JPS5913787A - セフアロスポリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 関する。より詳しくは本発明は価値ある抗生物質活性を
有しそして他のセファロスポリン抗生物質化合物の製造
に使用されうる新規なセファロスポリン化合物およびそ
の誘導体に関する。

本明細書中におけるセファロスポリン化合物は［Ｊ、Ａ
ｍ、　Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊ第８４巻第３４００頁
（１９６２年）の記載による「セフアノ、ＪＫ関して名
付けら１ｔｓｒセフエノ・Ｊなる用語は１個の二重結合
を有する抜本的なセファム構造を指体する。

セファロスポリン抗生物質は人および動物において病原
性細菌により惹起される疾患の治療に広く使用されそし
てズニシリン化合物のような他の抗生物質に抵抗性であ
る細菌により惹起される疾患の治療およびはニジリン感
受性史者の治療においてｌ待に有用である。多くの場合
ダラム陽性およびダラム陰性微生物の両方に灯して活性
を示すセファロスポリン抗生物質を使用するのが望まし
く、そして相当石の研究が広範囲のセファロス、−１９
リン抗生物質の種々の型を開発するために向けられてき
た。

すなわち例えば英国特許第１．３９９．０８６号明細書
には、そのオキシイミノ基がシン配置を有する７β−（
α−エーテル化オキシイミノ）−アシルアミド基を含有
する新しい種類のセファロスポリン抗生物質が記載され
ている。この種類の抗生物質化合物は種々のダラム陰性
細菌により産生されるβ−ラクタマーゼに対する特に高
い安定性と結びついたダラム陽性ならびにダラム陰性細
菌範囲に対する高い抗菌活性により特徴ずけられる。

この種類の化合物の発見は同じ領域における例えば特定
の種類の細菌特にダラム陰性細菌に対する改良された性
質を有する化合物を見出す試みにおいてさらに研究を刺
激することとなった。

英ｆ−ｉ　％　杵築１．６０４．９７１　号明細＃　Ｋ
Ｔ　ｎ　広ｖ　、Ｎ　類のセファロスポリン抗生物質が
開示され、そこでは７β−位の側鎖は、なかんず（，２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（エーテ
ル化オキシイミノ）アセトアミドＪｋから選択でき、こ
こでエーテル化基は非沿に箒くのありうる意、味のうち
でもシクロアルキル基によって置換されたアルキル基で
ありうるがかかる基を有する化合物は何ら詳細に例示さ
ｈていない。

ろ−位の基はまたハロケ゛ン原子およびヒドロキシメチ
ル基およびアセトキシメグル基を包含する多数の代替物
から選択されることもできる。

７β−位に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（エーテル化オキシイミノ）アセトアミド基を有す
る他のセファロスポリン化合物は例えば英国特許第１．
５７６，６２５号、同第１、５８０．６２１号、同第２
，０２９，８２４Ａ号および同第２．０２７，６９２Ａ
号各明細書に記載されているう今や、６−位のピリジニ
ウムメチル基（ここでピリジニウム部分は場合により３
−または４−カルバモイル基によって置換されていても
よい）またはカル・２モイルオキシメチル！：（ここで
カルバモイル部分は場合によりメチルまたは２−クロロ
エチル基によってＮ−置換されていてもよい）と組み合
せて７β−位にシン２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シクロゾロビルメトキシイミノアセトアミ
ド基を選択することＫより、通常遭遇する広範囲の病原
性細菌に対して特に好都合な活性を有する七７７０スポ
リン化合物が取得されうろことが見出された。特に１こ
れら化合物は生体外および生体内の両方において多くの
β−ラクタマー七′産生性菌株を包含するダラム陽性お
よびダラム陰性細菌に対ｉ〜高い活性を有する。これら
化合物はまたダラム陰性およびグラノ・陽性細菌のある
種類により産生される！−ラクタマーゼに対しても高い
安定性を有する。これら化合物は種々の腸内閲科細菌、
インフルエンザ菌およびアシネトバクタ−・カルコアセ
ティクス（Ａｃ１ｎｅｔｏｌ）９．ｃｔθｒｃａｌｃｏ
ａｃｅｔ１．ｃｕ日）の菌株に対する高い活性と結びつ
いた黄色葡萄球菌（５ｔａｐｈｙコ、０ＣＯ（ＩＣ１ｌ
１３　ａｕｒＡＩ！＋　）、表皮葡萄法ｆｌｉ　（５ｔ
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｅ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｑ　
）および連鎖球菌ｆｆ、　（５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ
ｐ　ｅ、ｐｅｃｉｅｓ　）の菌株に対する高い活性のみ
ならずシンイドモナス（ＰｑｅｔｔｄＯｍＯｎａθ）種
に対する曵好な活性を示すことが見出され／こ。

さらに、相当するる一ヒドロキシ、メチル、ろ−アセト
キシメチル卦よび６−バロメブール化合物およびそｔｒ
、らの誘導体は前記した化合物を含むシンｚ−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−シクロプロピルメト
キシイミノアセトアミド７−側釦を有するセファロスフ
Ｊソリン抗生物質製造のための特に好都合な出発物質で
あることが見出された。ある種の６−ヒドロキシメチル
および６−アセトキシメチル化合物はそれら自体興味あ
る抗生物質性質を有することも見出された。

従って本発明は、一般式Ｉ ２ （式中Ｒ１は水素原子またはカルボキシル保膵基例えば
エステル形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコール、
またはエステル形成性のフェノール、シラノールまたは
スタンナノールの残基（これらアルコール、フェノール
、シラノールまたはスタンナノールは１〜２０個の炭素
原子を含有するのが好ましい）であり　Ｒ２はアミノ基
または保護されたアミン基であり、又はヒドロキシル基
またはアセトキシ基またはハロヶ゛ン原子（例えば塩素
、臭素（または沃素原子）であり、Ｂは＞または＞→０
（α−またはβ−）でありそして２−１６−および４−
位にかかる点線はその化合物がセフ−２−エムまたはセ
フ−６−エム化合物であることを示ｆ）を有するセファ
ロスポリン化合物およびその塩を提供するものである。

本発明による化合物はシン異性体である。シン異性形態
はカルボキザミド基に関ｉ〜で一〇・ｃ＋（２＜３基の
配置により定義される。本明細書においては、シン配置
は構造的に として示される。

本発明の化合物は幾何異性体であるので、対応するアン
チ異性体との若干の混合物が生じうることは１１１屏さ
れよう。

本発明はまたその範囲内に式Ｉのｆヒ合物およびそれら
の塩の溶媒和物（′？￥に水和物）をも包含する。

本発明による化合物は（例乏−げ２−アミノチアゾリル
基に関して）〃変異性形・声で存在できそしてかかる生
変異性形態、例えば２−イミノチアゾリニル形が本発明
の範１用内（て包含されることは理解さ）ｔよう。

Ｒ２がアミノ基であり、Ｂが＞ＳでありそしてＸがヒド
ロキシ−またはアセトキシ基である本発明によるセフ−
ろ一二ム化合物は一般に抗生物質活性を有する。本発明
（（よるこれらおよび他の化合物はまた本発明の活性化
合物また（は他のセファロス、１セリン抗生物質化合物
の製造において中間体としてまたは出発″吻誓としても
有用である。薬剤中に使用するだめの化合物の塩は無毒
性であるべきことは認識されよう。同様にＲ５が薬剤中
忙使用される予尼の化合物中におけるカルボキシル保穫
基である場合は、これは代謝り不安定な無毒性のエステ
ル官能分でなければならない。

従って、本発明による活性化合物は一般式［ （＆中Ｘ′はヒドロキシＪヨせたげアセトキシ基である
）およびその無毒性塩および無毒性の代謝上不安定なニ
スデルにより表わされうる。

式１ａの化合物およびその塩およびニスデルは生体外お
よび生体内の両方において広範囲の抗生物質活性を示す
。これらは多くのβ−ラクタマーゼ産生性菌株を含むダ
ラム陽性ならびにダラム陰性細菌の両方に対して活性を
有する。これら化合物はまたダラム陽性およびダラム陰
性細菌のある種類により産生されるβ−ラクタマーゼに
対しても安定性を有する。

これら活性化合物はこれらグラブ・陽性細菌のベニシリ
カーゼ産生性菌株を包含する黄色葡萄球菌および表皮葡
萄球菌の菌株に対して良好な活性を示すことが判明した
。これは種々の腸内菌科〔例えば大腸菌、肺炎桿菌、シ
トロ・２クター６ジベルズス（０１ｔｒｏｂａｃｔｅｒ
　ｄｉｖθｒｓｕｓ）、エンテロバクタ−・クロアカニ
（ＦｎｔθｒｏｂａｃｔｅｒＣ１０ａＯＦ１ｄ　）　、
霊菌、奇怪変形菌の菌株およびインドール陽性のプロテ
ウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　）細菌例えば尋常変形菌、モル
ガン変形菌およびプロピデンス種（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃ
ｅ　５ｐｅｃｉｅｓ　）の菌株〕、インフルエンサ菌お
よびアシネトｌｚクター・カルコアセチフス（Ａｃ１ｎ
ｅｔｏｂａｃｔｅｒ　ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ　）
の菌株に対する良好な活性のみならずプソイドモナス（
２判＋１（１，ｏｎｌｏｎａｐ　）種に対する活性と結
びついでいる。

式１ａの化合物中ＶＣ存在するカルボキシル基の反応に
より形成されつる無毒性の臨誘導１体には無機塩基塩例
えばアルカリ金属塩（例えばナトリウＪ・およびカリウ
ノ・漁）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム
塩）、アミノ酸塩（例えばリジンおよびアルギニン塩）
、有機塩Ｘ　ｌｆｆ１　（例えばプロ力イン、フェニル
エチルペンシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、
エタノールアミン、ジェタノールアミンおよびＮ−メチ
ルグルコザミン塩）が包含される。他の無毒性塩誘導体
には酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
燐酸、蟻酸およびトリフルオロ酢酸を用いて形成される
塩が包含される。塩はまた、例乏−げアミノ玄たは第４
級アミン基またはスルホン酸基を含有するポリスチレン
樹脂貫たけ交叉結合したポリスチレンジビニルにンビン
共重合体樹脂を用いて、またはカルボキシル基を含有す
る樹脂例えばポリアクリル酸樹脂を用いて形成される樹
脂酸塩の形態であることもできる。式１ａの化合物のＩ
ｊ丁溶性膓基り盆（例えばナトリウム塩のようなアルカ
リ金属塩）が投与の際身体中に迅速に分配されるのでか
かるｍは治療トの適用にｆΦ川さ引うる。し７かしなが
ら、化合物１ａの不溶併置がｔ特定の適用例えばデボ製
剤にｊｌｉ用す２．のに所望される鳴合け、かかる塩は
常法により例えば適当な有機アミンを用いて形成されつ
る。

式ｉａを有する化合物中のカルボキシル基をエステ怖化
することにより形成されうる無毒性の代謝上不安定なエ
ステル誘導体にはアンルオキシアルキルエステル例えば
低級アルカノイルオキシ−メチル寸たけ一エチルエステ
ル（例えばアセトキシ−メチルまたけ一エチルまたけピ
パロイルオキシメチルエステル）が包含さ引−る。

前記エステル誘導体に加えて、本発明には他の生理学的
に受容しうる等個物の形態をしだ式１ａの化合物、すな
わち代謝−［−不安定なエステルと同様に生体内でもと
の式１ａの抗生物質化合物に変換される生理学的に受容
しつる化合物がその範囲内に包含さり、る。

式■の適当な塩およびエステルには前記（−た無毒性の
暉およびエステルのみｈらず、トルエン−ｐ−スルホン
酸およびメタンスルホン酸との塩または第３ブチル咬ｆ
ｒはジフェニルメチルエステル化基とのエステルのよう
な他の塩およびエステルが包含される。かかる塩および
エステルは例えば以下に記載さハ、る方法に忰いて、式
１ａの化合物および他のセファロスポリン抗生物質化合
物の製造および／または精製における中間体として使用
さ１−Ｌうる。

本発明の活性化合物は人および動物で病原性細菌により
惹起される踵々の疾轍例えば気道感染および尿路感染の
治療に使用されつる。

前記のように本発明による化合物は曲のセファロスポリ
ン抗生物質化汁物を製造するための出発物質とｉ〜で使
用されうる。特に、これらけ７β−位にシン２−（２−
アミノチアグールー４−イル）−２−シクロプロビルメ
トキシイミノア士ドアミド甚そして６−位に異なる置換
基例えば１−ピリジニウムメチル−また１寸カルバモイ
ルオキシメチル基を有する１１（シのセファロスポリン
抗生物質の製造にｒ史用されつる。この方法で製造され
うるセファロスポリン抗生物質の例には（６Ｒ，７Ｒ）
　−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアソール−４−
イル）−２−シクロプロピルメトキシイミノアセトアミ
ド〕−６−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム
ー４−カルボキシレート（ここでピリジニウム基は部会
によす’＞−＝’−は４−カルバモイル基によって置換
されていてもよい）および（６Ｒ，７Ｒ）−６−カルパ
モイルオキシメチルー７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
チ゛アゾールー４−イル）−２−シクロプロピルメトキ
シイミノアセトアミド］セフ−ろ一エムー４−カルボン
酸（ここでカルｌクモイル基は場合によりメチルまたけ
２−クロロエチル基によってＮ−置換されていてもよい
）ならびにこれら化合物の無毒性の頃および無毒性の代
謝ヒ不安定なエステルが包含される。

本発明のもう一つの態様によれば、 （Ａ）　　式■ Ｋ　リ （式中Ｒ１、Ｘ、　Ｂおよび点線は前記に定義のとおり
である）を有する化合物またはその塩例えば酸付加塩（
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸または燐酸のよう
な鉱酸、またはメタンスルホン酸またＩｒｊ：　）ルエ
ンーｐ−スルホン酸のような有４機酸を用いて形成され
る）−またはＮ−ンリル誘導体を弐■ ２ （式中Ｒ２は前記定義のとおりである）を有する酸また
はその塙を用いて、またはそれに相当すルアシル化剤を
用いてアシル化すルカ。

（Ｂ）（Ｘがアセトキシ基である化合物を製造するには
）Ｘがヒドロキシル基である一般式Ｉ′ｆ！：有する化
合物またはその塩を３−　ｆｉ７：にアセトキシメチル
基を形成させうるアセチル化剤と反応させるか、または （Ｃ）（Ｘがヒドロキシル基である化合物を製造するに
は）Ｘがアセトキシ基である一般式Ｉの化合物線たはそ
の塩を５−説アセプール化し、しかるのち所望ならばそ
れぞれの鵠合に任意の下記反応すなわち １）△２−異性体の相当する△３−異性体への変換、１
１）Ｂが〉Ｓ−＋Ｑである化合物の還元にょるＢが、Ｓ
である化合物の形成、 ｌ１１）カルボキシル基のエステル官能外例えば無毒性
の代謝上不安定なエステル官能外への変換、 ｉｖ）　　塩例えば無毒性の１盆の形成、およびＶ）ｆ
’Ｅ意のカルボキシル保護基およＵ　／　ｉ　ｋ　ｉ”
ｊＮ−保護基の除去 を任意の適当な順序で実施する ことからなる本発明の化合物の製法が扮供される。

前記反応１）〜Ｖ）　Ｖｉ常法にょし実施されうる。

これら反応は特に、式１ａの化合物が所望される場合に
用いられうろことは認識されよう。

前記した方法（Ａ）においては、式■の出発物質けＢが
＞でありそして点線がセフ−ろ一エム化合物を表わす化
合物が好ましい。

式ｒの化合物の環１告に使用さす１．うるアシル化剤に
は酸ハライド、特に酸クロライドすたはブロマイドが包
含さり、る。ががるアシル化剤は酸（［）またはその塩
をハロヶ゛ン化削例えば五塩化燐、チオニルクロライド
棟たｄオキザリルクロライドと反応させることにより調
製されうる。

酸ハライドを用いるアシル化は水性および非水性反応媒
体中で好都合には−５０〜＋５０℃好ましくは一４０〜
＋３０℃で所望ならば酸結合剤の存在下に遂行されうる
。適当な反応媒体には水性ケトン例えば水性アセトン、
水性アルコール例えば水性エタノール、エステル例えば
酢酸エチル、ハロゲン化炭化水素例えば、メチ１／ンク
ロライド、アミド例えばジメチルアセトアミド、ニトリ
ル例えばアセトニトリル、またはかかる溶媒の２種類ま
た（ｒよそれ以−トの混合物が包含される。適当な酸結
合剤には第６アミン（例えばトリエチルアミン呼たけジ
メチルアニリン）、無機塩基（例えば炭；酸カルンウム
または重炭酸ナトリウム）、およびアシル化反応におい
て放出されるハロケ゛ン化水素を結合するオキシラン例
えば低級１，２−アルキレンオキサイド（例えばエチレ
ンオキサイドまたはプロピレンオキサイドが包含される
。

弐■を有する酸はそれら自体式Ｉの化合物の製造におけ
るアシル化剤として使用されつる。

酸部を用いるアシル化＋ｄｌましくは縮合剤例えＶＩ　
Ｎ　＋　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドまたは
Ｎ−エチル−Ｎ’−ｒ−ジメチルアミノプロピルカルボ
ジイミドのようなカルボジイミド、カルボニルージイミ
ゲゾールのようなカルボニル化合物、斗たはＮ−エチル
−５−フェニルイソオキサゾリウムバークロレートのよ
うなインオキサシリウム塩の存在下に行われる。

アシル化は寸た式■の酸の他のアミド形成性誘導体例え
ば活性化エステル、討弥無水物棟たは混合無水物（例え
ばピ・Ｓ　ＩＪン酸を用いてまたはハロ蟻酸低級アルキ
ルのようなハロ蟻酸エステルを用いて形成される）を用
いても遂行されうる。混合無水物は′また燐含有酸（例
えば燐酸または亜燐酸）、硫酸または脂肪族１す１丈芳
香族スルホンＭｉ！２　（例、ｆＪｆ　）ルエンーｐ−
スルホン；峻）を用いても形成さｆＬうる。、活１′１
ミ化エステル１寸好都合には例えば前記した縮合剤の存
在下に１−ヒドロキシ・ぜンゾトリアゾールを用いてそ
の場で形ｔＩＱさり、うる、５あるい（ｄまた、活性化
１ステルを予め１稠製することもできろ。

遊離の酸またはそれらのｉ）力記したアミド形成性誘導
体を包含するアシル化反応１・１・λましくは無水反応
媒体例えばメチレンクロライド、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中にて遂行
される。

他の活性化法は、’ｒ”ｌえげＮ、Ｎ−ジメチルポルム
アミドのような低級アシル第ろアミドを含有するハロゲ
ン化炭化水素例えばメチレンクロライドのような溶媒中
に、カルボニルハライド特にオキヂリルクロライドま′
たはホスゲン、捷たはオキシ塩化燐のようなホスホリル
ハライドを添加することにより予め形成される溶液また
は懸濁液と弐■の酸とを反Ｌ’６させることによる。

式■を有する酸の活性化された形輯を次に適当な溶媒ま
たは溶媒混合・吻例えｋ」′アルコールのようなアルカ
ノール、例えば水性エタノールまたは水性１業用変性ア
ルコール中で式■の７−アミン化合物と反応させうる。

アシル化反応は好都合には−５０〜＋５０℃好ましくは
−４０〜ト３０℃で、所望ならば例えば前記した酸結合
剤（例えばトリエチルアミン）の存在下に遂行されうる
。

所望ならば、前記アシル化反応ば４−ジメチルアミノピ
リジンのような触媒の存在下に実施されつるっ式■を有
する酸およびそれに相当するアシル化剤は所望ならばそ
れらの酸付加頃の形態で調製されそして使用されうる。

従って、例えば酸クロライドは好都合にはそれらの塩酸
塩として使用され、そして酸ブロマイドはそれらの臭化
水素酸塩として使用されうる。

方法（Ｂ）による３−ヒドロキシメヂル化合物ノアセチ
ル化は常法例えば英国特許第１．１４１．２９３号明細
書の記載と同様の方法、すなわち（それがまだ保護され
ていない場合には）４−カルボキシ基を保護し、保護さ
れた化合物のろ−ヒドロキシメチル基をアセチル化しそ
して所やならば次に保護基を除去することにより遂行さ
れうる。

Ｘがヒドロキシル基である本発明の化合物は方法（０）
により相当する６−アセトキシメチル化合物を脱アセチ
ル化５例えば英国特許第１．４７４５１９号および同第
１．５３１．２１２号明細淋に記１成されるようにして
ろ一アセトキシメチル化合物を例えば加水分解すること
により製造されつる。６−アセトキシメチル化合物の特
に好都合な脱アセチル化法は例えばロドスポリジウム・
トルロイデス（Ｒｈｃｄｏｓｐｏｒｌｉｕｍ　ｔｏｒｕ
ｌｏｉｄｅｓ　）に由来するエステラーゼを使用する英
国特許第１，５３１，２１２号明細書記載の酵素的加水
分解によるものである。

反応生成物は例えば未変化のセファロスポリン出発物質
および他の物質を含有しうる反ら混合物から再結晶、イ
オン泳動、カラムクロマトグラフィーおよびイオン交換
体（例えばイオン交換樹脂でのクロマトグラフィーによ
る）または巨大網状樹脂の使用を包含する種々の方法に
より分離されうる。

所望ならば、本発明方法により得られる△２−セファロ
スポリンエステル誘導体は例えば△２−エステルをピリ
ジンまたはトリエチルアミンのような１盆基で処理する
ことにより相当する所望の△３−誘導体に変換されうる
。

セフ−２−エム反応生成物はまた例えば過酸例えば過酢
酸またけｍ−クロロ過安息香酸との反応により酸化され
て相当する七７−３−エム１−オキサイドを生じうる。

得らり、るスルホキサイドは次に後述のようにして′Ｒ
示されて相当する所望のセフ−６−ニムスルフイドを生
じうる。

Ｂが〉Ｓ→０である化合・吻が得られる場合、これは所
望ならば例えばアセトキシスルホニウノ・塩の場合には
アセチルクロライドとの反応によりその喝で１調製され
る相当するアシルオキシスルホニウムまたはアルコキシ
スルホニウム塩を還元することにより相当するスルフィ
ドに変換でき、還元は例えば水温１口性溶媒例えば酢酸
、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中の沃化カ
リウムの溶液中におけるようなヨーダイトイオンにより
または叱ジチオン酸ナトリウムにより遂行される。この
反応は一２０℃〜−１−５０℃で遂行されつる。

式Ｉの化合物の酸−または（無は所望ならば、好都合に
はジメチルホルムアミド′またＶまアセトンのよりなイ
・活性石＠溶媒中でア／ルオキゾアルギルハライド（例
えばコー々゛イド）のような適当なニスデル化剤と反応
させることにより式■のニスデル誘導体例えば代謝上不
安定なエステル誘導体に変換さｈうる。

式Ｉの化合物の塩基頃は式ｌの酸を適当な塩基と反応さ
せることにより形成されうる。従って、例えばナトリウ
ムまたはカリウム塩はそれぞれの２−エチルへギサノエ
ートまたは炭酸水素塩を用いて調製されうる。酸付加塩
はＲ２がアミノ基である式■の化合物を適当な酸と反応
させることにより調製されうる。

弐Ｉの化合物が異性体の混合物として得られる場合、例
えば結晶比重たはクロマトグラフィーのような慣用法に
よりシン異性体がイ■られうる。

本発明による一般式■を有する化合物を製造するだめの
出発物質として使用するには、それらのシン異性体の形
態棟たけ少くとも９０係のシン異性体を含有する対応す
るアンチ異性体とシン異性体との混合物の形態の一般式
■の化合物およびそれに相当するアミド形成性誘導体例
えば酸・・ライドおよび無水物が使用されるのが好まし
い。

式■の酸は式■ ２ （式中Ｒ２は前記定義のとおりでありそしてＲ４は水素
またはカルボキシル保護基を表わす）を有する化合物ま
たはその頃を一般式■ Ｔ−ＣＨ２−→く　　　　　　　　　■（式中Ｔは・・
ロケ゛ン例えば塩素、臭素または沃素であるかザルフェ
ートであるかオたけスルホネート例えばトシレートであ
る）を有する化合物と選択的に反応させてエーテル化し
、続いて任意のカルボキシル保□基Ｒ４を除去する仁と
により製造されうるう異性体の分＃はかかるエーテル化
の前または後に遂行されうる。エーテル化反応は好都合
には塩基例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの
存在下に実施され、そして好ましくは有機溶媒例えばジ
メチルスルホキシド、環状エーテル例えばテトラヒドロ
フランまたはジオキサン、またはＮ、Ｎ−ジ置換アミド
例工ばジメチルホルムアミド中で行われる。

これらの条件下にオキシイミノ基の配Ｉｆはエーテル化
反応によって実質上変化されない。式■の化合物が遊離
酸または塩基塩の形態で使用される場合、エーテル化反
応は一般に強塩基例えばカリウノ、第６ブトキザイドの
存在下に実施され、ジアニオンを形成させるに充分な塩
基が添加される。さらに、式■の化合物の酸付加塩が使
用される場合は反応は塩基の存在下に遂行されるべきで
あり、塩渣のはは問題の酸を速かに中和するに光分で々
ければならない。

弐■の酸はまた式■ ２ （式中Ｒ２およびＲ４は前記定義のとおりである）を有
する化合物を式■ Ｈ２Ｎ−０−ＯＨ２＜　　　　　　　　船を有する化合
物と反らさせ続いて任意のカルボキシル保護基Ｒ４を除
去し、そし７て必要な場合はシンおよびアンチ異性体を
分ａｔするζ、とによっても製造されうる。

式■の酸は例えば前述したような慣用法により相当する
酸ハライドおよび無水物および酸付加塩に変換されうる
。

Ｘがヒドロキシル基である式■の出発物質は属性１特許
第１，４７４，５１９号および１司第１．５３１，２１
　’）号明細付に記載さ１１−るようにし、て例乏げ朴
１当するろ−アセトキシメチル化合物の脱アセデル化に
より製、告されうる。

Ｘが・・ロケ゛ン原子でｐ）る式■の出発物質は常法に
より製造さノ１．うる。例えば７β−保護アミノ−６−
メチル−セフ−６−エノ、−４−カルボン酸エステル１
β−オキサイドをハロゲン化し、次に７β−アミン保護
基を除去Ｌ７、そして所望ならば１β−オキザイド官能
分を還元および７寸たけエステル基を除去することがで
きる。

式ＩＩの出発・物質のもう一つの製ｌノミは相当する保
ｎ　Ｍ　ｈ−た７β−アミノｆヒ合物を常法により例え
ばＰＣＱ５を使用して脱保護することからなる。

前１１［シ化合物においてＲ２が保護さ）］、たアミノ
基である場合、これは任意の慣用法例えばアミノ基のト
リチル比、アシル（ｌｉ例えばクロＬ！アセチル化また
はホルミル化）およびプロトン化により形成されつる。

所望ならば、−１ミノ保護基は化合物の破壊を惹起しな
い任意の好都合な方法で除去さＪｌ、うろ。例えばトリ
チル基の場合、場合によりハロゲン化されていでもよい
カルボン酸例えば酢酸、蟻酸、クロロ酢酸またはｌ・リ
フルオロ酢酸を用いるかまたは鉱酸例えば塩酸またはか
かる酸の混合物を用い、好寸しくは水のようなノ゛ロト
ン性溶媒の存在下に遂行されるかまた（・］クロロアセ
チル基の場合にはチオ尿素で処理することによる。

式■の化合物中に存在するＲ１のためのカルボキシル保
護基または必要な出発物″ａの製造において使用される
カルボキシル保護基は任意の反しし順序における任意の
適当な段階、好都合にはセファロスポリン抗生物質製造
の最終段階で容易に除去されうる基が望ましい。しかし
ながら、ある場合にはアシルオキシ−メチルまたは一エ
チル基（例えばアセトキシ−メチルまたは一エチルまた
はピパロイルオキシメチル）のような無毒性の代謝ト不
安定なカルボキシル保護基を使用しそしてこれらを最終
生成物中に保持してセファロス、Ｎ　ＩＪン抗生物質例
えば式１ａの化合物の適当なエステル誘導体を得ること
が好都合でありうる。

適当なカルボキシル保護基は商業上周知であり代表的な
保護されたカルボキシル基の例は英国ｌ侍杵築１．３９
９．０８６号明細書に包含されている。

好ましい保護されたカルボキシル基にはアリール低級ア
ルコキシカルボニル基例えばｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルお
よびジフェニルメトキシカルボニル、低級アルコキシカ
ルボニル基例えば第６ブトキシカルボニル、および低級
ノ１０アルコキシカルボニル基例えハ２，２．２−　）
　リクロロエトキシ力ルボニルが包含される。カルホキ
ノル保護基は所望ならば文献記載の任きの適当な方法に
より除去されうる。従って、例えば酸または塩基に触媒
された加水分解が酵素に触媒された加水分解と同様に多
くの、嚇合に適用さね、うる。

式■ａの抗生物質化合物およびその無毒性塩および無毒
性の代謝上不安定なエステルは他の抗生物質と同様に任
意の好都合な方法で投与用に製剤化され、ることかでき
そしてそれゆえ本発明はヒト寸たは動物の疾病治療用薬
＆弓に使用するように適合された本発明による抗生物質
化合物からなる薬学的組成物をその範囲内に包含する。

かかる組成物は任碌の必要な薬学的担体または付形剤の
助けにより常法で使用するために提供されうる。

これら抗生物質化合物は注射用に製剤化できそし７て必
要ならば防腐剤を添加］〜て単位薬清形態、アンプルま
たはバイアル容器中で樟供されうる。組成物はまた油性
または水性ビヒクル中における懸濁液、溶液寸たは乳、
蜀液のような形態もとることができ、そしてＢ局間、安
定剤および／または分散剤のような製へり調制剤を含有
しうる。あるいはまた活性成分は［史用前に適当なビヒ
クル例えば滅菌］７たパイロジエンのない水を用いて再
構成するための粉末形態であることもでへる。

所望なＣ）は、かかる粉末製剤は活性成分の水溶性を改
良するためおよび／神たけその粉末が水で再構成された
−）ろ合に生ずる水性５２削のｐＨが生理学的に受容し
うろことを保証するために適当な無毒性塩基ｆ：含有し
うる。あるいは寸た塩基がその粉末が再構成さハ、ろ水
中に存在することもできる。聰ノ＾゛は例えば無機塩基
例えば炭酸ナトリウノ２、重炭酸ナトリウムまたは酢酸
ナトリウムであるか、または有機ｍ基例乏−はリジンま
たけリジン酢酸塩でありうる。

組成物はオだ胃腸管による吸収に適する形態例えば経口
投−りのための錠剤、カプセル、シロップまたは懸ｆＡ
Ｊ液、および半割の形態にても提供されうる。

動物疾病治療用薬剤組成物は例えば長期持続性または速
効性基剤中の乳腺用ｆ＃削として製剤化できる。

本発明の組成物は膜力方法に吐スじて０１チ以−上、例
えば０１〜９９チの活件゛物質を含有ｌ−うる。

組成物が薬量単位からなる用台、各単位は１００〜３Ｄ
ＯＭ’、例えば２００〜２０００ｍｑの活性成分を含有
するのが好ましい。成人治療のための１日量はなかんず
く感染の性質および投与の経路と頻度に応じて１日当り
５００〜１２０００ｍｐ、例えば１０００〜９０００■
が好ま（７い。一般に、成人の治療においては例えば活
性成分１日当ｊ）　４００〜４０００ｍｇを用い、静脈
内寸たは筋内円投与がなされよう。シソイドモナス感染
の治療にはより多険が必要とされつる。ある状況、例え
ば新生児の治療においては、より／１．＞ない４清単位
および１日量二が望ましいであろうっ 本発明による抗生物質化合物は抗生物質例えばはニジリ
ンまたは他のセファロスポリンのような他の治療剤と組
み合せて投与されうる。

以下の例により本発明を説明する。温度はすべて摂氏に
よるものとする。ソーブシル（Ｓｏｒｂ日１１）Ｕ３０
け英国ランカシャー州つアリントンのジョセフ・クセス
フイールド・アンド・サン（Ｊｏｓｅｐｈ　０ｒｏｓｆ
ｉｅｌ　ａｎｄ　Ｓｏｎ　）社により製造されるシリカ
ゲルである。アンバーライトＸＡＤ−２ｍＪＪＷけ米国
フィラデルフィア州のローム・アンド・ハース（Ｒｏｈ
ｍ　ａｎｄＨａａｓ　）社により製造される非官能性の
巨大網状樹脂である。

製法　１ エチル体）−２−シクロプロピルメトキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセテー
ト エチル（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセテート塩酸塩（
ろ０１）を７時間２１°で窒素下において炭酸カリウム
（ろＯｖ）含有ジメチルスルホキシド（１５０ｄ）中で
シクロプロピルメチルブロマイド（１，１５，！Ｍ）と
共に゛攪拌した。その混合物をメチレンクロライドと水
との間に分配した。その水性層をさらに別のメチレンク
ロライドで抽出しそしてその有機溶液を一緒にし、これ
を水洗した。硫酸マグネシウムで乾燥後溶液を濃縮しつ
いでソープシルＵ３０シリカゲル（２０（１）のカラム
上に載せた。このカラムを石油エーテル（沸点４０〜６
０°）中の酢酸エチル（１０〜ろ０チ）で溶離させた。

適当するフラクションを蒸発させて前記表題化合物（２
０，９１を得た。

λｍａｘ（エタノール）２３４．５ｎｍ（Ｋ’％４０３
）；λｉｎｆ　２５４．５ｎｍｃｒｎ ２７１．５ｎｍ（Ｅｔａ二１９０）および２９４ｎｍ（
、Ｆ！”　１１１）；１ｍ νｍａｘ　（ＣＨＢｒ３）　　３３９８（ＮＨ）、　　
１７３０　（エステル）、および１５９３および１４９
１ｃｍ−”　　（’Ｗ香）疾二ｉＢ結合）。

製法　２ （Ｚ）−２−シクロプロピル２メト・＼・シイミ、ノー
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸 製法１の生我吻（２１：ｌ）をエタノール（２００ｍ／
）中にｆ容解しそして水（４０ｍ／）中に卦ける水酸化
ナトリウム（３，１２Ｐ）を加えた。その混合’ｔｉを
４５分間１論流したところ、その間に沈設が生じた。エ
タノールのいくらか（約１５０＋ｎＪ　）　全蒸留しそ
して残留物を冷却した。その混合物をメチレンクロライ
ドおよび２Ｎ膓酸を含有する水（７０ｍ／りの間に分配
させた。その有機層を水洗し、各水性層をさらに別のメ
チレンクロライドで逆抽出した。有機層を一緒にし、こ
れを硫酸マグネシウムで乾・即させついで蒸発させて前
記表題化合物（２０ｆ）を得た。

λｉｎｆ、（エタ／　−１１／）　　２３４．５ｎｍ（
Ｋ１％３８３）　　２５９．５ｎｍｃｍ （Ｒ？二２４２）、　２６６．５ｎｍ（Ｆ：；！　２２
６）および２７２．５　ｎ　ｍ（弓！ｎ２１７）；　ν
ｍａｒ（ヌジョール）３２６０（ＮＨ）　ｊ−よび１６
８５／７７＋（酸）。

例　　１ 第３ブチル（６Ｒ，７Ｒ）　−３−アセトキシメチル−
７−４（ｚ）−２−（シクロプロピルメトキシイミ／）
−２−（２−トリチルアミノチアソール−４−イル）ア
セトアミド〕セフ−６一二ムー４−カルボキシレート 窒素気流下に攪拌しながら一２０’Ｃでメチレンクロラ
イド（２０ｍ／）中のジメチルポルムアミド（０，７６
ｍ１）の溶液にオキザリルクロライド（０，７４Ｊ、　
）を添加した。氷水で冷却しながら１０分間攪拌した後
、この混合物を再び一２ｏ℃に冷却しそして■）−２−
シクロプ口ピルメトキシイミノ−２−（２−）リチルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸（３，８８ｆ’）を加
えた。水で１０分間冷却した後この溶液を一２０℃に再
冷却しそしてＮ、Ｎ−ジメチルアニリン（２，５２ｍｌ
　）を含有するメチレンクロライド（２０ｍ／）中の第
６ブチル６−アセトキシメチルー７−アミノセフー６−
エムー４−カルホキシレー）　（３，２Ｅｌ　）の溶液
を加えた。この溶液を２１℃で１時間攪拌した。

次にこの溶液を希塩酸および水で順次洗い、各回共メチ
レンクロライドで逆抽出した。合した有機溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮しそして酢酸エチル〔石油エ
ーテル（沸点４Ｏ〜６０℃）中１０〜４０％〕中ソープ
シルＵ３０（１５０ｆ　）　上でクロマトグラフィーし
て標記化合物（５，７９Ｆ）を得た。〔α）、　＋２５
．６０（Ωｔｉｉ　。

ａＨｃｇ３）、　　νｍａｘ　（ＯＨＢｒｓ）　３４０
０（ＮＨ）＋　　１７９０　（β−ラクタム）、　１７
２９　（エステル）、および１６８９および１５１２ｃ
ｍ（アミド）。

例　　２ （６Ｒ，７Ｒ）　−３−アセトキシメチル−７−〔シ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シク
ロプロピルメトキシイミノアセトアミド〕セフ−６−エ
ムー４−カルボン酸塩酸塩例１の生成物（５，６Ｏｒ）
を蟻酸（２２ｍ／り中に溶解させそして濃塩酸（’１．
６９ｍＰ　）を加えた。この溶液を２１℃で１時間撹拌
しそしてこの混合物を濾過した。濾過ケーキを蟻酸で洗
いそして合したｐ液を攪拌しているジイソプロピルエー
テル（６２０ｍｇ）中に添加した。沈殿’ｃ濾過により
集め、ジイソプロピルエーテルで洗いそして乾燥して標
記化合物（３，３７ｆ）を得た。

〔α］”＋３７．２５°（ｃ　　Ｏ，５９，ＤＭＳＯ）
、　　νｍａＸ　（ヌジョール）６７００〜２ろ００（
ＮＨ３＋およびＯＨ）、　　１７８０（β−ラクタム）
。

１７２５（エステルおよび酸）および１６６２および１
５４３．ｚ−１（アミド）。

例　　ろ （６＋ｔ、７Ｒ）−７−Ｃ（ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−シクロプロピルメトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−ヒドロキジメチルー−ヒフ−
６−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩 ｐＨ６，５の０．１　Ｍ燐酸塩緩衛液中の（６Ｒ，７Ｒ
）　−ろ−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）　−２−（
２−アミノｙ−’ｙゾールー４−イル）−２−シクロプ
ロピルメトキシイミノアセトアミド〕セフ−６−エノ・
−４−カルボン酸（２，２３ｏｙ）の懸濁液を２Ｍ水酸
化ナトリウム溶液で型理してｐＨを６８に１−昇させた
。乾・１朶鹸色酵１号（ロドスポリジウム・トルロイデ
スＯＢＳ　３４９　）　（２４７ｒｔｘｉ　）をＪノロ
えそして水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＩ（を６８に
保持しながらこの混合物を２０℃で２時間攪拌した。酵
母を枦去し七してＰ液を水中のアンバーライトＸＡＤ　
−２樹脂（Ｉ　Ｋ？　）のカラムに通した。このカラム
を水洗しそして次に生成物をエタノール２５％を含有す
る水で溶離ｌ〜で溶液を得、これを蒸発させて固体を得
た。この同体をニーデルですりつぶして標６己化合物（
１，０６６２）を固体として得た。〔α〕わ＋７９（ｃ
Ｏ，３ｕメヂルスルホキシド中）；　νｍａｘ　ろ５６
０．ろ４５０゜６ろ３０，３２６０（ＮＨ２，ＮＨ，Ｏ
Ｈ）、　　１７５６および１７４２　（β−ラクタム）
　、　１６５６および１５４２　（ｃｏＮＨ）および１
５９０ｆ−ｍ−”（００２−）。

例　　４ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ儲）−２−シクロプロピルメ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−アセトアミド〕−ろ−ヒドロキシメチルセ
フーろ一二ムー４−カルボン酸ジクロロメタン（１３ｍ
７り中のＮ、Ｎ　−’、；メｆｔしホルムアミド（０，
４８ｍ／　）の溶液中に一２０℃で窒素気θｉ下にオキ
ザリルクロライド（０，５０ｍ／　）を加えた。この混
合物をＯ′Ｃで１０分間伊押しそし゛（−２０℃に冷却
した。０）−２−７クローｔ′口ビルメｌ−キシイミノ
−２−（２−１−リチル′ｆミノチアゾールー４−イル
）酢酸（２５２８１ｉ′）を加えそ１７てこの溶液を０
℃で２０分間檀ｌ″トシた。

このｕ９液を工業用変性アルコール（２０ｍ／）、水（
２０＋ａ／’）およびｌ・リエチルアミン（５ｍｌ　）
中の（１）Ｆｔ、、７Ｒ）　−７−アミノ−５−ヒト゛
ロキシメチルセフーろ一エムー４−カルボン酸（ｔｉｉ
ｏｒ）の溶液中に０℃で加えた。この混合物を０℃で６
０分間攪４’ｌ’　Ｌ、そし７て蒸発させた。固体を水
（２０τ＋ｆり、酢自炒エチル（２０ｍ／りおよびメチ
ルイソブヂルケトン（２０ｍｌ）と攪４１゛シた。２０
チ燐酸水酵液を用いてこの混作′吻のｐＨを６０に１凋
軌した。固体を水、酢酸エチルおよびエーテルで洗いそ
して乾燥して０６７モルのトリエチルアミンを含有する
標記酸（１，７３６Ｆ）を得た。

０ 〔α）、、　　４−３９°（ニー０７５、ジメチルスル
ホキシド中）　；　ｕ、ｖ。

（エタノール）けλｍａｚ　２３８ｎｍ（Ｅ”ろ２７）
およびλ１ｎｆ１１（”＋７１ ２５９ｎｍ（凡：二２５０）を有した。

例　　５ ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−３−ブロモメチル
−７−ｉ）−２−シクロプロピルメトキノイミノ−２−
（２−トリグールアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−セフ−ろ一エムー４−カルボキシレート 窒素気清下に攪拌し７ながら一２０℃でメチレンクロラ
イド（１０ｒｎ／）中のＮ、Ｎ−ジメチルホυノ・アミ
ド（０３８ｍ１　）の溶液にオキザリルクロライド（０
６７ｍｅ）を添加した。氷水で冷却しながら１０分間攪
拌した後、この混合物を再び一２０℃に冷却した。０）
−２−シクロゾロビルメトキシ、イミノ−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−・イル）酢酸（１，ｑａ
ｙ　）を加えそＩ７てこの溶液をノ１（水で冷却しなが
ら１０分間攪４＝’ｌ：　した後−２０℃に内冷ｊ、ｉ
　した。Ｎ、Ｎ　−９、ノチ／Ｌ７　’、７”　二Ｉ）
　７（１，７６ｍ１）を３南゛するメブーｌ／ンクロラ
イド（１０ｍｌ　）中のジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ
）　−７−アミノ−ろ−ブロモメチル七ノー６−ニムー
４−カルボキシレート（１，９８ｆ　）のＩ蟹濁液を加
えた。

この混合物を１時間にわブねって２１℃に加温させると
透明な溶液が形成さね、た。この溶液を′？ｈ塩酸およ
び水で洸い、各回共メチレンクロライドで逆抽出しそし
６合した抽出液を硫酸マグネ／ウノ・で乾燥しぞして６
縮して小計となした。

この溶液を酢酸エチル中ソーズシルＵ３０（５０９）で
＋７５過しそして溶出液を蒸発さすだ。残留ｉ吻（３，
５４Ｓ’）をジエチルニーデル／石油エーテル（沸点４
［〕〜６０℃）から結晶化さ拷て標記化合物（２，４３
ｒ）を得た。融虚１３５〜１４７℃、１ （ａ　）Ｄ　　１１−９°（ＣＤ６．　Ｃ’＋＋ｕ５）
例　　Ａ 注射用の乾［・吏粉末 デルセフ−ろ−エノ、−４−カルボ／資イク　　　　　
　ｉ、ｏｏｙ炭１【哉ヲ−ト　リ　ウ　）、　（ｋ鴫　
水　）　　　　　　　　　　　　　　　　［１，１４Ｏ
ｆ滅菌したセファロスボ゛リン抗生吻Ｗを炭酸ナトリウ
ノ、と無菌的に混合する。こ７′）混合′吻を各”（７
ルｙＪ：セ７　’７　ｒｙ　７．　、ｌｒリン」１′ｊ
、Ｔ、ｌｊ勿ｊ’Ｊ　５０　［）　！ｎ７　Ｋ等しい雇
を含有するようにガラスバイアル中に無菌的に充填する
。・ζイアルの卜部空間を滅菌した窒素と入れかえそし
てゴム円盤または栓を用いて・ζイアルを密閉し、そし
て金属シールをひだをよすてとりつける。投与の諭１）
（１にイ主吋用の水または１１１２の適当な藏蘭ヒ゛ヒ
クル中に溶解させることにより生成物を構成ネヒる。

本発明による化合物の生物学的試験結果の若干を以下に
示す。

１）最小限１１−．濃Ｉｆ　（ＭＩＯ）の測定新たに潤
製された供か（溶液の一連の２倍希釈を、廣化成分を別
えたかまたはこれなしのアインセンシテスト（Ｉｃ＋ｏ
ＦＩｅｎｅｉｔθｅｔ）’Ｑ天中に生成させそしてこれ
全ベトリＩｌｌに注いだ。グレートにマルチボ′イント
イノキュレーターヲ匝用して接種し、て表１に、示され
−Ｃいる１ｅの約１ｆ］５イ）６１のゴロニー形成学位
を含む点接ｔ！ゲ与えた。この閾の多くのものは臨床単
離株で矛ンる。６７℃で１８時間培養後、増殖抑？１ｔ
ｌｉ最低素度として、微生物Ｍｌ　／　ｍｅ　ｆ　ＭＩ
Ｏｌ：　Ｍんだ。

−，５Ｓｏ　　−。

△ 川　　つ ｗ−ｒ−Ｃ＋Ｊｖ−−−−一−ｒ−’−２）　マウスの
保護試＠　（Ｐ、２Ｄ５ｏ　）５匹のマウス（ｊｐに腹
腔内的に１，５％不活性化イーストｍｌ燗叡０．５　ｍ
ｌの細菌チャレンジ金与えた。０．２　ｍｇの食堪水中
供試化合□吻の２錘の処理薬１ｔ−ｆヤレンジＥ１時１
’１５および５時１１１に皮下に与えた。チャレンジの
５日後の生存数をｆｉｌ−算し、そして供試化合物の活
性を平均汀効薬肝で表わした。使用された犬１時菌株は
セファロスポリン感受性株である。

第２表　　マウス採録試験 ｒｃ、　Ｄ　５０　ｒｎｙ／　Ｋｖ　／薬陵イ１（賦化
合物 微　　生　　物　　　　　　　　　　Ａ　　　　　　Ｂ
スタフイロコックス・アウレウス　８５ｉ　　　　３３
　　　　１４．５大腸閑　　　　８５１Ｐ２２　　２．
７３）β−２クタマーゼに対する安ボ性 部分鞘蜆酵素の存在下にβ−ラクタム壌のＵＶ吸収（通
常ケよ２（ＳＯ〜２６５　ｎｍ領域）の消失をモニター
することにより分光的に測定された。それはセファロリ
ジンとの相対（１内により示される（セファロリジンは
各微生物に対しての安定値１とする）。

第３表　　β−ラクタマーゼに対する安尼注（セファロ
リジン基Ｉ Ｐ　９９　　　　　　　　　〕’　３０　　　　　　　
　！ｌ）、　／ＫＩ　　　　　　　　　　　　６．８４
　　　　）５０Ｔ）七Ｍ　　　　　　　　　＞３０　　
　　　　２３．３Ｐ（１）３０　　　　　　＞３０ ４）　　ｆｊＪ：　　１４ ノトリウムカル７ｊ４キシメチルセルロースおよび耳ｌ
炭酸′ノ′トリウムを含有する食塩水中の供試化合′吻
の溶液を５１７ｊ−の＃ＣＲ）Ｔ白色マウス（体沖１８
〜２２２）のノｊ（ｊに５ｏＯＩｌｌφｇの単−４聞で
腹腔内炎／；ｌ、た。ｎ１Ｊ）　’Ｉ勿を１４日ｒ用観
亥イ）、た。

供ｒ・（化ｆ５物Ａはこの群のマウスに死をｌトぜ１゜
／Ｉ）なかった。このことはこの（Ｉ＋−賦化合物が５
０Ｄｍｇ／ζσ１゛１、トのＩ、、Ｉ”、＋６０を何し
Ｃいることを示し２ている。

特許出願人　　グラクン・グループ・リミテッド代　１
」１１　　人　弁理ｔ　　１１．１　　　下　　　　安
１２、′ＸＶ、、”Ｈ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式■ ２ （式中Ｒ１は水素原子またはカルボキシル保護基であり
   、Ｒ２はアミン基または保護されたアミン基であり、Ｘ
   はハロゲン原子またはヒドロキシル基またはアセトキシ
   基であり、Ｂは〉Ｓまた―）→０でありそして２−１６
   −および４−位にかかる点線はその化合物がセフ−２−
   エムまたはセフ−３−エム化合物であることを示す）を
   有するセファロスポリン化合物およびその塩。 ２）一般式１ａ （式中Ｘ′はヒドロキシ基また（ｄアセトキシ基である
   ）を有する前記・′ｌ？γｆ請求の範囲第１項記載の化
   合物罫よびその無毒性の鳴および無毒性の代謝上不安定
   なエステルっろ）前記特許請求の範囲第１１頁および第
   ２項のいずれかに記載の化合物を製造するにあたり、 （Ａ）　　式■ （式中Ｒ１、ｘ％Ｂおよび点線は前記特許請求のめ、間
   第１項に定義されたとおりである）を有する化合物また
   はその１話またはＮ−シリル誘導体を式ＩＩＩ ２ ＼。。Ｈ＜ （式中Ｒ２はｉｆＪ記特許請求の範囲第１　ＪｆＪに定
   義されたとおりである）を付する酸寸たはその１盆を用
   いて、またはそす７に相当するア／ル化剤を用いて′ア
   シル化するか、 （Ｂ）（Ｘがアセトキシ基である化合物を製造するには
   ）Ｘがヒドロキシル１５である一般式Ｉを有する化合物
   またはその１篇を６−位にアセトキシメチル基を形成さ
   せうる“ｆ　（ニー／ル化剤と反応さぜるか、または （Ｃ）（Ｘがヒドロキシル基である化合物を製造するに
   は）Ｘがアセトキシ基である式Ｉの化合物またはその塩
   をろ一説アセチル化することからなる方法。 ４）必要ならば方法（Ａ）、（Ｂ）または（０）の後に
   任意の下記反応すなわち Ｉ）へ２−異性体の相当ｔろ△３−異性体への変換、 １１）Ｂが；Ｓ→０である化合物の還元によるＢが、Ｓ
   である化合物の形成、 １１１）カルボキシル基のエステル官能外への変換、 ｉｖ）　　塩の形成、および ■）カルボキシル保護基および／またはＮ−保護基の除
   去 を任意の適当な順序で実１類する ことからなる前記特許請求の範囲第２項記載の化合物を
   製造するための前記特許請求の範囲第６項記載の方法。 ５）薬学的担体またけ付形剤と一緒の活性成分としての
   前記特許請求の範囲第２項記載の化合物からなる薬学的
   組成物。 ６）７β−位にシン２−（２−アミノチアゾール−４−
   イル）−２−シクロゾロビルメトキシイミノアセトアミ
   ド基金有するセファロスポリン抗生物質の製造における
   前記特許請求の範囲第１項記載の化合物の使用。 ７）セファロスポリン抗生物質が （６Ｒ，７Ｒ）　　−７−Ｃの）−２−（２−−ア　ミ
   　）　チアゾール−４−イル）−２−シクロゾロビルメ
   トキシイミノアセトアミド〕−３−（１−ヒリシニウム
   メチル）セフ−ろ一エムー４−カルボキシレート（ここ
   でピリジニウム基は場合によ抄ろ−または４−カルバモ
   イル基によって置換されていてもよい）、（６Ｒ１７Ｒ
   ）　−６−カルノｚモイルオキシメチル−７−［（Ｚ）
   　−２−（２−アミノデアゾール−４−イル′）−２−
   シクロゾロビルメトキシイミノアセトアミド〕セフ−ろ
   −エノ、−４−カルボン酸（ここでカル、Ｆモイル基は
   場合によりメチルまたは２−クロロエチル楠によってＮ
   −＠換されていてもよい）、およびそれらの無滑性塩お
   よび無毒性の代謝−ヒ不安定なエステルから選択される
   ことからなる前記特許請求の範囲第６項記載の使用。