TW310328B - - Google Patents

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經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印製 310328 A7 B7_ 五、發明説明（/ ) 本發明係有两新顬之頭薄鯆索化合物，其水合物輿翳 藥上可接受之鹽*其具有強力且*效之活性，供對抗格蘭 陰性及格M_性細»及各種不同抗性細黼；並有鼸其製法 〇 頭孢醣素条列之抗生素可廣泛用於治療人類及勤物因 一般病原性細釀引起之疾病。已知此等抗生素豳用於治療 已對其他抗生素具有抗性之縐_<例如：青截素抗性細朗} 引起之疾病；亦可治嫌對青黴素敏感之患者。 亦已知頭孢麵素化合物之活性可隨晒W (cephen)環之 3-及/或7-位置上之取代基而變化-因此有許多硏究致力 於發展具竇效性抗生素活性之頭孢《索抗生索》其係在《 帆環之3-位置上引進一梅7->3蠤基醢臍基及各種取代基。 例如：曾有人提出如下式（A>之某些頭孢鏞素化合物 ，其7-位置經2-胺基_睡基乙酿胺基取代，爲對抗格蘭陰 性及格蘭囁性細鼸之有效抗生素：

(A) 明確言之，3-位置上具有四级#族銨蠢之式（A)頭孢 _素化合物已揭示於美國專利案No. 4,258,041 (賽塔奇定 ，ceftazidUe)、日本公豳專利公吿案 86007280(DQ-2556 及EP申誚菜N〇.64740(||吡能，cefpiroae)。上述頭孢鼸 本紙張尺度適用十國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填ά4頁) •裝. 訂 線 31〇328 Λ, 87 五、發明説明（ 素已知具有對抗腸内細鯖之良好抗生素活性；然而對某鹽 細齠品種仍有不令人滿意之抗生索栝性。例如：養塔奇定 (ceftazidime)對蕕萄球鯆具有相當低活性 > 但相較於DQ-2556 ，則對假簞胞»具有較离活性。此外*賽吡能 (cefpirome)對格蘭陰性及格蘭陽性細豳展現改良之活性 ，但其對假單胞艟之活性則不如賽塔奇定。 因此本發明一項目的在於提供新顆之頭孢黼*化合物 ，其水合物及«藥上可接受之痛，其具有強力之抗生索活 性，尤其供對抗假單胞菌及《«球鳙。 本發明另一項目的為提供新顆化合物，豳用爲蟵備該 頭孢囍素化合物之中間物。 本發明另一項目的爲提供新顆化合物，適用爲裂備該 頭孢醣索化合物之中間物。 根據本發明另一方面，係提供新潁之式（I >頭孢黼素 化合物，其水合物及_藥上可接受之匾： (婧先閱讀背面之注意事項苒填寫本頁) >tr 線 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 N ,〇Ri

(D 其中： A爲CH或N ; IU為氫、Ct-Ca烷基、Ct-Ca鹵化焼基、C3~CS烯基、或Cf “直_或分支羧基；且 R«爲胺基、甲醢胺基、乙醮胺基、甲氧飙胺基、或可视需 要經一或二掴G-Ca烷基取代之胺#; 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐：丨 五、發明説明（ 儀基；或 .X. Ύ A 7 B7 基圏（其中X毳氧、硫或羥漦基、或二氳基*且 Y爲羥基、c丨-ce烷氣基、胺基、c^-c· 一级烷胺基、 甲醢胺基、或受鶴基保_之胺基，或經含有氣或破原 子之雜環取代之肢基、或麻基、讲基、甲釀肼基、或 受鼸基保罐之胼基，但其限制條件爲嘗X爲二鑣基且γ 爲羥基時，1不爲甲基）；或 如下式之基· a2-a4 a3 或* (其中R3爲氫或甲基；A>爲猓、《(或破；A3^ «或氣 ;且^為*或磺>。 新顆之式（I)頭孢醣索化合物包括至少90%覼式異構 物（（z>-異構物 >。覼式-及反式-異構物之7-位置之部份结 構式如下：

•a4 >-R3 (請先閲讀背面之注意事項再填疼本頁) 訂 ο -c c- (順式）

o -c c .N 與 BO (反式 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式（I )頭孢睡素化合物之裂法可由式（H Mb合物或其 邇與式（H)化合物反靡 本纸浪尺度適用中國國家搮率（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 6 A7 B7 310328 五、發明説明（）

(III) (锖先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) -裝， 經濟部中央樣率局負工消费合作杜印製 其中： A、1與118如上逑相同定義；且2麁乙鼸氣基或鹵素，Μ磺 或澳較佳。 上述反騮中*最好使用式（Η)化合物，其中Ζ爲乙釀 氣基，或其 *例如：納或錚麵。反應可在水性溶爾中或 在無水條件下，亦邸在有櫬灌麵中遒行。水性溶阐最好爲 水，或一種容易輿水互溶之有機溶雨例如：丙釅、乙請、 二甲基甲醢胺、二填陸、二甲亞《、乙»或甲醇、或其 混合物之水性涯合物。反醮可在20至80C之鷇度範矚内， 於中性條件下，最好在pH 5至8下進行。式（H >化合物之 用量奐式（1)化合物之1至5菓耳癱最範鼸内。可添加5-20當il·明化納加速反醮。 在無水條件下，反*可在-30至501C之溫度觴_内進 行30分鏟至10小時。合適有櫬瀋爾裊例如：猜類，例如： 乙請、丙請、午請，等等；齓化烷基，例如：四氰化磺、 訂 線 本紙張尺度逋用中8國家揉率（CNS > A4规格（210X 297公釐} 310328 3103：五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印«. «仿、二《甲烷，等等；鷗類，例如：四駑》夫_、二氧陸 ，等等；醯胺類，例如：Ν,Ν-二甲基甲釀胺；醮類，例 如：乙酸乙酯、乙酸甲酷、乙醴三级丁酯*等等；《類， 例如：丙醑、甲基乙基酮、甲基異丁基_，等等；芳香垤 ，例如：苯、甲笨，等等；及其混合物。 為了保護胺基及羧基及爲了提离式（I)化合物之溶解 度，可使用矽烷化劑，例如：Ν, 5-雙（三甲矽烷基 > 乙酿胺 或Ν-甲基-Ν-三甲矽烷基-三覦乙醞胺。 本發明可使用之大多數式（1)化合物黑新緬化合物* 唯4-*基-、4-乙醮基~、4-破胺基甲酿基-及4~胺基甲酿 基-2,3-環戊烯並吡啶化合物除外。其可採用已知方法製 備，例如：抹於 Bull. Soe. Chi·. Fr·. MZ, 692 (1958) ^Svnthfttir Co··. . 19(17) 3027 (1989)之方法。例如 :式（I >新臞化合物可由2,3~瓖戊烯並-4-乙_基Ift啶製 備，後者則由2,3-環戊烯並-4-羧基吡啶之鷗化作用製釋 〇 式（I >頭孢《素化合物之期備係由式<V )7-胺基頭孢 鯖素化合物或其酸加成豔舆式（W >化合物或其活性衍生物 反應，及若必要時，拂除保護基臞： R4HN—^ I 裝 訂 線 f (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)

N .OR, rV- k ο (IV)

本紙張尺度逋用中a國家橾率（CNS > A4规格（210X29·?公釐） 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 A 7 E7 _五、發明説明（） 其中： A、IU舆R·如上述定義，且队爲氳或胺基保議基圈。 上述反驩中，可使用式（V)化合物或其與下列酸類形 成之醴加成鼸；無機雠>例如：η醵、氳溴醵、硝酸、氫 礦酸、磷酸，或有機酸，例如：甲礙酸、對甲苯磺酸等加 成鹽。式（ν>化合物之酿化作用最好使用式（ιν>化合物之 活性衍生物進行。式（W)化合物之2-胺基最好受到下列基 匾保護，例如：甲醮基、乙醢基、氩乙醢基、二氣乙醮基 、三«乙II基、甲氧_基、乙氧_基、三級丁氣類基、苄 氣锇基、三苯甲基、4-甲氣苄基或二苯甲基。式（W>化合 物之狻基可受到下列基保罐，例如：4-甲氣笮基、二苯 甲基、三级戊基、苄基、對硝基苄基、三级丁基、2,2,2-三氬乙基、待戊瞌氧甲基、或甲基。爲了同時保護胺基輿 羧基 > 及爲了提离其溶解度，最好使用矽烷化_，例如： N,5-S!(三甲矽烷基 >乙醯胺或N-甲綦-N-三甲矽烷基-三氟 乙醢胺。此等胺基或羧基保_基很容易依任钶習知之脫 除保護基圓方法脫除。若使甩式（IV >胺基受倮議之化合物 作為醯化劑時，反應宜在鐮合劑之存在下進行，例如：磷 化二亞胺，例如：Ν , Ν’-二環己基硪化二亞胺。 合灌之式（IV)化合物活性衍生物包括鹵化物，Μ籯化 物較佳*其製法可依頭孢豳素抗生素領域上習知之任何方 法進行，例如：Μ鹵化_處理，例如：磷鏞篡、五滬化磺 或亞硫醢氣。式（IV >化合物之其他活性衍生楢爲酸肝及混 合酸酐，例如：輿低烷酸，最好舆乙酸、三氩乙酸、待戊 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) .裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 9 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印裝 A73103¾^_E__五、發明説明（） 酸形成者。特別佳之活性衍生物a彼等輿對礴基苯》、2, 4-二硝基苯酚、N-薄基琥珀at鼗蒙或N-羥基駄醮亞胺，尤 指卜羥基苯並三唑形成者。 式（V)暱巩衍生物典式（IV >羧基之反醵可在惰性溶麵 之存在下進行。合濂溶麵包括：《化烴，例如：二氣甲烷 或氩仿，醚類，例如：四氫陕_、二氣陸_或乙醚，黼類 *例如：丙鼷或甲基乙基矚、醢胺類•例如：二甲基甲醯 胺或二甲基乙醢胺，水或其覼合物。反_可在約-70至約 801C *最好-30至501C之酱度範讕内進行。 式（V)化合物爲新顆化合物，應用為製備本發明頭孢 »素化合物之中間物。其係由7-胺基-頭孢_戡使用已知 方法製備，如述於ωϋ, il, 983 <1988》中者。 式（I )化合物之分離與鈍化可使用罾知方法遒行，如 :再结晶法、管柱層析法或離子交換暦析法。 式（I)化合物之蘭_上可接受之黼之覼法，可由式 (1>頭孢醣素衍生物於〇至5t：之溫度範鼷内，在無櫥或有 櫬酸之水溶液中，最好在含有1至1〇當量_機或有檐鼸之 水溶液中，攪拌2至8小時。 式（I )之醫鎬上可接受之麵*尤拖無》性鼸包括與金 靥形成之鹽，例如：_金屬*例如：納、紳、等等>或_ 土金屬，例如：鈣、鎂、等等；與胺形成之類，例如：三 甲胺、三乙胺、_啶、普卡因（procaine)、二壤己胺、N-甲基葡耱胺、二乙酵胺、三乙醇胺、苯乙基苄胺、二苄基 乙二胺，等等；與羧醆或磺齦形成之有機鼸，例如：乙醮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装. 訂 線 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4洗格（210X 297公釐） 10 A7 B7 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（) {SSjS&L·變 at、蘋果酸、酒if *馬醴薩、檮檬酸麵、琥珀醸麵、 、乳酸鹽、草酸蘧Γϊ硪酸_、苯職酸籠、對甲笨黻鼸、 對甲苯磺酸，等等；與_性或酸性胺基醮之觀類，例如 :精胺酸、天冬胺酸、麩胺醵、雛黢醸、寒等；及與無櫬 酸之豔類，例如：_酸鹽、鱷澳酸·、氳碘鼸麵、磷酸s 、確酸蘧，等等。 根據本發明式（1>化合物及其顬對各種病厭性橄生物 ，包括格黼陰性及格黼隈性細餹*尤指對抗«萄球翩及假 簞胞豳，具有強力且竇效之抗生素活性。 本發明之翳藥組合物包括式（1>化合物、其水合物或 翳蕖上可接受之馥作爲活性成分*及醫輔上可接受之載齷 。通常，宜爲成人非經臈式每日投與式（I)栝性化合物50 至1500毫克，最好100至1000*克之範内。 本發明之翳_组合物可配成固《形式如：蓁片、謬囊 或散劑，或液醱形式如：注射液（靜麻内注射、肌内注射） 、懸浮液或籌漿，其中可包含習用之添加劑I®:勻散麵、 懇浮雨、安定劑，等等。 下列製備實例及實例更詳細說明本發明篥些部份，且 絕不構成本發明之限制範圃。 SUEJOLL： 2,3-瓖戊烯並-4-胺基甲醢基吡啶之合成（式〇 (蠆〉，Ra爲&洲’-> 取0· 50克（2.62*輿耳）2,3-職戊烯並-4~乙氣類基lit 啶懸浮於10毫升轘水中*於70± l〇t：下引遒鑲氣2小時， {請先閲讀背面之注意事項再填疼本頁) .裝 訂 線 —r 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 Λ7 _____B7 _五、發明説明（） 反應潺合物隨後冷却至20¾ 〇以氯仿（20躉井X 3>萃取水 層，萃液經磺酸鉀脫水，a濂及於旋轉蒸發器上蒸發，得 到0.33克檷題化合物之灰色画鼸（收率：78% >。 質譜：b/z=162 M.p. :202.5t： NMR (DMS0-de):1.96 (四裂峯，2H, J = 7.8 Hz), 2_93 (t， 2H, J=7.8 Hz), 3.03 (t, 2H, J=7.8 Hz). 7.41 (d, 1H,J = 5.5 Hz), 7.67 (d, 1H, .1 = 5.5 Hz), 8.00 (brs, 1H), 8.53 (brs, 1H) IR(KBr):3330, 1676 cm'1 SUUtM_2_： 4-甲氣羰基-2,3-環戊烯並吡聢之合成（式〇 (I ) » Rail C-OCH,) 添加4-5滴覼鹽酸至含0·20蔸（1.05毫其耳）2,3-瓌戊 烯並-4-乙«羰基吡啶之20毫升甲醪溶液中*所得涯合物 於50-601之溫度下嫌拌5小時。所得混合物於旋轉熬發 器中蒸發，排除溶劑。Μ氯仿（20毫升X 3>萃取殘質*萃 液經碘酸鉀脫水，遇濂*於旋轉蒸發器中蒸發得到0.15克 檷賵化合物之無色掖讎（收率：81%)。 質譜：m/z = 177 NMR (CDC13): 3 2·13 (四裂肇，2H, J = 7.5 Hz>, 3.10 (t, 2H, J=7.5 Hz), 3.35 (t, 2H, J=7.5 Hz), 4.01 (s, 3H), 7.63 (d, 1H, J=5.5 Hz). 8.56 (d, 1H, J=5.5 Hz) EJUEj@La_： 2,3-瓖戊烯並-4-碡胺基甲醯基啶之合成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫>黃) •裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 12 B7___ 五、發明説明（）

S (式（1 >，R*為 C-NH3 ) 添加0.43克（1.94毫其耳）五破化礒至含0.30克<1.85 毫其耳>2,3-環戊烯並-4-胺基甲醢基吡睫之10«升無水吡 啶溶液中。所得灌液画潦加熱2小時，冷刼至20C，再缓 雄添加80毫升水。所得溶液Μ氨仿<50毫升）萃取，萃液於 旋轉蒸發器中蒸發，得到0.22克檷臞化合物之黃色固讎 (收率：67% )。 質譜：i«/z=144 (M*-HeS) M.p.:174-175^ NMR (DMSO-de>: 5 2.00 (四裂裏，211,>1 = 7_8 112),2.69-3.23 (a, 4H), 3.35 (t, 2H, J=7.5 Hz), 7.16 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.42 (d, 1H, J=5.1 Hz), 9.70 (brs, 1H), 10.25 (brs, 1H) IR(KBr):3423, 3298, 1664 ca*4 W澹謇拥4 t 2,3-環戊烯並-4-(卜甲基胺基甲儀基>_啶（ f 式（1 )，R·為 c-nhch3 > 鋰濟部中央橾準局貝工消费合作杜印製 取含0.3克（1.57毫其耳>2,3-璣戊烯M-4-乙氣_基吡 啶、0.32克（4.71毫奠耳〉甲胺鼸酸覼及0.19克（4.71毫其 耳）苛性蘚打之潺合物溶於4毫升含四氳呋晴與水（1:1 (v/v) >之混合瘠液中。容器密封後，溶液攪拌6小畤，同 時保持外園瀑度在90¾。所播溶掖冷却至20它，Μ篡仿 (10X3«升取。萃液於旋轉蒸發器中蒸發，得到〇·12 本纸張尺度適用中國國家橾率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 13 - ^10328 五、發明説明（） 克檷賵化合物之淺禰色固鼸（收率：43% >° 質嫌：《/z=176 NMR (CDCM: δ 2.10(四g«，2H,J = 7.3Hz)，3.01(t, 2H, J=7.3 Hz), 3.05 (d, 3H, J=6,0 Hz), 3.22 (t, 2H, J=7.3 Hz), 6.85 (brs, 1H), 7.32 (d. 1H. J=5.6 Hz), 8.52 (d, 1H, J=5.6 Hz) 1¾備實例5 : 2,3-¾戊烯並-4-胺甲基吡啶（式（ )，R·裊 Η: C-NH2 ) 滴加經10毫升二氣陸·稀釋之0.51克（8.55毫其耳）乙 酸至含0.30克（1.68毫與耳）2,3-環戊烯並-4-胺基甲鐮基 吡啶（得自製備實例1 >及0.32克（8.42毫莫耳 >氫_化納之 20毫升二氣陸_中。反應溶液回滾加热2小時*於慶轉蒸 發器中蒸發拂除溶痛。添加2iJ毫升水後，Μ «仿（10X 3« 升）萃取瘠液。萃蔌經《酸鲆銳水，《瀘，減Κ蒸籣。殘 質經管柱靥析法，使用乙醵乙鼸爲溶離液純化，得到0.11 克禰題化合物之黃色固讎（收率'* 44¾〉。 質謙：*/ζ=148 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 NMR (CDCU): 3 1.80 <brs, 2Η>, 2.20 (四裂峯，2Η, J = 7.5 Hz) . 2.Π-3. 14 (，2Η> , 3.30 (t，2Η, J=7.5 Hz), 3.96 (s, 2H), 7.43 (d, 1H, J=6.〇 Hz), 8.46 (d, 1H, J=6.0 Hz) b ： 2,3-環戊烯並-4-甲醢胺甲基批β (式<i > , 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐> 14 A7 B7 五、發明説明（）

Hz

I

Ra 爲 ONHCHO ) 取0.20克<1.13毫其耳>2,3-環戊熥並-4-胺甲基地啶（ 得自製備實例5)溶於10毫升甲醆中。反麵瀋液画濠加熱 5小時，於饞轉蒸發器中蒸發。得到〇· 13克檷題化合物之 淺黄色固鼸（收率：55炻）° NMR (CDC13): 3 2.12 (四裂峯，211,«1 = 7.5 112>,2.70-3.26 (·. 4H). 4.22 (d. 2H, J=6.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.47 (br, 1H), 8.28 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.32 (s, 1H)

2,3-環戊烯並-4-供碁類基吡啶（式（I >，IU ο

II 爲 C-NHNHa ) 添加0.78克<15.67毫典耳）胼單水合物至含0.30充 (1.57¾其耳）2,3-環戊烯並-4-乙軀類基吡症之15毫升乙 酵溶液中。溶液回潢加熱5小時，滅齷蒸發。添加20毫升 水後，Μ氯仿（10X 3毫升）壤取，萃液於旋轉蒸發骣中蒸 發，得到0.28克檷匾化合物之淺黄色固讎（收率：全量>。 NMR (DMS0-de): 3 2.00 <四裂騫 *21扣7.8{12),2.73-3.57 (>. 4H), 4.54 (brs, 2H)» 7.29 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.42 (d, 1H, J=5.5 Hz), 9.63 (brs, 1H) SSUOLE-fiL： 2,3-琢戊烯並-4-N-甲蠤肼黷基吡啶（式（1>， R«恚 C-iVHNHCHO > 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公着） 15

經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 五、發明説明（） 取0.20克（1.23«奠耳）2.3-嫌戊烯並-4-肼撕基吡綻 (得自裂備實例7 >溶於10毫升甲鼸中。瘠液固滾加熱5小 時，於旋轉蒸發骣中蒸發，得到0.23克檷鼸化合物之淺黄 色固鼸（收率：全量>。 NMR (DMSO-d·): 3 2.02 (四韉裏，2H, J»g.〇 Hz>, 2.96 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.07 U， 2H, J:8,0 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.07 is, 1H). 8.36 (d, 1H, J=5.2 Hz), 9.60 (brs. 2H) lil·備實例9 : 2.3-璨戊烯並-4-(1<-(4-羥甲基>_醴-2-基> 胺類基吡啶（式 <1 >，Rail ΗΝ-φΓ^32% 添加4-5滴二甲碁甲瞌胺至含0.50克（3.03«莫耳>2,3 -珊戊烯並-4-羧基吡聢及2. 18毫升（30.29毫莫耳 > 亞破醸 «之混合物中。所得潺合物於20毫升無水二氮甲烷中囫滾 加熱，於旛_蠤發器中蒸發，排除瘠爾及未反廳之駔硫鷗 «，然後Μ 20毫升二《甲烷_釋。在此反應瀋液中添加 0.89毫升（6.36毫莫耳 >三乙胺及0.564克（3.03*奠耳）2-胺基-4-瞎唑乙酸乙鼸，所得瀋液於50¾之溫度下埂寒， 然後冷却至20-251 ，添加20毫开水後，分鐮有機暦，Η 硫醴鎂脫水，通濾*及減歷薰發。所得殘質覼浮於15毫升 水中*添加0.1克苛性蘇打。所得》疲攪拌10分鏞，添加 1.0Ν鹽酸溶掖•調至pH 6.24。所得瘠联於HI«蒸發器中 蒸發，M20€升乙醇荦取，得到0.17克禰鼸化合物之淺褐 色固鐮（收率：19%>。 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS > A4规格（210X297公釐） (錆先閱请背面之注f項鼻填驚本寅) -装· 灯 16 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 £7___五、發明说明（） NMR (DMSO-d.): 3 1.63-2.30 (i, 2H), 2.60-3.56 («, 4H), 3.14 《s, 2H>, 6.58 (brs, 1H>, 7.65 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.30 (brs, 1H) nmmmio： 2,3-璣戊烯並-4-胺基吡啶之合成（式（n )， Ra為NH,) 添加 1.88克（46.89* 莫耳）NaOH及 0.78* 升（15.06¾ 與耳〉81^至25署升水中。所得溶掖加至0-5υ下，25«升 含2.0克<12.34毫與耳）2,3-璣戊烯並-4-胺基甲蠤基呦啶 之水性驗浮液中。反«溶液加熱至70-75·〇，冷却至室* ，然後添加10克Na,S,03。所得混合物MCHC13(50毫升X 3> 萃取，MKaC〇s脫水，減壓蒸發•得到1.40克檷題化合物 之淺黄色画鼸（收率：85% > Μ.ρ.:118-120Ό NMR (CDCIO: 3 1.96 (四裂峯，2Η. J = 7.8 Hz), 2.72 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.96 (t, 2H, J=7.8 Hz), 4.02 (brs, 2H. NH,). 6,33 (d, 1H, J=5.6 Hz), 8.02 (d, 1H, J=5.6 Hz) IR(KBr) :3472, 3386, 1656, 1650 c*'» 製備謇例11 : 2,3-環戊烯並-4~乙讓胺基毗啶之合成（式 < > ， R·备NHCQCH3> 取0.3克（2.24«與耳> 2,3-環戊烯並-4-胺基吡啶溶於 5.0毫升無水乙醮中*溶液於80 土 5Ό下加熱3小畤。埂應 芫成後，瘠液減壓蒸發挵除瀋蘭，M5%N^C0,水濬液洗 滌，並乾嫌，得到3.6克檷躧仡合物，無色國鏽《收車：90 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 17 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印装 3丄〇328 Α7 Β7 五、發明説明（） NMR (DMSO-d.): δ 1.63-2.34 (*, 2Η), 2.10 (s, 3H), 2.60-3.31 (·, 4H), 7.71 (d, 1H. J=5.5 Hz). 8.34 (d, 1H, J = 5.5 HzK 9.42 (brs, IH) IR(KBr) :3420, 1670 cur1 躲備實ML2 : 2,3-環戊烯並-4-甲氣羰胺基吡啶之合成（式

(I >，Ra爲 NHC00CIM Μ 8.0毫升CH，U·稀釋〇.2克（1.49橐與耳>2,3-瓖戊嫌 並-4-胺基吡症*然後於0-51C下滴加鑊4.0驀升CH,CU稀 釋之0.12*升（1.57毫莫耳〉氣甲酸甲醮。反應完成後*添 加10€升冰水至反應溶液中，存放在室溫下。添加10毫升 4.0N NaOH至溶液中，所得溶櫬MCHaCU(l〇毫升X3>萃取 。萃掖Μ無水Na*S〇4脱水，通濂*滅壓蒸發，得到0.15克 檷題化合物之無色固鼸（收率：50%>。 M.p.:192-193¾ NMR (CDCM: 3 2.16 (四裂峯，2H, J = 7_2 Hz), 2-84 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.06 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.84 (s, 3H). 6.59 (brs. 1H), 7.80 (d. 1H, J=5.5 Hz), 8.35 (d, 1H, J=5.5 Hz) IR(KBr):3380, 1680 c·'1 SLEJE_EJJL: 2,3-瓖戊烯並-4,二甲胺基吡瞎之合成（式 (I )，山） 添加0.10克（.47*其耳）銷至30«升氨水中，溶液於 -78t下攪拌30分嫌，在溶液中，於·781〇下鐮鑲添加含 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS > A<t規格（210Χ 297公釐:) 18 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 0.40克（2.98毫其耳>2,3-_戊烯並-4-胺基_啶之5毫升 無水6 THF。溶液«拌1小時》綴緩添加纆5嫌升無水THF 稀釋之0.47毫升（7.45毫其耳）CH3I，然後緩緩加熱至室瀛 。所得溶液蒸發拂除溶劑，纆矽膠管柱層析（230-400篩目 〉，使用甲酵及翥仿（1:4，v/v>溶鐮，得到0.27克欏題化 合物之淺黄色液龌（牧率：56% )。 NMR (CDCU): 2.10 (四裂豢 * 2H, J = 7.0 Hz>, 2.86 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.03 (s. 6H), 3.32 (t, 2H, J=7.2 Hz), 6.30 (d, 1H, J=6.0 Hz), 8.13 (d, 1H, J=6.0 Hz) 製備奮例14 ： 2,3-環戊烯並-4-甲蘿胺基吡嚏（式（I )，Re 為 NHCHO) 添加0.50克（3.73毫其耳》2,3-環戊烯並-4-胺基吡啶 及0.80克（3.93«其耳）二_己基礦化二盘胺至6·〇毫升 CHaCla中。於20±5t；下，在溶液中繮緩滴加經6.0毫升 CH,Cla稀釋之1.0毫并甲醸。所得溶液*拌1小時，糲壓 麟Ί 蒸發拂除瘠劑，殘質經矽膠管柱層析，使用乙酸乙 烷（4:1，v/v)之混合溶液溶釀，得到0.24¾權鼸化合物之 無色固黼。（收率：40%〉 ·. P. : 188-189*0 NMR (DMS0-ds〉： 3 2,34 (四裂蹇，2H, J = 7.7 Hz>, 3.08 (t. 2H, J=7.7 Hz). 3.26 (t, 2H, J-7,7 Hz), 8.36 (d, 1H, J=5.6 Hz), 8.52 (d, IH, J=5.6 Hz), 8.74 (s, 1H), 10.98 (s, 1H) 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4规格（210X297公釐> (請先閱讀背面之注意事項再填¾本頁) 訂 線 19 310328 A7 B7 五、發明说明（） IR(KBr):3520, 1699 c·"1 越籲奮例15 : 2,3-環戊燥並4-(4-甲基_睡~2~基>_啶之 合成（式（I >，R·爲

N CH3 取0.20克U. 10毫其耳）2,3-環戊烯並-4-碗醱基甲釀 基吡啶溶於30«升無水乙酵中，添加0.21克（2.27著莫耳〉 氣丙醑，然後回滾加熱5小時。在溶液中添加0.21克（2.27 *莫耳>«丙酮，所得溶液再國滾加熱20小時。反應完成 後，反應溶液之溫度降至室獵，減蹏拂除潘Μ，加20毫升 水至殘質中。所得溶液M59^NaaC〇a水溶液中和，KCHC13 (10毫升X 3)萃取。荦液經無水NaeS0«鹂水，過濾，減K 蒸發，得到0.14克楗鼸化合物之無色固讎（收率：59%)。Μ. ρ. :69.5-7〇υ NMR (CDCM : 3 2. 16 (四裂峯 * 2Η，J = 7.2 Hz) , 2.53 (s, 3H), 2.93-3.33 (·. 4H) 7.05 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.59 (d, 1H, J=5,0 Hz) IR(KBr):2942, 1568 c·-1 EJEJOLlfi-i 2,3-瓏戊烯並-4-(3-甲基-1,2 , 4-« 二唑- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5-基 >毗啶之合成（式（I ) ：M ο-n \\ N 入 CH3 取0.20克（1.23¾其耳）2,3-珊戊孀並-4 ~胺基甲醮基 吡啶與0.48克（3.60«奠耳）Ν,Ν-二甲基乙鼸胺基二甲基缩 醛混合，混合物於UOt!下懺拌1小時後，減蹏拂除Ν,Ν-二甲基乙齬胺基二甲基縮醛。在殘質中添加2. 5毫升1,4- 本紙張尺度逋用中國鼷家橾率（CNS > Α4规格（21〇Χ；297公釐> (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 20 經濟部中央揉準局貝工消费合作杜印製 A7 _B7__五、發明説明（） 二氧陸醒及2.5署升冰醋酸，然後依序添加0. 12克<1.73毫 其耳）羥胺通醱邇及〇·72毫升2M NaOH水溶掖，所得瘠掖回 流加熱2絲時。減壓排除溶刪，殘質溶於30毫升氯仿中。 所得物質Μ水（20毫升X 3〉洗滌，Μ無水Na* S0*脫水，過 濾，及減壓蒸發，得到克樓覇化合物之無色固齷《收 率：77%〉° M.p.:86-87.5¾ NMR (CDCIO·· 5 2.20 (四裂峯》2H，J = 7.0 Hz), 2.53 (s, 3H), 3.03-3.50 (m. 4H), 7.73 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.59 (d, 1H, J=5.0 Hz) IR(KBr):2970, 1581 cm-1 SUEJOLTL： 2,3-環戊烯並-4-氰基枇啶之合成（式（籯）， R·為 CN) 缓缓添加0.52克（2.48毫其耳）無水三氟醮至室溫下， 含0.20克（1.23*其耳）2,3-琢戊烯並-4-胺基甲醯基吡啶 與0.25克（2.47毫其耳）三乙胺之5.0毫升^(：18溶液中， 並攪拌20分鳙。溶液Μ水（10«升X 3)及飽和«水（10毫升 X 3)洗滌，以MaaS0*脫水，通濾，減壓蒸發，得到〇 13克 檷題化合物之無色掖饑（收率：73% )。 NMR (CDCM: 3 2.23 (四裂饗*21^«1 = 6.6[^),3」0-3.35 (·, 4H), 7.32 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.59 (d, 1H. J=5.0 Hz) IR(KBr):2950. 2250 cn'1 拟儋奮锎18 : 2,3-環戊烯並-4-(1羥基羧醢胺基>»«；啶之 I I I I I ! 訂 線 c (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國困家梂準（CNS ) A4規格（210X297公t J 21 _ 87_ A7 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印裝 五、發明説明（） 合成（式（I > *趴爲> nh2 取0. 13克（0.90*其耳）2,3-環戊烯並4 -鑛基吡啶溶 於8«升乙醇中，添加〇.1〇克（1.40毫荑耳）羥胺_酸蠢及 0.08克（1.44*奠耳）Κ0Η，回流加热4. 5小時。反應完成後 ，減®蒸發溶劑。殘質以水（5毫升〉洗癱，殲縑，減壓乾 嫌，得到0.033克檷鼸化合物之淺黄色國讎（收率：20% >。 M.p.:183-186¾ NMR (DMS0-de〉： 3 2.02 (四觋驀 * 2H, J = 7.2 Hz), 2.90 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.06 (t, 2H, J=?.2 Hz), 5.84 (s, 2H), 7.25 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.30 (d, 1H, J=5.0 Hz), 9.91 (s, 1H) IR(KBr):3447, 3348, 3180, 1654 c·1 製備實例19 : 2,3-環戊烯並-4-(5-甲基-1,2.4-ft二嶁-3-基）枇啶之合成 (式（1 >，R«爲 ^-0 ) N 入 CH3 添加0.072克<0.54毫莫耳〉Ν,Ν-二甲基乙醢胺二甲基 缠醛至0.033克（0. 18奄其耳> 2,3-_戊烯並-4-(Ν-羥基羧 釀胺基 > 吡啶中，混合物於ιοου下攏拌1小時。反《完成 後，減壓拂除未反應之Ν,Ν-二甲基乙醢胺二甲基嫌醛。殘 質經矽«管柱層析*使用乙醸乙能與正己烷（1:2.5，ν/ν> 之混合溶液溶«，得到0.029克禰鼸化合物之象牙色固鼸 (收率：94¾ >。 J. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙法尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 22 經濟部中央樣準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） M.p.:87-88.5¾ NMR (CDCU): 3 2.17 (四裂峯，2H, J = 6.8 Hz). 2.66 (s, 3H), 3.10 (t, 2H, J-6.8 Hz). 3.30 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 7.79 ((Ι,.ΙΗ, J = 6.0 Hz), 8.63 (d, 1H, J=5.0 Hz) IR(KBr):2927, 1599c·1 SLttJLfiLZiL ： 2,3-環戊烯並-4-(3-甲基-1,2.4-三蝗-5-基） 吡啶之合成 (式（1 )，R,爲 S-N ) 1人ΓΗ H CH3 取0.20克（1.23«莫耳）2,3-珊戊烯並-4-胺基甲鷗基 吡啶與0.48充（3.60鼉與耳）N,H-二甲綦乙醮胺基二甲基缠 醛溉合，混合物於UOt：下《拌1小時*減歷排除Μ,Ν-二 甲基乙鼸胺基二甲基繡醛。在殘質中添加1.6毫升冰醣酸 及0.16克（3.20毫Μ耳）胼犟水合物，反應於90¾下懺拌 2· 5小時。反應溶液冷却至室溫，添加20毫升水《Μ飽和 Ka#C〇3水溶液中和，Μ氬仿（30毫升X 3〉萃取。萃液Μ NaaSO«脫水，遇雒，減S蕉發，得到0.14克檷鼸化合物之 無色固鼸（牧率·· 。 M.p. :205.5-20810 (分解 > NMR (CDC13): δ 1.89 (四裂峯 * 2H，J = 6.8 Hz), 2.30 (s, 3H), 2.79 (t, 2H. J=6.8 Hz), 3.12 (t, 2H, J=6.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=4.8 Hz), 8.29 (d, 1H, J=4.8 Hz) 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210 X 297公t ) 1 I n I n n I I n I 訂 I I 線 i (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 23 五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製 IR(KBr):3042, 2959, 1603 ca'1 SJUL6L21： 2,3-環戊烯並-4-(1. 3,4-β 二睡-2-基）批啶 之合成 (式 i ， R·為 N-N ) '0 取0.21克（1.19«莫耳> 2,3-環戊烯並-4-肼基撕基吡 啶（得自製備實例7)溶於15毫升乙酵中*添加0.30«升 (1.78毫其耳〉正甲釀三乙酯後，溶液*拌20小畤。反應充 反應完成後 > 溶液溶壓蒸發，排除溶爾。殘質經矽臛管柱 層析，使用CHaCU與甲酵（95:5* v/v)濫合溶液溶鐮，得 到0.12克檷題化合物之象牙色画鼸（收率：54%)。 M.p. :146-147t： NMR (CDCU): 3 2_23 (四裂豪，2良>6.0 112〉，2.93-3.66 (·, 4H), 7.75 (d, 1H, J=6.0 Hz), 8.65 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.73 (s, 1H) IR(KBr):2959, 1539 c«r 1 製備奮例22 : 7-胺基-3-(2,3-瑁戊烯並-4-胺基甲酿基-卜 吡睫織 > 甲基-3 -晒氧-4 -羧基鼸氯磺黢饔之 合成 取2·72克（10.0橐其耳〉7-胺基頭孢《醸賺浮於黧氣下 之無水二《甲烷（50署升）中，添加7.0毫升<38.0毫興耳） N-甲基-N-(三甲矽烷基 >三氟乙醯胺。反隳洛液加熟至4〇 ±51之灌度，並攪拌至潫淸止。醞合物冷却至20±510, 添加4.0毫升<28,0聚其耳>_三甲矽烷，再鼸拌30分鼸。 {請·先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（2丨0乂 297公釐.) 24 A7 87 3i〇328 五、發明説明（） 在此溶液中添加經3.0«升（16.0毫莫耳>N-甲*-N-(三甲 矽烷基）三氟乙鷗胺矽烷化之1.91克<10.0毫奠耳>2,3-環 戊烯並-4-乙酯基吡睫之10署升乙謂溶液。所得溶掖於20 ± 5t：之溫度下攪拌4小時，添加50毫升丙瞩-甲酵<95/5 ，v/v>混合溶液。脫除保議基麵後，遇濉所得之象牙色固 醱，乾嫌，得到3.3克氲礦馥麗之淺黃色固龌（收率：63%) 〇 M.p. :188t! ~(分解） NMR (D.0, 300MHz): 8 1.37 (t, 3H, J=7.1 Hz), 2.28 (四裂騫，2H, J=7.3 Hz), 3.15-4.42 U, 8H, SCHa 與環戊垸，〇CH·), 5.05-5.66 (，NCHa 舆 2-内 醯肢），8.25 <d, 1H, J=6.3 Hz), 9.48 (d, iH, J=6.3 Hz) 製備蓄例23 : 7-胺基-3-〔（2,3-環戊烯並-4-(!^甲碁胺基 甲醢基卜1-吡啶鑲）甲基〕-3-晒职-4-羧基 鼸氫碘醸鹽之含成 重覆上逑製備實例22之枏圃騸程，但改用2.72克（10.0 *其耳）7-肢基頭孢睡酸及1.70克（10.0毫莫耳>2,3-3«戊 烯並-4-(N-甲基胺基甲醢基啶作爲起始物質，得到2.8 克檷鼸化合物之象牙色固讎（收率5596)。 M.p. :191¾ (分解〉 NMR (Da〇, 300 MHz)·, 5 2.63 (四裂鋈，2H, J = 7.3 Hz>， 2.88 (s, 3H，NHCHd, 3.33-3.48 U. 6H，5(：1及 環戊烷），3.86 (s, 3H>, 5.07-5.68 («. 4H, NCH« 本紙張尺度適用中國鬮家樑準（匚呢）八4此格（210><297公釐） —I· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣窣局負工消費合作社印製 25 經濟部中央樣隼局貝工消费合作社印製 A7 B7_ __五、發明説明（) 及 2-内醮胺），8.16 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 9.43 (d, 1H, J=6.3 Hz) ϋϋ奮例24 : 7-胺基-3-(2,3~環戊蟠並-4-胺基甲鼴基-卜 吡啶»>甲基-3-晒矾-4-羧氬磺截之 合成 取2.72克（10.0毫其耳）7-胺基頭孢_醆嫌浮於氮氣下 ，50毫升無水二氩甲烷中，添加7.0毫升<38,0毫其耳>N-甲基-N-(三甲矽烷基）三瓤乙醯胺。溶液加熱至40±5υ之 租度，並»拌至澄淸止，然後冷却至20 士 5t：。添加4.0毫 升（28.0毫莫耳〉磷三甲基矽烷，再攪拌30分鐘。在瘩液中 添加經3.0毫升<16.0毫其耳）N-甲基-N-(三甲矽烷基）三氟 乙醢胺矽烷化之1.62克（10.0毫Μ耳> 2,3-環戊烯並-4-胺 基甲醢基吡啶之10«升乙請溶液，於20±5υ下*拌4小 時。溶液加至50毫升丙麵-乙酵（95/5，ν/ν>親合溶液中， 使象牙色固鼸沈澱。脘除保議基後之產物鼸鼸，乾燦， 得到3.0克氫硪酸豔之淺黃色國黼（牧率：59澥） Μ,ρ· :21〇TC ~(分解〉 NMR (Da〇，300 ΜΗ2 ): 3 2.67 (四裂瘙，2Η，J = 7.3 Hz), 3.31 (t, H, J=7.3 Hz), 3.42 (t, 2H, J=7.3 Hz), 3.21, 3.55 (ABq, 2H, Jee«=18.3 Hz), 5.16 (d, 1H, J=4.7 Hz), 5.257, 5.42 (ABq, 2H, Jee«-15.0 Hz), 5.86 (d, 1H, J-4.7 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 8.71 (d, 1H, J = 6,5 Hz) IR(KBr) :1783(/3 -内醢胺） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装·

、1T 線 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4规格(210X297公釐） 26 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 310328 at B7 五、發明説明（） 奮例1— : 7-於-〔<Z卜2-胺基__-4-基）-2-甲氣亞胺乙藝 胺基〕-3-〔（2,3-職戊烯並-4-乙氧羰基-卜吡啶 钂〉甲基〕-3-晒m-4-羧酸衋（式（I )，A爲CH， 9 爲(：)13且R·爲 C-OCH2CH3 ) (方法a) 取0.465克（1.00毫奠耳弗塔散（Cefotaxiae表驗浮 於$氣f]，無水二《甲烷中。在此懸浮液中，添加0.7 « 升（3_8毫其耳〉N-甲基-N-(三甲矽烷基）三稹乙酿胺，所得 溶液加熱至40土 5¾之醞度，並«拌至澄淸止。所得溶液 冷却至20 ±5t，添加0.4毫升（2.8毫莫耳 > 碘三甲矽烷， 再攪拌30分鐮。反廳溶掖於慶轉蒸發器中蒸發搛除溶劑。 在殘質中添加無水乙播（1.5毫升）及0.37毫升（4.5毫其耳} 四氳呋_，並排除未反臁之磷三甲矽烷。在此溶液中添加 經0.3毫升（1.6毫莫耳> N-甲基-N-(三甲矽烷基）三氟乙醯 胺矽垸化之0.200克（1.05«其耳>2,3-環戊烯兹-4-乙氧類 基吡啶之5.0*升乙請溶液*於20± 5TC下*拌4小時。反 醮溶液加至50«升丙醑-甲薄（95/5, v/v)混合溶液中，使 象牙色固饞沈澱。脫除保謹基讕之產物遇濾，乾煬v得到 礦鼸•淺黄色固體。所得_溶於2«升5%磺酸氫魴中， 經矽膠管柱層析（230-400餹目 >，使用乙丨爾-水（5:1，v/v> 溶離，得到0.15充檷鼸化合物之象牙色固鼸（牧率：26%)。 NMR (DMSO-d,, 300 MHz): 8 1.39 (t. 3H. J = 7. 1 Hz), 2.28 (四裂轚，2H. J = 7.3 Hz>, 3.16, 3.43 (ABq, 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（2丨0X297公着:） (請先閲讀背面之注意事項再填寫木頁)

27 經濟部中央搮隼局貝工消費合作社印裂 A7 _B7 ___ 五、發明说明（） 2H, J«..=17.5 Hz), 3.30 (>. 4H), 3.80 (s, 3H), 4.42 (q, 2H, J=7.1 Hz), 5.05 (d, 1H, J=4,7 Hz), 5.31, 5.58 (ABq, 2H, J«*»=14.5 Hz), 5.66 (dd, 1H, J=8.0, 4.7 Hz), 6.72 (s, 1H), 7.24 (brs, 2H), 8.24 (d, 1H, J=6.3 Hz), 9.44 (d, 1H, J=6.3 Hz), 9.58 (d, 1H, J=8.0 Hz) (方法b) 取0.465克（1.00¾其耳）賽弗塔散、0.092克（1. 10毫 其耳）碘酸簋納、2.01克（12. 10毫其耳 >礁化鉀及0.600克 (3· 15毫其耳）2,3-環戊烯並-4-乙氧锇基吡聢溶於2.5奄升 水及0.5毫升乙膪中，於551下鶼拌8小時。此瀋掖冷凍 乾燦，麁質經管柱層析（230-400籂目 >，使用乙播-水（5:1 « v/v>溶離。取產物之溶離份冷*乾嫌•得到0.15克欏® 化合物之無色不定形画讎*此產物輿方法a之產物相同。 7-/3 -〔（Z)-2-胺基__-4-基 >-2-甲 «亞胺乙蠤 胺基〕-3-〔（2,3-瓖戊烯並-4-羧基卜吡啶«Π 甲基〕-3-曜蝌-4-羧酸*1之合成 〇 (式（I >，AiS CH，Ri爲 CH,且 裊 ) 取0.387克（0.85毫莫耳〉饔弗塔敗*浮於爨氣下之1〇 著升無水二氯甲烷中。所得慂浮液與0.7毫升（3.8毫興耳） N-甲基-N-(三甲砂烷基〉三氟乙酿胺及〇·4毫升（2.8毫奠耳 )磺三甲矽烷反應，然後依實侧1方法a)所述濃编。混合 物溶於1.5毫升乙腈及0· 37毫升四氫呋鳴中。在此溶掖中 本紙張尺度遑用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X29?公釐） (诗先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 28 310328 A7 87 經濟部中央棣準局滅工消费合作社印簟 五、發明説明（） 添加0. 14克（0.86毫其耳）矽焼化之2, 3-璣戊烯並-4-乙氧 羰基吡啶之4.0毫升乙請溶観，反應4小時。所得禳掖依 上述脫除保嫌，得到0.40克軀_酸薩之淺黃色画讎。此固 釀溶於2€升5%磺醸氳納中，經矽膠管柱靥析（230-400 篩目），使用乙腈-水（5:1，v/v)溶離，得到0.15克檷題化 合物之象牙色固鼸（牧率：32%)。 Μ.ρ. :21〇υ ~(分解） NMR (D,0，300 MHz): 3 2.30 (四裂裏，2Η，J = 7.2 Hz). 3.23 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.33 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.23, 3.49 (ABq, 2H, J,e«=17.7 Hz), 3.96 (s, 3H), 5.22 (d, 1H, J=47 Hz), 5.27, 5.46 (ABq, 2H, 15.0 Hz), 6,96 (s, IH>, 7,78 (d, 1H, J=6.2 Hz), 8.56 (d, 1H, J=6.2 Hz) wm3 A>7-iS -〔（Z>-2-肢基疃Bi-4-基>-2-甲蠣鑀胺乙醮躞基〕 -3-〔 <2,3-環戊烯並-4-胺蘂甲酿基-卜成度鳓〉甲基〕-3-«釩-4_羧醱豔之合成 〇 (式（I〉，fU 爲(：113且1 爲 ί -ΝΗ3〉 (方法a) 取0.465克<1.00毫莫耳 >騫弗堪散賺浮於氮氣下，無 水二氦甲垸（10毫升）中。所得驗淨液輿0.7毫升（3.8毫其 耳）N-甲基-N-(三甲矽琉基）三輾乙醢胺及0.4*升（2.8毫 其耳）磽三甲矽烷反顧，然後依實例1 (方法a)所述灌縮。 «I質瘠於1.5*升乙謄及0.37*升四軀呋_中》在此溶掖 (請先閲讀背面之注^^項再填寫木頁) .裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（〇阳）八4規<格（210乂297公釐） 29 sl〇328 A7 87 五、發明説明（) 中添加0_ 14克（0.86毫其耳 >矽焼化之2,3-礙戊烯並~4-乙 氣撕基吡啶之4.0毫升乙請溶掖，反醮4小時。反®溶液 依上述脫除保護，得到0.49克篇碘_鹽之淺黃色固釅。固 髏溶於5%碘酸氬納（2毫升〉中，經矽謬管柱層析（230-400 篩目），使用乙膪-水（5:1，v/v)溶離，並冷癉乾嫌，得到 0.28克穰匾化合物之象牙色画鼸（收率：50% )。 M.p. :17010 〜（分解〉 NMR (DiO, 300 ΜΗζ〉： δ 2.67 <四裂峯，2H, J = 7.3 Hz), 3.31 (t, 2H, J=7.3 Hz), 3.42 (t, 2H, J=7.3 Hz), 3.28, 3.60 (ΑΒς, 2H, Jg«»=18.3 Hz), 3.99 (s, 3H), 5.26 (d, 1H, J=4-7 Hz), 5.37, 5.49 {ABq, 2H, Jee«=15.0 Hz), 5.86 (d, 1H, J=4.7 Hz), 6.99 (s. 1H), 7.93 (d, 1H. J=6.5 Hz), 8.71 (d, 1H, J=6.5 Hz) (方法b> 取 1.00克（5.00毫莫耳）（Z)-2-(2-胺基 __-4-基 >-2-甲氧亞肢基乙酸、〇 76克（5.00毫與耳）卜羥基-1H-苯並三 唑水合物、1.14克（5.50毫其耳 >二環己基磺化二亞胺及20 毫升Ν,Ν-二甲基甲醢肢之混合物於室籯下鱖拌2小時。所 得白色固讎通濾，濾液冷却至〇tl »添加瀛廉至含2· 5克（ 5.00毫其耳）7-胺基~3-(2,3-_戊烯並-4-胺基甲醮基-1-吡啶錨 > 甲基-3-晒钒-4-後醮豔鑣碘醸璧（得自製備實例24 >、10毫升Ν,Ν-二甲基甲醢胺及1.6毫升（12.70毫莫耳>N.N -二甲基苯胺之溉合溶液中。灘合物存放在室溫下一夜， 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------¥------1T------^ C (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬橾準局貝工消费合作社印製 30 A7 87 五、發明説明（) 排除其中之沈澱物。殘質攤拌滴加至500*升乙_中。» 濾沈臌物，與100«升甲苯硏瘍，再通濾一次。所得粗產 物溶於100毫升水中，遇濾秦置不溶物。殘霣冷癉乾嫌， 得到1.0克與方法a相同之產物（收率：37%)。 B〉7-召-〔（2)-2-(2-胺基__-4-基〉-2-甲氣亞胺乙酿胺 基〕-3- ((2，3-環戊烯並-4-胺基甲龜基-l-ift啶織）甲基 〕-3-晒帆-4-羧醮顆四水合物 添加5毫升丙矚至含〇·3^Α)項所得化合物之15奄升水 溶液中，所得溶液於51C之冰箱中存放3天*濂出晶讎， 得到0.27克檑題化合物之單斜晶鼸。

CaaHiaNrOsSa 4Ha〇 C Η Ν 理鎗值 43.87 3.68 15.57 實驗值 43.91 3,60 15.49 MX-射線結晶测驗器確認上述晶讎之鏑構，綰果示於 表1 。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 線- 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製 本紙張尺度適用中國蹰家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 31 A7 B7 經濟部中央標準扃負工消费合作社印裝 五、發明説明（) 表1 7-召-〔（Z)-2-<2-胺基醯唑-4-基卜2 -甲氧S胺乙 tt胺基〕-3-〔（2,3-壤戊烯並-4-胺基甲鐮基-1-吡 啶錨）甲基〕-3-晒釩-4-羧醴鹽四水合物之鎗晶测 驗數據 化學式 CsaHaaNrOeSa ♦ 4Η·0 F(000) 660 結晶条 單斜 單一數據所 1395 空間群 p 2i 採用反射數 a，A 7.007(1) Ι>3 σ (I) 1142 b，A 17.684(3) 參數數目 178 c，A 11.292(3) Z 2 a * deg 掃描範黼 3' <2^50° β » deg 98.65(2) sari 型 ω ~2θ τ » deg μ » CBT* 0.0703 V，A 1383.3(5) R 5.60 deal〇 » gem'3 1.512 L· 5.75 GOF 1.17 最大值Δί^Α»-) 0.31 R= Σ (!F〇!-|Fc!)/ Σ (! Fc|) R-= Σ (|F〇 卜!FcjWE (IFcl)，* G0F= C (I-(!F〇!-!Fci) V(NJeta-Npera.s)] 18 奮例4 7-/3 -〔（Z〉-2~(2-胺基噶唑-4-基2-甲氧亞胺 乙醢胺基〕-3-〔（2,3-環戊烯並-4-甲氧羰基-卜 吡啶钂）甲基〕-3-晒釩-4-羧酸合成 〇 (式（1)，冉爲（：11.111爲(：{13且11,爲〇0(：1心> 取0.410克（0.90毫其耳）赛弗塔散懸浮於嚣氣下10毫 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） n I I I 裝 I訂 I 線 r. (請先閱讀背面之注意事項再填寫库頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 A 7 87 ____ 五、發明説明（） 升無水二《甲垸中。所得驗淨液與0.7毫升（3.8毫其耳）N-甲基-N-(三甲矽烷基）三氟乙釀胺及0.4毫升（2.8毫莫耳） 磺三甲矽烷反齷*並依貢例1進行瀑鏞。殘質溶於1.5* 升乙播舆0.37毫升四氳呋喃中。在此溶篏中添加0.160克 (0.90«其耳）矽烷化之2,3-環戊烯並-4-甲氣類基吡啶（得 自製備賣例2)之4.0毫升乙請溶液。所得溶掖反《4小時 ，脫除保罐基圃，得到0.42克氫磺醮K之搛黄色固饑。此 饔溶於2毫升硪酸氫納中，纒砂黷管柱層析（230-400籂目 〉。使用乙請-水（5:1 * v/v>溶難》冷凍乾嫌，產生0.25克 檷題化合物之淺黄色固讎（收寒：49% >。 M.P. :173t： 分解〉 NMR (DMSO-d«, 300MHz): 3 2.28 (四裂峯，2H, J=7.3 Hz), 3.16, 3.43 (ABq, 2H, J9e»=17.5 Hz), 3.22-3.42 (a. 4H), 3.80 (s, 3H), 5.05 (d, 1H, J = 4.7 Hz>, 5.31，5.58 (ABq, 2H, J"»=14.5 Hz}, 5.66 (dd, 1H, J = 8.0, 4.7 Hz), 6.72 (s, 1H), 7.24 (brs, 2H), 8.24 (d, 1H, J=6.3 Hz), 9.44 (d, 1H, J=6.3 Hz), 9.58 (d, 1H, J=8.0 Hz) 奮例5 : 7-/3 -〔（Z)-2-<2-胺基嘯唑-4-基〉-2-甲氧亞胺 乙醮胺基〕-3-〔（2,3-琢戊烯並-4-破胺基甲醢 基-卜吡啶钂 > 甲基〕-3-晒钒-4-羧基鹽之合成 s (式 U >，A爲 CH，R» 為(：119且 爲 > 取2. 56克（5.61毫莫耳 >賽弗塔敝臁浮於*氣下之30* 本紙铢尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨0X297公f ) (請先閩讀背面之注意ί項再填寫本頁) 訂 33 sl〇328 A7 B7___ 五、發明説明（） 升無水二《甲烷中。所得驗浮液與1.4毫升（7.6毫萬耳）N-甲基-N-(三甲矽烷基）三氟乙醮胺及0.8毫升（5.6¾其耳〉 磺三甲矽烷反應，然後依實例1所逑進行瀛鏞。殘霣溶於 5.0毫升乙謂及1.04*升四氫呋衊中。在此讅液中添加1·〇〇 克<5.61毫其耳〉矽烷化之2,3-環戊烯並-4-被胺基甲»基 吡啶之12.0毫升乙猜溶液中。所得溶液反癱6小時，並脫 除保護基圃，得到2.57克軀碘酸豔之嫌黄色固讎。此鹽溶 於6毫升5%磺酸氫納中，經矽膠管柱層析（230-400鐮目〉 ，使用乙請-水（5:1，ν/ν>溶離，冷癉乾嫌，得到0.52克 檷題化合物之淺黄色__ (收率16% M.p. :21010 〜（分解） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印製 NMR (DMS〇-de, 300ΜΗζ): δ 2.22 (四裂 *，2Η, «1 = 7.1Ηζ>· 3.08 (t, 2H, J = 7 .1 Hz)» 3.40 (t, 2H, J= 7.1 Hz), 3.13, 3.42 (ABq, 2H, J, ..=18-2 Hz), 3.80 (s » 3H), 5.06 (d, 1H ,J=4.8 Hz), 5.18, 5.45 (ABq, 2H, J ββ·=17.0 Hz), 5.77 (dd, 1H, <1 = 8.1， 4.8 Hz) 6.72 (s, 1H), 7. 20 (brs ，2H), ,7.83 (d, 1H, J = 6. 2 Hz), 9. 30 (d, 1H, J = 6.： ί Hz), 9.54 (d, 1H, J = 8. 1 Hz), 10.20 (brs , 2H) 啻拥6 : 7-/9 -〔（Ζ)-2-(2-胺基噻唑-4-基卜2-甲氣亞胺 乙釀胺基〕-3- [ (2.3 -朗戊烯並-4-(Ν~甲基胺基 甲醯基-1-吡啶锚> 甲基〕-3-晒叽-4-羧酸蘧之合 成 〇 (式（Ι)，Α爲 CH，R* 爲(：113且8•爲 i-NHCH]) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公簸） 34 經濟部中央櫺车局貝工消费合作社印製 A7 B7 _______ 五、發明説明（） 取0.45克（1.00毫其耳 >饔弗塔散典0.4毫升（2.8毫其 耳）無水甲基矽烷反應，並濃鑛。殘質溶於1.5毫升乙膽及 0.37毫升四氫呋喃中。在此溶液中添加0.17 (1.00毫其耳） 矽烷化之2,3-琢戊烯並-4-(N-甲基胺基甲釀基）批啶（得 自製備實例4)之4.0毫升乙耩潘液中。所得瘠液反醒4小 時，並脫除保罐基匾，得到0.54克氮磧醸豔之淺黄色固黼 。此邇溶於2毫升5%硝酸氲納中，經矽»管柱層析（230-400鐮目），使用乙請-水（5:1，v/v>溶_，冷凍乾嫌，得 到0.21克禰題化合物之淺黄色固臁（收率37%)。 M.p. :17〇1〇~(分解〉 MMR (DMSO-d*, 300MHz〉： 5 2.63 (四裂騫，2H，J=7.3Hz>， 2.88 (d, 3H, J=4.0 Hz), 3.33 (t, 2H, J=7.3 Hz), 3.19, 3.51 (ABq, 2H, J>e.=17.6 Hz), 3.48 (t, 2H, J=7.3 Hz), 3.86 (s, 3H), 5.07 (d, 1H, J=4.8 Hz), 5.24, 5.61 (ABq, 2H, Je«.=14.1 Hz), 5.68 (dd. 1H, J=4.8, 8.1 Hz), 6.71 (s, 1H), 7.13 (brs, 2H), 8.16 (d, 1H, J=6.3 Hz), 9.38 (q, 1H, J=4.0 Hz), 9.43 (d, 1H, J=6.3 Hz), 9.61 {d, 1H, 8.1 Hz) 簠例7 : 7-/3 -〔（Z)-2-(2-胺基_睡-4-基>-2-甲氣亞胺 乙醢胺基〕-3- [(2,3-琢戊烯並-4-甲酿胺甲基-卜吡啶鐵）甲基]羧馥馥之合成

Hi (式（I >，A爲 CH，FU爲(^3且{{·爲&NHCHO》 本紙張尺度遘用中國國家梯率（CNS ) M规格（2丨〇><297公釐》 35 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 A7 B7____五、發明説明（）取2.258克（0.57毫莫耳）賽弗塔散賺浮於鴛氣下之10 «升無水二氩甲垸中。所得賺浮掖與0.7*升（3.8毫與耳） N-甲基-N-(三甲矽烷基）三氟乙醮胺及0.4毫升（2.其耳 )碘三甲矽烷反應，然後依實例1所述進行濃鏞。殘質溶 於1.5毫升乙«及0.37毫升四氫呋喃中。在此溶液中添加 0.10克（0.57毫莫耳 > 矽烷化之2,3-環戊烯並-4-甲酿基甲 基吡啶（得自製備實例6〉之4.0毫升乙腈溶液中。所得溶 液反應4小時，並脫除保謹基_，得到0.24克氬礒酸鼸之 淺黄色固K。此鹽溶於2奄升5%磺酸氫納中，經矽糴管 柱層析（230-400篩目），使用乙膳-水〈5:1 * v/v>溶離，冷 凍乾燥，得到0.058克檷題化合物之淺黄色画黼（收率18% )°M.P. :179t：~(分解 > NMR (DMS0-de, 300MHz): 3 2.28 (四裂驀，2H, J = 7.3Hz), 3.10 (t, 2H, J=7.3 Hz), 3.003.50 (ι, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.48 (d, 2H, J=5.0 Hz), 5.07 (d, 1H, J=4.7 Hz), 5.22, 5.48 (ABq, 2H, Je««=17.0 Hz), 5.67 (dd, 1H, J=4.7, 7.9 Hz), 6.71 (s, 1H), 7.18 (brs, 2H), 7.71 (d, 1H, J=6.2 Hz), 8.27 (s, 1H), 8.82 (t, 1H, J=5.0 Hz), 9.29 (d, 1H, J=6.2 Hz), 9.54 (d, 1H. J=7.9 Hz) 奮例8 : 7-/9 -〔（Z) -2-(2-胺基噻睡-4-基）-2-甲氣亞胺 乙醯胺基〕-3-〔<2,3-環戊烯並-4-甲醢肼基撕 基-卜Btt啶錨）甲基〕-3-晒蝌-4-羶鼸轚之合成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) " 線 本紙張尺度遑用中國國家標率（<：那）八4規格（210'<297公||) 36 A7 310328 B7 五、發明説明（） 0 (式（I }，A為 CH，1為（：1^且匕為NHMHCHO > 取0.465克（1.00*興耳）養弗塔散賺浮於氮氣下之10 毫升無水二氛甲烷中。所得懸浮液與0.7*升<3.8毫其耳） N-甲基-N-(三甲矽烷基）三氟乙醃胺及0.4毫升（2.8毫其耳 )碘三甲矽烷反應，然後依實例1所述進行激縮。殘霣溶 於1.5 *升乙睛及0.37毫升四氯呋喃中。在此溶液中添加 0.200克（0.98毫其耳 > 矽烷化之2,3-瓌戊烯並-4-甲醢肼基 羰基吡啶（得自製備實例9 >之4.0毫升乙膪溶掖中。所得 溶液反應4小時，並脫除保蠭基_，得到0.48克餛碘酸隳 之淺黄色固醱。此麵溶於2毫升5%_酸氫銷中，經矽膠 管柱層析（230-400籂目），使用乙請-水（5·· i，v/v)溶離， 冷凍乾嫌，得到0.12克檷題化合物之淺黄色画麵（收率20 %) ° M. p. :200t~(分解） NMR (DMS0-de, 300ΜΗζ): δ 2.20 (四裂裏，2Η，J = 7.2Hz>, 3.0卜3.40 (通，6H>, 3.85《s，3H〉. 5.03 (d, 1H, J=4.7 Hz), 5.23, 5.46 (ABq, 2H, J8«»=13.4 Hz), 5.65 (dd, 1H, J = 4.7, 8·0 Hz>, 6.71 <s,⑻， 7.20 (brs, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.06 (s, 1»)-8.12 (s, 1H), B.30 (t, 1H, J=6.7 Hz), 9-22 (d, 1H, J=6.7 Hz), 9.55 (d, 1H, J=8.0 Hz) 奮例9— : 7-/3 -〔（Z>-2-(2-胺基噻畦-4-基）-2-甲氣亞胺 乙瞌胺基]-3-〔（2,3-瓖戊烯並-4([^-(4-羧甲 本紙張尺度逋用中國國家櫟準（CNS ) A4規格（2丨0'乂297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準爲負工消费合作社印製 37 五、發明説明（) A7 B7 基_醴-2-綦> 胺類基卜卜毗啶繒）甲基〕-3-囑m -4-羧酸鹽之合成 〇 ο- HN-^ r co2h 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (式 < I )，A冓 CH，IU 裊（：>13且 Ro爲 取0.210克（0.46毫其耳）賽弗塔敗懸淨於氮氣下之10 毫升_水二氬甲烷中。所樽颺浮液典0.4毫升（2.8毫其耳} N-甲基-N-(三甲矽烷基）三輾乙釀胺及0.4*升（2_8署其耳 )碘三甲矽烷反豳，然後依資例1所述進行濰纗。殘質溶 於1.5毫升乙丨ϋ及0.37毫升四氬呋_中。在此瀋液中添加 0· 140克（0.46毫奠耳〉矽烷化之2,3-環戊烯並-4-(Ν-(4-羧 甲基睡唑-2-基）胺類基）甲醮胼基撕基毗啶（得自製備資例 9 >之4.0毫升乙請溶液中。所得溶液反應4小時，並脫除 保嫌基圓，得到0_28克氫纊酸《I之淺黄色固鑛。此鱷溶於 2毫升5%磺酸氰銷中，經矽膠管柱層析（230-400鐮目） ，使用乙猜-水（5:1，ν/ν>溶艙，冷凍乾嫌，得到0.048克 榧鼸化合物之淺黄色固讎（收率15%)。 Μ.ρ· :210t： ~(分解〉 NMR (DMSO-d,. 300MHz): 3 2.10 (·, 2H), 2.95-3.50 (·, 8H), 3.90 (s, 3H), 5.20 (d, 1H, J=4.7 Hz), 5.30, 5.45 (ABq, 2H, Jae.=15.1 Hz), 5.85 (d, 1H, J=4.7 Hz), 6.85 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=6.6 Hz), 8.73 (d, 1H, J=6.6 Hz) 奮例10 : 7-/S -〔 <Z》-2-(2-胺基嘯唑-4-基卜2-羧丙-2-氧 亞胺基)乙·胺基]-3-〔（2,3-環戊烯並-4-胺基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公* ) 38 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裝 A7 B7 __ 五、發明説明（） 甲》基 >-卜吡啶錨）甲基〕-3-晒帆-4-羧醮痛之合 成 〇 (式（I )，A爲 CH，1^龜（CH8> 3COOH且 R»爲 C-MHO 取0.618克（1.00毫莫耳）？-/? -〔 U>-2- (2-胺基_唑-4-基）-2-羧丙-2-氧亞胺基）乙醮胺基〕-3-乙醃氣甲基-3-哂明-4-羧酸愍浮於赛氣下之10«升無水二氮甲烷中。所 得懸浮液與0.4毫升<2.8毫其耳）N-甲基-N-(三甲矽烷基） 三氟乙酿胺及0.4毫升（2.8毫莫耳 >碘三甲矽烷反應，然後 依資例1所述進行濃縮。殘質溶於1. 5毫升乙牖及0 . 37毫 升四氫呋喃中。在此溶液中添加0.162克U.00奄其耳 > 矽 烷化之2,3-環戊烯並-4-胺基甲義基吡啶之4.0毫升乙腈溶 液中。所得溶液反應4小時，並脫除保護基欐，得到0.64 克氫碘酸鹽之淺黃色画黼。此鼸溶於2毫升5%硪酸氳納 中，經矽膠管柱靥析（230-40Θ篩目），使用乙膳-水（5:1， v/v)溶離，冷凍乾燦，得到0. 12克檷賵化合物之淺黄色固 醣（收率17% )。 Μ.ρ· : 1701C ~(分解） NMR (DMS0-de + Da〇, 300ΜΗζ): δ 1.39 (s, 3Η), 1.44 (s, 3Η) , 2.22 (四裂赛，2Η, J = 7.3 Hz) , 3· 25 (t, 2Η, J=7.3 Hz), 3.40 (t. 2H, J=7.3 Hz). 3.14, 3.42 (ΑΒς, 2H, J9e»=l?.l Hz), 5.06 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5·31, 5.42 (ABq, 2H, J"»=14.6 Hz), 5.75 (d, 1H, J=5.1 Hz), 6.72 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=6.2 Hz). 8.98 (4, 1H, J=6.2 Hz) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 訂 線 ί (請先閱讀背面之注意i項再填寫本頁) 39 經濟部中央橾準局貞工消費合作社印製 A7 B7 __ 五、發明説明（） 奮例11 : 7-召-〔<Z)-2-(2-胺基__-4-基卜2-甲氧亞胺 乙醯胺基〕-3-〔<2,3-壤戊烯並-4~胺基甲鼸基-卜Bft啶錨）甲基〕-3-晒钒-4-羧酸鹽碴醸之合成 取 0.40克（0.72毫其耳）7- /3 -〔（Z)-2-(2 -胺基_ 唑-4 -基）-2-甲氧亞胺乙醢胺基）-:)-〔（2,3-環戊烯並-4-胺基 甲鏟基-卜吡啶錨）甲基〕-3-哂礅-4-羧酸鹽溶於4毫升水 中，溶液冷却至0-5t。漉合物中添加3N硫酸諷至pH卜1.5 ，並於相同邋度下攪拌1小時。在此溶液中添加10«升乙 醇，所得溶液在相同溫度下攪拌2小時。遇鐮結晶之固鼸 *以乙醪及乙醚洗滌，乾燥，得到0.41克氫碘鹽之淺黃色 固腥（收率：87% >。 M.p. : 186C 〜（分解） NMR (DMS0-ds 300MHz): 3 2,22 (四裂峯，2H. J = 7.3 Hz), 3.24-3.29 (m, 4H)， 3·40,3·44 (b, 2H), 3.82 〈s, 3H), 5.17 (d, 1H, J=4.4 Hz), 5.48, 5.57 (ABq, 2H, Ja..=15.5 Hz), 5.86 (td, 1H, J=8.2, 4.4 Hz), 6.73 (s, 1H), 7.30 (brs, 1H), 8.02 (d, 1H, J=6.0 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.76 (d, 1H, J=6.0 Hz), 9.65 (d, 1H, J=8.2 Hz) 謇例 12·: 7-/Q -〔（Z)-2-(5-胺基-l,2,4-_ 二唑-3-基 >-甲 氧亞胺乙醢胺基〕-3~〔（2,3-環戊烯並-4-胺基 甲酿基-卜吡啶鑲〉甲基〕-3-晒釩-4-羧睃》之合 成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210x297公釐〉 40 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、tT 線 五、發明説明（ 經濟部中央樣率局貝工消费合作社印製 Λ7 B7 (式<1>，戍意^1，{1丨爲(：113且1111爲〇-1^) 取 0.640克（1· 40毫鸚耳 Π-Θ -〔（Z)-2-<5-胺基-1,2, 4-«二睡-3-基卜2-甲氧亞胺乙醢胺基〕-3-乙醢氧甲基-3 -晒帆-4-羧酸驗浮於*氣下之ΐϋ鼉升無水二氯甲垸中。所 得想浮掖輿0.7毫升（3.8毫其耳）Ν-甲基-Ν~(三甲矽烷基〉 三氟乙酿胺及0.4毫升<2· 8毫其耳>_三甲矽鋳埂驩，然後 依實例1所逑進行灞鐮。殘«溶於1.5 *升乙腈及0.37署 升四氫呋喃中。在此溶液中添加0.162克<1.00毫其耳）矽 烷化之2,3-環戊烯並-4-胺基甲醯基吡啶之4.0毫升乙播溶 液中。所得溶液反臁4小時，並依上逑脫除镙議基，得 到0.44克氫_酸》之淺黄色圈讎。此璗溶於2毫升5%磺 醸氲納中，經矽謬管柱層析（230-400籂目〉》使用乙播-水（5:1，ν/ν)溶觼，冷凍乾燔，得到0.10克_鼸化舍物之 淺黄色固讎（收率18%>。 M.p. :240t： 分解〉 NMR (DMSO-de, 300MHz): δ 2.10-2.34 (*, 2Η), 3.09-3.58 (β, 6H), 3.87 (s, 3H), 5.02 (d, 1H, J=5.1 Hz). 5.20, 5.48 (ABq, 2H, J„*»=14.0 Hz), 5.66 (dd, 1H, J=5.l, 8-4 Hz), 7.13 (brs, 2H), 8.01 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 8.13 (brs, 1H, CONlaHi,), 8.43 (brs, 1H, CONHaLb), 9.40 (d, 1H, J=6.2 Hz), 9.51 (d, 1H, J=8.4 Hz) IR(KBr):3406, 1774, 1670, 1618, 1396c·1 冒俐 13 : L-/3 -〔 <2>-2-(2-胺基__~4-基 >-2-乙氧δ 胺 本紙張尺度適用中國國家揲隼（CNS > Α4规格（2丨0X297会釐> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

41 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 乙酸胺基〕-3-〔（2,3-環戊烯並-4-胺基甲醢基- 1-吡啶繡）甲基〕-3-晒帆-4-羧醢賺之合成 〇 (式（I )，A鏖 CH，R.爲 0^(：118且 IU爲？-NH，） 取0.470充U .〇〇€荑耳〉7-/S -〔 U卜2-(2-胺基贿唑-4-基>-2-乙氧亞胺乙醮胺基〕-3-乙醯氧甲基-3-晒明-4-羧酸懸浮於氮氣下之10«升無水二«甲烷中。所得懸浮液 與0.7毫升（3.8毫與耳）卜甲碁-!'1-(三甲矽烷基>三<|乙醢 胺及0.4毫升（2.8毫其耳 >碘三甲矽烷反應，然後依實例1 所述進行濃编。殘質溶於〗.5署升乙睛及0.37毫井四氳呋 喃中。在此溶液中添加0.162¾ (1.00«興耳）δ夕烷化之2, 3-環戊烯並-4-胺基甲醯基毗啶之4· 0*升乙腈溶掖中。所 得溶液反應4小時，並脫除保嫌基圃，得到0.37克軀碘酸 邇之淺黄色固讎。此《溶於2毫升5%蝴酸籯納中，經矽 膠管柱層析<230-400篩目 >，使用乙猜-水（5:1，ν/ν)溶 離，冷凍乾燥，得到0.10克檷钃化合物之淺黃色固鼸（牧 率 18%〉。 M.p. :230t ~(分解） NMR (DMS〇-ds, 300MHz): 3 1.1? (t, 3H, J-7.2 Hz), 2.69 (四裂騫，2H, J = 7.3 Hz>, 3.35 (t. 2H, J=7.3 Hz), 3.47 (t, 2H, J=7.3 Hz), 3.30, 3.60 (ABq, 2H, J8em=18.0 Hz), 4.05 (q, 2H, J=7.2 Hz) ,5.03 (d, 1H, J=4.5 Hz). 5.22, 5.46 (ABq, 2H, J8em=14.0 Hz), 5.67 (dd.lH, J=4.5, 7.2 Hz), 6.68 本紙裱尺度適用中國國家棵準（CNS ) A4規格（210乂297公釐> 42 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） (s, 1H), 7.23 {brs,2H), 8.01 (d, 1H, J=6.2 Hz), ,8.14 (brs, 1H, C0NiftHh), 8.47 (brs, 1H, CONHaib), 8.71 (d, 1H,J=6.5 Hz), 9.34 (d, 1H, J=6.2 Hz), 9.54 (d, 1H,J=7.2 Hz) 富例14 : L-/9 -〔（Z>-2-(2-胺基噻唑-4-基）-2-(2-氟乙氧 亞胺基）乙醢胺基〕-3-〔（2,3-環戊烯並-4-胺基 甲醯基-1-吡啶嫌）甲基]-3-晒釩-4-羧酸_之合 成 〇

Λ II (式（I > * Α爲 CH，IU 為 CH,CH«F且 R»爲 c-nh^ ) 重覆實例1所述之相同製程*但改用0.487克（1.00毫 其耳）7-/9 -〔（Z)-2-(2-胺基瞄唑-4~基>-2-(2-«乙氧亞 胺基）乙醢胺基〕-3-乙鼴氣甲基-3-晒飙-4-璣醮及0. 162 克（1.00毫其耳）2,3-環戊烯並-4-胺基甲_基吡啶作爲起 姶物質，得到0.35克氫磺酸》之淺黃色固龌。此鼸溶於2 聚升5%磺酸氫_，經矽膠管柱層析（230-400篩目），使 用乙播-水（5:1，v/v>溶離，冷凍乾燥，得到0.14克籀龎 化合物之淺黄色固鼸（收率：24% > Μ.ρ· :24010 ~(分解） NMR (DMS〇-d6, 300MHz): δ 2. 12-2. 32 (〇>, 2Η) , 3.12-3.60 (m, 6Η>, 4.14-4.34 (m, 2Η, OCIbCIUF), 4.49-4.59 (b, 2H, 0CH.0CH..F), 5.04 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 5.23, 5.46 (ABq, 2H, .1,,,.= 14.0 Hz), 5.67 (dd, 1H, J=4.5, 8.0 Hz), 6.74 (s, 1H), 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 43 A7 B7 310328 五、發明説明（） 7.22 (brs, 2H), 8.00 (d, 1H, J=4.5, 8.0 Hz). 6.74 (s, 1H), 7.22 (brs, 2H), 8.00 (d, 1H J=5.9 Hz), 8.11 (brs, 1H, CONHaHfc}, 8.44 (brs, 1H, CONH.lLh), 8.71 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 9.33 (d, 1H, J=5.9 Hz), 9.59 (d, 1H, J=8.0 Hz) 7-/9-|；<2)-2-<2-胺基鳙_~4-基>-2-(2-丙烯-1 -氧亞胺基}乙蘸胺基〕~3-〔<2,3-璣戊烯並-4-胺基甲基1-吡啶餚）甲基]-3-晒W-4-羧酸黼 之合成 (式（I )，A為 CH，Rt 黑 CH = CHCH·且 C-NH2 > 重覆實例1所述之柑同親程，但改用0.481克00毫 其耳）7-/3 -〔（Ζ〉-2-(2-胺基鳙唑-4-基>-2-(2-丙烯-卜氧 亞胺基）乙醢胺基〕-3-乙醢«甲基-3-晒釩-4-羧酸及0. 162 克（1.00毫其耳>2,3-環戊烯並-4-胺基甲酿基》ft啶作為起 始物質*得到0.36克ft礦醴鹽之淺黄色固鱺。此鱷溶於2 毫升5劣磺醴氫納》經矽膠管柱層析（230 -400籂目），使 用乙丨爾-水（5:1，v/v>瘠醸，冷癉乾燥，得到0.06克_題 化合物之淺黄色國讎（收率：10% ) M. p. :24010 〜（分解） NMR <DMS〇-d*, 300MHz>: 8 2.19-2.32 (·, 2H,璣戊烷 >， 3.12-3.71 (a, 6H，瓌戊烷及 SCH*>, 4J0-4.63 (讓， 2H, 0CHeCH = CHa>. 5.03(d, 1H, J*4.8 Hz, Cs-内贐 胺-Η), 5.10-5.62 U, 4H, 〇CIUCH = Ctt.a, CH,-py), 5.64 (dd, 1H. J = 4.8, Hz, C，~内醢胺-H), 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *-e 經濟部中央揉準局員工消费合作社印褽 44 經濟部中央橾準局员工消費合作杜印製 Λ7 _ B7 ______ 五、發明説明（） 5.85-6.00 (麵，1H, OCH^CKH,〉，6.69 <s，1H>， 7.23 (brs, 2H, NHa), 8.00 (d, 1H. J=6.3 Hz), 8.13 (brs, 1H，CONH), 8.47 (brs, 1H, CONHaH>), 9.32 (d, 1H, J-6.3 Hz), 9.59 (d, 1H, J=8·! Hz) 奮例16 : L-/3 -〔（Z>-2-(2-胺基噻唑-4-基）-2-(申氧亞胺 乙睡胺基〕-3_〔（4-胺基-2.3-琢戊嫌並_1_淀 錨）甲基〕-3-晒钒-4-羧酸»之合成 (式（I >，A爲 CH，1爲 CH,且 Ra為 NH»> 重覆實例1所述之相間製程，但改用0.465克（1·〇〇毫 其耳）赛弗塔散及0.161克（1.20毫莫耳> 4~胺基-2, 3-琛戊 烯並吡啶（得自裂備實例10>作爲起始物質，得到0.42克氫 碘酸鹽之淺黄色固體。此溶於2«升5%磧敢籯納，經 HPLC(hypersil管柱）層析，使用乙請-水（1:9, ν/ν〉溶離 ，得到0.12克Δ3-異構物及0.05克Aa-異構物（收率：Δ3 異構物23% ) M.p. :180¾ 〜（分解） NMR (Da〇，300MHz): δ 2.02 (四裂騫，2H, J = 7.2 Hz, 環戊烷 >,2.65 (t, 3H, J = 7.2 Hz,瓖戊烷），3.00 (t, 2H, J = 7‘2 Hz,璣戊烷），3.03，3. 35 (ABq, 2H, Jge«=18.5 Hz, SCHs), B.80 (s, 3H), 4.90. 4.98 (ABq, 2H, J8em=15.5 Hz, CHa-py), 5.00 (d, 1H, J = 4_7 Hz, Cs-内瞌胺-H), 5_62 (d, 1H， J = 4.7 Hz, C7-内醢胺-H)· 6.72 (s，1H)，7.40 (d, 1H, J=6.5 H2), 8.35 (d. 1H, J=6.5 Hz) cns )') (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 45 經濟部中央樣準局負工消费合作社印袋 A 7 B7__ 五、發明説明（) 審锎 17 : L-/3 -〔（Z)-2_(2-胺#晴_-4-基 >-2-(甲氣亞胺 乙醮胺基〕-3-〔（4乙鷗胺基_2,3-環戊烯並-1-毗啶鳝）甲*〕-3-晒钒-4-羧醮饔之合成 (式（I >，A爲 CH，a CH,且 R,爲 NHCOCH3> 重覆實例1所述之柑同製程，但改用0.465克（l.〇〇t 其耳）赛弗塔敝及0.211克U.20毫其耳）4-乙酿胺基-2,3-環戊烯並吡啶（得自製備實例11>作爲起始物質，得到0.50 克氫礦醴癱之淺黄色固體。此鼸溶於2毫升5%磺酸氫納 ，經矽膠管柱層析（230-400篩目）*使用乙播-水（5:1’ v/v)溶離，冷凍乾嫌，得到0.18克檷龎化合物之淺黃色固 鼸（收率：32%) M.P. :178Ό~(分解） NMR (DMS〇-de, 300ΜΗζ): 3 2.20 (四裂驀，2Η, J = 7.2 Hz,瓖戊烷 >,2.27 (s, 3H), 2.68 (t, 2H, J = 7.2 Hz,瓛戊烷），3_05 (t, 2H, J = 7,2 Hz,琢戊 烷 >,3.10, 3·25 (ABq, 2H, J"»=lg,0 Hz，SCHa), 3.81 (s, 3H>, 5·01 (d. 1H. J = 4.5 Hz, Ce-内酿胺 -H), 5.15. 5.60 (dd. 1H, Je.«=15.0 Hz, CHa-py), 5.64 U, 1H, CT-内醸胺 ~H), 6.71 (s» 1H), 7.20 (s, 2H), 8.40 (d, 1H, J=6.5 Hz), 9-00 (d. 1H, J=6.5 Hz), 9.53 (d, 1H, J=8,5 Hz, CONH), 10.40 (s, 1H, HNC0CH3) 謇俐1 8 : L-/3 -〔（Z〉~2-(2-胺基_唑-4-基）-2-(甲氧亞胺 乙醯胺基]-3-〔（2,3-環戊烯並-4-甲«颠胺基- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210Χ2974§ ) 46 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 A7 B7 _ 五、發明说明（） 卜吡啶鰌）甲基〕-3-晒m-4-羧健麵之合成 (式（I >，CH，R** CH,且 R,爲 NHCOOCIM 重覆實例1所逑之相同_程，但改用0.465克（1.00毫 奠耳）賽弗塔敢及0.20克（1.04¾其耳>2,3-璣戊烯並-4-甲 氧羰胺基吡啶（得自製備實例12〉作爲起始物霣，得到0.47 克氫磺醴璧之淺黄色固龌。此鹽溶於2毫升5 %硪醣箠納 ，經矽膠管柱層析（230-400麵目），使用乙輔-水<5:1, ν/ν)溶離，冷凍乾嫌，得到0.30克檷題化合物之淺黄色固 驩（收率：51¾) M.p. :177t~(分解） NMR (DMS0-de, 300MHz>: 8 2.20 < 四裂峯 * 2H, (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) J=7.2 Hz, 環戊烷）， 2.6S (t, 2H, J = 7.2 “，環戊烷} 3.05 (t, 2H, J = 7. 2 Hz,環戊焼）， 3-08, 3.38 (ABq, 2H, Jaee^lS-S Hz, SCH#) 3.80 (s, 3H), 3.82 (s , 3H), 5.01 (d, 1H, J = 4 . 5 Hz, Cb~ 内醜胺 -H), 5.14, 5.33 (dd, 1H, •J tf « «=15.5 Hz. CHa -py), 5.62 (q. 1H , Ct-内 SI 联-H> , 6.7Q (s, 1H), 7.18 (s, 2H). 8.25 (d, 1H. J:6 · 5 Hz), 9.00 (d ,1H. J = 6.5 Hz). 9.54 (d, 1H, J=8.5 Hz, CONH), 10.60 (s, 1H, HNCOCHa) 訂 線 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 奮例19 : L-/3 -〔（Z)-2-(2-胺基鳙唑-4-基）-2-(2-甲氧亞 胺乙臁胺基〕-3-〔（2,3-環戊烯並-4-甲鼸胺基-卜吡啶錐）甲基〕-3-晒职-4-羧酸肇之合成 (式 U >，A爲 CH，(：113且 R-爲 NHCH0〉 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X 297公麓） 47 310328 A7 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 B7 五、發明説明（） 簠覆實例1所述之相同II程，但改用0.316克（0.68毫 莫耳>賽弗塔敝及0.110克（0.67毫其耳）2,3-_戊烯並-4-甲醢胺基吡啶（得自躲備寶例14)作爲起姶物質*得到0.136 克檷題化合物之淺黄色固鼸。 M.p. :178t： ~(分解 > NMR (DMS〇-de, 300MHz): 3 2.20 (四裂峯，2H, J=7.2 Hz,環戊烷），2.68 <t, 2H. J = 7.2 Hz,璨戊烷 >, 3.05 (t, 2H, J = 7.2 Hz,琢戊烷 > ,3· 12，3.40 (ABq, 2H, Jg.»=18.5 Hz, SCHa) 3.82 (s, 3H), 5.03 (d, 1H, J = 4.5 Hz, C·-内醯胺-H>, 5.16, 5·33 (dd, 2H, JeeB=15.5 Hz, CHapy>, 5.65 (q, 1H, CT-内 醢胺-H), 6.70 (s, 1H>, 7.20 (s, 2H>, 8.30 (brs, 1H), 8.80 (brs, 1H), 9.08 (d, 1H), 9.58 (d. 1H) 奮例 20 : 7-/3 -〔（Z)-2-(2-胺基 _唑-4-基）-2-(羧丙-2-氧）亞胺基〕乙釀胺基〕-3-〔（2,3-環戊烯並-4-甲醢胺基-卜吡啶錨 > 甲基〕-3-晒羧酸鼸之 合成 (式（I )，A爲 CH，FU爲（CH»)aC00H且 R«爲 NUCH0) 重覆實例1所述之相間製程，但改用2.00克（3.24* 其耳）7-/8 -〔（Z)-2-(2-胺基__ -4-基）-2-(1,卜二甲基 羰甲基亞胺基 >乙酿胺基〕-3-乙酿氧甲基-3-晒明-4-羧酸 及0.53克（3.24毫奠耳）2,3-環戊烯並-4-甲醮胺基吡啶作 為起始物質，得到0.70克檷題化合物之淺黄色固讎（收率 ：38%) 本紙張尺度適用中國國家搮準（€阳）八4規<格（210/297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 Λ 7 Β7 _ 五、發明説明（) Μ·ρ· :179¾ 〜（分解〉 NMR (D.O, 300MHz): 8 1.46 {s, 3H), 1.48 (s* 3H)' 2.30 (b, 2H), 3.03 (ι, 2H), 3.30 (t, 2H, J=7.3 Hz), 3.20, 3.45 (ABq, 2H), 5-06 (d, 1H, J=5.0 Hz), 5.18， 5.38 (ABq. 2H), 5.20 (d> 1H)’ 5.83 (d, 1H), 6.86 (s, 1H>, 8.42 (d, 1H)’ 8.50 (brs, 1H) 冒例21 : 7-卢-〔（Z) -2-(2-胺基噻唑-4-基>-2-甲钃亞胺 乙醢肢基〕-3-〔（2,3-環戊烯並-4-二甲胺®-1_ 吡啶鍚）甲基〕-3-晒钒-4-羧酸鼸之合成 (式（I )，A為 CH，R,為（；1且11·爲 N(CH3)a) 重覆實例1所述之相同製程*但改用0.23兖（0_ 50毫 其耳）赛弗塔散及0.082克<0.50毫其耳〉2,3-環戊烯並~4-二甲胺基吡啶（得自製備實例13>作爲起始物質*得到0.07 克檷題化合物（Δ*與Δ3-異構物〉之淺黃色固黼（收率： △ 3異構物17% > Μ·ρ· :178TC ~(分解） NMR (DMSO-de, 300MHz): δ 2.05 (四裂蹇，2H， J = 7.2 Hz,環戊烷 >，3.00 (t, 2Η，J = 7.2 Hz，環戊烷）, 3.20 (t，2H, J = 7.2 Hz,環戊烷），3.22, 3.40 (ABq， 2H, Jee»=18.5 Hz, SCHa) 3.30 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 5.16, 5.30 (dd, 2H, Jae»=15.5 Hz, CHa-Py), 5.35 <q，1H, JM.5 Hz, CT-内醢胺-H>, 5.60 (q, 1H, C7-内醢胺-H), 6.75 (s, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.20 (brs, 2H), 8.31(d, 1H), 9.45 (d, 1H) 本紙張尺度適用中國國家捸準（〇奶）戍4规格（210'/ 297公鳌） 49 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明说明（） 3LM_22:卜冷-〔（Z)-2-(2-胺基瞎峨-4-基>-2-理亞胺基 乙醢胺基〕-3-〔（2,3-瓌戊烯並-4-甲醯胺基-卜 吡啶蟮）甲基〕-3-明埘-4-羧酸麵之合成 (式 < I >，AJfeCH，R* 爲 Η且 RajSNHCHO> 重覆實例1所述之相同製程，但改用0.442克（1.00毫 其耳〉7-/3 -〔 U>-2-<2-胺基鳙_ -4-基）-2-羥亞胺滅乙酿 胺基〕-3-乙醢氧甲基-3-晒峨-4-羧酸及0.162克（1.00* 其耳〉2,3-琛戊烯並-4-甲酿胺基_旋作麁起始物質，得到 0.108克檷題化合物之淺黄色鬭讎（收率：20%) M.P.:177t：·*(分解） NMR (DMS0-de, 300MHz): a 2.20 (m, 2H), 2.90 (a, 2H), 3.05 (·, 2H), 3.15, 3.45 (ABq, 2H>, 5.03 (q, 1H. J=5.0 Hz), 5.38, 5.58 (ABq, 2H), 5.65 (q, 1H) 6.60 (d, 1H), 7.12 (brs, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.59 (brs, 1H), 8.99 (d. 1H), 9.45 (d, 1H), 11.52 (brs, 1H) 啻例 23 : 7-/3 -〔（Z)--2-(2-胺基 _唑-4-基）-2-甲氧® 胺 乙醢胺基〕-3-〔（2,3-«戊烯並-氰基-卜Itt啶鱔 )甲基〕-3-晒蝌-4-壤醏»之合成 (式（U，A爲 CH，FUJI CH3且 R»蠢 CN> 重覆實例1所述之相同製程，但改用0.426克（1.00毫 其耳〉賽弗塔散及0.085克<0.589毫莫耳）2,3-瓖戊烯並-4-氰基吡啶作為起始物質，得到0.0128克檷題化合物之淺黄 色固醱（牧率：6%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） -50 (请先閲讀背面之注項再填寫本筲) 訂 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印装 310328 A7 B7 五、發明説明（） M.p. :179t：~(分解） NMR (DMSO-d«, 300MHz): S 2.21 (·, 2H), 2.96 (, 2H), 3.12 (·, 2H), 3.13, 3.50 (ABq, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.06 (d, 1H), 5.38. 5.49 (ABq, 2H), 5.66 (q, 1H) 6.60 (d, 1H), 7.12 (brs, 2H), 8.35 (brs, 1H), 8.99 (d. 1H), 9.45 (d, 1H) 審例24 : 7-y8 -〔（Z〉-2-(2-驥基_嶁-4-基>-2-甲氣亞胺 乙醢胺基〕-3-〔（2,3-琢戊烯並-4-(N-羥基羧醚 胺基啶錨）甲基〕-3-晒明-4~羰醣麵之合成

N-OH

' III! III (式（I )，A爲 CH，mCH,且 IU爲 NH2 ) 重覆實例1所逑之相間黼程，但改用0.426克<1.00毫 其耳〉赛弗塔散及0.061克（0.34毫其耳>2,3-珊戊烯並-4-( N-羥基羧醢胺基〉吡啶作為起餘物霣，得到0.029克榧匾化 合物之淺黄色固讎（收率：15%> M.p· :2301 ~(分解） NMR (DMS〇-de, 300MHz): 5 2.20 (a. 2H), 2.96 (·, 2H), 3.10 (·, 2H), 3.10, 3.45 (ABq, 2H), 3.83 (s, 3H). 5.08 (d, 1H). 5,36, 5.49 (ABq, 2H). 5.69 (ς, 1H) 6.80 (brs, 1H), 6.85 (s, 1H). 7.12 (brs, 2H), 7.50 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 9.45 (d, 1H), 10.5 (brs, IH) SJ0L25.： 7-yS -〔（Z>-2-(2-胺基_唑-4-基）-2-甲氧亞胺 乙醮胺基〕-3-〔（2,3-酾戊烯並-4-(4-甲基_唑 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS ) Μ规格（210X297公釐） 51 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) .裝. 訂 310328 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 -2-基）-卜吡啶蝤）甲基〕-3-晒爾-4-嫌醵蘧之合 成/—< l (式（I ) * A爲 CH，1爲(：113且 Ra爲 N^CH3 ) 重覆實例1所述之相间製程，但改用0.426克（1.00« 其耳 >賽弗塔敝及0.20克（0.92*奠耳>2,3-環戊烯並-4M 甲基_唑-2-基）Bft啶作為起始物霣，得到0.25克檷麵化合 物之淺黄色画髓（收率：4496) Μ.ρ· :179t：〜（分解〉 NMR (DMS0-de, 300MHz): δ 2.30 (a, 2H). 2.53 (s. 3H), 3.00 (·, 2H), 3.10 (a, 2H), 3.31, 3,48 (ABq, 2H, ,1 = 17.7 Hz), 3.82 (s, 3H) , 5.03 {d, 1H, J=17.7 Hz) 5.28, 5.48 (ABq, 2H, J=6.2 Hz), 5.65 (q, 1H). 6.70 (s, 1H), 7.22 (brs, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J=6 Hz), 9.29 (d, 1H. J=6 Hz), 9.55 (d, 1H, J=7.2 Hz) 奮例26 ： 7-/9 -〔（Z)-2-(2-胺基瞎唑-4-基>-2-甲«亞胺 乙醢胺基〕-3-〔（2,3-環戊烯並-4-(3-甲基-1.2 4-垮二唑-5-基卜卜毗啶钂> 甲基〕-3-明W-4-羧 _鹽之合成 (式（I >，A爲 CH，R,為 CH3 且 R*爲 重覆實例1所述之相同製程*但改用0 · 426克（1.00毫 其耳〉賽弗塔散及0.16克（0.772毫其耳）2,3-_戊烯並-4-( 3-甲基1,2.4-1«二唑-2-基）Bft啶作爲起姶物質*得到0.05 克樓題化合物之淺黄色固鼸（收率：11%)

0-N CH3 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-IT 線 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 52 五、發明説明（） A7 B7 M.p. :188t：~<分解） NMR (DMSO-d·, 300MHz>: 3 2.28 (·, 2H)， 2.44 <s. 3H), 3.05 (*， 2H), 3.14 (·， 2H) ,3. ,41. 3, 58 (ABq , 2Η· J=12.8 Hz), 3 .86 (s, 3H), 5. 06 (d, 1H, J=4.8 Hz) 5. 16, 5 29 (ABq, 2H, J = 6 .0 Hz) 5-65 (q. 1H), 6. 70 (s, 1H), 7.15 (brs. 2H), 8.58 (d, 1H, J = 6 Hz). 9 • 25 (d, 1H, J~6 Hz), 9.54 (d. 1H, J = 7 .2 Hz} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 奮锎27 : 7-3 - [ U>-2-(2-醭基禳唑-4-基>~2-甲飙亞胺 乙酿胺基〕-3-〔（2,3-璨戊烯並-4-(3-甲基-1,2 4-三唑-5-基）-卜吡睫鰌》甲基〕-3-砸轵-4-羧酸 鹽之合成 (式（I )，A爲 CH，且(U爲 N^CH3 ) 重覆實例1所述之製程，但改用0.426克（1.00*其耳 >竇弗塔散及0.16克（0,772毫興耳>2,3-環戊烯並-4-(3-甲 基1,2,4-三睡-5-基）吡啶作蠢起姶物質，得到0.211克檷 題化合物之淺黄色固讎（收率：45% ) M.p. :181¾ ~(分解〉 NMR (DMS0-(U, 300MHz): 3 2.20 U, 2H)，2.40 (s， 3H), 3.09 (*, 2H), 3.18 (*, 2H), 3.45, 3.88 (ABq, 2H, J=13-8 Hz), 3.85 (s, 3H), 5.06 (d, 1H, J=4.8 Hz) 5.30, 555 (ABq, 2H, J=6.0 Hz), 5.70 (q, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.19 (brs, 3H), 8.35 (d, 1H, J--6.6 Hz), 9.24 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 訂 線 本紙張尺度適用中豳國家標率（CNS ) A4规格（210父297公釐> 53 A7 B7 經濟部中央揉準扃負工消费合作社印— 五、發明説明（） 9.55 (d, 1H, J=8.1 Hz) 謇例28 : 7-/3 -〔（Z>-2-(2-膜基醮_-4-基卜2-甲氣亞胺 乙醢胺基〕-3-〔（2, 3-環戊烯並-4-(1,3,4-噚二 畦-2-基）-卜吡啶錨）甲基〕-3-晒m-4-嫌鼸鼸之 合成 N-W\\ (式（I >，A爲CH，R,悉(：1且R·爲飞〆 ) 重覆實例1所述之相同製程，但改用0.426克U. 00毫 其耳）賽弗塔散及0.165克<0.88毫興耳）2.3-_戊烯並-4-< 1,3,4-晬二唑-2-基）吡啶作為起姶物質，得到0.18克樓鱷 化合物之淺黄色画鼸（收率：35% > M.p. :183t：〜（分解〉 NMR (DMSO-ds> 300MHz): 5 2-29 (·. 2H), 3.19 (», 2H), 3.20 (ι, 2H), 3.65, 3.90 (ABq, 2H), 3.90 (s, 3H), 5.08 (d, 1H, J=4.2 Hz), 5.38, 5-68 (ABq, 2H, J=6.4 Hz), 5.75 (q, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.20 (brs, 3H), 8.45 (d, 1H, J=6.2 Hz), 9.48 (d, 1H, J=6.2 Hz), 9.58 (brs, 2H. CONH, 轉二唑-H> 窗例29 : 7-卢-〔（Z卜2-(2-胺基瞎嶁-4-基卜2-甲氧亞胺 乙醮胺基〕-3-〔（2.3-礙戊烯並"443-甲基-1,2 ,4-»§二唑-3-基 >-卜毗瞍鰌}甲基〕-3-晒矾-4- 羧酸鹽之合成 N〜〇1 (式（I>，R爲 CH，R* 麁 CH,且 R* 爲 N ch3 ) 重覆實例1所述之相同製程，但改用〇· 426克（1.00毫 (請先E讀背面之注意事項再填象本頁) .裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X29·?公釐> 54 經濟部中央檫隼局負工消费合作社印製 A? B7 _____ 五、發明説明（) 其耳）赛弗塔散及0· 16充（0.772毫鸚耳）2,3-擊戊烯並-4-( 5-甲基-1,2,4-拷二BI-3-基）_錠作爲起始物質，得到 0.10克檷賵化合物之搛黄色画讎（收率：22%》 M.p. :188C〜《分解> NMR (DMS〇-d«, 300MHz>: 3 2.29 (, 2f〇. 2‘46 (s, 3H), 3.05 (*, 2H), 3.14 (·, 2H), 3.45, 3.56 (ABq, 2H, J=14.4 Hz), 3.85 (s, 3H), 5.06 (d, 1H, J=4.5 Hz), 5.18, 5-24 (ABq, 2H, J=6.6 Hz), 5.65 (q, 1H), 6.72 (s. 1H), 7.15 (brs. 2H), 8.55 (d, 1H, J=6.6 Hz), 9.25 (d, 1H, J=6.6 Hz), 9.54 (d, 1H, J=7.2 Hz) 爲了銳明本發明化合物之抗生橐效力，_定代裹性化 合物對抗檷準醣種之最低抑制濃度（HIC’s)，並與賽塔奇 定（^«^4^2丨<1丨86)及賽吡能（cefpirone)比較，此二者镞作 爲ij鐵ί合物。 MIC值係使用二德稀釋法澜定：亦邸每種試驗化合物 由初濃度1000毫克/毫升進行二倍集列稀釋；各取其中 1.5毫升匀散於13. 5毫升米勒#禳（Mu Uer Hinton)洋菜培 餐基中，讕至100-0.02«克/毫升；利用垴養基接鼸議度 10T CFU/毫升之禰搴試驗豔種；於37*C下《養18小時。 該試驗使用可誘發尿道想染、呼吸器官想染、皮虜歜 组織感染、血漿感染、1腸感染、中櫬神經条統慼染等之 20種檷_試期tM锺，大部份均可產生/3-内醮联_。所採 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規《格（210X297公釐了 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 55 ^10328 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 A7 B7五、發明説明（） 用之檷準試驗鼸種如下： 格Μ議性細鱸 1. 釀膿鋪球麵A 308 2. 釀腰鍵球豳A 77 3. 屎鏈球囍8b 4. 金黃色葡萄球菌SG 511 5. 金黃色蕕萄球鼸285 6. 金黃色葡萄球菌503 格蘭陰性細_ 7. 大腸桿菌0 55 8. 大腸捍菌DC 0 9. 大腸捍菌DC 2 10. 大腸桿菌TEM 11. 大賜桿® 1507 E 12. 銅綠假單胞囍9027 13. 鋦綠假單胞鯆1592 E 14. 銅線假單胞菌1771 15. 銅綠假單胞菌1771 Μ 16. 鼠傷寒沙門氏鋪 17. 氧克氏桿菌1082 Ε 18. 產氣克氏桿菌1552 Ε 19. 陰溝腸桿豳Ρ 99 20. 陰溝腸桿菌1321 Ε 對抗上述檷準試驗齠種之MIC試驗結果示表2。趨床 上分離之345種K種之MIC值示於表3。 ΙΊ . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、vs 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Ad规格（210X297公釐） 56 五、發明説明（） ο Ο CTV Ο Ο CTv A7 B?

ro cotooooooou>H-*uioo Ο to Ο to Ο W Ν> -......... · · 00ν£>Η-0 OO * ‘ * -J --4 CH5 CvJ (-*-* >—-* £v^ ooouioosjarocoooooo^aNa'Uioo o o ov«o — OlUlO-OOOO — tOISJ oo N to to JiwsOISs) tooo 私各 INJEOU1U1 OtO vji ui sD>—*〇η UlH-*-^〇siDuiU100 ^JUl O OJ O H-* 〇 〇 〇 ooooooootooo 0H-0U10H-W\jnai00000^-3W\J100 OtOCSJCT'COsOOCrvCr'ISi^CON^W-sDOO'XJ OO Ό1 KjJ VJ1 V-Π Kj-i 'JH \JH Vjn ►-«* ♦—* >—* )—41 fSJ> 〇 -s3 00 91 葫 3 s 3K 3E k>~4 o m

OONOOJOO — VjJON O 〜O — OWUl — CO i— OJOvDunO — UJUIO 〇〇〇〇〇〇一〇 OOOOOoaui-4 \〇\〇t^>\D^^oa^os ooooaioovD*— to o o U1 o o o o js> a^. cn m 半 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) OISJOUJOOh—WCT' OU1〇H"*0 — to 办；jD〇\Wai ui ^ oi Oi uj OOOOOOUJO 〇 — OOOUJmM ^O^O*S^\DtO\〇tO0〇 ooun^ooui^uif— g o o o o o — OCOO^OOOCn^ «·*«·«〇« 〇〇!〇H-*〇Ui-v3COtO Cs> ^tOrfa^^OOUlUl

O cn v^D ooooooujo ««•««aea 00000-4 — 4Sfc.S〇^HCfc-t—*00^000 vOOO^D^DW — UI — U1 o o o o I—* H-* >c>· Ο N> Ο O ο cr» 〇"*> to \jy 0000 0 0 — 0 o o o o ro ο oi to co η- 〇s ui un \jJ KjJ «sD Ui OOOOO — U1N K> N3 H- to C\J \D ON OO UIUIUJUIUIUIW — o o o o IS> K> <0002 <P002 250 0.391 0.391 0·098 PS7 0.098 P013 0049 0098 12.5 12.5 12.5 1.563 0.195 1.563 0049 12.5 0007 19 PI P002 12.5 0W91 0.781 o.s p 195 0.781 0.025 P391 0.781 loo 50 50 1.563 0.391 3.125 0.781 to5 0.098 25 經濟部中央梂準局負工消費合作社印製

oooooooowooooowro CD CD -"Jl t--4 CD VjJ "**si p^* η-* CI5 CD CD1 CO ,sDO〇v〇v<^ss〇〇〇c〇%D〇vD'sOsODO U1

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U1 OO OO U1 t—* n ΓΟ o o o \J\ o o JX vX> 〇 〇〇 o 0-004 0b98 25 0391 一 0.781 一 Pi95 0013-ob25 0.S9 P049 0.025 3.125 L563 0.391 0.195 0.025 3.125 0.025 3.125 0.013

cefpl —«.OS 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 57 五、發明説明（） A7 B7

藝癱箱鼸(28 灞讯猶««(20) D_«® I <20> D««itI (19> 雅黴_«_鼸(20) 嫌姻醪醱I U9) 鐳姻薄® I U9) ««鼸 I {2S 霪錤》I (17) 讕«»1 <20) 颥媒翳I {23 镛汧«鈽m»(5) 鷗突冰势》{6> 谢脚)«赛醱<4) 晦»««鼸(5) —演掛》猶||<20) h-ffi«_^«嫌拂洋«««( 19} aeRSA{KAISTH15) MRSAQonsei univ.xl?) ATCSS _ΗΪ逑(Kfssis薄) 0 w 踎铕±冰海N-Kiai 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 100 0 781—100.000 78T100.0S 000-100.000 013-100.000 §2—0 0B丨0 007丨 3 013—0 004—0 007—0 025—0 §7—0 007 05 125 025 SQO i 098 391 007-25000 P013r563 0.025-0.391 002510049 12.500-100· 000 6.250二00.000 P7OOT12U00 0.781-12.500 0.781-12.500 0025 0.025oos 25.0 50.000 3.125 1.55 1.55 0025 pi 0.025 0049 P013 0.049 P013 P049 0.025 12.500 12.500 100 0.098 «—-I· h»» H-* toooo 一 — OVJH UlOOOOOOOO^-OOINJO^iTsCvJOOOOO 〇〇〇〇-^〇〇〇〇ui〇〇〇icorouiooooo OOOOOO^D^^CO^^DOOVJIUIOO 'X>^v0 OOOOH-OO^DWvjnWOO-JOOOOO oo^oo 0013-1.563 0.0259391 0025-0.049 12.500 100000 6.250-100.000 0.78T12.500 P78T12.500 p7ooTi2.500 0.007125000 0002-0007 0-013,0· 195 0.007—3.125 0013-0.025 0.004-00900 P007I0049 0.025—0.0900 0.007-0.391 P781-100.000 0.781-100.000 0013-lop 000 0.013-100.000 經濟部中央梂準局貝工消费合作杜印震

OtO^C^OOOOOOOOOH-^V-UUltOOOO ooiDoroooooooooown^^ounooo \〇 uicnH-tot—^^corsiocs^cnrots^o N>ts^rsj 〇〇 oouucnujvjosjJUiuid^uiwcnoio ui^ncn 0,04'sd 0.049 0049 250Koooo 6.250 6.250 f'250 12.500 P007 0.Q49 1.563 0025 0.291 0.291 0.09OOI 0.09OOI 500001 500001 100.0001 25-0001 本紙張尺度遥用中國國家標準（CNS > Α4规格（210Χ297公釐） cefpirosΒΚ^3^Π>^Γ MIC 0 画 MIC 50 MIC 90 MIC 攤醒 MIC 50 MIC 90 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 58 310328 A7 B7 五、發明説明（） 由上述结果可見，本發明頭孢«索化合物相較於已知 之頭孢豔索化合物，在對抗格黼_性及格M_性細釀上通 常具有優越之抗生素活性。尤指實例3與5化合物對MRSA (Yonsei大學}具有令人意外之強力抗生素活性，MRSA對賽 批能（cefpirone)呈現抗性。 為了更明確說明本發明化合物之曄床效力*澜試其對 /3 -内醢胺酶之安定性及對抗金身性感染之坑生索活性， 其结果分別示於表4與5。 試驗中，使用自陰溝腾禅醣P77中分鑣之0 -内鐮胺酶 *並使用賽弗拉定（cefalolidine)作爲對照用之參考化合 物。 表4 相對水解作用（單位： 抗生索（10〇μ·〉 泠-内鼸胺酶 賽弗拉定 實例3 化合物 険溝腸榫菌Ρ77 100 0.0 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印裝 使用小白鼠测試對抗全身性慼染之抗生素活性t亦邸 為小白鼠經腹膜内投與0.3毫升含有致死爾曇之細_之艟 種溶液，然後續肌内投與5至ϋ.078毫克/公斤試驗化合物 。以槪率統計法（probit aethotO計算PDee。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297.公釐） 59

A7 B7 五、發明说明（） 表5 對抗全身性®染之抗生素活性 轼驗醣種 itt SI i3C itt (可倍P ll( f實克/3Afb斤舍)物I 醸議鍵球《 肌内注射 0,29 I (0. 19-0.43) 1 實例3與5之化合物之急性毒性試驗顯示*本發明各 化合物經肌内注射時，其1^99通常离於3000毫克/公斤。 雖然本發明己就上述明確具讎實施例加Μ說明 > 但 了解，各種修飾與變化仍可進行，且仍在下列申請專利範 園所定義之本發明範醒内。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 訂 線 經濟部中央橾率局貝工消費合作社印製 60 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ 297公釐）

Claims (1)

1. 310物—公告本 禰充 年 Η (*[ ΑΒ Β8 C8 D8 申請專利範圍 第84105090號專利申請案申减專利範圍修正本 修正日期：3 6年 1 . 一種具有下列通式（I )之領孢鍾素化合物及其一 物及醫藥上可接受之鹽類：

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印策 其中： A為CH或N ; R 1為氫、C t - C 3烷基、C丨-C 3 _化烷8、（：.1-(：5烯基、 或（^-(：5直鐽或分支羧基；a R 2為胺基、甲_胺基.乙醯P2基' 甲氣谶胺基或--任 擇地為一或二値Ci-C 3烷基所取代之胺基； 氰基；或 __C/X 基團（其中X為氣、硫或烴胺基，或二氳基 Y ;且丫為羥基' CrCn烷氣基.胺基> G-Cs —级 烷胺基，甲醯胺基、或受醯基保護之胺基’或經 含有氣或硫原子之雜環収代之胺甚·或腺基' m 基、甲_阱基、或受醯基保護之阱基•但其限制 條件為當X為二氫基丨〗γ為羥基時，R !不為甲基i ;或 一具有F列通式之1園： -I -- 1IH - -- 訂 本纸張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 310328 A 8 B8 CB 1)8 六、申請專利範圍 ,a2-a4 為2 · A4 at 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (其中R 3為氫或甲基；A 2為®、氣或硫；A 3為氮 或氧；且A 4為氮或蹒>。 如申請專利範圍第1項之化合物，其係.醒自： 7-/3 -〔（Z)-2-(2-胺基_唑-4-基卜2-甲氧亞胺乙醯 胺基]-3-〔（2 , 3-環戊烯並-4-乙氣羰基-卜Btt啶鎰i 甲基〕-3-哂帆-4-羧酸鹽； 7-/3 -〔（Z) - 2- (2-胺基瞎唑-4-基）-2-甲氣亞胺乙醯 胺基〕-3-〔（2,3-環戊®並-4-羧基-卜吡啶鎌）甲基 〕-3-哂帆-4-羧酸鹽； 7-/S -〔（Z)-2-(2-胺基睡唑-4-基）-2-甲氣亞胺乙醯 胺基〕-3- : (2,3-環烯並-4-胺基甲醯基-卜咄啶錐 )甲基〕-3-哂帆-4-羧酸·; 7-召-〔（Z卜2- t 2-胺基噻唑-4-基）-2"甲氣亞胺乙醯 胺基〕-3- : (2,3-環）戈烯並-4-甲氣羰基-1-吡啶賴） 甲基]-3-哂帆-4-羧酸鹽； 7-/3 -〔（Z) -2 - <2-胺基0*唑-4-基！ - 2-甲氣亞胺乙醯 胺基〕-3-〔（2,3-環戊烯並-4-硫胺基甲醯基-1-吡啶 '1. 鐘 > 甲基〕-3-哂帆-4-羧_翻； 7-/3 -〔（Z卜2-(2-胺基_脞-4-基）-2-甲氣亞肢乙醯 胺基〕-3-丨：（2，3-環戊_並-4- (H-甲基胺基甲醯基-1 -Ptt啶錨）甲基:：-3-哂帆-4-袋酸騷； 7-/3 -〔（Z) -2- (2-胺基_唑-4-基）-2-甲氣亞胺乙醯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) n^i ^^^^1 —US ^^^^1 n^— tust Mmtl (^n 1 i nn —1— I ^-3 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X2nt ) S10328 A B c D 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 胺基]-3-〔（2 , 3-環戊烯並-4-甲II胺甲德-卜fltt啶編 )甲基]-3-哂帆-4-羧酸鹽； 7-/?-:(2)-2-(2-胺基_唑-4-1)-2-甲氣亞胺乙_. 胺基〕-3- ί (2, 3-環戊烯並-4-甲醯肼膜基-卜吡啶· )甲基]-3-哂帆-4-羧酸鹽； 7-/3 - : (Ζ卜2 - (2-胺基_唑#4- 1卜2-甲氣亞胺乙薦 胺基〕-3-〔（2,3-環戊烯並=-4-( N-U-羧甲基瞎唑-2-基）胺羰基）-1 -吡啶錨）甲基：-3-哂帆-4-菝酸鹽； 7-/3 -〔（Z ) - 2- (1：卜胺基1!塞唑-4-基卜2 -(羧丙-2-氣亞 胺乙醯胺基：-3M (2,3-環戊«並-4-胺基甲醯基-卜 吡啶錨）甲基丨-3-哂帆-4 -羧酸鹽； 7-/9 -〔（Z) -2 - (5-胺基-1，2,4-11塞二唑-3-基卜2 -甲氣 亞胺乙醯胺基〕-3 - [ ( 2 , 3 -顋戊烯並~4 -胺*甲醯基-1_ S比淀鎌）甲基」-3 -哂#1 - 4 -拷_鹽； 7-/3 -〔（Z ) -2- ί2-胺基瞎0坐-4-基）-2-乙氣亞胺乙醯 胺基〕-3- : ¢2,3-環戊烯並-4-胺基甲醛基-卜枇啶鍋 .)甲基〕-3-哂帆-4-羧酸鹽： 7-/3-〔（2)-2-«2-胺基〇_脞-4-基）-2'-鱲乙氧亞胺乙 醯胺基）乙醯胺基]-3 - (2，3 -環戊烯並-4 -胺基甲醯 基-1 -H比啶鎌）甲基〕-3-丨晒帆-4-羧酸鹽； 7-卢-〔（Z) -2- (2-胺基晦唑-4-基）-2-〖2-丙烯-卜氣 亞胺基）乙II胺1Π -3- : (2, 3-琛戊烯並-4-胺基甲醯 基-卜吡啶鎌）甲基〕-3-哂帆-4-:俊酸IS; 7 - /3 - ί ί Z ) - 2 - ί 2 -胺基晻睡-4 - ® ：· - 2 -申1亞胺乙醯 -3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2ίΟΧ 297公釐） 310328 AS B8 C8 D8 々、申請專利範圍 胺基]-3~〔（4-胺基-2,3-琿戊烯並啶鎌）甲基 〕-3-哂帆-4-羧酸鹽： 7-/3 -〔（Z) - 2- (2-胺基瞎唑-4-基）-2-甲氣亞胺乙g 胺基〕-3- (4-乙S胺基-2,3-環戊烯並-1-批¢1鍋） 甲基〕-3-哂帆-4-羧酸IS ; 7-/3 -〔（Z )-2-(2-胺基睡吨-4-基）-2-甲氣亞胺乙II 胺基〕-3- i (2 ,3-環戊烯並-4-甲氣羰胺1-1-吡啶_ )甲基〕-3-哂帆-4-羧酸S ; 7-/3 - ί (Z) -2 - (2-胺基瞎唑〜丨-基）-2-甲氣亞胺乙_ 胺基〕_ 3 - ( 2 , 3 -環戊烯並-4 -甲31胺基-1 - H比疲鐵； 甲基〕-3-哂帆-4-羧酸鹽； 7-；β -〔（Z)-2-(2-胺基 _唑-4-基）-2-(羧丙-2-氯亞 胺基）乙醯胺基]-3-〔（i:,3-環戊烯並-4-甲醯胺基-1 -吡啶鐵）甲基〕-3-哂帆-4 -羧酸IS ; 7-/3 -〔（乙）-2 -丨2-胺基_唑-4-基卜2-甲氣亞胺乙醯 胺基〕-3- [ (2, 3-環Γ艾烯並-4-二甲胺基Htt啶鐵） 甲基〕-3-哂帆-4-羧酸鹽； 7-/3 -〔（Z) -2- (2-胺基_唑-4-基卜2…羥亞胺乙醯胺 基〕-3-〔（2,3-璟戊熥並-4-甲醯胺1-卜0比啶錯）甲 基〕-3-哂帆-4-羧酸鹽； 7-召-UZ) -2- (2-胺基_唑-4-基卜2-甲《亞胺乙醯 胺基〕-3- [ (2, 3-環丨戈tit並-4-氰基-卜吡啶_)甲基 :-3-哂帆-4-羧酸鹽； 7 - /3 -〔 I: Z ) - 2 Μ 2 -胺S _唑:丨 '基:：）-2 -‘甲氣亞胺乙醯 本紙浪尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X21?7公* ) fti- fn^t nn^— 一 n^n —^ϋ —HI— In n ftm* 一 Θ ml mfl (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 8 2 3ο ί 3 8 88 8 ABCD 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 胺基]-3-〔（2,3-環戊烯並-4-(N-羥基羧醯胺基-1-吡啶鐵）甲基：：-3-哂帆-4 -羧酸鹽； 7-/S -〔（Z) -2- (2-胺基Of SI坐〜卜基）-2-甲氣亞胺乙醯 I女基〕-3 _ L ( 2 , 3 _環戊铺並-' 4 - ί 4 -甲基瞎睡~ 2 -基）-I -吡啶鎌）甲基]-3-哂帆-4-菝酸鹽； 7-/3 -〔（Ζ) -2- (2-胺基瞎唑^4-11 ) -2-甲氣亞胺乙醯 胺基]-3- : (2, 3-環戊烯並-4-(3-甲基Π , 2, 4-哼二 唑-5-基）-卜咄啶錨）甲基]-3-晒帜-4·.诗酸鹽； 7-/3 -〔（Z) -2 - (2-胺基晻唑-4-基卜2-甲氣亞胺乙醯 胺基〕-3 - 丨2 , 3 -環戊t希並~ ·4 - ( 3 -甲基-1，2 , 4 -二.唑~ 5-基）-卜吡啶鍩Ϊ甲基]-3-晒帆-4-羧酸鹽； 7-/3 -〔（Z )-2-(2-胺基晴唑-4-基）-2-甲氣亞胺乙S 胺基〕-3 -〔（ 2 , 3 -環戊烯並-4 - ί 1 , 3 , 4 - _ 二唑-2 -基； -1-卩比啶鐵）甲基〕-3-哂帆-4-羧酸鹽；及 7-/3 -〔（Ζ) -2- (2-胺基Β塞唑-4-基）-2-甲氣亞胺乙醯 胺基]-3- [ (2, 3-環戊烯並-4-(3-甲基-1,2,4-0号二 唑-3-基）-1-吡啶鐵）甲基〕-3-哂帆-4-菝酸鹽 3 .如申請專利範圍第1項之ib合物，其中该翳藥上可接 受之鹽類為該化合物之一硫酸鹽衍生物 4. 一種製備如申請專利範圍第1項所界定，之具有通式 (I )的化合物之方法，其包括使一具有通式（I )之化 合物或其鹽類與一具有通式（HI :) 2化合物起反應： 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) j m —1 - j-i- ......I、一oi-1 - - - -ii I 1-1-^ -I fm im Bn^i vn ΛΜΜΙ 910328 8 8 8 8 ABCD

   A、R t與R 2具有與申諳專《範S鏟1項中之相同定義 ;且Z為鹵素或乙醯氣基' 5 . —種製備如申請專利範圍第1項所界定之具有通式 (I >的化合物之方法，其包括由令一具有通式ί V )之 化合物或其酸加成鹽與一呉有逋式（[V I之化合物或其 活性衍生物起反應：,〇Ri R4HN—^

   "A 0

   (IV) 其中A、R t與R 2具有與申®專利範圍第1項中之相同 定義；且h為氫或胺基保護甚團 一種具有下列通式（V )之it合物： HI m nn in 1^1 ml nn nn Ϊ* I ^ i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋

   R2 (V) 其中r 2 a有與申請專利®圍笔1項之相冏定義 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 310328 ABC 8 #、申請專利範圍 7 . —種供用於治療因細_感染而造成之疾病的醫_組合 物，其包含一有玫量之一如申請專利範_第1項之化 合物或其衍生物以及-醫藥上可接受之載體.. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) * —Bn 1¾ /^/ —HI— tuit T n n · -° 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X29,公釐,)