Ｃ1－Ｃ4アルキルオキシカルボニル（例えば、ｔ－ブチルオキシカルボニル）などの低級アルキルオキシカルボニル、ハロゲン化（Ｃ1－Ｃ3）アルキルオキシカルボニル（例えば、２－ヨードエチルオキシカルボニル、２，２，２－トリクロロエチルオキシカルボニル）などのハロゲン化低級アルキルオキシカルボニル、ベンゼン環に置換分（群）を有することあるフェニル（Ｃ1－Ｃ4）アルキルオキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、ｏ－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル）などのアリール（低級）アルキルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、トリ（Ｃ1－Ｃ4）アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル）などのトリ（低級）アルキルシリル、Ｃ1－Ｃ4アルキルオキシメチル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ1－Ｃ4アルキルオキシ（Ｃ1－Ｃ4）アルキルオキシメチル（例えば、２－メトキシエトキシメチル）、Ｃ1－Ｃ4アルキルチオメチル（例えば、メチルチオメチル）などの置換メチル、テトラヒドロピラニル、などが例示される。
　上記に記載した脱保護反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルまたはそれらの混合溶媒等の溶媒中、ルイス酸（例：ＡｌＣｌ3、ＳｎＣｌ4、ＴｉＣｌ4）、プロトン酸（例：ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、ＨＣＯＯＨ）等を用いて行えばよい。
　なお得られた化合物（Ｉ）を更に化学修飾してエステル体、もしくはその７位のチアゾール環上のアミノにおける保護体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を合成することもできる。
　本発明化合物は、スペクトルの広い抗菌活性を有し、ヒトを含む各種哺乳動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、日和見感染等の予防又は治療のために使用され得る。
　本発明化合物は、特にグラム陰性菌、好ましくは、腸内細菌科のグラム陰性菌（大腸菌、クレブシエラ、セラチア、エンテロバクター、シトロバクター、モルガネラ、プロビデンシア、プロテウス等）、呼吸器に定着するグラム陰性菌（ヘモフィルス、モラキセラ等）およびブドウ糖非発酵のグラム陰性菌（緑膿菌、緑膿菌以外のシュードモナス、ステノトロフォモナス、バークホルデリア、アシネトバクター等）に対して高い抗菌活性を示す。これらのグラム陰性菌が産生するクラスＡ、Ｂ、ＣおよびＤに属するβ－ラクタマーゼに安定であり、ＥＳＢＬ産生菌などの各種β－ラクタム薬耐性グラム陰性菌に高い抗菌活性を有する。特にＩＭＰ型、ＶＩＭ型，Ｌ－１型などを含むクラスＢに属するメタロ－β－ラクタマーゼに対しても極めて安定であるので、セフェムやカルバペネムを含む各種β－ラクタム薬耐性グラム陰性菌に対しても有効である。また本発明化合物は、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎ブドウ球菌（ＰＲＳＰ）等を含むグラム陽性菌に対しても抗菌活性を有している。さらに好ましい化合物は、体内動態として、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、および／または組織移行性が顕著である等の特徴も有している。また好ましい化合物は発熱を示さない、腎毒性を示さないなど副作用の点で安全である。また好ましい化合物は、水溶性が高く、特に注射薬として好適である。
　本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。
　本発明化合物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤として非経口または経口的に投与できるが、好ましくは注射剤として投与される。投与量は、通常、患者または動物の体重１ｋｇ当たり、約０．１～１００ｍｇ／日、好ましくは約０．５～５０ｍｇ／日を、所望により１日２～４回に分割して投与すればよい。注射剤として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留水、生理食塩水などであり、またｐＨ調節のための塩基等を使用してもよい。カプセル剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合の担体は、公知の賦形剤(例：デンプ
ン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど)、結合剤(例：デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロ－ス、ヒドロキシプロピルセルロ－ス、結晶セルロ－スなど)、滑沢剤(例：ステアリン酸マグネシウム、タルクなど)等である。
　以下に、実施例、参考例、試験例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
　各略語の意味は以下の通りである。
Ａｃ：アセチル
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル
ＢＨ：ベンズヒドリル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｉ－Ｐｒ：イソプロピル
ｍＣＰＢＡ：ｍ－クロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル
ＯＤＳ：オクタデシルシリル
ＰＭＢ：パラメトキシベンジル
ｔ－Ｂｕ：ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＷＳＣＤ：Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
　実施例１
化合物（Ｉ－１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
工程（１）： 化合物１ｄ → 化合物１ｅ
１ｄ（１２．６ ｇ、７６ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２３．０ ｇ、１６６ ｍｍｏｌ）、パラメトキシベンジルクロリド（２２．７ ｍＬ、１６６ ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５．６７ ｇ、３８ ｍｍｏｌ）を加え、７０ ℃で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取することにより、１ｅ（２２．７ ｇ、収率７４%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.05 (2H, s), 5.17 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz).
　工程（２）： 化合物１ｅ → 化合物１ｆ
１ｅ（２２．４ ｇ、５５ ｍｍｏｌ）をメタノール（５５ ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５５ ｍＬ）に溶解し、2 mmol/L水酸化ナトリウム水溶液（８３ ｍＬ、１６５ ｍｍｏｌ）を加え、１．５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテルを加え、水層を分取した。水層を２ ｍｏｌ／Ｌ塩酸水でｐＨ＝３．０に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮し、減圧下乾燥することにより、１ｆ（２０．５ ｇ、収率８８%）を桃色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.67 (2H, s), 5.11 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19-7.24 (4H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.7 Hz).
　工程（３）： 化合物１ｆ → 化合物１ｇ → 化合物１ｈ
１ｆ（４５．７ ｇ、１０８ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（350 mL）溶液にジフェニルジアゾメタン（２３．０ ｇ、１１８ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下し、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、減圧下乾燥することにより、１ｇを黄色フォームとして得た。得られた１ｇは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた１ｇ全量のジクロロメタン（６４０ ｍｌ）溶液を0 ℃まで冷却した後、Dess-Martin Periodinane（５０．４ ｇ、１１９ ｍｍｏｌ）を加え、0 ℃で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧下でジクロロメタンを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取することにより、１ｈ（５１．１ ｇ、収率８０%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.86 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.68 (2H, d, J = 8.66 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.66 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.41 Hz), 7.19 (1H, s), 7.25-7.27 (5H, m), 7.36-7.38 (7H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.41 Hz), 9.74 (1H, s).
　工程（４）： 化合物１ｈ → 化合物１ｉ
１ｈ （５１．１ ｇ, ８７ ｍｍｏｌ）を１，４-ジオキサン（６００ ｍｌ）、水（２００ ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、0 ℃まで冷却した後、アミド硫酸（１６．９ ｇ, １７４ ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（１９．６ ｇ, １７４ ｍｍｏｌ）を順に加え、０ ℃で３０分間攪拌した。反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム（３６．２ ｇ, ３４８ ｍｍｏｌ）の水溶液をゆっくりと加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取することにより、１ｉ （５１．４ ｇ, ９８%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.71 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.69 (2H, d, J = 8.59 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.59 Hz), 6.97-6.99 (3H, m), 7.26-7.28 (6H, m), 7.36-7.38 (5H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.84 Hz).
　工程（５）： 化合物１ｉ → 化合物１ｂ
１ｉ（９．０７ ｇ, １５ ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（９０ ｍＬ）溶液を0 ℃まで冷却した後、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２３ ｇ, １６．５ ｍｍｏｌ）、１－（２－アミノエチル)ピロリジン（２．２６ ｍＬ, １８ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（３．７４ ｇ, １９．５ ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で3時間半攪拌した。減圧下でジメチルホルムアミドを留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取することにより、１ｂ（６．７３ ｇ、収率８７%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74-1.77 (4H, m), 2.57-2.60 (4H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.96 Hz), 3.78-3.81 (5H, m), 3.83 (3H, s), 5.09 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.66 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.66 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.03 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.66 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.66 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.03 Hz).

工程（６）： 化合物１ａ ＋ 化合物１ｂ → 化合物（Ｉ－１）
１ａ（６３７ mg、０．８０ ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５ ｍＬ）溶液を１０ ℃まで冷却した後、１ｂ（４１３ mg、０．８０ ｍｍｏｌ）を加え、減圧脱気した。ヨウ化ナトリウム（２４０ mg、１．６ ｍｍｏｌ）を加え、１５ ℃で６時間攪拌した。ＤＭＦ（４．５ ｍＬ）を加えた後、－４０ ℃に冷却し、三臭化リン （１５１μL、１．６ ｍｍｏｌ）を加え、－４０ ℃で３０分間攪拌した。反応混合物を氷冷した5%食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより1cを褐色固体として得た。得られた1cは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた１ｃ全量をジクロロメタン （１０ ｍｌ）に溶解させ、－４０ ℃まで冷却した後、アニソール(０．８７ ｍＬ, ８．０ ｍｍｏｌ)と2 mol/L-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液（４．０ ｍＬ, ８．０ ｍｍｏｌ）を順に加え、0 ℃で30分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、及び少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。容器に残した不溶物に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え、水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィ（水－アセトニトリル）により精製した。所望の化合物を含む分画に0.2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えpH=6.0に調整した後、少量のドライアイスを加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することによりI-1を黄色粉末として得た。
収量、収率: ２６６ mg, （４３%）
1H-NMR (D2O) δ: 1.50 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.22 (4H, s), 3.55-3.71 (8H, m), 3.99-4.11 (3H, m), 4.22 (1H, d, J = 14.18 Hz), 5.39 (1H, d, J = 4.89 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.89 Hz), 6.97 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 7.78 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.78 Hz).
　実施例２
化合物（Ｉ－２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
工程（１）： 化合物２ａ ＋ 化合物１ｂ → 化合物 （Ｉ－２）
化合物２ａ（７５７ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）と化合物１ｂ（４１３ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）から、化合物Ｉ－１の合成と同様な方法により化合物 Ｉ－２を黄色の粉末として得た。 収量: ２１３ mg, （３３%）
1H-NMR (D2O) δ: 2.22 (4H, s), 2.67-2.77 (2H, m), 3.52-3.70 (7H, m), 3.97-4.11 (3H, m), 4.23 (1H, d, J = 14.18 Hz), 4.80 (1H, d, J = 8.28 Hz), 4.98 (1H, dd, J = 8.97, 4.20 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.89 Hz), 5.86 (1H, d, J = 4.89 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.78 Hz), 7.02 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 7.78 Hz).
MS (m+1) = 774.01
　実施例３
化合物（Ｉ－３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000121

工程（１）: 化合物３ｂ → 化合物３ｃ
化合物３ｂ（６．３１ ｇ, ３２．５ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ ｍＬ）溶液にＮ－クロロスクシンイミド（４．７７ ｇ, ３５．７ ｍｍｏｌ）を加えた。６０度で１時間攪拌した後、不溶性固体を濾取、乾燥して化合物3cを得た。収量: ６．１５ ｇ, （８３%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 4.09 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.16 (1H, s).
　工程（２）: 化合物３ｃ → 化合物３ｄ
化合物３ｃ（６．８３ ｇ, ３０ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、三臭化ホウ素（９．４３ ｍＬ, １００ ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で2時間攪拌した後、氷の中に注意深く加えた。ジクロロメタンを減圧留去し、析出した固体を濾取、乾燥して化合物3dを得た。 収量: ５．５７ ｇ, （９３%）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 5.15 (2H, s), 7.10 (1H, s).
　工程（３）: 化合物３ｄ → 化合物３ｅ
化合物３ｄ（５．５７ ｇ, ２７．８ ｍｍｏｌ）から１ｅの合成と同様の方法によって化合物３ｅを無色の固体として得た。収量: ８．４５ ｇ, （６９%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.12 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.17 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.54 Hz).
　工程（４）： 化合物３ｅ → 化合物３ｆ
化合物３ｄ （８．４５ ｇ, １９．２ ｍｍｏｌ）から、化合物1fの合成と同様な方法によって化合物３ｆを得た。 収量: ８．０８ ｇ, （９２%）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.74 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.49 (2H, s), 4.85 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.30 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.54 Hz).
　工程（５）: 化合物３ｆ → 化合物３ｇ
化合物３ｆ （８．２３ ｇ, １７．９ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ ｍＬ)溶液を氷浴で冷却し、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（８．３７ ｇ, １９．７ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌の後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えることによって析出した固体を濾取し、乾燥することによって化合物３ｇを得た。収量: ６．３８ ｇ, （７８%）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.06 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.58 (1H, s).
　工程（６）: 化合物３ｇ → 化合物３ｈ → 化合物３ｉ
化合物３ｇ（６．３８ ｇ, １４．０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液にジフェニルジアゾメタン（２．９８ ｇ, １５．４ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）溶液を滴下した。室温で終夜攪拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取、乾燥し化合物3hを得た。
化合物： ８．７２ ｇ, （９８%）は、化合物３ｈから, 化合物１ｈの合成と同様な手法により合成した。収量： ８．７２ ｇ, （９８%）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.71 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.72 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.67 (2H, d, J = 8.73 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.73 Hz), 6.91 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.26-7.47 (13H, m).
　工程（７）: 化合物３ｉ → 化合物３ａ
化合物３ａは、化合物３ｉ（４．１６ ｇ, ６．５１ ｍｍｏｌ）から、化合物１ｉの合成と同様な手法により合成した。収量： ２．３６ ｇ, （６６%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.76 (4H, s), 2.58 (4H, s), 2.73 (2H, t, J = 6.82 Hz), 3.78-3.81 (5H, m), 3.84 (3H, s), 5.06 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.59 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.03 (1H, s), 7.30-7.35 (4H, m).

工程（８）: 化合物１ａ ＋ 化合物３ａ → 化合物（Ｉ－３）
化合物Ｉ－３は、化合物１ａ（６３７ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）と化合物３ａ（４４１ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）から、化合物I-1の合成と同様な手法により合成した。収量: ６８ mg, （１１%）
1H-NMR (D2O) δ: 1.50 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.23 (4H, s), 3.60-3.71 (8H, m), 4.01-4.06 (3H, m), 4.22 (1H, d, J = 12.51 Hz), 5.39 (1H, d, J = 4.58 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.58 Hz), 6.71 (1H, s), 6.97 (1H, s).
MS (m+1) = 778.11
　実施例４
化合物（Ｉ－４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
工程（１）： 化合物２ａ ＋ 化合物３ａ → 化合物（Ｉ－４）
化合物Ｉ－４は、化合物２ａ（７５７ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）と化合物３ａ（４４１ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）から、化合物Ｉ－１の合成と同様な手法により合成した。収量： ７２ mg, （１１%）
1H-NMR (D2O) δ: 2.23 (4H, s), 2.67-2.78 (2H, m), 3.54-3.75 (7H, m), 3.99-4.10 (3H, m), 4.24 (1H, d, J = 14.18 Hz), 4.79 (1H, d, J = 9.03 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 9.60, 3.95 Hz), 5.38 (1H, d, J = 4.89 Hz), 5.86 (1H, d, J = 4.89 Hz), 6.76 (1H, s), 7.02 (1H, s).
MS (m+1) = 807.96
　実施例５
化合物（Ｉ－５）の合成)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000124
工程（１）： 化合物１ｉ → 化合物５ａ
化合物５ａは、化合物１ｉ（３．０２ ｇ, ５．０ ｍｍｏｌ）と化合物５ｂ（７７１ mg, ５．５ ｍｍｏｌ）から、化合物1bの合成と同様な手法により合成した。収量: ２．０７ ｇ, （７６%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (6H, t, J = 7.65 Hz), 2.85 (6H, t, J = 7.65 Hz), 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.66 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.66 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.03 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.66 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.66 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.03 Hz).
　工程（２）： 化合物１ａ ＋ 化合物５ａ → 化合物（Ｉ－５）
化合物Ｉ－５は、化合物１ａ（６３７ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）と化合物５ａ（４３４ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）から、化合物I-1の合成と同様な手法により合成した。収量： ４３２ mg, （６８%）
1H-NMR (D2O) δ: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.91 (6H, t, J = 7.53 Hz), 3.39-3.50 (9H, m), 3.86-3.91 (2H, m), 4.58 (1H, d, J = 13.93 Hz), 5.35 (1H, d, J = 5.02 Hz), 5.86 (1H, d, J = 5.02 Hz), 6.96 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 7.91 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.91 Hz).
MS (m+1) = 770.05
　実施例６
化合物（Ｉ－６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
工程（１）： 化合物２ａ ＋ 化合物５ａ → 化合物（Ｉ－６）
化合物Ｉ－６は、化合物２ａ（７５７ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）と化合物５ａ（４３４ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）から、化合物Ｉ－１の合成と同様な手法により合成した。 収量: ３８５ mg, （５７%）
1H-NMR (D2O) δ: 1.93 (6H, t, J = 7.65 Hz), 2.70-2.72 (2H, m), 3.38-3.53 (9H, m), 3.83-3.92 (2H, m), 4.57 (1H, d, J = 13.93 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 8.66, 4.64 Hz), 5.32 (1H, d, J = 4.89 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.89 Hz), 7.00 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.78 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.78 Hz). 
MS (m+1) = 800.00
　実施例７
化合物（Ｉ－７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000127

工程（１）： 化合物１ｉ → 化合物７ａ
化合物 ７ａは、化合物１ｉ（３．０２ ｇ, ５．０ ｍｍｏｌ）と１－（２－アミノエチル)ピペリジン（７７５ μＬ, ５．５ ｍｍｏｌ）から、化合物1bの合成と同様な手法により合成した。収量： ２．５１ ｇ, （９５%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.43 (2H, m), 1.51-1.56 (4H, m), 2.46 (4H, s), 2.57 (2H, t, J = 6.96 Hz), 3.76-3.79 (5H, m), 3.83 (3H, s), 5.09 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.53 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.53 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.16 Hz), 7.30-7.39 (4H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.16 Hz).
　工程（２）： 化合物１ａ ＋ 化合物７ａ → 化合物（Ｉ－７）
化合物Ｉ－７は、化合物１ａ（６３７ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）と化合物７ａ（５３１ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）から、化合物Ｉ－１の合成と同様な手法により合成した。 収量: １５５ mg, （２５%）
1H-NMR (D2O) δ: 1.50 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.78-1.94 (5H, m), 3.29-3.77 (8H, m), 3.97-4.09 (4H, m), 4.23 (1H, d, J = 14.05 Hz), 5.40 (1H, d, J = 5.02 Hz), 5.89 (1H, d, J = 5.02 Hz), 6.99 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 7.91 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.91 Hz).
MS (m+1) = 758.03
実施例８
化合物（Ｉ－８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
工程（１）： 化合物２ａ ＋ 化合物７ａ → 化合物（Ｉ－８）
化合物Ｉ－８は、化合物２ａ（７５７ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）と化合物７ａ（５３１ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）から、化合物I-1の合成と同様な手法により合成した。収量： １６５ mg, （２５%）
1H-NMR (D2O) δ: 1.57 (1H, s), 1.77-1.95 (5H, m), 2.71-2.74 (2H, m), 3.30-3.75 (7H, m), 3.97-4.11 (3H, m), 4.25 (1H, d, J = 14.05 Hz), 4.88 (1H, d, J = 14.05 Hz), 4.98 (1H, dd, J = 8.91, 4.39 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.89 Hz), 5.85 (1H, d, J = 4.89 Hz), 7.03 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 7.78 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.78 Hz). 
MS (m+1) = 788.02
　実施例９
化合物（Ｉ－９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000130
工程（１）： 化合物９ｂ → 化合物９ｃ → 化合物９ｄ
化合物９ｂ（２４．４ ｇ, ９３ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、Ｎ,Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．４ ｇ, １６８ ｍｍｏｌ）と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（３２．２ ｇ, １６８ ｍｍｏｌ)を加えた。室温で4時間半攪拌後、反応液に水を加えた。ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物９ｃをオレンジ色の油状物質として得た。化合物９ｃを精製なしに次の工程に用いた。
上記で得られた化合物９ｃをテトラヒドロフラン（５００ ｍＬ）に溶解し、氷冷した。この溶液に、１ ｍｏｌ／Ｌの臭化メチルマグネシウム/テトラヒドロフラン溶液（１８６ ｍＬ, １８６ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で5時間攪拌後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取、乾燥し化合物9dを得た。収量： ２３．５ ｇ （９７%） 
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.68 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.05 (1H, s), 7.15 (1H, s)
　工程（２）： 化合物９ｄ → 化合物９ｅ
臭化銅（７．９７ ｇ, ３５．７ ｍｍｏｌ）の酢酸エチル （２０ ｍＬ） 溶液を加熱還流下、化合物９ｄ（５．０ ｇ, １９．３ ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ ｍＬ）溶液を加えた。2時間半加熱還流した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル/n-ヘキサン系）で精製し化合物9eを黄色の油状物質として得た。収量： ４．６１ ｇ （７１%） 
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.90 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.59 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.13 (1H, s) 
　工程（３）： 化合物９ｅ → 化合物９ｆ → 化合物９ｇ
化合物９ｅ （４．６１ ｇ, １３．６ ｍｍｏｌ）のメタノール （１８０ ｍＬ）と水 （３０ ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（７．５８ ｇ, １０９ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、塩酸を加えてクエンチした。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後、濾液を濃縮乾固して化合物９ｆを黄色油状物質として得た。化合物９ｆは精製せずに次の反応に用いた。
上記で合成した化合物９ｆをテトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（３．３８ ｍＬ, ４０．９ ｍｍｏｌ）を加えて室温で1時間攪拌した。水を加えた後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮、乾燥して 化合物９ｇを黄色の固体として得た。収量： ４．６３ ｇ （９９%） 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.77-1.80 (4H, m), 2.64 (4H, br s), 3.49 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.68 (1H, s), 7.06 (1H, s).
　工程（４）： 化合物９ｇ → 化合物９ｈ
化合物９ｇ（４．２９ ｇ, １２．５ ｍｍｏｌ）の １，４－ｄｉｏｘａｎｅ（３００ ｍＬ）溶液にナトリウムtert-ブトキシド（１．８０ ｇ, １８．８ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を減圧下で脱気した後、酢酸パラジウム(421 mg, 1.88 mmol)、1,3-ビス (ジフェニルホスフィノ)プロパン（１．１９ mg, ２．８８ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０度で４時間半攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過した。濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル/n-ヘキサン）で精製し化合物9hを黄色油状物質として得た。 終了： １．８２ ｇ （５６%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79-1.83 (4H, m), 2.60-2.63 (4H, m), 3.94 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.98 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.18 (1H, s).
　工程(5): 化合物9h → 化合物9i → 化合物9a
化合物９ｈ （１．８２ ｇ, ６．９４ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ ｍＬ）溶液を氷冷し、三臭化ホウ素（１．９７ ｍＬ, ２０．８ ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。反応液を１時間半攪拌した後、メタノールを注意深く加えた。溶媒を減圧留去し、残渣を乾固することによって化合物９ｉを含む固体を得た。
上記で合成した化合物９ｉをジクロロメタン （２０ ｍＬ）に懸濁させ、氷欲で冷却した。この溶液にトリエチルアミン（１．４４ ｍＬ, １０．４ ｍｍｏｌ）、Ｎ, Ｎ－ジメチルアミノピイジン（４２ mg, ０．３５ ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ-tert-ブチル（４．８３ ｍＬ, ２０．８ ｍｍｏｌ）を価えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（3%トリエチルアミン含有酢酸エチル/n-ヘキサン）で精製し化合物9aを黄色の固体として得た。   
収量： ６０２ mg （２０%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (18H, s), 1.78-1.81 (4H, m), 2.58-2.61 (4H, m), 4.00 (2H, s), 7.51 (1H, s), 7.78 (1H, s).
　工程（６）： 化合物１ａ ＋ 化合物９ａ → 化合物（Ｉ－９）
化合物 Ｉ－９は、化合物１ａ（７９６ mg, １．０ ｍｍｏｌ）と化合物９ａ（４３４ mg, １．０ ｍｍｏｌ）から化合物I-1の合成と同様な手法により合成した。収量： ４７６ mg （６６%） 
1H-NMR (D2O) δ: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.23 (4H, s), 3.47 (1H, d, J = 16.94 Hz), 3.70-3.90 (5H, m), 4.37 (1H, d, J = 13.93 Hz), 4.86 (1H, d, J = 13.93 Hz), 4.93 (2H, d, J = 7.65 Hz), 5.32 (1H, d, J = 5.02 Hz), 5.85 (1H, d, J = 5.02 Hz), 6.95 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, s).
MS (m+1) = 702.27
元素分析: C29H30N7O10S2Na・5.4H2O
計算値: C,42.43; H,5.01; N,11.94; S,7.81; Na,2.80 (%)
実測値: C,42.36; H,4.98; N,12.19; S,7.71; Na,2.88 (%)
　実施例１０
化合物（Ｉ－１０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
工程（１）： 化合物２ａ ＋ 化合物９ａ → 化合物（Ｉ－１０）
化合物 Ｉ－１０は、化合物２ａ（９４６ mg, １．０ ｍｍｏｌ）と化合物９ａ（４３４ mg, １．０ ｍｍｏｌ）から、化合物Ｉ－１の合成と同様な手法により合成した。 収量： ４５１ mg, （５８%）
1H-NMR (D2O) δ: 2.17-2.30 (4H, br m), 2.69-2.72 (2H, m), 3.49 (1H, d, J = 16.94 Hz), 3.68-3.89 (5H, m), 4.37 (1H, d, J = 13.80 Hz), 4.86-4.99 (4H, m), 5.30 (1H, d, J = 4.89 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.89 Hz), 7.00 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.20 (1H, s).
MS (m+1) = 732.22
元素分析: C29H27N7O12S2Na2・7.4H2O
計算値: C,38.32; H,4.64; N,10.79; S,7.06; Na,5.06 (%)
実測値: C,38.26; H,4.61; N,11.08; S,6.89; Na,4.94 (%)
　実施例１１
化合物（Ｉ－１１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
工程（１）： 化合物１１ａ ＋ 化合物１ｂ → 化合物（Ｉ－１１）
化合物Ｉ－１１は、化合物１１ａ（６９３ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）（合成法はＷＯ２０１２／１４７７７３に記載）と化合物1b(413 mg, 0.80 mmol)から、化合物I-1の合成と同様な手法により合成した。収量： ２３８ mg, （３８%）
1H-NMR (D2O) δ: 1.21 (1H, s), 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.13-1.90 (3H, m), 3.40-3.86 (10H, m), 4.16 (1H, d, J = 17.19 Hz), 4.21 (1H, d, J = 14.81 Hz), 5.59 (1H, d, J = 5.02 Hz), 5.93 (1H, d, J = 5.02 Hz), 6.92 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 7.91 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.91 Hz).
MS (m+1) = 768.04
元素分析: C31H32N11O9S2Na・5.3H2O
計算値: C,42.06; H,4.85; N,17.40; Na,2.60; S,7.24 (%)
実測値: C,42.03; H,4.80; N,17.57; Na,2.68; S,7.22 (%)
　実施例１２
化合物（Ｉ－１２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
工程（１）： 化合物１２ａ ＋ 化合物１ｂ → 化合物（Ｉ－１２）
化合物Ｉ－１２は、化合物１２ａ（６９４ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ） （合成法はＷＯ２０１２／１４７７７３に記載）と化合物１ｂ（４１３ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）から、化合物Ｉ－１の合成と同様な手法により合成した。収量: １００ mg, （１６%）
1H-NMR (D2O) δ: 1.19 (1H, s), 1.54 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.93-2.11 (3H, m), 3.40-3.87 (10H, m), 4.17 (1H, d, J = 17.19 Hz), 4.22 (1H, d, J = 14.56 Hz), 5.61 (1H, d, J = 5.14 Hz), 5.97 (1H, d, J = 5.14 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.78 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.78 Hz).
MS (m+1) = 769.04
元素分析.: C30H31N12O9S2Na・6.5H2O・0.1 NaHCO3
計算値.: C,39.46; H,4.85; N,18.34; Na,2.76; S,7.00 (%)
実測値: C,39.41; H,4.83; N,18.36; Na,2.86; S,6.90 (%)
　実施例１３
化合物 （Ｉ－１３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
工程 （１）： 化合物 １３ａ ＋ 化合物 １ｂ ⇒ 化合物 （Ｉ－１３）
化合物 Ｉ－１３は化合物 １３ａ （８１３ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）と化合物 １ｂ （４１３ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）から, 化合物Ｉ－１の合成と同様の手法により合成した。収量： ２３３ mg, （３５%）
1H-NMR (D2O) δ: 1.29 (1H, s), 1.93-2.11 (3H, m), 2.71-2.74 (2H, m), 3.34-3.91 (10H, m), 4.13 (1H, d, J = 17.07 Hz), 4.25 (1H, d, J = 14.43 Hz), 4.98 (1H, dd, J = 9.35, 3.95 Hz), 5.58 (1H, d, J = 5.02 Hz), 5.89 (1H, d, J = 5.02 Hz), 6.99 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.03 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.03 Hz).
MS (m+1) = 708.02
元素分析.: C31H29N11O11S2Na2・6.6H2O
計算値.: C,38.76; H,4.43; N,16.04; Na,4.79; S,6.68 (%)
実測値: C,38.77; H,4.48; N,16.08; Na,4.68; S,6.54 (%)
　実施例１４
化合物 （Ｉ－１４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
工程 （１）： 化合物 １４ａ ＋ 化合物 １ｂ ⇒ 化合物 （Ｉ－１４）
化合物 Ｉ－１４は 化合物 １４ａ （７２１ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ） と 化合物 １ｂ （４１３ mg, ０．８０ ｍｍｏｌ）から、化合物Ｉ－１の合成と同様の手法により合成した。収量： １９８ mg, （３０%）
1H-NMR (D2O) δ: 1.22 (1H, s), 1.51 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.94-2.10 (3H, m), 3.40-3.87 (10H, m), 4.16 (1H, d, J = 17.19 Hz), 4.22 (1H, d, J = 14.31 Hz), 5.60 (1H, d, J = 5.14 Hz), 5.95 (1H, d, J = 5.14 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.91 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.91 Hz).
MS (m+1) = 801.98
元素分析.: C31H31ClN11O9S2Na・5.2H2O
計算値.: C,40.56; H,4.55; Cl,3.86; N,16.79; Na,2.50; S,6.99 (%)
実測値: C,40.44; H,4.58; Cl,3.89; N,16.99; Na,2.50; S,6.95 (%)
　実施例１５
化合物（Ｉ－１５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
工程（１）： 化合物１１ａ ＋ 化合物７ａ ⇒ 化合物（Ｉ－１５）
化合物Ｉ－１５は、化合物１１ａ（８６６ mg, １．０ ｍｍｏｌ）と化合物７ａ（５３１ mg, １．０ ｍｍｏｌ）から、化合物Ｉ－１の合成と同様な手法により合成した。収量： ２５８ mg, （２６%）
1H-NMR (D2O) δ: 1.33-1.45 (2H, m), 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.63-1.92 (4H, m), 3.00-3.11 (2H, m), 3.27 (1H, t, J = 9.72 Hz), 3.39-3.57 (3H, m), 3.67-3.83 (3H, m), 4.15 (1H, d, J = 16.94 Hz), 4.25 (1H, d, J = 14.31 Hz), 4.95 (1H, d, J = 14.31 Hz), 5.60 (1H, d, J = 5.14 Hz), 5.93 (1H, d, J = 5.14 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.53 Hz), 6.97 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 7.65, 2.89 Hz).
MS (m+1) = 782.04
　実施例１６
化合物（Ｉ－１６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
工程（１）： 化合物１３ａ ＋ 化合物７ａ ⇒ 化合物（Ｉ－１５）
化合物Ｉ－１６は、化合物１３ａ（１．０２　ｇ, １．０ ｍｍｏｌ）と化合物７ａ（５３１ mg, １.ｍｍｏｌ）から、化合物Ｉ－１の合成と同様な手法により合成した。収量： ２７３ mg, （２５%）
い1H-NMR (D2O) δ: 1.47 (2H, s), 1.63-1.82 (4H, m), 2.69-2.71 (2H, m), 3.06-3.11 (2H, m), 3.25-3.30 (1H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.53-3.60 (1H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 3.79 (1H, d, J = 17.07 Hz), 4.12 (1H, d, J = 16.94 Hz), 4.27 (1H, d, J = 14.31 Hz), 4.94-4.99 (2H, m), 5.58 (1H, d, J = 4.89 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.89 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.65 Hz), 7.01 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.65 Hz).
MS (m+1) = 812.03
　実施例１７
化合物（Ｉ－１７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
工程（１）： 化合物１ｉ ⇒ 化合物１７ａ
化合物１７ａは、化合物１ｉ（３．６３ ｇ, ６．０ ｍｍｏｌ）とＮ,Ｎ－ジエチルエチレンジアミン（１．０１ ｍＬ, ７．２ ｍｍｏｌ）から、化合物１ｂの合成と同様な手法により合成した。　収量： １．９８ ｇ, （６４%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47 (1H, d, J = 8.03 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.53 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.53 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.03 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.50 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.53 Hz), 5.28 (2H, s), 5.08 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.73 (2H, t, J = 7.10 Hz), 2.69 (2H, t, J = 7.09 Hz), 2.58 (4H, q, J = 7.11 Hz), 1.01 (6H, t, J = 7.09 Hz).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
工程（２）：化合物１ａ＋化合物１７ａ　→　化合物１７ｂ　→　化合物Ｉ－１７
　　　　　　　化合物Ｉ－１７は化合物 １ａ （７９６ mg, １．００ ｍｍｏｌ）と化合物１７ａ （５４５ mg, １．０５ ｍｍｏｌ） を用いてＩ－１の合成と同様に合成した。収量：１６９．９ mg,（１８%）
1H-NMR (D2O) δ: 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.99 (1H, s), 5.89 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.37 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.14-3.97 (4H, m), 3.59 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.52-3.42 (6H, m), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.45-1.40 (6H, m).
元素分析：C31H34N7O11S2Na(H2O)6.2
計算値：C,42.34; H,5.32; N,11.15; S,7.29; Na,2.61 (%)
実測値：C,42.27; H,5.21; N,11.28; S,7.25; Na,2.45 (%)
　実施例１８
化合物（Ｉ－１８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
工程（１）：化合物２ａ＋化合物１７ａ　→　化合物１８ａ　→　化合物Ｉ－１８
化合物Ｉ－１８は化合物２ａ（９４６ mg, １．００ ｍｍｏｌ） と化合物１７ａ（５４５ mg, １.０５ ｍｍｏｌ) を用いて化合物Ｉ－１と同様に合成した。収量：１５７．６ mg,（１６%）
1H-NMR (D2O) δ: 7.24 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.02 (1H, s), 5.85 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.14 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.07-4.05 (2H, m), 3.95 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.57 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.51-3.43 (6H, m), 2.76-2.70 (2H, m), 1.43 (6H, t, J = 6.8 Hz).
元素分析：C31H31.3N7O13S2Na1.7(H2O)7
計算値：C,39.64; H,4.86; N,10.44; S,6.83; Na,4.16 (%)
実測値：C,39.59; H,4.78; N,10.57; S,6.78; Na,4.15 (%)
　実施例１９
化合物（Ｉ－１９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
工程（１）：化合物１１ａ＋化合物１７ａ　→　化合物１９ａ　→　化合物Ｉ－１９
　　　　　　　化合物Ｉ－１９は化合物１１ａ（８６６ mg, １．００ ｍｍｏｌ） と化合物１７ａ （５４５ mg, １．０５ ｍｍｏｌ) を用いて化合物Ｉ－１と同様に合成した。収量：２６９．２ mg,（２９%）
1H-NMR (D2O) δ: 7.07-6.93 (3H, m), 5.93 (1H, br s), 5.56 (1H, br s), 4.14 (2H, d, J = 14.1 Hz), 3.92-3.79 (3H, m), 3.41-3.14 (6H, m), 1.51 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.08 (6H, br s).
元素分析：C31H34N11O9S2Na(H2O)5.7
計算値：C,41.63; H,5.12; N,17.23; S,7.17; Na,2.57 (%)
実測値：C,41.61; H,5.05; N,17.30; S,7.05; Na,2.71 (%)
実施例２０
化合物（Ｉ－２０）の合成　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
化合物1ａ(884mg, 1.11mmol)のDMF (2ml)溶液にヨウ化ナトリウム(333mg, 2.22mmol)を15℃で加え、30分撹拌した。化合物２０ａ(752 mg, 1.11mmol)のDMF (1ml)溶液を0℃に冷却した先の反応液に加えた。反応液を0℃で3時間撹拌した後、-20℃下で3日間静置した。反応液を-50℃に冷却し三臭化リン(209μl, 2.2mmol)を加えた。反応液を-40℃で40分撹拌した後、水、酢酸エチル混液に加えた。有機層を水、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン(24ml)で希釈しアニソール(1.46ml, 13.3mmol)を加えた。反応液を-30℃に冷却し、塩化アルミニウムのニトロメタン溶液（2mol/L, 6.66ml, 13.3mmol)を加えた。反応液を-30℃で40分撹拌した後、ジイソプロピルエーテル(30ml)、2mol/L-HClを加えた。反応液を0℃で30分撹拌し、溶液をデカントにより除去し、残渣を希塩酸、アセトニトリルで溶解した。HP20-SSを加えて濃縮した後、サスペンジョンをHP20-SSカラムに連結したODSカラムに付し、20mmol/L硫酸水、アセトニトリルで溶出した。目的物を含むフラクションを集めHP20-SSを加えた。得られたサスペンジョンを濃縮し、残渣をHP20-SSカラムに付し、水、アセトニトリルで溶出した。目的物を含むフラクションを集めて、0.2mol/L水酸化ナトリウム溶液で中和し、pHを5.7に調整した。溶液を減圧濃縮して、凍結乾燥を経て化合物Ｉ－２０（677 mg, 75%収率）を淡黄色の粉末として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.50(3H, s), 1.52(3H, s), 1.94(6H, m), 3.36-3.53(9H, m), 3.89(2H, m), 4.61(1H, d, J = 14.0Hz), 5.36(1H, d, J = 5.2Hz) , 5.87(1H, d, J = 4.8Hz), 6.99(1H, s), 7.34(1H, s), 7.43(1H, d, J = 11.2Hz).
実施例２１
化合物（Ｉ－２１）の合成　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
化合物 １ａ (796 mg, 1.0 mmol) と化合物２１ａ (558 mg, 1.0 mmol) を用いて，化合物Ｉ－２０の合成と同様の手法により化合物Ｉ－２１を合成した。
収量: 202.7 mg,(21%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.46 (1H, s), 7.32 (1H, s), 6.96 (1H, s), 5.86 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.56 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.00 (2H, br s), 3.89-3.85 (2H, m), 3.54-3.37 (7H, m), 2.00 (6H, br s), 1.50 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析：C33H34.9N8O11S2Na1.1(H2O)6.8
計算値：C,42.55; H,5.25; N,12.03; S,6.88; Na,2.71 (%)
実測値：C,42.39; H,5.18; N,12.23; S,6.89; Na,2.78 (%)
実施例２２
化合物（Ｉ－２２）の合成　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
化合物１ａ (796 mg, 1.0 mmol) と化合物２２ａ (528 mg, 1.0 mmol) を用いて，化合物Ｉ－２０の合成と同様の手法により化合物Ｉ－２２を合成した。
収量: 654.3 mg,(74%)
1H-NMR (D2O) δ: 8.08 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.05 (1H, s), 6.93 (1H, s), 5.81 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.29 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.46 (2H, s), 4.12 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.85 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.64-3.41 (7H, m), 2.18 (2H, br s), 2.00 (2H, br s), 1.50 (3H, s), 1.48 (3H, s).
元素分析：C32H33N8O10S2Na(H2O)5.3
計算値：C,44.06; H,5.04; N,12.85; S,7.35; Na,2.64 (%)
実測値：C,43.93; H,5.03; N,13.01; S,7.43; Na,2.64 (%)
実施例２３
化合物（Ｉ－２３）の合成　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
化合物１ａ(1.53 g, 1.0 mmol)と化合物２３ａ(1.08 g, 1.0 mmol) を用いて，化合物Ｉ－２０の合成と同様の手法により化合物Ｉ－２３を合成した。
（収量:340 mg、収率：41%) 
1H-NMR (D2O) δ: 7.00 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.14 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.76-3.62 (8H, m), 3.43 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.30 (1H, d, J = 10.0 Hz), 2.22-2.20 (2H, br m), 1.97-1.94 (2H, br m), 1.51 (6H, d, J = 6.0 Hz).
MS (m+1) = 807.3
また、上記の方法と同様の反応を行うことにより、以下の化合物を合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155





Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156





Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157





Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158





Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159





Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160





Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161





Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162





Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163





Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164





Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165

　（試験例）
本発明化合物（Ｉ）のＩｎ　Ｖｉｔｒｏ抗菌活性を確認した。
（試験方法）
最少発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍＬ）の測定はＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｓｔａｎｄａｒｄｓ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）法に準じ、試験菌量は５×１０５ｃｆｕ／ｍＬ、試験培地はヒトＡｐｏ－ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎを添加したカチオン調整アイソーセンシテスト液体培地を用いて、微量液体希釈法により実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
（結果）
試験結果を表２２に示す。表中、阻害活性の数値の単位はμｇ／ｍＬである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
　以上の結果から、本発明化合物（Ｉ）が広範な抗菌スペクトルを有し、特にグラム陰性菌に対して強力な抗菌スペクトルを示し、および／または多剤耐性菌に対しても有効であり、β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対しても高い安定性を有していることが示される。
　（製剤例１）
　本発明化合物を粉末充填することにより注射剤を調製する。
　本発明に係る化合物は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対する広範な抗菌スペクトルを有し、β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して高い安定性を有している抗菌薬として有効である。また、体内動態もよく、水溶性も高いため、特に注射薬として有効である。

Claims (36)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    Ｗは－ＣＨ２－、－Ｓ－または－Ｏ－であり、
    ａ）Ｗが－ＣＨ２－のときは、Ｕは－ＣＨ２－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－もしくは－Ｏ－であり、または、
    ｂ）Ｗが－Ｓ－もしくは－Ｏ－のときは、Ｕは－ＣＨ２－であり、
    Ｌは置換もしくは非置換の低級アルキレンまたは置換もしくは非置換の低級アルケニレンであり、
    Ｒ１は置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
    Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂについては、
    ａ）Ｒ２Ａが水素原子、置換もしくは非置換のアミノ、－ＳＯ３Ｈ、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、ヒドロキシ、もしくは置換基を有しているカルボニルオキシであり、および、
    Ｒ２Ｂが水素原子であるか、または、
    ｂ）Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデン、または置換もしくは非置換のヒドロキシイミノを形成し、
    Ｒ３は水素原子、－ＯＣＨ３または－ＮＨ－ＣＨ（＝Ｏ）であり、
    Ｒ１１はカルボキシラートアニオン（－ＣＯＯ－）またはカルボキシラートアニオン（－ＣＯＯ－）のバイオアイソスターであり、
    Ｅは置換もしくは非置換の4級アンモニウムイオンを含む２価の基であり、
    Ｇは単結合か、置換もしくは非置換の低級アルキレン、置換もしくは非置換の低級アルケニレン、または置換もしくは非置換の低級アルキニレンであり、
    Ｄは単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ６－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－ＮＲ６－，－Ｎ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ＝Ｎ－，－Ｃ＝Ｎ－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｎ＝ＣＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－，－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－，－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－，－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－，－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－ＮＲ６－，－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－，－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｓ－，－Ｓ（＝Ｏ）－，－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ６－，－ＮＲ６－Ｓ（＝Ｏ）２－，－ＮＲ６－ＣＨ２－，－ＣＨ２－ＮＲ６－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－ＮＲ６－であり、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、
    Ｒ１０は
    １）置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換の１～３の窒素原子を含む6員の複素環式基であるか、
    ２）置換もしくは非置換の9員の二環式芳香族複素環式基であるか、または
    ３）以下の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で示される基であって、
    ここで、
    環Ｂは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、
    Ｙは－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
    Ｑはそれぞれ独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ８－、－ＣＲ８Ｒ９－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－または－Ｎ＝ＣＨ－であり、
    Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、
    ｍは１～３の整数である）
    で示される化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
    ただし、
    ａ）Ｒ１０が上記１）の場合、Ｄは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ６－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－ＮＲ６－、－Ｎ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ＝Ｎ－、－Ｃ＝Ｎ－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ＝ＣＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－ＮＲ６－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    ｂ）Ｒ１０が以下に示される基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、環上にヒドロキシ、クロル、フルオロ、ブロモ、カルボキシ、メトキシから選択される1以上の置換基を有していてもよい。）
    である場合を除き、かつ、
    ｃ）Ｒ１０が上記２）または３）であり、Ｅが以下に示される基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、ｐは１～３の整数である）
    であり、かつ、Ｄが－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－である場合を除く。
  2. Ｄが単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ６－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－ＮＲ６－，－Ｎ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ＝Ｎ－，－Ｃ＝Ｎ－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｎ＝ＣＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－，－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－，－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－，－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－，－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－ＮＲ６－，－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－，－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｓ－，－Ｓ（＝Ｏ）－，－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ６－，－ＮＲ６－Ｓ（＝Ｏ）２－，－ＮＲ６－ＣＨ２－，－ＣＨ２－ＮＲ６－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－ＮＲ６－である、請求項１記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  3. Ｒ１０が上記１）であり、Ｄが－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ６－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－ＮＲ６－、－Ｎ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ＝Ｎ－、－Ｃ＝Ｎ－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ＝ＣＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ６－、－ＮＲ６－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－ＮＲ６－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ６）－Ｃ（＝Ｏ）－、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項１記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  4. Ｄ－Ｒ１０が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１５またはＯＲ１５であり、Ｒ１５はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、波線の結合は該結合がシス、トランスまたはそれらの混合体であることを意味する）
    である、請求項３記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  5. Ｄ－Ｒ１０が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007

    （式中、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、1－カルボキシエチルまたは２－カルボキシプロパン－２－イルであり、波線の結合は該結合がシス、トランスまたはそれらの混合体であることを意味する）
    である、請求項３記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  6. Ｒ１０が上記２）である、請求項１または２記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩
  7. Ｄ－Ｒ１０が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （式中、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１５またはＯＲ１５であり、Ｒ１５はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルである）
    である、請求項６記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  8. Ｄ－Ｒ１０が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    である、請求項６記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  9. Ｒ１０が上記３）である、請求項１または２記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  10. 環Ｂが置換もしくは非置換の炭素環である、請求項１、２または９記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  11. Ｙが－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項１、２、９または１０記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  12. ｍが１または２であり、
    ｍ＝１の場合、Ｑは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ８－、－ＣＲ８Ｒ９－、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｎ＝ＣＨ－であり、
    ｍ＝２の場合、Ｑはそれぞれ独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ８－、または－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項１、２、９，１０または１１記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  13. Ｄ－Ｒ１０が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    （式中、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１５またはＯＲ１５であり、Ｒ１５はそれぞれ独立して低級アルキルまたはハロ低級アルキルである）
    である、請求項９記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  14. Ｄ－Ｒ１０が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    である、請求項９記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  15. Ｅが式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    （式中、破線は環内の結合を示し、カチオン性窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＧとの結合を示す。ただしＧがカチオン性窒素原子を結合している場合、破線は存在せず、Ｇがカチオン性窒素原子と結合していない場合、破線はカチオン性窒素原子と隣接原子との間の単結合を示すか、またはカチオン性窒素原子と任意の環構成原子との間の低級アルキレンを示す。）
    で示される、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の単環式または多環式の４級アンモニウムイオンを含む２価の基である、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  16. Ｅが式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    （式中、カチオン性窒素原子からの結合手はLとの結合を示し、もう一方の結合手はＧとの結合を示す。Ｒｘは置換もしくは非置換の低級アルキルである。）で示される、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の単環式または多環式の4級アンモニウムイオンを含む２価の基である、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環状のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  17. Ｅが式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    （式中、カチオン性窒素原子からの結合手はＬとの結合を示し、もう一方の結合手はＧとの結合を示す。また、ｐは１～３の整数であり、ｎは１または２であり、Ｒｘはそれぞれ独立して置換もしくは非置換の低級アルキルである。）
    から選択される、さらに環上に置換基を有していてもよい基である、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  18. Ｅが式（１）、（２）、（５）、（７）、（１０）、（１１）、（２６）～（２９）、（３１）および（４１）からなる群から選択される、請求項１７記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  19. カルボキシラートアニオン（－ＣＯＯ－）のバイオアイソスターが、
    －ＳＯ3 -、－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｎ-－Ｒ13、－ＰＯ-－（ＯＲ13）、－ＰＯ2 -－（ＯＲ13）、－Ｎ-－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ13、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ-－ＯＲ13、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｎ-－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｒ13、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ-－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｒ13、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝Ｃ（Ｏ-）－Ｒ13、－Ｎ-－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｒ13、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ-－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｒ13、－Ｎ-－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｒ13、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ-－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ13、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ-－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｒ13、－Ｎ-－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ13、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
    （ここで、Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、低級アルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基および－ＣＯ２Ｒ１７からなる群から選択され、ここでＲ１７は水素、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ１４は電子吸引性を有する基である）から選択される、請求項１～１８のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  20. カルボキシラートアニオン（－ＣＯＯ－）のバイオアイソスターが、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
    で示される基である、請求項１９に記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  21. Ｕが－Ｓ－である、請求項１～２０のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  22. Ｗが－ＣＨ２－である、請求項１～２１のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  23. Ｒ３が水素原子または－ＯＣＨ３である、請求項１～２２のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  24. Ｌが－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－または－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－である、請求項１～２３のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  25. Ｇが単結合または置換もしくは非置換の低級アルキレンである、請求項１～２４のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  26. Ｒ１が式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
    （式中、ＸはＮ、Ｃ（－Ｈ）またはＣ（－Ｃｌ）である）
    で示される、請求項１～２５のいずれかに記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  27. ＸがＮである、請求項２６記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  28. ＸがＣ（－Ｈ）またはＣ（－Ｃｌ）である、請求項２６記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  29. Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって以下に示す、置換メチリデン基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
    ；または、以下に示す、置換ヒドロキシイミノ基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
    （式中、Ｒ７は置換もしくは非置換の低級アルキル基である）
    である、請求項１～２９のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  30. Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって以下に示す、置換ヒドロキシイミノ基
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
    （式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ基、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の炭素環式基、もしくは置換もしくは非置換の複素環式基、またはＲ４およびＲ５は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環もしくは置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく、
    Ｚは単結合、置換基を有していてもよい炭素環、または置換基を有していてもよい複素環であり、ｋは０～３の整数を表す）
    である、請求項１～２８のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  31. Ｒ１０が
    １）置換フェニルまたは置換された１～３の窒素原子を含む６員の複素環式基であるか、２）置換された９員の二環式芳香族複素環式基であるか、または
    ３）以下の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
    （式中、環Ｂは置換された炭素環または置換された複素環であり、その他の記号は前記と同意義である）
    であり、かつ該置換基が少なくとも２つのヒドロキシであり、かつ該ヒドロキシが環構成原子である隣接する炭素原子に結合する場合である請求項１～３０のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  32. 請求項１～３１のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
  33. 請求項１～３１のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を含有し抗菌作用を有する医薬組成物。
  34. 感染症の治療および／または予防のための、請求項３２記載の医薬組成物。
  35. 感染症の治療および／または予防に使用するための、請求項１～３１のいずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
  36. 請求項１～３１いずれかに記載の化合物、もしくはその７位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、感染症の治療および／または予防方法。
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