AT375663B

AT375663B - Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinantibiotika

Info

Publication number: AT375663B
Application number: AT491581A
Authority: AT
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1978-11-17
Filing date: 1981-11-13
Publication date: 1984-08-27
Also published as: ATA491581A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel
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worin Y eine C-verknüpfte lCit-Alkylpyridiniumgruppe ist, sowie von deren nichttoxischen Sal- zen, nichttoxischen, metabolisch labilen Estern und 1-Oxyden.

Die Cephalosporinverbindungen gemäss der vorliegenden Beschreibung sind unter Bezugnahme auf"Cepham"gemäss J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 3400, benannt, wobei sich der Ausdruck "Cephem"auf die Basis-Cephamstruktur mit einer Doppelbindung bezieht.

Die Cephalosporinantibiotika werden bei der Behandlung von Krankheiten, welche durch pathogene Bakterien in Tieren und Menschen verursacht werden, in weitem Umfang verwendet und sie sind besonders nützlich bei der Behandlung von Krankheiten, welche durch Bakterien verursacht sind, die gegenüber andern Antibiotika, wie Penicillinverbindungen, resistent sind und bei der
Behandlung von penicillinempfindlichen Patienten. In vielen Fällen ist es erwünscht, ein Cepha- losporinantibiotikum zu verwenden, das Wirksamkeit gegenüber sowohl gram-positiven als auch 'gram-negativen Mikroorganismen aufweist und es wurde eine beträchtliche Forschungsarbeit auf die Entwicklung von verschiedenen Typen von Breitband-Cephalosporinantibiotika gerichtet.

So ist beispielsweise in der GB-PS Nr. 1, 399, 086 eine neue Klasse von Cephalosporinantibiotika mit einer 76- (a-verätherten-Oxyimino)-acylamidogruppe, wobei die Oxyiminogruppe die syn-Konfi- guration hat, beschrieben. Diese Klasse von antibiotischen Verbindungen ist durch eine hohe anti- ) bakterielle Aktivität gegenüber einem Bereich von gram-positiven und gram-negativen Organismen mit besonders hoher Stabilität für ss-Lactamasen, welche durch verschiedene gram-negative Organis- men erzeugt werden, ausgezeichnet.

Die Entdeckung dieser Klasse von Verbindungen hat zur weiteren Forschung auf diesem Ge- biet bei Versuchen angeregt, Verbindungen mit verbesserten Eigenschaften zu finden, beispielsweise i gegen bestimmte Klassen von Organismen, besonders gram-negative Organismen.

In der GB-PS Nr. 1, 496, 757 sind Cephalosporinantibiotika mit einer 7ss-Acylamidogruppe der
Formel
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Thienyl- oderweise Wasserstoffatome sein können und m und n jeweils 0 bis 1 sind, derart, dass die Summe von m und n 0 oder 1 ist) beschrieben, wobei die Verbindungen syn-Isomeren oder Mischungen von syn-und anti-Isomeren, enthaltend wenigstens 90% des syn-Isomeren, sind. Die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls kann unsubstituiert sein oder einen von einer grossen Vielzahl möglicher Substituenten einschliesslich beispielsweise des l-Methylpyridinium-2-yl-thiomethyl-Substituenten enthalten. Es wurde gefunden, dass die dort beschriebenen Verbindungen eine gute Aktivität gegen- über gram-negativen Organismen besitzen.

Andere Verbindungen ähnlicher Struktur wurden aus diesen Verbindungen entwickelt bei

weiteren Versuchen zur Auffindung von Antibiotika mit verbesserter breitbandantibiotischer Aktivi- tät und/oder hoher Aktivität gegenüber gram-negativen Organismen. Derartige Entwicklungen umfassten Varianten nicht nur der 7ss-Acylamidogruppe der Formel (A), sondern auch die Einführung spezieller Gruppen in der 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls.

So sind bespielsweise in der BE-PS Nr. 852427 Cephalosporinantibiotika beschrieben, welche in den allgemeinen Bereich der GB-PS Nr. l, 399, 086 fallen und worin die Gruppe R in der obigen Formel (A) durch eine Vielzahl von verschiedenen organischen Gruppen, einschliesslich 2-Aminothiazol-4-yl ersetzt sein kann und das Sauerstoffatom in der Oxyiminogruppe an eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gebunden ist, die ihrerseits durch beispielsweise Carboxy substituiert sein kann. In derartigen Verbindungen kann der Substituent in 3-Stellung in weitem Umfang variieren und kann unter anderem eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Thiomethylgruppe sein.

Viele Beispiele derartiger Gruppen sind in der genannten Beschreibung angegeben, einschliesslich solcher, worin der heterocyclische Teil der Gruppe ein 3- bis 8gliedriger heterocyclischer Ring, enthaltend 1 bis 4 Stickstoffatome, ist, z. B. eine Pyridylgruppe, welche substituiert sein kann, beispielsweise durch eine niedrige Alkylgruppe.

Weiterhin sind in der BE-PS Nr. 836813 Cephalosporinverbindungen beschrieben, worin die Gruppe R in der obigen Formel (A) durch beispielsweise 2-Aminothiazol-4-yl ersetzt werden kann und die Oxyiminogruppe eine Hydroxyimino- oder blockierte Hydroxyiminogruppe, z. B. eine Methoxyininogruppe, ist. In derartigen Verbindungen ist die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls substituiert durch eine Methylgruppe, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein kann durch irgendeinen aus einer grossen Anzahl von Resten von nukleophilen Verbindungen, die dort beschrieben sind. Beispiele solcher Reste umfassen die Mercaptogruppe, welche an einen 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring gebunden sein kann, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten kann, z.

B. ein Pyridylring, der gewünschtenfalls durch beispielsweise eine niedrig-Alkylgruppe substituiert sein kann. In diesem obigen Patent wird derartigen Verbindungen, welche nur als Zwischenprodukt für die Herstellung von dort beschriebenen Antibiotika erwähnt sind, keine antibiotische Aktivität zugeschrieben.

In der ZA-OS 78/1630 sind 3-Acetoxymethylcephalosporinantibiotika beschrieben, worin die Gruppe R in der obigen Formel (A) durch eine 2-Aminothiazol-4-yl-gruppe ersetzt sein kann und das Sauerstoffatom in der Oxyiminogruppe an eine Alkylgruppe gebunden ist, die durch eine Carboxygruppe (oder ein Salz oder C-Alkylester davon), eine Nitrilgruppe oder eine Carbamoylgruppe substituiert ist.

In der ZA-OS 78/1870 sind Cephalosporinantibiotika beschrieben, worin die 7 ss-Acylamido- -Seitenkette unter anderem eine 2- (2-Aminothiazol-4-yl-2- (gegebenenfalls substit.-alkoxyimino)- - acetamidogruppe ist und die 3-Stellung beispielsweise durch die Gruppe -CH2 Z substituiert sein kann, worin Z den Rest eines Nukleophils bedeutet ; die Beschreibung enthält zahlreiche Beispiele derartiger Nucleophiler, einschliesslich Schwefelnukleophilen, z. B. heterocyclische Thiomethylgruppen.

Die Beschreibung enthält unter zahlreichen andern Beispielen Bezugnahmen auf die Verbindungen, worin die oben erwähnte gegebenenfalls substituierte Alkoxyiminogruppe eine Carboxy-
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diniumthiomethylgruppe in der 3-Stellung Cephalosporinverbindungen mit besonders vorteilhafter Aktivität (welche detaillierter weiter unter beschrieben ist) gegenüber einem weiten Bereich von üblicherweise auftretenden pathogenen Organismen erhalten werden können.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser eingangs definierten neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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worin R3 eine Aminogruppe oder geschützte Aminogruppe bedeutet ; B für #S oder #S + O steht; die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3-und 4-Stellungen miteinander verbindet, anzeigt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em-oder Ceph-3-em-Verbindung ist;

R4 und R unabhängig voneinander je für carboxylblockierende Gruppen stehen ; und Y 1 eine C-verknüpfte Pyridylgruppe darstellt ; mit einem C 1-4-alkylierenden Mittel, das zur Einführung einer C1-. -Alkylgruppe als Sub- stituent an dem Stickstoffatom des Pyridinringes dient, beispielsweise mit einem Alkylhalogenid, einem Hydrocarbylsulfonat oder einem Dialkylsulfat, alkyliert, wonach man nötigenfalls und bzw. oder gewünschtenfalls eine oder mehrere der folgenden Reaktionen in entsprechender Reihenfolge durchführt :
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B für #S steht; iii) Umwandlung einer Verbindung mit Carboxylgruppen in ein nichttoxisches Salz oder einen nichttoxischen, metabolisch labilen Ester ;

iv) Oxydation einer Verbindung, worin B four ils steht, zu einer Verbindung, worin B für #S + O steht und v) Entfernen von irgendwelchen carboxylblockierenden und bzw. oder N-schützenden
Gruppen.

Es sei erwähnt, dass die Gruppe YD an das Schwefelatom in 2-, 3- oder 4-Stellung des Pyridinringes gebunden sein kann.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind syn-Isomeren. Die syn-isomere Form wird definiert durch die Konfiguration der Gruppe -OCH2COOH unter Bezugnahme auf die Carboxyamidogruppe. In der vorliegenden Beschreibung ist die syn-Konfiguration strukturell bezeichnet als
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Es sei erwähnt, dass-da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen geometrische Isomeren sind-eine Vermischung mit dem entsprechenden anti-Isomeren auftreten kann.

Die Erfindung umfasst auch in ihrem Bereich die Herstellung der Solvate (besonders der Hydrate) der Verbindungen der Formel (I). Sie umfasst auch die Herstellung der Salze der Ester der Verbindungen der Formel (I) :
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in tautomeren Formen existieren (bei-

spielsweise in bezug auf die 2-Aminothiazolylgruppe) und es sei erwähnt, dass derartige tautomere Formen, beispielsweise die 2-Iminothiazolinylform, in den Bereich der Erfindung eingeschlossen sind. Darüber hinaus können die Verbindungen der obigen Formel (I) auch in alternativen zwitterionischen Formen existieren, beispielsweise, wenn die 4-Carboxylgruppe protoniert und die Carboxylgruppe in der 7-Seitenkette deprotoniert ist.

Diese alternativen Formen sowie die Mischungen derartiger zwitterionischer Formen sind ebenfalls in den Bereich der Erfindung eingeschlossen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen breitbandantibiotische Aktivität. Gegen- über gram-negativen Organismen ist die Aktivität ungewöhnlich hoch. Diese hohe Aktivität erstreckt sich auf viele ss-Lactamase erzeugende gram-negative Stämme. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität für ss-Lactamasen, welche durch eine Reihe von gram-negativen und gram- - positiven Organismen erzeugt werden.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine ungewöhnlich hohe Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomonas-Organismen z. B. Stämmen von Pseudomonas aeruginosa zeigen, sowie eine hohe Aktivität gegenüber verschiedenen Gliedern von Enterobacte-
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Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence-Spezies, Proteus mirabilis und besonders indol-positive Proteus-Organismen, wie Proteus vulgaris und Proteus morganii) und Stämmen von Haemophilus influenzae.

Die antibiotischen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich sehr vorteilhaft mit denjenigen der Aminoglycoside, wie Amikacin oder Gentamicin, vergleichen.

Insbesondere trifft dies auf ihre Aktivität gegenüber Stämmen von verschiedenen Pseudomonas- - Organismen zu, welche für viele der existierenden, im Handel erhältlichen antibiotischen Verbindungen nicht empfindlich sind. Anders als die Aminoglycoside besitzen die Cephalosporinantibiotika normalerweise eine geringe Toxizität beim Menschen. Die Verwendung der Aminoglycoside in der Humantherapie ist beschränkt oder kompliziert durch die relativ hohe Toxizität dieser Antibiotika.

Die gemäss der Erfindung erhältlichen Cephalosporinantibiotika besitzen demnach wesentliche grosse Vorteile gegenüber den Aminoglycosiden.

Nichttoxische Salzderivate, welche durch Reaktion entweder einer oder beider Carboxylgruppen, welche in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhanden sind, gebildet werden können, umfassen Salze anorganischer Basen, wie Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-und Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z. B. Calciumsalze) ; Aminosäuresalze (z. B. Lysin-und Argininsalze) ; Salze organischer Basen (z. B. Procain-, Phenyläthylbenzylamin-, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanolamin-, Diäthanolamin- und N-Methylglucosaminsalze). Andere nichttoxische Salzderivate umfassen Säureadditionssalze, beispielsweise gebildet mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure.

Die Salze können auch in Form von Resinaten vorhanden sein, welche mit beispielsweise einem Polystyrolharz oder vernetztem Poylstyrol-divinylbenzol-copolymerharz, enthaltend Amino- oder quaternäre Aminogruppen oder
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lung derartiger Salze im Körper nach der Verabreichung verwendet werden. Wenn jedoch unlösliche Salze der Verbindungen I bei einer besonderen Anwendung gewünscht sind, z. B. zur Verwendung in Depotpräparaten, können derartige Salze in üblicher Weise, beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen, gebildet werden.

Diese und andere Salzderivate, wie die Salze mit Paratoluolsulfon- und Methansulfonsäure, können als Zwischenprodukte bei der Herstellung und/oder Reinigung der vorliegenden Verbindungen der Formel (I), beispielsweise bei den weiter unten beschriebenen Verfahren, verwendet werden.

Nichttoxische, metabolisch labile Esterderivate, welche durch Veresterung einer oder beider Carboxylgruppen in der Stammverbindung der Formel (I) gebildet werden können, umfassen Acyloxyalkylester, z. B. niedrig-AlkanoyIoxy-methyl-oder-äthylester, wie Acetoxymethyl- oder - äthylester oder Pivaloyloxymethylester. Zusätzlich zu den obigen Esterderivaten umfasst die Erfindung in ihrem Bereich die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) in Form anderer physiologisch annehmbarer Äquivalente, d. h. physiologisch annehmbarer Verbindungen, die, wie die

metabolisch labilen Ester, in vivo in die stammantiboiotische Verbindung der Formel (I) übergeführt werden.

Bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen umfassen solche Verbindungen der For-
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worin der N-Substituent an dem Pyridiniumring eine Äthylgruppe ist.

Die Verbindungen der Formel (I) können zur Behandlung einer Reihe von Krankheiten, welche durch pathogene Bakterien in Menschen und Tieren verursacht werden, wie Infektionen des Respirationstrakts und des Urinärtrakts, verwendet werden.

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren sind die Cephalosporin-Ausgangsmaterialien vorzugsweise Verbindungen, worin die gestrichelte Linie Ceph-3-em-Verbindungen bedeutet.

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird die Verbindung der Formel (V) vorteilhafterweise mit einem C, ¯. -alkylierenden Mittel mit der Formel RCZ I durchgeführt, worin Rc eine C,..,.-Alkylgruppe ist und Z'ist eine abgehende Gruppe, wie ein Halogenatom (z. B. Jod, Chlor oder Brom) oder eine
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unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist, dieses Mittel selbst als Lösungsmittel dienen. Jodmethan ist ein bevorzugtes Alkylierungsmittel.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V), welche als Ausgangsmaterial bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden, können beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R3 und B sowie die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3-und 4-Stellungen miteinander verbindet, die vorher angeführte Bedeutung haben, weiters R''undR unabhängig voneinander je für Wasserstoff oder eine carboxylblockierende Gruppe stehen und X einen austauschbaren Rest eines Nukleophils, z. B. eine Acetoxy- oder Dichloracetoxygruppe, oder ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, darstellt, mit einem geeigneten Schwefelnukleophil in analaoger Weise zu der nukleophilen Austauschreaktion, welche in dem Verfahren (B) der GB-OS 2036738 beschrieben ist, hergestellt werden.

Diese Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines säureentfernenden Mittels durchgeführt.

Das Reaktionsprodukt kann aus der Reaktionsmischung, welche beispielsweise unverändertes Cephalosporin-Ausgangsmaterial und andere Substanzen enthalten kann, durch eine Reihe von

Verfahren, einschliesslich Umkristallisation, Ionophorese, Säulenchromatographie und Verwendung von Ionenaustauschern (beispielsweise Chromatographie an Ionenaustauschharze) oder makrovernetzten Harzen abgetrennt werden.
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-Cephanosporinesterderivat,62 -Esters mit einer Base, wie Pyridin oder. Triäthylamin.

Ein Ceph-2-em-Reaktionsprodukt kann auch oxydiert werden, um das entsprechende Ceph-3-em- -l-oxyd zu ergeben, beispielsweise durch Reaktion mit einer Persäure, z. B. Peressigsäure oder Metachlorperbenzoesäure ; das entstandene Sulfoxyd kann gewünschtenfalls anschliessend reduziert werden, wie dies weiter unten beschrieben ist, um das entsprechende Ceph-3-em-sulfid zu ergeben.

Wenn eine Verbindung erhalten wird, worin B > S... 0 ist, so kann diese in das entsprechende Sulfid überführt werden, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulphoniumoder Alkoxysulphoniumsalzes, das in situ durch Reaktion mit beispielsweise Acetylchlorid im Falle eines Acetoxysulphoniumsalzes hergestellt wurde, wobei die Reduktion beispielsweise mit Natriumdithionit oder mit Jodidion, wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem wassermischbaren Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, bewirkt wird.

Die Reaktion kann bei einer Temperatur von-20 bis +50oC durchgeführt werden.
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inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton, und anschliessend, falls notwendig, durch Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen hergestellt werden.

Die Basensalze der Verbindungen der Formel (I) können durch Reaktion einer Säure der Formel (I) mit der entsprechenden Base gebildet werden. So können beispielsweise die Natriumoder Kaliumsalze unter Verwendung des entsprechenden 2-Äthylhexanoat- oder Hydrogencarbonatsalzes, hergestellt werden. Die Säureadditionssalze können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I) oder eines metabolisch labilen Esterderivats davon mit der geeigneten Säure hergestellt werden.

Die 1-Oxyde können durch Oxydation des entsprechenden 1-Sulfids, z. B. mit einer Persäure, hergestellt werden.

Wenn eine Verbindung der Formel (I) als eine Mischung von Isomeren erhalten wird, so kann das syn-Isomere beispielsweise durch übliche Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel (IV), worin X eine Acetoxygruppe bedeutet, können hergestellt werden durch Methoden, die in der ZA-OS 78/1630 beschrieben sind.
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ten 7 ss-Acylamidogruppe und anschliessende Reduktion der 1 ss-Oxydgruppe, später in der Reihenfolge. Dies ist in der GB-PS Nr. 1, 326, 531 beschrieben. Die entsprechenden Ceph-2-em-Verbindungen können gemäss der Methode der NL-OS 6902013 durch Reaktion einer 3-Methyl-ceph-2-em-Verbindung mit N-Bromsuccinimid zur Bildung der entsprechenden 3-Bromo-methyl-ceph-2-em-Verbindung hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (IV), worin X Acyloxygruppen anders als die Acetoxygruppe bedeutet, können hergestellt werden durch Acylierung der entsprechenden 3-Hydroxymethyl-Verbin-
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Es sei erwähnt, dass es bei manchen der obigen Umwandlungen notwendig sein kann, irgendwelche empfindliche Gruppen im Molekül der fraglichen Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es während irgendeiner der obigen Reaktionsfolgen notwendig sein, die NH2 -Gruppe des Aminothiazolylteils zu schützen, beispielsweise durch Tritylie-

rung, Acylierung (z. B. Chloracetylierung), Protonierung oder eine andere übliche Methode. Die Schutzgruppe kann dann in irgendeiner geeigneten Weise, welche nicht den Abbau der gewünschten
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Säuren, vorzugsweise in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels, wie Wasser, oder im Falle einer Chloracetylgruppe, durch Behandlung mit Thioharnstoff.

Carboxylblockierende Gruppen, welche bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder bei der Herstellung der notwendigen Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind in gewünschter Weise Gruppen, welche leicht in einem geeigneten Stadium der Reaktionsfolge, zweckmässig in der letzten Stufe abgespaltet werden. Es kann jedoch in manchen Fällen zweckmässig sein, nichttoxische metabolisch labile carboxylblockierende Gruppen, wie Acyloxymethyl- oder -äthylgrup- pen (z. B. Acetoxymethyl oder -äthyl oder Pivaloyloxymethyl), zu verwenden und diese in dem Endprodukt beizubehalten, um ein geeignetes Esterderivat einer Verbindung der Formel (I) zu ergeben.

Geeignete carboxylblockierende Gruppen sind in der Fachwelt gut bekannt und eine Liste von repräsentativen blockierten Carboxylgruppen ist in der GB-PS Nr. 1, 399, 086 enthalten. Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfassen Arylniedrig-alkoxycarbonylgruppen, wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl ; p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl; niedrig-Alkoxycarbonylgruppen, wie tert. Butoxycarbonyl ; und niedrig-Haloalkoxycarbonylgruppen, wie 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyl. Carboxylblockierende Gruppen können anschliessend entfernt werden durch irgendeine geeignete literaturbekannte Methode ; so ist beispielsweise in vielen Fällen säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse anwendbar, wie enzymatisch katalysierte Hydrolysen.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Alle Temperaturen sind in C angegeben.

Auch die Herstellung einer Ausgangsverbindung ist beschrieben.

Protonmagnetische Resonanzspektren (p. m. r.) sind eingefügt, wo es zweckmässig ist und wurden bei 100 MHz bestimmt. Die Integrale sind in Übereinstimmung mit den Zuordnungen und die Zeichen der Kupplungskonstanten wurden nicht bestimmt ;
S = Singulett, d = Dublett und m = Multiplett.

Hestellung :
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(6R, aminothiazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em-carboxylat 1, 1 g (Z)-2-(tert.Butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure (beschrieben in Beispiel 3 der ZA-OS 78/1630) wurde zu einer gerührten Lösung von 0, 46 g Phosphorpentachlorid in 20 ml Dichlormethan bei -200 gegeben. Die Lösung wurde während 40 min bei -15 bis 50 gehalten. Nach 30 min wurde noch 0, 05 g Phosphorpentachlorid zugegeben. Die Lösung wurde auf -200 gekühlt und 0, 6 ml Triäthylamin wurden zugesetzt.

Die Lösung wurde während 5 min bei -200 gerührt und dann zu einer gerührten Lösung von 1 g Diphenylmethyl- (6P, 7R)-7- amino-3-bromomethyl-ceph-3-em-4-carboxylathydrochloridsalz in 20 ml Dichlormethan, enthaltend 0, 3 ml Triäthylamin bei -200 gegeben. Die Temperatur überschritt während der Zugabe nicht -200.

Die Mischung wurde 10 min lang bei -200 gerührt und dann während 45 min auf 22 erwärmt.

Die Mischung wurde mit 25 ml Wasser und 20 ml Dichlormethan verdünnt und geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Schicht wurde einmal mit Dichlormethan rückgewaschen. Die organische Phase wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und die wässerige Phase wurde rückgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit verdünnter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Dieser wurde mit Diisopropyläther trituriert, filtriert und im Vakuum bei 600 während 2 h und an-
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zu einer gerührten Lösung von 0, 99 g des Produkts der Herstellung in 30 ml 1, 2-Dichloräthan, die bei-10 gehalten wurde, gegeben.

Die Lösung wurde während 1 h auf 200 erwärmt. Es wurde mehr Metachlorperbenzoesäure (0, 02 g) zugesetzt und die Lösung wurde während 1/2 h bei 20 gerührt. Die Lösung wurde einmal mit wässeriger Natriummetabisulfitlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Äthylacetatextrakt der wässerigen Phase vereinigt, mit frischer Natriumsulfitlösung, Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch eine Säule von Kieselgel 60 Siliciumdioxyd (etwa 60 g) in Äthylacetat/Petroläther (60 bis 80 ) (l : l) eluiert.

Geeignete Fraktionen wurden gesammelt, vereinigt und eingedampft und ergaben einen Schaum, der mit Diisopropyläther trituriert wurde. Der feste Stoff wurde durch Filtrieren gesammelt und
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Eine Mischung von 0, 36 g des Produkts der Stufe a), 0, 12 g fein verteiltem Calciumcarbonat (Calofort U) und 0, 06 g 4-Mercaptopyridin in 12 ml Aceton wurde gerührt und 90 min zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit etwas Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden zu einem Schaum eingedampft, der zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt wurde. Die wässerige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert.

Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Dieses Material wurde an Silicagel unter Verwendung von Chloroform, enthaltend Äthanol (2%) unter Zusatz von Methanol (0 bis 5%) als Eluiermittel chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 0, 12 g Titelverbindung,
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Eine Lösung von 55 mg des Produkts der Stufe b) in 0, 5 ml Jodmethan wurde während 2 h bei 210 stehengelassen. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Äther trituriert, der feste Stoff durch Filtrieren gesammelt, mit etwas Äther gewaschen und im Vakuum während 1 h bei 500 getrocknet und ergab 43 mg Titelverbindung.

Die spektroskopischen und chromatographischen Eigenschaften dieser Verbindung glichen jenen
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Eine Lösung des Produkts der Stufe c) in einem Gemisch von Trifluoressigsäure und Anisol wurde während 1 h bei 0 gerührt. Es wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde 15 min lang gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther trituriert und der feste Stoff wurde abfiltriert und getrocknet. Dieser feste Stoff wurde in Ameisensäure gelöst und konzentrierte Salzsäure wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min lang bei 21 gerührt und dann filtriert.

Der feste Stoff wurde mit etwas Ameisensäure gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton trituriert und der feste Stoff wurde abfiltriert, mit etwas Aceton gewaschen und im Vakuum bei 600 während 1 h getrocknet und ergab das vorgenannte bis-Hydrochloridsalz als Monoacetonsolvat.

Pharmazeutische Formulierungen :

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können zur Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise formuliert werden, in Analogie zu andern Antibiotika, und man erhält pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine antibiotische Verbindung gemäss der Erfindung, angepasst zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, enthalten. Derartige Zusammensetzungen können für die Verwendung in üblicher Weise mittels irgendwelcher etwa notwendiger pharmazeutischer Träger oder Exzipienten angeboten werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können zur Injektion formuliert werden und können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Multidosis-Containern, falls notwendig mit einem zugesetzten Konservierungsmittel, dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können auch Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform zur Zubereitung mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung vorliegen.

Gewünschtenfalls können solche Pulverformulierungen eine geeignete nichttoxische Base enthalten, um die Wasserlöslichkeit des aktiven Bestandteils zu verbessern und/oder zu sichern, dass wenn das Pulver mit Wasser zubereitet wird, der PH-Wert der entstandenen wässerigen Formulierung physiologisch annehmbar ist. Alternativ kann die Base in dem Wasser, mit dem das Pulver zubereitet wird, enthalten sein. Die Base kann beispielsweise eine anorganische Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumacetat, oder eine organische Base, wie Lysin oder Lysinacetat, sein.
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Zur Medikation der Augen und Ohren können die Präparate als einzelne Kapseln, in flüssiger oder halbfester Form vorliegen oder können als Tropfen verwendet werden.

Die Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können beispielsweise als intramammale Präparationen, entweder mit langzeitwirkenden oder kurzwirkenden Grundlagen formuliert sein.

Die Zusammensetzungen können von 0, 1% aufwärts, z. B. 0, 1 bis 99%, des aktiven Materials in Abhängigkeit von der Verabreichungsmethode enthalten. Wenn die Zusammensetzungen Dosierungseinheiten umfassen, sollte jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg aktiven Bestandteil enthalten. Die Dosierung, wie sie für einen Erwachsenen in der Humanmedizin verwendet wird, liegt vorzugsweise in dem Bereich von 500 bis 6000 mg/Tag in Abhängigkeit von der Verabreichungsart und der Häufigkeit derselben. Beispielsweise sollten bei einem Erwachsenen in der Humanmedizin 1000 bis 3000 mg/Tag, intravenös oder intramuskulär verabreicht, normalerweise ausreichen. Bei der Behandlung von Pseudomonas-Infektionen können höhere Tagesdosen erforderlich sein.

Die neuen antibiotischen Verbindungen können in Kombination mit andern therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, beispielsweise Penicillinen oder andern Cephalosporinen, verabreicht werden.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel EMI9.2 <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI10.2 3 worin R eine Aminogruppe oder geschützte Aminogruppe bedeutet ;

B für S oder #S + O steht; die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellungen miteinander verbindet, anzeigt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em-oder Ceph-3-em-Verbindung ist ; R* und R4 unabhängig vonein- ander je für carboxylblockierende Gruppen stehen ; und Y'eine C-verknüpfte Pyridylgruppe dar- stellt mit einem C1-4-alkylierenden Mittel, das zur Einführung einer C1-4-Alkylgruppe als Substi- tuent an dem Stickstoffatom des Pyridinringes dient, beispielsweise mit einem Alkylhalogenid, einem Hydrocarbylsulfonat oder einem Dialkylsulfat, alkyliert, wonach man nötigenfalls und bzw. oder gewünschtenfalls eine oder mehrere der folgenden Reaktionen in entsprechender Reihenfolge durchführt :

i) Umwandlung eines A 2-Isomeren in das gewünschte A-Isomere ; ii) Reduktion einer Verbindung, worin B für #S + O steht, zu einer Verbindung, worin B für #S steht ; iii) Umwandlung einer Verbindung mit Carboxylgruppen in ein nichttoxisches Salz oder einen nichttoxischen, metabolisch labilen Ester iv) Oxydation einer Verbindung, worin B für #S steht, zu einer Verbindung, worin B für--S-0 steht ; und v) Entfernen von irgendwelchen carboxylblockierenden und bzw. oder N-schützenden Gruppen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie im Anspruch 1 definiert, sowie von deren nichttoxischen Salzen und nichttoxischen, metabolisch labilen Estern, mit der Massgabe, dass man, wie im Anspruch 1 definiert, eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) alkyliert, wonach man nötigenfalls und bzw. oder gewünschtenfalls eine oder mehrere der im Anspruch 1 mit i), ii), iii) oder v) bezeichneten Reaktionen in entsprechender Reihenfolge durchgeführt.