AT375662B

AT375662B - Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinantibiotika

Info

Publication number: AT375662B
Application number: AT491481A
Authority: AT
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1978-11-17
Filing date: 1981-11-13
Publication date: 1984-08-27
Also published as: ATA491481A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel
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Salzen, nichttoxischen, metabolisch labilen Estern und 1-Oxyden.

Die Cephalosporinverbindungen gemäss der vorliegenden Beschreibung sind unter Bezugnahme auf "Cephem" gemäss J. Amer. Chem. Soc., 1962,84, 3400, benannt, wobei sich der Ausdruck "Cephem"auf die Basis-Cephamstruktur mit einer Doppelbindung bezieht.

Die Cephalosporinantibiotika werden bei der Behandlung von Krankheiten, welche durch pathogene Bakterien in Tieren und Menschen verursacht werden, in weitem Umfang verwendet und sie sind besonders nützlich bei der Behandlung von Krankheiten, welche durch Bakterien verursacht sind, die gegenüber andern Antibiotika, wie Penicillinverbindungen, resistent sind und bei der Behandlung von penicillinempfindlichen Patienten. In vielen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporinantibiotikum zu verwenden, das Wirksamkeit gegenüber sowohl gram-positiven als auch gram-negativen Mikroorganismen aufweist und es wurde eine beträchtliche Forschungsarbeit auf die Entwicklung von verschiedenen Typen von Breitband-Cephalosporinantibiotika gerichtet.
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tion hat, beschrieben.

Diese Klasse von antibiotischen Verbindungen ist durch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einem Bereich von gram-positiven und gram-negativen Organismen mit besonders hoher Stabilität für ss-Lactamasen, welche durch verschiedene gram-negative Organismen erzeugt werden, ausgezeichnet.

Die Entdeckung dieser Klasse von Verbindungen hat zur weiteren Forschung auf diesem Gebiet bei Versuchen angeregt, Verbindungen mit verbesserten Eigenschaften zu finden, beispielsweise gegen bestimmte Klassen vor Organismen, besonders gram-negative Organismen.

In der GB-PS Nr. 1, 496, 757 sind Cephalosporinantibiotika mit einer 7ss-Acylamidogruppe der Formel
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(worin R eine Thienyl- oder Furylgruppe ist ; RA und RB in weiten Grenzen variieren und beispielsweise Wasserstoffatome sein können und m und n jeweils 0 oder 1 sind, derart, dass die Summe von m und n 0 oder 1 ist) beschrieben, wobei die Verbindungen syn-Isomeren oder Mischungen von syn-und anti-Isomeren, enthaltend wenigstens 90% des syn-Isomeren, sind. Die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls kann unsubstituiert sein oder einen von einer grossen Vielzahl möglicher Substituenten, einschliesslich beispielsweise des l-Methylpyridinium-2-yl-thiomethyl-Substituenten enthalten.

Es wurde gefunden, dass die dort beschriebenen Verbindungen eine gute Aktivität gegen- über gram-negativen Organismen besitzen.

Andere Verbindungen ähnlicher Struktur wurden aus diesen Verbindungen entwickelt bei weiteren Versuchen zur Auffindung von Antibiotika mit verbesserter breitbandantibiotischer Aktivität und/oder hoher Aktivität gegenüber gram-negativen Organismen. Derartige Entwicklungen umfassten Varianten nicht nur der 7ss-Acylamidogruppe der Formel (A), sondern auch die Einführung spezieller Gruppen in der 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls.

So sind beispielsweise in der BE-PS Nr. 852427 Cephalosporinantibiotika beschrieben, welche in den allgemeinen Bereich der GB-PS Nr. 1, 399, 086 fallen und worin die Gruppe R in der obigen Formel (A) durch eine Vielzahl von verschiedenen organischen Gruppen, einschliesslich 2-Aminothiazol-4-yl ersetzt sein kann und das Sauerstoffatom in der Oxyiminogruppe an eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gebunden ist, die ihrerseits durch beispielsweise Carboxy substituiert sein kann. In derartigen Verbindungen kann der Substituent in 3-Stellung in weitem Umfang variieren und kann unter anderem eine gegebenenfalls substituierte heterocyclischen Thiomethylgruppe sein.

Viele Beispiele derartiger Gruppen sind in der genannten Beschreibung angegeben, einschliesslich solcher, worin der heterocyclische Teil der Gruppe ein 3- bis 8gliedriger heterocyclischer Ring, enthaltend 1 bis 4 Stickstoffatome, ist, z. B. eine Pyridylgruppe, welche substituiert sein kann, beispielsweise durch eine niedrige Alkylgruppe.

Weiterhin sind in der BE-PS Nr. 836813 Cephalosporinverbindungen beschrieben, worin die Gruppe R in der obigen Formel (A) durch beispielsweise 2-Aminothiazol-4-yl ersetzt werden kann und die Oxyiminogruppe eine Hydroxyimino- oder blockierte Hydroxyiminogruppe, z. B. eine Methoxyiminogruppe, ist. In derartigen Verbindungen ist die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls substituiert durch eine Methylgruppe, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein kann durch irgendeinen aus einer grossen Anzahl von Resten von nukleophilen Verbindungen, die dort beschrieben sind. Beispiele solcher Reste umfassen die Mercaptogruppe, welche an einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring gebunden sein kann, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten kann, z.

B. ein Pyridylring, der gewünschtenfalls durch beispielsweise eine niedrig-Alkylgruppe substituiert sein kann. In diesem obigen Patent wird derartigen Verbindungen, welche nur als Zwischenprodukte für die Herstellung von dort beschriebenen Antibiotika erwähnt sein, keine antibiotische Aktivität zugeschrieben.

In der ZA-OS 78/1630 sind 3-Acetoxymethylcephalosporinantibiotika beschrieben, worin die Gruppe R in der obigen Formel (A) durch eine 2-Aminothiazol-4-yl-gruppe ersetzt sein kann und das Sauerstoffatom in der Oxyiminogruppe an eine Alkylgruppe gebunden ist, die durch eine Carboxygruppe (oder ein Salz oder C 1-3 -Alkylester davon), eine Nitrilgruppe oder eine Carbamoylgruppe substituiert ist.

In der ZA-OS 78/1870 sind Cephalosporinantibiotika beschrieben, worin die 7ss-Acylamido- - Seitenkette unter anderem eine 2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2- (gegebenenfalls substit.-alkoxyimino)- - acetamidogruppe ist und die 3-Stellung beispielsweise durch die Gruppe -CH2 Z substituiert sein kann, worin Z den Rest eines Nukleophils bedeutet ; die Beschreibung enthält zahlreiche Beispiele derartiger Nucleophiler, einschliesslich Schwefelnukleophilen, z. B. heterocyclische Thiomethylgruppen.

Die Beschreibung enthält unter zahlreichen andern Beispielen Bezugnahmen auf Verbindungen, worin die oben erwähnte gegebenenfalls substituierte Alkoxyiminogruppe eine Carboxy-
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B.thiomethylgruppe in der 3-Stellung, Cephalosphorinverbindungen mit besonders vorteilhafter Aktivität (welche detaillierter weiter unten beschrieben ist) gegenüber einem weiten Bereich von üblicherweise auftretenden pathogenen Organismen erhalten werden können.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser eingangs definierten neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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worin Y+ die vorher angeführte Bedeutung hat ; B für S oder S 0 steht, und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellungen miteinander verbindet, anzeigt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung ist ;

oder ein Salz oder N-Silylderivat einer solchen Verbindung oder eine entsprechende Verbindung mit einer Gruppe der allgemeinen Formel-COOR' in 4-Stellung, worin R1 für Wasserstoff oder eine carboxylblockierende Gruppe steht, und mit einem assoziierten Anion A", mit einer Säure der allgemeinen Formel
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worin R2 eine carboxylblockierende Gruppe ist und R3 eine Aminogruppe oder geschützte Aminogruppe darstellt, oder mit einem dieser Säure entsprechenden Acylierungsmittel acyliert, wonach man nötigenfalls und bzw. oder gewünschtenfalls eine oder mehrere der folgenden Reaktionen in entsprechender Reihenfolge durchführt : i) Umwandlung eines A-Isomeren in das gewünschte A-Isomere ; ii) Reduktion einer Verbindung, worin B für : :

zS 0 steht, zu einer Verbindung, worin B für = S steht; iii) Umwandlung einer Verbindung mit Carboxylgruppen in ein nichttoxisches Salz oder einen nichttoxischen, metabolisch labilen Ester ; iv) Oxydation einer Verbindung, worin B für dus steht, zu einer Verbindung, worin B für #S + O steht; und v) Entfernen von. irgendwelchen carboxylblockierenden und bzw. oder N-schützenden Gruppen.

Salze von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II), z. B. Säureadditionssalze, werden beispielsweise gebildet mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie Methan-
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bildenden Phenols, Silanols oder Stannanols sein, wobei dieser Alkohol, dieses Phenol, Silanol oder Stannanol vorzugsweise 1 bis 20 C-Atome enthält. Ein assoziiertes Anion A 8 kann z. B. ein Halogenid, wie Chlorid oder Bromid, oder das Trifluoracetanion sein.

Es sei erwähnt, dass die Gruppe Y"an das Schwefelatom in 2-, 3- oder 4-Stellung des Pyridinringes gebunden sein kann.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind syn-Isomeren. Die syn-isomere Form wird definiert durch die Konfiguration der Gruppe - OCH2COOH unter Bezugnahme auf die Carboxamidogruppe. In der vorliegenden Beschreibung ist die syn-Konfiguration strukturell bezeichnet als

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Es sei erwähnt, dass-da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen geometrische Isomeren sind - eine gewisse Vermischung mit dem entsprechenden anti-Isomeren auftreten kann.

Die Erfindung umfasst auch in ihrem Bereich die Herstellung der Solvate (besonders der Hydrate) der Verbindungen der Formel (I). Sie umfasst auch die Herstellung der Salze der Ester der Verbindungen der Formel (I).

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in tautomeren Formen existieren (beispielsweise in bezug auf die 2-Aminothiazolylgruppe) und es sei erwähnt, dass derartige tautomere Formen, beispielsweise die 2-Iminothiazolinylform, in den Bereich der Erfindung eingeschlossen sind. Darüber hinaus können die Verbindungen der obigen Formel (I) auch in alternativen zwitterionischen Formen existieren, beispielsweise, wenn die 4-Carboxylgruppe protoniert und die Carboxylgruppe in der 7-Seitenkette deprotoniert ist. Diese alternativen Formen sowie die Mischungen derartiger zwitterionischer Formen sind ebenfalls in den Bereich der Erfindung eingeschlossen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen breitbandantibiotische Aktivität. Gegen- über gram-negativen Organismen ist die Aktivität ungewähnlich hoch. Diese hohe Aktivität erstreckt sich auf viele ss-Lactamase erzeugende gram-negative Stämme. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität für ss-Lactamasen, welche durch eine Reihe von gram-negativen und gram-positiven Organismen erzeugt werden.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine ungewöhnlich hohe Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomonas-Organismen, z. B. Stämmen von Pseudomonas aeruginosa zeigen, sowie eine hohe Aktivität gegenüber verschiedenen Gliedern von Enterobacte-
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und besonders indol-positive Proteus-Organismen, wie Proteus vulgaris und Proteus morganii) und Stämmen von Haemophilus influenzae.

Die antibiotischen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich sehr vorteilhaft mit denjenigen der Aminoglycoside, wie Amikacin oder Gentamicin, vergleichen.

Insbesondere trifft dies auf ihre Aktivität gegenüber Stämmen von verschiedenen Pseudomonas- - Organismen zu, welche für viele der existierenden, im Handel erhältlichen antibiotischen Verbindungen nicht empfindlich sind. Anders als die Aminoglycoside besitzen die Cephalosporinantibiotika normalerweise eine geringe Toxizität beim Menschen. Die Verwendung der Aminoglycoside in der Humantherapie ist beschränkt oder kompliziert durch die relativ hohe Toxizität dieser Antibiotika.

Die gemäss der Erfindung erhältlichen Cephalosporinantibiotika besitzen demnach wesentliche grosse Vorteile gegenüber den Aminoglycosiden.

Nichttoxische Salzderivate, welche durch Reaktion entweder einer oder beider Carboxylgruppen, welche in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhanden sind, gebildet werden können, umfassen Salze anorganischer Basen, wie Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-und Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z. B. Calciumsalze) ; Aminosäuresalze (z. B. Lysin-und Argininsalze) ; Salze organischer Basen (z. B. Procain-, Phenyläthylbenzylamin-, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanolamin-, Diäthanolamin- und N-Methylglucosaminsalze). Andere nichttoxische Salzderivate umfassen Säureadditionssalze, beispielsweise gebildet mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure.

Die Salze können auch in Form von Resinaten vorhanden sein, welche mit beispielsweise einem Polystyrolharz oder vernetztem Polystyrol-divinylbenzoe-copolymerharz, enthaltend Amino- oder quaternäre Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen, oder mit einem Carboxylgruppen enthaltenden Harz, z. B. Polyacrylsäure-

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Verteilung derartiger Salze im Körper nach der Verabreichung verwendet werden. Wenn jedoch unlösliche Salze der Verbindungen I bei einer besonderen Anwendung gewünscht sind, z. B. zur Verwendung in Depotpräparaten, können derartige Salze in üblicher Weise, beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen, gebildet werden.

Diese und andere Salzderivate, wie die Salze mit Paratoluolsulfon- und Methansulfonsäure, können als Zwischenprodukte bei der Herstellung und/oder Reinigung der vorliegenden Verbindungen der Formel (I), beispielsweise bei den weiter unten beschriebenen Verfahren, verwendet werden.

Nichttoxische, metabolisch labile Esterderivate, welche durch Veresterung einer oder beider Carboxylgruppen in der Stammverbindung der Formel (I) gebildet werden können, umfassen Acyloxyalkylester, z. B. niedrig-AlkanoyIoxy-methyl-oder-äthylester, wie Acetoxymethyl- oder -äthyl- ester oder Pivaloyloxymethylester. Zusätzlich zu den obigen Esterderivaten umfasst die Erfindung in ihrem Bereich die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) in Form anderer physiologisch annehmbarer Äquivalente, d. h. physiologisch annehmbarer Verbindungen, die, wie die metabolisch labilen Ester, in vivo in die stammantibiotische Verbindung der Formel (I) übergeführt werden.

Bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen umfassen solche Verbindungen der Formel (1), worin der Ci--Alkylsubstituent in der Gruppe Zeine Methylgruppe ist. Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, worin die Gruppe Y G an das Schwefelatom in 2- oder 4-Stellung des Pyridinringes gebunden ist. Besonders bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen umfassen daher die folgenden Verbindungen der Formel (I) und ihre nichttoxischen Salze und nichttoxischen metabolisch labilen Ester :
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7R) -7- [ (Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (carboxymethoxyimino) -acetamido] -3- (1-methylpyridi-methyl)-Analoge der obigen zwei Verbindungen sowie die drei entsprechenden Verbindungen, worin der N-Substituent an dem Pyridiniumring eine Äthylgruppe ist.

Die Verbindungen der Formel (I) können zur Behandlung einer Reihe von Krankheiten, welche durch pathogene Bakterien in Menschen und Tieren verursacht werden, wie Infektionen des Respirationstrakts und des Urinärtrakts, verwendet werden.

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren sind die Cephalosporin-Ausgangsmaterialien vorzugsweise Verbindungen, worin die gestrichelte Linie Ceph-3-em-Verbindungen bedeutet.

Die Reaktion sollte in Gegenwart einer Base bewirkt werden, wenn ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel (II) verwendet wird.

Acylierende Mittel, welche bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können, umfassen Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder-bromide. Derartige acylierende Mittel können durch Reaktion einer Säure III oder eines Salzes davon mit einem halogenierenden Mittel, z. B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, hergestellt werden.

Die Acylierungen unter Verwendung der Säurehalogenide können in wässerigen oder nichtwässerigen Reaktionsmedien bewirkt werden, zweckmässigerweise bei Temperaturen von-50 bis +50 C, vorzugsweise-20 bis +30 C, falls erwünscht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Geeignete Reaktionsmedien umfassen wässerige Ketone, wie wässeriges Aceton, Ester, wie Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Amide, wie Dimethylacetamid, Nitrile, wie Acetonitril oder Mischungen von zwei oder mehreren derartigen Lösungsmittel. Geeignete säurebindende Mittel umfassen tertiäre Amine (z. B. Triäthylamin oder Dimethylanilin), anorganische Basen (z. B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxirane, wie niedrig-1, 2-Alkylenoxyde (z.

B. Äthylenoxyd oder Propylenoxyd), welche den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden.

Säuren der Formel (III) können selbst als acylierende Mittel bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden. Die Acylierungen unter Verwendung der Säuren III werden in erwünschter Weise in Gegenwart eines kondensierenden Mittels durchgeführt, beispielsweise eines Carbodiimids, wie N, N' -Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N'-Y-dimethylaminopropyl-

carbodiimid, einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol, oder eines Isoxazoliumsalzes, wie N-Äthyl-5-phenylisoxazoliumperchlorat.

Die Acylierung kann auch mit andern amidbildenden Derivaten der Säuren der Formel (III) bewirkt werden, wie beispielsweise einem aktivierten Ester, einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid (z. B. gebildet mit Pivalinsäure oder mit einem Halogen-Ameisensäureester, wie einem niedrig-Alkylhaloformiat). Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäuren
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weise in situ gebildet werden unter Verwendung beispielsweise 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart eines kondensierenden Mittels, wie oben erwähnt. Alternativ kann ein aktivierter Ester vorgebildet werden.

Die Acylierungsreaktionen, bei denen die freien Säuren oder deren oben erwähnte amidbildende Derivate angewendet werden, werden in erwünschter Weise in einem wasserfreien Reaktionsmedium bewirkt, z. B. Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril.

Falls gewünscht, können die obigen Acylierungsreaktionen in Gegenwart eines Katalysators, wie 4-Dimethylaminopyridin, durchgeführt werden.

Die Säuren der Formel (III) und die diesen entsprechenden acylierenden Mittel können ge- wünschtehfalls in Form ihrer Säureadditionssalze hergestellt oder angewendet werden. So können beispielsweise Säurechloride zweckmässigerweise als ihre Hydrochloridsalze und die Säurebromide als ihre Hydrobromidsalze verwendet werden.

Das Reaktionsprodukt kann aus der Reaktionsmischung, welche beispielsweise unverändertes Cephalosporin-Ausgangsmaterial und andere Substanzen enthalten kann, durch eine Reihe von Verfahren, einschliesslich Umkristallisation, Ionophorese, Säulenchromatographie und Verwendung von Ionenaustauschern (beispielsweise Chromatographie an Ionenaustauschharze) oder makrovernetzten Harzen abgetrennt werden.
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kann in das entsprechende 3 -Derivat übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung eines A 2-Esters mit einer Base, wie Pyridin oder Triäthylamin.

Ein Ceph-2-em-Reaktionsprodukt kann auch oxydiert werden, um das entsprechende Ceph-3-em- -l-oxyd zu ergeben, beispielsweise durch Reaktion mit einer Persäure, z. B. Peressigsäure oder Metachlorperbenzoesäure ; das entstandene Sulfoxyd kann gewünschtenfalls anschliessend reduziert werden, wie dies weiter unten beschrieben ist, um das entsprechende Ceph-3-em-sulfid zu ergeben.
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sprechende Sulfid überführt werden, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxy- sulphonium-oder Alkoxysulphoniumsalzes, das in situ durch Reaktion mit beispielsweise Acetylchlorid im Falle eines Acetoxysulphoniumsalzes hergestellt wurde, wobei die Reduktion beispielsweise mit Natriumdithionit oder mit Jodidion, wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem wassermischbaren Lösungsmittel, z. B.

Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, bewirkt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von-20 bis +50 C durchgeführt werden.

Die metabolisch labilen Esterderivate der Verbindungen der Formel (I) können durch Reaktion
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inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton, und anschliessend, falls notwendig, durch Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen hergestellt werden.

Die Basensalze der Verbindungen der Formel (I) können durch Reaktion einer Säure der Formel (I) mit der entsprechenden Base gebildet werden. So können beispielsweise die Natrium-
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salzes, hergestellt werden. Die Säureadditionssalze können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I) oder eines metabolisch labilen Esterderivats davon mit der geeigneten Säure hergestellt werden.

Die 1-Oxyde können durch Oxydation des entsprechenden 1-Sulfids, z. B. mit einer Persäure, hergestellt werden.

Wenn eine Verbindung der Formel (I) als eine Mischung von Isomeren erhalten wird, so kann das syn-Isomere beispielsweise durch übliche Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, erhalten werden.

Zur Verwendung als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss der Erfindung, werden vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und entsprechende Säurehalogenide und-anhydride in ihrer syn-isomeren Form oder in Form von Mischungen von syn-Isomeren und entsprechenden anti-Isomeren, enthaltend wenigstens 90% des syn-Isomeren, verwendet.

Die Säuren der Formel (III) können hergestellt werden durch Methoden, die in der ZA-OS 78/1630 beschrieben sind.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) können in üblicher Weise hergestellt werden, beispielsweise durch nukleophilen Austausch der entsprechenden 3-Acetoxymethyl-Verbindung, mit dem geeigneten Nukleophil. Eine weitere Methode zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel (II) umfasst die Abspaltung der Schutzgruppe einer entsprechenden geschützten 7ss -Amino- - Verbindung in üblicher Weise, z. B. unter Verwendung von PCl.

Es sei erwähnt, dass es bei manchen der obigen Umwandlungen notwendig sein kann, irgendwelche empfindlichen Gruppen im Molekül der fraglichen Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es während irgendeiner der obigen Reaktions-
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solcher Säuren, vorzugsweise in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels, wie Wasser, oder im Falle einer Chloracetylgruppe, durch Behandlung mit Thioharnstoff.

Carboxylblockierende Gruppen, welche bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder bei der Herstellung der notwendigen Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind in gewünschter Weise Gruppen, welche leicht in einem geeigneten Stadium der Reaktionsfolge zweckmässig in der letzten Stufe, abgespaltet werden. Es kann jedoch in manchen Fällen zweckmässig sein, nichttoxische metabolisch labile carboxylblockierende Gruppen, wie Acyloxymethyl- oder -äthyl- gruppen (z. B. Acetoxymethyl oder -äthyl oder Pivaloyloxymethyl), zu verwenden und diese in dem Endprodukt beizubehalten, um ein geeignetes Esterderivat einer Verbindung der Formel (I) zu ergeben.

Geeignete earboxylblockierende Gruppen sind in der Fachwelt gut bekannt und eine Liste von repräsentativen blockierten Carboxylgruppen ist in der GB-PS Nr. 1, 399, 086 enthalten. Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfassen Arylniedrig-alkoxycarbonylgruppen, wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl ; niedrig-Alkoxycarbonylgruppen, wie tert. Butoxycarbonyl ; und niedrig-Haloalkoxycarbonylgruppen, wie 2, 2, 2-Trichloräthoxy- carbonyl. Carboxylblockierende Gruppen können anschliessend entfernt werden durch irgendeine geeignete literaturbekannte Methode ; so ist beispielsweise in vielen Fällen säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse anwendbar, wie enzymatisch katalysierte Hydrolysen.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Alle Temperaturen sind in C angegeben.

Protonmagnetische Resonanzspektren (p. m. r.) sind eingefügt, wo es zweckmässig ist und wurden bei 100 MHz bestimmt. Die Integrale sind in Übereinstimmung mit den Zuordnungen und die Zeichen der Kupplungskonstanten wurden nicht bestimmt ; s = Singulett, d = Dublett und m = Multiplett.

Beispiel : a) Diphenylmethyl- (6R, 7R)-7-amino-3- (1-methylpyridinium-4-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxy- lat-bromid
500 mg Diphenylmethyl- (6R, 7R)-7-amino-3-bromomethylceph-3-em-4-carboxylat-hydrochlorid wurden in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 0, 14 ml Triäthylamin behandelt. Nach dem Rühren während etwa 5 min bei etwa 0 C wurde die Lösung geklärt und mit 150 mg N-Methylpyrid-

-4-thon behandelt. Die Mischung wurde 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann während 16 h bei 00 stehengelassen. Der weisse feste Stoff wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran und Diäthyläther gewaschen und im Vakuum bei Umgebungstemperatur während 16 h getrocknet und
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T (DMSO-d.) 1, 260, 42 g 2- (tert.

Butoxycarbonylmethoxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure wurde zu einer gerührten Lösung von 0, 19 g Phosphorpentachlorid in 10 ml Dichlormethan bei-10 gegeben. Die Lösung wurde während 30 min bei -100 gerührt und 0, 25 ml Triäthylamin wurde zugesetzt. Die Lösung wurde während 5 min bei-5 gerührt und dann zu einer gerührten Mischung von 0, 45 g des Produkts von Stufe a) in 5 ml Dichlormethan bei 0 gegeben. Die Mischung, welche sich auflöste, wurde auf 210 erwärmt, während 2 h gerührt und 16 h bei 50 stehengelassen. Die Mischung wurde zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt ; die wässerige Phase wurde gründlich mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wurde mit Äther trituriert, der feste Stoff wurde durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum bei 60 C getrocknet und ergab 0, 55 g Titelverbindung.

Die spektroskopischen und chromatographischen Eigenschaften dieser Verbindung glichen
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Eine Lösung des Produktes der Stufe b) in einem Gemisch von Trifluoressigsäure und Anisol wurde während 1 h bei 0 gerührt. Es wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde 15 min lang gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther trituriert und der feste Stoff wurde abfiltriert und getrocknet. Dieser feste Stoff wurde in Ameisensäure gelöst und konzentrierte Salzsäure wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min lang bei 210 gerührt und dann filtriert.

Der feste Stoff wurde mit etwas Ameisensäure gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton trituriert und der feste Stoff wurde abfiltriert, mit etwas Aceton gewaschen und im Vakuum bei 600C während 1 h getrocknet und ergab das vorgenannte bis-Hydrochloridsalz als Monoacetonsolvat.

Pharmazeutische Formulierungen :
Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können zur Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise formuliert werden in Analogie zu andern Antibiotika, und man erhält pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine antibiotische Verbindung gemäss der Erfindung, angepasst zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, enthalten. Derartige Zusammensetzungen können für die Verwendung in üblicher Weise mittels irgendwelcher etwa notwendiger pharmazeutischer Träger oder Exzipienten angeboten werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können zur Injektion formuliert werden und können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Multidosis-Containern, falls notwendig mit einem zugesetzten Konservierungsmittel, dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können auch Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform zur Zubereitung mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung vorliegen.

Gewünschtenfalls können solche Pulverformulierungen eine geeignete nichttoxische Base enthalten, um die Wasserlöslichkeit des aktiven Bestandteils zu verbessern und/oder zu sichern, dass wenn das Pulver mit Wasser zubereitet wird, der PH-Wert der entstandenen wässerigen Formulierung physiologisch annehmbar ist. Alternativ kann die Base in dem Wasser, mit dem das Pulver zubereitet wird, enthalten sein. Die Base kann beispielsweise eine anorganische Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumacetat, oder eine organische Base, wie Lysin oder Lysinacetat, sein.

Die antibiotischen Verbindungen können auch als Suppositorien formuliert werden, z. B. enthaltend übliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.

Zur Medikation der Augen und Ohren können die Präparate als einzelne Kapseln, in flüssiger oder halbfester Form vorliegen oder können als Tropfen verwendet werden.

Die Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können beispielsweise als intramammale Präparationen, entweder mit langzeitwirkenden oder kurzwirkenden Grundlagen formuliert sein.

Die Zusammensetzungen können von 0, 1% aufwärts, z. B. 0, 1 bis 99%, des aktiven Materials in Abhängigkeit von der Verabreichungsmethode enthalten. Wenn die Zusammensetzungen Dosierungseinheiten umfassen, sollte jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg aktiven Bestandteil enthalten. Die Dosierung, wie sie für einen Erwachsenen in der Humanmedizin verwendet wird, liegt vorzugsweise in dem Bereich von 500 bis 6000 mg/Tag in Abhängigkeit von der Verabreichungsart und der Häufigkeit derselben. Beispielsweise sollten bei einem Erwachsenen in der Humanmedizin 1000 bis 3000 mg/Tag, intravenös oder intramuskulär verabreicht, normalerweise ausreichen. Bei der Behandlung von Pseudomonas-Infektionen können höhere Tagesdosen erforderlich sein.

Die neuen antibiotischen Verbindungen können in Kombination mit andern therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, beispielsweise Penicillinen oder andern Cephalosporinen, verabreicht werden.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel EMI9.1 worin Y # eine C-verknüpfte l-C,,,-Alkylpyridiniumgruppe ist, sowie von deren nichttoxischen Salzen, nichttoxischen, metabolisch labilen Estern und 1-Oxyden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.2 worin Y die vorher angeführte Bedeutung hat ;

B für-'-S oder' S + 0 steht ; und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellungen miteinander verbindet, anzeigt, dass die Verbin- <Desc/Clms Page number 10> dung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung ist ; oder ein Salz oder N-Silylderivat einer solchen Verbindung, oder eine entsprechende Verbindung mit einer Gruppe der allgemeinen Formel EMI10.1 EMI10.2 worin R2 eine carboxylblockierende Gruppe ist und R3 eine Aminogruppe oder geschützte Aminogruppe darstellt, oder mit einem dieser Säure entsprechenden Acylierungsmittel acyliert, wonach man nötigenfalls und bzw. oder gewünschtenfalls eine oder mehrere der folgenden Reaktionen in entsprechender Reihenfolge durchführt : i) Umwandlung eines #2-Isomeren in das gewünschte ha-Isomere;

ii) Reduktion einer Verbindung, worin B für-'-S + 0 steht, zu einer Verbindung, worin EMI10.3 EMI10.4 EMI10.5 EMI10.6 Gruppen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), wie im Anspruch 1 definiert, sowie von deren nichttoxischen Salzen und nichttoxischen, metabolisch labilen Estern, mit der Massgabe, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), wie im Anspruch 1 definiert, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), wie im Anspruch 1 definiert, umsetzt, wonach man nötigenfalls und bzw. oder gewünschtenfalls eine oder mehrere der im Anspruch 1 mit i), ii), iii) oder v) bezeichneten Reaktionen in entsprechender Reihenfolge durchführt.