CH645906A5 - Cephalosporinantibiotika. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Cephalosporinverbindungen mit wertvollen antibiotischen Eigenschaften.

Die vorligenden Cephalosporinverbindungen werden unter Bezugnahme auf «Cepham» nach J. Amer. Chem. Soc., 1962,84, 3400 benannt, wobei die Bezeichnung «Cephem» sich auf die Cephamgrundstruktur mit einer Doppelbindung bezieht.

Cephalosporinantibiotika werden in grossem Umfang bei der Behandlung von Krankheiten verwendet, die durch pathogene Bakterien bei Mensch und Tier verursacht werden und sind insbesondere bei der Behandlung von Erkrankungen verwendbar, die durch Bakterien hervorgerufen werden, die gegenüber anderen Antibiotika wie Penicillinverbindungen resistent sind, sowie bei der Behandlung von penicillinempfindlichen Patienten. In zahlreichen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporin-antibiotikum zu verwenden, das sowohl gegenüber Gram-positiven als auch Gram-negativen Mikroorganismen eine Aktivität aufweist, und es wurden umfangreiche Untersuchungen auf die Entwicklung verschiedener Typen an Cephalosporinantibiotika mit breitem Wirkungsspektrum gerichtet.

So wird z. B. in der GB-PS 1399 086 eine neue Klasse an Cephalosporinantibiotika beschrieben, die eine 7ß-(a-verätherte Oxyimino)-acylamido-gruppe enthalten, wobei die Oxyimino-gruppe syn-Konfiguration besitzt. Diese Klasse an antibiotischen Verbindungen ist durch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einem Bereich von Gram-positiven und Gram-negati-ven Organismen in Verbindung mit einer besonders hohen Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die von zahlreichen Gramnegativen Organismen gebildet werden, gekennzeichnet.

Das Auffinden dieser Verbindungsklasse regte weitere Forschungen auf dem gleichen Gebiet an, um Verbindungen aufzufinden mit verbesserten Eigenschaften beispielsweise gegenüber speziellen Organismenklassen, insbesondere Gram-negativen Organismen.

In der GB-PS 1496757 werden Cephalosporinantibiotika beschrieben, die eine 7ß-Acylamidogruppe der Formel

5 n

R.C.CO.NH- -- (A)

il „A v J

N f

0. (CH„) C (C,H_) COOH 2. m . 2 n io l„

R

aufweisen (worin Rc eine Thienyl- oder Furylgruppe bedeutet; RA und RB in grossem Umfang variieren können und z. B. Wasserstoffatome umfassen und m und n jeweils 0 oder 1 sind 15 derart, dass die Summe von m und n O oder 1 ist), wobei die Verbindungen syn-Isomere oder Mischungen von syn-and anti-Isomeren mit zumindest 90% des syn-Isomeren sind. Die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls kann unsubstituiert sein oder einen weiten Bereich möglicher Substituenten enthalten 20 einschliesslich beispielsweise der Pyridiniummethylgruppe. Diese Verbindungen zeigten, dass sie eine besonders gute Aktivität gegenüber Gram-negativen Organismen besitzen. Die Patentschrift beschreibt auch Esterderivate der vorstehenden Verbindungen, die durch Veresterung einer oder beider 25 Carboxylgruppen, die in der 4-Stellung oder in der vorstehenden 7-Seitenkette vorliegen, gebildet werden.

Andere Verbindungen mit ähnlicher Struktur wurden aus diesen Verbindungen bei weiteren Versuchen entwickelt, um Antibiotika mit verbessertem breiten antibiotischen Wirkungs-30 spektrum und/oder hoher Aktivität gegenüber Gram-negativen Organismen zu erhalten. Derartige Entwicklungen umfassten Abänderungen nicht nur hinsichtlich der 7ß-Acylamidogruppe der Formel (A), sondern auch die Einführung spezieller Gruppen in die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls. 35 So werdenz. B. in der GB-PS 836 813 Cephalosporinverbindungen beschrieben, inn denen die 7ß-Acylamidoseitenkette eine 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino oder blockierte hydroxyimino)-acetamidogruppe ist. Die blockierte Hydroxy-iminogruppekannz. B. eineMethoxyiminogruppe sein. Inder-40 artigen Verbindungen ist die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls durch eine Methylgruppe substituiert, die ihrerseits gegebenenfalls durch irgendeinen einer grossen Anzahl an Resten dort beschriebener nukleophiler Verbindungen z.B. durch die Pyridiniumgruppe, substituiert sein kann. In der vorstehenden 45 Patentschrift wird derartigen Verbindungen, die lediglich als Zwischenprodukte für die Herstellung der in dieser Patentschrift beschriebenen Antibiotika erwähnt sind, keine antibiotische Aktivität zugeschrieben.

Die BE-PS 853545 beschreibt Cephalosporinantibiotika, 50 bei denen die 7ß-Acylamidoseitenkette vorwiegend eine 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyimino-acetamido-gruppe ist und der Substituent in 3-Stellung breit definiert ist analog der vorstehend genannten BE-PS 836 813. Die in der Patentschrift speziell veranschaulichten Verbindungen umfassen 55 eine Verbindung, bei der die 3-Stellung durch eine Pyridiniummethylgruppe substituiert ist.

Die südafrikanische Patentbeschreibung 78/1870 beschreibt Cephalosporinantibiotika, bei denen die 7ß-Acylamidoseiten-kette u. a. eine 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(gegebenenfalls substi-60 tuierte alkoxyimino)-acetamido-gruppe ist und die 3-Stellung z. B. durch die Gruppe-CH2Y substituiert sein kann, worin Y den Rest eines Nukleophilen darstellt, die Patentbeschreibung enthält u. a. zahlreiche weitere Beispiele, Bezugnahmen auf Verbindungen, bei denen die vorstehend genannte gegebenen-65 falls substituierte Alkoxyiminogruppe eine Carboxyalkoxy-imino- oder Alkoxycarbonylalkoxyimino- z.B. eine Carboxy-methoxy-, Äthoxycarbonylmethoxy- oder t-Butoxycarbonyl-methoxyiminogruppe ist. Im Hinblick auf die 3-Stellung wird auf

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den Pyridiniummethylsubstituenten unter zahlreichen anderen Möglichkeiten Bezug genommen. Die südafrikanische Patenbeschreibung 78/2168 offenbart in ganz allgemeiner Form Cephalo-sporin-l-oxide der in der vorstehend genannten Patentbeschreibung beschriebenen Sulfide.

Die südafrikanische Patentbeschreibung 78/1630 beschreibt 3-Acetoxymethyl-cephalosporinantibiotika, bei denen die Gruppe Rc in der vorstehenden Formel (A) ersetzt sein kann durch eine 2-Aminothiazol-4-yl-gruppe und die Oxyiminogruppe eine Alkylgruppe, substituiert durch eine Carboxygruppe (oder ein Salz oder C^-Alkylester hiervon), eine Nitrilgruppe oder einen Carbamoylgruppe ist. Die Patentbeschreibung beschreibt die Herstellung dieser Verbindungen durch Acylierung einer 7-Aminocephalosporinverbindung mit einer geeigneten Carbonsäure (oder einem funktionellen Derivat hiervon). Bei den letztgenannten Materialien kann irgendein Carboxysubstituent der Alkoxyiminogruppe u. a. durch eine Gruppe geschützt sein, die einfach durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse entfernbar ist.

Es wurde nun gefunden, dass durch eine geeignete Auswahl einer geringen Anzahl spezieller Gruppen in der 7-ß-Stellung in Kombination mit einer Pyridiniummethylgruppe in der 3-Stel-lung Cephalosporinverbindungen mit besonders vorteilhafter Aktivität (wie nachfolgend eingehender beschrieben wird) gegenüber einem breiten Bereich an üblicherweise anzutreffenden pathogenen Organismen erzielt werden können.

Die vorliegende Erfindung schafft Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel:

nh

/w h h (i)

SN ; ;

^ •— c.co.nh . j^ r.—o.

o. ch^coor worin R ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgrupe, vorzugsweise eine geradkettige Alkylgruppe, d. h. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe und insbesondere eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und ihre nicht-toxischen Salze, ihre nicht-toxischen metabolisch labilen Ester und ihre Solvate.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind syn-Isomere. Die syn-Isomere Form wird durch die Konfiguration der Gruppe

O. CH2COOR

im Hinblick auf die Carboxamidogruppe definiert.

Vorliegend wird die syn-Konfiguration strukturell als

S N

C.CO.NH

II

' N

^0. CH2C00R

bezeichnet.

Es versteht sich, dass, da die erfindungsgemässen Verbindungen zur geometrischen Isomerie befähigt sind, eine Mischung mit den entsprechenden anti-Isomeren auftreten kann.

Die Erfindung umfasst auch Solvate, einschliesslich der Hydrate, der Verbindungen der Formel (I). Sie umfasst auch Salze von Estern der Verbindungen der Formel (I).

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in tautomeren Formen (z. B. im Hinblick auf die 2-Aminothiazolylgruppe) auftreten und es versteht sich, dass derartige tautomere Formen z. B. die 2-Iminothiazolinylform in den Bereich der Erfindung fallen. Überdies können die vorstehend dargestellten Verbindungen der Formel (I) auch in alternativen zwitterionischen Verbindungen vorliegen. Bedeutet z.B. die Gruppe R keine Ci_4-Alkylgruppe, so kann die 4-Carboxylgruppe protoniert sein und die Carboxylgruppe in der7-Seitenkette deprotoniert. Derartige alternative Formen fallen in den Bereich der Erfindung.

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen ein breites antibiotisches Wirkungsspektrum. Gegenüber Gram-negativen Organismen ist die Aktivität ungewöhnlich hoch. Diese hohe Aktivität erstreckt sich auf zahlreiche ß-Lactamase-bildende Gram-negative Stämme. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die von einem Bereich an Gram-positiven und Gram-negativen Organismen gebildet werden.

Es zeigte sich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen ein gute Aktivität gegenüber einem weiten Bereich an Organismen besitzen, einschliesslich zahlreicher Individuen von Enterobacte-riaceae wie Stämme von Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence-Spezies, Proteus mirabilis und insbesondere Indol-positiven Proteus-Organismen wie Proteus vulgaris und Proteus morganii. Sie besitzen auch eine gute Aktivität gegenüber Haemophilus influenzae und Pseudomonas aeruginosa. Die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen R eine CM-Alkylgruppe bedeutet, zeigen auch eine gute Aktivität gegenüber Staphylococcus-Organismen wie Staphylo-coccus-aureus-Stämmen.

Nicht-toxische Salze mit Basen können aus den Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung der Carboxylfunktion in der 4-Stellung und/oder derjenigen, die in der 7-Seitenkette vorliegt, in dem Fall, wenn R ein Wasserstoffatom ist, gebildet werden. Es versteht sich, dass, wenn R eine Cj_4- Alkylgruppe bedeutet und die Verbindung der Formel (I) in Form eines Basensalzes vorliegt, diese Verbindung der Formel (I) in Assoziation mit einem geeigneten Anion vorliegt. Diese Salze umfassen Salze anorganischer Basen wie Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (z.B. Calciumsalze); Aminosäuresalze (z. B. Lysin- und Argininsalze); Salze organischer Basen (z. B. Procain-, Phenäthylbenzylamin-, Dibenzyläthylen-diamin-, Äthanolamin-, Diäthanolamin- und N-Methylglucos-aminsalze). Andere nicht-toxische Salze umfassen Säureadditionssalze, z. B. solche, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure gebildet werden; die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, die z. B. mit einem Polystyrolharz oder einem quervernetzten Polystyroldi-vinylbenzolcopolymerenharz, enthaltend Amino- oder quater-näre Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen, oder mit einem Harz, enthaltend Carboxylgruppen, wie. z. B. einem Polyacryl-säureharz gebildet werden. Lösliche Basensalze (z.B. Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz) der Verbindungen der Formel (I) können infolge der raschen Verteilung derartiger Salze in dem Körper nach der Verabreichung bei therapeutischen Verwendungen eingesetzt werden. Wenn jedoch unlösliche Salze der Verbindungen (I) bei einer speziellen Anwendung z. B. für die Verwendung bei Depotpräparaten erwünscht sind, so können derartige Salze in herkömmlicher Weise beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen gebildet werden.

Diese und andere Salze, wie die Salze mit Toluol-p-sulfonsäure und Methansulfonsäure, können als Zwischenprodukte bei der Herstellung und/oder Reinigung der Stammverbindungen der Formel (I) z. B. bei den nachstehend beschriebenen Verfahren verwendet werden.

Nicht-toxische metabolisch labile Ester können aus Verbindungen der Formel (I) durch Veresterung der Carboxylfunktion in der 4-Stellung und/oder derjenigen, die in der 7-Seitenkette vorliegt, in dem Fall, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet,

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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gebildet werden. Diese Ester umfassen Acyloxyalkylester, z. B. niedrig- Alkanoyloxymethyl- oder -äthylester wie Acetoxyme-thyl-, oder -äthyl- oder Pivaloyloxymethylester.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen umfassen (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxy-imino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(äthoxy-carbonylmethoxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat und (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat sowie ihre nichttoxischen Salze und nicht-toxischen metabolisch labilen Ester.

Die Verbindungen der Formel (I) können zur Behandlung zahlreicher Erkrankungen, die durch pathogene Bakterien bei Mensch und Tier verursacht werden, wie Infektionen des Atmungstrakts und der Harnwege, verwendet werden.

Gemäss der Erfindung wird ferner ein Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend beschrieben definiert und/oder eines nicht-toxischen Salzes hiervon bereitgestellt, das umfasst (A) die Acylie-rung einer Verbindung der Formel:

(II)

worin R3 und B wie vorstehend definiert sind, R4 und R4a unabhängig Wasserstoff oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeuten können und X einen austauschbaren Rest eines Nukleophilen, z.B. eine Acetoxy- oder Dichloracetoxy-; gruppe oder ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod bedeutet, oder eines Salzes hiervon mit Pyridin; oder

(C) wenn eine Verbindung der Formel (I), worin R eine CM-Alkylgruppe bedeutet, erwünscht ist, die Umsetzung einer Verbindung der Formel

10

15

4

(V)

.c.co.nh

ü

N

\

0. clu1

®n

cocr worinB )S oder )S-»0 (a- oder ß-) bedeutet, oder eines Salzes, z. B. eines Säureadditionssalzes (beispielsweise gebildet mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure oder einer organischen Säure wie Methansulfonsäure oder p-Toluol-sulfonsäure), oder eines N-Silylderivates hiervon oder einer entsprechenden Verbindung mit einer Gruppe der Formel COOR1 in der 4-Stellung, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe, z. B. den Rest eines esterbildenden aliphatischen oder aliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Phenols, Silanols oder Stannanols bedeutet (wobei dieser Alkohol, dieses Phenol, Silanol oder Stannanol vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält) und einem assoziierten Anion Ye, wie einem Halogenid-, z.B. Chloridoder Bromid- oder Trifluoracetatanion, mit einer Säure der

35

Formel:

,3

A

S

Vz

(in)

— C.COOH

II

N

2

o.CH2C00R

worin R2 eine Carboxyl-blockierende Gruppe, z. B. wie vorstehend für R1 beschrieben, bedeutet und R3 eine Aminò- oder geschützte Aminogruppe bedeutet, oder mit einem entsprechenden Acylierungsmittel;

(B) die Umsetzung einer Verbindung der Formel:

(IV)

R" s n

\=Z_

c.co.nh so, ch2coor coor ch2x 4a worin R3 wie vorstehend definiert ist, R5 eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeutet und Q eine Carboxylgruppe oder ein 20,funktionelles Äquivalent hiervon bedeutet, mit einem Alkylie-rungsmittel, das dazu dient, die Gruppe Q in eine Gruppe COOR umzuwandeln, worin R eine CM-Alkylgruppe bedeutet; und hierauf, wenn die Acylierung (A) bzw. die Umsetzung (B) mit einem Ausgangsprodukt der Formel (II) bzw. (IV), in welcher B 25 für ) S —=► O steht, durchgeführt wird, das erhaltene Sulfoxid zur entsprechenden Thioverbindung reduziert, an der durch die Acylierung (A) bzw. die Umsetzung (B) oder (C) erhaltenen Verbindung allenfalls vorhandene Carboxyl-blockierende Gruppen und/oder Aminoschutzgruppen abspaltet, wobei nach der 30 Acylierung (A) und der Umsetzung (B) die letztgenannte Verfahrensstufe und die Reduktion der Sulfoxidgruppe auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden können, und in der erhaltenen Verbindung gewünschtenfalls eine Carboxylgruppe in ein nicht-toxisches Salz überführt.

Es versteht sich, dass die Verbindung der vorstehenden Formel (V) in geeigneten Fällen zusammen mit ein oder mehreren Ionen mit geeigneter Ladung verwendet werden kann, um sicherzustellen, dass das Molekül als Ganzes eine ausgeglichene Ladung besitzt.

40 Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren (A) ist das Ausgangsmaterial der Formel (II) vorzugsweise eine Verbindung, bei der (B) )S ist.

Die Umsetzung sollte in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, wenn ein Säureadditionssalz einer Verbindung der 45 Formel (II) verwendet wird.

Es versteht sich, dass bei den vorstehenden Verfahren (A) und (B) die Carboxyl-blockierenden Gruppen R2 bzw. R4 Ci_4-Älkyl-gruppen darstellen können, wobei in diesem Fall die geeignete Gruppe in dem Endprodukt beibehalten werden kann, wenn eine 50 Verbindung der Formel (I), worin R eine CH-Alkylgruppe bedeutet, erwünscht ist.

Acylierungsmittel, die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können, umfassen Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder -bromide. Derartige 55 Acylierungsmittel können hergestellt werden, indem man eine Säure (III) oder ein Salz hiervon mit einem Halogenierungsmittel z. B. Phosphorpentachlorid,ThionylchloridoderOxalylchlorid umsetzt.

Acylierungen unter Verwendung von Säurehalogeniden kön-60 nen in wässrigen und nicht-wässrigen Reaktionsmedien, zweckmässig bei Temperaturen von —50 bis +50° C, vorzugsweise —20 bis +30°C gewünschtenfalls in Gegenwart eines Säure-bindenden Mittels durchgeführt werden. Geeignete Reaktionsmedien umfassen wässrige Ketone wie wässriges Aceton, Ester wie 65 Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Amide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Nitrile wie Acetonitril oder Mischungen von zwei oder mehreren derartiger Lösungsmittel. Geeignete Säure-bindende Mittel

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umfassen tertiäre Amine (z.B. Triäthylamin oder Dimethyl-anilin), anorganische Basen (z.B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxirane wie niedrig-1,2-Alkylenoxide (z.B. Äthylenoxid oder Propylenoxid), die den bei der Acylie-rungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden.

Die Säuren der Formel (III) ihrerseits können als Acylierungsmittel bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden. Acylierungen unter Verwendung von Säuren (III) werden wünschenswerterweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels beispielsweise eines Carbodiimids wie N,N-Di-cyclohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N'-dimethylaminopropyl-carbodiimid; einer Carbonylverbindung wie Carbonyldiimid-azol ; oder eines Isoxazoliumsalzes wie N-Äthyl-5-phenyl-isoxazoliumperchlorat, durchgeführt.

Die Acylierung kann auch mit anderen Amid-bildenden Derivaten der Säuren der Formel (III) durchgeführt werden wie z.B. einem aktivierten Ester, einm symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid (z.B. gebildet mit Pivalinsäure oder mit einem Halogenformiat wie einem niedrig-Alkylhalogen-formiat). Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäuren (z.B. Phosphorsäure oder phosphorige Säure), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z.B. Toluol-p-sulfonsäure) gebildet werden. Ein aktivierter Ester kann zweckmässig in situ gebildet werden beispielsweise unter Verwendung von 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie vorstehend erwähnt. Alternativ kann der aktivierte Ester im vorhinein gebildet werden.

Die Acylierungsreaktionen mit freien Säuren oder ihren vorstehend genannten Amid-bildenden Derivaten werden wünschenswerterweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium z.B. mit Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Acetonitril durchgeführt.

Gewünschtenfalls können die vorstehenden Acylierungsreaktionen in Gegenwart eines Katalysators wie 4-Dimethylamino-pyridin ausgeführt werden.

Die Säuren der Formel (II) und die ihnen entsprechenden Acylierungsmittel können gewünschtenfalls in Form ihrer Säure-additonssalze hergestellt und verwendet werden. So können z.B. Säurechloride zweckmässig in Form ihrer Hydrochloridsalze und Säurebromide in Form ihrer Hydrobromidsalze verwendet werden.

Pyridin kann als ein Nukleophiles wirken, um zahlreiche Substituenten X aus dem Cephalosporin der Formel (IV) auszutauschen. Die Leichtigkeit des Austausches steht in Beziehung mit dem pKa der Säure HX, aus der sich der Substituent ableitet. Somit neigen Atome oder Gruppen X, die sich von starken Säuren ableiten, im allgemeinen dazu, leichter ausgetauscht zu werden als Atome oder Gruppen, die sich von schwächeren Säuren ableiten.

Der Austausch von X durch Pyridin kann zweckmässig durchgeführt werden, indem man die Reaktanten in Lösung oder Suspension hält. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung von 1 bis 10 Moläquivalenten Pyridin durchgeführt.

Nukleophile Austauschreaktionen können zweckmässig an solchen Verbindungen der Formel (IV) durchgeführt werden, bei denen der Substituent X ein Halogenatom oder eine Acyloxy-gruppe, z. B. wie nachstehend erörtert, bedeutet.

Acyloxygruppen

Verbindungen der Formel (IV), worin X eine Acetoxygruppe bedeutet, sind geeignete Ausgangsmaterialien für die Verwendung bei der nukleophilen Austauschreaktion mit Pyridin. Alternative Ausgangsmaterialien in dieser Klasse umfassen Verbindungen der Formel (IV), worin X den Rest einer substituierten Essigsäure, z. B. Chloressigsäure, TrichloressigsäureundTri-fluoressigsäure, darstellt.

Austauschreaktionen an den Verbindungen (IV) mit X-Substi-tuenten dieser Klasse, insbesondere in dem Fall, bei dem X eine

Acetoxygruppe bedeutet, können durch die Anwesenheit von Jodid- oder Thiocyanationen in dem Reaktionsmedium erleichtert werden. Reaktionen dieses Typs werden eingehender in den GB-PS 1132621 und 1171603 beschrieben.

5 Der Substituent X kann sich auch von Ameisensäure, einer Halogenameisensäure, wie Chlorameisensäure oder einer Carbamidsäure ableiten.

Wird eine Verbindung der Formel (IV) verwendet, in der X eine Acetoxy- oder substituierte Acetyoxygruppe bedeutet, ist es io im allgemeinen erwünscht, dass die Gruppe R4a in der Formel (IV) ein Wasserstoffatom sein sollte und B )S darstellen sollte. In diesem Fall wird die Reaktion vorteilhaft in einem wässrigen Medium, vorzugsweise bei einen pH von 5 bis 8, insbesondere 5,5 bis 7, durchgeführt.

15 Das vorstehend beschriebene Verfahren unter Verwendung von Verbindungen der Formel (IV), worin X den Rest einer substituierten Essigsäure darstellt, kann, wie in der GB-PS 1241657 beschrieben, durchgeführt werden.

Werden Verbindungen der Formel (IV) verwendet, worin X 20 eine Acetoxygruppe bedeutet, dann wird die Reaktion zweckmässig bei einer Temperatur von 30 bis 110°C, vorzugsweise 50 bis 90° C, durchgeführt.

25

30

40

Halogene

Verbindungen der Formel (IV), worin X ein Chlor-, Bromoder Jodatom bedeutet, können auch zweckmässig als Ausgangsmaterialien bei der nukleophilen Austauschreaktion mit Pyridin verwendet werden. Werden Verbindungen der Formel (IV) in dieser Klasse verwendet, bedeutet R4a vorzugsweise eine Carbo-xyl-blockierende Gruppe. Die Umsetzung wird zweckmässig in einem nicht-wässrigen Medium durchgeführt, das vorzugsweise ein oder mehrere organische Lösungsmittel, vorzugsweise polarer Natur, umfasst, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe z. B. Methylenchlorid oder Dichloräthan, Äther z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ester z.B. Äthylacetat, Nitrile z.B. Acetonitril, Ämide z.B. Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid und Ketone z.B. Aceton. Gewünschtenfalls kann Pyridin selbst auch als Lösungsmittel dienen. Andere geeignete organische Lösungsmittel werden eingehender in der BG-PS1326531 beschrieben. Das Reaktionsmedium sollte weder extrem sauer noch extrem basisch sein. Im Falle von Reaktionen, die an Verbindungen der Formel (IV) durchgeführt werden, worin R4 und R4a Carboxyl-blockierende Gruppen _ darstellen, kann das 3-Pyridiniummethylprodukt als entsprechendes Halogenidsalz gebildet werden, das gewünschtenfalls einer oder mehreren Ionenaustauschreaktionen unterzogen werden kann, um ein Salz mit dem gewünschten Anion zu erhalten.

Werden Verbindungen der Formel (IV) verwendet, worin X ein Halogenatom, wie vorstehend beschrieben, ist, wird die Reaktion zweckmässig bei einer Temperatur von —10 bis +60°C, vorzugsweise von +10 bis +30°C, durchgeführt.

Bei dem vorstehenden Verfahren C kann da Alkylierungs-mittel z. B. ein Diazo-(CM)-aIkan wie Diazomethan, ein CM-Alkanol und ein reaktives Derivat hiervon z. B. ein Cw-Alkylha-55 logenid wie Methyl- oder Äthyljodid sein. Wird ein Alkylhaloge-nid verwendet, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. eines tertiären Amins wie Triäthylamin oder einer anorganischen Base wie Kaliumcarbonat, durchgeführt. Q bedeutet vorzugsweise die Gruppe COOH.

Wird ein C^-Alkanol verwendet, so kann dieses mit einer Säure (nämlich worin Q COOH bedeutet) der Formel (V) in Gegenwart von Kupplungsmitteln z. B. Dicyclohexylcarbodi-imid,.vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators wie 4-Di-methylaminopyridin, umgesetzt werden.

Die Alkylierungsreaktion wird zweckmässig in einem Lösungsmittelmedium umfassend z.B. ein Amidlösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Ketone wie Aceton, Ester wie Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe

50

60

65

wie Methylenchlorid oder Dichloräthan, Nitrile wie Acetonitril, Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthyläther oder Mischungen hiervon, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis +50°C durchgeführt.

Das Reaktionsprodukt kann aus der Reaktionsmischung, die z.B. unverändertes Cephalosporinausgangsmaterial und andere Substanzen enthalen kann, durch zahlreiche Verfahren einschliesslich derUmkristallisation, Ionophorese, Säulenchromatographie und Verwendung von Ionenaustauschern (z.B. durch Chromatographie an Ionenaustauscherharzen) oder makroretikulären Harzen abgetrennt werden.

Wird eine Verbindung erhalten, in der B ) S —>0 bedeutet,

wird sie zum entsprechenden Sulfid reduziert, z. B. durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkoxy-sulfoniumsalzes, hergestellt in situ, durch Umsetzung mit z. B. Acetylchlorid im Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes, wobei die Reduktion z.B. mit Hilfe von Natriumdithionit oder Jodidion wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel z. B. Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid durchgeführt wird.

Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von + 20 bis + 50° C durchgeführt werden.

Metabolisch labile Ester der Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder geschützten Derivats hiervon mit einem geeigneten Veresterungsmittel wie einem Acyloxyalkylhalogenid (z. B. Jodid) zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Aceton hergestellt werden, woran sich erforderlichenfalls eine Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen anschliesst.

Die Basensalze der Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung einer Säure der Formel (I) mit einer geeigneten Base gebildet werden. So können z. B. Natrium- oder Kaliumsalze unter Verwendung des jeweiligen 2-Äthyl-hexanoat-, Acetat- oder Hydrogencarbonatsalzes gebildet werden.

Säureadditionssalze können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) oder eines metabolisch labilen Esters hiervon mit der geeigneten Säure hergestellt werden.

Wird eine Verbindung der Formel (I) als Mischung von Isomeren erhalten, kann das syn-Isomere beispielsweise auch nach herkömmlichen Methoden wie die Kristallisation oder Chromatographie erhalten werden.

Zur Verwendung als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und die ihnen entsprechenden Säurehalogenide und Anhydride in ihrer syn-isomeren Form oder in Form von Mischungen der syn-Isomeren und der entsprechenden anti-Isomeren, enthaltend zumindest 90% des syn-isomeren, bevorzugt verwendet.

Säuren der Formel (III) können hergestellt werden durch Verätherung einer Verbindung der Formel

P- (VI)

/V

S N

— C.COOIl'

If

K!

(worin R3 wie vorstehend definiert ist) oder eines Salzes hiervon durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

T. CHoCOOR2 (VII)

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(worin R2 wie vorstehend definiert ist und T ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod; eine Sulfatgruppe; oder eine Sulfonatgruppe wie ein Tosylat bedeutet). Die Trennung der Isomeren kann entweder vor oder nach der Verätherung durchgeführt werden. Die Verätherungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base z. B. Kalim-tert.-butoxid durchgeführt und wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder einem N,N-disubstituierten Amid wie Dimethylformamid bewirkt, wobei ausreichend Base zur Bildung eines Dianions zugegeben wird. Unter diesen Bedingungen bleibt die Konfiguration der Oxyiminogruppe im wesentlichen durch die Verätherungsreaktion unverändert.

Die Säuren der allgemeinen Formel (III) könne auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

R3 (VIII)

\ ' CO.COOR6

(worin R3 wie vorstehend definiert ist und R6 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeutet) mit einer Verbindung der Formel

H2NOCH2-COOR2 (IX)

(worin R2 wie vorstehend definiert ist), woran sich die Entfernung irgendeiner Carboxyl-blockierenden Gruppe R6 und erforderlichenfalls die Trennung der syn- und anti-Isomeren anschliesst.

Die Säuren der Formel (III) können in die entsprechenden Säurehalogenide und -anhydride und Säureadditionssalze nach herkömmlichen Methoden, z. B. wie vorstehend beschrieben, übergeführt werden.

Bedeutet X ein Halogen (nämlich Chlor-, Brom- oder Jod)-atom in der Formel (IV), können die Ceph-3-em-ausgangsver-bindungen in herkömmlicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Halogenierung eines 7ß-geschützten Amino-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäureester-lß-oxids, Entfernung der 7ß-Schutzgruppe, Acylierung der erhaltenen 7ß-Aminoverbindung zur Bildung der gewünschten 7ß-Acylamidogruppe z.B. analog zu dem vorstehenden Verfahren (A) und anschliessende Reduktion der lß-Oxidgruppe später in der Reaktionsfolge. Dies wird in der GB-PS 1326 531 beschrieben. Die entsprechenden Ceph-2-em-verbindungen können durch Acylierung der entsprechenden 7ß-Amino Verbindung hergestellt werden.

Bedeutet X in der Formel (IV) eine Acetoxygruppe, können derartige Ausgangsmaterialien hergestellt werden z.B. durch Acylierung der 7-Aminocephalosporansäure z. B analog zu dem vorstehenden Verfahren (A). Verbindungen der Formel (IV), worin X andere Acyloxygruppen bedeutet, können hergestellt werden durch Acylierung der entsprechenden 3-Hydroxymethyl-verbindungen, die z. B. durch Hydrolyse geeigneter 3-Acetoxy-methylverbindungen wie z. B. in den GB-PS'en 1474519 und 1531212 beschrieben, hergestellt werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) können auch in üblicher Weise hergestellt werden, z. B. durch nukleophilen Austausch der entsprechenden 3-Acetoxymethylverbindung mit Pyridin, wie z. B. in der GB-PS 1028563 beschrieben.

Eine weitere Methode für die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel (II) umfasst die Abspaltung der Schutzgruppe bei einer entsprechenden geschützten 7ß-Aminoverbindung in herkömmlicher Weise z.B. unter Verwendung von PC15.

Es sollte sich verstehen, dass bei einigen der vorstehenden Umwandlungen es erforderlich sein kann, irgendwelche empfindlichen Gruppen in dem Molekül der zur Rede stehenden

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Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es während einer der vorstehend erwähnten Reaktionsfolgen erforderlich sein, die NH2-Gruppe des Aminothiazolylteils z.B. durch Tritylierung, Acylierung (z.B. Chloracetylierung), Protonierung oder eine andere herkömmliche Methode zu schützen. Die Schutzgruppe kann hiernach in irgendeiner geeigneten Weise entfernt werden, die kein Aufbrechen der gewünschten Verbindung hervorruft, z. B. im Falle einer Tritylgruppe unter Verwendung einer gegebenenfalls halogenierten Carbonsäure, z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Chloressigsäure oder Trifluoressigsäure oder unter Verwendung einer Mineralsäure z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Mischungen derartiger Säuren vorzugsweise in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels mit Wasser oder im Fall einer Chloracetylgruppe durch Behandlung mit Thioharnstoff.

Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder bei der Herstellung erforderlicher Ausgangsmaterialien verwendete Carboxyl-blockierende Gruppen sind wünschenswerterweise Gruppen, die rasch während einer geeigneten Stufe der Reaktionsfolge zweckmässig bei der letzten Stufe abgespaltet werden können. Es kann jedoch in einigen Fällen zweckmässig sein, nicht-toxische metabolisch labile Carboxyl-blockierende Gruppen wie Acyloxymethyl- oder -äthylgruppen (z.B. Acetoxy-methyl- oder -äthyl- oder Pivaloyloxymethylgruppen) zu verwenden und diese in dem Endprodukt beizubehalten, um ein geeignetes Esterderivat einer Verbindung der Formel (I) zu ergeben. Andere Beispiele für blockierende Gruppen, die in dem Endprodukt beibehalten werden können, umfassen natürlich Ci-4-Alkylgruppen, die die freie Carboxylfunktion in der 7-Seitenkette verestern.

Geeignete Carboxyl-blockierende Gruppen sind aus dem Stand der Technik gut bekannt, wobei eine Liste repräsentativer blockierter Carboxylgruppen in der GB-PS 1399086 enthalten ist. Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfassen Aryl-(niedrig-alkoxycarbonyl)-gruppen wie Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl; t-Butoxycarbonyl; und 2,2,2-Tri-chloräthoxycarbonyl. Carboxyl-blockierende Gruppe(n) können anschliessend durch irgendeine oder in der Literatur beschriebenen Methoden entfernt werden. So ist beispielsweise die Säureoder Basen-katalysierte Hydrolyse in zahlreichen Fällen, ebenso wie es die Enzym-katalysierten Hydrolysen sind, anwendbar.

Verbindungen, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendbar sind, umfassen:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(benzyloxy-carbonylmethoxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-hydrochloridsalz.

[vmax (Nujol) 1788 (ß-Lactam), 1750 (Ester) und 1740 cm-1 (Säure)] und

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(p-nitrobenzyloxy-carbonylmethoxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-hydrochloridsalz.

[[o|d —46,1° (c 1,0 Dimethylsulfoxid)].

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. «Petrol-äther» bedeutet einen Petroläther mit einem Siedepunkt von 40 bis 60° C.

Herstellung 1

(Z)-2-Methoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure

Man behandelte eine gerührte Lösung von 7 g Natrium-(Z)-2-hydroxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetat in 80 ml Dimethylformamid bei 0° C unter Stickstoff mit 463 mg Natriumhydrid (80 %ige Dispersion). Nach 2,5 Stunden bei 0°Cwurde die Lösung auf —30 bis —40°C abgekühlt, und man gab 4,74 g Methylbromacetat in 20 ml Dimethylformamid während 20 Minuten zu. Die Mischungwurde dann bei —30 bis —40°Cmit

7,75 ml 2N-Chlorwasserstoffsäure behandelt, sich auf 20° C erwärmen gelassen und zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und zu einem Sirup eingedampft, der in wenig Äthylacetat gelöst und tropfenweise 5 mit Petroläther versetzt wurde. Der erhaltene feste Stoff wurde gesammelt und getrocknet, um 5,3 g Titelverbindung zu ergeben t(CD13) 3,36 (Thiazol), 5,30 (CH2), 6,28 (CQ2Me).

10

Herstellung 2

(6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-hydrochloridsalz Man kühlte eine gerührte Lösung von 276 mg t-Butyl-(6R,7R)-15 3-acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (beschrieben in Beispiel 3 der südafrikanischen Patentbeschreibung 78/1630) in 0,5 ml Ameisensäure auf 10°C. Man gab eine 10 %ige Lösung konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in Amei-20 sensäure (0,9 ml) zu. Die Mischung wurde 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Dabei wurde der Feststoff mit wenig Ameisensäure gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser wurden zu 60 ml Diisopropyläther zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 25 filtriert. Der Feststoff wurde mit Diisopropyläther und anschliessend mit Diäthyläther gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, um 110 mg Titelverbindung zu ergeben, [a] d +49,0 (c 1,0, DMSO); Rf 0,4 (Cellulose, 1-Propanol-Wasser, 7-3).

30

Beispiel 1

40

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat 35 Man erwärmte eine Mischung von 2,01 g (6R,7R)-3-Acetoxy-methyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxy-imino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-hydrochloridsalz, 0,95 g Natriumcarbonat und 2,25 ml Wasser auf 50° C, bis eine Auflösung stattfand. Man gab 0,75 ml Pyridin zu und erwärmte die Lösung auf 80°C. Man gab 7,5 gNatriumjodidzu und rührte die Lösung 40 Minuten bei 80° C, kühlte ab und verdünnte mit 100 ml Aceton. Die Mischung wurde abfiltriert und der Feststoff wurde mit Aceton und Äther gewaschen, um 2,5 g eines orangefarbenen Produkts zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in 10 ml 45 Wasser gelöst und mit 10 ml Eisessig angesäuert. Die Mischung wurde durch einen Kieselgurkuchen filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton trituriert und filtriert, um 1,7 g eines orangefarbenen Feststoffs zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in 25 ml Wasser gelöst und durch eine Kolonne von 200 g Amberlite XAD-2 Harz eluiert, wobei man zuerst Wasser und dann 25 % Äthanol in Wasser als Eluierungs-lösung verwendete. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand mit Aceton trituriert, um 0,28 g Titelverbindung als Monoacetonsolvat zu ergeben, [cx]% +20,0° (c 1,0, Wasser); A.max (Äthanol) 236 nm, (E}cm 299), Xinf

50

55

250nm, (Ej™ 286) und ^nt 291 nm (E^ 150)

Beispiel 2

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-60 (äthoxycarbonylmethoxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridinium-methyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-dihydrochloridsalz Man löst 690 mg Phosphorpentachlorid in 30 ml Methylenchlorid und kühlte die Lösung auf —10°C ab. Man gab 1,55 g (Z)-2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-65 yl)-essigsäure zu und rührte die Lösung 25 Minuten bei —5° C. Die Lösung wurde auf —10° C abgekühlt, und man gab 0,92 ml Triäthylamin und anschliessend 10 ml Wasser unter Rühren zu. Die Temperatur wurde 5 Minuten durch Kühlen bei 0° C gehal

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ten. Die untere Phase wurde zu 1,09 g (6R,7R)-7-Amino-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-dihydrochlorid-salzin 15 ml N,N-Dimethylacetamid und 15 ml Acetonitril, enthaltend 2,1 ml Triäthylamin und vorgekühlt auf —20° C, zugegeben. Die Zugabe erfolgte derart, dass die Temperatur der Reaktionsmischung —10° C nicht überschritt. Nach45Minuten bei —5 bis —10° C wurde die Mischung während einer Stunde auf 21° C erwärmt. Man gab 1 ml Methanol zu und dampfte das Methylenchlorid ab. Der Rückstand wurde zwischen 50 ml Äthylacetat und 50 ml Salz enthaltendem Wasser verteilt. Die Äthylacetatschicht wurde mit weiteren 50 ml Wasser und Salz gemischt. Das sich abscheidende Material wurde gsammelt und mit Diisopropyläther und Diäthyläther trituriert, um 1,49 g eines braunen Feststoffes zu ergeben. 1,40 g dieses Feststoffes wurden in 5 ml Ameisensäure gelöst, und man gab 0,49 ml llN-wässrige Chlorwasserstoffsäure zu. Nach 1,25 Stunden bei 21°C wurde die Lösung filtriert und der Filterkuchen mit Ameisensäure ausgelaugt. Das Filtrat wurde zu einem gummiartigen Material eingedampft, das mit Aceton trituriert wurde, um 970 mg Titelverbindung zu ergeben. [a]o —21,3°(c 1,41,Dimethylsulfoxid);).max (pH 6 Puffer) 253 nm, (E£ 251) und Xinf. 282nm, (E}^ 110).

Beispiel 3

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridinium-methyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-dihydrochloridsalz Man gab 1,55 g (Z)-2-Methoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure zu einer gerührten Suspension von 0,69 g Phosphorpentachlorid und 15 ml Methylenchlorid bei -20°C. Die Temperatur wurde bei weniger als —5°Cwäh-rend etwa 20 Minuten gehalten und dann auf etwa -20°C, als man 0,8 ml Triäthylamin unter heftigem Rühren und anschliessend 5 ml Wasser zugab, gesenkt. Nach etwa 2 Minuten liess man sich die Phasen trennen. Die organische Phase wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 1,13 g (6R,7R)-7-Amino-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-dihydro-chloridsalz, 12 ml N,N-Dimethylacetamid und 12 ml Acetonitril, enthaltend 2,1 ml Triäthylamin und vorgekühlt auf etwa —25° C, zugegeben. Nach etwa 45 Minuten liess man die Temperatur auf etwa 0°C, als man 1 ml Methanol zugab, ansteigen. Man verringerte das Volumen der erhaltenen Mischung im Vakuum und verteilte zwischen 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat gewaschen. Das sich abscheidende Material wurde gesammelt und mit Diäthyläther trituriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol gelöst und dann in Diisopropyläther iausgefällt. Man gab 1,2 g Feststoff zu 63 ml gerührter und 'eiswassergekühlter Ameisensäure, woran sich eine Zugabe von 0,42 ml llN-Chlorwasserstoffsäure anschloss. Nach einer Stunde war die Temperatur auf 5° C angestiegen und die erhaltene Suspension wurde filtriert und das Volumen des Filtrats vermindert und tropfenweise zu 80 ml gerührtem Diisopropyläther zugegeben. Das entstandene gummiartige Material wurde in Methanol gelöst und zu gerührtem Diisopropyläther zugegeben. Der erhaltene Feststoff wurde mit Aceton behandelt, um 0,87 g Titelverbindungzu ergeben, [a] d -28° (c 1,3, Dimethylsulfoxid) ; Xtaf (pH 6 Puffer) 236 nm, (Ef^ 278); Xmax 255 nm, (Ei^L 286) und 288 nm, (Ej^ 177).

Pharmazeutische Formulierungen Die erfindungsgemässen antibiotischen Verbindungen können für die Verabreichung in jeder geeigneten Weise in Analogie zu anderen Antibiotika formuliert werden, und die Erfindung umfasst daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemässe antibiotische Verbindung angepasst für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin enthalten. Derartige Zusammensetzungen können für die Verwendung in herkömmlicher Weise mit Hilfe irgendwelcher erforderlicher pharmazeutischer Träger oder Exzipienten dargeboten werden.

Die erfindungsgemässen antibiotischen Verbindungen können für die Injektion formuliert werden und in Einheitsdosisform in 5 Ampullen oder in Multidosenbehältern erforderlichenfalls unter Zugabe eines Konservierungsmittels dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können auch in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern vorliegen und können Formulierungsmittel wie Suspendier-, io Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten.

Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform für die Zubereitung mit einem geeigneten Träger z. B sterilem pyogenfreiem Wasser vor der Verwendung vorliegen.

Gewünschtenfalls können derartige Pulverformulierungen 15 eine geeignete nicht-toxische Base enthalten, um die Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs zu verbessern und/oder sicherzustellen, dass bei der Zubereitung des Pulvers mit Wasser der pH der erhaltenen wässrigen Formulierung physiologisch annehmbar ist. Alternativ kann die Base in dem Wasser vorliegen, mit dem 20 das Pulver zubereitet wird. Die Base kann z. B. eine anorganische Base wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumacetat oder eine organische Base wie Lysin oder Lysin-acetat sein.

Die antibiotischen Verbindungen können auch als Supposi-25 torien formuliert werden, diez.B. übliche Suppositoriengrund-stoffe wie Kakaobutter oder andere Glyzeride enthalten.

Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können auch beispielsweise als intramammäre Präparate in entweder lang wirkenden oder rasch freisetzenden Grundstoffen formuliert 30 werden.

Die Zusammensetzungen können von 0,1% aufwärts,z.B. 0,1 bis 99 %, Wirkstoff in Abhängigkeit von der Verabreichungsmethode enthalten.

Umfassen die Zusammensetzungen Dosiseinheiten, so enthält 35 vorzugsweise jede Einheit 50 bis 100 mg aktiven Bestandteil. Die für die Behandlung des erwachsenen Menschen verwendete Dosis liegt vorzugsweise im Bereich von 500 bis 6000 mg/Tag in Abhängigkeit vom Weg und der Häufigkeit der Verabreichung. Beispielsweise sollten normalerweise bei der Behandlung des 40 erwachsenen Menschen 1000 bis 3000 mg/Tag bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung ausreichend sein. Bei der Behandlung von Pseudomonas-Infektionen können höhere Tagesdosen erforderlich sein.

Die erfindungsgemässen antibiotischen Verbindungen können 45 in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln wie Antibiotika beispielsweise Penicillin oder anderen Cephalosporinen verabreicht werden.

Die folgende Formulierung veranschaulicht, wie die erfindungsgemässen Verbindungen in pharmazeutischen Zusammen-50 Setzungen zubereitet werden können.

Formulierung - für die Injektion Formulierung je Ampulle

55 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxy-methoxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridinium-methyl)-ceph-3-em-4-carboxylat 1,00 g wasserfreies Natriumcarbonat 122 mg

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Methode

Das sterile Cephalosporinantibiotikum wird unter aseptischen Bedingungen mit sterilem Natriumcarbonat gemischt. Es erfolgt unter aseptischen Bedingungen unter einem Mantel von sterilem 65 Sticktoff eine Abfüllung in die Glasampullen. Die Ampullen werden unter Verwendung von Kautschukscheiben oder -stöpseln, die durch Aluminiumaussenabdichtungen in Position gehalten werden, verschlossen, um hierdurch einen Gasaustausch

645 906 10

oder ein Eindringen von Mikroorganismen zu verhindern. Das Produkt wird durch Auflösen in Wasser für Injektionen oder einem anderen geeigneten sterilen Träger kurz vor der Verabreichung zubereitet.

m

Claims (10)

1. 645 906
2. 2. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxy-methoxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat und seine nicht-toxischen Salze als Verbindungen gemäss Anspruch 1.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel n'k .

   A

   s h c.co.nh h

   W

   (I)

   ffi/

   CH2—N

   "0-ch2c00r eoo

   (IVA)

   0. ch2coor r

   N\f^LcH2X

   COOR^3

   10

   worin R ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe bedeutet, und ihre nicht-toxischen Salze, ihre nicht-toxischen metabolisch labilen Ester und ihre Solvate.
3. 3. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(äthoxy-carbonylmethoxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat und seine nicht-toxischen Salze als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
4. 4. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxy-carbonylmethoxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat und seine nicht-toxischen Salze als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder eines nicht-toxischen Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   15

   20

   25

   worin R3 wie vorstehend definiert ist, R4 und R4a unabhängig Wasserstoff oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeuten und X einen austauschbaren Rest eines Nukleophilen darstellt, oder ein Salz hiervon mit Pyridin umsetzt, allenfalls vorhandene Carboxyl-blockierende Gruppen R4 und R4a und/oder Amino-schutzgruppe R3 abspaltet und gewünschtenfalls eine Carboxyl-gruppe der erhaltenen Verbindung in ein nicht-toxisches Salz umwandelt.
6. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder eines nicht-toxischen Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   r3

   A

   s n \ — /

   (III)

   60

   c.cooh

   II

   N

   .CKjCOOR

   65

   worin R2 eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeutet und R3 eine Amino- oder geschützte Aminogruppe darstellt, oder mit einem dieser entsprechenden Acylierungsmittel aeyliert, das erhaltene Sulfoxid zur entsprechenden Thioverbindung reduziert, die Carboxyl-blockierende Gruppe R2 und eine allenfalls

   645 906

   vorhandene Carboxyl-blockierende Gruppe R1 und/oder Ami-noschutzgruppe R3 abspaltet, wobei die zwei letztgenannten Verfahrensstufen auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden können, und gewünschtenfalls eine Carboxylgruppe der erhaltenen Verbindung in ein nicht-toxisches Salz umwandelt.
7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin R eine Cj^-Alkylgruppe bedeutet, oder eines nicht-toxischen Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   r3

   (V)

   h h i (

   c.co.nh II N

   Gl

   30

   \

   0.ch2q

   (IIA)

   35

   c00v

   40

   oder ein Salz oder ein N-Silylderivat hiervon oder eine entsprechende Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COOR1 in der 4-Stellung, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeutet, und einen assoziierten Anion Ye mit einer Säure der Formel:

   45

   worin R3 wie vorstehend definiert ist, R5 eine Carboxyl-blockie-rende Gruppe bedeutet und Q eine Carboxylgruppe oder ein funktionelles Äquivalent hiervon bedeutet, mit einem Alkylie-rungsmittel, das dazu dient, die Gruppe Q in eine Gruppe COOR umzuwandeln, worin R eine C^-Alkylgruppe bedeutet,

   umsetzt, die Carboxyl-blockierende Gruppe R5 und eine allenfalls vorhandene Aminoschutzgruppe R3 abspaltet und gewünschtenfalls eine Carboxylgruppe der erhaltenen Verbindung in ein nicht-toxisches Salz umwandelt.
8. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder eines nicht-toxischen Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   0 *

   HaN——

   (HB)

   (in)

   ■VT

   eoo

   ■CH.

   •0

   50

   c.cooh ir

   N

   oder ein Salz oder ein N-Silylderivat hiervon oder eine entsprechende Verbindung mit einer Gruppe der Formel-COOR1 in der 4-Stellung, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeutet, und einem assoziierten Anion Ye mit einer Säure der Formel:

   ch2coor

   55

   worin R2 eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeutet und R3 eine Amino- oder geschützte Aminogruppe darstellt, oder mit einem dieser entsprechenden Acylierungsmittel aeyliert, die Carboxyl-blockierende Gruppe R2 und eine allenfalls vorhandene Carboxyl-blockierende Gruppe R1 und/oder Aminoschutzgruppe R3 abspaltet und gewünschtenfalls eine Carboxylgruppe der erhaltenen Verbindung in ein nicht-toxisches Salz umwandelt.
9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder eines nicht-toxischen Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: .3

   R"

   s n \ —/

   c.co

   Ii ■

   n

   \

   NH

   (IVB)

   0.CH2C00R

   coor worin R3 wie vorstehend definiert ist, R4 und R4a unabhängig Wasserstoff oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeuten und X einen austauschbaren Rest eines Nukleophilen darstellt, oder ein Salz hiervon mit Pyridin umsetzt, das erhaltene Sulfoxid zur entsprechenden Thioverbindung reduziert, allenfalls vorhandene Carboxyl-blockierende Gruppen R4 und R4a und/oder Aminoschutzgruppe R3 abspaltet, wobei die zwei letztgenannten Verfahrensstufen auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden können, und gewünschtenfalls eine Carboxylgruppe der erhaltenen Verbindung in ein nicht-toxisches Salz umwandelt.
10. 10. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine antibiotische Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten enthält.