HU189290B - Process for preparing new 2-oxo-1-azetidine-sulphonic acid derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, further pharmaceutical compositions containing such derivatives as active substances - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új azetidin-szulfonsav-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibakterális hatással rendelkeznek.

A találmány szerinti eljárással előállított optikailag aktív vegyületek az (1) általános képlettel jellemezhetők. Az (1) általános képletben

R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkenilcsoport, 3-4 szénatomos alkinilcsoport, karboximetil-csoport, ciano-metil-csoport, adott esetben karboxilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, karboxilcsoporttal helyettesített

1-5 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenilcsoport.

A találmány szerinti eljárással előállíthatók az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is. Az (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik a gyógyászatban antibakterális szerek hatóanyagaként használhatók.

Mint az (1) általános képletből látható, az új vegyületek sztereokémiái szerkezetére jellemző, hogy a 4-es helyzetben az α-fluor-metil-csoport, és a 3-as helyzetben a β-acil-amino-csoport transz(3S, 4R) konfigurációban kapcsolódik a 2-azetidingyűrűhöz. Noha a 2-azetidin-gyűrű 3-as helyzetében lévő acil-amino-csoport oxi-imino része E vagy Z térszerkezetű lehet, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezzel szemben Z-izomerek, mint az az (1) képletből is kitűnik. Az (I) általános képletű vegyületek ezenkívül =N—OR csoportot is tartalmaznak, és a fenti szerkezeti jellemzőkkel rendelkeznek. Az (1) általános képletű vegyületek újak, azok semmiféle irodalmi utalásban nem szerepelnek.

A 2-azetidin-vázon 3-as helyzetben acil-aminocsoportot, és 1-es helyzetben szulfonsavcsoportot hordozó monociklusos β-laktám antibakteriális szereket az utóbbi időben fedezték fel egymástól függetlenül Imada A. és munkatársai [Natúré 289, 590 (1981)] és Sykes R. B. és munkatársai [Natúré 291, 489 (1981)], az utóbbi felfedező monobaktámnak nevezte el a vegyületcsoportot. Természetes β-laktámokból vagy szintetikus úton számos monobaktámot állítottak elő. Többek között ilyen típusú vegyületeket bejelentésünk első elsőbbségi dátuma előtt már a következő japán közzétételi iratokban is ismertetettek: 164 671/1980 (közzététel 1980. december 22.), 164 672/1980 (közzététel

1980. december 22.), 125 362/1981 (közzététel

1981. október 1., azonos a 2 071 650. sz. nagybritanniai szabadalmi leírással), 133 259/1981 (közzététel 1981. október 18.), 133 260/1981 (közzététel 1981. október 19.), 135 465/1981 (közzététel 1981. október 22.), 138 169/1981 (közzététel 1981. október 28.), és 139 454/1981 (közzététel 1981, október 30.).

Az első elsőbbségi dátum után, de még a második elsőbbségi dátum előtt az alábbi japán közzétételi iratokban ismertettek hasonló vegyületeket: 98 258/1982 (közzététel 1982. június 18.),

118 560/1982 (közzététel 1982. július 23.), 131 758/1982 (közzététel 1982. augusztus 14.), 131 759/1982 (közzététel 1982. augusztus 14.), 175 162/1982 (közzététel 1982. október 28., azonos a 61 763. sz. európai szabadalmi bejelentéssel), 212 179/1982 (közzététel 1982. december 27.), 8060/1983 (közzététel 1983. január 18.), és 18 381/1983 (közzététel 1983. február 2.).

A fenti irodalmi utalásokban azonban nem írták le a találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat.

Felismertük, hogy az (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik létezhetnek, és sikerült is szintetizálnunk ezeket a vegyületeket. Úgy találtuk, hogy a fenti vegyületek kiváló antibakteriális hatással rendelkeznek, így gyógyszerhatóanyagként használhatók.

A találmány szerinti eljárással az (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható »óik egyszerűen és jó hozammal állíthatók elő, és a vegyületek bakterális eredetű fertőzések megelőzésére és kezelésére használhatók.

A találmány szerinti eljárással tehát (1) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. Az R szubsztituens jelentésére megadott 1-4 szénatomos alkilcsoport alatt például metil-, etil, η-propil-, izopropil-, η-butil- vagy izobutilcsoportot értünk. A 3-4 szénatomos alkenilcsoport például 2-propenil-, 2butenil-, 2-propinil- vagy 2-butilnilcsoport lehet. Az adott esetben karboxilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport többek között ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, 1karboxi-1-ciklopropil-, 1-karboxi-1-ciklobutil-, 1karboxi-1-ciklopentil- vagy 1-karboxi-1-ciklohexilcsoport lehet. Karboxilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoportra példaként a karboximetil-, 1-karboxi-l-metil-etil-, 1-karboxi-1-metilpropil, 1 -karboxi- 1-metil-butil- vagy 1-karboxi-1etil-propil-csoportot említhetjük.

Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, 3 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport, karboxi- vagy ciano-metil-csoport, ciklopentil-, 1-karboxi-1-(3-6 szénatomos)cikloalkil-csoport vagy 1 -karboxi- l-metil-(2-3 szénatomos)alkil-csoport.

Az optikailag aktív, találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek néhány képviselőjét az alábbiakban soroljuk fel:

(3S, 4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2metoxi-ímino-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 azetidinszulfonsav, (3S, 4R)-( - )-3-[(Z)-2-amino-4-tiazolil)-2etoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 azetidinszulfonsav, (3S, 4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-npropoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2izopropoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metiI-2-oxo1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-nbutoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metiI-2-oxo-1 azetidinszulfonsav,

189 290 (3S,4R)-( - )-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-izobutoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2(2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-4-fluor-metil-2oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2(2-butenií-oxi-imino)-acetamido]-4-fluor-metil-2oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2(2-propinil-oxi-imino)-acetamido]-4-fluor-metil2-oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2(2-butinil-oxi-imino)-acetamido]-4-fluor-metil-2oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2karboxi-metoxi-imono-acetamido]-4-fluor-metil2-oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2ciano-metoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metiI-2oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2ciklopropil-oxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazölil)-2ciklobutil-oxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2ciklopentil-oxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2ciklohexil-oxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2(1 -karboxi-1 -ciklopropoxi-imino)-acetamido]-4fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2(1 -karboxi-1 -ciklobutoxi-imino)-acetamido]-4fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2(1 -karboxi-1 -ciklopentoxi-imino)-acetamido]-4fluor-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2(1 -karboxi-1 -ciklohexil-oxi-imino)-acetamido]-4fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-amino-4-tiazolil)-2(1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-4fluor-metil-2-oxo-1 -acetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2(1 -karboxi-1 -metil-propoxi-imino)-acetamido]-4fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav, .(3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil-2(1 -karboxi-1 -metil-butoxi-imino)-acetamido]-4fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav, (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2benzil-oxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2oxo-1-azetidinszulfonsav, és (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2fenoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 azetidinszulfonsav.

A találmány körébe tartoznak a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is. A fenti sók szervetlen vagy szerves sók lehetnek. Példaként említjük az alkálifémsókat, pé‘ -lul nátrium- vagy káliumsókat, az alkáliföldfém»6kat, például kallciumvagy magnéziumsókat, a szervetlen aminsókat, például ammóniumsót, a szerves aminsókat, például trimetil-amin-, trietil-amin-, N,N'-dibenzil-etiléndiamin-tetrabutil-ammóniumsót, vagy a prokainsókat, a szervetlen savaddíciós sókat, például a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval vagy salétromsavval képzett sókat, a szerves savakkal képzett savaddíciós sókat, például az ecetsavval, tejsavval, propionsavval, maleinsavval, almasavval, borkősavval, citromsavvai, metánszulfonsavval vagy izetionsavval képzett sókat, vagy az aminosavval, például argininnel, liznnel, aszparaginsavval vagy glutaminsavval képzett sókat.

\z optikailag aktív (1) általános képletű vegyületei et és gyógyászatilag elfogadható sóikat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (A) általános képletű vegyületet - a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, —SO₃H csoport vagy az utóbbi csoportnak valamely szervetlen sója vagy szerves aminsója - egy, a (B) általános képletű vegyület karboxilcsoportjának aktiválásával nyert retkcióképes származékkal reagáltatunk - a képletben

R² jelentése hidrogénatom vagy amin-védőcsoport, és

R jelentése azonos az (1) általános képletre fentebb megadott jelentéssel, azzal a megkötéssel, hogy ha R valamely karboxilcsoporttal helyettesített fentebb definiált csoportot jelent, akkor a karboélcsoport valamely karboxil-védőcsoporttal védett formában van -, a kapott vegyületet R¹ hidrogénatom jelentése esetén szulfonáljuk, majd a kapó t vegyületből eltávolítjuk a védőcsoportokat.

Abban az esetben, ha az (A) általános képletű vegyületben R¹ —SO₃H csoportot jelent, annak szervetlen sója szervetlen alkálifémsó, például lítiuir-, nátrium- vagy káliumsó, vagy alkáliföldfémsó, például kalcium- vagy magnéziumsó, míg a szerves aminsója például trialkil-amin-só, így trimetil-amin- vagy trietil-amin-só, vagy kvaterner ammóniumsó, például piridinnel, pikolinnal, lutidirnel képzett vagy tetra-n-butil-ammónium-só lehet.

Λ (B) általános képletű vegyületben az R² jelentésére megadott amin-védőcsoport hidrogénatom vagy valamely általánosan használt nitrogén-védőcscport lehet. Példaként a helyettesített vagy helye .tesítetlen ar(rövidszénláncú)-alkilcsoportokat, például a benzil-, benzhidril-, 4-metoxi-benzil-, vagy 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot, tetrahidropir tnilcsoportot, helyettesített fenil-tio-csoportokat, helyettesített alkilidéncsoportokat, helyettesített aralkilidéncsoportokat, helyetesitett cikloalkilidt ncsoportokat vagy aci Csoportokat említjük. A nitrogénatom védésére különösen alkalmas acilcsoportok közé tartoznak a helyettesített vagy helye; tesítetlen rövidszénláncú alkanoilcsoportok, például formil-, acetil-, klór-acetil- vagy trifluoracetil-csoport; a helyettesített vagy helyettesítetlen rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportok, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, 1-ciklopropil-etoxi-karbonil-, izopropoxikarbonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil, per til-oxi-karbonil-, terc-pentil-oxi-karbonil-, hei

189 290 xil-oxi-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil- vagy 2-piridil-metoxi-karbonil-csoport; a helyettesített vagy helyettesítetlen ar(rövidszénláncú)alkoxi-karbonilcsoportok, például benzil-oxi-karbonil-, benzhidril-oxi-karbonil-, vagy 4-nitro-benzil-oxi-karbonilcsoport; a 8-kinolin-oxi-karbonil-csoport; a szukcinilcsoport; és a ftaloilcsoport. Az aminocsoport és valamely szilícum- vagy foszforvegyület reakciójának terméke szintén a nitrogén-védőcsoportok közé tartozik. A fenti szilícium- vagy foszforvegyület például trimetil-szilil-klorid vagy difenil-foszfinil-klorid lehet.

Abban az esetben, ha a (B) általános képletű vegyület R csoportja karboxilcsoportot tartalmaz, a karboxilcsoportot például észtercsoporttal védjük.

A fenti észtercsoportra példaként az alkilésztereket, például metil-, etil-, propil-, butil- vagy tercbutil-észtert; az alkenilésztereket, például vinilvagy allil-észtert; alkinilésztereket, például etinilvagy propinil-észtert; az alkoxi-alkil-észtereket, például metoxi-metil-, etoxi-metil-, izopropoximetil-, 1-metoxi-etil-, vagy 1-etoxi-etil-észtert; a halogén-alkil-észtereket, például 2-jód-etil- vagy 2,2,2-triklór-etil-észtert; alkanoil-oxi-alkil-észtereket, például acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil, pivaloil-oxi-metil-, 2-acetoxi-metil- vagy 2-propioniloxi-metil-észtert; alkánszulfonil-alkil-észtereket, például mezil-metil-, vagy 2-mezil-etil-észtert; és a helyettesített vagy helyettesítetlen aralkilésztereket, például benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-nitro-benzil-, fenetil-, tritil-, benzhidril-, bisz(metoxi-fenil)-metil-, vagy 3,4-dimetoxi-benzil-észtert említhetjük.

A (B) általános képletű vegyület karboxilcsoportjának aktiválásával előállított reakcióképes származékok például savkloridok, aktív észterek, aktív amidok vagy savanhidridek lehetnek. A fenti reakcióképes származékok előállítására szolgáló módszerek ismertek. A savkloridokat úgy állítjuk elő, hogy a (B) általános képletű vegyületet megfelelő klórozószerrel, például foszfor-pentakloriddal, foszfor-triklonddal, tionil-kloriddal, oxalil-kloriddal, foszgénnel vagy Vilsmeier-reagenssel reagáltatjuk.

Aktív észterekre példaként a metil-, etil-, metoximetil-, propargil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, triklór-fenil-, pentaklór-fenil- vagy mezil-fenilésztert, valamint az l-hidroxi-2-(H)-piridonnal, Nhidroxi-szukszcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, 1hidroxi-benzo-triazollal vagy N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboximiddel képzett észtereket említjük. A fenti észtereket többek között úgy állíthatjuk elő, hogy a (B) általános képletű vegyületet alkoholokkal, fenolokkal vagy N-hidroxi-vegyületekkel kezeljük, kondenzálószerek, például DCC (diciklohexil-karbodiimid), vagy savas katalizátorok, például hidrogén-klorid, kénsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében.

Az aktív amidok savamidok, például pirazollal, imidazollal, 4-helyettesített imidazollal, dimetilpirazollal, triazollal, tetrazollal vagy benzo-triazollal képzett amidok lehetnek. A savamidokat úgy állítjuk elő, hogy a (B) általános képletű vegyületet megfelelő reagensekkel, például karbonil-diimidazollal reagáltatjuk.

A savanhidridek például helyettesített foszforsav vegyes anhidridjei - így dialkil-foszforsav vegyes anhidridjei, fenil-foszforsav vegyes anhidridjei, difenil-foszforsav vegyes anhidridjei, dibenzil-foszforsav vegyes anhidridjei vagy halogénezett foszforsav vegyes anhidridjei, dialkil-foszforsav vegyes anhidridjei, kénessav vegyes anhidridjei, tiokénsav vegyes anhidridjei, kénsav vegyes anhidridjei, alkilkarbonsavak vegyes anhidridjei, alifás karbonsavak - például pivalinsav, pentánsav, izopentánsav, 2-etil-butánsav vagy triklórecetsav - vegyes anhidridjei, aromás karbonsavak - például benzoesav vegyes anhidridjei, vagy szimmetrikus savanhidridek lehetnek. A savanhidrideket többek között úgy állíthatjuk elő, hogy a (B) általános képletű vegyület valamely szervetlen sóját vagy szerves aminsóját a megfelelő vegyület reakcióképes származékával reagáltatjuk.

A savkloridot például úgy állítjuk elő, hogy a (B) általános képletű vegyület 1 mólját 1-10, előnyösem 1-1,5 mól klórozószerrel reagáltatjuk,

- 40-100’C hőmérsékleten, előnyösen

- 20-20 °C-on, olyan oldószerben vagy oldószerelegyben, amely nem gátolja a reakció lefolyását, például metilén-kloridban, kloroformban, diklórmetánban, benzolban vagy toluolban.

Az aktív észtereket úgy állíthatjuk elő, hogy a (B) általános képletű vegyület 1 mólját 1-1,2 mól megfelelő alkohollal, fenollal vagy N-hidroxi-vegyülettel reagáltatjuk - 30-40 ’C hőmérsékleten, előnyösen - 10-25 ’C-on, a (B) általános képletű vegyület 1 móljára számított 1-1,2 mól kondenzálószer jelenlétében, a reakció lefolyását nem gátló oldószerben vagy oldószerelegyben. Oldószerként többek között acetont, dioxánt, acetonitrilt, tetrahidrofuránt, metilén-kloridot, kloroformot, etil-acetátot, vagy Ν,Ν-dimetil-formamidot használhatunk. Kondenzálószerre példaként az N,N'-diciklohexilkarbodiimidet, N-ciklohexil-N'-morfolino-etilkarbodiimidet, N-ciklohexil-N'-(4-dietil-aminociklohexil)-karbodiimidet, Ν,Ν'-dietil-karbodiimidet, Ν,Ν'-diizopropil-karbodiimidet vagy N-etilN'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet említhetjük.

A reakcióképes amidot például úgy állítjuk elő, hogy a (B) általános képletű vegyület 1 mólját 1-1,2 mól reakcióképes származékkal, például karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, - 30-40 ’C reakcióhőmérsékleten, előnyösen 0-25 ’C-on a reakció lefolyását nem gátló oldószerben vagy oldószerelegyben, például acetonban, dioxánban, acetonitrilben, metilén-kloridban, kloroformban, benzolban, etil-acetátban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban.

A savanhidrideket például úgy állíthatjuk elő, hogy a (B) általános képletű vegyület szervetlen sójának vagy szerves aminsójának 1 mólját 1-1,1 mól difenil-foszforil-kloriddal, kénsavhidriddel, alkil-klór-formiáttal, alifás karbonsav-kloriddal vagy hasonló vegyülettel reagáltatjuk a reakció lefolyását nem gátló oldószerben vagy oldószerelegyben - például acetonban, dioxánban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, kloroformban, benzolban, etil-acetátban, vagy N,N-41 . 189 290 dimetil-formamidban -, - 30-20 °C hőmérsékleten, előnyösen - 15-0 °C-on.

Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében egyszerűen úgy állítjuk elő, hogy egy (A) általános képletű vegyületet egy (B) általános képletű vegyület karboxilcsoportjának aktiválásával nyert reakcióképes származékkal reagáltatunk, majd abban az esetben, ha az (A) általános képletű vegyületben R¹ jelentése hidrogénatom, a reakcióterméket szulfonáljuk, végül eltávolítjuk az R² védőcsoportot. Abban az esetben, ha a (B) általános képletű vegyületben az R csoport védett karboxilcsoportot tartalmaz, a karboxil-védöcsoportot az R² védőcsoporttal egyidejűleg is eltávolíthatjuk, nem szükséges a védőcsoportok eltávolítását több reakciólépésben végezni.

Az (A) általános képletű vegyületet a következők szerint reagáltatjuk a (B) általános képletű vegyületből előállított reakcióképes származékkal:

A reakció feltételeit, azaz a reagenseket, oldószereket és a reakcióhőmérsékletet az adott (A) általános képletű vegyületből, illetve (B) általános képletű vegyületből nyert reakcióképes származéktól függően választjuk meg. Ha a reakcióképes származékként például aktív észtert vagy aktív amidot használunk, a fenti reagenseket az előállításukra szolgáló reakcióelegyből elválasztva, vagy anélkül 1 mól (A) általános képletű vegyületre számítva 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet - 30 és 40 °C között változhat, előnyösen — 10-30 °C lehet. A fenti körülmények között a reakció könnyen lejátszódik.

Abban az esetben, ha a (B) általános képletű vegyület reakcióképes származékaként savkloridot vagy savanhidridet használunk, a reakciót előnyösen valamely alkálifém-karbonát vagy egy szerves amin, például trialkil-amin - trimetil-amin, trietilamin vagy N-metil-morfolin - jelenlétében folytatjuk le. A reakcióképes származékot az (A) általános képletű vegyület 1 móljára számítva 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakció könnyen végbemegy — 30-40 °C hőmérsékleten, előnyösen — 20—10 ’C-on dolgozunk.

Oldószerként bármely, a reakció lefolyását nem gátló oldószert választhatunk. Példaként a vizet, acetont, dioxánt, acetonitrilt, tetrahidrofuránt, metilén-kloridot, kloroformot, benzolt, etil-acetátot vagy Ν,Ν-dimetíl-formamidot említjük. A fenti oldószerek elegyében is dolgozhatunk. A hidrofil oldószereket vizes elegy formájában is használhatjuk.

A reakció befejeztével a terméket önmagában ismert módszerekkel elválasztjuk és tisztítjuk, például extraháljuk, átkrístályosítjuk és kromatografáljuk.

Ha kiindulási anyagként olyan (A) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R¹ jelentése hidrogénatom, a kapott reakcióterméket először szulfonáljuk, majd eltávolítjuk az R² védőcsoportot. A szulfonálást szulfonálószerrel

- például kénsavanhidriddel vagy annak valamely reakcióképes származékával - végezzük. A kénsavanhidrid reakcióképes származéka alatt például kénsavanhidrid-piridint, kénsavanhidrid-dioxánt, kénsavanhidrid-trimetil-amint, kénsavanhidridpikolint, kénsavanhidrid-lutidint vagy kénsavanhidrid-N,N-dimetil-formamidot értünk. A fenti komplexeket külön előállítva is használhatjuk, de előállíthatjuk azokat in situ is, reagensként például trimetil-szilil-klór-szulfonátot és piridint használva.

A szulfonálási reakcióban a szulfonálandó anyag 1 móljára számítva 1-3 mól, előnyösen 1-2 mól szulfonálószert használunk. A reakcióhőmérséklet általában 0 és 80 ’C, előnyösen 10 és 40 ’C között változhat. A reakciót olyan oldószerben játszatjuk le amely nem gátolja a reakció lefolyását. Ilyen oldószer például a dioxán, tetrahidrofurán, metiléit-klorid, piridin és az Ν,Ν-dimetil-formamid, külöi-külön, vagy oldószerelegy formájában. A reakció lefolytatása után a terméket önmagában ismert módszerekkel - például oldószeres extrakcióval, átkristályosítással és kromatográfiás úton - választjuk el és tisztítjuk. A szulfonálási reakció termekét különféle szulfonátsók formájában is előállíthatjuk, alkáli-karbonátot, alkáli-hidroxidot, ioncserélő gyantát, kvaterner ammóniumsót, vagy egyéb hasonló vegyületet használva.

\ találmány szerinti eljárás értelmében az (1) általános képletű vegyületet a fenti reakciótermékbő! úgy állítjuk elő, hogy eltávolítjuk az R² védőcsoportot. A védőcsoport eltávolítását valamely alkalmasan megválasztott ismert módszerrel hajtjuk végre, például savakkal, bázisokkal vagy hidrazinnal végzett kezeléssel, vagy reduktív módszerrel, a védőcsoporttól függően.

Azok a módszerek, amelyekben a védőcsoport eltá volítását savval végezzük, acilcsoportok - például helyettesített vagy helyettesítetlen rövidszénlán:ú alkanoil-csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ar(rövidszénláncú) ilkoxi-karbonil-csoport, és rövidszénláncú cikloa koxi-karbonil-csoport, helyettesített fenil-tiocsoport, helyettesített alkilidéncsoport, helyettesített aralkilidéncsoport vagy helyettesített cikloalkilidéncsoport - eltávolítására alkalmasak. A fenti mó dszerben alkalmazható savak közé tartoznak a különféle szervetlen vagy szerves savak, például hangyasav, trifluor-ecetsav, benzolszulfonsav, ptolvolszulfonsav, vagy hidrogén-klorid, és a kationos ioncserélő gyanták.

Azok a módszerek, amelyekben a védőcsoport eltávolítását bázissal végezzük, acilcsoportok, különösen a halogén-alkanoil-csoportok, például trifluor-acetil-csoport eltávolítására alkalmasak. Bázisként szervetlen bázisokat - például alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -karbonátokat vagy -foszfátokat, így nátrium-, kálium-, illetve kalcium- vagy magnézium-hidroxídot, -karbonátot vagy -foszfátot vagy szerves bázisokat - például alkálifém-acetátokat, trialkil-aminokat (trimetilamint vagy trietil-amint), pikolint, N-metil-pirrolidon' vagy N-metil-morfolint használunk.

Ha a védőcsoport eltávolítását a fenti, savat vagy bázist igénylő módszerekkel oldószerben végezzük, oldószerként leggyakrabban hidrofil szerves oldószereket, vizet vagy a fenti oldószerekből álló elegyet használunk. Ha savként trifluor-ecetsavat használunk, a reakció lejátszódását anizol hozzáadásával segítjük elő.

189 290 ,

A hidrazinos kezelésen alapuló módszerek különösen a kétbázisos acilcsoportok - például szukcinil- vagy ftaloilcsoport - eltávolítására alkalmasak.

A redukciós módszer különösen az acilcsoportok - például halogén-(rövidszénláncú)alkoxi-karbo- ⁵ nil-csoport, így triklór-etoxi-karbonil-csoport; helyettesített vagy helyettesítetlen ar(rövídszénláncú)alkoxi-karbonil-csoport, így benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport vagy 2-piridilmetoxi-karbonil-csoport; vagy aralkil-csoport, igy benzil-, benzhidril- vagy tritil-csoport - eltávolítására alkalmas. A redukciót például alkálifém-bórhidriddel - például nátrium-bór-hidriddel - vagy a szokásos katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel hajtjuk végre. ¹³

A halogén-(rövidszénláncú)alkoxi-karbonilvagy 8-kinolil-oxi-karbonil-védőcsoportokat nehézfémekkel - például rézzel vagy cinkkel - végzett kezeléssel is eltávolíthatjuk.

A reakcióhőmérséklet tág határok között változ- ²⁰ hat, a kiindulási anyag és a végtermék kémiai tulajdonságaitól, a védőcsoport jellegétől és a védőcsoport eltávolítására használt módszertől függően választjuk meg. A reakciót előnyösen enyhe hűtéssel vagy enyhe melegítéssel segítjük elő. ²⁵

Abban az esetben, ha R valamely karboxil-származékot jelent, a reakció folyamán vagy a feldolgozás során néha szabad karboxilcsoporttá kell alakítani azt, amit szintén a fentebb ismertetett módszerekkel végezhetünk. , ³θ

Az (1) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit az alábbiak szerint állíthatjuk elő.

Az (1) általános képletű vegyületek tetra-n-butilammóniumsóját (TBA-só) úgy állítjuk elő, hogy az ³⁵ (1) általános képletű vegyületet vízben, hidrofil szerves oldószerben vagy ezek elegyében tetra-(nbutil)-ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, vagy az (1) általános képletű vegyületet 0,5 mól/1 egybázisos kálium-foszfát pufferben oldjuk, tetra-(n- ⁴⁰ butil)-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk hozzá és az elegyet szerves oldószerrel, például metilénkloriddal vagy kloroformmal extraháljuk. Ha olyan (A) általános képletű vegyületet acilezünk, amelyben R* jelentése —SO₃'.TBA⁺ csoport, a ⁴⁵ reakcióelegyet a reakció lefolyása után elválasztva és szilikagélen kromatografálva az (1) általános képletű vegyületet TBA-sója formájában kapjuk.

Az (1) általános képletű vegyületek fémsóját például nátrium- vagy káliumsóját - úgy állíthatjuk ⁵⁰ elő, hogy az (1) általános képletű vegyületek TBAsóját vízben, hidrofil szerves oldószerben vagy ezek elegyében oldjuk, majd az oldatot nátrium- vagy kálium-formában lévő erősen savas ioncserélő gyantával kezeljük, vagy az (1) általános képletű ⁵⁵ vegyületeket nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy -karbonáttal semlegesítjük.

A (8) képletű (3S,4R)-3-amino-4-fluor-metil-2oxo-azetidint - amely az R¹ helyén hidrogénatomot hordozó (A) általános képletű kiindulási anyagnak ⁶³ felel meg - többek között az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő a (2) képletű L-( - )-y-fluor-treoninból.

Mint az az 1. reakcióvázlaton látható, a (8) képletü vegyületet Miller M. J. és munkatársai [J. Am. ⁶⁵ 6

Chem. Soc. 102, 7026 (1980)] módszerével állítjuk elő, a (2) képletű L-( - )-y-fluor-treoninból [(a)“ = ~ 18° (c=5, H₂O)], mint kiindulási anyagból.

A (3) képletű terc-butoxi-karbonil-Y-fluor-treonint (a továbbiakban Boc-y-fluor-treonin) a (2) képletű L-( - )-y-fluor-treonin terc-butoxi-karbonilezésével állítjuk elő, 2-terc-butoxi-karbonil-tio4,6-dimetil-pirimidint (továbbiakban Boc-S) használva, például dioxánban. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (2) képletű L-( - )-y-fluor-treonin vizes oldatához 1,5 ekvivalens trietil-amint adunk, az oldathoz 1,2 ekvivalens Boc-S-t tartalmazó dioxános oldatot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük.

A kapott (3) képletű N-Boc-y-fluor-treonint közvetlenül O-benzil-hidroxil-aminnal kondenzálva kondenzálószer - például N,N'-diciklohexil-karbodiimid (DDC) - jelenlétében (4) képletű O-benzilN-Boc-y-fluor-treonint kapunk; úgy is eljárhatunk, hogy a (3) képletű vegyületet először N-hidroxiszukcinimiddel (HOSu) vagy 1-hidroxi-benzotriazollal (HOBt) reagáltatva N,N'-diciklohexil-karbodiimid (DCC) jelenlétében aktív észterré alakítjuk, majd az aktív észtert reagáltatjuk az O-benzilhidroxil-aminnal.

Az elsőként említett kondenzációs reakciót például úgy folytatjuk le, hogy a (3) képletű N-Boc-Lγ-fluor-treonin tetrahidrofurános oldatát az Obenzil-hidroxil-aminnak vagy hidrogénklorid-sójának vizes oldatához adjuk, és hozzácsepegtetünk 1-3 ekvivalens DCC-t tartalmazó tetrahidrofurános oldatot, miközben az oldatban 3,0-6,0, előnyösen 4,5 pH értéket biztosítunk.

A másodikként említett kondenzációs reakciót például úgy folytatjuk le, hogy a (3) képletű N-Bocy-fluor-treonin dimetil-formamidos oldatához 1,1 ekvivalens HOSu-t vagy HOBt-t adunk, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 1,05 ekvivalens DCC-t, a reakcióelegyet 3 órán át keverjük, a kapott aktív észterhez 1,2 ekvivalens O-benzil-hidroxil-amint adunk dimetil-formamid-víz elegyben oldva, és a reakcióelegyet 5-10 °C-on tartjuk 5 órán keresztül.

A fenti eljárások valamelyikével kapott (4) képletű hidroxamátot például trifenil-foszfin, széntetraklorid és trietil-amin, vagy dietil-azo-dikarboxilát (DEAD) és trifenil-foszfin jelenlétében ciklizálva (5) képletű (3S,4R)-(-)-3-Boc-amino-lbenzil-oxi-4-fluor-metil-2-oxo-azetidinné [(u)d= -44,5° (c= 1, metanol)] alakítjuk.

A gyürűzárási reakciót például úgy hajtjuk végre, hogy a (4) képletü O-benzil-N-Boc-y-fluor-trionin-hídroxamátot acetonitrilben oldjuk, 1,3 ekvivalens trifenil-foszfint és szén-tetrakloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük; vagy a hidroxamát fenti acetonitriles oldatához 1,3 ekvivalens trifenil-foszfint adunk, majd 5 °C-on 20 perc alatt 1,3 ekvivalens dietil-azo-dikarboxilátot tartalmazó acetonitriles oldatot csepegtetünk hozzá, és az elegyet 15 °C-on 4 órán át keverjük.

Az (5) általános képletű vegyület katalitikus redukálásával - például szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében - (6) képletű l-hidroxi-azetidinont kapunk. A redukálást például úgy végezzük,

189 290 hogy az (5) képletű (3S,4R)-(-)-3-Boc-amino-lbenzil-oxi'4-fluor-metil-2-oxo-azetidint metanolban oldjuk, hozzáadunk 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort és az (5) képletű vegyületet 2 órán át atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük.

A kapott (6) képletű 1-hidroxi-azetidinont redukálva - például titán-trikloriddal - (7) képletű (3S,4R)-( - )-3-Boc-amino-4-fluor-metil-2-oxoazetidint kapunk [(α)“ = - 110,2°, (c = 1, metanol)]. A redukálást például úgy hajtjuk végre, hogy a (6) képletű 1-hidroxi-azetidinon 50%-os metanol-víz eleggyel készült oldatához 10 ’C-on cseppenként 2 óra leforgása alatt 20%-os vizes titán-trikloridoldatot adunk, miközben a metanolos-vizes oldatban 10%-os nátrium-hidroxid hozzáadásával pH 7 értéket biztosítunk, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük.

A (7) képletű vegyületet például trifluor-ecetsavval kezelve (8) képletű (3S,4R)-3-amino-4-fluormetil-2-oxo-azetidint kapunk. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (7) képletű vegyületet 0 ’C-ra hűtött trifluor-ecetsavban oldjuk és az oldatot 1 órán át keverjük. A reakciót elősegíthetjük, ha oldószerként anizolt használunk.

Azokat az (A) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹ jelentése —SO₃H csoport, vagy annak valamely szervetlen sója vagy szerves aminsója, például a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő a fentebb ismertetett módon előállított (8) képletű vegyületből.

A 2. reakcióvázlat szerint a (14) képletű (3S,4R)3-amino-4-fluor-metil-2-oxo-azetidin-szulfonsavTBA-sót úgy állítjuk elő, hogy a (8) képletű vegyületet például benzil-klór-formiáttal benzil-oxikarbonilezzük, a kapott (12) képletű (3S,4R)-3benzil-oxi-karbonil-amino-4-fluor-metil-2-oxoazetidint szulfonálószerrel - például piridin-kénsavanhidrid vagy 2-pikolin-kénsavanhidrid komplexszel - szulfonáljuk, a kapott (3S,4R)-( —)-3-Cbzamino-4-fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonsavat TBA-sója formájában [(13) képletű vegyület] elválasztjuk [(a)o = 12,r (c=l, etanol)], majd a (13) képletű vegyületet katalitikusán redukáljuk, például szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében. (A használt Cbz rövidítés benzil-oxi-karbonilcsoportot jelent.)

A fenti benzil-oxi-karbonilezési reakciót például úgy folytatjuk le, hogy a (8) képletű (3S,4R)-3amino-4-fluor-metil-2-oxo-azetidint etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot 1 ekvivalens benzil-klórformiáttal reagáltatjuk, trietii-amin jelenlétében, jeges hűtés közben.

A fenti szulfonálási reakciót úgy játszathatjuk le, hogy a (12) képletű (3S,4R)-3-Cbz-amino-4-fluormetil-2-oxo-azetidin dimetil-formamidos oldatához 2 ekvivalens piridin-kénsavanhidrid komplexet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 napon át keverjük.

A katalitikus redukciót például úgy játszatjuk le, hogy a (13) képletű (3S,4R)-3-Cbz-amino-4-fluormetil-2-oxo-azetidinszulfonsav-TBA-só dimetilformamidos oldatához 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és a (13) képletű vegyületet 1 órán keresztül hidrogénezzük.

Ha a fenti szulfonsavat nem (13) képletű TBAsó, hanem valamely szervetlen só vagy szerves aminsó formájában választjuk el, olyan (A) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R¹ az —SO₃H csoport szervetlen sóját vagy szerves aminsóját jelenti.

Az R¹ helyén —SO₃H csoportot hordozó (A) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (13) képletű (3S,4R)-3-Cbz-amino-4-fluormetil-2-oxo-azetin-TBA-sóból eltávolítjuk a Cbz védöcsoportot, a leírásban már említett módon, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, hangyasavat adunk hozzá és a szulfonsavat ikerionos vegyület formájában kinyerjük.

A (13) képletű (3S,4R)-3-Cbz-amino-4-fluormetiI-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-TBA-sót L-treoninból is előállíthatjuk, Floyd D. M. és munkatársai [J. Org. Chem. 47, 176 (1982)] módszere szerint, a 3. reakcióvázlattal szemléltetett módon.

A 3. reakcióvázlaton feltüntetett eljárás értelmében a (2) képletű L-( - )-y-fluor-treonint benzilklór-formiáttal reagáltatjuk, a kapott (16) képletű N-Cbz-L-y-fluor-treonint N-hidroxi-szukcinimiddel (HOSu) és N,N'-diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) reagáltatva aktív észterré alakítjuk. Az aktív észtert ammóniával reagáltatva (17) képletű NCbz-L-y-fluor-treonint kapunk.

A (2) képletű vegyületet például úgy reagáltatjuk a benzil-klór-formiáttal, hogy a (2) képletű vegyület 50%-os vizes dimetil-formamidos oldatához 1,5 ekvivalens trietil-amint adunk, és az elegyhez jeges hűtés közben 1,5 ekvivalens benzil-klór-formiátot csepegtetünk.

Az aktív észter kialakítását úgy végezhetjük, hogy a (16) képletű N-Cbz-L-y-fluor-treonin és 1,1 ekvivalens HOSu tetrahidrofurános oldatához jeges hűtés közben 1,05 ekvivalens DCC-t adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az aktív észtert úgy reagáltatjuk az ammóniával, hogy 3 ekvivalens ammóniát tartalmazó tetrahidrofurános oldatot csepegtetünk jeges hűtés közben a fenti módon előállított aktív észtert tartalmazó oldathoz.

Λ fenti módon kapott (17) képletű vegyületet metánszulfonil-kloriddal reagáltatva - például piridinben - (18) képletű N-Cbz-O-mezil-L-y-fluortreoninamint kapunk, melyet azután szulfonálószerrel - például piridin-kénsav-anhidrid vagy pikolin-kénsavanhidrid komplexszel - szulfonálunk. A terméket (19) képletű N-CBz-O-mezil-L-y-fluortreonin-N-szulfo-amid-TBA-só formájában választjuk el. A (19) képletű vegyületet gyűríízárással (13) képletű köztitermékké alakíthatjuk, káliumkarbonát jelenlétében, például víz-l,2-diklór-etán elegyben.

A (17) képletű vegyületet például úgy reagáltatjuk metánszulfonil-kloriddal, hogy a (17) képietű vegyületet vízmentes piridinben oldjuk, 1,17 ekvivalens metánszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá 5 'C alatti hőmérsékleten, és a reakcióelegyet 5 ‘C alatti hőmérsékleten 2 órán át keverjük.

A kapott (18) képletű vegyület szulfonálását úgy folytathatjuk le, hogy a (18) képletű vegyület metilén-kloridos szuszpenziójához 4 ekvivalens 2-pikolin-klór-szulfonsav komplex metilén-kloridos ol7

189 290 datát csepegtetjük, és a reakcióelegyet visszafolytós hűtő alatt 16 órán keresztül forraljuk.

A (19) képletű vegyület gyűrűzárási reakcióját úgy játszatjuk le, hogy a (19) képletű vegyület 1,2diklór-etános oldatát kálium-karbonát vizes oldatából és 1,2-diklór-etánból álló elegyhez csepegtetjük, miközben az utóbbit visszafolyatós hűtő alatt forraljuk.

A találmány szerinti eljárással előállíthatok olyan antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények is, amelyek hatóanyagként egy (1) általános képletű vegyületet - a képletben

R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkenilcsoport, 3-4 szénatomos alkinilcsoport, karboximetil-csoport, ciano-metil-csoport, adott esetben az 1 -es helyzetben karboxilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-karboxi-1metil-(2-4 szénatomos)alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenilcsoport -, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját, és a gyógyszerkészítésben általánosan használt hígító- vagy hordozóanyagokat tartalmaznak.

A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek önmagukban, vagy gyógyászatilag elfogadható só formájában egyaránt alkalmasak a bakteriális eredetű fertőzések megelőzésére és kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat önmagukban, vagy a gyógyszerkészítésben általánosan használt hígítóés hordozóanyagokkal összekeverve orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk, az alkalmazási módnak megfelelő kikészítésben.

A gyógyászatilag elfogadható cseppfolyós vagy szilárd hordozók például az alábbiak lehetnek.

Tabletták és kapszulák készítésére általában gumiarábikumot, zselatint, szorbitot, tragantgyantát, poli(vinil-pirrolidon)-t, laktózt, szacharózt, gabonakeményítőt, kalcium-foszfátot, glicint, magnézium-sztearátot, talkumot, polietilénglikolt, szilícium-dioxidot, nátrium-lauril-szulfátot, vagy egyéb hasonló anyagot használunk.

A cseppfolyós készítményekhez általában szorbitszirupot, metil-cellulózt, glukózt, szacharózszirupot, zselatint, hidroxi-etil-cellulózt, alumíniumsztearát gélt, ehető olajokat, lecitint, szorbitánmonooleátot, gumiarábikumot, mandulaolajat, kókuszolajat, olajos észtereket, propilénglikolt, etil-alkoholt, metil-p-hidroxi-benzoátot, propionsavat vagy szorbinsavat használhatunk.

A kúpok rendszerint az általánosan használt alapanyagokat, például kakaóvajat vagy glicerideket tartalmaznak.

A találmány szerinti eljárással előállított antibakteriális hatású gyógyszerkészítmény különféle formában lehet, orálisan adható formaként a kapszulát, tablettát, granulát, cseppfolyós készítményként a szuszpenziókat, emulziókat, szirupokat és elixíreket, parenterálisan adható készítményre példaként az injekciókat, kúpokat, míg külsőleg használatos 4agy helyi készítményként az olajos balzsamokat, krémeket, oldatokat, bevonószereket, porokat és cseppeket említjük. A készítményeket a szokásos gyógyszerkészítési eljárásokkal állíthatjuk elő.

A találmány szerinti eljárással előállított antibakteriális hatású készítmény az (1) általános képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját antibakteriálisan hatásos menynyiségben tartalmazza. A hatóanyag-tartalom a készítmény súlyára számítva 0,199 súly% között változhat.

Az (1) általános képletű vegyületnek vagy sójának dózisát a kezelendő alany állapotától, a fertőző baktérium fajtájától és számos ismert faktortól függően kell alkalmasan megválasztani.

Általában hatásosnak találtuk sok patogén baktérium által okozott fertőzés kezelésére az 50, 100, 250 vagy 500 mg hatóanyagot tartalmazó egyszeri dózist. Á dózis általában naponta 11000 mg, vagy még ennél is több lehet.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény számos baktériumfajta által okozott különféle bakteriális fertőzés megelőzésére és kezelésére alkalmazható. Hatásosan alkalmazhatók például hematoszepszis, hörghurut, tüdőgyulladás, légúti tályog, hashártya-gyulladás, vesemedence-gyulladás, hólyaggyulladás, húgycsőtágulás, epeútgyulladás, epehólyag-gyulladás, méhfertőzés (például méhnyálkahártya-gyulladás vagy méhizomgyulladás) és sebesülések, égések, sebészeti beavatkozás következtében létrejövő másodlagos fertőzések kezelésére, amelyeket Gram-negatív baktériumok, például E. coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Salmonella, Pseudomonas vagy Proteus okoz.

Az alábbi I. táblázatban összefoglaljuk néhány találmány szerinti eljárással előállított vegyület (AG vegyület) antibakteriális aktivitását, a minimális inhibitor koncentráció (MIC) megadásával. A rövidítések az alábbi vegyületeket jelentik:

A vegyület: kálium-(3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-4fluor-metíl-2-oxo-l-azetidinszulfonál

B vegyület: kálium-(3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2amino-4-tiazolil)-2-etoxi-imino-acetamido]-4fluor-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonát

C vegyület: kálium-(3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2amino-4-tiazoIil)-2-karboxi-metoxi-iminoacetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonát

D vegyület: kálium-(3S,4R)-(- )-3-[(Z)-2-(2amino-4-tiazolil)-2-(l-karboxi-1-metil-etoxiimino)-acetamido]-5-fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonát

E vegyület: kálium-(3S,4R)-( — )-3-[(Z)-2-(2amino-4-tiazolil)-2-benzil-oxi-imino-acetamido]-4fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonát

F vegyület: kálium-(3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2amino-4-tiazolil)-2-(l -karboxi-1 -ciklobutoxiimino)-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonát

G vegyület: kálium-(3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2amino-4-tiazolil)-2-(l-karboxi-l-ciklopentoxiimino)-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonát

H vegyület: kálium-(3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2amino-4-tiazolil)-2-(n-propoxi)-imino-acetamido]4-fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonát

I vegyület: kálium-(3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-81

189 29( amino-4-tiazolil)-2-izopropoxi-imino-acetamido]4-fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonát

J vegyület: kálium-(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2amino-4-tiazolil)-2-(2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonát

K vegyület: kálium-(3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2amino-4-tiazolil)-2-(2-propinil-oxi-imino)-acet amido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonát

L vegyület: kálium-(3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2amino-4-tiazolil)-2-ciano-metoxi-imino-acet amido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonát

M vegyület: kálium-(3S,4R)-(- )-3-[(Z)-2-(2amino-4-tiazolil)-2-ciklopentoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonát

N vegyület: kálium-(3S,4R)-(- )-3-[(Z)-2-(2amino-4-tiazoIil)-2-fenoxi-imino-acetamido]4-fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonát

O vegyület: kálium-(3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2⁵ amino-4-tiazolil)-2-( 1 -karboxi-1 -metil-propoxiimino)-acetamido]-4-fluor-metil-1 -azetidinszulfonát

P vegyület: (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-amino-4tiazolil)-2-( 1 -karboxi-1 -ciklopropoxi-imino)-acet¹⁰ amido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonát

Aztreonam: (3S,4R)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino-acetamido]-2metil-4-oxo-l-azetidinszulfonsav (ismert vegyület kontroll)

I. Táblázat

MIC (Sejtszám: 10 telepképzö egységlml, nutrient agar)

Mikroorganizmus	Vegyület
A	B	C	D	E	F	G
Escherichia coli NIHJ	<0,05	<0,05	0,2	<0,05	0,2	<0,05	<0,05
Klebsiella pneumonia D-l 1	<0,05	<0,05	0,2	<0,05	-	<0,05	<0,05
Serratia marcescens IÁM-1223	0,1	<0,05	0,1	<0,05	0,78	<0,05	<0,05
Enterobacter aerogenes IÁM-12 348	0,1	0,1	-	o,i	6,25	<0,05	0,1
Salmonella paratyphi A-1015	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
Pseudomonas aeruginosa D-l5	>25	>25	>25	12,5	>25	6,25	6,25
Pseudomonas aeruginosa A-9930	>25	>25	>25	6,25	>25	1,56	1,56
Acinetobacter calcoa IAM-12 087	12,5	25	>25	25	>25	>25	>25
Proteus vulgáris A-9438	0,1	<0,05	0,1	<0,05	0,1	<0,05	<0,05
Proteus mirabilis A-9554	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	6,25	<0,05	<0,05
Proteus morganii A-9553	6,25	12,5	6,25	12,5	25	25	12,5
Alcaligenes faecalis ATCC-8750	12,5	12,5	>25	>25	>25	>25	>25
Staphylococcus aureus 209-P	>25	25	>25	>25	6,25	>25	>25
Staphylococcus epidermis IAM-12 012	25	6,25	>25	>25	1,56	-	-
Sarcina lutea PCI-1001	6,25	1,56	>25	12,5	0,39	25	12,5
Bacillus subtilis PCI-219	25	6,25	25	>25	3,13	25	12,5
				Vegyület
Mikroorganizmus	H	I J	K	L M	N	O P	Aztreo- nam
Escherichia coli NIHJ	<0,05 <0,05 <0,05 <0,05	0,1 <0,05	0,2	<0,05 <0,05 <0,05
Klebsiella pneumoniae D-l 1	1,56	0,1 -	0,1	-	-	<0,05 <0,05 <0,05
Serratia marcescens IÁM-1223	<0,05 <0,05 <0,05	0,1	0,2 0,1	0,39	<0,05 <0,05 <0,05
Enterobacter aerogenes IAM-12 348	-	0,2 -	0,1	-	6,25	0,2 1,56	1,56
Salmonella paratyphi A-1015	< 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 25	<0,05 <0,05 <0,05 <0,05
Pseudomonas aeruginosa D-l5	>25	25 >25	>25	>25 12,5	>25	12,5 12,5	6,25
Pseudomonas aeruginosa A-9930	>25	12,5 25	>25	>25 12,5	>25	6,25 1,56	0,78
Acinetobacter calcoa IAM-12 087	>25	>25 >25	25	25 >25	>25	>25 -	-

189 290

Mikroorganizmus	Vegyület
H	I	J	K	L	M	N	O	P	Aztreo- nam
Proteus vulgáris A-9438	<0,05 <0,05 <0,05	0,1	0,2	<0,05	0,2	<0,05 <0,05	0,05
Proteus mirabilis A-9554	0,1	<0,05 <0,05 <0,05	0,2	0,2	1,56	<0,05 <0,05 <0,05
Proteus morganii A-9553	1,53	6,25	>25	25	6,25	12,5	25	-	3,12	12,5
Alcaligenes faecalis ATCC-8750	>25	25	25	>25	>25	12,5	>25	>25	25	>25
Staphylococcus aureus 209-P	6,25	>25	12,5	12,5	12,5	12,5	3,13	>25	>25	>25
Staphylococcus epidermidis IAM-12 012	6,25		—				0,78
Sarcina lutea PCI 1001	1,56	0,78	0,2	3,13	0,2	<0,05	0,39	25	-	-
Bacillus subtilis PCI-219	6,25	3,13	6,25	3,13	6,25	6,25	.12,5	25	>25	>25

A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.

7. példa 2

O-Benzil-N-Boc-y-fluor-treonin-hidroxamát előállítása

A) 1 g (7,29 mmól) L-( —)-y-fluor-treonint és 1,5 ml (10,9 mmól) trietil-amint 4 ml vízben ol- 31 dunk, és az oldathoz 4 ml dioxánban oldott 1,9 g (8,02 mmól) Boc-S-t adunk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten körülbelül 20 órán át keverjük.

A reakcióelegyhez 11 ml vizet adunk, és az elegyet 2x 15 ml etil-acetáttal mossuk. Ezután a vizes fá- 3! zist 11 ml etil-acetáttal kezeljük, majd az elegy pHját 6 n hidrogén-klorid-oldattal 2-re állítjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, és tovább extraháljuk 2 x 6 ml etil-acetáttal. Az extraktumokat egyesítjük, 2x7 ml, nátrium-kloriddal telített 5%-os ^Zl1 hidrogén-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. 1,93 gN-Boc-L-y-fluor-treonint kapunk, olaj formájában.

B) 2,32 g (14,6 mmól) O-benzil-hidroxil-amin— c!

hidrogén-kloridot 64 ml vízben oldunk, és az oldat pH-ját 6 n nátrium-hidroxid-oldattal 4,5-re állítjuk. Az oldathoz 16 ml tetrahidrofuránban (THF) oldott 1,93 g N-Boc-L-y-fluor-treonint adunk. Ezután, miközben az oldat pH-ját 6 n hidrogén-klo- 5( rid-oldattal 4,5 értéken tartjuk, 3 g (14,6 mmól) Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid (DCC) 48 ml THFnal készült oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben. A keverést addig folytatjuk, míg a pH állandó értéket mutat. Ezután a THF-t vákuumban lepá- 5! roljuk, és 80 ml etil-acetátot adunk a maradékhoz. Az oldhatatlan Ν,Ν'-diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk, és az etil-acetátos fázist elválasztjuk. Az etil-acetátos fázist 2 χ 40 ml etil-acetáttal tovább extraháljuk. Az etil-acetátos extraktu- 6( mókát egyesítjük, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, majd vákuumban töményítjük. A kicsapódott kristályokat szűréssel elválasztjuk, és éterrel mossuk. A hozam 1,95 g (L-y-fluor-treoninra számítva 78,1%). ₆=

Olvadáspont: 122-123 ’C.

IR (KBR): cm’¹ 3350, 1665, 1530, 1370, 1310, 1250, 1170.

NMR (DMSO—d₆): δ ppm-ben 1,43 (9H, s), 3,9-4,7 (4H, m), 4,83 (2H, s), 5,46 IH, d, J = 5 Hz), 6,45 (IH, d, J = 7 Hz), 7,43 (5H, s), 11,28 (IH, s).

2. példa (3S,4R)-( - )-3-Boc-amino-l-benzil-oxi-4-fluormetil-2-oxo-azetidin előállítása

A) 1,46 g (4,26 mmól) O-benzil-N-Boc-y-fluortreonin-hidroxamátot 42 ml vízmentes acetonitrilben oldunk, és hozzáadunk 1,55 g (5,54 mmól) trifenilfoszfint, 0,54 ml (5,54 mmól) szén-tetrakloridot és 0,54 ml (6,4 mmól) trietil-amint. Az elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 18 órán át keverjük, nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet vákuumban töményítjük, és szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, eluensként 4 : 1 arányú hexán-etilacetát elegyet használunk. A terméket koncentráljuk, és a maradékot izopropil-éterből (IPE) átkristályositjuk. 390 mg (28,3%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspontja: 86-87 ’C.

[a]/,⁰ = -44,5 ’C (c= 1, metanol).

Elemanalízis eredmények a C_leH₂₁FN₂O₄ öszszegképletre:

Számított: C% = 59,25, H% = 6,53, N% = 8,64.

Talált: C% = 59,32, H% = 6,75, N% = 8,70.

IR (KBR): cm'¹ 3330, 1760, 1710, 1540, 1285, 1170, 995.

NMR (DMSO—d_e): δ ppm-ben 1,41 (9H, s), 3,9-4,4 (2H, m), 4,7 (2H, dd, J = 48 és 3 Hz), 4,99 (2H, s), 7,48 (5H, s), 7,67 (IH, d, J = 7 Hz).

B) 17,15 g (50,1 mmól) Ö-benzil-N-Boc-y-fluortreonin-hidroxamátot és 21 g (65,1 mmól) trifenilfoszfint 430 ml vízmentes acetonitrilben oldunk. Az oldat hőmérsékletét 5 ’C-on tartva 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 9,47 ml (65,1 mmól) dietil-azodikarboxilátot 20 ml vízmentes acetonitrilben oldva. A reakcióelegyet 15 ’C-on 4 órán át keverjük, vákuumban bepároljuk, szilikagél oszlopon gyor-101

189 290 , san kromatografálva elválasztjuk és izopropil-éterből átkristályosítjuk. 6,78 g (41,7%) cím szerinti vegyületet kapunk.

3. példa (3S,4R)-( - )-3-Boc-amino-4-fluor-metil-2-oxoazetidin előállítása

A) 10 g (30,8 mmól) (3S,4R)-(-)-3-Boc-amino1- benzil-oxi-4-fluor-metil-2-oxo-azetidint 500 ml metanolban oldunk, és 1 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk az oldathoz. Az oxo-azetidin vegyületet atmoszférikus nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elválasztjuk, a szűrletet bepárolva (3S,4R)-(- )-3-Boc-amino-4-fluor-metil-l-hidroxi2- oxo-azetidint kapunk.

B) A fenti A) lépésben kapott 1-hidroxi-azetidinon 150 ml metanollal és 150 ml vízzel készült oldatának pH-ját 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal 7re állítjuk. A pH-t a fenti értéken tartva 20%-os vizes titán-triklorid-oldatot csepegtetünk az oldatba, 10 ’C-on, 2 óra leforgása alatt, és a reakcióelegyet további 2 órán át keverjük. Az elegy pH-ját 8-ra állítjuk, és 600 ml 8%-os nátrium-klorid-oldatot és 1200 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól. A vizes fázist 600 ml etil-acetáttal tovább extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropil-éterből kristályosítva 1,82 g(az 1-benzil-oxivegyületre számítva 27,1% hozam) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 189-190’C (bomlás közben).

[a]p = - 110,2° (c= 1, metanol).

Elemanalízis eredmények a C₉H₁₅FN₂O₃ összegképletre*

Számított: C% = 49,54, H% = 6,92, N% = 12,84.

Talált: C % = 48,99, H % = 7,00, N % = 12,56.

IR (KBR): cm-' 3270, 1760, 1750, 1685, 1540, 1295, 1170, 1000.

NMR (DMSO—d₆): δ ppm-ben 1,39 (9H, s), 3,3-4,0 (IH, m), 4,2-4,9 (3H, m), 7,56 (IH, d, J = 7Hz), 8,2 (IH, széles s).

4. példa (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2metoxi-imino-acetamidoJ-4-fluor-metil~2-oxo-Iazetidinszulfonsav előállítása

A) 610 mg (1,37 mmól) (Z)-2-(2-tritil-amino-4tiazolil)-2-metoxi-imino-ecetsavat adunk - 10 ’Con, hűtés közben 315 mg (1,51 mmól) foszforpentaklorid 15 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A reakcióelegyet - 5 ’C-on 30 percen át keverjük, és - 10 ’C-ra hűtjük. Ezután 0,42 ml (3,02 mmól) trietil-amint és 5 ml vizet adunk az oldathoz, és az elegyet 0’C-on 3 percen át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és vízmentes káliumkarbonát-nátrium-szulfát felett szárítva állítjuk elő a savklorid-oldatot.

Másik edényben 300 mg (1,73 mmól) (3S,4R)(- )-3-Boc-amino-4-fluor-metil-2-oxo-azetidint 1,5 ml hideg trifluor-ecetsavban oldva 1 órán keresztül keverünk jeges hűtés közben, majd vákuumban bepároljuk. Ezután 5 ml etil-acetátot adunk hozzá és az elegyet bepároljuk. A maradékhoz 20 ml etil-acetátot adunk, és az elegyet — 10 ’C-ra hütjük. 0,96 ml (6,88 mmól) trietil-amint adunk hozzá, és az előző bekezdésben leírtak szerint előállított savklorid-oldatot 10 perc alatt becsepegtetjük az elegybe. Az elegyet - 10 és 0 ’C közötti hőmérsékleten 30 percen át, majd a hütőfürdöt eltávolítva további 30 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban töményítjük. A maradékot etilacetáttal és vízzel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, eluensként 97 : 3 arányú kloroform-metanol elegyet használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókai vákuumban töményítjük, a csapadékot szűréssel elválasztjuk, éter alkalmazásával. 600 mg (80,3%) (3S,4R)-(- )-3-[(Z)-2-(2-tritil-amino-4tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil2- cxo-azetidint kapunk.

B) 525 mg (3,3 mmól) piridin-kénsavanhidrid komplexet adunk 600 mg (1,1 mmól) (3S,4R)-( -)3- [(Z)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-iminoacetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-azetidin 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal (DMF) készült oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 napon keresztül keverjük. A DMF-ot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, az eiuálást 97 : 3 arányú kloroform-metanol eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vákuumban töményítve (3S,4R)(- )-[(Z)-2-(2-tritil-amino)-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-azetidinszulfonsavat kapunk.

C) A kapott (3S,4R)-(- )-3-[(Z)-2-(2-tritilamino-)-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-4fluor-metil-2-oxo-azetidinszulfonsavat 10 ml hangy isavban oldjuk, és 5 ’C-on 2 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot acetonnal eldörzsöljük, és a port szűréssel elválasztjuk. A port szilikagé flash-oszlopon kromatografáljuk, és 6 :4 arányú kloroform-metanol eleggyel végezzük az eluálást. 65 mg cím szerinti terméket kapunk (a hozam az utolsó két lépésben, a szulfonálás és detritilezés során 15,4%).

ÍR (KBR): cm’¹ 3450, 1770, 1665, 1625, 1530, 1270, 1240, 1050.

5. példa (3S,4R)-(~ )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2(1 -karboxi-l-metil-etoxi-imino ) -acetamido ]-4fluor-metil-2-oxo-I-azetidinszulfonsav előállítása

4) 784 mg (1,37 mmól) (Z)-2-(2-tritilamino-4tiazolil)-2-(terc-butoxi-karbonil-1 -metil-etoxiimino)-ecetsavat adunk -10’C-on 315 mg (1,51 mmól) foszfor-pentaklorid 15 ml metilén-kloriddal

-111

189 290 készült oldatához. A reakcióelegyet - 5 °C-on 30 percen át keverjük, - 10 °C-ra hűtjük, és 5 ml víz és 0,42 ml (3,03 mmól) trietil-amin hozzáadása után 0 °C-on 3 percen át keverjük. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát-nátrium-szulfát felett szárítva kapjuk a savklorid-oldatot.

Másik edényben 300 mg (1,37 mmól) (3S,4R)(- )-Boc-amino-4-fluor-metil-2-oxo-azetidint 1,5 ml hideg trifluor-ecetsavban oldunk és az oldatot jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban töményítjük, a maradékhoz 5 ml etil-acetátot adunk. Az elegyet újból koncentráljuk. A maradékhoz 20 ml etil-acetátot adunk, majd - 10 °C-on 0,96 ml (6,88 mmól) trietil-amint adunk az oldathoz, és 10 perc alatt becsepegtetjük az előző bekezdésben leírt módon előállított savklorid-oldatot. A reakcióelegyet - 10 és 0 °C közötti hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten újabb 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz hozzáadásával extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, eluensként 97 : 3 arányú kloroform-metanol elegyet használunk. 340 mg (36,8%) (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2(1 -terc-butoxi-karbonil-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-azetidint kapunk.

IR (KBR): cm’¹ 3400, 1770, 1740, 1670, 1590, 1570, 1200, 1190, 1040, 995.

B) 340 mg (0,51 mmól) A) lépésben kapott azetidinon 6 ml vízmentes DMF-dal készült oldatához 240 mg (1,5 mmól) piridin-kénsavanhidrid komplexet adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd etil-acetát és víz hozzáadásával extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, eluensként kloroformmetanol elegyet használunk. 180 mg (47,3%) (3S,4R)-( — )-3-[(Z)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2(1 -terc-butoxi-karbonil-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-azetidinszulfonsavat kapunk.

IR (KBR): cm^-1 3400, 1755, 1725, 1670, 1590,

1570, 1280, 1245, 1200, 1140, 1045.

C) 180 mg (0,24 mmól) B) lépésben kapott vegyület 5 ml hangyasavval készült oldatát 5 °C-on 4 napon át állni hagyjuk, majd töményítjük. A maradékot acetonnal eldörzsöljük, a kapott port szűréssel elválasztjuk. A szilárd anyagot szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, eluensként 7 : 3 arányú kloroform-metanol elegyet használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk.

A por alakú maradékot leszűrjük, acetont használva, 60 mg (55,3%) cim szerinti vegyületet kapunk.

IR (KBr): cm-' 1775, 1665, 1530, 1535, 1400, 1270, 1240, 1200, 1165, 1050.

6. példa (3S,4R)~(- )-3-Cbz-amino-4-fluor-metil-2-oxoazetidin előállítása

3,0 g (13,7 mmól) (3S,4R)-( - )-3-Boc-amino-4fluor-metil-2-oxo-azetidint 15 ml 0 °C-ra hűtött trifluor-ecetsavban oldunk. Az oldatot a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz benzolt adunk. Az elegyet újra bepároljuk, és a fenti műveletet kétszer megismételjük. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük. 5 ml trietil-amint, majd cseppenként 2 ml (13,7 mmól) benzil-klór-formiátot adunk hozzá, keverés közben. Az oldatot 2 órán át keverjük, majd hideg vizet adunk hozzá. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett vizmentesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, eluensként 7 : 3 arányú etil-acetát-hexán elegyet használunk, majd az anyagot izopropil-éterből átkristályosítjuk. 1,8 g (52%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 98-100°C.

IR (KBr): cm-' 3280, 1760, 1745, 1690, 1545, 1270, 1145, 1020, 1000.

NMR (DMSO—d₆): δ ppm-ben 3,7-4,1 (IH, m), 4,2-4,9 (3H, m), 5,11 (2H, s), 5,96 (IH, d, J = 8 Hz), 6,6 (1H, s), 7,36 (5H, s).

7. példa

Tetra-(n-butil)~ammónium-(3S,4R)-( - )-3-Cbz~ amino-4-fluor-metil-2-oxo-l~azetidinszulfonát előállítása

1,91 g (12 mmól) piridin-kénsavanhidrid komplexet adunk 1,51 g (6 mmól) (3S,4R)-(-)-3-Cbzamino-4-fluor-metil-2-oxo-azetidin 20 ml dimetilformamiddal készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 napon át keverjük. A reakcióelegyet 300 ml hideg 0,5 mól/1 koncentrációjú, egybázisos kálium-foszfát pufferoldatba (pH 5,5) öntjük, 3x100 ml metilén-kloriddal mossuk és 2,04 g (0,6 mmól) teíra-(n-butil)-ammónium-hidrogénszulfátot adunk hozzá. A vizes oldatot 4x 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat 8%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett vízmentesítjük és koncentráljuk. A kivált kristályokat etil-acetát után szűréssel választjuk el. 2,5 g (73%) cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 113-115 °C.

(α)“= — 12,1° (c= 1, etanol).

Elemanalízis eredmények a C₂₈H_4gN₃FO₆S öszszegképletre:

Számított: C% = 58,61, H% = 8,43, N% = 7,32.

Talált: C% = 58,43, H% = 8,79, N% = 7,40.

ÍR (KBr): cm’¹ 1765, 1720, 1530, 1280, 1135, 1040.

NMR (DMSO—d₆): δ ppm-ben 0,95 (12H, t, J = 6,5 Hz), 1,10-1,80 (16H, m), 3,05-3,40 (8H, m), 3,93 (IH, m), 4,53 (IH, d, J = 8,7 Hz), 4,72 (2H, dd, J = 42 és 2 Hz), 5,08 (2H, s,), 7,40 (5H, s), 8,05 (1H, d, J = 8,7 Hz).

-121

189 290

8, példa

Kálium-(3S.4R)-(-)-3-[(Z)-2- (2-amino-4tiazolil)-2-metoxi~imino~acetamido]-4-fluor-metil2-oxo- 1-azetidinszulfonát előállítása

A) 700 mg (1,2 mmól) tetra-(n-butil)-ammónium-(3S,4R)-( - )-3-Cbz-amino-4-fluor-metiI-2oxo-1-azetidinszulfonát 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 350 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az azetidin-származékot 1 órán át hidrogénezzük. A katalizátort Celite-szűrőn leszűrjük és 2 ml DMF-dal mossuk. A szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 178 mg (1,3 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt (HOBt) és 241 mg (1,2 mmól) (Z)-2-(2amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-ecetsavat adunk hozzá. Jeges hűtés közben 260 mg (1,26 mmól) Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimidet (DCC) adunk az elegyhez és szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, és 4:1-1:2 arányú etilacetát—aceton eleggyel eluáljuk. 524 mg (70%) tetra-(n-butil)-ammónium-(3S,4R)-( - )-[(Z)-2-(2amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-4fluor-metil-1 -azetidinszulfonátot kapunk.

IR (KBr): cm ¹ 1770, 1670, 1620, 1535, 1270, 1040.

NMR (DMSO—d₆): δ ppm-ben 0,95 (12H, t, J = 7Hz), 1,10-1,80 (16H, m), 3,00-3,50 (8H, m), 3,70-^4,10 (4H, m), 4,76 (2H, m), 4,82 (1H, dd, J = 7,5 és 2,0 Hz), 6,76 (1H, s), 7,21 (2H, széles s), 9,36 (1H, d, J = 7,5 Hz).

B) 479 mg (0,77 mmól) A) lépésben kapott tetra-(n-butil)-ammónium-só 20 ml vízzel készült oldatát aktív szénnel kezeljük, majd 5 ml Diaion SK-102 (K ⁺ )-val töltött oszlopon átfolyatjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és liofilezzük, 260 mg (87,2%) cím szerinti vegyületet kapunk.

[a]²D°= -23,5° (c= 1, víz).

IR (KBr): cm ¹ 1775, 1665, 1620, 1535, 1380, 1270, 1245, 1050, 960, 815, 720, 650.

NMR (DMSO—d₆): δ ppm-ben 4,03 (3H, s), 4,15 (1H, m), 4,92 (2H, m), 5,01 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,97 (H, s).

9. példa

Kálium-( 3S,4R)-( — )-3-/( Z )-2-( 2~amino-4tiazolil) -2-(I-karboxi-1 -metil-etoxi- imino ) -acetamido ]-4 fluor-metil-2-oxo- 1-azetidinszulfonát előállítása

A) 2,14 g (3,73 mmól) tetra-(n-butil)-ammónium-(3S,4R)-( - )-3-Cbz-amino-4-fluor-metil-2oxo-1-azetidinszulfonát 75 ml DMF-dal készült oldatát 2 órán keresztül 640 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük. A szűrlethez 1,64 g (3,73 mmól) 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(ldifenil-metoxi-karbonil-1 -metil-etoxi-imino)-ecetsavat, 0,55 g (4,07 mmól) 1-hidroxi-benzo-triazolt és 0,77 g (3,75 mmól) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyből vákuumban kidesztilláljuk a dimetil-formamidot. A maradékhoz metilén-kloridot adunk és az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk. A maradékot szílikagél oszlopon gyorsan kromatografálva tisztítjuk, az e’uálást 3 : 7-6 : 4 arányú aceton-metilén-klorid eleggyel végezzük. A kapott szilárd anyagot 9,4 ml anizollal keverjük, és az elegyet — 15 °C-ra hűtjük. 47 ml trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez, és 0 ’Con 15 percen át keverjük. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd szűrjük. A szűréssel elválasztott terméket metanol-etilacetát elegyből átkristályosítva 1,20 g (70%) (3S,4R)-( - )-3-[2-(2-amino-4-tiazo1 il)-2-( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamidoj4-fluor-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonsavat kapunk.

B) 720 mg A) lépésben kapott vegyületet 35 ml vízben szuszpendálunk, és hűtés közben pH-ját 0,4 n kálium-hidroxid-dal 5,5-re állítva oldjuk. Az oldatot liofilezzük. A maradékhoz acetonitrilt adunk és az elegyet háromszor betöményítjük. A maradékot éterrel eldörzsöljük és leszűrjük. 840 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

[a]5°= - 16,4 (c=l, víz).

IR (KBr): cm”¹ 3400, 1780, 1670, 1590, 1540, 1400, 1370, 1275, 1245, 1250, 1160, 1050.

NMR (DMSO—d₆): δ ppm-ben 1,40 (3H, s), 1,44 (3H, s), 3,8-4,3 (1H, m), 4,3-5,2 (3H, m), 6,80 ( H, s), 7,23 (2H, széles s).

10, példa

Kálium-(3S,4R)-( - ) -3-[(Z) -2-(2-amino-4t'azolil)-2-fenoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil2-oxo- 1-azetidinszulfonát előállítása

574 mg (1 mmól) tetra-n-butil-ammónium(3S,4R)-( — )-3-Cbz-amino-4-fluor-metil-2-oxo-1 azetidinszulfonát 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 170 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és a tetra-(nbjtil)-ammónium-sót szobahőmérsékleten 2 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elválasztjuk, és a szűrlethez 263 mg (1 mmól) (Z)-2(2-amino-4-tiazolil)-2-fenoxi-imino-ecetsavat, 148 mg (1,1 mmól) 1-hidroxi-benzo-triazolt és 206 mg (1 mmól) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 óán át keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljtk, a maradékhoz metilén-kloridot adunk. Az oldh itatlan anyagot szűréssel elválasztjuk. A szűrletet szílikagél oszlopon gyorsan kromatografálva tisztítjuk, eluensként 3 : 7-6 : 4 arányú aceton-metilén-klorid elegyet használunk. A kívánt terméket turtalmazó frakciókat összegyűjtjük és Diaion SK-102 (K ⁺ )-val töltött oszlopon átfolyatjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat liofilezve 340 mg (70,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában.

[α]β =-16,9° (c= 1, víz).

IR (KBr): cm”¹ 3470, 3370, 1780, 1670, 1620, 1595, 1540, 1490, 1280, 1250, 1200, 1055.

NMR (DMSO—d₆): δ ppm-ben 3,8-4,2 (1H, n), 4,4-5,2 (3H, m), 7,0-7,5 (8H, m), 9,63 (1H. d, J = 8 Hz).

-131

189 290

II. példa

Kálium-( 3 S,4 R)-( — )-3-f (Z)-2-(2-amino-4tiazolil) -2-etoxi-imino-acetamido ]-4-fluor-metil-2~ oxo-1 -azetidinszulfonát előállítása

Lényegében a 10. példa szerinti eljárással 200 mg (46,1%) cím szerinti terméket állítottunk elő (Z)-2(2-amino-4-tiazolil)-2-etoxi-imino-ecetsavból.

Nd = -26’ (c= 1, víz).

IR (KBr): cm'¹ 3450, 1775, 1660, 1620, 1535, 1270, 1240, 1050.

NMR (DMSO—d₆): δ ppm-ben 1,21 (3H, t, J = 7Hz), 3,8-4,2 (IH, m), 4,21 (2H, q, J = 7Hz),

4,3-5,2 (3H, m), 6,74 (IH, s), 7,20 (2H, br s), 9,30 (IH, d, J = 8 Hz).

12. példa

Kálium-(3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4tiazolil) -2-benzil-oxi-imino-acetamido ]-4-fluormetil-2-oxo-l-azetidinszulfonát előállítása

Lényegében a 10. példa szerinti eljárást követve 420 mg (84,8%) cím szerinti terméket állítottunk elő (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-benzil-oxi-iminoecetsavból.

Nd^: 16° (c = 1, víz).

IR (KBr): cm ‘ 3450, 1775, 1670, 1620, 1535, 1270, 1245, 1050.

NMR (DMSO—d₆): δ ppm-ben 3,8-1,2 (IH, m), 4,3-5,1 (3H, m), 5,18 (2H, s), 6,79 (IH, s), 7,23 (2H, br s), 7,39 (5H, s), 9,45 (IH, d, J = 8Hz).

13. példa

Kálium-(3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4tiazolil) -2-n-propoxi-imino-acetamido ]-4-fluormetil-2-οχο-Ι-azetidinszulfonát előállítása

Lényegében a 10. példában ismertetett eljárás szerint 350 mg (78,2%) cím szerinti terméket állítottunk elő (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-n-propoxiimino-ecetsavból.

Nd⁼ -23' (c=1, víz).

IR (KBr): cm’' 3450, 1775, 1665, 1620, 1530, 1270, 1245, 1050.

NMR (DMSO—d₆): δ ppm-ben 0,89 (3H, t, J = 7 Hz), 1,62 (2H, m), 3,7-4,2 (IH, m), 4,02 (2H, t, J = 4 Hz), 4,3-5,3 (3H, m), 6,73 (IH, s), 7,2 (2H, széles s), 9,31 (IH, d, J = 8 Hz).

14. példa

Kálium-( 3 S,4 R)-(-)-3-[(Z)-2- ( 2-amino-4tiazolil) -2- ( 2-propenil-oxi-imino ) -acetamido ]-4fluor-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonát előállítása

Lényegében a 10. példa szerinti eljárással 290 mg (65,1 %) cím szerinti terméket állítottunk elő (Z)-2(2-amino-4-tiazoIil)-2-(2-propenil-oxi-imino)-ecetsavból.

Nd--25,6° (c=l,víz).

IR (KBr): cm'¹ 3450, 1770, 1660, 1620, 1270, 1240, 1050, 1005.

NMR (DMSO—d₆): δ ppm-ben 3,7-4,2 (IH, m), 4,3-5,5 (7H, m), 6,76 (IH, s), 7,22 (2H, széles s), 9,36 (IH, d, J = 8Hz).

75. példa

Kálium-(3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4tiazolil) -2-ciano-metoxi-imino-acetamido J-4-fluormetil-2-oxo-l-azetidinszulfonát előállítása

Lényegében a 10. példa szerinti eljárással 310 mg (69,7%) cím szerinti vegyületet állítottunk elő (Z)2-(2-amino-4-tiazolil)-2-ciano-metoxi-imino-ecetsavból.

N“ =-25,6’(c=l, víz).

IR (KBr): cm'¹ 3450, 1770, 1660, 1620, 1530, 1270, 1240, 1050, 1020.

NMR (DMSO—d_e): δ ppm-ben 3,7-4,2 (IH, m), 4,3-5,2 (3H, m), 5,06 (2H, s), 6,92 (IH, s), 7,34 (2H, széles s), 9,60 (IH, d, J = 8 Hz).

76. példa

Kálium-( 3S.4R )-( -) -3-f ( Z )-2-( 2-amino-4tiazolil)-2-ciklopentil-oxi-imino-acetamido ]-4fluor-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonát előállítása

Lényegében a 10. példában leírt eljárás szerint 360 mg (76%) cím szerinti vegyületet állítottunk elő (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-ciklopentil-oxi-iminoecetsavból.

Nd⁼ ~ 15,6° (c= 1, víz).

IR (KBr): cm¹ 3450, 1775, 1660, 1620, 1530, 1270, 1240, 1050, 990.

NMR (DMSO—d₆): δ ppm-ben 1,7 (8H, m), 3,7-4,2 (IH, m), 4,3-5,2 (4H, m), 6,73 (IH, s), 7,23 (2H, széles s), 9,24 (IH, d, J = 8 Hz).

77. példa

Kálium-(3S,4R)-( - )-3-[ (Z)-2-(2~amino-4tiazolil)-2-izopropoxi-imino-acetamido ]-4-fluormetil-2-oxo-l-azetidinszulfonát előállítása

Lényegében a 10. példa szerinti eljárással 300 mg (67,1%) cím szerinti vegyületet állítottunk elő (Z)2-(2-amino-4-tiazolil)-2-izopropoxi-imino-ecetsavból.

Nd⁼ -22,7’ (c = 1, víz).

IR (KBr): cm'¹ 3450, 1775, 1660, 1620, 1530, 1270, 1240, 1050, 985.

NMR (DMSO—(ζ): δ ppm-ben 1,20 (6H, d, J = 6Hz), 3,7-4,2 (IH, m), 4,2-5,2 (4H, m) 6,71 (IH, s), 7,20 (2H, széles s), 9,22 (IH, d, J = 8 Hz).

18. példa

Kálium-(3S.4R)-( - )-3-[(Z)-2-( 2-amino-4tiazolil )-2-( 2-propinil-oxi-imino) -acetamido]-4fluor-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonát előállítása

Lényegében a 10. példa szerinti eljárással 310 mg (69,9%) cím szerinti vegyületet állítottunk elő (Z)2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(2-propinil-oxi-imino)ecetsavból.

-141

189 290 [α]ρ= - 28,2° (c= 1, víz).

IR (KBr): cm’¹ 3450, 2120, 1770, 166 , 1620,

1530, 1265, 1240, 1050, 1015, 1005.

NMR (DMSO—d₆): δ ppm-ben 3,48 (IH, t,

J = 2Hz), 3,7-4,2 (IH, m), 4,3-5,2 (5H, n), 6,80 (IH, s), 7,23 (2H, széles s), 9,41 (IH, d, j 8 Hz).

19. példa

Kálium-(3S,4R)-(-)-[(Z)-2-(2-amino /-tiazolil ) -2-karboxi-metoxi-imino-acetamido] 4-fluormetil-2-οχο-1 -azetidinszulfonát előállítása

574 mg (1 mmól) tetra-(n-butil)-ammónium(3S,4R)-( - )-3-Cbz-amino-4-fluor-metil-2-cxo-1 azetidinszulfonátot 20 ml dimetil-formamidban oldunk, és 170 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk az oldathoz. A tetra(n-butil)-ammónium-sót szobahőmérsékleten 2 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez 411 mg (1 mmól) (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-difenil-metoxi-karbonil-metoxi-imino-ecetsavat, 148 mg (1,1 mmól) 1hidroxi-benzo-triazolt és 206 mg (1 mmól) N,N'diciklohexil-karbodiimidet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz metilén-kloridot adunk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szürletet szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, eluensként 3 : 7-6 :4 arányú aceton-metilén-klorid elegyet használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk. A maradékhoz 2,9 ml anizolt adunk és az elegyet -15°C-ra hútjük. 14,4 ml hideg trifluorecetsavat adunk az elegyhez és 0 °C alatti hőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük. A trifluorecetsavat vákuumban kidesztilláljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk és a kivált csapadékot szűrjük. A csapadékot 20 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzió pH-ját 0,4 n kálium-hidroxiddal 5,0ra állítjuk, jeges hűtés és keverés közben. Az oldatot liofilezve 430 mg (92,3%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por alakjában.

[a]p = -19° (c= 1, víz).

IR (KBr): cm-' 3450, 1770, 1660, 1610, 1535, 1270, 1245, 1050.

NMR (DMSO—d₆): δ ppm-ben 3,8 4,3 (IH, m), 4,33 (2H, s), 4,4-5,3 (3H, m), 6,85 (IH, s), 7,20 (2H, széles s), 11,6 (IH, d, J = 8 Hz).

20. példa

N-Cbz-L-y-fluor-treoninamid előállítása

A) 13,7 g (0,1 mól) L-( - )-y-fluor-treonin 50%os dimetil-formamid-víz eleggyel készült oldatából és 20,9 ml (0,15 mól) trietil-aminból álló elegyet lehűtünk, és a hőmérsékletet 5 és 10 °C között tartva cseppenként, keverés közben 21,6 ml (0,15 mól) benzil-klór-formiátot adunk hozzá. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 350 ml jeges vízbe öntjük és 200 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH-ját 6 n hidrogén-klorid-oldattal 2,5-re állítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. 25,7 g (95%) N-Cbz-L-y-fluor-treonint kapunk.

B) 27,1 g (0,1 mól) N-Cbz-L-y-fluor-treonin és 16,1 g (0,11 mól) N-hidroxi-szukcinimid 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben 21,6 g (0,105 mól) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kicsapódott N,N'-diciklohexilkarbamidot szűréssel elválasztjuk. A szürletet cseppenként, keverés közben 32 ml 7,5 n vizes ammónia és 32 ml tetrahidrofurán jéggel hütött oldatához adjuk, és az elegyet 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és 5% nátrium-hidrogénkarbonátot tartalmazó, telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Az etil-acetátot vákuumban kidesztilláljuk, a kivált kristályokat kis menynviségű etil-acetáttal mossuk. 23,2 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 141-145°C.

[aJo — + 9,4° (c = 1, etanol).

IR (KBr): cm-' 3420, 3310, 3220, 1690, 1640, 1535, 1420, 1300, 1250, 1060, 1015, 870, 695.

NMR (DMSO—d₆): δ ppm-ben 4,0-4,30 (3H, m), 4,60 (IH, m), 5,08 (2H, s), 5,40 (IH, d, J = 5 Hz), 6,88 (IH, d, J = 8 Hz), 7,20 (ÍH, széles s), 7,30-7,50 (6H, s).

21. példa

N-Cbz-O-mezil-L-y-fluor-treoninamid előállítása

3,36 g (13 mmól) N-Cbz-L-y-fluor-treoninamidot 13 ml vízmentes piridinben oldunk. Az oldatot 5 ’C alatti hőmérsékleten tartva, keverés közben hozzácsepegtetünk 1,2 ml (15,3 mmól) metánszulfonil-kloridot. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 2 órán át folyamatosan keverjük. A reakcióelegyet 120 ml jeges vízbe öntjük, és 30 percen át keverjük. A kicsapódott kristályokat leszűrjük. 3,79 g (83,7%) cím szerinti vegyületet kapunk.

IR (KBr): cm¹ 3430, 3320, 1670, 1620, 1535, 1350, 1250, 1185, 1070, 1050, 970, 930, 820, 750, 695.

NMR (DMSO—d_e): δ ppm-ben 3,16 (3H,s), 4,60 (IH, dd, J = 9 és 5 Hz), 4,70 (2H, dd, J = 5 és 3,7 Hz), 4,9-5,2 (3H, m), 7,35-7,50 (6H, m), 7,55-7,80 (2H, m).

22. példa

N-Cbz-O-mezil-L-y-fluor-treonin-( N-szulfo ) amid-tetra- (n-butil) -ammönium-sö előállítása

8,8 ml 2-pikolin 45 ml metilén-kloriddal készült oldatához keverés közben, az oldat hőmérsékletét jeges hűtéssel 5 °C alatt tartva 2,99 ml klór-szulfonsavat adunk. A kapott oldathoz hozzáadjuk 3,79 g N-Cbz-O-mezil-L-y-fluor-treoninamid 60 ml metilén-kloriddal készült szuszpenzióját, és az elegyet visszafolyatós hűtő alatt 16 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 300 ml 0,5 mól/1 koncentrációjú egybázisos kálium-foszfát pufferbe (pH 4,5) öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, és hozzáadunk 5,08 g tetra-(n-butil)-ammónium-hidro15

-151

189 290 gén-szulfátot. A kapott oldatot 2 x 74 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vákuumban szárazra pároljuk. 5,65 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk, hab alakjában.

NMR (DMSO d₆): δ ppm-ben 0,94 (12H, t, J = 6,2Hz), 1,1-1,8 (16H, m), 3,05-3,50 (11H, m) 4,50 (IH, m), 4,52 (2H, dd, J = 47,5 és 3,7 Hz), 5,05-5,30 (3H, m), 7,30-7,50 (6H, s), 9,96 (IH, széles s).

23. példa

Tetra-(n-butil)-ammónium-(3S,4R)-( - )-3~Cbz~ amino-4-fluor-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonát előállítása

3,75 g (5,6 mmól) N-Cbz-O-mezil-L-y-fluortreonin-(N-szulfo)-amid-tetra-(n-butil)-ammónium-só 9 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát viszszafolyatós hűtő alatt forralt, 2,0 g kálium-karbonátból, 7,2 ml vízből és 58 ml 1,2-diklór-etánból álló elegyhez adjuk, és a reakcióelegyet 20 percen át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hütjük, majd metilén-kloridot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vákuumban bepároljuk, olajos maradékot kapunk. A maradékot szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk és 4 : 1 arányú etil-acetát-aceton eleggyel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot kis mennyiségű etil-acetátban felvesszük, és azzal mossuk. 0,51 g (15,9%) cím szerinti terméket kapunk.

24. példa

Kálium-( 3S,4R)-(-)-3-[( Z)-2-( 1-karboxi-lciklobutoxi-imino) -acetamido ]-4-fluor-metil-2oxo-1-azetidinszulfonát előállítása

631 mg (1,1 mmól) tetra-(n-butil)-ammónium(3S,4R)-( - )-3-Cbz-amino-4-fluor-metil-2-oxoazetidin-1-szulfonát 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 190 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében katalitikusán redukálva dimetil-formamidos (3S,4R)-( — )-3amino-4-fluor-metil-2-oxo-azetidin-szulfonsavoldatot kapunk. Az oldathoz 497 mg (1,1 mmól) 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-( 1 -difenil-metoxi-karbonil-l-ciklobutoxi-imino)-ecetsavat, 164 mg (1,2 mmól) 1-hidroxi-benzo-triazolt és 227 mg (1,1 mmól) Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz metilén-kloridot adunk és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. Az oldatot szilikagél oszlopon gyorsan kromatografáljuk, eluensként 3 : 7-A,5 : 5,5 arányú aceton-metilénklorid elegyet használunk, A kapott szilárd anyaghoz 2,5 ml anizolt adunk. Az elegyet -15’C-ra hűtjük és 12,6 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet 0 ’C-on 15 percen át keverjük. A reakcióelegyhez 50 ml etil-acetátot és 10 ml metanolt adunk, és az elegyet vákumban 5 ml térfogatra töményítjük. A koncentrátumhoz 30 ml etil-acetátot adunk és a kicsapódott oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk. Az oldhatatlan anyagot 20 ml vízben szuszpendáljuk, majd pH-ját 0,5 n kálium-hidroxiddal 6-ra állítva oldjuk. Az oldatot liofilezzük, a maradékot kevés vízben oldjuk és 25 ml Diaion ΗΡ-20-szal töltött oszlopon átfolyatjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat liofilezzük. 180 mg (33,2%) cím szerinti terméket kapunk.

[ag:- 15,0’(c=l, víz).

IR (KBr): cm¹ 1770, 1660, 1585, 1535, 1395, 1270, 1245, 1205, 1170, 1120, 1050.

NMR (DMSO—d₆): δ ppm-ben 1,5-2,5 (6H, m), 3,8^4,2 (IH, m), 4,3-5,2 (3H, m), 6,80 (IH, s), 7,22 (2H, széles s), 11,67 (IH, d, J = 8 Hz).

25. példa

Kálium-(3S,4R)-(-)-3-[ (Z)-2-(2-amino-4t iazolil) -2- (1 -karboxi-1 -ciklopento.xi-imino )acetamido ]-4-fluor-metil-2-oxo-1-azetidinszulfonát előállítása

Lényegében a 24. példában leírtak szerint eljárva, 170 mg (30,6%) cím szerinti vegyületet állítottunk elő 1,1 mmól (3S,4R)-(- )-3-amino-4-fluormetil-2-oxo-l-azetidinszulfonsavból és 512 mg (1,1 mmól) (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-( 1-difenilmetoxi-karbonil-l-ciklopentoxi-imino)-ecetsavból.

[ag= - 10,4° (c = 1, víz).

IR (KBr): cm-' 1775, 1660, 1585, 1535, 1395, 1270, 1245, 1200, 1050.

NMR (DMSO—d₆): δ ppm-ben 1,4-2,3 (8H, m), 3,8-4,2 (IH, m), 4,3-5,2 (3H, m), 6,80 (IH, s), 7,20 (2H, széles s), 12,1 (IH, d, J = 8 Hz).

26. példa

Kálium-(3S,4R)-( - )-3~[ (Z )-2-( 2-amino-4t iazolil) -2- (1-karboxi-1 -metil-propo.xi-imino) acetamido ]-4-fluor-metil-2-oxo-azetidinszidfonót előállítása

Lényegében a 24. példában leírtak szerint eljárva 80 mg (21,0%) cím szerinti vegyületet állítottunk elő (Z)-2-(2-amino-4-tiazoIil)-2-( 1 -difenil-metoxikarbonil-1 -metil-propoxi-imino)-ecetsavból.

ÍR (KBr): cm¹ 1770, 1660, 1580, 1530, 1395, 1270, 1245, 1050.

NMR (DMSO—d₆): δ ppm-ben 0,88 (3H, t, J = 7Hz), 1,40 (3H, s), 1,80 (2H, q, J = 7Hz), 3,8-4,25 (IH, m), 4,3-5,2 (3H, m), 6,80 (IH, s), 7,2 (2H, széles s), 11,7 (IH, d, J = 8 Hz).

27. példa (3S,4R)-( — ) -3-[ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil) -2(1 -karboxi-1 -ciklopropoxi-imino) -acetamido ]-4fluor-metil~2-oxo-l-azetidinszulfonsav előállítása

A 24. példa szerinti eljárással (Z)-2-(2-amino-4tiazolil)-2-[ 1 -(terc-butoxi-karbonil)-1 -ciklopropoxi-imino]-ecetsavból nyert, etil-acetátban nem oldódó anyagot 95%-os etanol és metilén-klorid 1 : 2 arányú elegyéből átkristályosítva 390 mg (36,0%) cím szerinti vegyületet kapunk.

-161

189 290

Olvadáspont: 163-195°C.

[α]“:-27,0° (c=l, víz).

IR (KBr): cm ⁴ 1750, 1670, 1630, 1570, 1250, 1240, 1200, 1050.

NMR (DMSO—d₆): δ ppm-ben 1,3-1,5 (4H, m), 3,7-4,1 (IH, m), 4,3-5,1 (3H, m), 7,1 (IH, s), 9,45 (IH, d, J = 8Hz).

Elemanalízis eredmények a C₁₃H₁₄FN₅O_gS₂ öszszegképlet alapján:

Számított:

C% = 34,59, H% = 3,13, N%= 15,51, S% = 14,21;

Talált:

_ C% = 34,25, H%=2,98, N% = 15,29, S% = 14,30.

Claims (20)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az (1) általános képletű optikailag aktív 2-oxo-azetidinszulfonsav-származékok - a képletben

   R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkenilcsoport, 3-4 szénatomos alkinilcsoport, karboxilcsoporttal helyettesített metilcsoport, cianocsoporttal helyettesített metilcsoport, adott esetben karboxilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, karboxilcsoporttal helyettesített 15 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenilcsoport -, és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (A) általános képletű vegyűletet - a képletben

   R¹ jelentése hidrogénatom, —SO₃H csoport, vagy annak valamely szervetlen sója vagy szerves aminsója - egy, a (B) általános képletű vegyület karboxilcsoportjának aktiválásával nyert reakcióképes származékkal - a képletben

   R² jelentése hidrogénatom vagy amin-védöcsoport, és

   R jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha az R karboxilcsoport helyettesítőt tartalmazó csoportot jelent, a karboxilcsoport valamely karboxil-védőcsoporttal védett formában van - reagáltatunk, és abban az esetben, ha olyan (A) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelynek képletében R¹ hidrogénatomot jelent, a kapott vegyűletet szulfonáljuk, majd a kapott vegyületből eltávolítjuk a védőcsoportokat. (Elsőbbsége: 1983. 03. 24.)
2. 2. Eljárás az (1) általános képletű optikailag aktív 2-oxo-azetidinszulfonsav-származékok - a képletben

   R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-4 szénatomos alkenilcsoport, 3-4 szénatomos alkinilcsoport, karboxilcsoporttal helyettesített metilcsoport, cianocsoporttal helyettesített metilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, karboxilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenilcsoport -, és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (A) általános képletű vegyűletet - a képletben

   R¹ jelentése hidrogénatom, —SO₃H csoport, vagy annak valamely szervetlen sója vagy szerves aminsója - egy, a (B) általános képletű vegyület karboxilcsoportjának aktiválásával nyert reakcióképes származékkal - a képletben

   R² jelentése hidrogénatom vagy amin-védőcsoport, és

   R jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha az R karboxilcsoport helyettesítőt tartalmazó csoportot jelent, a karboxilcsoport valamely karboxil-védőcsoporttal védett formában van - reagáltatunk, és abban az esetben, ha olyan (A) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelynek képletében R¹ hidrogénatomot jelent, a kapott vegyűletet szulfonáljuk, majd a kapott vegyületből eltávolítjuk a védőcsoportokat. (Elsőbbsége: 1982. 05. 31.)
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (3S,4R)-(- )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2metoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 azetidinszulfonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként R helyén metilcsoportot hordozó (B) általános képletű vegyületct használunk. (Elsőbbsége: 1982. 05. 31.)
4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2etoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-lazetidinszulfonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén etilcsoportot hordozó (B) általános képletű vegyűletet használunk. (Elsőbbsége: 1982. 05. 31.)
5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (3S,4R)-( — )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2n-propoxí-imino-acetamidoJ-4-fluor-metil-2-oxo1 -azetidinszulfonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén npropil-csoportot hordozó (B) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1982. 05. 31.)
6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2izopropoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo1 -azetidinszulfonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén izopropilcsoportot hordozó (B) általános képletű vegyült tét használunk. (Elsőbbsége: 1982. 05. 31.)
7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2(2-propeníl-oxi-imino)-acetamido]-4-fluor-metil-2oxo-1-azetidinszulfonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén 2propenil-csoportot hordozó (B) általános képletű vegyűletet használunk. (Elsőbbsége: 1982. 05. 31.)
8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2(2-propinil-oxi-imino)-acetamido]-4-fluor-metil-2oxo-1-azetidinszulfonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén 2propinil-csoportot hordozó (B) általános képletű vegyűletet használunk. (Elsőbbsége: 1982. 05. 31.)
9. 9. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2karboxi-metoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2cxo-1-azetidinszulfonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén k arboxilcsoportján védett karboxi-metil-csoportot hordozó (B) általános képletű vegyűletet használunk. (Elsőbbsége: 1982. 05. 31.)
10. 10. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2ciano-metoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metiI-217

    -171

    189 290 oxo-1-azetidimszulfonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén ciano-metil-csoportot hordozó (B) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1982. 05. 31.)
11. 11. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2(1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-1 fluor-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén karboxilcsoportján védett 1 -karboxi1-metil-etil-csoportot hordozó (B) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1982. 05. 31.)
12. 12. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2ciklopentil-oxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2oxo-l-azetidinszulfonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén ciklopentilcsoportot hordozó (B) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1982. 05. 31.)
13. 13. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (3S,4R)-(- )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2benzil-oxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo1-azetidinszulfonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén benzilcsoportot hordozó (B) általános képletű vegyületet használunk. (Esőbbsége: 1982. 05. 31.)
14. 14. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2fenoxi-imino-acetamido]-4-fluor-metil-2-oxo-1 azetidinszulfonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén fenilcsoportot hordozó (B) általános képletű vegyületet használumk. (Elsőbbsége: 1982. 05. 31.)
15. 15. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2(1 -karboxi-1 -metil-propoxi-imino)-acetamido]-4fluor-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként R helyén karboxilcsoportján védett 1-karboxi1- metil-propil-csoportot hordozó (B) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1982. 05. 31.)
16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (3S,4R)-(-)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)2- (l-karboxi-l-ciklopropoxi-imino)-acetamido]-4: fluor-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén karboxilcsoportján védett 1-karboxil-1-ciklopropil-csoportot hordozó (B) általános ⁵ képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1983. 03. 24.)
17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás fogaáatosítási módja (3S,4R)-(- )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)2-(l -karboxi-ciklobutoxi-imino)-acetamido]-4⁰ fluor-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén karboxilcsoportján védett 1-karboxi1- ciklobutil-csoportot hordozó (B) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1983. 03.

    ¹⁵ 24.)
18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (3S,4R)-( - )-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)2- (l-karboxi-l-ciklopentoxi-imino)-acetamido]-4₂₀ fluor-metil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén karboxilcsoportján védett I-karboxi1-ciklopentil-csoportot hordozó (B) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1983. 03.

    25 ²⁴’^}
19. 19. Eljárás antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított optikailag aktív (1) általános képletű 2-oxo-lazetidinszulfonsav-származékot - amelynek képletében R jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

    ³⁵ (Elsőbbsége: 1983. 03. 24.)
20. 20. Eljárás antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított optikailag aktív (1) általános képletű 2-oxo-lazetidinszulfonsav-származékot - amelynek képletében R jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott -, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 05. 31.)