DE2943437A1 - Cephalosporinverbindungen - Google Patents

Abstract

Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel (I) (I) (worin R[hoch]a und R[hoch]b, die gleich oder verschieden voneinander sein können, jeweils eine C[tief]1-4 -Alkylgruppe bedeuten oder R[hoch]a und R[hoch]b bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C[tief]3-7 -Cycloalkylidengruppe; und R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]3, welche gleich oder voneinander verschieden sind, bedeuten jeweils eine C[tief]1-4 -Alkylgruppe) zeigen Breitband-antibiotische Aktivität mit ungewöhnlich hoher Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomonas-Organismen sowie eine hohe Aktivität gegen verschiedene Glieder der Enterobacteriaceae. Die Erfindung umfasst auch die nicht-toxischen Salze und nicht-toxischen metabolisch labilen Ester der Verbindungen der Formel (I). Es werden auch Zusammensetzungen enthaltend die erfindungsgemäßen Antibiotika und Verfahren zur Herstellung der Antibiotika beschrieben.

Description

Die Erfindung betrifft Cephalosporinverbindungen mit wertvollen antibiotischen Eigenschaften.

Die Cephalosporinverbindungen in der vorliegenden Beschreibung sind unter Bezugnahme auf "Cepham" gemäß J. Amer. Chem. Soc. 1962, 84, 3400 benannt, wobei der Ausdruck "Cephem" sich auf die Basis-Cepham-Struktur mit einer Doppelbindung bezieht.

Cephalosporin-Antibiotika werden in großem Umfang bei der Behandlung von durch pathogene Keime bei Menschen und Tieren verursachte Krankheiten verwendet und sie sind besonders wertvoll bei der Behandlung von Krankheiten, welche durch Bakterien verursacht werden, die gegenüber anderen Antibiotika wie Penicillinverbindungen resistent sind und bei der Behandlung von penicillinempfindlichen Patienten. In vielen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporinantibiotikum zu verwenden, das Wirksamkeit sowohl gegen Gram-positive als auch gegen Gram-negative Mikroorganismen zeigt und es wurden im großen Umfang Forschungen auf die Entwicklung von verschiedenen Typen von Breitband-Cephalosporin-Antibiotika betrieben.

So ist beispielsweise in dem britischen Patent 1 399 086 eine neue Klasse von Cephalosporin-Antibiotika mit einer 7kleines Beta-(kleines Alpha-verätherten Oxyimino)-acylamidogruppe, wobei die Oxyiminogruppe die syn-Konfiguration aufweist, beschrieben. Diese Klasse von antibiotischen Verbindungen ist durch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einer Reihe von Gram-postiven und Gram-negativen Mikroorganismen charakterisiert, wobei gleichzeitig eine besonders hohe Stabilität für kleines Beta-Lactamasen, welche durch verschiedene Gram-negative Organismen erzeugt werden, vorliegt.

Die Entdeckung dieser Verbindungsklasse regte zu weiterer Forschung auf diesem Gebiet an, zu versuchen, Verbindungen mit verbesserten Eigenschaften zu finden, beispielsweise gegenüber besonderen Klassen von Organismen, speziell Gram-negativen Organismen.

In dem britischen Patent 1 496 757 sind Cephalosporinantibiotika mit einer 7kleines Beta-Acylamidogruppe der Formel (A)

(A)

beschrieben (worin R eine Thienyl- oder Furylgruppe ist; R[hoch]A und R[hoch]B können sehr variieren und können beispielsweise C[tief]1-4 Alkylgruppen sein oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C[tief]3-7-Cycloalkylidengruppe bilden und m und n sind jeweils 0 oder 1 derart, dass die Summe von m und n die Zahl 0 oder 1 beträgt), wobei die Verbindungen syn-Isomere oder Mischungen von syn- und anti-Isomeren mit wenigstens 90% des syn-Isomeren sind. Die 3-Stellung des Cephalosporin-moleküls kann unsubstituiert sein oder kann einen von einer großen Vielzahl möglicher Substituenten enthalten. Von diesen Verbindungen wurde gefunden, dass sie eine besonders gute Aktivität gegen Gram-negative Organismen besitzen.

Andere Verbindungen ähnlicher Struktur wurden aus diesen Verbindungen entwickelt bei weiteren Versuchen zur Auffindung von Antibiotika mit verbesserter Breitband-antibiotischer Wirksamkeit und/oder hoher Wirksamkeit gegen Gram-negative Organismen. Derartige Entwicklungen umfassten Variationen nicht nur in der 7kleines Beta-Acylamidogruppe der Formel (A), sondern auch der Einführung von besonderen Gruppen in 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls.

So sind beispielsweise in der südafrikanischen Patentbeschreibung 78/1870 Cephalsporinantibiotika beschrieben, worin die 7kleines Beta-Acylamido-Seitenkette u.a. eine 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(gegebenenfalls substituiert.-alkoxyimino)-acetamidogruppe ist und die 3-Stellung substituiert sein kann bespielsweise durch die Gruppe -CH[tief]2 Y, worin Y den Rest eines Nucleophilen darstellt. Diese Beschreibung enthält unter zahlreichen anderen Beispielen auch Hinweise auf Verbindungen, worin die oben erwähnte gegebenenfalls substituierte Alkoxyiminogruppe eine Carboxyalkoxyiminogruppe oder Carboxycycloalkoxyiminogruppe ist. Im Hinblick auf die 3-Stellung sind Mono- und Dialkylaminomethyl-Substituenten unter zahlreichen anderen Möglichkeiten angegeben. In der südafrikanischen Patentbeschreibung 78/2168 sind in breitem Rahmen Sulfoxidverbindungen entsprechend den Sulfiden, welche in der letztgenannten Beschreibung beschrieben sind, angegeben.

Weiterhin sind in dem belgischen Patent 836 813 Cephalosporinverbindungen beschrieben, worin die Gruppe R in der obigen Formel (A) ersetzt werden kann durch beispielsweise 2-Aminothiazol-4-yl und die Oxyiminogruppe ist eine Hydroxyimino- oder blockierte Hydroxyiminogruppe z. B. eine Methoxyiminogruppe. In diesen Verbindungen ist die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls durch eine Methylgruppe substituiert, welche ihrerseits gegebenenfalls durch eine von einer großen Anzahl von Resten von den dort beschriebenen nucleophilen Verbindungen substituiert sein kann. N-Alkylaminomethylgruppen sind als mögliche Substituenten in 3-Stellung beschrieben, jedoch sind nur Mono- und Dialkylaminomethylgruppen speziell angegeben. In dem erwähnten Patent wird solchen Verbindungen, die nur als Zwischenverbindungen für die Herstellung von Antibiotika, die in diesem Patent beschrieben sind, erwähnt sind, keine antibiotische Aktivität zugeschrieben.

Es wurde nun gefunden, dass durch eine geeignete Auswahl einer kleinen Anzahl von besonderen Gruppen in 7kleines Beta-Stellung in Kombination mit einer Trialkylammoniomethylgruppe in 3-Stellung Cephalosporinverbindungen mit besonders vorteilhafter Aktivität (welche in größerem Detail weiter unten beschrieben ist) gegen einen weiten Bereich von üblicherweise auftretenden pathogenen Organismen erhalten werden können.

Die Erfindung betrifft daher Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel (I)

(I)

(worin R[hoch]a und R[hoch]b, welche gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils eine C[tief]1-4 -Alkylgruppe (vorzugsweise eine geradkettige Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl oder n-Butylgruppe und besonders eine Methyl- oder Äthylgruppe) bedeuten oder R[hoch]a und R[hoch]b zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, eine C[tief]3-7 -Cycloalkylidengruppe vorzugsweise eine C[tief]3-5-Cycloalkylidengruppe bilden; und R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]3, welche gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils eine C[tief]1-4 -Alkylgruppe z.B. eine Methylgruppe bedeuten) und die nicht-toxischen Salze und nicht-toxischen metabolisch labilen Ester davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind syn-Isomere. Die syn-isomere Form wird durch die Konfiguration der Gruppe im Hinblick auf die Carboxamidogruppe definiert. In der folgenden Beschreibung wird die syn-Konfiguration strukturell folgendermaßen bezeichnet:

Es sei erwähnt, dass, da die erfindungsgemäßen Verbindungen geometrische Isomere sind, eine gewisse Vermischung mit dem entsprechenden anti-Isomeren auftreten kann.

Die Erfindung umfaßt auch die Solvate (besonders die Hydrate) der Verbindungen der Formel (I). Sie umfaßt weiterhin die Salze der Ester der Verbindungen der Formel (I).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in tautomeren Formen (beispielsweise im Hinblick auf die 2-Aminothiazolylgruppe) existieren und es sei erwähnt, dass derartige tautomere Formen z.B. die 2-Iminothiazolinylform in den Bereich der Erfindung fallen. Darüberhinaus können die Verbindungen der obigen Formel I auch in alternativen zwitterionischen Formen existieren beispielsweise, wo die 4-Carboxylgruppe protoniert und die Carboxygruppe in der 7-Seitenkette deprotoniert ist. Diese alternativen Formen sowie die Mischungen von zwitterionischen Formen sind ebenfalls in den Bereich der Erfindung eingeschlossen.

Es sei weiterhin erwähnt, dass, falls R[hoch]a und R[hoch]b in der obigen Formel verschiedene C[tief]1-4 -Alkylgruppen bedeuten, das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Asymmetriezentrum umfaßt. Ein Asymmetriezentrum ist auch vorhanden, wenn R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]3 alle verschiedene Alkylgruppen bedeuten. Derartige Verbindungen sind diastereoisomer und die Erfindung umfaßt die einzelnen Diastereoisomeren dieser Verbindungen sowie die Mischungen davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Breitband-antibiotische Aktivität. Gegen Gram-negative Organismen ist die Aktivität ungewöhnlich hoch. Diese hohe Aktivität erstreckt sich auf viele kleines Beta-Lactamase-erzeugende Gram-negative Stämme. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität für kleines Beta-Lactamasen, die durch eine Reihe von Gram-negativen und Gram-positiven Organismen erzeugt werden.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ungewöhnliche hohe Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomonas-Organismen, z. B. Stämmen von Pseudomonas aeruginosa zeigen sowie eine hohe Aktivität gegenüber verschiedenen Gliedern der Enterobacteriaceae (z. B. Stämme von Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis und besonders Indol-positiven Proteus-Organismen wie Proteus vulgaris und Proteus morganii und Stämmen von Haemophilus influenzae.

Die antibiotischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich günstig mit denjenigen der Aminoglycoside wie Amikacin oder Gentamicin vergleichen. Besonders trifft dies zu auf ihre Aktivität gegen Stämme von verschiedenen Pseudomonas-Organismen, welche auf die Mehrzahl der existierenden, im Handel erhältlichen Antibiotika nicht ansprechen. Anders wie die Aminoglycoside, weisen die Cephalosporinantibiotika normalerweise eine geringe Toxizität beim Menschen auf. Die Verwendung von Aminoglycosiden in der Humantherapie ist begrenzt oder kompliziert durch die relativ hohe Toxizität dieser Antibiotika. Die erfindungsgemäßen Cephalosporinantibiotika besitzen daher gegenüber den Aminoglycosiden außerordentlich große Vorteile.

Die nicht-toxischen Salzderivate, welche durch Reaktion von einer oder beider in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhandenen Carboxylgruppen gebildet werden können, umfassen Salze anorganischer Basen, wie Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z.B. Calciumsalze); Aminosäuresalze (z.B. Lysin- und Argininsalze); Salze organischer Basen (z.B. Procain-, Phenyläthylbenzylamin-, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanolamin-, Diäthanolamin- und N-Methylglycosaminsalze). Andere nicht-toxische Salzderivate umfassen
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z.B. gebildet mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure. Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, welche bespielsweise gebildet werden durch ein Polystyrolharz oder vernetzte Polystyroldivinylbenzolcopolymer-Harz, enthaltend Amino- oder quaternäre Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen oder mit einem Carboxylgruppen enthaltenden Harz z.B. einem Polyacrylsäureharz. Lösliche Basensalze (z.B. Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz) der Verbindungen der Formel (I) können bei therapeutischen Anwendungen verwendet werden, aufgrund der raschen Verteilung derartiger Salze im Körper nach der Verabreichung. Wenn jedoch unlösliche Salze der Verbindungen der Formel (I) bei einer speziellen Anwendung z.B. zur Verwendung in Depotpräparaten gewünscht sind, so können derartige Salze in üblicher Weise gebildet werden, beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen.

Diese und andere Salzderivate wie die Salze mit Toluol-p-Sulfonsäure und Methansulfonsäure können als Zwischenprodukte bei der Herstellung und/oder Reinigung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden beispielsweise bei den weiter unten beschriebenen Verfahren.

Nicht-toxische metabolisch labile Esterderivate, welche durch Veresterung einer oder beider Carboxylgruppen in der Stammverbindung der Formel (I) gebildet werden, umfassen Acyloxyalkylester, z.B. Niedrig-Alkanoyloxymethyl- oder -äthylester wie Acetoxymethyl- oder -äthylester oder Pivaloyloxymethylester. Zusätzlich zu den obigen Esterderivaten umfaßt die Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) in Form anderer physiologisch annehmbarer Äquivalente, d.h. physiologisch annehmbarer Verbindungen, die wie die metabolisch labilen Ester in vivo in die Stammantibiotikum-Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.

Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung umfassen solche Verbindungen der Formel (I), worin R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]3 alle Methylgruppen bedeuten. Bevorzugte Verbindungen sind auch solche Verbindungen, worin R[hoch]a und R[hoch]b beide Methylgruppen bedeuten oder zusamen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclobutylidengruppen bilden. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxycyclobut-1-oxyimino)-acetamido]-3-trimethylammoniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat und seine nicht-toxischen Salze und nicht toxischen metabolisch labilen Ester sind besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung. Andere bevorzugte Verbindungen umfassen (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxy-prop-2-oxyimino)-acetamido]-3-trimethylammoniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylatsäure und deren nicht-toxische Salze und nicht-toxische metabolisch labile Ester.

Andere Verbindungen gemäß der Erfindung umfassen solche, worin beispielsweise die Gruppen R[hoch]a, R[hoch]b, R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]3 in der Formel (I) folgende Bedeutungen haben:

Die Verbindungen der Formel (I) können zur Behandlung von einer Reihe von Krankheiten, welche durch pathogene Bakterien bei Menschen und Tieren verursacht werden, wie beispielsweise Infektionen des Respirationstrakts und des Urinärtraktes verwendet werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert oder eines nicht-toxischen Salzes oder nicht-toxischen metabolisch labilen Esters davon geschaffen, welches umfaßt

A) die Acylierung einer Verbindung der Formel (II)

(II)

[worin R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]3 wie oben definiert sind; B ist oder

(kleines Alpha- oder kleines Beta-); und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellung verbindet, zeigt an, dass die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-verbindung ist] oder eines Salzes z.B. eines Säureadditionssalzes (gebildet mit beispielsweise einer Mineralsäure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure oder einer organischen Säure wie Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure) oder eines N-Silylderivats davon oder einer entsprechenden Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COOR[hoch]4 in 4-Stellung [worin R[hoch]4 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe ist, z.B. der Rest eines esterbildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkoholos oder eines esterbildenden Phenols, Silanols oder Stannanols (wobei dieser Alkohol Phenol, Silanol oder Stannanol, vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält)] und mit einem assoziierten Anion A[hoch]großes Epsilon wie einem Halogenid z.B. Chlorid oder Bromid oder dem Trifluoracetatanion, mit einer Säure der Formel (III)

(III)

(worin R[hoch]a und R[hoch]b wie oben definiert sind; R[hoch]5 bedeutet eine carboxylblockierende Gruppe z.B. wie für R[hoch]4 beschrieben; und R[hoch]6ist eine Amino- oder geschützte Aminogruppe) oder mit einem dieser entsprechenden acylierenden Mittel; oder B) Reaktion einer Verbindung der Formel (IV)

(IV)

(worin R[hoch]a, R[hoch]b, R[hoch]6, B und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind; R[hoch]7 und R[hoch]7a unabhängig Wasserstoff oder eine carboxylblockierende Gruppe bedeuten können; und X ein ersetzbarer Rest eines Nucleophilen ist z.B. eine Acyloxygruppe wie eine Dichloracetoxygruppe oder ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod) oder eines Salzes davon mit einem tertiären Amin der Formel (V)

(V)

(worin R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]3 wie oben definiert sind); oder

C) Alkylierung einer Verbindung der Formel (VI)

(VI)

(worin R[hoch]a, R[hoch]b, R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]6, B und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind; und R[hoch]7 und R[hoch]7a beide carboxylblockierende Gruppen bedeuten) mit einem alkylierenden Mittel, das dazu dient, eine Gruppe der Formel in 3-Stellung zu bilden; worauf, falls notwendig und/oder erwünscht in jedem Fall irgendeine der folgenden Reaktionen in irgendeiner geeigneten Reihenfolge durchgeführt werden:

i) Umwandlung eines großes Delta[hoch]2-Isomeren in das gewünschte großes Delta[hoch]3-Isomere,

ii) Reduktion einer Verbindung, worin ist, zur Bildung einer Verbindung, worin ist,

iii) Umwandlung einer Carboxylgruppe in ein nicht-toxisches

Salz oder eine nicht-toxische metabolisch labile Esterfunktion und

iv) Entfernung irgendwelcher carboxylblockierender und/oder N-schützender Gruppen.

Bei dem obigen Verfahren A) ist das Ausgangsmaterial der Formel (II) vorzugsweise eine Verbindung, worin die gestrichelte Linie eine Ceph-3-em-verbindung darstellt.

Acylierungsmittel, welche bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können, umfassen Säurehalogenide insbesondere Säurechloride oder -bromide. Derartige Acylierungsmittel können hergestellt werden durch Umsetzung einer Säure (III) oder eines Salzes davon mit einem halogenierenden Mittel z.B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid.

Die Acylierungen unter Verwendung von Säurehalogeniden können in wässriger oder nicht-wäßriger Reaktionsmedium, zweckmäßig bei Temperaturen von -50°C bis + 50°C vorzugsweise von -20°C bis +30°C, gewünschtenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden. Geeignete Reaktionsmedien umfassen wässrige Ketone wie wässriges Aceton, Ester wie Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Amide wie Dimethylacetamid, Nitrile wie Acetonitril oder Mischungen von zwei oder mehreren derartigen Lösungsmitteln. Derartige geeignete säurebindende Mittel umfassen tertiäre Amine (z.B. Triäthylamin oder Dimethylanilin), anorganische Basen (z.B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxirane wie niedrig-1,2-Alkylenoxide (z.B. Äthylenoxid oder Propylenoxid), welche den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden.

Säuren der Formel (III) können selbst als Acylierungsmittel bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden.

Die Acylierungen unter Verwendung von Säuren (III) werden in erwünschter Weise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt beispielsweise eines Carbodiimids wie N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N'-kleines Gamma-dimethylaminopropylcarbodiimid; einer Carbonylverbindung wie Carbonyldiimidazol; oder eines Isoxazoliumsalzes wie N-Äthyl-5-phenylisoxazoliumperchlorat.

Die Acylierung kann auch mit anderen amidbildenden Derivaten von Säuren der Formel (III) erfolgen wie beispielsweise einem aktivierten Ester, einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid (z.B. gebildet mit Pivalinsäure oder mit einem Halogeneneisensäureester wie Halogeneneisensäureniedrigalkylester). Gemischte Anhydride können ebenfalls mit Phosphorsäuren (z.B. Phosphorsäure oder
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Schwefelsäure oder aliphatischer oder
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gebildet werden. Ein aktivierter Ester kann zweckmäßig in situ gebildet werden unter Verwendung von beispielsweise 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie oben erwähnt. Alternativ kann der aktivierte Ester vorgebildet werden.

Die Acylierungsreaktionen, welche die freien Säuren oder ihre oben erwähnten amidbildenden Derivate umfassen, werden in wünschenswerter Weise in einem wasserfreien Reaktionsmedium durchgeführt, beispielsweise Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril.

Gewünschtenfalls können die obigen Acylierungsreaktionen in Gegenwart eines Katalysators wie 4-Dimethylaminopyridin durchgeführt werden.

Die Säuren der Formel (III) und die ihnen entsprechenden Acylierungsmittel können gewünschtenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze hergestellt und dann verwendet werden. So können beispielsweise die Säurechloride zweckmäßig als ihre Hydrochloridsalze verwendet werden und die Säurebromide als ihre Hydrobromidsalze.

Die Aminverbindung der Formel (V) kann als Nucleophil wirken, um eine Vielzahl von Substituenten X aus dem Cephalosporin der Formel (IV) zu ersetzen. Bis zu einem gewissen Grade ist die Leichtigkeit der Verdrängung vom pK[tief]a-Wert der Säure HX, von der sich der Substituent ableitet, abhängig. So neigen im allgemeinen Atome oder Gruppen X, welche von starken Säuren abgeleitet sind, dazu, leichter verdrängt zu werden als Atome oder Gruppen, welche von schwächeren Säuren stammen. Die Leichtigkeit des Austausches steht auch bis zu einem gewissen Grade mit der
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Identität der Alkylgruppen in der Verbindung der Formel
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Die Verdrängung von X durch das Amin der Formel (V) kann zweckmäßig bewirkt werden, indem die Reaktanten in Lösung oder Suspension gehalten werden. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Verwendung von 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 4 Mol des Amins (V) durchgeführt.

Nucleophile Austauschreaktionen können zweckmäßig an solchen Verbindungen der Formel (IV) durchgeführt werden, worin der Substituent X ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe beispielsweise wie weiter unten erläutert ist.

Acyloxygruppen

Zweckmäßige Ausgangsmaterialien zur Verwendung bei der nucleophilen Austauschreaktion mit dem Amin der Formel (V) umfassen Verbindungen der Formel (IV), worin X der Rest einer substituierten Essigsäure ist z. B. Chloressigsäure, Dichloressigsäure und Trifluoressigsäure.

Der Substituent X kann auch von Ameisensäure, einer Halogenameisensäure wie Chlorameisensäure oder einer Carbaminsäure stammen.

Bei Verwendung einer Verbindung der Formel (IV), worin X eine substituierte Acetoxygruppe bedeutet, ist es im allgemeinen erwünscht, dass die Gruppe R[hoch]7 in der Formel (IV) ein Wasserstoffatom ist und dass bedeutet. In diesem Fall wird die Reaktion vorteilhaft in einem wässrigen Medium, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 5 bis 8, besonders 5,5 bis 7 durchgeführt.

Das oben beschriebene Verfahren unter Verwendung von Verbindungen der Formel (IV), worin X der Rest einer substituierten Essigsäure ist, kann durchgeführt werden wie dies in dem britischen Patent 1 241 657 beschrieben ist.

Bei Verwendung von Verbindungen der Formel (IV), worin X eine Acyloxygruppe ist, wird die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur von -20°C bis + 80°C, vorzugsweise 0°C bis +50°C durchgeführt.

Halogene

Verbindungen der Formel (IV), worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, können vorteilhaft als Ausgangsmaterialien bei der nucleophilen Austauschreaktion mit dem Amin der Formel (V) verwendet werden. Bei Verwendung von Verbindungen der Formel (IV) in dieser Klasse kann bedeuten und R[hoch]7 kann eine Carboxyl-blockierende Gruppe sein. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem nicht wässrigen Medium durchgeführt, das vorzugsweise eines oder mehrere organische Lösungsmittel umfaßt, vorzugsweise Äther z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ester z.B. Äthylacetat, Amide, z. B. Formamid und N, N-Dimethylformamid und Ketone z.B. Aceton. Andere geeignete organische Lösungsmittel sind im einzelnen in dem britischen Patent 1 326 531 erläutert. Das Reaktionsmedium sollte weder extrem sauer noch extrem basisch sein. Im Falle von Reaktionen, welche an Verbindungen der Formel (IV) ausgeführt werden, worin R[hoch]7 und R[hoch]7a carboxylblockierende Gruppen sind, wird das 3-Trialkylammoniomethylprodukt als entsprechendes Halogenidsalz gebildet, das gewünschtenfalls einer oder mehreren Ionenaustauschreaktionen unterworfen werden kann, um ein Salz mit dem gewünschten Anion zu erhalten.

Bei Verwendung von Verbindungen der Formel (IV), worin X ein Halogenatom wie oben beschrieben ist, wird die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur von -10°C bis +50°C vorzugsweise +10°C bis +30°C durchgeführt.

Im oben erwähnten Verfahren C) wird die 3-Di-C[tief]1-4-alkylaminomethylverbindung der Formel (VI) vorteilhaft mit einer C[tief]1-4-alkylierenden Mittel der Formel R[hoch]3Y durchgeführt worin R[hoch]3 wie oben definiert ist und Y eine verbleibende Gruppe, wie ein Halogenatom (z.B. Jod, Chlor oder Brom) oder eine Hydrocarbylsulfonatgruppe (z.B. Mesylat oder Tosylat) ist oder R[hoch]3Y bedeutet Dimethylsulfat. Die Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur in dem Bereich von 0 bis 60°C vorteilhaft 20 bis 30°C durchgeführt. Die Reaktion kann zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie einem Äther z.B. Tetrahydrofuran, einem Amid z.B. Dimethylformamid oder halogenierten Kohlenwasserstoff z.B. Dichlormethan bewirkt werden. Alternativ kann, wenn das Alkylierungsmittel eine Flüssigkeit unter den Reaktionsbedingungen ist, dieses Mittel selbst als Lösungsmittel dienen.

Die Verbindungen der Formel (VI), welche als Ausgangsmaterialien bei dem Verfahren (C) dienen, können beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) (wie oben definiert) mit einem sekundären Amin der Formel (VII)

(VII)

(worin R[hoch]1 und R[hoch]2 wie oben definiert sind) hergestellt werden in einer analogen Weise zu der nucleophilen Austauschreaktion, welche in Bezug auf das Verfahren (B) beschrieben ist. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines säureentfernenden Mittels durchgeführt, das Amin selbst kann als säureentfernendes Mittel dienen.

Das Reaktionsprodukt kann von der Reaktionsmischung, welche beispielsweise unverändertes Cephalosporinausgangsmaterial und andere Substanzen enthalten kann, durch eine Vielzahl von Verfahren abgetrennt werden, umfassend Umkristallisation, Ionophorese, Säulenchromatographie und Verwendung von Ionenaustauschern (z.B. durch Chromatographie an
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oder makrovernetzter Harze.

Großes Delta[hoch]2-Cephalosporinesterderivate, welche gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, können in das entsprechende großes Delta[hoch]3-Derivat überführt werden, beispielsweise durch Behandlung des großen Delta[hoch]2-Esters mit einer Base wie Pyridin oder Triäthylamin.

Ein Ceph-2-em-reaktionsprodukt kann auch oxidiert werden, um das entsprechende Ceph-3-em-1-oxid zu ergeben, beispielsweise durch Reaktion mit einer Persäure z.B. Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure; das entstandene Sulfoxid kann gewünschtenfalls anschließend reduziert werden wie dies weiter unten beschrieben ist, um das entsprechende Ceph-3-em-sulfid zu ergeben.

Wenn eine Verbindung erhalten wird, worin bedeutet, so kann diese in das entsprechende Sulfid übergeführt werden, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkoxysulfoniumsalzes, das in situ durch Reaktion mit beispielsweise Acetylchlorid in dem Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes hergestellt wurde, wobei die Reduktion bewirkt wird z.B. durch Natriumdithionit oder Jodidion wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem wassermischbaren Lösungsmittel z.B. Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20° bis +50°C durchgeführt werden.

Metabolisch labile Esterderivate der Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder geschützen Derivats davon mit einem geeigneten Veresterungsmittel wie einem Acyloxyalkylhalogenid (z.B. Jodid) zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Aceton und anschließend, falls notwendig, durch Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen.

Die Basensalze der Verbindungen der Formel (I) können durch Reaktion einer Säure der Formel (I) mit der geeigneten Base gebildet werden. So können z.B. die Natrium- oder Kaliumsalze unter Verwendung des entsprechenden 2-Äthyl-hexanoat- oder Hydrogencarbonatsalzes erhalten werden. Die Säureadditionssalze können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I) oder eines metabolisch labilen Esterderivats davon mit der geeigneten Säure hergestellt werden.

Wenn eine Verbindung der Formel (I) als eine Mischung von Isomeren erhalten wird, so kann das syn-Isomere durch übliche Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie erhalten werden.

Zur Verwendung als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und die dementsprechenden Säurehalogenide und -anhydride in der syn-isomeren Form oder in Form von Mischungen der syn-Isomeren und der entsprechenden anti-Isomeren enthaltend wenigstens 90% des syn-Isomeren vorzugsweise verwendet.

Säuren der Formel (III) (vorausgesetzt dass R[hoch]a und R[hoch]b zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, nicht eine Cyclopropylidengruppe bilden) können hergestellt werden durch Verätherung der Verbindung der Formel (VIII)

(VIII)

(worin R[hoch]6 wie oben definiert ist und R[hoch]8 eine carboxylblockierende Gruppe bedeutet) durch Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)

(IX)

(worin R[hoch]a, R[hoch]b und R[hoch]5 wie oben definiert sind und T ein Halogen ist wie Chlor, Brom oder Jod; Sulfat; oder Sulfonat wie Tosylat) und anschließend durch Entfernung der carboxylblockierenden Gruppe R[hoch]8. Die Auftrennung der Isomeren kann entweder vor oder nach einer derartigen Verätherung erfolgen. Die Verätherungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid durchgeführt und wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Dimethylsulfoxid, einem zyklischen Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder einem N,N-disubstituierten Amid wie Dimethylformamid bewirkt. Unter solchen Bedingungen ist die Konfiguration der Oxyiminogruppe im wesentlichen durch die Verätherungsreaktion unverändert. Die Reaktion sollte in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, wenn ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (VIII) verwendet wird. Die Base sollte in genügender Menge verwendet werden, um die fragliche Säure rasch zu neutralisieren.

Säuren der allgemeinen Formel (III) können ebenfalls durch Reaktion einer Verbindung der Formel

(X)

(worin R[hoch]7 und R[hoch]8 wie oben definiert sind) mit einer Verbindung der Formel (XI)

(XI)

(worin R[hoch]a, R[hoch]b und R[hoch]5 wie oben definiert sind) und anschließende Entfernung der carboxylblockierenden Gruppe R[hoch]8 und, falls notwendig, durch Auftrennen der syn- und anti-Isomeren hergestellt werden.

Die zuletzt erwähnte Reaktion ist besonders anwendbar auf die

Herstellung der Säuren der Formel (III), worin R[hoch]a und R[hoch]b zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylidengruppe bilden. In diesem Falle können die entsprechenden Verbindungen der Formel (XI) in üblicher Weise hergestellt werden z.B. durch die Synthese wie sie in dem belgischen Patent 866 422 für die Herstellung von tert.-Butyl-1-amino-oxycyclopropancarboxylat beschrieben ist.

Die Säuren der Formel (III) können in die entsprechenden Säurehalogenide und -anhydride und Säureadditionssalze durch übliche Methoden überführt werden wie dies beispielsweise oben beschrieben ist.

Wenn X ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom oder Jod) in Formel (IV) ist, so können die Ceph-3-em-ausgangsverbindungen in üblicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Halogenierung eines
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Entfernung der 7kleines Beta-Schutzgruppe, Acylierung der entstandenen 7kleines Beta-Aminoverbindung zur Bildung der gewünschten 7kleines Beta-Acylamidogruppe, z.B. in analoger Weise zu obigem Verfahren (A), gefolgt von der Reduktion der 1kleines Beta-Oxidgruppe später in der Reihenfolge. Dies ist in dem britischen Patent 1 326 531 beschrieben. Die entsprechenden Ceph-2-em-verbindungen können hergestellt werden nach der Methode der holländischen veröffentlichten Patentanmeldung 6 902 013 durch Reaktion einer 3-Methyl-ceph-2-em-verbindung mit N-Bromsuccinimid zur Bildung der entsprechenden 3-Brommethyl-ceph-2-em-verbindung.

Wenn X in Formel (IV) eine Acetoxygruppe ist, so können derartige Ausgangsmaterialien hergestellt werden beispielsweise durch Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure z.B. in analoger Weise zu dem obigen Verfahren (A). Verbindungen der Formel (IV), worin X andere Acyloxygruppen bedeutet, können hergestellt werden durch Acylierung der entsprechenden 3-Hydroxymethylverbindungen, welche beispielsweise durch Hydrolyse der geeigneten 3-Acetoxymethyl-verbindungen hergestellt werden können, wie dies beispielsweise in den britischen Patenten 1 474 519 und 1 531 212 beschrieben ist.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) sind neue Verbindungen. Diese Verbindungen können in üblicher Weise hergestellt werden beispielsweise durch Abspaltung der Schutzgruppe einer entsprechenden geschützten 7kleines Beta-Aminoverbindung in üblicher Weise, z.B. unter Verwendung von PCl[tief]5.

Es sei erwähnt, dass bei manchen der obigen Umwandlungen es notwendig sein kann, irgendwelche empfindliche Gruppen in dem Molekül der fraglichen Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es während irgendwelcher der oben erwähnten Reaktionsfolgen notwendig sein,
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des Aminothiazolylteils zu schützen, z.B. durch Tritylierung, Acylierung (z.B. Chloracetylierung), Protonierung oder andere geeignete Methoden. Die Schutzgruppe kann danach in irgendeiner geeigneten Weise, welche keine Aufspaltung der gewünschten Verbindung verursacht, entfernt werden, z.B. bei einer Tritylgruppe durch Anwendung einer gegebenenfalls halogenierten Carbonsäure z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Chloressigsäure oder Trifluoressigsäure oder unter Verwendung einer Mineralsäure z.B. Salzsäure oder Mischungen solcher Säuren, vorzugsweise in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels wie Wasser oder im Falle einer Chloracetylgruppe durch Behandlung mit Thioharnstoff.

Die carboxylblockierenden Gruppen, welche bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder bei der Herstellung der notwendigen Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind wünschenswerterweise Gruppen, welche in einem geeigneten Stadium der Reaktionsfolge, zweckmäßig im letzten Stadium, leicht abgespalten werden. Es kann jedoch in manchen Fällen zweckmäßig sein, nicht-toxische metabolisch labile carboxylblockierende Gruppen zu verwenden wie Acyloxymethyl- oder -äthylgruppen (z.B. Acetoxymethyl oder -äthyl oder Pivaloyloxymethyl) und diese in dem Endprodukt beizubehalten, um ein geeignetes Esterderivat einer Verbindung der Formel (I) zu ergeben.

Geeignete carboxylblockierende Gruppen sind dem Fachmann gut bekannt und eine Aufzählung von representativen blockierten Carboxylgruppen ist in dem britischen Patent 1 399 086 enthalten. Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfassen Aryl-niedrig-alkoxy-carbonylgruppen wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und
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niedrig-Alkoxycarboxylgruppen wie tert.-Butoxycarbonyl; und niedrig-Haloalkoxycarbonylgruppen wie 2,2,2-trichloräthoxycarbonyl. Carboxylblockierende Gruppe(n) können nachher durch irgendeine der in der Literatur beschriebenen geeigneten
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beispielsweise in vielen Fällen Säure- oder Basen-katalysierte Hydrolyse anwendbar, wie beispielsweise enzymatisch-katalysierte Hydrolysen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. Der Petroläther hat einen Siedebereich von 40 bis 60°C.

Herstellung 1

Äthyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetat

Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von 292 g Äthylacetoacetat in 296 ml Eisessig wurde eine Lösung von 180 g Natriumnitrit in 400 ml Wasser mit solcher Geschwindigkeit gegeben, dass die Reaktionstemperatur unter 10°C gehalten wurde. Das Rühren und Kühlen wurde während etwa 30 Minuten fortgesetzt, dann wurde eine Lösung von 160 g Kaliumchlorid in 800 ml Wasser zugesetzt. Die entstandene Mischung wurde während einer Stunde gerührt.

Die untere ölige Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit dem Öl vereinigt, nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Öl, das sich beim Stehen verfestigte, wurde mit Petroläther gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxid getrocknet und ergab 309 g Äthyl-(Z)-2-(hydroxyimino)-3-oxobutyrat.

Eine gerührte und eisgekühlte Lösung von 150 g Äthyl-(Z)-2-(hydroxyimino)-3-oxobutyrat in 400 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise mit 140 g Sulfurylchlorid behandelt. Die entstandene Lösung wurde während 3 Tagen bei Zimmertemperatur gehalten, dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer fast neutral waren, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl (177 g) wurde in 500 ml Äthanol und 77 ml
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Harnstoff wurden unter Rühren zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Mischung filtriert und der Rückstand mit Äthanol gewaschen und getrocknet und ergab 75 g der Titelverbindung. F = 188°C (Zers.)

Herstellung 2
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16,75 g Tritylchlorid wurden anteilsweise über einen Zeitraum von 2 Stunden zu einer gerührten und auf -30°C gekühlten Lösung von 12,91 g des Produkts der Herstellung 1 und 8,4 ml Triäthylamin in 28 ml Dimethylformamid gegeben. Man ließ die Mischung auf 15°C während einer Stunde erwärmen, rührte während weiterer 2 Stunden unterteilte sie dann zwischen 500 ml Wasser und 500 ml Äthylacetat. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 2 x 500 ml Wasser gewaschen und dann mit 500 ml 1 h HCl geschüttelt. Der Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit 100 ml Wasser, 200 ml Äthylacetat und 200 ml Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 16,4 g der Titelverbindung als weißen Feststoff. F = 184 bis 186°C (Zers.)

Herstellung 3

Äthyl-(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-acetat

34,6 g Kaliumcarbonat und 24,5 g tert.-Butyl-2-bromo-2-methyl-propionat wurden unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 49,4 g des Produkts der Herstellung 2 in 200 ml Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 2 l Wasser gegossen, 10 Minuten lang gerührt und filtriert. Der feste Stoff wurde mit Wasser gewaschen und in 600 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser,
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Salzsäure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert und ergab
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der Titelverbindung. F = 123,5 bis 125°C.

Herstellung 4
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2 g des Produkts der Herstellung 3 wurden in 20 ml Methanol gelöst und 3,3 ml 2N Natriumhydroxid wurden zugesetzt. Die Mischung wurde während 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 50 ml Wasser, 7 ml 2N Salzsäure und 50 ml Äthylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther umkristallisiert und ergab 1 g der Titelverbindung. F = 152 bis 156°C (Zers.)

Herstellung 5

Äthyl-(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1-t-butoxycarbonyl-cyclobut-1-oximino)-acetat

55,8 g des Produkts der Herstellung 2 wurden unter Stickstoff in 400 ml Dimethylsulfoxid mit 31,2 g feingemahlenem Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur verrührt. Nach 30 Minuten wurden 29,2 g tert.-Butyl-1-bromocyclobutancarboxylat zugesetzt. Nach 8 Stunden wurden 31,2 g weiteres Kaliumcarbonat zugesetzt. Während der nächsten 3 Tage wurden noch weitere 6 x 16 g Portionen Kaliumcarbonat zugesetzt und nach 3 Tagen wurden 3,45 g weiteres tert.-Butyl-1-bromocyclobutancarboxylat zugesetzt. Nach insgesamt 4 Tagen wurde die Mischung in etwa 3 l Eiswasser gegossen und der feste Stoff durch Filtrieren gesammelt und gut mit Wasser und Petroläther gewaschen. Der feste Stoff wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung
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mit Salzlösung gewaschen. Über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Dieser Schaum wurde in Äthylacetat-Petroläther (1:2) gelöst und durch 500 g Silicagel filtriert. Durch Eindampfen erhielt man 60 g der Titelverbindung als gelben Schaum kleines Ny[tief]max (CHBr[tief]3
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und 1730 cm[hoch]-1 (Ester).

Herstellung 6

(Z)-2-(1-t-Butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino)-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-essigsäure

Eine Mischung von 3,2 g des Produkts der Herstellung 5 und 1,65 g Kaliumcarbonat wurde in 180 ml Methanol und 20 ml Wasser während 9 Stunden zum Rückfluß erhitzt und die Mischung dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser, dem 12, 2 ml 2N HCl zugesetzt waren, verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 2,3 g der Titelverbindung; kleines Lambda[tief]max (Äthanol) 265 nm (E[hoch]1% [tief]1cm 243).

Beispiel 1

a) Diphenylmethyl-(1S,6R,7R)-3-bromomethyl-7-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid

Eine Lösung von 0,526 g des Produkts der Herstellung 4 in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde nacheinander mit 0,141 g 1-Hydroxybenztriazolmonohydrat und 0,198 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 4 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die sich entwickelnde Suspension wurde 30 Minuten lang bei 23°C gerührt und dann filtriert. Eine Lösung von 0,427 g Diphenylmethyl-(1S,6R,7R)-7-amino-3-bromomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid in 260 ml Dichlormethan wurde bei 23°C mit dem obigen Filtrat behandelt. Die Lösung wurde während 18 Stunden bei 20° bis 25°C gerührt, zur Trockne eingedampft, dann wurde der Rückstand in Dichlormethan gelöst und nacheinander mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum zu einem Schaum eingedampft (1,01 g).

Dieser Schaum wurde durch Chromatographie an präparative Siliciumdioxidplatten unter Verwendung von Toluol : Äthylacetat
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als Fluiermittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde als Schaum isoliert, der in 5 ml Äthylacetat gelöst und aus 200 ml Petroläther gefällt wurde und 0,69 g der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab; kleines Lambda[tief]max (ÄtOH) 268 nm (E[hoch]1% [tief]1cm 182) mit einer Inflektion bei 242 nm E[hoch]1% [tief]1cm 230), kleines Ny[tief]max (Nujol) 3375 (NH), 1805 (kleines Beta-Lactam), 1730 (Co[tief]2R) und 1688 und 1515 cm[hoch]-1 (CONH).

b) Diphenylmethyl-(1S,6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonyl-prop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-trimethylammoniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid, Bromidsalz

0,154 g des Produkts der Stufe a), 0,3 ml über Aluminiumoxid getrocknetes Tetrahydrofuran und wasserfreies Trimethylamin in trockenem Tetrahydrofuran (0,155 g Trimethylamin in 1 ml Lösung) (0,065 ml) wurden während 1 Stunde bei 24°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde tropfenweise zu 220 ml gut gerührtem Äther gegeben und die entstandene Suspension wurde kräftig während 10 Minuten gerührt. Der feste Stoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 0,131 g der Titelverbindung. F = 158 bis 178°C (Zers.); [kleines Alpha][hoch]21[tief]D + 11° (c 0,53, CHCl[tief]3).

c) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonyl-prop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-trimethyl-ammoniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat, Jodidsalz

1,87 g des Produkts der Stufe b) und 4,7 ml Aceton wurden bei -10°C als Lösung gerührt. 1,14 g trockenes gepulvertes Kaliumjodid wurde zugesetzt und die Mischung wurde während 2 Minuten bei -10°C gerührt. Dann wurden 1,14 g trockenes gepulvertes Kaliumjodid und danach 0,25 ml Acetylchlorid zugesetzt und die kräftig gerührte Mischung wurde während 20 Minuten auf 0°C erwärmen gelassen. Die Mischung wurde von 0° bis +2°C während 1 Std. gerührt. Die Mischung wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 0,850 g Natriummetabisulfit in 47 ml Wasser gegeben. Der entstandene feste Stoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet und ergab 1,939 g eines festen Stoffes. Das obige Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von 1,87 g Feststoff, 4,7 ml Aceton, 1,14 g trockenem gepulverten Kaliumjodid, 0,25 ml Acetylchlorid und einer Reaktionszeit von 25 Minuten bei 0 bis +2°C. Dies ergab 1,951 g der Titelverbindung als festen Stoff. F = 142 bis 176°C; [kleines Alpha][hoch]27[tief]D -16° (c 0,38, CHCl[tief]3).

d) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonyl-prop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-trimethyl-ammoniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat, Trifluoracetatsalz

1,826 g des Produkts der Stufe c) wurden in Aceton:Äthanol = 9:1 gelöst und an "Deacidit" FF SRA 62 Ionenaustauschharz (starkes Anionenaustauschharz), Trifluoracetatform chromatographiert. Die Säule wurde mit der obigen Lösungsmittelmischung eluiert. Ein Vorlauf von 20 ml wurde verworfen und die nächsten 250 ml wurden unmittelbar im Vakuum eingedampft und ergaben 1,595 g der Titelverbindung als rot-braunen Schaum.

e) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-trimethylammoniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat

1,37 g des Produkts der Stufe d), 1,37 ml Anisol und 5,5 ml Trifluoressigsäure wurden bei 25°C während 1,5 Minuten verquirlt, als eine Lösung gebildet wurde und dann noch eine weitere Minute. Das flüchtige Material wurde abgedampft und der Rückstand wurde zweimal mit Toluol der azeotropen Destillation unterworfen. Die gummiartige Verbindung wurde in 10 ml Aceton gelöst und in 500 ml Petroläther ausgefällt. Der braune feste Stoff wurde abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und in Aceton gelöst. Die Lösung wurde zu einem Schaum eingedampft (1,117 g).

1,117 g des Schaums, 0,25 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure wurden während 5 Minuten bei 28°C zusammengequirlt. Das flüchtige Material wurde entfernt und der Rückstand zweimal mit Toluol azeotrop destilliert. Das entstandene braune Öl wurde mit 10 ml Aceton und 500 ml Petoläther (Siedebereich 40 bis 60°C) gefällt und ergab 1,066 g eines festen Stoffes.

0,2 g des festen Stoffes wurde in 2 ml Trifluoressigsäure:Wasser = 1:1 gelöst und die Lösung während 30 Minuten bei 28°C gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und das entstandene Gummi wurde in 10 ml Wasser gelöst. Die trübe Lösung wurde filtriert, der Rückstand mit 10 ml und 5 ml Wasser gewaschen und das Filtrat gefriergetrocknet und ergab 0,17 g eines Schaums. Der Schaum wurde mit Äther trituriert, der erhaltene feste Stoff rasch filtriert und im Vakuum getrocknet und ergab 0,148 g der Titelverbindung als festen Stoff assoziiert mit 1,8 Mol Trifluoressigsäure; [kleines Alpha][hoch]22 [tief]D + 120° (c 0,3; ÄtOH:H[tief]2 O = 1:1); kleines Lambda[tief]inf (pH6-Puffer) 230 nm (kleines Epsilon 17,000) kleines Lambda[tief]inf 260 nm (kleines Epsilon 10,200).

Beispiel 2

a) Diphenylmethyl-(1S,6R,7R)-3-bromomethyl-7-[(Z)-2-(1-t-butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetaamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid

Eine gerührte Lösung von 1,167 g des Produkts der Herstellung 6 in 15 ml Tetrahydrofuran wurde nacheinander mit 0,337 g 1-Hydro-
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Durch Filtrieren erhielt man eine Lösung des aktivierten Esters, die zu einer Lösung von 0,95 g Diphenylmethyl-(1S,6R,7R)-7-amino-3-bromomethylceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid in 550 ml Dichlormethan gegeben wurde. Die Lösung wurde während 16 Stunden gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in Methylenchlorid wurde nacheinander mit wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und zu 2,2 g eines Schaums eingedampft, der durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Toluol : Äthylacetat : Essigsäure = 40 : 10 : 1 zur Entwicklung, gereinigt wurde und ergab 1,4 g Titelverbindung; kleines Lambda[tief]max (ÄtOH) 266 nm (E[hoch]1% [tief]1cm 192) und eine Inflektion bei 242,5 nm (E[hoch]1% [tief]1cm 224), kleines Ny[tief]max (Nujol) 3360 (NH), 1805 (kleines Beta-Lactam), 1730 (CO[tief]2R) und 1689 und 1520 cm[hoch]-1 (CONH).

b) Diphenyl-(1S,6R,7R)-7-[(Z)-2-(1-t-butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-trimethyl-ammoniomethylceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid, Bromidsalz

1,2 g des Produkts der Stufe a), 2,5 ml über Aluminiumoxid getrocknetes Tetrahydrofuran und wasserfreies Trimethylamin in trockenem Tetrahydrofuran [0,49 ml einer Lösung von 0,155 g Trimethylamin in 1 ml Tetrahydrofuran] wurden während 30 Minuten bei 24°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde tropfenweise zu 900 ml gerührten Äther gegeben und die entstandene Suspension wurde kräftig während 10 Minuten gerührt. Die Lösung wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 1,16 g Titelverbindung. F = 156 bis 170°C (Zers.); [kleines Alpha][hoch]22[tief]D + 6° (c 0,48, CHCl[tief]3).

c) Diphenylethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(1-t-butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-trimethylammoniomethylceph-3-em-4-carboxylat, Jodidsalz

1,05 g des Produkts der Stufe 1) und
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wurden bei -10°C als Lösung gerührt. 0,625 g trockenes gepulvertes Kaliumjodid wurde zugesetzt und die Mischung wurde während 2 Minuten bei -10°C gerührt. 0,625 g weiteres trockenes gepulvertes Kaliumjodid wurden zugesetzt und dann 0,14 ml Acetylchlorid. Die gerührte Mischung wurde auf 0°C erwärmen gelassen und wurde bei 0 bis +2°C während einer halben Stunden gerührt. Die Mischung wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 0,465 g Natriummetabisulfit in 26 ml Wasser gegeben. Der entstandene feste Stoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet und ergab 1,072 g eines festen Stoffes. Das obige Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von 1,072 g Feststoff, 2,6 ml Aceton, 0,625 g trockenem gepulverten Kaliumjodid und 0,14 ml Acetylchlorid und ergab 1,151 g Titelverbindung als festen Stoff. F = 133 bis 170°C (Zers.) [kleines Alpha][tief]D - 33°C (c 0,6, CHCl[tief]3). d) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxycyclobut-1-oxyimino)-acetamido]-3-trimethylammoniomethylceph-3-em-4-carboxylat

0,2 g des Produkts der Stufe c) wurden mit 0,2 ml Anisol befeuchtet und 0,8 ml Trifluoressigsäure wurden zugesetzt. Es bildete sich sofort ein Niederschlag und die Suspension wurde während 2 Minuten bei etwa 23°C verquirlt als der Niederschlag gummiartig wurde. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther trituriert und ergab einen festen Stoff, der mit 0,035 ml Anisol befeuchtet wurde und 4 ml Trifluoressigsäure wurden zugesetzt. Es bildete sich ein sehr feiner Niederschlag und die Suspension wurde bei 23°C während 15 Minuten verquirlt. Die Mischung wurde zu einer gummiartigen Substanz eingedampft, welche mit Äther trituriert wurde und 0,091 g Titelverbindung als festen Stoff assoziiert mit
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(c 0,22, Äthanol : Wasser = 1 : 1), kleines Lambda[tief]inf (pH6Puffer) 257,5 nm (E[hoch]1% [tief]1 cm 240), kleines Lambda[tief]inf 296 nm (E[hoch]1% [tief]1 cm 115).

Beispiel 3

a) Diphenylmethyl-(1S,6R,7R)-7-[(Z)-2-(1-t-butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-dimethylaminomethylceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid

0,52 g des Produkts von Beispiels 2a in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden mit 0,20 ml einer Lösung von Dimethylamin in Äthanol (33% Gew./Gew.) behandelt. Nach 15 Minuten bei 21°C wurde die Mischung zwischen 25 ml Äthylacetat und 25 ml Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 25 ml weiteren Äthylacetat extrahiert und die gesamte organische Lösung wurde mit 2 x 50 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft (0,498 g). Das Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagelplatten (2 mm dick) unter Eluieren mit Äthylacetat gereinigt. Die Hauptbande Rf 0,4 ergab 0,331 g eines Schaums, der in 2 ml Äthylacetat gelöst und langsam zu 50 ml Petroläther unter Rühren gegeben wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 0,224 g der Titelverbindung als festen Stoff [kleines Alpha][tief]D -21° (c 0,87%, CHCl[tief]3) kleines Lambda[tief]inf (ÄtOH) 245 nm (E[hoch]1% [tief]1 cm 225), 260 (E[hoch]1% [tief]1 cm 210) und 305 nm (E[hoch]1% [tief]1 cm 57).

b) Diphenylmethyl-(1S,6R,7R)-7-[(Z)-2-(1-t-butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-trimethylammoniomethylceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid, Jodidsalz

0,201 g des Produkts von Stufe a) wurden in 1 ml Methyljodid gelöst und die Lösung wurde 1 1/2 Stunden bei 21°C stehen gelassen. Es wurden 20 ml Diäthyläther zugesetzt und der Niederschlag trituriert und dann abfiltriert und mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 0,199 g der Titelverbindung als Feststoff [kleines Alpha][tief]D + 10° (c 0,87%, CHCl[tief]3), kleines Lambda[tief]inf (ÄtOH) 260 nm (E[hoch]1% [tief]1 cm 160), 265 nm (E[hoch]1% [tief]1 cm 154) und 305 nm (E[hoch]1% [tief]1 cm 64) mit kleines Lambda[tief]max bei 394 nm (E[hoch]1% [tief]1 cm 43).

Beispiel 4

a) Diphenylmethyl-(1S,6R,7R)-7-formamido-3-trimethylammoniomethylceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid, Bromidsalz

Eine Lösung von 1,01 g Diphenylmethyl-(1S,6R,7R)-3-bromomethyl-7-formamidoceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid in 3 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurden mit 0,8 ml einer Lösung von wasserfreiem Trimethylamin in Tetrahydrofuran (0,155 g Trimethylamin pro ml Lösung) behandelt und die Lösung wurde 15 Minuten bei 21°C gerührt. Es wurden 10 ml Äther zugegeben und die überstehende Lösung wurde verworfen. Durch Triturieren des öligen Rückstandes mit etwa 15 ml. Äther erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert mit Äther gewaschen und schnell im Vakuum getrocknet wurde und 1,002 g der Titelverbindung als festen Stoff ergab. F = 140 bis 150°C (Zers.) kleines Ny[tief]max (Nujol) ca. 3400 (NH), 1798 (kleines Beta-Lactam), 1680 (C=O von HCONH), 1732 (CO[tief]2 R) und 1035 cm[hoch]-1 (Sulfoxid)

b) Diphenylmethyl-(1S,6R,7R)-7-amino-3-trimethylammoniomethylceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid, Hydrochlorid- und Bromidsalze

0,562 g eines Gemisches des Produkts der Stufe a) in 5 ml Methanol wurde bei 0°C gerührt und tropfenweise mit 0,28 ml Phosphorylchlorid während 10 Minuten behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt und es fiel ein lederfarbener fester Stoff aus. Es wurden 15 ml Äther zu der gerührten Mischung zugesetzt, dann wurde der Niederschlag abfiltriert und nacheinander mit Äther und Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 0,479 g der Titelverbindung als festen Stoff kleines Lambda[tief]max (ÄtOH) 280 nm (E[hoch]1% [tief]1 cm 117), kleines Ny[tief]max (Nujol) 3700 bis 2200 (NH[tief]+3), 1807 (kleines Beta-Lactam) und 1734 cm[hoch]-1 (CO[tief]2 R).

c) Diphenylmethyl-(1S,6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonyl-prop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-trimethylammoniomethylceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid, Bromidsalz

0,11 g Phosphorpentachlorid in 10 ml trockenem Methylenchlorid wurden bei 0°C mit dem Produkt der Herstellung 4 behandelt und die Lösung wurde bei 0°C während 35 Minuten gerührt. Es wurden 0,16 ml Triäthylamin zugesetzt und das Rühren bei 0°C während 5 Minuten fortgesetzt. Die Lösung wurde dann tropfenweise während 5 Minuten zu einer stark gerührten Suspension von 0,286 g des Produkts von Stufe b) in 15 ml Methylenchlorid bei 0°C gegeben. Die Suspension wurde 15 Minuten bei 0°C und dann 2 Stunden bei 20°C gerührt und dann bei 4°C über Nacht stehen gelassen.

Das Gemisch wurde zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser verteilt und die Emulsion wurde durch Filtrieren geklärt. Die organische Phase wurde mit 100 ml Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Eine Lösung dieses Schaums in 4 ml Äthylacetat wurde tropfenweise zu 120 ml gerührtem Petroläther gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 0,363 g Rohprodukt als festen Stoff. Es verblieb etwas Feststoff auf dem Sinter; dieser wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung zu einer gummiartigen Substanz eingedampft (0,019 g). Die obigen vereinigten Produkte (0,33 g) wurden mit 20 ml Äthylaceat während 15 Minuten gerührt unter Triturieren des Niederschlags. Die gerührte Mischung wurde langsam mit 20 ml Äther verdünnt und nach weiteren 10 Minuten wurde fester Stoff abfiltriert und mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 0,211 g der Titelverbindung als festen Stoff kleines Lambda[tief]inf (ÄtOH) 240 nm (E[hoch]1% [tief]1 cm 214), 260 nm (E[hoch]1% [tief]1 cm 159), 266 nm (E[hoch]1% [tief]1 cm 150), 272,5 nm (E[hoch]1% [tief]1 cm 140) und 305 nm (E[hoch]1% [tief]1 cm 68) mit kleines Lambda[tief]max 385 nm (E[hoch]1% [tief]1 cm 32), kleines Ny[tief]max (CHBr[tief]3) 3670 (Wasser), 3600 bis 2500 (NH), 1804 (kleines Beta-Lactam), 1730 (CO[tief]2 R), 1680 und 1513 cm[hoch]-1 (CONH).

Die Titelverbindung kann in (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-trimethylammoniomethylceph-3-em-4-carboxylat wie in Beispiel 1 beschrieben, überführt werden.

Die erfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen können zur Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise formuliert werden in Analogie zu anderen Antibiotika und die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine antibiotische Verbindung gemäß der Erfindung angepasst zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin umfassen. Derartige Zusammensetzungen können zur Verwendung in üblicher Weise mit Hilfe irgendwelcher notwendiger pharmazeutischer Träger oder Exzipienten dargeboten werden.

Die erfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen können zur Injektion formuliert werden und können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Multidosisbehältern falls notwendig mit einem zugesetzten Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können auch derartige Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform vorliegen zur Zubereitung mit einem geeigneten Träger z.B. sterilem pyrogenfreien Wasser vor der Verwendung.

Falls gewünscht, können derartige Pulverformulierungen eine geeignete nicht-toxische Base enthalten, um die Wasserlöslichkeit des aktiven Bestandteils zu verbessern und/oder sicherzustellen, daß, falls das Pulver mit Wasser zubereitet wird, der pH-Wert der entstandenen wässrigen Formulierung physiologisch annehmbar ist. Alternativ kann die Base in dem Wasser, mit dem das Pulver zubereitet wird, vorhanden sein. Die Base kann beispielsweise eine anorganische Base wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumacetat oder eine organische Base wie Lysin oder Lysinacetat sein.

Die antibiotischen Verbindungen können auch als Suppositorien formuliert sein z. B. enthaltend übliche Suppositorien-Basen wie Kakaobutter oder andere Glyzeride.

Zur Medikation der Augen oder Ohren können die Präparate als individuelle Kapseln in flüssiger oder halbflüssiger Form vorliegen oder können als Tropfen verwendet werden.

Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können beispielsweise als intramammale Präparate entweder in langwirkenden oder schnell freisetzenden Basen vorhanden sein.

Die Zusammensetzungen können von 0,1% aufwärts z.B. 0,1 bis 99% des aktiven Materials enthalten, in Abhängigkeit von der Verabreichungsart. Wenn die Zusammensetzungen Dosiseinheiten umfassen, sollte jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Die Dosierung, wie sie für die Erwachsenenbehandlung verwendet wird, liegt vorzugsweise von 500 bis 6000 mg/Tag in Abhängigkeit von der Verabreichungsart und der Häufigkeit derselben. Beispielsweise sollten bei der Behandlung eines Erwachsenen 1000 bis 3000 mg/Tag bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung normalerweise ausreichen. Bei der Behandlung von Pseudomonas-Infektionen können höhere Tagesdosen erforderlich sein.

Die antibiotischen Verbindungen gemäß der Erfindung können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln wie Antibiotika beispielsweise Penicillinen oder anderen Cephalosporinen verabreicht werden.

Die folgende Formulierung erläutert es, wie eine erfindungsgemäße Verbindung zu einer pharmazeutische Zusammensetzung zubereitet wird.

Formulierung für Injektion

Zusammensetzung pro Fläschchen

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxycyclobut-1-oxyimino)-acetamido]-3-trimethylammoniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat 500 mg

Natriumcarbonat, wasserfrei 49mg

Methode

Das sterile Cephalosporinantibiotikum wird mit dem sterilen Natriumcarbonat unter aseptischen Bedingungen vermischt, dann wird aseptisch in Glasfläschen unter einem Schutzmantel von sterilem Stickstoff gefüllt. Die Fläschchen werden verschlossen unter Verwendung von Gummischeiben oder Stopfen, welche welche durch Aluminiumverschlüsse in Position gehalten werden, wodurch es vermieden wird, dass ein Gasaustausch oder Eindringen von Microorganismen erfolgt. Das Produkt wird zubereitet, indem in Wasser für Injektionen oder einem anderen geeigneten sterilen Träger kurz vor der Verabreichung aufgelöst wird.

Claims (10)

1. Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel (I)

(I)

worin R[hoch]a und R[hoch]b, welche gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils eine C[tief]1-4 -Alkylgruppe bedeuten oder R[hoch]a und R[hoch]b zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C[tief]3-7 -Cycloalkylidengruppe bilden; und R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]3, welche gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils eine C[tief]1-4 -Alkylgruppe bedeuten sowie die nicht-toxischen Salze und nicht-toxischen metabolischen labilen Ester davon.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin wenigstens einer der Reste R[hoch]a und R[hoch]b eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R[hoch]a und R[hoch]b zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C[tief]3-5 -Cycloalkylidengruppe bilden.

4. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]3 alle Methylgruppen bedeuten.

5. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-trimethylammoniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat.

6. Die nicht-toxischen Salze der Verbindung gemäß Anspruch 5.

7. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxycyclobut-1-oxyimino)-acetamido]-3-trimethylammoniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat.

8. Die nicht-toxischen Salze der Verbindung gemäß Anspruch 7.

9. Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert oder eines nicht-toxischen Salzes oder nicht-toxischen metabolisch labilen Esters davon, dadurch gekennzeichnet, dass man A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

(II)

worin R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]3 wie in Anspruch 1 definiert sind; B ist oder bedeutet und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindet, anzeigt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung ist, oder ein Salz oder N-Silylderivat davon oder eine entsprechende Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COOR[hoch]4 in 4-Stellung (worin R[hoch]4 ein Wasserstoffatom oder eine carboxylblockierende Gruppe ist) mit einem assoziierten Anion mit einer Säure der Formel (III)

(III)

(worin R[hoch]a und R[hoch]b wie in Anspruch 1 definiert sind; R[hoch]5 eine carboxylblockierende Gruppe bedeutet; und R[hoch]6 eine Amino- oder geschützte Aminogruppe ist) oder mit einem entsprechenden Acylierungsmittel acyliert; oder dass man

B) eine Verbindung der Formel (IV)

(IV)

(worin R[hoch]a, R[hoch]b, R[hoch]6, B und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind; R[hoch]7 und R[hoch]7a unabhängig Wasserstoff oder eine carboxylblockierende Gruppe bedeuten; und X ein ersetzbarer Rest eines Nucleophilen ist) oder ein Salz davon mit einem tertiären Amin der Formel (V)

(V)

(worin R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]3 wie oben definiert sind) zur Reaktion bringt; oder dass man

C) eine Verbindung der Formel (VI)

(VI)

(worin R[hoch]a, R[hoch]b, R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]6, B und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind; und R[hoch]7 und R[hoch]7a beide carboxylblockierende Gruppen bedeuten) mit einem Alkylierungsmittel, das zur Bildung einer Gruppe der Formel

(worin R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]3 wie oben definiert sind) in 3-Stellung dient, alkyliert,

woraufhin, falls notwendig und/oder erwünscht, in jedem Falle eine der folgenden Reaktionen in irgendeiner geeigneten Reihenfolge durchgeführt werden:

i) Umwandlung eines großes Delta[hoch]2-Isomeren in das gewünschte großes Delta[hoch]3-Isomere,

ii) Reduktion einer Verbindung, worin ist, zur Bildung einer Verbindung, worin ist,

iii) Umwandlung einer Carboxylgruppe in ein nicht-toxisches Salz oder eine nicht-toxische metabolisch labile Esterfunktion und

iv) Entfernung irgendwelcher carboxylblockierender und/oder N-schützender Gruppen.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin enthaltend eine antibiotische Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten.