【発明の詳細な説明】セファロスポリン化合物およびその製造方法 発明の分野
本発明は、グラム陽性菌とグラム陰性菌および種々の耐性菌に対して強力で幅
広い抗菌力を示す新規なセファロスポリン化合物、この水和物、薬理学的に許容
可能な塩、それらの製造方法に関する。発明の背景
セファロスポリン系抗生剤はヒトおよび動物の一般病原菌による疾病の治療に
広範囲に用いられる。かかる抗生剤はペニシリン−耐性菌のような他の抗生剤に
対して耐性を有する細菌から誘発された疾病の治療のみならず、ペニシリン−敏
感生患者の治療にも有用であると知られている。
また、セファロスポリン化合物の活性はセフェム環の３−および／または７−
位置の置換体を変更することによって変わることもできると知られている。かか
る点で、セフェム環の３−位置に７−β−アシルアミド基および種々の置換体を
導入して広範囲の抗菌活性を示す色々のセファロスポリン抗生剤を開発するため
の研究が多く行われてきた。
たとえば、７−位置が２−アミノチアゾリルアセトアミド基で置換された下記
式（Ａ）のセファロスポリン化合物がグラム陰性菌およびグラム陽性菌に対する
効果的な抗生剤として提案された。
具体的に、３′位置に４級芳香族アンモニウム塩がある式（Ａ）のセファロス
ポリン化合物が米国特許第４、２５８、０４１号（セフタチジウム（ｃｅｆｔａ
ｚ
ｉｄｉｍｅ））、日本特許公開第８６００７２８０号（ＤＱ−２５５６）および
ＥＰ出願公開第６４７４０号（セフピロム（ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ））に開示され
ている。前記セファロスポリン化合物らは腸内細菌に対して優れた抗菌力を示す
と知られているが、特定細菌種に対しては依然として十分な抗菌活性を示してい
ない。たとえば、セフタチジウムは、ＤＱ−２５５６に比ベて、緑膿菌（Ｐｓｅ
ｕｄｏｍｏｎａｓ）に対しては高い抗菌活性を示すが、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ
ｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）に対しては相対的に低い抗菌活性を示す。また、セフピロ
ムはグラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して改善された抗菌活性を示すが、緑
膿菌に対する抗菌活性はセフタチジウムに比べて劣っている。発明の概要
したがって、本発明の目的は、特に緑膿菌およびブドウ球菌に対して強力な抗
菌活性を有する新規なセファロスポリン化合物、その水和物およびその薬理学的
に許容可能な塩を提供することである。
本発明の他の目的は、かかるセファロスポリン化合物の製造方法を提供するこ
とである。
本発明のまた他の目的は、該セファロスポリン化合物の製造に中間体として有
用な新規化合物を提供することである。
本発明の一態様によると、式（Ｉ）のセファロスポリン化合物、この水和物お
よびこの薬理学的に許容可能な塩が提供される：
式中、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ3のアルキル、Ｃ1−Ｃ3のハロゲン化アルキル、Ｃ3−Ｃ5
の
アルケニル、またはＣ1−Ｃ5の直鎖および分枝鎖カルボキシル基であり、
Ｒ2は、アミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミ
基、または一つまたは二つのＣ1−Ｃ3アルキルラジカルで任意に置換されたアミ
ノ基；シアノ基；または
ヒドロラジカルであり、Ｙはヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5のアルキルオキシ、アミノ、
Ｃ1−Ｃ5の１級アルキルアミノ、ホルミルアミノ、またはアシル−保護されたア
ミノラジカル、または酸素および硫黄原子を含むヘテロ環で置換されたアミノラ
ジカル、または尿素、ヒドラジノ、ホルミルヒドラジノまたはアシル−保護され
たヒドラジノラジカルであるが、ただし、Ｘがジヒドロラジカルで、Ｙがヒドロ
キシラジカルの場合、Ｒ1はメチル基でない）；または
の基（ここで、Ｒ3は水素またはメチルラジカルであり、Ａ2は窒素、酸素または
硫黄であり、Ａ3は窒素または酸素であり、Ａ4は窒素または炭素である）である
。発明の詳細な説明
式（Ｉ）の新規なセファロスポリン化合物は９０％以上のシン−異性体（（ｚ
）−異性体）を含む。シン−およびアンチ−異性体の７位置の部分構造式は次の
ように示すことができる：
式（Ｉ）のセファロスポリン化合物は下記式（II）の化合物またはその塩を下
記式（III）の化合物と反応させることによって製造することができる：
式中、ＡおよびＲ1、Ｒ2は前記で定義したようであり、Ｚはアセトキシ基また
はハロゲン、好ましくはヨウ素または臭素である。
前記反応で、Ｚがアセトキシである式（II）の化合物またはその塩、たとえば
ナトリウム塩またはカリウム塩を用いるのが好ましい。この反応は水性溶媒中ま
たは無水条件下、すなわち有機溶媒中で行える。水性溶媒は好ましくは、水、ま
たはアセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジメチル
スルホキシド、エタノールまたはメタノール、またはこれらの混合物などの水混
和性有機溶媒と水との水性混合溶媒である。前記反応は反応温度２０ないし８０
℃の範囲で中性条件、好ましくはｐＨ５ないし８の下で行える。式（III）の化
合物は式（II）の化合物に基づいて１ないし５倍のモル当量で用いる。前記反応
は５ないし２０当量のヨウ化ナトリウムを加えることによって促進されることも
できる。
無水条件下で前記反応は−３０℃ないし５０℃範囲の温度で３０分ないし１０
時間行われる。適当な有機溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾ
ニトリルなどのようなニトリル類、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン
などのようなハロゲン化アルキル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのよ
うなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類、酢酸エチル
、酢酸メチル、酢酸ｔ−ブチルなどのようなエステル類、アセトン、メチルエチ
ルケトン、メチルイソブチルケトンなどのようなケトン類、ベンゼン、トルエン
などの芳香族炭化水素類およびこれらの混合溶媒である。
アミン基とカルボキシ基を保護し、式（III）化合物の溶解度を高めるために
、Ｎ，５−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドまたはＮ−メチル−Ｎ−トリ
メチルシリルトリフルオロアセトアミドのようなシリル化剤を用いることもでき
る。
本発明に用いられる式（III）化合物の大部分は、４−シアノ−、４−カルボ
エトキシ−、４−チオカルバモイル−および４−カルバモイル−２，３−シクロ
ペンテノピリジン化合物を除いては新規の化合物である。かかる化合物は公知の
方法、たとえば、文献［Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，６８７，６９２
（１９５８）］または［Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍ．，１９（１７），３０
２７（１９８９）］に記述された工程によって製造できる。たとえば、式（III
）の新規化合物は２，３−シクロペンテノ−４−カルボキシピリジンをエステル
化反応させて得た２，３−シクロペンテノ−４−カルボエトキシピリジンから製
造できる。
式（Ｉ）のセファロスポリン化合物は、下記式（Ｖ）の７−アミノセファロス
ポリン化合物またはその酸付加塩と下記式（IV）の化合物またはその活性誘導体
と反応し、必要であれば、保護基を除くことによって製造することもできる：
式中、Ａ、Ｒ1およびＲ2は前記で定義したようであり、Ｒ4は水素またはアミ
ノ保護基である。
前記反応では、式（Ｖ）化合物、またはその酸付加塩、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、硝酸、ヨウ化水素酸、リン酸のような無機酸またはメタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸との酸付加塩を使用できる。式（Ｖ）化
合物のアシル化は好ましくは式（IV）化合物の活性誘導体を用いることによって
行える。式（IV）化合物の２−アミノ基は、たとえばホルミル、アセチル、クロ
ロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリ
フェニルメチル、４−メトキシベンジル、またはジフェニルメチル基で保護され
ることが好ましい。式（IV）化合物のカルボキシル基は、たとえば４−メトキシ
ベンジル、ジフェニルメチル、ｔ−アミル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ
−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、ピバロイルオキシメチルまたはメチ
ル基で保護され得る。アミノ基およびカルボキシル基を同時に保護し、その溶解
度を高めるためには、Ｎ，５−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドまたはＮ
−メチル−Ｎ−トリメチルシリル−トリフルオロアセトアミドのようなシリル化
剤を用いるのが好ましい。これらのアミノまたはカルボキシル保護基は通常的な
脱保護法によって容易に除去できる。アミノ−保護された式（IV）の化合物をア
シル化剤として用いる場合、前記反応は縮合剤、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドのようなカルボジイミドの存在下で行われることが好まし
い。
式（IV）化合物の適当な活性誘導体は、ハロゲン化物、好ましくは塩化物を含
み、これらはセファロスポリン抗生剤の分野でよく知られている通常的方法、た
とえばホスゲン、五塩化リンまたは塩化チオニルのようなハロゲン化剤で処理す
る方法によって得られる。式（IV）化合物の他の活性誘導体としては、無水物、
および、たとえば、低級アルカン酸、好ましくは酢酸、トリクロロ酢酸、ピバル
酸の混合無水物がある。最も好ましい活性誘導体はｐ−ニトロフェノール、２，
４−ジニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシ
フタルイミドで形成されたもの、特に１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである
。
式（Ｖ）のセフェム誘導体と式（IV）のカルボキシル酸との反応は不活性溶媒
中で行われる。適当な溶媒としては、たとえば、塩化メチレンまたはクロロホル
ムのような塩化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエチルエ
ーテルのようなエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンのようなケトン
類、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドのようなアミド類、水ま
たはこれらの混合物がある。この反応は約−７０℃ないし８０℃の範囲、好まし
くは−３０℃ないし５０℃範囲の温度で行われる。
式（Ｖ）の化合物は本発明のセファロスポリン化合物の製造に中間体として有
用な新規化合物である。これらはたとえば、文献［ＪＯＣ，５３，９８３（１９
８８）］に記述されている方法によって７−アミノセファロスポラン酸から製造
できる。
式（Ｉ）化合物の分離・精製は通常的な方法、たとえば再結晶化法、カラムク
ロマトグラフィーまたはイオン交換クロマトグラフィーによって行える。
式（Ｉ）の薬理学的に許容可能な塩は式（Ｉ）のセファロスポリン誘導体を無
機酸または有機酸の水溶液、好ましくは１ないし１０当量の無機酸または有機酸
を含む水溶液中に０ないし５℃で２ないし８時間攪拌することによって製造でき
る。
式（Ｉ）化合物の薬理学的に許容可能な塩、特に無毒性塩としては、たとえば
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ類金属またはカルシウム、マグネシウムな
どのアルカリ土類金属のような金属との塩；トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、プロカイン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、
ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、フェニルエチルベンジルアミン、
ジベンジルエチレンジアミンなどのようなアミンとの塩；カルボキシル酸または
スルホン酸との塩、たとえば酢酸塩、マル酸、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸
塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、ｐ−トルエン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；塩基性または酸性ア
ミノ酸、たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシンなどとの
塩；および無機酸との塩、たとえば塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、リン酸
塩、硫酸塩などが含まれる。
本発明による式（Ｉ）の化合物とその塩は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌
をはじめ広範囲の病原性微生物、特にブドウ球菌と緑膿菌に対して強力な抗菌活
性を示す。
本発明の医薬組成物は、活性成分としての式（Ｉ）の化合物、この水和物また
は薬理学的に許容可能な塩、および薬理学的に許容可能な担体を含む。一般に、
式（Ｉ）の活性化合物は成人に対して一日５０ないし１、５００ｍｇ、好ましく
は１００ないし１、０００ｍｇの量で非経口投与することが好ましい。
本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセルまたは粉末のような固体状、または注
射液（静脈内注射、筋肉内注射）、懸濁液またはシロップのような液体状に剤形
化することができ、これらは分散剤、懸濁剤、安定剤などの通常の添加剤を含む
こともできる。
以下の製造例と実施例は本発明の特定態様をさらに詳細に説明するために提供
されるもので、本発明の範囲を限定すると見なしてはいけない。
製造例１：２，３−シクロペンテノ−４−カルバモイルピリジンの製造
２，３−シクロペンテノ−４−エトキシカルボニルピリジン０．５０ｇ（２．
６２ｍｍｏｌ）をアンモニア水１０ｍｌに懸濁し、ここに７０±１０℃で２時間
アンモニア気体を注入した後、生成された混合物を２０℃に冷却した。水層をク
ロロホルム（２０ｍｌｘ３）で抽出し、抽出物を炭酸カリウムで乾燥して濾過し
た後回転蒸発器で蒸発させて標題化合物０．３３ｇ（収率７８％）を灰色の固体
として得た。
質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１６２
融点：２０２．５℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．９６（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ），８．００（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３０，１６７６ｃｍ-1
製造例２：４−メトキシカルボニル−２，３−シクロペンテノピリジンの製造
２，３−シクロペンテノ−４−エトキシカルボニルピリジン０．２０ｇ（１．
０５ｍｍｏｌ）のメタノール２０ｍｌ中の溶液に、４ないし５滴の濃塩酸を加え
た後、生成された混合物を５０ないし６０℃で５時間攪拌した。生成物を回転蒸
発器で蒸発させて溶媒を除いた。残留物をクロロホルムで抽出し（２０ｍｌｘ３
）、抽出物を炭酸カリウムで乾燥して濾過した後、回転蒸発器で蒸発させて標題
化合物０．１５ｇ（収率：８１％）を無色の液体として得た。
質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１７７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．１３（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
，３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），４．０１（ｓ，３Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．５
６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
製造例３：２，３−シクロペンテノ−４−チオカルバモイルピリジンの製造
２，３−シクロペンテノ−４−カルバモイルピリジン０．３０ｇ（１．８５ｍ
ｍｏｌ）の無水ピリジン１０ｍｌ中の溶液に五硫化リン０．４３ｇ（１．９４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。生成された溶液を２時間環流下加熱し、２０℃に冷却した後
、ここに水８０ｍｌを徐々に加えた。生成された溶液をクロロホルムで抽出し（
５０ｍｌ）、抽出物を回転蒸発器で蒸発させて標題化合物０．２２ｇ（収率６７
％）を黄色の固体として得た。
質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１４４（Ｍ+−Ｈ2Ｓ）
融点：１７４−１７５℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．００（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），２．６９−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１
Ｈｚ），９．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２３，３２９８，１６６４ｃｍ-1
製造例４：２，３−シクロペンテノ−４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジン
２，３−シクロペンテノ−４−エトキシカルボニルピリジン０．３０ｇ（１．
５７ｍｍｏｌ）とメチルアミン塩酸塩０．３２ｇ（４．７１ｍｍｏｌ）と可性ソ
ーダ０．１９ｇ（４．７１ｍｍｏｌ）との混合物を、テトラヒドロフランと水と
の混合溶液（１：１（ｖ／ｖ））４ｍｌに溶かした。反応容器を密封した後、外
部温度を９０℃に維持しながら反応溶液を６時間攪拌した。反応溶液を２０℃に
冷却した後、クロロホルムで抽出した（１０ｘ３ｍｌ）。抽出物を回転蒸発器で
蒸発させて標題化合物０．１２ｇ（収率４３％）を淡褐色の固体として得た。
質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１７６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．１０（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
，３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），３．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７
．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）
製造例５：２，３−シクロペンテノ−４−アミノメチルピリジンの製造
（式（III）、Ｒ2は ＣＨ2-ＮＨ2）
製造例１で得られた２，３−シクロペンテノ−４−カルバモイルピリジン０．
３０ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）とホウ水素化ナトリウム０．３２ｇ（８．４２ｍｍ
ｏｌ）とを含むジオキサン２０ｍｌに、ジオキサン１０ｍｌで希釈した酢酸０．
５１ｇ（８．５５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を２時間環流下加熱した後、
回転蒸発器で蒸発させて溶媒を除いた。水２０ｍｌを加えた後、溶液をクロロホ
ルムで抽出した（１０ｘ３ｍｌ）。抽出物を炭酸カリウムで乾燥し、濾過した後
、減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチルを溶離剤として用いるカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、標題化合物０．１１ｇ（収率４４％）を黄色の固体として
得た。
質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１４８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２０（ｑｕｉｎｔｅ
ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７１−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｔ
，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９６（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．
０Ｈｚ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
製造例６：２，３−シクロペンテノ−４−ホルミルアミノメチルピリジンの製造
（式（III）、Ｒ2は ＣＨ2-ＮＨＣＨＯ）
製造例５で得られた２，３−シクロペンテノ−４−アミノメチルピリジン０．
２０ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）をギ酸１０ｍｌに溶かした。反応溶液を５時間環流
下加熱した後、回転蒸発器で蒸発させて標題化合物０．１３ｇ（収率５５％）を
淡黄色の固体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．１２（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
，２．７０−３．２６（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），
６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．４７（ｂｒ，１Ｈ），８．２８（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．３２（ｓ，１Ｈ）
製造例７：２，３−シクロペンテノ−４−ヒドラジノカルボニルピリジンの製造
２，３−シクロペンテノ−４−エトキシカルボニルピリジン０．３０ｇ（１．
５７ｍｍｏｌ）のエタノール１５ｍｌ中の溶液にヒドラジン−水和物０．７８ｇ
（１５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５時間環流させた後、減圧蒸留した。
生成物に水２０ｍｌを加えてクロロホルムで抽出した（１０ｘ３ｍｌ）後、抽出
物を回転蒸発器で蒸発させて標題化合物０．２８ｇ（収率：定量的）を淡黄色の
固体として得た。
質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１７７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．００（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），２．７３−３．５７（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．
６３
（ｂｒｓ，１Ｈ）
製造例８：２，３−シクロペンテノ−４−Ｎ−ホルミルヒドラジンカルボニルピ
製造例７で得られた２，３−シクロペンテノ−４−ヒドラジノカルボニルピリ
ジン０．２０ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）をギ酸１０ｍｌに溶かした。溶液を５時間
環流させた後、回転蒸発器で蒸発させて標題化合物０．２３ｇ（収率：定量的）
を淡黄色の固体として得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．０２（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ），
８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．６０（ｂｒｓ，２Ｈ）
製造例９：２，３−シクロペンテノ−４−（Ｎ−（４−カルボキシメチル）チア
ゾール−２−イル）アミノ−カルボニルピリジン（式（III）、
２，３−シクロペンテノ−４−カルボキシピリジン０．５０ｇ（３．０３ｍｍ
ｏｌ）と塩化チオニル２．１８ｍｌ（３０．２９ｍｍｏｌ）との混合物に、ジメ
チルホルムアミド４ないし５滴を加えた。生成された混合物を無水塩化メチレン
２０ｍｌ内１時間環流し、回転蒸発器で蒸発させて溶媒および未反応塩化チオニ
ルを除いた後、塩化メチレン２０ｍｌで希釈した。この反応溶液にトリメチルア
ミン０．８９ｍｌ（６．３６ｍｍｏｌ）とエチル２−アミノ−４−チアゾール酢
酸塩０．５６４ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）とを加えた後、生成溶液を５０℃で３時
間反応させた後２０ないし２５℃に冷却した。水２０ｍｌを加えた後、有機層を
分離して硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧蒸発させた。得られた残留物
を水１５ｍｌに懸濁し、ここに可性ソーダ０．１ｇを加えた。生成された溶液を
１０分間攪拌し、ここに１．０Ｎ塩酸溶液を加えてｐＨ６．２４に調節した。生
成された溶液を回転蒸発器で蒸発させた後、エタノール２０ｍｌで抽出して標題
化合物０．１７ｇ（収率１９％）を淡褐色の固体として得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．６３−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．６０−３
．５６（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．
６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）
製造例１０：２，３−シクロペンテノ−４−アミノピリジンの製造
（式（III）、Ｒ2はＮＨ2）
水２５ｍｌにＮａＯＨ１．８８ｇ（４６．８９ｍｍｏｌ）とＢｒ2０．７８ｍ
ｌ（１５．０６ｍｍｏｌ）とを加えた。生成された溶液を０ないし５℃の温度で
２，３−シクロペンテノ−４−カルバモイルピリジン２．０ｇ（１２．３４ｍｍ
ｏｌ）の水溶懸濁液２５ｍｌに加えた。反応溶液を７０ないし７５℃に加熱し、
室温に冷却した後、ここにＮａ2Ｓ2Ｏ3１０ｇを加えた。生成物をＣＨＣｌ3（５
０ｍｌｘ３）で抽出し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥した後、減圧濃縮して標題化合物１．４
０ｇ（収率８５％）を淡黄色の固体として得た。
融点：１１８−１２０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．９６（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
，２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），４．０２（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ2），６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７２，３３８６，１６５６，１６０５ｃｍ-1
製造例１１：２，３−シクロペンテノ−４−アセチルアミノピリジンの製造
（式（III）、Ｒ2はＮＨＣＯＣＨ3）
２，３−シクロペンテノ−４−アミノピリジン０．３ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）
を無水酢酸５．０ｍｌに溶かした後、生成された溶液を８０±５℃で３時間加熱
した。反応が終わった後、この溶液を減圧蒸発させて溶媒を除き、５％Ｎａ2Ｃ
Ｏ3水溶液で洗浄し、乾燥して標題化合物３．６ｇ（収率９０％）を無色の固体
として得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．６３−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ
，３Ｈ），２．６０−３．３１（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５
Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，１６７０ｃｍ-1
製造例１２：２，３−シクロペンテノ−４−メトキシカルボニルアミノピリジン
の製造（式（III）、Ｒ2はＮＨＣＯＯＣＨ3）
２，３−シクロペンテノ−４−アミノピリジン０．２ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）
をＣＨ2Ｃｌ2８．０ｍｌで希釈し、この溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2４．０ｍｌで希釈し
たクロロギ酸メチル０．１２ｍｌ（１．５７ｍｍｏｌ）を０ないし５℃で徐々に
滴加した。反応が終わった後、この反応溶液に氷水１０ｍｌを加えて室温で放置
した。４．０Ｎ ＮａＯＨ１０ｍｌを加え、生成された溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出
した（１０ｍｌｘ３）。抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
て標題化合物０．１５ｇ（収率５０％）を無色の固体として得た。
融点：１９２−１９３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．１６（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
，２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８０，１６８０ｃｍ-1
製造例１３：２，３−シクロペンテノ−４−ジメチルアミノピリジンの製造
（式（III）、Ｒ2はＮ（ＣＨ3）2）
アンモニア水３０ｍｌにナトリウム０．１０ｇ（４．４７ｍｍｏｌ）を加え、
生成された溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。この溶液に、乾燥したＴＨＦ５
ｍｌに溶かした２，３−シクロペンテノ−４−アミノピリジン０．４０ｇ（２．
９８ｍｍｏｌ）を−７８℃で徐々に加えた。この溶液を１時間攪拌し、次いで、
乾燥したＴＨＦ５ｍｌで希釈したＣＨ3Ｉ０．４７ｍｌ（７．４５ｍｍｏｌ）を
徐々に加えた後、室温へ徐々に温度を上げた。この溶液を蒸発させて溶媒を除き
、溶離剤としてメタノールとクロロホルム（１：４，ｖ／ｖ）を用いるシリカゲ
ル（２３０−４００ｍｅｓｈ）上でカラムクロマトグラフィーして標題化合物０
．２７ｇ（収率５６％）を淡黄色の液体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．１０（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
，２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０３（ｓ，６Ｈ），３．３２（
ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
製造例１４：２，３−シクロペンテノ−４−ホルムアミノピリジンの製造
（式（III）、Ｒ2はＮＨＣＨＯ）
２，３−シクロペンテノ−４−アミノピリジン０．５０ｇ（３．７３ｍｍｏｌ
）とジクロロヘキシルカルボジイミド０．８０ｇ（３．９３ｍｍｏｌ）とをＣＨ2
Ｃｌ2６．０ｍｌに加えた。この溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2６．０ｍｌで希釈したギ酸
１．０ｍｌを２０±５℃で徐々に滴下した。生成された溶液を１時間攪拌した後
、減圧下蒸発させて溶媒を除いた。残留物を溶離剤として酢酸エチルとｎ−ヘキ
サン（４：１、ｖ／ｖ）の混合溶液を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラ
フィーして標題化合物０．２４ｇ（収率４０％）を無色の固体として得た。
融点：１８８−１８９℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．３４（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ），８．７４（ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５２０，１６９９ｃｍ-1
製造例１５：２，３−シクロペンテノ−４−（４−メチルチアゾール−２−イル
）
２，３−シクロペンテノ−４−チオカルバモイルピリジン０．２０ｇ（１．１
０ｍｍｏｌ）を無水エタノール３０ｍｌに溶かし、ここにクロロアセトン０．２
１ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）を加えて５時間環流させた。この溶液にクロロアセト
ン０．２１ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）を加え、生成された溶液を２０時間さらに環
流させた。反応が終わった後、反応溶液の温度を室温に下げ、減圧下で溶媒を除
いた後、残留物に水２０ｍｌを加えた。生成された溶液を５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液
で中和し、ＣＨＣｌ3で抽出した（１０ｍｌｘ３）。抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥し、濾過および減圧濃縮して標題化合物０．１４ｇ（収率５９％）を無色
の固体として得た。
融点：６９．５−７０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．１６（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
，２．５３（ｓ，３Ｈ），２．９３−３．３３（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｓ，１
Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．
０Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９４２，１５６８ｃｍ-1
製造例１６：２，３−シクロペンテノ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）ピリジンの製造（式（III）、
２，３−シクロペンテノ−４−カルバモイルピリジン０．２０ｇ（１．２３ｍ
ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタル０．４８ｇ（３．６
０ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を１１０℃で１時間攪拌した後、減庄下でＮ，Ｎ
−ジメチル−アセトアミドジメチルアセタルを除いた。残留物に１，４−ジオキ
サン２．５ｍｌと氷酢酸２．５ｍｌを加え、次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩
０．１２ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）と２Ｍ ＮａＯＨ水溶液０．７２ｍｌとを加え
、生成された溶液を２時間環流させた。減圧下で溶媒を除き、残留物をクロロホ
ルム３０ｍｌに溶かした。生成物を水（２０ｍｌｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥し、濾過および減圧濃縮して標題化合物０．１９ｇ（収率７７％）
を無色の固体として得た。
融点：８６−８７．５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．２０（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
，２．５３（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．５０（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７０，１５８１ｃｍ-1
製造例１７：２，３−シクロペンテノ−４−シアノピリジンの製造
（式（III）、Ｒ2はＣＮ）
２，３−シクロペンテノ−４−カルバモイルピリジン０．２０ｇ（１．２３ｍ
ｍｏｌ）とトリエチルアミン０．２５ｇ（２．４７ｍｍｏｌ）とがＣＨ2Ｃｌ2５
．０ｍｌに溶けている溶液に、無水トリフルオロ酸０．５２ｇ（２．４８ｍｍｏ
ｌ）を室温で徐々に加えた後、２０分間攪拌した。この溶液を水（１０ｍｌｘ３
）と飽和塩水（１０ｍｌｘ３）で洗浄して無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過およ
び減圧濃縮して標題化合物０．１３ｇ（収率７３％）を無色の液体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．２３（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
，
３．１０−３．３５（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７
．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５０，２２５０ｃｍ-1
製造例１８：２，３−シクロペンテノ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキスアミ
２，３−シクロペンテノ−４−シアノピリジン０．１３ｇ（０．９０ｍｍｏｌ
）をエタノール８ｍｌに溶かし、ここにヒドロキシアミン塩酸塩０．１０ｇ（１
．４０ｍｍｏｌ）とＫＯＨ０．０８ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）とを加えて４．５時
間環流させた。反応が終わった後、減圧下に溶媒を蒸発させた。残留物を水（５
ｍｌ）で洗浄して濾過し、減圧下で乾燥して標題化合物０．０３３ｇ（収率２０
％）を淡黄色の固体として得た。
融点：１８３−１８６℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．０２（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），５．８４（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８
．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），９．９１（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４７，３３４８，３１８０，１６５４ｃｍ-1
製造例１９：２，３−シクロペンテノ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）ピリジンの製造
２，３−シクロペンテノ−４−（Ｎ−ヒドロキカルボキスアミジル）ピリジン
０．０３３ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチル
アセタル０．０７２ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１時間
攪拌した。反応が終わった後、減圧下で未反応Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジ
メチルアセタルを除いた。残留物を、溶離剤として酢酸エチルとｎ−ヘキサン（
１：２．５、ｖ／ｖ）の混合液を用いるシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ
ーして標題化合物０．０２９ｇ（収率９４％）を淡黄色の固体として得た。
融点：８７−８８．５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．１７（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
，２．６６（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３０（
ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．６
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２７，１５９９ｃｍ-1
製造例２０：２，３−シクロペンテノ−４−（３−メチル−１，２，４−トリア
ゾール−５−イル）ピリジンの製造
２，３−シクロペンテノ−４−カルバモイルピリジン０．２０ｇ（１．２３ｍ
ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタル０．４８ｇ（３．６
０ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を１１０℃で１時間攪拌した後、減圧下でＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミドジメチルアセタルを除いた。残留物に氷酢酸１．６ｍｌ
とヒドラジン一水和物０．１６ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）とを入れ、この溶液を９
０℃で２．５時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、ここに水２０ｍｌを加えた
。生成物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した（３０
ｍｌｘ３）。抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して標題化
合物０．１４ｇ（収率５８％）を無色の固体として得た。
融点：２０５．５−２０８℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．８９（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
，２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１２（
ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．２
９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０４２，２９５９，１６０３ｃｍ-1
製造例２１：２，３−シクロペンテノ−４−（１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル）ピリジンの製造
製造例７で得られた２，３−シクロペンテノ−４−ヒドラジノカルボニルピリ
ジン０．２１ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍｌに溶かし、ここにオ
ルトギ酸トリエチル０．３０ｍｌ（１．７８ｍｍｏｌ）を加え、生成された溶液
を２０分間攪拌した。反応が終わった後、溶液を減圧蒸発させて溶媒を除いた。
残留物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2とメタノールとの混合液（９５：５、ｖ／ｖ
）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーして標題化合物０．１２ｇ
（収率５４％）を象牙色の固体として得た。
融点：１４６−１４７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．２３（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
，２．９３−３．６６（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），
８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．７３（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５９，１５３９ｃｍ-1
製造例２２：７−アミノ−３−（２，３−シクロペンテノ−４−カルバモイル
−１−ピリジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト・ヨウ化水素酸塩の製造
７−アミノセファロスポラン酸２．７２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を窒素大気下
で無水塩化メチレン５０ｍｌに懸濁し、ここにＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシ
リル）トリフルオロアセトアミド７．０ｍｌ（３８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反
応溶液を４０±５℃の温度に加熱し、溶液が透明になるまで攪拌した。生成物を
２０±５℃まで冷却し、トリメチルヨードシラン４．０ｍｌ（２８．０ｍｍｏｌ
）をここに加え、３０分間さらに攪拌した。この溶液に、アセトニトリル１０ｍ
ｌ中のＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド３．０
ｍｌ（１６．０ｍｍｏｌ）でシリル化された２，３−シクロペンテノ−４−カル
ボエトキシピリジン１．９１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。生成された溶液
を２０±５℃で４時間攪拌し、ここにアセトン／エタノール（９５／５、ｖ／ｖ
）の混合溶液５０ｍｌを加えた。説保護した後得られた象牙色の固体を濾過し、
乾燥してヨウ化水素酸塩３．３ｇ（収率：６３％）を淡黄色の固体として得た。
融点：１８８℃〜（分解）
ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
２．２８（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１５−４．４２（ｍ
，８Ｈ，ＳＣＨ2およびシクロペンテン，ＯＣＨ2），５．０５−５．６６（ｍ，
４Ｈ，ＮＣＨ2および２−ラクタム），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
，９．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
製造例２３：７−アミノ−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−（Ｎ−メチル
カルバモイル）−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４
−カルボキシレート・ヨウ化水素酸塩の製造
７−アミノセファロスポラン酸２．７２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）および２，３
−シクロペンテノ−４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジン１．７０ｇ（１０
．０ｍｍｏｌ）を出発物質で用いることを除いては前記製造例２２と同様な手順
を繰り返して標題化合物２．８ｇ（収率：５５％）を象牙色の固体として得た。
融点：１９１℃（分解）
ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ２．６３（ｑｕｉｎｔｅt，２Ｈ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），２．８８（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＨ3），３．３３−３．４８（ｍ，６Ｈ
，ＳＣＨ2およびシクロペンタン），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．０７−５．６
８
（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ2および２−ラクタム），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ），９．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
製造例２４：７−アミノ−３−（２，３−シクロペンテノ−４−カルバモイル−
１−ピリジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
・ヨウ化水素酸塩の製造
７−アミノセファロスポラン酸２．７２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を窒素大気下
で無水塩化メチレン５０ｍｌに懸濁し、ここにＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシ
リル）トリフルオロアセトアミド７．０ｍｌ（３８．０ｍｍｏｌ）を加えた。前
記溶液を４０±５℃の温度に加熱し、溶液が透明になるまで攪拌し、次いで、２
０±５℃に冷却した。トリメチルヨードシラン４．０ｍｌ（２８．０ｍｍｏｌ）
をここに加え、３０分間さらに攪拌した。前記溶液にアセトニトリル１０ｍｌ中
のＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド３．０ｍｌ
（１６．０ｍｍｏｌ）でシリル化された２，３−シクロペンテノ−４−カルバモ
イルピリジン１．６２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、２０±５℃で４時間攪拌
した。前記溶液をアセトン／エタノールの混合溶液（９５／５、ｖ／ｖ）５０ｍ
ｌに加えて象牙色の固体を沈殿させた。脱保護された生成物を濾過し、乾燥して
ヨウ化水素酸塩を３．０ｇ（収率：５９％）を淡黄色の固体として得た。
融点： ２１０℃〜（分解）
ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ２．６７（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７
．３Ｈｚ），３．３１（ｔ，Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．３ＨＺ），３．２１，３．５５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１８．３Ｈｚ），
５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．２５７，５．４２（ＡＢｑ，２Ｈ
，Ｊgem＝１５．０Ｈｚ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．９３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８３（β−ラクタム）
実施例１：７−β−［（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−
エトキシカルボニル−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−
４−カルボキシレート（式（Ｉ）、ＡはＣＨ、Ｒ1はＣＨ3および
（方法ａ）
セホタキシム０．４６５ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を窒素大気下で無水塩化メチ
レン１０ｍｌに懸濁した。この懸濁液にＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）
トリフルオロアセトアミド０．７ｍｌ（３．８ｍｍｏｌ）を加え、生成された溶
液を溶液が透明になるまで４０±５℃の温度に上げながら攪拌した。生成された
溶液を２０±５℃に冷却した後、トリメチルヨードシラン０．４ｍｌ（２．８ｍ
ｍｏｌ）をここに加えて３０分間さらに攪拌した。反応溶液を回転蒸発器で蒸発
させて溶媒を除いた。残留物に無水アセトニトリル１．５ｍｌとテトラヒドロフ
ラン０．３７ｍｌ（４．５ｍｍｏｌ）とを加え、未反応のトリメチルヨードシラ
ンを除いた。この溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロ
アセトアミド０．３ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）でシリル化された２，３−シクロペ
ンテノ−４−エトキシカルボニルピリジン０．２００ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）が
溶けているアセトニトリル５．０ｍｌを加えて２０±５℃で４時間攪拌した。反
応溶液をアセトン／メタノール混合溶液（９５：５，ｖ／ｖ）５０ｍｌに加えて
象牙色の固体を沈殿させた。説保護された生成物を濾過し、乾燥してヨウ化水素
酸塩を淡黄色の固体として得た。この塩を５％重炭酸ナトリウム２ｍｌに溶かし
、溶離剤としてアセトニトリル−水（５：１，ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル（２
３０−４００メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーして標題化合物０．１５
ｇ（収率２６％）を象牙色の固体として得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ），２．２８（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７，３Ｈｚ），３．１６，３．
４
３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１７．５Ｈｚ），３．３０（ｍ，４Ｈ），３．８０
（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０５（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．３１，５．５８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１４．５Ｈｚ
），５．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ），６．７２（ｓ，１Ｈ）
，７．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），９．４
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），９．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
（方法ｂ）
セホタキシム０．４６５ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム０．０９
２ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム２．０１ｇ（１２．１０ｍｍｏｌ）
と２，３−シクロペンテノ−４−エトキシカルボニルピリジン０．６００ｇ（３
．１５ｍｍｏｌ）を水２．５ｍｌとアセトニトリル０．５ｍｌに溶かし、５５℃
で８時間攪拌した。この溶液を凍結乾燥した後、溶離剤としてアセトニトリル−
水（５：１，ｖ／ｖ）を用いて残留物をシリカゲル（２３０−４００メッシュ）
上でカラムクロマトグラフィーした。生成物分画を凍結乾燥して方法ａで得られ
た化合物と同様な標題化合物０．１５ｇを無定形の無色固体として得た。
実施例２：７−β−［（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−ｙ１）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−
カルボキシ−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（式（Ｉ）、ＡはＣＨ，Ｒ1はＣＨ3および
セホタキシム０．３８７ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）を窒素大気下で無水塩化メチ
レン１０ｍｌに懸濁した。生成された懸濁液を実施例１の方法ａと同様な方法で
Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド０．７ｍｌ（
３．８ｍｍｏｌ）およびトリメチルヨードシラン０．４ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）
と反応させて濃縮した。生成物をアセトニトリル１．５ｍｌおよびテトラヒドロ
フラン０．３７ｍｌに溶かした。この溶液に、シリル化された２，３−シクロペ
ンテノ−４−エトキシカルボニルピリジン０．１４ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）のア
セトニトリル４．０ｍｌ中の溶液を加えて４時間反応させた。生成された溶液を
前述の方法で脱保護して０．４０ｇのヨウ化水素酸塩を淡黄色の固体として得た
。この固体を５％重炭酸ナトリウム２ｍｌに溶かし、溶離剤としてアセトニトリ
ル−水（５：１，ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上で
カラムクロマトグラフィーして標題化合物０．１５ｇ（収率３２％）を象牙色の
固体として得た。
融点：２１０℃〜（分解）
ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ２．３０（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ），３．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），３．２３，３．４９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１７．７Ｈｚ）
，３．９６（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．２７，
５．４６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１５．０Ｈｚ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７
．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
実施例３：
Ａ）７−β−［（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−カルバモイ
ル−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート
（方法ａ）
セホタキシム０．４６５ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を窒素大気下で無水塩化メチ
レン１０ｍｌに懸濁した。生成された懸濁液を実施例１ａ）と同様な方法でＮ−
メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド０．７ｍｌ（３．
８ｍｍｏｌ）およびトリメチルヨードシラン０．４ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）と反
応させて濃縮した。生成物をアセトニトリル１．５ｍｌとテトラヒドロフラン０
．３７ｍｌとに溶かした。この溶液に、シリル化された２，３−シクロペンテノ
−４−エトキシカルバモイルピリジン０．１４ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）のアセト
ニトリル４．０ｍｌ中の溶液を加えて４時間反応させた。反応溶液を前述の方法
で脱保護して０．４９ｇのヨウ化水素酸塩を淡黄色の固体として得た。この固体
を５％重炭酸ナトリウム２ｍｌに溶かし、溶離剤としてアセトニトリル／水（５
：１，ｖ／ｖ）をシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上でカラムクロマトグ
ラフィーした後、凍結乾燥して標題化合物０．２８ｇ（収率５０％）を象牙色の
固体として得た。
融点：１７０℃〜（分解）
ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ２．６７（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７
．３Ｈｚ），３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），３．２８，３．６０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１８．３Ｈｚ）
，３．９９（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．３７，
５．４９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１５．０Ｈｚ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．７Ｈｚ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
，８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
（方法ｂ）
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
１．００ｇ（５．００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
水和物０．７６ｇ（５．００ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド１．
１４ｇ（５．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌの混
合物を室温で２時間攪拌した。生成された白い固体を濾過し、濾液を０℃に冷却
した。この濾液を、前記製造例２４で得られた７−アミノ−３−（２，３−シク
ロペンテノ−４−カルバモイル−１−ピリジニウム）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートのヨウ化水素酸塩２．５ｇ（５．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド１０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１．６ｍｌ（１
２．７０ｍｍｏｌ）の混合溶液に加えた。この混合物を室温で一晩放置した後、
沈殿物を除いた。残留物を攪拌しながらジエチルエーテル５００ｍｌに滴下した
。沈殿物を濾過し、アセトン１００ｍｌで研磨し、再び濾過した。このように得
られた粗生成物を水１００ｍｌに溶かし、溶けない物質を濾過して捨てた。残り
の溶液を凍結乾燥して前記方法ａで得られた化合物と同様な化合物１．０ｇ（収
率３７％）を得た。
Ｂ）７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド］−３−（（２，３−シクロペンテノ−４−カルバモイ
ル−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート・４水
和物の製造
Ａ）で得られた化合物０．３ｇを水１５ｍｌに溶かし、この溶液に５ｍｌアセ
トンを加え、生成された溶液を冷蔵庫で５℃下３日間放置した。結晶化された固
体を濾過して標題化合物０．２７ｇを単斜晶として得た。
Ｘ−線結晶学で前記結晶の構造を確かめ、その結果を表１に示した。
実施例４：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−
４−メトキシカルボニル−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（式（Ｉ）、ＡはＣＨ，Ｒ1はＣＨ3および
セホタキシム０．４１０ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）を窒素大気下で無水塩化メチ
レン１０ｍｌに懸濁した。生成された懸濁液を実施例１の方法ａと同様な方法で
Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド０．７ｍｌ（
３．８ｍｍｏｌ）およびトリメチルヨードシラン０．４ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）
と反応させて濃縮した。生成物をアセトニトリル１．５ｍｌとテトラヒドロフラ
ン０．３７ｍｌに溶かした。この溶液に、シリル化された製造例２で得られた２
，３−シクロペンテノ−４−メトキシカルボニルピリジン０．１６０ｇ（０．９
０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４．０ｍｌ中の溶液を加えた。生成された溶液を
４時間反応させた後説保護してヨウ化水素酸塩０．４２ｇを淡黄色の固体として
得た。この塩を５％重炭酸ナトリウム２ｍｌに溶かし、溶離剤としてアセトニト
リル−水（５：１，ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上
でカラムクロマトグラフィーした後、凍結乾燥して標題化合物０．２５ｇ（収率
４９％）を淡黄色の固体として得た。
融点：１７３℃〜（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．２８（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ
，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１６，３．４３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１７．５Ｈ
ｚ），３．２２−３．４２（ｍ．４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．３１，５．５８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１４
．５Ｈｚ），５．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ），６．７２（ｓ
，１Ｈ），７．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
，９．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），９．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）
実施例５：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−
４−チオカルバモイル−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム
−４−カルボキシレート（式（Ｉ）、ＡはＣＨ、Ｒ1はＣＨ3および
セホタキシム２．５６ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）を窒素大気下で無水塩化メチレ
ン３０ｍｌに懸濁した。生成された懸濁液を実施例１と同様な方法でＮ−メチル
−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド１．４ｍｌ（７．６ｍｍ
ｏｌ）およびトリメチルヨードシラン０．８ｍｌ（５．６ｍｍｏｌ）と反応させ
て濃縮した。生成物をアセトニトリル５．０ｍｌとテトラヒドロフラン１．０４
ｍｌに溶かした。この溶液にシリル化された２，３−シクロペンテノ−４−チオ
カルバモイルピリジン１．００ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１２．
０ｍｌ中の溶液を加えた。生成された溶液を６時間反応させた後説保護してヨウ
化水素酸塩２．５７ｇを淡黄色の固体として得た。この塩を５％重炭酸ナトリウ
ム６ｍｌに溶かし、溶離剤としてアセトニトリル−水（５：１，ｖ／ｖ）を用い
てシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーした後
、凍結乾燥して標題化合物０．５２ｇ（収率１６％）を淡黄色の固体として得た
。
融点：２１０℃〜（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．２２（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ
，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４０（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１３，３．４２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１８．
２Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５
．１８，５．４５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１７．０Ｈｚ），５．７７（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，
２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），９．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６
．２Ｈｚ），９．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１０．２０（ｂｒｓ，２
Ｈ）
実施例６：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−
４−（Ｎ−メチルカルバモイル−１−ピリジニウム）メチル］−３−
セフェム−４−カルボキシレート（式（Ｉ）、ＡはＣＨ、Ｒ1はＣＨ3
セホタキシム０．４５ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を無水メチルシラン０．４ｍｌ
（２．８ｍｍｏｌ）と反応させて濃縮した。生成物をアセトニトリル１．５ｍｌ
とテトラヒドロフラン０．３７ｍｌに溶かした。この溶液にシリル化された製進
例４で得られた２，３−シクロペンテノ−４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリ
ジン０．１７ｇ（１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４．０ｍｌ中の溶液を加
えた。生成された溶液を４時間反応させた後脱保護してヨウ化水素酸塩０．５４
ｇを淡黄色の固体として得た。この塩を５％重炭酸ナトリウム２ｍｌに溶かし、
溶離剤としてアセトニトリル−水（５：１，ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル（２３
０−４００メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーした後、凍結乾燥して標題
化合物０．２１ｇ（収率３７％）を淡黄色の固体として得た。
融点：１７０℃（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．６３（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ
，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．３３（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１９，３．５１（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１７．
６Ｈｚ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５
．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．２４，５．６１（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem
＝１４．１Ｈｚ），５．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，８．１Ｈｚ），６
．７１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６
．３Ｈｚ），９．３８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），９．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ），９．６１（ｄ，１Ｈ，８．１Ｈｚ）
実施例７：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−
４−ホルミルアミノメチル−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（式（Ｉ）、ＡはＣＨ，Ｒ1はＣＨ3およ
びＲ2はＣＨ2ＮＨＣＨＯ）の製造
セホタキシム０．２５８ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を窒素大気下で無水塩化メチ
レン１０ｍｌに懸濁した。生成された懸濁液を実施例１と同様な方法でＮ−メチ
ル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド０．７ｍｌ（３．８ｍ
ｍｏｌ）およびトリメチルヨードシラン０．４ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）と反応さ
せて濃縮した。生成物をアセトニトリル１．５ｍｌとテトラヒドロフラン０．３
７ｍｌに溶かした。この溶液にシリル化された製造例６で得られた２，３−シク
ロペンテノ−４−ホルミルアミノメチルピリジン０．１０ｇ（０．５７ｍｍｏｌ
）のアセトニトリル４．０ｍｌ中の溶液を加えた。生成された溶液を４時間反応
させた後脱保護してヨウ化水素酸塩０．２４ｇを淡黄色の固体として得た。この
塩を５％重炭酸ナトリウム２ｍｌに溶かし、溶離剤としてアセトニトリル−水（
５：１，ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上でカラムク
ロマトグラフィーした後、凍結乾燥して標題化合物０．０５８ｇ（収率１８％）
を淡黄色の固体として得た。
融点：１７９℃〜（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．２８（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ
，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．００−３．
５０（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．２２，５．４８（ＡＢｑ，
２Ｈ，Ｊgem＝１７．０Ｈｚ），５．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，７．９Ｈ
ｚ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０
Ｈｚ），９．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），９．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７
．９Ｈｚ）
実施例８：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−ｙ１）−２−
メトキシイミノアセトアミドコ−３−［（２，３−シクロペンテノ−
４−ホルミルヒドラジノカルボニル−１−ピリジニウム）メチル］−
３−セフェム−４−カルボキシレート（式（Ｉ）、ＡはＣＨ、Ｒ1は
セホタキシム０．４６５ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を窒素大気下で無水塩化メチ
レン１０ｍｌに懸濁した。生成された懸濁液を実施例１と同様な方法でＮ−メチ
ル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド０．７ｍｌ（３．８ｍ
ｍｏｌ）およびトリメチルヨードシラン０．８ｍｌ（５．６ｍｍｏｌ）と反応さ
せて濃縮した。生成物をアセトニトリル１．５ｍｌとテトラヒドロフラン０．３
７ｍｌに溶かした。この溶液にシリル化された製造例９で得られた２，３−シク
ロペンテノ−４−ホルミルヒドラジノカルボニルピリジン０．２００ｇ（０．９
８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４．０ｍｌ中の溶液を加えた。生成された溶液を
４時間反応させた後脱保護してヨウ化水素酸塩０．４８ｇを淡黄色の固体として
得た。この塩を５％重炭酸ナトリウム２ｍｌに溶かし、溶離剤としてアセトニト
リル−水（５：１，ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上
でカラムクロマトグラフィーした後、凍結乾燥して標題化合物０．１２ｇ（収率
２０％）を淡黄色の固体として得た。
融点：２００℃〜（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．２０（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０１−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）
，５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．２３，５．４６（ＡＢｑ，２Ｈ
，Ｊgem＝１３．４Ｈｚ），５．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，８．０Ｈｚ）
，６．７１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），
８．０６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ），９．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），９．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ）
実施例９：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−
４−（Ｎ−（４−カルボキシメチルチアゾール−２−イル）−アミノ
カルボニル）−１−ピリジニウム）メチルコ−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（式（Ｉ）、ＡはＣＨ、Ｒ1はＣＨ3および
セホタキシム０．２１０ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を窒素大気下で無水塩化メチ
レン１０ｍｌに懸濁した。生成された懸濁液を実施例１と同様な方法でＮ−メチ
ル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド０．４ｍｌ（２．８ｍ
ｍｏｌ）およびトリメチルヨードシラン０．４ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）と反応さ
せて濃縮した。生成物をアセトニトリル１．５ｍｌおよびテトラヒドロフラン０
．３７ｍｌに溶かした。この溶液にシリル化された製造例９で得られた２，３−
シクロペンテノ−４−（Ｎ−（カルボキシメチルチアゾール−２−イル）−アミ
ノカルボニル）ホルミルヒドラジノカルボニルピリジン０．１４０ｇ（０．４６
ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４．０ｍｌ中の溶液を加えた。生成された溶液を４
時間反応させた後脱保護してヨウ化水素酸塩０．２８ｇを淡黄色の固体として得
た。この塩を５％重炭酸ナトリウム２ｍｌに溶かし、溶離剤としてアセトニトリ
ル−水（５：１，ｖ／ｖ）をシリカゲル（２３０−４００メッシュ）でカラムク
ロマトグラフィーした後、凍結乾燥して標題化合物０．０４８ｇ（収率１５％）
を淡黄色の固体として得た。
融点：２１０℃〜（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．１０（ｍ，２Ｈ），２．９５
−３．５０（ｍ，８Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４
．７Ｈｚ），５．３０，５．４５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１５．１Ｈｚ），５
．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，
１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６
．６Ｈｚ）
実施例１０：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−ｙ１）−２
−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−
［（２，３−シクロペンテノ−４−カルバモイル−１−ピリジニウ
ム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート（式（Ｉ）、
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−ｙ１）−２−カルボキ
シプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸０．１６８ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を窒素大気下で無水
塩化メチレン１０ｍｌに懸濁した。生成された懸濁液を実施例１と同様な方法で
Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド０．４ｍｌ（
２．８ｍｍｏｌ）およびトリメチルヨードシラン０．４ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）
と反応させて濃縮した。生成物をアセトニトリル１．５ｍｌおよびテトラヒドロ
フラン０．３７ｍｌに溶かした。この溶液にシリル化された２，３−シクロペン
テノ−４−カルバモイルピリジン０．１６２ｇ（１．００ｍｍｏｌ）のアセトニ
トリル４．０ｍｌ中の溶液を加えた。生成された溶液を４時間反応させた後脱保
護してヨウ化水素酸塩０．６４ｇを淡黄色の固体として得た。この塩を５％重炭
酸ナトリウム２ｍｌに溶かし、溶離剤としてアセトニトリル−水（５：１，ｖ／
ｖ）を用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上でカラムクロマトグラフ
ィーした後、凍結乾燥して標題化合物０．１２ｇ（収率１７％）を淡黄色の固体
として得た。
融点：１７０℃〜（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．３９（ｓ，３Ｈ），１
．４４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３
．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
，３．１４，３．４２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１７．１Ｈｚ），５．０６（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．３１，５．４２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１４
．６Ｈｚ），５．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．７２（ｓ，１Ｈ），
７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ
）
実施例１１：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテ
ノ−４−カルバモイル−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・硫酸
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−カルバモイル−
１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート０．４０ｇ
（０．７２ｍｍｏｌ）を水４ｍｌに溶かし、この溶液を０ないし５℃に冷却した
。この溶液を３Ｎ硫酸を加えてｐＨ１ないし１．５に調節して同温度で１時間攪
拌した。この溶液にエタノール１０ｍｌを加えて同温度で２時間攪拌した。結晶
化された固体を濾過し、エタノールとジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥して
ヨウ化水素酸塩０．４１ｇ（収率８７％）を淡黄色の固体として得た。
融点：１８６℃〜（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．２２（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ
，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２４−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．４４（
ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），
５．４８，５．５７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１５．５Ｈｚ），５．８６（ｔｄ
，１Ｈ，Ｊ＝８．２，４．４Ｈｚ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｓ
，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８
．３９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．６５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
実施例１２：７−β−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドコ−３−［（２，
３−シクロペンテノ−４−カルバモイル−１−ピリジニウム）メチ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシレート（式（Ｉ）、ＡはＮ、
７−β−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−アセトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸０．６４０ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）を窒素大気下で無水塩化
メチレン１０ｍｌに懸濁した。生成された懸濁液を実施例１と同様な方法でＮ−
メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド０．７ｍｌ（３．
８ｍｍｏｌ）およびトリメチルヨードシラン０．４ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）と反
応させて濃縮した。生成物をアセトニトリル１．５ｍｌとテトラヒドロフラン０
．３７ｍｌに溶かした。この溶液にシリル化された２，３−シクロペンテノ−４
−カルバモイルピリジン０．１６２ｇ（１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４
．０ｍｌ中の溶液を加えた。生成された溶液を４時間反応させた後前述の方法で
脱保護してヨウ化水素酸塩０．４４ｇを淡黄色の固体として得た。この塩を５％
重炭酸ナトリウム２ｍｌに溶かし、溶離剤としてアセトニトリル−水（５：１，
ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上でカラムクロマトグ
ラフィーした後、凍結乾燥して標題化合物０．１０ｇ（収率１８％）を淡黄色の
固体として得た。
融点：２４０℃（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．１０−２．３４（ｍ，２Ｈ）
，３．０９−３．５８（ｍ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．０２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．２０，５．４８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１４．０
Ｈｚ），５．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ），７．１３（ｂｒｓ
，２Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ，
ＣＯＮＨ aＨb），８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ aＨ b），９．４０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），９．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０６，１７７４，１６７０，１６１８，１３９６ｃｍ-1
実施例１３：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−ｙ１）−２
−エトキシイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテ
ノ−４−カルバモイル−１−ピリジニウム）メチルコ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（式（Ｉ）、ＡはＣＨ、
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシ
イミノアセトアミド］−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
０．４７０ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を窒素大気下で無水塩化メチレン１０ｍｌに
懸濁した。生成された懸濁液を実施例１と同様な方法でＮ−メチル−Ｎ−（トリ
メチルシリル）トリフルオロアセトアミド０．７ｍｌ（３．８ｍｍｏｌ）および
トリメチルヨードシラン０．４ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）と反応させて濃縮した。
生成物をアセトニトリル１．５ｍｌとテトラヒドロフラン０．３７ｍｌに溶かし
た。この溶液にシリル化された２，３−シクロペンテノ−４−カルバモイルピリ
ジン０．１６２ｇ（１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４．０ｍｌ中の溶液を
加えた。生成された溶液を４時間反応させた後、前述の方法で脱保護してヨウ化
水素酸塩０．３７ｇを淡黄色の固体として得た。この塩を５％重炭酸ナトリウム
２ｍｌに溶かし、溶離剤としてアセトニトリル−水（５：１，ｖ／ｖ）を用いて
シリカゲル（２３０−４００メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーした後、
凍結乾燥して標題化合物０．１０ｇ（収率１８％）を淡黄色の固体として得た。
融点：２３０℃〜（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ），２．６９（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３５（t，
２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３０，
３．６０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１８．０Ｈｚ），４．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．２２，５．４６（
ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１４．０Ｈｚ），５．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，
７．２Ｈｚ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０１（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．１４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨaＨb），８．
４７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨaＨb），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
，９．３４（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），９．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
実施例１４：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−フルオロエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［（２，
３−シクロペンテノ−４−カルバモイル−１−ピリジニウム）メチ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシレート（式（Ｉ）、ＡはＣＨ、
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−フ
ルオロエトキシイミノ）アセトアミド］−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸０．４８７ｇ（１．００ｍｍｏｌ）と２，３−シクロペンテノ
−４−カルバモイルピリジン０．１６２ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を出発物質で用
いることを除いては実施例１と同様な手順を繰り返してヨウ化水素酸塩０．３５
ｇを淡黄色の固体として得た。この塩を５％重炭酸ナトリウム２ｍｌに溶かし、
溶離剤としてアセトニトリル−水（５：１、ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル（２３
０−４００メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーした後、凍結乾燥して標題
化合物０．１４ｇ（収率２４％）を淡い黄色の固体として得た。
融点：２４０℃〜（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．１２−２．３２（ｍ，２Ｈ）
，３．１２−３．６０（ｍ，６Ｈ），４．１４−４．３４（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ 2
ＣＨ2Ｆ），４．４９−４．５９（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ 2ＯＣＨ2Ｆ），５．０４（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．２３，５．４６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１
４．０Ｈｚ），５．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，８．０Ｈｚ），６．７４（
ｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ
），８．１１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ aＨb），８．４４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ
ＮＨ aＨ b），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），９．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝５．９Ｈｚ），９．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
実施例１５：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−ｙ１）−２
−（２−プロペン−１−オキシイミノ）アセトアミド］−３−
［（２，３−シクロペンテノ−４−カルバモイル−１−ピリジニウ
ム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートの製造
（式（Ｉ）、ＡはＣＨ、Ｒ1はＣＨ＝ＣＨＣＨ2および
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−プ
ロペン−１−オキシイミノ）アセトアミド］−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸０．４８１ｇ（１．００ｍｍｏｌ）と２，３−シクロペン
テノ−４−カルバモイルピリジン０．１６２ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を出発物質
として用いることを除いては実施例１と同様な手順を繰り返してヨウ化水素酸塩
０．３６ｇを淡黄色の固体として得た。この塩を５％重炭酸ナトリウム２ｍｌに
溶かし、溶離剤としてアセトニトリル−水（５：１、ｖ／ｖ）を用いてシリカゲ
ル（２３０−４００メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーした後、凍結乾燥
して標題化合物０．０６ｇ（収率１０％）を淡い黄色の固体として得た。
融点：２４０℃〜（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．１９−２．３２（ｍ，２Ｈ，
シクロペンタン），３．１２−３．７１（ｍ，６Ｈ，シクロペンタンおよびＳＣ
Ｈ2），４．５０−４．６３（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ 2ＣＨ＝ＣＨ2），５．０３（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ6−ラクタム−Ｈ），５．１０−５．６２（ｍ，４
Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ 2，ＣＨ2−ｐｙ），５．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８
，８．１Ｈｚ，Ｃ７−ラクタム−Ｈ），５．８５−６．００（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ2
ＣＨ＝ＣＨ2），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ2），
８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ a
Ｈb），８．４７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ aＨ b），９．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ），９．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
実施例１６：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（４−アミノ−２，３−
シクロペンテノ−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４
−カルボキシレート（式（Ｉ）、ＡはＣＨ，Ｒ1はＣＨ3およびＲ2は
ＮＨ2）の製造
セホタキシム０．４６５ｇ（１．００ｍｍｏｌ）と製造例１０で得られた４−
アミノ−２，３−シクロペンテノピリジン０．１６１ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を
出発物質で用いることを除いては実施例１と同様な手順を繰り返してヨウ化水素
酸塩０．４２ｇを淡黄色の固体として得た。この塩を５％重炭酸ナトリウム２ｍ
ｌに溶かし、溶離剤としてアセトニトリル−水（１：９、ｖ／ｖ）を用いてＨＰ
ＬＣ（ｈｙｐｅｒｓｉｌ カラム）クロマトグラフィーしてΔ3−異性体０．１
２ｇ（収率２３％）とΔ2−異性体０．０５ｇを得た。
融点：１８０℃〜（分解）
ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ２．０２（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ，シクロペンタン），２．６５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，シクロペ
ンタン），３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，シクロペンタン），３．０３
，３．３５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１８．５Ｈｚ，ＳＣＨ2），３．８０（ｓ，
３Ｈ），４．９０，４．９８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１５．５Ｈｚ，ＣＨ2−ｐ
），５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｃ6−ラクタム−Ｈ），５．６２（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｃ7−ラクタム−Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７
．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
実施例１７：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（４−アセトアミド−２，
３−シクロペンテノ−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム
−４−カルボキシレート（式（Ｉ）、ＡはＣＨ、Ｒ1はＣＨ3および
Ｒ2はＮＨＣＯＣＨ3）の製造
セホタキシム０．４６５ｇ（１．００ｍｍｏｌ）と製造例１１で得られた４−
アセトアミド−２，３−シクロペンテノピリジン０．２１１ｇ（１．２０ｍｍｏ
ｌ）を出発物質として用いることを除いては実施例１と同様な手順を繰り返して
ヨウ化水素酸塩０．５０ｇを淡黄色の固体として得た。この塩を５％重炭酸ナト
リウム２ｍｌに溶かし、溶離剤としてアセトニトリル−水（５：１、ｖ／ｖ）を
用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーし
た後、凍結乾燥して標題化合物０．１８ｇ（収率３２％）を淡黄色の固体として
得た。
融点：１７８℃（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．２０（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ，シクロペンタン），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，シクロペンタン），３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，シクロペンタン），３．１０，３．２５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１８．０
Ｈｚ，ＳＣＨ2），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ，Ｃ6−ラクタム−Ｈ），５．１５，５．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊgem＝１５．０
Ｈｚ，ＣＨ2−ｐｙ），５．６４（ｑ，１Ｈ，Ｃ7−ラクタム−Ｈ），６．７１（
ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），
９．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），９．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ
，ＣＯＮＨ），１０．４０（ｓ，１Ｈ，ＨＮＣＯＣＨ3）
実施例１８：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−ｙ１）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテ
ノ−４−メトキシカルボニルアミノ−１−ピリジニウム）メチル］
−３−セフェム−４−カルボキシレート（式（Ｉ）、ＡはＣ
Ｈ、Ｒ1はＣＨ3およびＲ2はＮＨＣＯＯＣＨ3）の製造
セホタキシム０．４６５ｇ（１．００ｍｍｏｌ）と製造例１２で得られた２，
３−シクロペンテノ−４−メトキシカルボニルアミノピリジン０．２０ｇ（１．
０４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いることを除いては実施例１と同様な手順を
繰り返してヨウ化水素酸塩０．４７ｇを淡黄色の固体として得た。この塩を５％
重炭酸ナトリウム２ｍｌに溶かし、溶離剤としてアセトニトリル−水（５：１、
ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上でカラムクロマトグ
ラフィーした後、凍結乾燥して標題化合物０．３０ｇ（収率２３％）を淡黄色の
固体として得た。
融点：１７７℃〜（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．２０（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ，シクロペンタン），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
シクロペンタン），３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，シクロペンタン），
３．０８，３．３８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１８．５Ｈｚ，ＳＣＨ2），３．８
０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ
，Ｃ6−ラクタム−Ｈ），５．１４，５．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊgem＝１５．５Ｈ
ｚ，ＣＨ2−ｐｙ），５．６２（ｑ，１Ｈ，Ｃ7−ラクタム−Ｈ），６．７０（ｓ
，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），９
．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），９．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，
ＣＯＮＨ），１０．６０（ｓ，１Ｈ，ＨＮＣＯＣＨ3）
実施例１９：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロ
ペンテノ−４−ホルムアミド−１−ピリジニウム）メチル］−３−
セフェム−４−カルボキシレート（式（Ｉ）、ＡはＣＨ，Ｒ1はＣＨ
3およびＲ2はＮＨＣＨＯ）の製造
セホタキシム０．３１６ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）と製造例１４で得られた２，
３−シクロペンテノ−４−ホルムアミドピリジン０．１１０ｇ（０．６７ｍｍｏ
ｌ）を出発物質として用いることを除いては実施例１と同様な手順を繰り返して
標題化合物０．１３６ｇ（収率３６％）を淡黄色の固体として得た。
融点：１７８℃〜（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．２０（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ，シクロペンタン），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
シクロペンタン），３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，シクロペンタン），
３．１２，３．４０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１８．５Ｈｚ，ＳＣＨ2），３．８
２（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｃ6−ラクタム−Ｈ）
，５．１６，５．３３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊgem＝１５．５Ｈｚ，ＣＨ2−ｐｙ），５
．６５（ｑ，１Ｈ，Ｃ7−ラクタム−Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．２０（
ｓ，２Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０８
（ｄ，１Ｈ），９．５８（ｄ，１Ｈ）
実施例２０：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−ｙ１）−
２−（カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３
−［（２，３−シクロペンテノ−４−ホルムアミド−１−ピリジニ
ウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート（式（Ｉ）、
ＡはＣＨ，Ｒ1は（ＣＨ2）3ＣＯＯＨおよびＲ2はＮＨＣＨＯ）
の製造
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−ｙ１）−２−（１，１
−ジメチルカルボメチルイミノ）アセトアミド］−３−アセトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸２．００ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）と２，３−シクロペ
ンテノ−４−ホルムアミドピリジン０．５３ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）とを出発物
質として用いることを除いては実施例１と同様な手順を繰り返して標題化合物０
．７０ｇ（収率３８％）を淡黄色の固体として得た。
融点：１７９℃〜（分解）
ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３
Ｈ），
２．３０（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），３．２０，３．４５（ＡＢｑ，２Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５
．０Ｈｚ），５．１８，５．３８（ＡＢｑ，２Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），５
．８３（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．５０
（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例２１：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−ｙ１）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテ
ノ−４−ジメチルアミノ−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（式（Ｉ）、ＡはＣＨ、Ｒ1はＣＨ3お
よびＲ2はＮ（ＣＨ3）2）の製造
セホタキシム０．２３ｇ（０．５０ｍｍｍｏｌ）と２，３−シクロペンテノ−
４−ジメチルアミノピリジン０．０８２ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）とを出発物質と
して用いることを除いては、実施例１と同様な手順を繰り返して標題化合物０．
０７ｇ（Δ3およびΔ2−異性体、Δ3−異性体収率１７％）を淡黄色の固体とし
て得た。
融点：１７８℃〜（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．０５（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ，シクロペンタン），３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
シクロペンタン），３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，シクロペンタン），
３．２２，３．４０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１８．５Ｈｚ，ＳＣＨ2），３．３
０（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．１６，５．３０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊgem
＝１５．５Ｈｚ，ＣＨ2−ｐｙ），５．３５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｃ7
−ラクタム−Ｈ），５．６０（ｑ，１Ｈ，Ｃ7−ラクタム−Ｈ），６．７５（ｓ
，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），８．３１（ｄ，
１Ｈ），９．４５（ｄ，１Ｈ）
実施例２２：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−ｙ１）−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペン
テノ−４−ホルムアミド−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（式（Ｉ）、ＡはＣＨ、Ｒ1はＨおよび
Ｒ2はＮＨＣＨＯ）の製造
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸０．４４２ｇ（１．００ｍｍｍｏｌ）と２，３−シクロペンテノ−４−ホルム
アミドピリジン０．１６２ｇ（１．００ｍｍｏｌ）とを出発物質で用いることを
除いては、実施例１と同様な手順を繰り返して標題化合物０．１０８ｇ（収率２
０％）を淡黄色の固体として得た。
融点：１７７℃〜（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．２０（ｍ，２Ｈ），２．９０
（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ ２Ｈ），３．１５，３．４５（ＡＢｑ，２Ｈ），
５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．３８，５．５８（ＡＢｑ，２Ｈ）
，５．６５（ｑ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），
８．２５（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，１Ｈ），９
．４５（ｄ，１Ｈ），１１．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例２３：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテ
ノ−４−シアノ−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４
−カルボキシレート（式（Ｉ）、ＡはＣＨ、Ｒ1はＣＨ3およびＲ2は
ＣＮ）の製造
セホタキシム０．４２６ｇ（１．００ｍｍｏｌ）と２，３−シクロペンテノ−
４−シアノピリジン０．０８５ｇ（０．５８９ｍｍｏｌ）とを出発物質で用いる
ことを除いては、実施例１と同様な手順を繰り返して標題化合物０．０１２８ｇ
（収率６％）を淡黄色の固体として得た。
融点：１７９℃〜（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．２１（ｍ，２Ｈ），２．９６
（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１３，３．５０（ＡＢｑ，２Ｈ），
３．８２（ｓ，３Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ），５．３８，５．４９（ＡＢｑ，
２Ｈ），５．６６（ｑ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｂｒｓ，２
Ｈ），８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，１Ｈ），９．４５（ｄ，１Ｈ
）
実施例２４：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテ
ノ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキスアミジル−１−ピリジニウ
ム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート（式（Ｉ）、
セホタキシム０．４２６ｇ（１．００ｍｍｏｌ）と２，３−シクロペンテノ−
４−（Ｎ−ヒドロキシカルボキスアミジル）ピリジン０．０６１ｇ（０．３４ｍ
ｍｏｌ）とを出発物質で用いることを除いては、実施例１と同様な手順を繰り返
して標題化合物０．０２９ｇ（収率１５％）を淡黄色の固体として得た。
融点：２３０℃〜（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．２０（ｍ，２Ｈ），２．９６
（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１０，３．４５（ＡＢｑ，２Ｈ），
３．８３（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ），５．３６，５．４９（ＡＢｑ，
２Ｈ），５．６９（ｑ，１Ｈ），６．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１
Ｈ），７．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ
），９．４５（ｄ，１Ｈ），１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例２５：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテ
ノ−４−（４−メチルチアゾール−２−ｙ１）−１−ピリジニウム）
メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート（式（Ｉ）、Ａは
セホタキシム０．４２６ｇ（１．００ｍｍｏｌ）と２，３−シクロペンテノ−
４−（メチルチアゾール−２−イル）−ピリジン０．２０ｇ（０．９２ｍｍｏｌ
）とを出発物質で用いることを除いては、実施例１と同様な手順を繰り返して標
題化合物０．２５ｇ（収率４４％）を淡黄色の固体として得た。
融点：１７９℃〜（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．３０（ｍ，２Ｈ），２．５３
（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３１，３．
４８（ＡＢｑ ２Ｈ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．０３（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），５．２８，５．４８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ），５．６５（ｑ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｒｓ，
２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），９．２９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），９．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
実施例２６：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテ
ノ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレ
セホタキシム０．４２６ｇ（１．００ｍｍｏｌ）と２，３−シクロペンテノ−
４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル−ピリジン０．１
６ｇ（０．７７２ｍｍｏｌ）とを出発物質として用いたことを除いては、実施例
１と同様な方法で標題化合物０．０５ｇ（収率１１％）を淡黄色の固体として得
た。
融点：１８８℃〜（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４４
（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４１，３．
５８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．０６（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１６，５．２９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ），５．６５（ｑ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒｓ，２
Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），９．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）
，９．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
実施例２７：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテ
ノ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）
−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレ
セホタキシム０．４２６ｇ（１．００ｍｍｏｌ）と２，３−シクロペンテノ−
４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル−ピリジン０．１６ｇ
（０．７７２ｍｍｏｌ）とを出発物質で用いることを除いては、実施例１と同様
な手順を繰り返して標題化合物０．２１１ｇ（収率４５％）を淡黄色の固体とし
て得た。
融点：１８１℃〜（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４０
（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４５，３．
８８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．０６（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．３０，５．５５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ），５．７０（ｑ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｓ，３
Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），９．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），９．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
実施例２８：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテ
ノ−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピリ
ジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート（式
セホタキシム０．４２６ｇ（１．００ｍｍｏｌ）と２，３−シクロペンテノ−
４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル−ピリジン０．１６５ｇ（０．
８８ｍｍｏｌ）とを出発物質で用いることを除いては、実施例１と同様な手順を
繰り返して標題化合物０．１８ｇ（収率３５％）を淡黄色の固体として得た。
融点：１８３℃〜（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．２９（ｍ，２Ｈ），３．１９
（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６５，３．９０（ＡＢｑ，２Ｈ），
３．９０（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．３８，５
．６８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．７５（ｑ，１Ｈ），６．７１（
ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，３Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ
），９．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），９．５８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＯＮ
Ｈ，オキサジアゾール−Ｈ）
実施例２９：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテ
ノ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレ
セホタキシム０．４２６ｇ（１．００ｍｍｏｌ）と２，３−シクロペンテノ−
４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−ピリジン０．１
６ｇ（０．７７２ｍｍｏｌ）とを出発物質で用いることを除いては、実施例１と
同様な手順を繰り返して標題化合物０．１０ｇ（収率２２％）を淡黄色の固体と
して得た。
融点：１８８℃〜（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．２９（ｍ，２Ｈ），２．４６
（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４５，３．
５６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．０６（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．１８，５．２４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ），５．６５（ｑ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒｓ，２
Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），９．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），９．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
活性試験
本発明化合物の抗生効果を示すために、代表的な化合物の標準菌株に対する最
少発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定し、調節化合物として用いられたセフタチジウ
ムとセフピロムに比べた。
ＭＩＣ値は２倍希釈法によって求めた。すなわち、それぞれの試験化合物の濃
度を初期の１、０００ｍｇ／ｍｌから順次２倍希釈し、希釈液１．５ｍｌずつを
ミュラーヒントン寒天培地１３．５ｍｌに分散して１００−０．０２ｍｇ／ｍｌ
に調整した。１０7ＣＦＵ／ｍｌ濃度の標準試験菌株を培地に接種し、これを３
７
℃で１８時間培養した。
前記試験では尿路感染症、呼吸器感梁症、皮膚軟組織感染症、血漿感染症、胃
腸管感染症、中枢神経系感染症などを誘発させる２０種の標準試験菌株を用い、
それらの大部分はβ−ラクタマーゼを生じる。用いられた標準試験菌株は次のよ
うである。
グラム陽性菌
１．ストレプトコッカス ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）Ａ ３０８
２．ストレプトコッカス ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）Ａ ７７
３．ストレプトコッカス フェシウム（Streptococcus faecium）８ｂ
４．スタフィロコッカス アウレウス（Staphylococcus aureus）ＳＧ ５１１
５．スタフィロコッカス アウレウス（Saphylococcus aureus）２８５
６．スタフィロコッカス アウレウス（Staphylococcus aureus）５０３
グラム陰性菌
７．大腸菌(Escherichia coli)０ ５５
８．大腸菌(Escherichia coli)ＤＣ ０
９．大腸菌(Escherichia coli)ＤＣ ２
１０．大腸菌(Escherichia coli)ＴＥＭ
１１．大腸菌(Escherichia coli)１５０７ Ｅ
１２．緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)９０２７
１３．緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)１５９２ Ｅ
１４．緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)１７７１
１５．緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa）１７７１ Ｍ
１６．ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）
１７．クレブシエラ オキシトカ(Klebsiella oxytoca)１０８２ Ｅ
１８．クレブシエラ エロゲネス(Klebsiella aerogenes)１５５２ Ｅ
１９．エンテロバクター クロアケ(Enterobacter cloacae)Ｐ ９９
２０．エンテロバクター クロアケ(Enterobacter cloacae)１３２１ Ｅ
前述した標準菌株に対するＭＩＣ試験結果を表２に示した。臨床的に分離され
た３４５菌株に対するＭＩＣ結果は表３に示した。
前記試験結果から分かるように、本発明のセファロスポリン化合物は公知され
たセファロスポリンと比べた際、一般にグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し
て優れた抗生活性を示し、特に実施例３および５の化合物はセフピロムに対する
耐性を示すＭＲＳＡ（延世大学、大韓民国）に対して強力な抗生活性を示す。
本発明化合物の臨床的効果をより具体的に示すため、β−ラクタマーゼに対す
る安定性および全身感染に対する抗生活性を試験し、その結果をそれぞれ表４お
よび５に示した。
本試験ではエテロバクター クロアケ Ｐ７７から分離されたβ−ラクタマー
ゼが用いられ、セファロリジンを比較用対照化合物として用いた。
全身感染に対する抗生活性はマウスを用いて試験した。すなわち、致死量の菌
０．３ｍｌが含有されている菌株液０．３ｍｌをマウスに腹腔内投与した後、試
験抗生物質を５−０．０７８ｍｇ／ｋｇの量で筋肉内注射した。プロビット（ｐ
ｒｏｂｉｔ）法によってＰＤ50を算出した。
実施例３および５化合物の急性毒性試験はそれぞれの本発明化合物のＬＤ50が
、静脈内注射の場合、一般に３０００ｍｇ／ｋｇ以上であることを示した。
本発明を前記特定実施様態と関連して記述したが、添付した特許請求範囲によ
って定義される本発明の範囲内で、当該分野の熟練者が本発明を多様に変形およ
び変化させ得ることは勿論である。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】１９９６年８月８日
【補正内容】
ｉｄｉｍｅ））、日本特許公開第８６００７２８０号（ＤＱ−２５５６）および
ＥＰ出願公開第６４７４０号（セフピロム（ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ））に開示され
ている。前記セファロスポリン化合物らは腸内細菌に対して優れた抗菌力を示す
と知られているが、特定細菌種に対しては依然として十分な抗菌活性を示してい
ない。たとえば、セフタチジウムは、ＤＱ−２５５６に比べて、緑膿菌（Ｐｓｅ
ｕｄｏｍｏｎａｓ）に対しては高い抗菌活性を示すが、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ
ｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）に対しては相対的に低い抗菌活性を示す。また、セフピロ
ムはグラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して改善された抗菌活性を示すが、緑
膿菌に対する抗菌活性はセフタチジウムに比べて劣っている。発明の概要
したがって、本発明の目的は、特に緑膿菌およびブドウ球菌に対して強力な抗
菌活性を有する新規なセファロスポリン化合物、その水和物およびその薬理学的
に許容可能な塩を提供することである。
本発明の他の目的は、かかるセファロスポリン化合物の製造方法を提供するこ
とである。
本発明のまた他の目的は、該セファロスポリン化合物の製造に中間体として有
用な新規化合物を提供することである。
本発明の一態様によると、式（Ｉ）の新規なセファロスポリン化合物、この水
和物およびこの薬理学的に許容可能な塩が提供される：
式中、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ1は水素、Ｃ1-3のアルキル、Ｃ1-3のハロゲン化アルキル、Ｃ3-5のアル
ケニル、またはＣ2-5のカルボキシアルキル基であり、
Ｒ2は、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニル基、または一つまたは二つ
のＣ1-3のアルキル基で任意に置換されたアミノ基；アミノアルキルまたはホル
ミルアミノアルキル基；シアノ基；
ルコキシ、ヒドラジノ、ホルミルヒドラジノ、アシル−保護されたヒドラジノ、
またはホルミル、Ｃ1-3のアルキルカルボニル、Ｃ1-3のアルコキシカルボニルま
たはＣ1-3のアルキル基で任意に置換されたアミノ基、または任意のカルボキシ
アルキル置換基を持つチアゾール環で任意に置換されたアミノ基；または式
（VI−１）、（VI−２）または（VI−３）
で表される基（ここで、Ｒ3は水素またはメチルであり、Ａ2はＮ、ＯまたはＳで
あり、Ａ3はＮまたはＯであり、Ａ4はＮ、ＯまたはＣＨである）である。発明の詳細な説明
式（Ｉ）の新規なセファロスポリン化合物は９０％以上のシン−異性体（（ｚ
）−異性体）を含む。シン−およびアンチ−異性体の７位置の部分構造式は次の
ように示すことができる：
式（Ｉ）のセファロスポリン化合物は下記式（II）の化合物またはその塩を下
記式（III）の化合物と反応させることによって製造することができる：
８８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．０６（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．３０，５．５５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ），５．７０（ｑ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｓ，３
Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），９．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），９．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
実施例２８：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテ
ノ−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピリ
ジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート（式
セホタキシム０．４２６ｇ（１．００ｍｍｏｌ）と２，３−シクロペンテノ−
４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル−ピリジン０．１６５ｇ（０．
８８ｍｍｏｌ）とを出発物質で用いることを除いては、実施例１と同様な手順を
繰り返して標題化合物０．１８ｇ（収率３５％）を淡黄色の固体として得た。
融点：１８３℃〜（分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ２．２９（ｍ，２Ｈ），３．１９
（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６５，３．９０（ＡＢｑ，２Ｈ），
３．９０（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．３８，５
．６８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．７５（ｑ，１Ｈ），６．７１（
ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，３Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ
），９．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），９．５８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＯＮ
Ｈ，オキサジアゾール−Ｈ）
実施例２９：７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテ
ノ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
請求の範囲
１。次の式（Ｉ）の新規なセファロスポリン化合物、この水和物およびこの薬理
学的に許容可能な塩：
式中、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ1は水素、Ｃ1-3のアルキル、Ｃ1-3のハロゲン化アルキル、Ｃ3-5のアルケニ
ル、またはＣ2-5のカルボキシアルキル基であり、
Ｒ2は、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニル基、または一つまたは二つ
のＣ1-3のアルキル基で任意に置換されたアミノ基；アミノアルキルまたはホル
ミルアミノアルキル基；シアノ基；
ルコキシ、ヒドラジノ、ホルミルヒドラジノ、アシル−保護されたヒドラジノ、
またはホルミル、Ｃ1-3のアルキルカルボニル、Ｃ1-3のアルコキシカルボニルま
たはＣ1-3のアルキル基で任意に置換されたアミノ基、または任意のカルボキシ
アルキル置換基を持つチアゾール環で任意に置換されたアミノ基；または式
（VI−１）、（VI−２）または（VI−３）
で表される基（ここで、Ｒ3は水素またはメチルであり、Ａ2はＮ、ＯまたはＳ
であり、Ａ3はＮまたはＯであり、Ａ4はＮ、ＯまたはＣＨである）である。
２。次の群中で選ばれた化合物：
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−エトキシカルボニ
ル−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−カルボキシ−１−
ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−カルバモイル−１
−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−メトキシカルボニ
ル−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−チオカルバモイル
−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−（Ｎ−メチルカル
バモイル−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート
；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−ホルミルアミノメ
チル−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−ホルミルヒドラジ
ノカルボニル−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−（Ｎ−（４−カル
ボキシメチルチアゾール−２−イル）−アミノカルボニル）−１−ピリジニウム
）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキ
シプロプ−２−オキシイミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ
−４−カルバモイル−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート；
７−β−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル
）−２−メトキシイミノ−アセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−
４−カルバモイル−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−カルバモイル−１
−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−フル
オロエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−
カルバモイル−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−プロ
ペン−１−オキシイミノ）アセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−
４−カルバモイル−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（４−アミノ−２，３−シクロペンテノ−１−ピリ
ジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（４−アセトアミド−２，３−シクロペンテノ−１
−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−メトキシカルボニ
ルアミノ−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート
；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−ホルムアミド−１
−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキ
シプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテ
ノ−４−ホルムアミド−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−ジメチルアミノ−
１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−ホルムアミド−
１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−シアノ−１−ピリ
ジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
カルボキスアミジル−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−（４−メチルチア
ゾール−２−イル）−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４−カルボ
キシレート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−（３−メチル−１
，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピリジニウム）メチル］−３−
セフェム−４−カルボキシレート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−（３−メチル−１
，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート；
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−（１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）−１−ピリジニウム）メチル］−３−セフェム−４
−カルボキシレート；および
７−β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［（２，３−シクロペンテノ−４−（５−メチル−１
，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピリジニウム）メチル］−３−
セフェム−４−カルボキシレート。
３。前記薬理学的に許容可能な塩が硫酸塩誘導体であることを特徴とする請求項
１に記載の化合物。
４。次の式（II）の化合物またはその塩と次の式（III）の化合物とを反応させ
ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法：
式中、Ａ、Ｒ1およびＲ2は請求項１に定義したようであり、
Ｚはハロゲンまたはアセトキシ基である。
５。次の式（Ｖ）の化合物またはその酸付加塩と次の式（IV）の化合物またはそ
の活性化誘導体とを反応させることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法：
式中、Ａ、Ｒ1およびＲ2は請求項１で定義したようであり、Ｒ4は水素または
アミノ−保護基を示す。
６。次の式（Ｖ）の化合物：
式中、Ｒ2は請求項１で定義したようである。
７。有効量の請求項１に記載の化合物またはその誘導体と薬理学的に許容可能な
担体とを含有する医薬組成物。
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ
Ｚ，ＪＰ，ＭＸ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ，ＶＮ
(72)発明者 ナム ギル スー
大韓民国、ソウル 139−050、ノウォン−
グ、ウォルゲ−ドング、シンドングア ア
パートメント 10−305
(72)発明者 キム ハ ヨング
大韓民国、ソウル 139−053、ノウォン−
グ、ウォルゲ３−ドング、ミソング アパ
ートメント 15−1307
(72)発明者 ソン ヒョン ジュ
大韓民国、ソウル 139−209、ノウォン−
グ、サングゲ９−ドング、サングゲ−ジュ
ゴング アパートメント 1403−303
(72)発明者 ジャング ウン スク
大韓民国、ソウル 136−130、ソングブク
−グ、ハウォルゴク−ドング、39−１、キ
スト アパートメント 9632