KR900005112B1

KR900005112B1 - 2-옥소-1-아제티딘술폰산 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR900005112B1
Application number: KR1019830002380A
Authority: KR
Inventors: 스스무 나까가와; 후미오 나까노; 료스께 우시지마; 이꾸오 이와쯔끼; 슈이찌 이와다레
Original assignee: 반유세이야꾸 가부시끼가이샤; 이와다레 고이찌
Priority date: 1982-05-31
Filing date: 1983-05-30
Publication date: 1990-07-19
Also published as: EP0095778B1; SU1195908A3; EP0095778A1; DE3364927D1; KR840004746A; HU189290B; CA1203806A

Abstract

내용 없음.

Description

2-옥소-1-아제티딘술폰산 유도체의 제조방법

본 발명은 신규의 아제티딘술폰산 유도체 및 그 염의 제조방법에 관한 것이다.

보다 상세하게는 본 발명은 하기 일반식(1)로 표시되는 광학 활성 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그 염의 제조방법에 관한 것이다.

(상기 식에서, R은 직쇄 또는 측쇄 C₁~C₄알킬기, C₃~C₄알케닐기, C₃~C₄알키닐기, 카르복시메틸기, 시아노메틸기, 카르복시로 치환될 수 있는 C₃~C₆시클로알킬기, 카르복시-치환된 C₁~C₅알칼기, 벤질기 및 페닐기로 이루어진 부류로 부터 선택된 기이다.)

식(1)에 도시된 것처럼, 본 발명의 신규 화합물은 α-플루오로메틸기가 2-아제티디논 고리의 4-위치에, β-아실아미노기가 3-위치에 결합하여 서로 트랜스 배열(3S,4R)을 이루는 입체화학 구조를 갖고 있다. 일반적으로, 2-아제티디논 고리의 3-위치에 위치한 아실아미노 성분의 옥시이미노기는 E 또는 Z 기하학적 구조를 가질 수 있으나, 본 발명의 화합물은 식(1)에 도시된 것처럼 Z 구조를 갖는다. 본 발명의 신규 화합물은 상기의 구조 특성을 갖는 식(1)에서 상기 정의된 =N-OR을 갖는다. 이러한 구조를 갖는, 본 발명에 따른 식(1)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그 염은 신규한 화합물이며 문헌에 발표되지 않았다.

최근, 2-아제티디논 골격의 3-위치에 아실아미노기를 갖는 모노시클릭 β-락탐 항균 물질 및 1-위치에 술폰산기를 갖는 모노시클릭 β-락탐 항균 물질이 각각 [A. Imada et al, Nature, 289, 590(1981) 및 R.B. Sykes et al, Nature, 291, 489(1981)] 발견되었고, 후에 모노박탐이라 명명되었다. 많은 모노박탐 유도체들은 천연 β-락탐으로 부터 또는 합성수단에 의해 제조되었다. 예를들면, 본 출원의 첫번째 우선권 주장일 전에 이러한 화합물들은 일본 특허 공개공보 제164671/1980호(1980.12.22 공개됨), 164672/1980호(1980.12.22), 125362/1981호(1981.10.1; 대응 영국특허 제2071650호), 133259/1981호(1981.10.18), 133260/1981호(1981.10.19), 135465/1981호(1981.10.22), 138169/1981호(1981.10.28) 및 139454/1981호(1981.10.30)에 제시되었다.

또한, 본 출원의 첫번째 우선권 주장일 후이나, 두번째 우선권 주장일 전에 이러한 화합물들은 일본특허 공개공보 제98258/1982호(1982.6.18에 공개됨), 118560/1982호(1982.7.23), 131758/1982호(1982.8.14), 131759/1982호(1982.8.14), 175162/1982호(1982.10.28 ; 대응 유럽특허 제61763호), 212179/1982호(1982.12.27), 8060/1983호(1983.1.18), 및 18381/1983호(1983.2.2)에 제시되었다.

그러나 이러한 특허 문헌들은 본 발명에 따른 식(1)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그염을 제시하는데 실패하였다.

본 발명자들은 식(1)의 신규 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그 염류들이 존재할 수 있음을 발견하였고, 이러한 화합물 합성에 성공하였다. 또한 본 발명자들은 이러한 화합물들이 우수한 항균 활성을 지니고 항균제로 매우 유용함을 밝혀내었다.

본 발명자들의 연구에서 식(1)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그 염은 좋은 수율로 쉽게 제조될 수 있고, 세균감염의 치료 및 예방에 유용하다고 밝혀졌다.

그러므로 본 발명의 목적은 식(1)의 신규 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그 염을 제공하는 것이다.

본 발명의 두번째 목적은 상기 화합물 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 세번째 목적은 활성성분으로서 이러한 화합물을 함유하는 항균제를 제고하는 것이다.

상기 및 그 밖의 다른 목적과 본 발명의 장점은 하기의 설명을 더 며액해질 것이다.

본 발명의 광학 활성 화합물은 하기 일반식(1)로 나타낸다.

식(1)의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 그 염의 형태로 존재할 수 있다.

식(1)에서 R을 위한 C₁~C₄알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 이소부틸이 있다. 식(1)에서 R을 위한 C₃~C₄알케닐 또는 알키닐기의 예로는 2-프로페닐, 2-부테닐, 2-프로피닐, 및 2-부티닐이 있다. 카르복시에 의해 치환될 수도 있는 C₃~C₆시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-카르복시-1-시클로프로필, 1-카르복시-1-시클로부틸, 1-카르복시-1-시클로펜틸 및 1-카르복시-1-시클로헥실이 있다. 식(1)에서 R을 위한 카르복시-치환된 C₁~C₅저급 알칼기의 예로는 카르복시메틸, 1-카르복시-1-메틸에틸, 1-카르복시-1-메틸프로필, 1-카르복시-1-메틸부틸, 및 1-카르복시-1-에틸프로필이 있다.

R 기의 바람직한 예로는 직쇄 또는 측쇄 C₁~C₃알킬기, C₃알케닐 또는 알키닐기, 카르복시-또는 시아노-메틸, 시클로펜틸, 1-카르복시-1-(C₃~C₆시클로알킬기), 및 1-카르복시-1-메틸(C₂~C₃알킬기)가 있다.

본 발명에 따른 식(1)의 광학 활성 화합물의 특정 예를 하기에 제시한다.

(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-에톡시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-n-프로폭시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-이소프로폭시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-n-부톡시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-이소부톡시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(2-프로페닐옥시이미노)아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(2-부테닐옥시이미노)아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(2-프로피닐옥시이미노)아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(2-부티닐옥시이미노)아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-시아노메톡시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-시클로프로필옥시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-시클로부틸옥시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-시클로펜틸옥시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-시클로헥실옥시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시-1-시클로프로폭시이미노)아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시-1-시클로부톡시이미노)아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시-1-시클로펜톡시이미노)아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시-1-시클로헥실옥시이미노)아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시-1-메틸프로폭시이미노)아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복실-1-메틸부톡시이미노)아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-벤질옥시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산, 및 (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-페녹시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산.

상기 예시된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 또한 인용할 수 있다. 이러한 염의 예로는 무기 및 유기산염이 있다. 염의 특정 예로는 나트륨 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염 ; 칼슘 및 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염 ; 암모늄 염과 같은 무기아민염 ; 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 테트라부틸암모늄, 및 프로카인염과 같은 유기아민염 ; 염산, 부롬수소산, 황산, 인산 및 질산염과 같은 무기산염 ; 아세트산, 락트산, 프로피온산, 말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산 및 이세티온산염과 같은 유기산염 ; 및 아르기닌, 리신, 아스파르트산 및 글루탐산염과 같은 아미노산염이 있다.

일반식(1)의 광학 활성 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그 염은 하기 일반식(A)로 나타내는 화합물을 하기 일반식(B)로 나타내는 화합물의 카르복시기(-COOH)의 활성화로 생성된 반응성 유도체와 반응시키고, 일반식(A)의 화합물에서 R¹이 수소원자일때 반응 생성물을 술폰화시킨 다음, 보호기를 제거함을 특징으로 하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

(상기 식에서, R¹은 수소원자, -SO₃H 또는 -SO₃H의 무기산염 또는 유기아민염을 나타내고, R²은 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내며, R은 상기 일반식(1)에서 정의한 바와 같으며, R이 카르복시치환체를 갖는다면, R은 카르복시기에 대한 보호기에 의해 보호된다.)

식(A)의 화합물에서 R¹이 -SO₃H일때, 그 무기산염 또는 유기산염의 예로는 무기알칼리염, 예를들어, 리튬, 나트륨 및 칼륨염과 같은 알칼리금속염 및 칼슘, 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염 ; 유기아민염, 예를들어 트리메틸아민, 트리에틸아민염과 같은 트리알킬아민염, 및 피리딘, 피콜린, 루티딘 및 테트라-n-부틸암모늄 염과 같은 4급 암모늄염이 있다.

식(B)에서 R²로 표시된 아미노기의 보호기는 수소원자 또는 통상의 N-보호기일 수 있다. 예로는 벤질, 벤즈히드릴, 4-메톡시벤질 및 3,4-디메톡시벤질, 테트라히드로피라닐기, 치환된 페닐티오기, 치환된 알킬리덴기, 치환된 아르알킬리덴기, 치환된 시클로알킬리덴기, 및 아실기와 같은 치환된 또는 비치환된 아르(저급)알킬기를 포함한다. N-보호기로서 적합한 아실기의 특정 예로는 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸 및 트리플루오로아세틸과 같은 치환된 또는 비치환된 저급 알카노일기 ; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 1-시클로프로필에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 및 2-피리딜메톡시카르보닐과 같은 치환된 또는 비치환된 저급알콕시카르보닐기 ; 벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, 및 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 치환된 또는 비치환된 아르(저급)알콕시카르보닐기 ; 8-퀴놀릴옥시카르보닐기 ; 숙시닐기 ; 및 프탈로일기가 있다. 아미노기와 규소 또는 인화합물 사이의 반응 생성물도 또한 N-보호기의 범위안에 있다. 이러한 규소 또는 인화합물의 예로는 트리메틸실릴클로라이드 또는 디페닐포스핀산 클로라이드가 있다.

식(B)의 화합물에서 R이 카르복시 치환체를 지닐때 카르복실의 보호기는, 예를들면 에스테르기이다. 이러한 에스테르기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 t-부틸 에스테르와 같은 알킬 에스테르 ; 비닐 및 아릴 에스테르와 같은 알케닐 에스테르 ; 에티닐 및 프로피닐 에스테르와 같은 알키닐 에스테르 ; 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸, 1-메톡시에틸 및 1-에톡시에틸 에스테르와 같은 알콕시알킬 에스테르 ; 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 이소프로필티오메틸 및 에틸티오에틸에스테르와 같은 알킬티오알킬 에스테르 ; 2-요오드에틸 및 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르와 같은 할로알킬에스테르 ; 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 2-아세톡시에틸 및 2-프로피오닐옥시메틸 에스테르와 같은 알카노일 옥시알킬에스테르 ; 메실메틸 및 2-메실에틸 에스테르와 같은 알칸술포닐알킬 에스테르 및 벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 페네틸, 트리틸, 벤즈히드릴, 비스(메톡시페닐)메틸 및 3,4-디메톡시벤질 에스테르와 같은 치환된 또는 비치환된 아랄킬 에스테르가 있다.

식(B)의 화합물의 카르복실기(-COOH)의 활성화로 생성된 반응성 유도체의 예로는 산클로라이드, 활성 에스테르, 활성아미드 및 산무수물이 있다. 이러한 반응성 유도체를 생성시키는 방법은 그 자체로서 알려져 있다. 산 클로라이드는 일반식(B)의 화합물을 5염화인, 3염화인, 티오닐클로라이드 옥살릴클로라이드, 포스겐 및 빌스 메이어(Vilsmeier)시약과 값은 적당한 염소화제와 접촉시켜 수득할 수 있다.

활성 에스테르의 예로는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 프로파르길, 4-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐 및 메실페닐 에스테르 ; 및 1-히드록시-2-(H)-피리돈, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시-5-노르보넨-2,3-디카르복시이미드와의 에스테르가 있다. 예를들어 이들 에스테르는 식(B)의 화합물과 알콜, 페놀, 또는 N-OH 화합물을 DCC와 같은 축합제 또는 염산, 황산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 산촉매와 같이 처리하여 얻을 수 있다.

활성 아미드는 피라졸, 이미다졸, 4-치환 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 및 벤조트리아졸과 같은 산아미드일 수 있다. 예를들어 이들은 식(B)의 화합물을 카르보닐디이미다졸과 같은 시약으로 처리하여 얻을 수 있다.

산무수물의 예는 치환된 인산 혼합 무수물(예 : 디알킬인산 혼합무수물, 페닐 인산 혼합무수물, 디페닐인산 혼합무수물, 디벤질인산 혼합무수물 및 할로겐화 인산 혼합무수물), 디알킬이인산 혼합무수물, 아황산 혼합무수물, 티오황산 혼합무수물, 황산 혼합무수물, 알킬카르본산 혼합무수물, 지방족 카르복실산(예 : 피발산, 펜타노산, 이소펜타노산, 2-에틸부타노산 또는 트리클로로아세트산) 혼합무수물, 방향족 카르복실산(예 : 벤조산) 혼합무수물 및 대칭산 무수물이 있다. 이러한 산 무수물은, 예를들어 식(B)의 화합물의 무기산 또는 유기 아민산염을 상응하는 화합물의 반응성 유도체로 처리하여 얻을 수 있다.

산클로라이드는, 예를들어 반응에 역영향을 주지 않는 용매 또는 용매혼합물 (즉, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 벤젠 및 톨루엔)에서, 반응온도 -40~100℃, 바람직하게는 -20~20℃로 식(B)의 화합물을 몰양 1~10배, 바람직하게는 1~1.5배의 염소화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 활성 에스테르는 반응에 역영향을 주지않는 용매 또는 용매 혼합물에서, 식(B)의 화합물 몰당 축합제 1~1.2몰 존재하에, 반응온도 -30~40℃ 바람직하게는 -10~25℃에서 식(B)의 화합물을 상응하는 몰양 1~1.2배의 알콜, 페놀 또는 N-OH 화합물가 반응시켜 제조할 수 있다. 용매의 예로는 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트, 및 N,N-디메틸포름아미드가 있다. 축합제의 예로는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드, N,N'-디에틸카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드 및 N-에틸-N'-(3-디메틸-아미노프로필)카르보디이미드가 있다.

활성 아미드는 반응에 역영향을 미치지 않는 용매 또는 용매 혼합물(예 : 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 에틸아세테이트, 또는 N,N-디메틸포름아미드)에서, 반응온도 -30~40℃, 바람직하게는 0~25℃에서 식(B)의 화합물을 몰양 1~1.2배의 카르보닐디이미다졸과 같은 반응성 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.

산무수물은 반응온도 -30~20℃, 바람직하게는 -15~0℃에서, 반응에 역영향을 미치지 않는 용매 또는 용매혼합물(예 : 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 에틸아세테이트 및 N,N-디메틸포름아미드)중에서 몰양 1~1.1배의 디페닐포스포릴클로라이드, 무수황산, 알킬클로로포르메이트, 지방족 카르복실산클로라이드와 식(B)의 화합물의 무기염 또는 유기아민염을 반응시켜 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 식(1)의 화합물은 식(A)의 화합물을 나중에 카르복실기(-COOH)의 활성화로 생성되는 식(B)의 화합물의 반응성 유도체와 반응시키고, 식(A)의 화합물에서 R¹이 수소원자일때, 반응 생성물을 술폰화시킨 다음, 보호기 R²를 제거함으로써, 쉽게 제조할 수 있다. 식(B)의 화합물에서 R이 보호 카르복실기 일때, 카르복실기의 보호기는 R²의 제거와 동시에 제거된다. 그러므로 보호기를 제거하기 위해 여러단계가 반드시 필요하지는 않다.

식(A)의 화합물과 식(B)의 화합물의 반응성 유도체와의 반응은 하기에 따라 수행할 수 있다.

반응온도 및 반응에 사용되는 용매, 시약과 같은 반응조건은 식(A)의 화합물 및 식(B)의 화합물의 반응성 유도체의 형태에 따라 적절히 선택한다. 예를들어, 활성 에스테르 또는 활성 아미드를 반응성 유도체로서 사용할때, 반응성 유도체의 제조에서 반응 혼합물로 부터 그것을 분리하거나 분리하지 않으면서 식(A)의 화합물 몰당 1~1.5몰 양으로 사용한다. 반응은 -30~40℃, 바람직하게는 -10~30℃에서 수행한다. 이러한 조건하에서 반응은 쉽게 진행된다. 식(B)의 화합물의 반응성 유도체가 산클로라이드 또는 산무수물일때, 반응은 바람직하게 탄산 알칼리금속염, 또는 유기아민, 예를들면 트리메틸아민 또는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린과 같은 트리알킬아민의 존재하에 수행한다. 반응성 유도체는 식(A)의 화합물의 몰당 1~1.5몰 양으로 사용한다. 반응은 -30~40℃, 바람직하게는 -20~10℃온도에서 쉽게 진행된다.

용매는 반응에 역영향을 주지 않는 것이어야 하며, 예로는 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 에틸아세테이트 및 N,N-디메틸포름아미드가 있다. 이러한 용매를 혼합물로서 사용할 수 있고, 그렇지 않으면 친수성인 이런 용매들을 물과 결합하여 사용할 수도 있다.

반응 후, 얻어진 생성물은 용매추출, 재결정 및 크로마토그래피와 같은 본래 알려진 분리 및 정제장치에 의해 수득할 수 있다.

R¹이 수소원자인 식(A)의 화합물을 사용하는 경우, 상기에 따라 수득한 반응 생성물을 술폰화시킨 다음 보호기 R²를 제거한다. 술폰화 반응은 무수황산 또는 무수황산의 반응성 유도체와 같은 술폰화제를 사용함으로써 수행한다. 무수황산의 반응성 유도체의 예로는 무수황산-피리딘, 무수황산-디옥산, 무수황산-트리메틸아민, 무수황산-피콜린, 무수황산-루티딘, 및 무수황산-N,N-디메틸포름아미드 등이 있다. 분리되어 제조된 이러한 착화합물을 사용하는 대신 예를들어 시약으로서 트리메틸실릴 클로로술포네이트 및 피리딘을 사용하여 용기내에서 제조할 수도 있다.

술폰화 반응에서, 술폰화제는 술폰화 될 반응생성물의 몰당 1~3몰, 바람직하게는 1~2몰 양으로 사용한다. 반응온도는 일반적으로 0~80℃, 바람직하게는 10~40℃이다. 반응은 디옥산, 테트라히드로푸란, 메틸렌클로라이드, 피리딘 및 N,N-디메틸포름아미드와 같이 반응에 역영향을 주지 않는 용매를 단독으로 또는 혼합하여 사용함으로써 수행할 수 있다.

반응후, 술폰화 생성물은 용매추출, 재결정 및 크로마토그래피와 같은 본질적으로 알려진 분리 및 정제장치에 의해 수득할 수 있다. 술폰화 생성물은 탄산 알칼리, 수산화 할칼리, 이온 교환수지, 4급 암모늄염등을 사용하여 여러가지 술폰화 염의 형태로 얻을 수 있다.

본 발명의 방법에 따라, 식(1)의 화합물을 상기에서 얻어진 생성물의 보호기 R²를 제거하으로써 얻을 수 있다. 보호기의 제거는 보호기의 형태에 따라 산, 염기 또는 히드라진을 사용함을 특징으로 하는 방법들과 같은 적합한 통상방법 또는 환원방법을 선택하여 실시할 수 있다.

산 사용을 포함하는 방법은 아실기(예 : 치환된 또는 비치환된 저급 알카노일, 치환된 또는 비치환된 저급 알콕시카르보닐, 치환된 또는 비치환된 아르(저급)알콕시카르보닐 및 저급 시클로 알콕시카르보닐), 치환된 페닐티오기, 치환된 알킬리덴기, 치환된 아랄킬리덴기 및 치환된 시클로알킬리덴기 제거에 적합하다. 이 방법에 사용될 수 있는 산의 예로는 포름산, 트리플루오로아세트산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 염산과 같은 여러가지 무기 또는 유기산 및 양이온 교환수지를 포함한다.

염기 사용을 포함하는 방법은 아실기, 특히 트리플루오로 아세틸과 같은 할고알카노일기 제거에 적용 가능하다. 이 방법에 사용될 수 있는 염기의 예로는 예를들어, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리금속 또는 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토금속의 수산화물, 탄산염, 및 인산염인 무기염기 ; 알칼리금속 아세테이트, 트리알킬아민(예 : 트리메틸아민 및 트리에틸아민), 피콜린, N-메틸피롤리돈 및 N-메틸모르폴린과 같은 유기염기를 포함한다.

상기의 산 또는 염기 사용을 포함하는 방법이 용매중에서 수행될때, 친수성 유기용매, 물, 또는 그들의 혼합물들이 자주 사용된다. 트리플루오로 아세트산이 산으로 사용될때, 반응은 아니솔의 첨가에 의하여 촉진될 수 있다.

히드라진 사용을 포함하는 방법은 특히 숙시닐 및 프탈로일과 같은 2염기 아실기 제거에 적합하다.

환원 방법은 아실기, 예를들어 트리클로로에톡시카르보닐과 같은 할로(저급)알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 p-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 치환된 또는 비치환된 아르(저급)알콕시카르보닐, 또는 2-피리딜메톡시카르보닐 ; 및 벤질, 벤즈히드릴 및 트리틸과 같은 아랄킬기의 제거에 특히 적합하다. 환원은 예를들어, 수소화붕소나트륨과 같은 수소화붕소 알칼리금속을 사용하거나 통상의 촉매를 사용하는 수소화에 의해 수행될 수 있다.

할로(저급)알콕시 카르보닐기 및 8-퀴놀릴옥시카르보닐기와 같은 보호기는 구리 또는 아연과 같은 중금속으로 처리하여 제거할 수 있다.

반응 온도는 특별히 제한되지는 않고 출발화합물 및 반응생성물의 화학성질, 보호기의 형태, 보호기를 제거하는 방법의 형태에 따라 적절히 선택될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 냉각 또는 가온함으로써 온화한 조건하에서 수행한다.

R이 카르복실기의 작용성 유도체일때, 반응 또는 워크-업(work-up)하는 동안에 유리 카르복실기로 가끔 변할 수도 있다. 이러한 경우도 상기-제시된 방법의 범위내에 포함된다.

식(1)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하기에 따라 얻을 수 있다.

식(1)의 화합물의 테트라-n-부틸 암모늄(TBA)염은 식(1)의 화합물을 물, 친수성 유기용매 또는 그의 혼합물 속에서 테트라-n-부틸암모늄 히드록사이드로 중화시키거나 또는 식(1)의 화합물을 0.5M인산칼륨염, 1-염기 버퍼에 용해시켜 테트라-n-부틸 암모늄 하이드로겐 술페이트를 가하여 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 유기용매로 혼합물을 추출하여 얻을 수 있다. R¹이 -SO₃

,

TBA인 식(A)의 화합물을 아실화시키는 경우, 반응후 반응혼합물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 분리 정제시켜, 식(1)의 화합물의 TBA염을 수득할 수도 있다.

식(1)의 화합물의 나트륨 또는 칼륨염과 같은 금속염은 식(1)의 화합물의 TBA염을 물, 친수성 유기용매 또는 그들의 혼합물에 용해시키고 나트륨 또는 칼륨 형태로 강산성 이온-교환수지로 용액을 처리하여 얻을 수 있다. 또는 식(1)의 화합물을 나트륨, 칼륨의 수산화물 또는 탄산염 등으로 중화시켜 얻을 수도 있다.

R¹이 수소원자인 식(A)의 화합물에 해당하는 하기식(8)의 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘은 예를들어, 하기식(2)의 L-(-)-γ-플루오로트레오닌으로 부터 도식적으로 나타낸 하기의 방법에 의해 합성한다.

상기 도시한 바와같이 식(8)의 화합물은 출발물질인 식(2)[[α]_D ²⁰: -18°(c=5, H₂O)]의 L(-)-γ-플루오로트레오닌으로부터 문헌[참조 : M.J.Miller et al., J.AM.Chem.Soc., 102,7026(1980)]의 방법에 의해 합성될 수 있다.

식(3)의 t-부톡시카르보닐(이하에서 BOC로 약함)-γ-플루오로트레오닌은 예를들어 디옥산에서 2-t-부톡시카르보닐티오-4,6-디메틸피리미딘(이하에서, BOC-S로 약함)을 사용하여 식(2)의 L(-)-γ-플루오로트레오닌을 t-부톡시카르보닐화 시킴으로써 얻을 수 있다. 반응은, 예를들어 L(-)-γ-플루오로트레오닌(2)의 수용액에 트리에틸아민 1.5당량을 가하고 이 용액에 BOC-S 1.2당량을 함유하는 디옥산 용액을 가하고 실온에서 20시간동안 교반하여 수행할 수 있다.

O-벤질-N-Boc-γ-플루오로트레오닌 히드록사메이트(4)는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)와 같은 축합제의 존재하에 O-벤질히드록시아민과 생성된 N-Boc-γ-플루오로트레오닌(3)을 직접 축합하거나 ; 또는 (3)을 N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드(DCC)의 존재하에 N-히드록시숙신이미드(HOSu) 또는 1-히드록실아민과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

전자의 실시 양태에서 축합 반응은, 예를들어, O-벤질히드록실아민 또는 그 염산염의 수용액에 N-Boc-L-γ-플루오로트레오닌(3)의 테트라히드로푸란 용액을 가하고, 용액의 pH를 3.0~6.0, 바람직하게는 4.5로 유지하면서 DCC 1~3당량을 함유하는 테트라히드로푸란 용액을 적가하여 수행할 수 있다.

후자의 실시 양태에서 반응은, 예를들어, N-Boc-γ-플루오로트레오닌(3)의 디메틸포름아미드 용액에 HOSu 또는 HOBt 1.1당량을 가하고 빙냉하에 DCC 1.05당량을 가한 다음, 혼합물을 3시간 동안 교반하여 활성 에스테르를 형성하고, 이 활성 에스테르에 O-벤질히드록실아민 1.2당량의 디메틸포름아미드-물용액을 가하여 5~10℃에서 5시간동안 혼합물을 반응시킴으로써 수행할 수 있다.

상기에 따라 얻어진 히드록사메이트(4)는, 예를들어, 트리페닐포스핀, 사염화탄소 및 트리에틸아민의 존재하에 또는 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 및 트리페닐포스핀의 존재하에 고리화 반응시켜(3S,4R)-(-)-3-Boc-아미노-1-벤질옥시-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘(5) [[α]_D ²⁰: -44.5°(c=1, CH₃OH)]로 전환시킨다.

상기 고리화 반응은, 예를들어, 아세토니트릴에 O-벤질-N-Boc-γ-플루오로트레오닌 히드록사메이트(4)를 용해시키고, 트리페닐포스핀 및 사염화탄소 1.3당량을 가하고, 실온에서 18시간동안 혼합물을 교반하거나 ; 또는 히드록사메이트의 상기 아세토니트릴 용액에 트리페닐포스핀 1.3당량을 가하고, 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD) 1.3당량을 함유하는 아세토니트릴 용액을 5℃에서 20분동안에 걸쳐 혼합물에 적가하고 15℃에서 4시간 교반함으로써 수행할 수 있다.

팔라듐-탄소와 같은 환원촉매의 존재하에 식(5)의 화합물을 촉매환원 시킴으로써 식(6)의 1-히드록시아제티디논을 얻을 수 있다. 환원 반응은, 예를들어, 메탄올에(3S,4R)-(-)-3-Boc-아미노-1-벤질옥시-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘(5)을 용해시키고 10% 팔라듐-탄소를 가한 다음 대기압하에서 2시간동안 화합물(5)을 수소화시킴으로써 수행할 수 있다.

얻어진 1-히드록시아제티디논(6)을 예를들어 삼염화 티타늄으로 환원시켜 식(7)의 (3S,4R)-(-)-3-Boc-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘[[α]_D ²⁰: -110.2°(c=1, CH₃OH)]을 얻을 수 있다. 환원 반응은 예를들어 1-히드록시아제티디논(6)의 50% 메탄올-물 용액에 메탄올-물 용액의 pH를 10% 수산화나트륨 수용액을 가하여 7로 유지시키면서 10℃에서 2시간에 걸쳐 삼염화 티타늄 20% 수용액을 적가하고 2시간 동안 교반하여 수행할 수 있다.

식(7)의 화합물을 예를들어, 트리플루오로아세트산으로 처리하여 식(8)의 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘을 얻을 수 있다. 이 반응은, 예를들어, 0℃로 냉각된 트리플루오로아세트산에 식(7)의 화합물을 용해시키고 1시간 동안 교반하여 수행할 수 있다. 반응은 용매로서 아니솔을 사용하면 효과적이다.

R¹이 -SO₃H 또는 -SO₃H의 무기산염 또는 유기 알칼리 금속염인 식(A)의 화합물은 상기에서 얻어진 식(8)의 화합물로부터 하기에 도시한 방법에 따라 합성할 수 있다.

식(14)의 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘-1-술폰산, TBA염은 상기 도시된 바와같이 상기에 따라 얻어진 식(8)의 화합물을 예를들어 벤질 클로로포르메이트로 벤질옥시카르보닐화시켜 식(12)의 (3S,4R)-3-벤질옥시카르보닐(Cbz로 약함)-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘을 수득하고, 이를 피리딘-무수황산 또는 2-피콜린-무수황산 착화합물과 같은 술폰화제로써 술폰화시켜 (3S,4R)-(-)-3-Cbz-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산을 생성시키고, 이를 식(13)[[α]_D ²⁰: -12.1°(c=1, C₂H₅OH)]의 TBA염으로 분리시킨 다음, 식(13)의 화합물을 예를들어 팔라듐-탄소의 존재하에 촉매 환원시킴으로써 수득할 수 있다.

상기의 벤질옥시카르보닐화 반응은 예를들어 에틸아세테이트에 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘(8)을 용해시키고 빙냉하 트리에틸아민의 존재하에 동당량의 벤질 클로로포르메이트를 용액에 작용시킴으로써 수행할 수 있다.

상기의 술폰화 반응은, 예를들어, (3S,4R)-3-Cbz-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘(12)의 디메틸포름아미드 용액에 피리딘-무수황산 착화합물 2당량을 가하고 실온에서 5일동안 교반함으로써 수행할 수 있다.

촉매 환원은 예를들어, (3S,4R)-3-Cbz-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘술폰산 TBA염(13)의 디메틸포름아미드 용액에 10% 팔라듐-탄소를 가하고 1시간 동안 TBA염(13)을 수소화처리하여 수행할 수 있다.

TBA염(13)으로 분리하지 않고, 상기 술폰산을 무기염 또는 유기 아민염으로 분리할때, R¹이 -SO₃H의 무기염 또는 유기아민염인 식(A)의 화합물이 얻어질 수 있다.

R¹이 -SO₃H인 식(A)의 화합물은 상기의 제시된 방법에 의하여 (3S,4R)-3-Cbz-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘 술폰산, TBA염(13)의 Cbz보호기를 제거하고, 반응 용매를 증류 제거하고, 에틸아세테이트에 잔류물을 용해시키고 포름산을 가하고 술폰산을 양성이온(Zwitterion) 화합물로서 회수함으로써 얻을 수 있다.

상기 도식에서 식(13)의 화합물은 문헌[참조 : D.M.Floyd et al., J.Org.chem., 47, 176(1982)]에 제안된 L-트레오닌으로부터 (3S,4R)-3-Cbz-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산 TBA염을 제조하는 방법에 의해 하기 반응 도식에 따라 합성할 수 있다.

상기 반응도식에 도시된 것처럼, 벤질 클로로포르메이트를 L-(-)-γ-플루오로트레오닌(2)에 작용시켜 (2)를 N-Cbz-L-γ-플루오로트레오닌(16)으로 전환시키고, 이를 N-히드록시숙신이미드(HOSu) 및 N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드(DCC)와 반응시켜 활성에스테르로 전환시킨 다음, 활성 에스테르를 암모니아와 반응시켜 N-Cbz-L-γ-플루오로트레오닌아미드(17)을 얻는다.

벤질 클로로포르메이트와 식(2)의 화합물의 반응은, 예를들어, 식(2)의 화합물의 50% 디메틸포름아미드-물 용액에 트리에틸아민 1.5당량을 가하고, 빙냉하에 벤질 클로로프로메이트 1.5당량을 적가하여 수행한다.

식(16)의 화합물의 활성 에스테르 형성반응은 테트라히드로푸란에 N-Cbz-L-γ-플루오로트레오닌(16) 및 HOSu 1.1당량을 용해시키고, 빙냉하에 DCC 1.05당량을 가하고, 실온에서 2시간 동안 혼합물을 반응시켜 수행할 수 있다. 암모니아의 활성 에스테르의 반응은, 예를들어 상기에 따라 제조된 활성에스테르 용액에, 빙냉하에 암모니아 3당량을 함유하는 테트라히드로푸란 용액을 적가하여 수행할 수 있다.

상기 수득한 식(17)의 화합물을 예를들어 피리딘에서 메탄술포닐클로라이드와 반응시켜 N-Cbz-O-메실-L-γ-플루오로트레오닌아민(18)으로 전환시키고 이를 피리딘-무수황산 또는 2-피콜린-무수황산 착화합물과 같은 술폰화제로 술폰화시킨다. 술폰화된 생성물은 N-Cbz-O-메실-L-γ-플루오로트레오닌(N-술포)아미드, TBA염(19)으로 분리될 수도 있다. 식(19)의 화합물은, 예를들어, 물/1,2-디클로로에탄에서 탄산칼륨의 존재하에 고리화시켜 상기 중간체(13)로 전환시킬 수 있다.

메탄술포닐 클로라이드의 식(17)의 화합물의 상기 반응은, 예를들어 무수 피리딘에 식(17)의 화합물을 용해시키고, 5℃미만에서 메탄술포닐 클로라이드 1.17당량을 적가하고, 5℃미만에서 2시간 교반하여 수행할 수 있다.

식(18)의 생성 화합물의 술폰화는, 예를들어 식(18)의 화합물의 메틸렌 클로라이드 현탁액에 2-피콜린/클로로술폰산 착화합물 4당량의 메틸렌 클로라이드 용액을 가하고 16시간 동안 환류하에 혼합물을 끓임으로써 수행할 수 있다.

식(19)의 화합물의 고리화 반응은, 예를들어 환류하 끓인 탄산칼륨 및 1,2-디클로로에탄의 수용액의 혼합물에 식(19)의 화합물의 1,2-디클로로에탄 용액을 적가함으로써 수행할 수 있다.

본 발명에 따라, 하기 일반식(1)로 표시되는 항균 효용량의 광학 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염, 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체로 이루어진 항균 조성물을 제조할 수 있다.

(상기 식에서, R은 직쇄 또는 측쇄 C₁~C₄알킬기, C₃~C₄알케닐기, C₃~C₄알키닐기, 카르복시메틸기, 시아노메틸기, 1-카르복시-치환될 수도 있는 C₃~C₆시클로알킬기, 1-카르복시-1-메틸-C₂~C₄저급알킬기, 벤질기, 페닐기로 이루어진 부류로부터 선택된 기를 나타낸다.)

본 발명에 따른 식(1)의 화합물은 세균 감염의 예방 또는 치료를 위해 그 자체로 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염의 형태로 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 그 염은 그 자체만 또는 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 결합하여 투여에 적당한 형태로 제제되어 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.

본 발명에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 액체 또는 고체 희석제 또는 담체의 예를 하기에 제시하였다.

정제, 캡슐용으로 일반적으로 아라비아검, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸쓰, 폴리비닐피롤리돈, 락토오소, 슈크로오스, 옥수수 전분, 인산칼슘염, 글리신, 마그네슘 스테아레이트, 활성, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카, 나트륨 라우릴 술페이트 등이 사용된다.

액제 제형을 위하여 일반적으로 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스, 슈크로오스 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 식용유, 렉시틴, 소르비탄 모노올레이트, 아라비아검, 알몬드유, 코코넛유, 오일성 에스테르, 프로필렌 글리콜, 에틸알콜, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로피온산, 및 소르브산 등이 사용된다.

좌약은 카카오버터 및 글리세리드와 같은 보통 좌약 기제를 함유한다.

본 발명의 항균 조성물은 여러가지 형태로, 예를들어, 캡슐제, 정제, 과립제, 액상 제제, 현탁액, 유탁액, 시럽 또는 일릭서(elixirs)와 같은 경구투여할 수 있는 형태 ; 및 오일연고, 크림, 로션, 코팅제, 파우더, 및 점액과 같은 주사, 좌약 및 외부 또는 국부제로 비경구 투여할 수 있는 형태로 제조될 수 있다. 이러한 여러가지 제제를 제조하기 위한 방법은 공지되어 있고, 본 발명에 이용될 수 있다.

본 발명의 항세균 조성물은 식(1)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염의 항균 효용량을 함유한다. 식(1)의 화합물 또는 그 염의 함량은 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.1~ 약 99중량%를 차지한다.

식(1)의 화합물 또는 그 염의 투여량은 환자의 형태, 조제될 세균의 종류에 따라 적당히 변할 수 있다. 약 50mg, 100mg, 250mg 또는 500mg의 평균 1회 투여량이 많은 병원성 세균에 의해 발생된 감염의 치료에 효과적임이 발견되었다. 일반적으로, 투여량은 하루에 1mg~1000mg 또는 그 이상이다.

본 발명의 항균 조성물은 여러 세균에 의해 발생된 여러 세균 감염의 치료 및 예방에 효과적이다. 감염의 예로는, 이. 콜라이(E. coli), 클레브 시엘라(Klebsiella), 세라티아(Serratia), 엔테로박테르(Enterobacter), 살모넬라(Salmonella), 슈도모나스(Pseudomonas) 및 프로테우스(Proteus)와 같은 그램-음성 세균에 의해 발생된 혈구염, 기관지염, 폐렴, 폐종양, 복막염, 신경염, 방광염, 요도염, 담관염, 담낭염, 자궁의 감염(즉, 자궁 내막염 및 자궁근염), 및 부상, 화상 및 외과 수술후 2차 감염 등이 있다.

하기 표 1에서 본 발명의 활성 화합물의 몇가지 대표적인 예(화합물 A~G)의 항균 활성(MIC)을 요약하였다.

화합물 A : 칼륨(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시-이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트

화합물 B : 칼륨(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-에톡시-이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트

화합물 C : 칼륨(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-카르복시-메톡시이미노아세트아미드]-4-플루오로-메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트

화합물 D : 칼륨(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)-아세트아미드]-5-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트

화합물 E : 칼륨(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-벤질옥시이미노 아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트

화합물 F : 칼륨(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복실-1-시클로부톡시이미노)-아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트

화합물 G : 칼륨(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시-1-시클로펜톡시이미노)-아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트

[표 1]

하기의 실시예는 본 발명의 화합물의 제조방법을 나타낸다.

[실시예 1]

[O-벤질-N-Boc-γ-플루오로트레오닌 히드록사메이트 : -]

(A) 1g(7.29밀리몰)의 L-(-)-γ-플루오로트레오닌 및 1.5ml(10.9밀리몰)에 트리에틸아민을 4ml의 물에 용해시키고, 4ml의 디옥산에 녹인 1.9g(8.02밀리몰)의 Boc-S 용액을 상기 용액에 가한 후, 혼합물을 실온에서 약 20시간동안 교반한다. 물(11ml)을 이 반응 용액에 가하고, 이 혼합물을 각 15ml의 에틸아세테이트로 2번 세척한다. 수층은 11ml의 에틸아세테이트로 처리하고, 혼합물을 6NHCl에 의해 pH 2로 맞춘다. 에틸아세테이트층을 분리하여, 각 6ml의 에틸아세테이트로 2번 더 추출한다. 추출물을 합하여 염화나트륨으로 포화된 5% HCl 각 7ml로 2번 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하 증발 건조시켜 1.93g의 N-Boc-L-γ-플루오로트레오닌을 오일로서 얻는다.

(B) 2.32g(14.6밀리몰)의 O-벤질 히드록시아민 히드로클로라이드를 64ml의 물에 용해시키고, 이 용액을 6N NaOH에 의해 pH 4.5로 맞춘다. 16ml의 테트라히드로푸란(THF)에 녹인 1.93g의 N-Boc-L-γ-플루오로트레오닌의 용액을 상기 용액에 가한다. 6N 염산에 의해 pH 4.5에서 용액의 pH를 유지하면서, 48ml의 THF에 녹인 3g(14.6밀리몰)의 N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드(DCC)용액을 교반하 적가한다. pH의 변화가 없을때까지 교반을 계속한다. THF를 감압하 증발시키고, 80ml의 에틸아세테이트를 가한다. 불용성 N,N'-디시클로헥실우레아는 여거하고, 에탈아세테이트층은 분리한다. 에틸아세테이트층을 40ml씩의 에틸아세테이트로 2번 더 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 합하여 황산나트륨으로 탈수하고 감압하 농축시킨다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 에테르로 세척한다. 수율 1.95g(L-γ-플루오로트레오닌으로부터의 수율 : 78.1%)

융점 122~123℃

[실시예 2]

[(3S,4R)-(-)-3-Boc-아미노-1-벤질옥시-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘 : -]

(A) 1.46g(4.26밀리몰)의 O-벤질-N-Boc-γ-플루오로트레오닌 히드록사메이트를 42ml의 무수아세토니트릴에 용해시키고, 1.55g(5.54밀리몰)의 트레피닐포스핀, 0.54ml(5.54밀리몰)의 사염화탄소 및 0.54ml(6.4밀리몰)의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 질소 대기하 실온에서 약 18시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 건조시키고, 용리액으로써 헥산-에틸아세테이트(4:1)을 사용한 실리카겔플래쉬 컬럼에 크로마토그래피한다. 생성물을 농축하고, 잔류물을 이소프로필에테르(IPE)로 재결정하여 390mg(28.3%)의 표제 화합물을 얻는다.

융점 : 86~87℃

(B) 17.15g(50.1밀리몰)의 O-벤질-N-Boc-γ-플루오로트레오닌 히드록사메이트 및 21g(65.1밀리몰)의 트리페닐포스핀을 430ml의 무수아세토니트릴에 용해시킨다. 용액을 5℃에서 유지하면서, 20ml의 무수아세토니트릴에 녹인 9.47ml(65.1밀리몰)의 디에틸 아조디카르복실레이트 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 15℃에서 4시간동안 교반하고 감압하 농축시킨 후 실라카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하고 IPE로 결정화하여 6.78g(41.7%)의 표제 화합물을 얻는다.

[실시예 3]

[(3S,4R)-(-)-3-Boc-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘 : -]

(A) 10g(30.8밀리몰)의 (3S,4R)-(-)-3-Boc-아미노-1-벤질옥시-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘을 500ml의 메탄올에 용해시키고, 1g의 10% 팔라듐-탄소를 용액에 가한다. 옥소아제티딘 화합물을 대기중에서 2시간 동안 수소화한다. 촉매는 여과에 의해 분리하고, 여액은 증발시켜 (3S,4R)-(-)-3-Boc-아미노-4-플루오로메틸-1-히드록시-2-옥소아제티딘을 얻는다.

(B) 150ml의 메탄올 및 150ml의 물중의 상기 실시예 3, (A)에서 얻어진 1-히드록시아제티디논의 용액을 10% NaOH에 의해 pH 7로 맞춘다. 이 용액의 pH를 7로 유지하면서 20% 삼염화티탄수용액을 2시간에 걸쳐 10℃에서 적가하고, 혼합물을 2시간동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 pH 8로 맞추고 600ml의 8% NaCl용액 및 1200ml의 에틸아세테이트를 가한다. 불용성 물질은 여거하고, 유기층은 수층으로부터 분리한다. 추출물은 합하여 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 농축시킨다. 잔류물을 IPE로 결정화하여 1.82g (1-벤질옥시화합물로부터의 수율 : 27.1%)의 표제 화합물을 얻는다.

융점 : 189~190℃(분해).

[실시예 4]

[(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세테이트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산 : -]

(A) 610mg(1.37밀리몰)의 (Z)-2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트산을 15ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 315mg(1.51밀리몰)의 오염화인의 용액에 냉각하 -10℃에서 가한다. 반응 혼합물을 -5℃에서 30분간 교반하고 -10℃로 냉각시킨다. 0.42ml(3.02밀리몰)의 트리에틸아민 및 5ml의 물을 가하고 혼합물을 0℃에서 3분간 교반한다. 유기층을 취하고 무수 탄산칼륨-황산나트륨으로 건조시켜 산클로라이드 용액을 제조한다.

한편, 1.5ml의 냉 트리플루오로아세트산에 녹인 300mg(1.73밀리몰)의 (3S,4R)-(-)-3-Boc-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘의 용액을 빙냉하 1시간동안 교반하고, 감압하 증발시킨다. 5ml의 에틸아세테이트를 더 가하고, 혼합물을 증발시킨다. 잔류물에 20ml의 에틸아세테이트를 가하고, 혼합물을 -10℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민(0.96ml : 6.88밀리몰)을 가하고, 상기에서 제조된 산 클로라이드 용액을 10분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 -10~0℃에서 30분간 교반하고, 냉욕을 제거한 후 30분간 더 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 농축한다. 잔류물은 에틸 아세테이트 및 물을 가함으로써 추출한다. 유기층을 취하여 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하 건조 농축시킨다. 잔류물은 용리액으로써 클로로포름-메탄올(97:3)을 사용한 실리카겔 플래쉬 컬럼에 크로마토그래피한다. 필요한 화합물을 함유한 분획을 감압하 농축하고, 침전은 에테르를 사용하여 여과에 의해 수집한다. 600ml(80.3%)의 (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘을 얻는다.

(B) 피리딘-무수황산 착화합물(525mg : 3.3밀리몰)을 10ml의 무수디메틸포름아미드(DMF)에 녹인 600mg(1.1밀리몰)의 (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘의 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 3일간 교반한다. DMF를 감압하 증발하고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 물에서 분리한 후 유기층은 수집한다. 유기층은 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용리액으로 클로로포름-메탄올(97:3)을 사용한 실리카겔 플래쉬 컬럼에 크로마토그래피한다. 필요한 생성물을 함유한 분획을 감압하 건조하여 (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-아제티딘-1-술폰산을 얻는다.

(C) 생성된 (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산을 10ml의 포름산에 용해시키고 5℃에서 2일간 방치한다. 반응 혼합물로부터 용매를 감압하 제거하고, 잔류물을 아세톤으로 분쇄한 후 여과에 의해 분말을 수집한다. 분말은 용리액으로써 클로로포름-메탄올(6:4)을 사용한 실리카겔 플래쉬 컬럼에 크로마토그래피하여 65mg(두단계 즉 술폰화 및 탈트리틸화를 통한 수율 : 15.4%)의 표제 화합물을 얻는다.

IR(KBr) : cm^-13450,1770,1665,1625,1530,1270,1240,1050.

[실시예 5]

[(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산 : -]

(A) 784mg(1.37밀리몰)의 (Z)-2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트산을 15ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 315mg(1.51밀리몰)의 오염화인 용액에 -10℃에서 가한다. 반응 혼합물을 -5℃에서 30분간 교반하고 -10℃로 냉각시키고, 5ml의 물 및 0.42ml(3.02밀리몰)의 트리에틸아민을 가한 후 0℃에서 3분간 교반한다. 유기층을 무수탄산칼륨-황산나트륨으로 건조시켜 산클로라이드 용액을 제조한다.

한편, 1.5ml의 냉트리플루오로아세트산에 녹인 300mg(1.37밀리몰)의 (3S,4R)-(-)-Boc-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘을 빙냉하 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 5ml의 에틸아세테이트를 잔류물에 가한다. 혼합물을 다시 농축한다. 에틸아세테이트(20ml)를 잔류물에 가하고, 0.96ml(6.88밀리몰)의 트리에틸아민을 -10℃에서 가한 후, 상기에서 제조된 산클로라이드 용액을 10분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 -10~0℃에서 30분간 교반하고 실온에서 30분간 더 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 농축한다. 잔류물은 에틸아세테이트 및 물을 가함으로써 추출한다. 유기층을 취하여 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 농축한다. 잔류물은 용리액으로써 클로로포름-메탄올(97:3)을 사용한 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 340mg(36.8%)의 (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘을 얻는다.

IR(KBr) : cm^-13400,1770,1740,1670,1590,1200,1190,1040,995.

(B) 피리딘-무수황산 착화합물(240mg : 1.5밀리몰)을 6ml의 무수 DMF에 녹인 실시예 5, (A)에서 얻어진 340mg(0.51밀리몰)의 아제티디논의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 3일간 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 에틸아세테이트 및 물을 가함으로써 추출한다. 유기층은 분리하고 황산나트륨으로 건조시킨후, 감압하 건조 농축시킨다. 잔류물은 용리액으로써 클로로포름-메탄올을 사용한 실리카겔 플래쉬 컬럼에 크로마토그래피하여 180ml(47.3%)의 (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산을 얻는다.

IR(KBr) : cm^-13400,1755,1725,1670,1590,1570,1280,1245,1200, 1140,1045.

(C) 5ml의 포름산에 녹인 실시예 5, (B)에서 얻어진 화합물(180mg : 0.24밀리몰)의 용액을 5℃에서 4일간 방치하고 농축시킨다. 잔류물을 아세톤으로 분쇄하고 여과에 의해 분말로 수집한다. 고체는 용리액으로써 클로로포름-메탄올(7 : 3)을 사용한 실리카겔 플래쉬 컬럼에 크로마토그래피한다. 필요한 생성물을 함유한 분획을 감압하 농축한다. 잔류물은 여과에 의해 아세톤을 사용한 분말로써 수집하여 60mg(55.3%)의 표제 화합물을 얻는다.

IR(KBr) : cm^-11775,1665,1530,1535,1400,1270,1240,1200,1165, 1050.

[실시예 6]

[(3S,4R)-(-)-3-cbz-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘 : -]

3.0g(13.7밀리몰)의 (3S,4R)-(-)-3-Boc-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘을 0℃로 냉각시킨 15ml의 트리플루오로아세트산에 용해시킨다. 이 용액을 동온도에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 증발시키고, 벤젠을 잔류믈에 가한다. 혼합물을 증발시킨다. 이 작업을 2번 반복한다. 잔류물을 100ml의 에틸아세테이트에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 이 작업을 2번 반복한다. 잔류물을 100ml의 에틸아세테이트에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민(5ml)를 가하고, 2ml(13.7밀리몰)의 벤질클로로포르메이트를 교반하면서 적가한다. 용액을 2시간동안 교반하고 냉수를 가한다. 에틸아세테이트층을 수집하여 황산나트륨으로 탈수시킨 후, 감압하 농축시킨다. 잔류물은 용리액으로써 에틸아세테이트-헥산(7:3)을 사용한 실라카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 이소프로필에테르로 결정화하여 1.8g(52%)의 표제 화합물을 얻는다.

융점 : 98~100℃.

[실시예 7]

[테트라-n-부틸암모늄(3S,4R)-(-)-3-Cbz-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트 : -]

피리딘-무수황산 착화합물(1.91g : 12밀리몰)을 20ml의 디메틸포름아미드(DMF)에 녹인 1.51g(6밀리몰)의 (3S,4R)-(-)-3-Cbz-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 5일간 교반한다. 반응 혼합물을 300ml의 냉 0.5M 인산 칼륨에 붓고, 단염기성 용액을 pH 5.5로 맞춘 후, 100ml의 메틸렌클로라이드로 3번 세척하고, 2.04g(0.6밀리몰)의 테트라-n-부틸암모늄 하이드로겐 술페이트를 가한다. 수용액을 각 100ml의 메틸렌클로라이드로 4번 추출한다. 추출물을 8% 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 탈수한 후 농축한다.

침전된 결정은 에틸아세테이트를 가한 후 여과에 의해 수집한다. 2.5g(73%)의 표제화합물을 얻는다.

융점 : 113~115℃.

[실시예 8]

[칼륨(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트 : -]

(A) 350mg의 10% 팔라듐 탄소를 15ml의 디메틸포름아미드(DMF)에 녹인 700mg(1.2밀리몰)의 테트라-n-부틸암모늄(3S,4R)-(-)-3-Cbz-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트의 용액에 가하고, 아제티딘 화합물을 1시간동안 수소화 한다. 촉매는 셀라이트를 통해 여거하고, 2ml의 DMF로 세척한다. 여과액 및 세척물을 합하여, 178mg(1.3밀리몰)의 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 241mg(1.2밀리몰)의 (Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트산을 가한다. 빙냉하면서 260mg(1.26밀리몰)의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)를 가하고, 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반한다. 여액은 여과에 의해 분리하여 감압하 증류 제거한다. 잔류물은 에틸아세테이트-아세톤(4:1~1:2)을 사용한 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 524mg(70%)의 테트라-n-부틸암모늄(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-1-아제티딘술포네이트를 얻는다.

(B) 20ml의 물에 녹인 실시예 8, (A)에서 얻어진 479mg(0.77밀리몰)의 테트라-n-부틸암모늄염의 용액을 활성탄소로 처리하고, 5ml의 디아이온 SK-102(K⁺)로 채워진 컬럼을 통과시킨다. 필요한 생성물을 함유한 분획을 동결건조시켜 260mg(87.2%)의 표제화합물을 얻는다.

[실시예 9]

[칼륨(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트 :-]

(A) 75ml의 DMF에 녹인 2.14g(3.73밀리몰)의 테트라-n-부틸암모늄(3S,4R)-(-)-3-Cbz-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트 용액을 640mg의 10% 팔라듐 탄소의 존재하 2시간동안 수소화한다. 촉매는 여과에 의해 분리한다. 여액에 1.64g(3.73밀리몰)의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트산, 0.55g(4.07밀리몰)의 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 및 0.77g(3.75밀리몰)의 N,N'-디시클로헥실카르보디아미드를 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 농축시켜 DMF를 제거한다. 메틸렌클로라이드를 잔류물에 가하고, 불용성물질은 여과에 의해 제거한다. 잔류물은 아세톤-메틸렌클로라이드(3:7→6:4)를 사용한 실리카겔 플래쉬 컬럼에 크로마토그래피한다. 생성된 고체를 9.4ml의 아니솔과 혼합하고, 이 혼합물을 -15℃로 냉각한다. 트리플루오로아세트산(47ml)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한다. 에틸아세테이트를 잔류물에 가하고 생성물을 여과에 의해 수집한다. 수집된 생성물을 메탄올-에틸아세테이트로 결정화하여 1.20g(70%)의 (3S,4R)-(-)-3-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트을 얻는다.

(B) 실시예 9, (A)에서 얻어진 720mg의 화합물을 35ml의 물에 현탁시키고, 냉각하 0.4N 수산화칼륨으로 pH를 5.5로 맞추면서 용해시킨다. 용액을 동결 건조시킨다. 아세토니트릴을 잔류물에 가하고, 혼합물을 3번 농축한다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과에 의해 수집하여 840mg의 표제화합물을 얻는다.

[실시예 10]

[칼륨(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-페녹시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트 :-]

170mg의 10% 팔라듐 탄소를 20ml의 DMF에 녹인 574mg(1밀리몰)의 테트라-n-부틸암모늄(3S,4R)-(-)-3-Cbz-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트의 용액에 가하고, 테트라-n-부틸 암모늄염을 실온에서 2시간동안 수소화한다. 촉매는 여과에 의해 분리하고, 여액에 263mg(1밀리몰)의 (Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-페톡시이미노아세트산, 148mg(1.1밀리몰)의 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 260mg(1밀리몰)의 N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드(DCC)를 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 증발하고, 메틸렌클로라이드를 잔류물에 가한다. 불용성 물질은 여과에 의해 분리한다. 여액은 용리액으로서 아세톤-메틸렌클로라이드(3:7~6:4)를 사용한 실리카겔 플래쉬 컬럼에 크로마토그래피한다. 필요한 생성물을 함유한 분획을 수집하여 감압하 건조 농축시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고, 디아이온 SK-102(K⁺)의 컬럼을 통과시킨다. 필요한 생성물을 함유한 분획을 동결건조시켜 340mg(70.6%)의 표제화합물을 백색분말로서 얻는다.

[실시예 11]

[칼륨(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-에톡시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트 :-]

실시예 10의 방법에 따라, 200mg(46.1%)의 표제화합물을 (Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-에톡시이미노아세트산을 사용하여 얻는다.

[실시예 12]

[칼륨(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-벤질옥시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트 :-]

실시예 10의 방법에 따라, (Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-벤질옥시이미노아세트산을 사용하여 420mg(84.8g)의 표제화합물을 얻는다.

[실시예 13]

[칼륨(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-n-프로폭시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트 :-]

실시예 10의 방법에 따라, (Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-n-프로폭시이미노아세트산을 사용하여, 350mg(78.2%)의 표제화합물을 얻는다.

[실시예 14]

[칼륨(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(2-프로페닐옥시이미노)아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트 :-]

실시예 10의 방법에 따라, (Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(2-프로페닐옥시이미노)아세트산을 사용하여, 290mg(65.1%)의 표제화합물을 얻는다.

[실시예 15]

[칼륨(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-시아노메톡시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트 :-]

실시예 10의 방법에 따라, (Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-시아노메톡시이미노아세트산을 사용하여, 310mg(69.7%)의 표제화합물을 얻는다.

[실시예 16]

[칼륨(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-시클로펜틸옥시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트 :-]

실시예 10의 방법에 따라, (Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-시클로펜틸옥시이미노아세트산을 사용하여, 360mg(76%)의 표제화합물을 얻는다.

[실시예 17]

[칼륨(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-이소프로폭시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트 :-]

실시예 10의 방법에 따라, (Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-이소프로폭시이미노아세트산을 사용하여, 300mg(67.1%)의 표제화합물을 얻는다.

[실시예 18]

[칼륨(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(2-프로피닐옥시이미노)아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트 :-]

실시예 10의 방법에 따라, (Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(2-프로피닐옥시이미노)아세트산을 사용하여, 310mg(69.9%)의 표제화합물을 얻는다.

[실시예 19]

[칼륨(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-카르보메톡시이미노아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트 :-]

574mg(1밀리몰)의 테트라-n-부틸암모늄(3S,4R)-(-)-3-Cbz-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트를 20ml의 DMF에 용해시키고, 170mg의 10%의 팔라듐 탄소를 가한다. 테트라-n-부틸암모늄염을 실온에서 2시간동안 수소화한다. 촉매는 여과에 의해 분리한다. 여과액에 411mg(1밀리몰)의 (Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-디페닐메톡시카르보닐메톡시이미노아세트산,148mg(1.1밀리몰)의 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 206mg(1밀리몰)의 N,N-디시클로헥실카르보디아미드를 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 증발시키고, 메틸렌클로라이드를 잔류물에 가한다. 불용성물질을 여거한다. 여액은 용리액으로써 아세톤-메틸렌 클로라이드(3:7~6:4)를 사용한 실리카겔 플래쉬 컬럼에 크로마토그래피한다. 필요한 생성물을 함유한 분획을 건조농축시킨다. 잔류물에 2.9ml의 아니솔을 가하고, 혼합물을 -15℃로 냉각시킨다. 냉트리플루오로아세트산(14.4ml)를 가하고, 혼합물을 0℃이하에서 15분간 교반한다. 트리플루오로아세트산을 감압하 증발시킨다. 에틸아세테이트를 잔류물에 가하고, 침전은 여과에 의해 수집한다. 침전을 20ml의 물에 현탁시키고, 현탁액의 pH는 빙냉 및 교반하면서 0.4N KOH에 의해 5.0으로 맞춘다. 용액을 동결 건조시켜 430mg(92.3%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻는다.

[실시예 20]

[N-Cbs-L-γ-플루오로트레오닌아미드 : -]

(A) 13.7g(0.1몰)의 L-(-)-γ-플루오로트레오닌 및 20.9ml(0.15몰)의 트리에틸아민의 50% 디메틸포름아미드-물 용액을 냉각시키고, 5~10℃를 유지하면서, 21.6ml(0.15몰)의 벤질클로로포르메이트를 교반하 적가한다. 혼합물은 이 온도에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 350ml의 빙수에 붓고 200ml의 에틸아세테이트로 세척한다. 수층을 6N 염산에 의해 pH 2.5로 맞추고 에틸아세테이트로 추출하여 25.7g(95%)의 N-Cbz-L-γ-플루오로트레오닌을 얻는다.

(B) 빙냉하, 21.6g(0.105몰)의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)를 200ml의 테트라히드로푸란(THF)에 녹인 27.1g(0.1몰)의 N-Cbz-L-γ-플루오로트레오닌 및 16.1g(0.11몰)의 N-히드록시숙신이미드(HOSu)의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 침전된 N,N-디시클로헥실우레아를 여과에 의해 분리한다. 여액을 교반하면서 32ml의 7.5N 암모니아수용액 및 32ml의 THF를 함유한 빙냉용액에 적가하고, 혼합물을 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 5% 탄산수소나트륨을 함유한 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 에틸아세테이트를 감압하증발시키고, 침전된 결정을 소량의 에틸아세테이트로 세척하여 23.2g(90%)의 표제화합물을 얻는다.

융점 : 141~145℃

[실시예 21]

[N-Cbz-O-메실-L-γ-플루오로트레오닌아미드 : -]

3.36g(13밀리몰)의 N-Cbz-L-γ-플루오로트레오닌아미드를 13ml의 무수 피리딘에 용해시킨다. 용액을 5℃이하에서 교반하면서, 1.2ml(15.3몰)의 메탄술포닐클로라이드를 적가한다. 혼합물을 이 온도에서 2시간동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 120ml의 빙수에 붓고 30분간 교반한다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 3.79g(83.7%)의 표제화합물을 얻는다.

[실시예 22]

[N-Cbz-O-메실-L-γ-플루오로트레오닌-(N-술포)-아미드테트라-n-부틸암모늄염 : -]

클로로술폰산(2.99ml)를 빙냉하 5℃이하에서 유지하면서 교반하 45ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 8.84ml의 2-피콜린용액에 가한다. 60ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 3.79g의 N-Cbz-O-메실-L-γ-플루오로트레오닌아미드의 현탁액을 생성된 용액에 가하고 혼합물을 환류하 16시간동안 끓인다. 반응 혼합물을 냉각시켜, 300ml의 0.5M 인산나트륨, 단염기성용액(pH 4.5)에 붓는다. 수층을 분리하고, 5.08g의 테트라-n-부틸암모늄하이드로겐술페이트를 가한다. 생성된 용액을 74ml의 메틸렌클로라이드로 2번 추출한다. 추출물을 감압하 증발 건조시켜 5.65g(74%)의 표제화합물을 거품으로 얻는다.

[실시예 23]

[테트라-n-부틸암모늄(3S,4R)-(-)-3-Cbz-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트 :-]

9ml의 1,2-디클로로에탄에 녹인 3.75g(5.6밀리몰)의 N-Cbz-O-메실-L-γ-플루오로트레오닌(N-술포)아미드테트라-n-부틸암모늄염의 용액을 환류하 비등시키면서 2.0g의 탄산칼륨, 7.2ml의 물 및 58ml의 1.2-디클로로에탄의 혼합물에 가하고 20분간 환류하 비등시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 메틸렌클로라이드를 가한다. 유기층을 분리하고 감압하 증발시켜 유성 잔류물을 얻는다. 잔류물은 용리액으로서 에틸아세테이트-아세톤(4:1)을 사용한 실리카겔 플래쉬 컬럼에 크로마토그래피한다. 필요한 생성물을 함유한 분획을 수집하고, 소량의 에틸아세테이트로 세척하여 0.51g(15.9%)의 표제화합물을 얻는다.

[실시예 24]

[칼륨(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(1-카르복시-1-시클로부톡시이미노)아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트 :-]

20ml의 디메틸포름아미드(DMF)에 녹인 631mg(1.1밀리몰)의 테트라-n-부틸암모늄(3S,4R)-(-)-3-Cbz-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘-1-술포네이트의 용액을 190mg의 10% 팔라듐 탄소 존재하 촉매적 환원 반응시켜, (3S,4R)-(-)-3-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소아제티딘-1-술폰산의 DMF 용액을 얻는다. 이 용액에 497mg(1.1밀리몰)의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-시클로부톡시이미노)아세트산, 164mg(1.2밀리몰)의 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 227mg(1.1밀리몰)의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)를 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 증발 건조시킨다. 메틸렌클로라이드를 잔류물에 가하고, 불용성물질을 여거한다. 용액을 용리액으로서 아세톤-메틸렌클로라이드(3:7~4.4:5.5)를 사용한 실리카겔 플래쉬 컬럼에 크로마토그래피한다. 생성된 고체에 2.5ml의 아니솔을 가한다. 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 12.6ml의 트리플루오로아세트산을 가한다. 혼합물을 0℃에서 15분간 냉각시킨다. 에틸아세테이트(50ml) 및 10ml의 메탄올을 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 감압하 약 5ml로 농축한다. 에틸아세테이트(30ml)를 농축물에 가하고, 침전된 불용성물질을 여과에 의해 수집한다. 불용성물질을 20ml의 물에 현탁시키고 0.5N 수산화칼륨에 의해 pH6으로 맞춤으로써 용해시킨다. 용액을 동결 건조시키고, 소량의 물에 용해시킨후 25ml의 디아이온 HP-20으로 패킹된 컬럼을 통과시킨다. 컬럼을 물에 용출시킨다. 필요한 생성물을 함유한 분획을 동결 건조시켜 180mg(수율 33.2%)의 표제화합물을 얻는다.

[실시예 25]

[칼륨(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-카르복시-1-시클로펜톡시이미노)아세트아미드]-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술포네이트 :-]

실시예 24의 방법에 따라, 1.1 밀리몰의 (3S,4R)-(-)-3-아미노-4-플루오로메틸-2-옥소-1-아제티딘술폰산 및 512mg(1.1밀리몰)의 (Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(1-디페닐 메톡시카르보닐-1-시클로펜톡시이미노)아세트산으로 부터 170mg(수율 30.65)의 표제화합물을 얻는다.

Claims

하기 일반식(A)로 나타내는 화합물을 하기 일반식(B)의 화합물의 카르복시기를 활성화시켜 생성된 반응성 유도체와 반응시키고, 일반식(A)의 화합물의 R¹이 수소원자일때 반응 생성물을 술폰화시키고, 보호기를 제거함을 특징으로 하는 하기 일반식(1)로 나타내는 광학적으로 활성인 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법.

(식중, R은 직쇄 또는 측쇄 C₁~C₄알킬기, C₃~C₄알케닐기, C₃~C₄알키닐기, 카르복시-치환 메틸기, 시아노-치환 메틸기, 카르복시에 의해 치환될 수 있는 C₃~C₆시클로알킬기, 카르복시-치환 C₁~C₅알킬기, 벤질기 및 페닐기의 군에서 선택된 기를 나타내며, R¹은 수소원자, -SO₃H 또는 -SO₃H의 무기산염 또는 유기아민염을 나타내고, R²는 수소원자 또는 아미노기에 대한 보호기를 나타내며, R이 카르복시치환체를 갖는다면 R은 카르복시기에 대한 보호기에 의해 보호된다.)