JPS59175490A - ２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘導体 - Google Patents
２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘導体Info
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- JPS59175490A JPS59175490A JP4785283A JP4785283A JPS59175490A JP S59175490 A JPS59175490 A JP S59175490A JP 4785283 A JP4785283 A JP 4785283A JP 4785283 A JP4785283 A JP 4785283A JP S59175490 A JPS59175490 A JP S59175490A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明り新規アゼチジノン誘導体およびその塩に関する
０ 本発明の新規アゼチジノン誘導体は一般式〔式中、Ｒは
１−カルボキシ−１−メチルプロビル。１−刀ルボキシ
−１−シクロプロピル。 １−カルボキＶ−１−シクロブチＡ／、１−カルボキシ
−１−７クロペンチル、１−カルボキシ−１−シクロヘ
キシルを衣わす〕で示される光学活性の化合物およびそ
の医系上許容さ！しる坂でめる０ 本発明化合物は、式
〔１）で示される通シ、２−アゼチジノン環の立体化学
は３位のアシルアミノ基がβ位に、４位のフルオロメチ
ル紘へ位に配位し、トランスの構造を有している。 ま
た３位のアシルアミノ基部分の万キシイミノはＥ′＝！
たはＺの幾何異性構造をとシうるが、本発明化合物線、
式〔１）で示される通シ２０構造を有している。 最近５位にアシルアミノ基、１位にスルホン酸を有する
２−アゼチジノン骨格の単環ρ−２クタム抗菌性物質が
Ａ、 Ｉｎｓ＋ｄａら（Ｎａｔｕｒｅ 、 ２８９．５
９０（１９８１）Ｊ およびＲ，Ｂ、 ５ｙｋｅ＋＋ら
（ｆ’Ｊａｔｕｒｅ、 ２９１ 、４８９（１９８す〕
の二つのグループによシ独立して発見され、後者によシ
モノバクタムと命名された。 以後天然のρ−ラクタムから、るるいれ合成的手段によ
シモノバクタム島導体が多数合成され、％間開５５−１
６４６７１ 、特開昭５５−１６４６７２ 、特−昭５
６−１２５３６２． 特開昭５６−１５５２５９．特
開昭５６−１６５２６０゜％開１ｉ８５６−１５５４６
５．特開昭５６−１５８１６９ 、特開昭５６−１５９
４５４．％開開５７−９８２５８．％翔紹５７−１１８
５６０、％開開５７−１？＋１７５８．％開昭５７−１
３１７５９ 。 ％開開５７−１７５１６２ 、％開昭５７−２１２１７
９．％囲昭５８−８０６０および特開昭５８−１８３８
１に開示されている。 本発明名鉱、アセテジノン部分の４位ｆｔフルオロメチ
ル基がｃＡ配位で置換し、６位のアシルアミノ基とはト
ランス（５５，４Ｒ）の栴−１ｔ−有する式（ＩＪＯ化
名物に関して凱意郁１死し、Ｒで示される置換基がメチ
ル、エチル、ｎ−グロビル、イングロビル、２−グロベ
ニル、２−プロピニル、カルボキシメチル、シアンメチ
ル。 １−カルボキシ−１−メチルエチル、シクロペンチル、
ベンジルもしくはフェニルである式〔１〕の化合物が強
い抗菌活性を有してｖｌｓ系品として有用で′あること
を見出し、すでに特許出願しｆＣ＜特許 昭５７−９
１４７１）。 本ｂ 明−ｉハ、式〔１〕のＲで示され
る置換基に関して東に研究を続けた結末、Ｒが１−力〃
ホキシー１−メチルグロビル、１−カルボキン−１−シ
クロプロピル、１−カルボキシ−１−シフ四ブチル。 １−カルボキシ−１−Ｓ／クロペンチルもＬ＜Ｕｌ−カ
ルボキシ−１−シクロヘキシルである式（ＩＪの化合物
が極めて抗菌活性が強く、医薬品として有用な化合物で
あることを見出して、本発明を完成した。 本発明化合物に含まれる化合物扛（ｊＳ、４Ｒ）−（−
）−５−（（７，）−２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル） −２−（１−カルボキシ−１−メチルフロホキシ
イミノ）アセタミド〕−４−フルオロメチル−２−オキ
ソ−１−７ゼチジンスルホン酸、 （！Ｉ５，４
Ｒ）−（−） −３−（（Ｚ）−２−Ｃ２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−４１−カルボキシ−１−シクロク
ロボキシイミノ）アセタミド」−４−フルオロメチル−
２−オキソ−１−アセナジンスルホ／醒、 （５
Ｓ、４Ｒ）−（−）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−カルホキシー１−シク
ロブトキシイミノ）アセタミドＪ −４−フルオロメチ
ル−２−オキンー１−アセテジンスルホン敵、（ｓｓ、
４Ｒ） −（−）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノ
−４−チアゾリル） −２−（１−カシボキシ−１−シ
クロペントキシイミノ）アセタミド）−４−フルオロメ
チル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン（社）、
（ｊｓ、４Ｒ）−（−）−３−（（Ｚ）−２−（
２−アミノ−４−ナアゾリル） −２−（１−カルボキ
シ−１−シクロヘキシロキシイミノ）アセタミドノー４
−フルオロメチル−２−オキソ−１−７ゼテジンスルホ
ン酸なと、およびそれらの医薬上許容さ！しる塩でおる
。 医薬上計容される塩とは、例えはナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩； カルシウム塩、マグネシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩ニ アンモニウム塩な
どのような無機アミン塩： トリメチルアミン塩、ト
リエチルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン塩、プロ力イン塩のような有機アミン塩： 塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩などの無根敵
塩； 酢酸塩、乳酸塩、ノロピオン酸塩、マレイン酸塩
、リンゴ酸塩、酒石酸塩。 クエンに塊＋メタンスルホン敵塩、イセチオン酸塩など
の有機酸塩； アルギニン塩、リジン塩、アスパラギン
ＩＬグル乏ミン酸塩なとのアミノ酸塩などが挙けられる
。 本発明化置物の止長な中間体である（６Ｓ。 ４ Ｒ） −（−） −５−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−フルオロメチル−２−７ゼチジノン〔７）の
弱−＃：ｔｉＬ（−）−γ−フルオロスレ０ オ’−ン（２Ｊ （（ＣＡ） −１ａ°（ｃ−５，
ｈ２０）〕を出発原料として、ｋＪ、 Ｊ、 Ｍｉｌｌ
ｅｒら（Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ。 Ｓｏｅ、、 １０２．７０２６（１９８，０））の方法
に従って合成出来ル。 Ｌ （−） −ｉ−フルオロス
レオニン〔２〕をジオキサン中で２−ｔ−ブトキシカル
ボニルチオ−４，６−シメチルビリミジン（以後Ｂｏｃ
−５，！＝１２４す）を用いてｔ−ブトキシカルボニル
（以後Ｂｏａと略す）化を行い、Ｎ −Ｂｏｃ−γ−フ
ルオロスレオニン（３３を得る。 Ｎ −Ｂｏｃ−γ−
フルオロスレオニンＬ３ｊは直接にｏ−ベンジルヒドロ
キシルアミン１！：Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカーポ
ジイミド（υＣＣ）の様なｌ１１−剤の存在下に細合さ
せるか、ま′ｆｃは五１−ヒドロキシコハク酸イミド（
ＨＯ５ｕ）あるいは１−ヒドロキシベンズトリアゾール
（ＨＯＢｔ）とＤＣＣ存在下に反応させてＢｏｅ−（ｊ
フルオロスレオニンの活性エステルに変えてから、
０−ベンジルヒドロキシルアミンと反応させて０−ベン
ジル−Ｎ −Ｂｏａ −ｆ −フルオロスレオニンヒド
ロキサメイト （４）ｋｍる０ ヒドロキサメイト 〔
４）はトリフェニルホスフィン、四塩化炭素およびトリ
エチルアミンの存在下に、おるいはジエチル アゾジカ
ーボキシレイト（ＤＥＡＤ）（！： ）リフェニルホス
フィンの存在下に閉環反応させて（５５，４Ｋ）
（）−３Ｂｏｃ−アミノ−１−ベンジルオキシ−４−フ
ルオロメチル−２−オキソアゼチジン〔５」を与える。 〔〔ラジウム炭素の存在下に接触還元すると１−ヒド
ロキシアゼチジノン〔６〕が得られる。 １−ヒドロ
キシアゼチジノン〔６〕を三塩化チタンで還元すると（
５５，４Ｒ）−（−Ｊ −３−Ｂｏｃ−アミノ−４−フ
ルオロメチル−２−オキソアゼチジン〔７〕が得られる
。 （〔メ〕２０−１１０．２°（ｃ−１，ＣＨ３０
Ｈ） Ｊ 。 （２） （３） （４） （５） （６） （７） 本発明化合物〔１〕鉱得られたアゼチジノン中間体〔７
〕を用いて次のように台底する。 〔７）をトリフルオロ酢酸で処理すると（３ｓ。 ４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロメチル−２−オキソ
アゼチジン（８３ｔ−与える。 一方、（Ｚ） −２−
（２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）−２−を換オ
キシイミノ酢酸
０ 本発明の新規アゼチジノン誘導体は一般式〔式中、Ｒは
１−カルボキシ−１−メチルプロビル。１−刀ルボキシ
−１−シクロプロピル。 １−カルボキＶ−１−シクロブチＡ／、１−カルボキシ
−１−７クロペンチル、１−カルボキシ−１−シクロヘ
キシルを衣わす〕で示される光学活性の化合物およびそ
の医系上許容さ！しる坂でめる０ 本発明化合物は、式
〔１）で示される通シ、２−アゼチジノン環の立体化学
は３位のアシルアミノ基がβ位に、４位のフルオロメチ
ル紘へ位に配位し、トランスの構造を有している。 ま
た３位のアシルアミノ基部分の万キシイミノはＥ′＝！
たはＺの幾何異性構造をとシうるが、本発明化合物線、
式〔１）で示される通シ２０構造を有している。 最近５位にアシルアミノ基、１位にスルホン酸を有する
２−アゼチジノン骨格の単環ρ−２クタム抗菌性物質が
Ａ、 Ｉｎｓ＋ｄａら（Ｎａｔｕｒｅ 、 ２８９．５
９０（１９８１）Ｊ およびＲ，Ｂ、 ５ｙｋｅ＋＋ら
（ｆ’Ｊａｔｕｒｅ、 ２９１ 、４８９（１９８す〕
の二つのグループによシ独立して発見され、後者によシ
モノバクタムと命名された。 以後天然のρ−ラクタムから、るるいれ合成的手段によ
シモノバクタム島導体が多数合成され、％間開５５−１
６４６７１ 、特開昭５５−１６４６７２ 、特−昭５
６−１２５３６２． 特開昭５６−１５５２５９．特
開昭５６−１６５２６０゜％開１ｉ８５６−１５５４６
５．特開昭５６−１５８１６９ 、特開昭５６−１５９
４５４．％開開５７−９８２５８．％翔紹５７−１１８
５６０、％開開５７−１？＋１７５８．％開昭５７−１
３１７５９ 。 ％開開５７−１７５１６２ 、％開昭５７−２１２１７
９．％囲昭５８−８０６０および特開昭５８−１８３８
１に開示されている。 本発明名鉱、アセテジノン部分の４位ｆｔフルオロメチ
ル基がｃＡ配位で置換し、６位のアシルアミノ基とはト
ランス（５５，４Ｒ）の栴−１ｔ−有する式（ＩＪＯ化
名物に関して凱意郁１死し、Ｒで示される置換基がメチ
ル、エチル、ｎ−グロビル、イングロビル、２−グロベ
ニル、２−プロピニル、カルボキシメチル、シアンメチ
ル。 １−カルボキシ−１−メチルエチル、シクロペンチル、
ベンジルもしくはフェニルである式〔１〕の化合物が強
い抗菌活性を有してｖｌｓ系品として有用で′あること
を見出し、すでに特許出願しｆＣ＜特許 昭５７−９
１４７１）。 本ｂ 明−ｉハ、式〔１〕のＲで示され
る置換基に関して東に研究を続けた結末、Ｒが１−力〃
ホキシー１−メチルグロビル、１−カルボキン−１−シ
クロプロピル、１−カルボキシ−１−シフ四ブチル。 １−カルボキシ−１−Ｓ／クロペンチルもＬ＜Ｕｌ−カ
ルボキシ−１−シクロヘキシルである式（ＩＪの化合物
が極めて抗菌活性が強く、医薬品として有用な化合物で
あることを見出して、本発明を完成した。 本発明化合物に含まれる化合物扛（ｊＳ、４Ｒ）−（−
）−５−（（７，）−２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル） −２−（１−カルボキシ−１−メチルフロホキシ
イミノ）アセタミド〕−４−フルオロメチル−２−オキ
ソ−１−７ゼチジンスルホン酸、 （！Ｉ５，４
Ｒ）−（−） −３−（（Ｚ）−２−Ｃ２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−４１−カルボキシ−１−シクロク
ロボキシイミノ）アセタミド」−４−フルオロメチル−
２−オキソ−１−アセナジンスルホ／醒、 （５
Ｓ、４Ｒ）−（−）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−カルホキシー１−シク
ロブトキシイミノ）アセタミドＪ −４−フルオロメチ
ル−２−オキンー１−アセテジンスルホン敵、（ｓｓ、
４Ｒ） −（−）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノ
−４−チアゾリル） −２−（１−カシボキシ−１−シ
クロペントキシイミノ）アセタミド）−４−フルオロメ
チル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン（社）、
（ｊｓ、４Ｒ）−（−）−３−（（Ｚ）−２−（
２−アミノ−４−ナアゾリル） −２−（１−カルボキ
シ−１−シクロヘキシロキシイミノ）アセタミドノー４
−フルオロメチル−２−オキソ−１−７ゼテジンスルホ
ン酸なと、およびそれらの医薬上許容さ！しる塩でおる
。 医薬上計容される塩とは、例えはナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩； カルシウム塩、マグネシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩ニ アンモニウム塩な
どのような無機アミン塩： トリメチルアミン塩、ト
リエチルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン塩、プロ力イン塩のような有機アミン塩： 塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩などの無根敵
塩； 酢酸塩、乳酸塩、ノロピオン酸塩、マレイン酸塩
、リンゴ酸塩、酒石酸塩。 クエンに塊＋メタンスルホン敵塩、イセチオン酸塩など
の有機酸塩； アルギニン塩、リジン塩、アスパラギン
ＩＬグル乏ミン酸塩なとのアミノ酸塩などが挙けられる
。 本発明化置物の止長な中間体である（６Ｓ。 ４ Ｒ） −（−） −５−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−フルオロメチル−２−７ゼチジノン〔７）の
弱−＃：ｔｉＬ（−）−γ−フルオロスレ０ オ’−ン（２Ｊ （（ＣＡ） −１ａ°（ｃ−５，
ｈ２０）〕を出発原料として、ｋＪ、 Ｊ、 Ｍｉｌｌ
ｅｒら（Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ。 Ｓｏｅ、、 １０２．７０２６（１９８，０））の方法
に従って合成出来ル。 Ｌ （−） −ｉ−フルオロス
レオニン〔２〕をジオキサン中で２−ｔ−ブトキシカル
ボニルチオ−４，６−シメチルビリミジン（以後Ｂｏｃ
−５，！＝１２４す）を用いてｔ−ブトキシカルボニル
（以後Ｂｏａと略す）化を行い、Ｎ −Ｂｏｃ−γ−フ
ルオロスレオニン（３３を得る。 Ｎ −Ｂｏｃ−γ−
フルオロスレオニンＬ３ｊは直接にｏ−ベンジルヒドロ
キシルアミン１！：Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカーポ
ジイミド（υＣＣ）の様なｌ１１−剤の存在下に細合さ
せるか、ま′ｆｃは五１−ヒドロキシコハク酸イミド（
ＨＯ５ｕ）あるいは１−ヒドロキシベンズトリアゾール
（ＨＯＢｔ）とＤＣＣ存在下に反応させてＢｏｅ−（ｊ
フルオロスレオニンの活性エステルに変えてから、
０−ベンジルヒドロキシルアミンと反応させて０−ベン
ジル−Ｎ −Ｂｏａ −ｆ −フルオロスレオニンヒド
ロキサメイト （４）ｋｍる０ ヒドロキサメイト 〔
４）はトリフェニルホスフィン、四塩化炭素およびトリ
エチルアミンの存在下に、おるいはジエチル アゾジカ
ーボキシレイト（ＤＥＡＤ）（！： ）リフェニルホス
フィンの存在下に閉環反応させて（５５，４Ｋ）
（）−３Ｂｏｃ−アミノ−１−ベンジルオキシ−４−フ
ルオロメチル−２−オキソアゼチジン〔５」を与える。 〔〔ラジウム炭素の存在下に接触還元すると１−ヒド
ロキシアゼチジノン〔６〕が得られる。 １−ヒドロ
キシアゼチジノン〔６〕を三塩化チタンで還元すると（
５５，４Ｒ）−（−Ｊ −３−Ｂｏｃ−アミノ−４−フ
ルオロメチル−２−オキソアゼチジン〔７〕が得られる
。 （〔メ〕２０−１１０．２°（ｃ−１，ＣＨ３０
Ｈ） Ｊ 。 （２） （３） （４） （５） （６） （７） 本発明化合物〔１〕鉱得られたアゼチジノン中間体〔７
〕を用いて次のように台底する。 〔７）をトリフルオロ酢酸で処理すると（３ｓ。 ４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロメチル−２−オキソ
アゼチジン（８３ｔ−与える。 一方、（Ｚ） −２−
（２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）−２−を換オ
キシイミノ酢酸
〔９〕に五塩化燐を作用させて酸クロラ
イドに変換し、該アゼチジノン〔８〕とトリエチルアミ
ンの存在下に反応させて、（ｓｓ、４Ｒ）−３−（（Ｚ
）−２−（２）ジチルアミノ−４−チアゾリル） −２
−１１換オキシイミノアセタミド〕−４−フルオロメチ
ル−２−オキソアゼチジン（１０Ｊが得られる。 〔
１ｏ〕をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でピリジン
−無水硫酸、またａ２−ピコリン−無水＆を酸コンプレ
ックスでスルホン化して、（５５，４Ｒ）−５−（（Ｚ
） −２−（２−トリチルアミノ−４−テアノリル）−
２−置換オキシイミノアセタミド」−４−フルオμメチ
ルー２−オキンー１−アゼチジンスルホン酸（１１Ｊを
得るｏｆｆｌｆｆｌジオキシイミノ基を表すＲの中に除
去すべきカルボキシルの保設基、例えばｔ−ブチルある
い社ベンズヒドリルを含む場合もあるが、化合物〔１１
〕を水を含むギ酸、トリフルオロ酢［６るいはそれらの
混合物で処理するとアミノの保護基のトリチル紘もちろ
んのことカルボキシの保護基のｔ−ブチルまた線ベンズ
ヒドリルも除去され、（３５，４Ｒ） −（−）−５−
（（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
ｆｉ換オキシイミノアセタミドＪ −４−フルオμメチ
ルー２−オキソー１−アゼチジンスルホン酸〔１〕の分
子内塩を得ることができる。 この分子内塩ｔ−過当な
苛性アルカリまたは戻酸アルカリなどで中和して凍結乾
燥すると目的化合物〔１〕のカリウム塩またはナトリウ
ム塩が得られる０（７） （８） （１０） （１１）（１） 中間体（７Ｊから出発して、アゼチジンの１位のスルホ
ン化を先に行い、テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム（
以ｉ ＴＢＡと略す）塩としてからアシル化を行う方法
でも目的化合物〔１〕ｈｅ成できる。 中間体（７Ｊの
７ミノ保詮基のＢｏｃをトリフルオロ酢１１１ｉ（ＴＦ
Ａ）で除去し〔８〕に変換し、ペンジルクロロホルメイ
トでアミノ基をベンジルオキシカーボニル（ｃ ｂ ｚ
）化し、 （５Ｓ、４Ｒ）−３−Ｃｂ震−アミノ−４
−フルオロメチル−２−オキソアゼチジン（１２Ｊを得
る。 〔１２」紘ピリジンー無水硫酸または２−ビｌ
りンーｍ水ｍ＆コンプレックスてスルホン化し、 （３
Ｓ、４Ｒ） （） −５Ｃｂｚ−アミノ−４−フル
オロメチル−２−オキソ−１−アセチジンスルホン酸と
し、このもの紘Ｔ０ ＨＡ塩い５〕として単離する。 〔〔メ） −１２，
Ｉ（ｃ −１、Ｃ２Ｈ５０Ｈ）Ｊ。 （１５Ｊ ｔ；
Ｌパラジウム炭素存在下に接触還元して（５３，４Ｒ）
−３−アミノ−４−フルオロメチル−２−オキソアゼチ
ジン−１−スルホン酸ＴＢＡ塩〔１４〕とし、（Ｚ）−
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−置換オキシ
イミノ酢酸〔９′Ｊの活性エステル、例えば〔９′〕
と１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ｎｏｎｔ）から
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカーポジイミド（ＤＣＣ）
存在下に仕られる活性エステルと反応させて（５Ｓ、４
Ｒ）−５−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−＆Ｐオキシイミノアセタミド〕−４−フルオ
四メチルー２−オキンアゼチジン−１−スルホン酸ＴＢ
Ａ塩〔１５）が得らｉする。 置換オキシイミノのに換
基を表すＲ′の中に除去すべき保護基ｔ−宮ｌない時に
は（１５）は目的化合物の（ＩＪになる。 ＴＥＡｔ
ｊｉとして得られるので、水またＬ含水メタノールに溶
かし強酸性イ万ン文換樹脂のカリウム基盤、例えにダイ
ヤイオン＋ ５Ｋ−１０２（Ｋ）で処理し、凍結乾燥して〔１」のカ
リウム塩ｌｌ１−得る。 また置換基Ｒ′の中にｔ−プ
デルあるい杜ベンズヒドリルのようなカルボキシの保籠
基を含む場合は、トリフルオロ酢酸−７二ソールで処理
し、トリフルオロ酢酸を溜去後、１ト酸エチルなどの有
根俗媒処理によシ目的化合物〔１）の分子内塩が得られ
る。 分子ＰＪ塩娘適尚な苛性アルカリあるいＬ炭販ア
ルカリで処理して凍結乾燥することによジナトリウム塩
また鉱カリウム塩に変換することができる。 （７） （８） いり （１す 〔９“〕 （１４） （１５）（１） 中間体〔１３）はり、Ｍ、ＦＩｏｙｄら（Ｊ、Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ−＊ａ７．１７６ （１９８２）Ｊ ＯＬ−ス
レオニ：ｙｆ）−ら（３ｓ。 ４Ｓ） ５ Ｃｂｘ−アミノ−４−メチル−２−ル
オロスレオニン（２）Ｋペンジルクロロホルメイトを作
用させてＮ −Ｃｂｘ Ｌ ／″−フルオμスレオ
ニン１６Ｊに変換し、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（
ＨＯＳ ａ ）とＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカーポジ
イミド（Ｄ ＣＣ）と反応させ活性エステルとし、アン
モニアを作用させてＮ Ｃｂｚ−Ｌ−γ−フルオロス
レオニンアミドｔｉｙＪヲ得る。 化合物（１７）ｕピ
リジン中、メタンスルホニルクロ２イドを反応させてＮ
−Ｃｂｔ −０−メシル−Ｌ−）−一フルオロスレオ
ニンアミト（１８ＪＫ変換し、次にピリジン−無水硫酸
また紘２−ピコリンー無水硫酸コンプレックスを用いて
、アミどのスルホ／化を行い、ＮＣｂｚ−〇−メシルー
し一γ−フルオロスレオニン（Ｎ−スルホ）アミドＴＢ
Ａ塩〔１９」として単離する。 化合物（１９ＪＵ水−１，２−ジク日ルエタン中、炭酸
カリウムの存在下閉環させて中間体（１３」を侍ること
ができる。 （２） （１６） （１７） （１８）（１９） 本発明化合物〔１〕は細菌による感染症の治療および予
防に有用である。 次の代表例の抗菌活性（Ｍ ［Ｃ）を示す。 化合物Ａ？ （ｓｓ、４Ｒ）−（−） ５−（（Ｚ
）−２−（２−アミノ− ４−チアゾリル） −２−（１− カルボキシ−１−シクロペトキ シイミノ）アセタミドＪ−４− フルオロメチル−２−オキソ− １−アゼチジンスルホン酸カリ ラム 化合物Ｂ ： （ｓｓ、 ４ Ｒ） −（−） −５
−（（Ｚ）−２−（２−アミノ− ４−チアゾリル） −２−（１− カルボキシ−１−シクロペント キシイミノ）アセタミド」−４ −フルオロメチルー２−オキソ −１−７ゼチジンスルホン酸カ リウム ＭＩＣ（菌数１０ ＣＦＵ／ｄ、 Ｎｔ＋ｔｒｉｅｎｔ
Ａｇａｒ）本発明化合物〔１）を細菌感染症の予防あ
るいは治鍬に用いるには、そのま１１讐たＬ医朱上許容
される塩として使用する。 本発明化合物、またはその
塩は単独または薬剤的に許容される担体と被合して、投
与に逸した剤形で、経口、あるｉ線非紅口的に投与きれ
る。 次に参考例を挙けて本発明をさらに計則に脱明する。 参考例 １ ０−ベンジル−Ｎ Ｂｏｃ−″）／−フルオロスレオ
ニンヒドロキサメイト ａ）Ｌ−（→−”γ−フルオロスレオニア１ｇ（７，２
９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．５ｇ／ （１１９
ｍ＋ｎｏｌ ）を水４ｇｌに溶解させた。 この溶液に
Ｂｏｃ Ｓ １．９ｐ（８，０２ｍｍｏｌ）をジオキ
サン４ｍＫ溶かした溶液を加えて、室温で約２０時間攪
拌した。 この反応液に水１１ｄを加え、酢酸エチル１
５ｍで２回洗浄後、ｈμ酸エチル１１ａ＋Ｚｔ−積層さ
せて、６ＮＨＣノでｐ）ｉ２に調整した。 酢酸エチル
層を分離し、さらに酢酸エチル６ｓＺで２回抽出した。 酢酸エチル抽出液拡合わせて、食塩を飽和させた５％
塩ｒｊｌｔ７ｍｌで２回洗浄後、無水の硫酸ナトリウム
で乾燥して減圧で蒸発乾固させると１．９３ｇの油状Ｎ
Ｂｏｃ Ｌ−と−フルオロスレオニンが得られた
。 ｂ）０−ペンジルヒドロキフルアミン塩酸塩２、！＋２
９ （１４，６ｍｍｏｌ ）を水６４−に溶解させ、６
ＮＮａＯＨでｐＨ４，５にｔｉ ＊ した。 この溶液
にＮ−Ｂｏｃ Ｌ−１−フルオロスレオニン１．９３
ｐのテトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）１６ｍのｆ＃液を加
える。 次に６Ｎ塩酸テｐＨ４，５に保ちなからＮ、Ｎ
’−ジシクロへキシルカーポジイミド（ＤＣＣ） ５
ｆｌ （１４，６ｍｍｏ ｌ ）のＴＨＦ４Ｂｓ（溶液
を攪拌しながら滴下しｆＣＯｐＨＬＤ俊動かなくなるま
で撹拌を統け／こ後、減圧下にＴＨＦを蒸発させ、酢酸
エテル８０耐を加えた。 不溶のＮ。 Ｎ′−ジシクロヘキシル娘素を濾過して除き、酢酸エチ
ル層を分離し、さらに酢酸エチルＡＯｄで２回抽出した
。 酢酸エチル抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水
し、減圧でａｍし析出した結晶ｔ−Ｆ取し、エーテルで
洗った。 収量１．９５９ （Ｌ−γ−フルオロスレオ
ニンからの収率７ａ１％）。 １ｖｌｐ１２２〜１２３
℃。 ＩＲ（ＫＢｒ） ？ （Ｉｔ ’ ５’５５０．１６６５．１５＋０．１５７０．１Ｂ１０
．１２５０゜ １７Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ） ： ５ ｉｎ ｐｐ
ｍｔ４５ （９Ｈ，ｓ） 、 Ｓ、９〜４．７ （４１
（、→、 ４．８３ （２Ｈ，ｓ） 、 ５．４６ （
ＩＨ。 ４、 Ｊ−５Ｈｇ） 、 ６．４５ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ
−７，５Ｈｚ） 、 ７．４５ （５Ｈ，ｓ） 、 １
１．２８（ＩＨ，ｓ） 参考例 Ｚ （３５，４Ｒ）−（）−３Ｂｏｃ−アミノ−１−ベンジ
ルオキシ−４−フルオロメチル−２−オキソアゼチジン ａ）Ｏ−ベンジル−Ｎ −Ｂｏｅ −’）”−フルオロ
スレオニンヒドロキサメイト１．４６ＩＩ（４，２６ｍ
ｍｏｌ ）を熱水のアセトニトリル４２耐に溶解させ、
そこにトリフェニルホスフイン１．５５ｇ（５，５４ｍ
＋ｒ＋ｃ＋υ、四塩化炭素０．５４ｍ１（５，５４ｍｍ
ｏｌ）と ト ジエチルアミン０．ｂ４１ｄ（６，４ｍ
ｍｏｌ）を加え、窒素オ囲気下、室温で約１８時間攪拌
した。 反応液鉱減圧下にＴｈｅし、シリカゲルフラッ
シュカラムクロ１トグラフイに付し、ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（４： １）を用いて溶離し、濃縮し、残漬−
をインクロビルエーテル（［ＰＥ）から結晶化させると
３９０〜（２８，３％）の表題の化合物が得られた。
Ｍｐ８６〜８７℃ ０ （ＩＸ）Ｄ−４４５°（ｃ −１、ＣＨ３０Ｈ）元来分
析値 Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ２０４ 計算値＋ Ｃ，５９，２５： Ｈ，６，５３＋ Ｎ、８
．６４案測値： Ｃ，５９ｊ２： Ｈ，６，７５： Ｎ
、 ８．７０［Ｒ（ＫＢｒ） ： ｅｘ ’ ５３５０、１７６０．１７１０．１５４０．１２８５．
１１７０゜９５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６） ： ５ ｉｎ ｐｐｍ１
．４１ （９Ｈ，＊）、 ３．９〜４．４ （２Ｈ，→
、 ４．７ （２８，ｄｄ、 Ｊ−４８＆３Ｈｚ）、４
．９９ （２Ｈ，ｓ）、 ７．４８ （５Ｈ，ｓ）、
７．６７（ＩＨ，ｄ、５ｍ７Ｈｚ）ｂ）ｏ−ベンジル−
ＮＢｏｃ−Ｔ−フルオロスレオニンヒドロキサメイト１
７．１５ ｇ（５０，１旧ｎｏｌ）とトリフェニルホス
フィン２１９ （６５，１ｍｍｏｌン′ｌｆ″無η（ア
セトニトリル４３０ｇ／に溶解し、５℃に保ちながらジ
エチルアゾ７カーボキシレイト（ＤＥ ＡＤ）９．４７
ｊｌｌ（６５，１ｍｍｏ １ ）の無水アセトニトリル
２０ｇＺの浴液を２０分かけて滴下した。 反応液祉１
５℃で４時間攪拌後、減圧下で振細し、シリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィで分なし、［ＰＥから結
晶化もせて、６．７ ａｇ（４１，７％）の弐題の化合
物を得た。 参考例 ３゜ （３Ｓ、４Ｒ） （） ３ Ｂｏａ−アミノ
−４−フルオロメチル−２−オ升ンアゼチジンａ）（３
Ｓ、４Ｒ） （−） ５ Ｂｏｃ−アミン−
１−ベンジルオキシ−４−フルオロメチル−２−オキソ
アセテジン１０ｇ （５０，８＋ｎｍｏｌ ）’ｉメタ
ノール５ｏｏｍｔＫ溶解させ、その浴液に１０％バジジ
ウム炭素１ｇ／を加え、ｎ圧で２時間水素化した。 触
媒をＰ別し、Ｐ液を紙圧で蒸発させて（３５，４Ｒ）−
（） ！ｌ Ｂｏｃ−アミノ−４−フルオロメチル
−１−ヒドロキシ−２−オキソアゼチジンを得た。 ｂ）参考例３、ａ）で得られた１−ヒドロキンアゼチジ
ノンのメタノ−ｋ １５０ ａｔと水１５０ｇｒの浴液
を１０％苛性ソーダでｐＨ７にＷ４狂し、との浜ａｔ″
た。 反応液のｐＨを８に調整し、８％ＮａＣＪ溶液６
００ｇＺと酢酸エチル１２００耐を加え、不浴吻をＰ遇
して除も、有機層は水層から分離した。 水層Ｌ６らに
ｈ酸エチル６００ｄで抽出した。 抽出液は付わせて、
仇敵ナトリウムで乾腺彼、減圧でｆｋ組し、残う光をイ
ンクロビルエーテル（［ＰＥ）より結晶化させ、表題の
化合切１．８２９ （１−ベンジルオキシ化、４物から
の収率２７１％）を得たＯｂｌ、 １ｓ９〜１９０℃（
ｄｅｃ）。 （（＜Ｊ２０−１１０．２°（ｃ−１，ｃＨ３ｏｎ）元
素分析ｇＬＣ９Ｈ４５ＦＮ２０３ 計′Ａ、値！ Ｃ，４９，５４＋ Ｈ，６，９２： Ｎ
、 １２．８４＄′＆１ｉ：Ｃ，４ａ９９：Ｈ，７，０
０：Ｎ、１２．５６［Ｒ（ＫＢｒ） ： α−１ ５２７０，１７６０，１７５０，１６８５，１５４０，
１２９５゜１１７０．１υｕＯ ＮｔｖｉＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｉｎ ｐｐｍ１
．３９ （９Ｈ，ｓ） 、 ３．３〜４．０ （ＩＨ，
ｍ）、 ４．２〜４．９ （３Ｈ，ｍ） 、 ７．５６
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ） 、 ８．２ （ｉＨ，ｂ
ｒ ｓ）参考例 ４゜ （３Ｓ、４Ｒ）−（−）−３−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセタミ
ド〕−４−フルオロメチル−２−オキソ−１−１ゼチジ
ンスルホン酸 ＋１）（Ｚ ） ２ （２−トリチルアミノ−
４−フクロライド１５５ｇ浴液中に一１０℃に冷却下カ
ロえた。 反応液は一５℃で３０分負）キした彼、−１
０℃に冷却し、トリエチルアミン０．４２ｇｌ（５０２
ｍｍｏ １）と水５耐を加えて、０℃で３分間撹拌した
。 有機層をとシ、無水の１．Ｘ＃Ａカリウム−値レナトリ
ウムで転線して鈑り０２イド浴液を肌製したＯ一方、（
３Ｓｔ ’Ｒ） （） ３−Ｂｏｃ−アミノ−
４−フルオロメチル−２−オキソアゼチジン５００ Ｉ
ＩＶ（１，７５ｍｍｏｌ ）の冷トリフルオロ「トｆｆ
１１．５ｍｌ溶液を水冷下１時間攪拌した後、減圧下で
蒸発させ、さらにロｌ−酸エチル５ ｍｌを加えて蒸発
させた。 ｆ１７ｆＬに酢酸エチル２０ｍ１ｆ加え一１０℃に冷却
し、トリエチルアミン［１９６１１（６，８８ｍｍｏ
ｌ ）を加え、’ｍｔ表して寂いた酸クロライド溶液ｔ
−１０分かけて渦下し、−１０〜θ℃で５０分間、もら
に冷却バスを除いて６０分閾撹件した。 反応液１′ｉ
枚圧下に濃縮し、＊ｉに酢酸エチルと水を加えて抽出し
た。 有機層をとフ、硫酸す） ＩＪウムで乾煉後、阪圧で＃
Ｉ縮乾固し、残；１を７リカグル７ランシユカ２ムクロ
マトグラフイに付し、クロロホルム−メタノール（９７
： ３）を用いて洛離し、目的物を含むクラクションを
減圧で濃縮しエーテルで沈澱をＶ取すると６００４（８
０１％）の（３３，４Ｒ）−（−） −３−（（Ｚ
） −２−（２−） リ チ ルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノアセタミドＪ−４−フ
ルオロメチル−２−オキソアゼチジンが得られた。 ｂ）（３３，４Ｒ）−（−）−５−（（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイ
ミノアセタミドＪ −４−フルオロメチル−２−オキ
ソアゼチジン６００Ｉ！（１，１ａ＋ｍｏｌ）の無水の
ジメチＡ／小ルムアミド（Ｄ Ｍ Ｆ ）１０Ｉｌ溶液
にピリジン−無水Ｔｋｒｆｘコンプレックス５２５’？
（５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６日間撹拌した後、
減圧下にＤＭＦを魚発さゼ、’Ａ−１ｔ ｉ＋−酸エチ
ルと水に分配し、有機層を取った０ 該有ｔ＆庖を硫酸
ナトリウムで乾飯後、クロロホルムーメむフラクション
を減圧濃縮して（３Ｓ、４Ｒ）−（−） −５−（
（ｚ） −２−（２−） リ チ ルアミノ−
４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセタミドノー
４−フルオロメチル−２−オキソアセテジン−１−スル
ホフ敗を得たＯＣ）上記のｉＳ、４Ｒ）−（−）−５−
（（Ｚ）−２−（２−）リテルアミノー４−チアゾリル
）−２−メトキシイミノアセタミドノー４−フルオロメ
チル−２−オキソ−１−７ゼチジンスルホン酸をギ酸１
０ＩＩｌＫ溶解さゼ、５℃で２日曲放飯した。 反応液
＃ｉ減圧で溶媒を除き、アセトンで粉末化してＦ取し、
それをクロロホルム−メタノール（６： ４Ｊを用いた
シリカゲルフラッシュ力２ムクロマトグラフイに付し、
狭題の化合物６５１１１１ （スルホン化と脱トリチル
の二段階合わせた収率１５４％）１得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）： ｃｍ ’ ５４５０、１７７０．１６６５．１６２５．１５３０．
１２７０゜２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−
カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセタミド」
−４−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸 ａ）（Ｚ） −２−（２−トリチルアミノ−４−テアゾ
リル）−２−（１−１−ブトキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ） ｈ酸７８４４（１，３７ｍｍｏｌ
）を五組北隣３１５ｑ（１，−５１ｍｍｏｌ）のメチレ
ンクロライド１５ｇ／溶液中に一１０℃で加えた。 反応液は一５℃で３０分間撹拌した後、−１０’Ｃｒこ
冷却し、水５ ｍｌとトリエチルアミンα４２ｍＺ（３
，０２ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で３分間攪拌した。
有機層を無水の災酸カリウムー仇酸ナトリウムで転球し
て酸クロライド溶′ｇ！Ｌｔ−調製した。 一方、（５Ｓ、４Ｒ） （） −３Ｂｏｃ−アミノ
−４−フルオＵメチルー２−オキンアゼチジ７３００’
？（１，３７ｍｒｎｏｌ）の冷トリフルオロロト１ｌｋ
１５ａｌｌ ｆ＆液を水冷下１時間撹拌した。 反応叡
鉱減圧下に濃縮し、残３１に酢酸エチル５１をカレえて
ｍｍｏ ｌ ）を加え−さらに上記の酸クロ２・イド溶
液を１０分間で部下した。 −１０〜０℃で３０分、さ
らに室温で５０分攪拌したのち、反応准は減圧下に濃縮
した０ ムシ五に自ト敵エチルと水を加えて抽出し、有
ａＩ！層を取って硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で振動
した。 残うエはクロロホルム−メタノール（９７：３
）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマドグ２フ
イでＦｇ ｋして、（３ｓ、４Ｒ）−（−）−５−（（
Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シイミノ）アセタミドＪ−４−フルオロメチル−２−オ
キソアゼチジン３４０９（５６，Ｂ襲）を得た。 ［Ｒ（ＫＩ３ｒ） ： （１１’ ３４００、１７７０．１７４０．１６７０．１５９０．
１５７０゜１２００．１１９０，１０４０，９９５ｂＬ
考例５．畠）で得られたアゼチジノン５４０■（α５１
−ｍｏ １ ）の無水のＤＭＦ ６ ＩＩｌ溶液に、ピ
リジン−無水硫酸；ンプレツクス２４０４ （１，５＋
ｎｎｎｏｌ ）を加えて室温で５日間攪拌した。 反応
液は減圧で飯細し、酢酸エチル−水を加え抽出し、有機
層を分取後、有機ＩｉＩを硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧で＃ＩＩＩｒＬＬ！乾−し、残凌紘クロロホルムーメ
タノールを溶練としてシリカゲルフラッシュカラムクル
マドグラフィに何し、（５Ｓ、ＪＲ）−（−） −５−
（（Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル
）−２，−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）アセタミドＪ−４−フルオμメチル−
２−オキノー１−７ゼテジ／スルホン阪１８０〜（４７
，３％）を得ｆＣ。 ＩＲ（ＫＢｒ） ＋ ａｌ’ ３４００．１７５５’、１７２５，１６７０．１ り９
０．１５７０゜１２Ｂ０．１２４５．１２００．１１４
０．１０４５Ｃ）参考例５．ｂ）で得られた化Ｂ物１８
０’Ｖ（Ｑ、２４ｍｔ＋＋ｏ １ ）とギ酸５１の＃＆
液を５℃で４日間放諏した後、減圧下に線細し、アセト
ンで粉末化してＩＦ’ＪＥした。 この固体をクロロホ
ルム−メタノール（７： ３）を用いてシリカケルフラ
ッシュカラムクロマドグ２フイを行い、目的＠を含んだ
フラクションを減圧で龜細し、アセトンで粉末化してＰ
取すると表題の化合物６０〜（５５４％）が得られた。 ＩＲ（ＫＢｒ） ： ａｎ−１ １７７５、１６６５，１５！１０．１５３５．１４００
．１２７０゜１２４０．１２００，１１６５．１０５０
参考例 ＆ （３Ｓ、 ４ Ｒ） （） ５−Ｃｂｚ−アミノ
−４−フルオロメチル−２−オキソアゼチジン（３Ｓ
、 ４ Ｒ） −（−） −３−Ｂｏｃ−アミノ−４−
フルオロメチル−２−オキソアゼチジン３．０１／（１
３，７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却したトリフルオロ酢酸１
５ｇ／に＃ｉ解させ、その溶液を同じ温度で１時８＆拌
した。 反応液は減圧下で蒸発させ、ｌ！４ｉにベンゼ
ンを加えて蒸発させ、さらにこの操作を２回繰返した。 残置をｒｙ酸エテル１００＃ｔＫ溶解させ、溶液紘ｏ
℃に冷却し、トリエチル７ ジンｆ ５ ｇｌ加Ｌ、次
にペンジルクロロホルメイト２ ｍ （１３，７ｍｍｏ
ｌ ）を攪拌下に滴下した。 この溶液を２時間攪拌後に、冷水を加え、酢酸エテルＮ
１！−とシ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で撫齢した
。 残ｉはシリカゲル７２ツシユカラムクロマトグラフ
イで酢酸エチル−ヘキサン（７＋ ３）を用いて鞘製し
、イソプロピルエーテルで結晶化させて１．８ｊｌ（５
２％）のｋｍ化合物を得た０Ｍ９９８〜１００℃。 夏 Ｒ（ＫＢｒ） ： ｔｘ ’５２８０．
１７６０，１７４５，１６９０，１５４５，１２７０゜
１１４５．１０２０．１０１０ ０ＯＮ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｉｎ ｐｐ
ｍ３．７〜４．１ （ＩＨ，ｍ） 、 ４．２〜４．９
（３Ｈ，ｍ） 、 ５．１１ （２Ｈ，ｓ） 、 ５
．９６（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｇ） 、 ６．６ （Ｉ
Ｈ，ｓ） 、 ７５６ （５Ｈ，ｓ）参考例 ２ （５Ｓ 、 ４Ｒ） −（−） −３−ｃｂｔ−アミノ
−４−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン敵テトラーｎ−ブチルアンモニウム塩（３５，４
Ｒ） （） ３ Ｃｂｔ−アミノ−４−フルオ
ロメチル−２−オキソアセチジン１、５１ ｐ（６ｎｒ
ｎｏｌ ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） ２０ａ
ｌ浴液にピリジン−無水硫酸コンプレックス１．９１９
（１２ｍｍｏｌ ）を加えて室温で５日間攪拌した０
反応液を、ｐＨ５，５に調節した冷０．５Ｍ−９ン酸−
カリウム溶Ｑ ３００ｇＺの中に注ぎ、メチレンクロラ
イド１００１１で３同洗浄し、硫酸水素テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウム２．０４ｇ（ＣＬ６ｍｍｏｌ）ｔ−加
えた。 この水溶液をメチレンクロライド１００−で４回抽出し
、抽出液４８％食塩水で洗い、恢酸ナトリウムで脱水し
、良細し、析出した結晶を自ト販エテルを加えてＰ取し
、表題の化合物２．５ｇ（７５％）１得た。 Ｍｐ１１
３〜１１５℃。 （７１ＸＪ” −１２，１°（ｃ−１，Ｃ２Ｈ５０Ｈ）
元素分析値 Ｃ２ＢＨ４６Ｎ５ＦＯ６Ｓ計算値Ｉ Ｃ，
５Ｂ、６１ ： Ｈ，８，４５： Ｎ、 ７．３２実側
値： Ｃ，５ａ４３： Ｈ，８，７９： Ｎ、 ７．４
０１ ［Ｒ（ＫＢｒ） ； α １７６５、１７２０．１５３０．１２Ｂ０．１１３５．
１０１０４ＯＮ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｉｎ
ｐｐｍα９５ （１２Ｈ，ｔ、 Ｊ−６，５Ｈｚ） 、
１．１０〜１．８０ （１６Ｈ，ｍ） 、 ３．０５
〜３．４０（８Ｈ−ハ３．９５ （１Ｈ，ａ３） 、
４．５３ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ霞８．７Ｈり 、４．７２
（２Ｈ。 ｄ ｄ、Ｊ−４２＆ ２ＨＫ） ＋ ５−０８ （２Ｈ
ｓ Ｊ ＋ ７．４０ （５Ｈｅ ｓ） ＊ ８ｏ５
（Ｉ Ｈｅｄ、 Ｊ−８，７Ｈｇ） 参考例 ８゜ （ｓｓ、４Ｒ）−（−）−５−（（Ｚ） −２−（２−
アミノ−４−チアゾリルクー２−−メトキシイミノアセ
タミドＪ −４−フルオロメチル−２−オキソ−アゼチ
ジンスルホン酸カリウム ａ）（ＢＳ、４Ｒ） （）、３−Ｃｂｚ−アミノ−
４−フルオロメチル−２−オキソ−１−７ゼチジンスル
ホン酸テ）９ｎ７’チルアンモニウム７００ｓｖ（１，
２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦＪ １５
＊俗液に、１０％パラジウム炭素３５０ｑを加えて１時
間水素化した。 触媒は上２イトを通して濾過し、ＤＭ
Ｆ２Ｉｄで洗ったＯ Ｆ液と洗液を一緒にした溶液に１
−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＲＯＢ ｔ） １７
８Ｉ１１（１，５ｍｍｏｌ）と（Ｚ） −２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリルクー２−メトキシイミノ酢酸２４
１噌（１，２ｍｍｏ ｌ ）を加え、水冷下ｉｃＮ、Ｎ
’−ジシクロへキシルカーポジイミド（ＤＣＣ） ２６
０！ （１，２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪
拌した０ 沈澱をＰ別し、Ｆ液を減圧で留去し、残１を
岬酸エテルーア七トン（４：１〜１；２）を用いたシリ
カゲルクロマトグラフィでｈａし、（３Ｓ、４ Ｒ）
−（−）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チア
ゾリシン−２−メトキシイミノアセタミド、ｌ −４−
フルオロメチル−１−アゼチシンスルホン酸テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム塩５２４−（７０％）ｔ−得７’
ｃ。 ［Ｒ（ＫＢｒ） ： ｏＩｌ−’ １７７０、１６７０．１６２０．１５３５．１２７０．
１０１０４ＯＮ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ 五ｎ
ｐｐｉ。 ［１９５（１２Ｈ，ｔ、 Ｊ曽７Ｈ算） 、 １．１ト
１．＋３０ （１６Ｈ，→、 ５．０ ト５．５０（８
Ｈ，ｍ） 、 ｉ７０〜４１０ （４Ｈ，ｍ） 、 ４
．７６ （２Ｈ，ｎ＋） 、 ４．８２ （１１ｊｄｄ
。 Ｊ−７，５＆２．０Ｈｚ） 、 ６．７６ （ＩＨ，ｓ
） 、 ７．２１ （２Ｈ，ｂｒ ｓ） 、 ９．３６
（ＩＨ。 ｄ、Ｊ潔７５Ｈｚ） ｂ）＃考例＆りで得られたテ） ９− ｎ−ブチルアン
モニウム塩４７９ ”ｌ （１７７＋ｎｕ＋ｏ ｌ）の
水２０ｍｔ浴液を活性炭処理した後、ターイヤイオン５
Ｋ−１０２（Ｋ”）５＃／のカラムに過液し、目的物を
含んだフラクションを凍結乾燥し、表題の化合物２６０
〜（８７２％〕ＩＲ（ＫＢｒ） ： ｅｘ ’ １７７５、１６６５．１６２０．１５３５．１５８０．
１２７０゜１２４５、１０５０．９６０．８１５．７２
０．６５ＯＮＭＲ（Ｄ２０）： δ ｉｎｐｐｍ４．
０５ （３Ｈ，ｌ） 、 ４．１５ （ＩＨ，ｄ 、
４．９２ （２Ｈ，ｍ）、 ５．０１ （１１−１゜ｄ
、 Ｊ＝２．５Ｈｘ） 、 ６．９７ （１）１． ｓ
）参考例 ９゜ （３ｓ、４ Ｒ）−（−）−３−（（Ｚ）−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル） −２−（１−７ｊルボキシ
ー１−メチルエトキシイミノ）アセタミドノー４−フル
オロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン阪カ
リウム塩 ａ） （３Ｓ ｖ ４ Ｒ） （） ５
Ｃ−ｂ ｘ−アミノ−４−フルオロメチル−２−オキン
ー１−アゼチジンス々ホン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムｊｍ ２．１４１ （３，７３ｍｍｏｌ）のジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ） ７５ｍ溶液を１０％パラ
ジウム炭素６４（Ｉａｖ−（１・−ジフェニルメトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシイミノ）酢＃１１．６
４Ｆ（３，７５ｍｍｏｌ） 。 １−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢ ｔ） Ｕ
、５５１／ （４，０７ｍｍｏｌ） 、 Ｎ 、 Ｎ−
ジシクｑヘキシルカーポジイミド（Ｄ ＣＣ）α７７ｇ
（３，７３ｍｍｏυを加えて室温で２゜時間攪拌した。 反応液は減圧下に練絹してＤＭＦを除き、残水にメチ
レンクロライドを加えて不浴物を濾過して除き、アセト
ン−メチレンクロライド（５ニア→６；４）を用いたシ
リカゲルフラッシュ力ジムクロマトグラフイにかけて分
離し固体を得た０ これにアニソール９．４−を刃口え
、−１５℃に冷やして、トリフルオロ酸ｌ＆４７ ａｔ
を加え、０℃で１５分間攪拌した。 減圧下に娘縮し、
残、Ｌに酢酸エチルを加えてＰ取し、このもの金メタノ
ールー酊酸エチルで結晶化し、１．２０ｙ（７０べβ ％）の（３５，４Ｒ）−（−）−３−（２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキク−１−メ
チルエトキシイミノ）アセタミドノー４−フルオロメチ
ル−２−オキソ−１−７ゼチジンスルホン醒ｋ 得ｆＣ
。 ｂ）参考例９．ａ）で得られた化合物７２０ ＃ｖを水
６５ｍ１ Ｋ懸濁し、冷却下に０．４Ｎ苛性カリでｐＨ
５，５にして溶解させ、凍結乾燥し、伐虚にアセトニト
リルを加えて′５回龜細し、エーテルで粉末化して炉取
し、８４０ηの懺組の化付物を得た０（メ）”０−１６
．４°（ＣＩＩＩ１１１Ｈ２０）［Ｒ（ＫＢｒ） ：
α−１ ３４００，１７８０，１６７０，１５９０，１５４０，
１４００゜１３７０、’２７５，１２４５，１２５０，
１１６０．１［１５ＬＩＮＭＲ（ＤＩｖｌＳＯｄｄ）
？ （５４ｎ ｐｐｍ１．４０ （３）ｉ、 ｓ）
、 １．４４ （３Ｈ，ｓ） 、 ５．８〜４．３ （
ＩＨ，ｍ） 、 ４．３〜５．２（３Ｈ，ｍ） 、 ６
．８０ （ＩＨ，ｓ） 、 ７．２３ （２Ｈ，ｂｒ
ｓ）参考例 １Ｏ Ｎ Ｃｂｔ−Ｌ−γ−フルオロスレオニンアミド。 ａ）Ｌ（）−丁−フルオロスレン−二ン１３．７ｇ（＋
３．１ｒｎｏ１）とトリエチルアミン２０．９ｉｌ（１
１５ｍｏｌ）０５０％ジメチルホルムアミド（１）ｈ４
Ｆ）水浴法を冷却し、５〜１０℃に保ちながら、攬（キ
下にベンジルクロｖホルメイト２１６ｍ１ （０，１５
ｍｏｌ）を滴下し、その温度で１時間撹拌後、反応液を
氷水３５０ ｓ／４Ｃａ［、ｋ［−酸エチル２００ｍ１
で１８７Ｌ浄した。 水層は６Ｎ塩酸でｐＨ２，５に調
整し、酢酸エチルで抽出Ｌ、油状のＮ Ｃｂｚ Ｌ
−γ−フルオロスレメー＝ ｙ ２５．７＆ （９５％
） ｋｎた。 ｂ）Ｎ Ｃｂｚ Ｌ−と−フルオロスレオニン２７
、 Ｉ Ｗ （［１１ｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシコハク
敵イミド（ＨＯＳｕ）１６．１ｇ（０，１１ｍｏυのナ
ト２ヒドロフラン（ＴＨＦ）２００ｄ浴液に氷冷下Ｎ、
Ｎ’−ジシクロへキシルカーポジイミド（ＤＣＣ）２１
．６Ｆ（０，１０５ｎ＋ｏｌ）を加え、室温で２時間攪
うキした後、析出したＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素
ｔ−Ｆ別し、Ｐ液を氷冷したＺ５Ｎアンモニア水′５２
コとＴＨＦ３２にｔの溶液に攪拌下滴下し、２時間攪拌
した。 反応液は減圧で蒸発させ、残ユ丘を酢酸エチル
に苗かし、５チ炭酸水素ナトリウムの飽和食塩水で泳が
し、減圧で鮭醒エテルｔ−蒸発させ、析出した結晶を夕
飯の酢酸エテルで洗浄して表題の化合物２５２ｇ（９０
％）ｔ″得た。 Ｍｐ１４１〜１４５℃ン０ （（ＸＪ Ｄ ＋９．４ ° （ｃ −１、Ｃ２
Ｈ５０Ｈ）ＩＲ（Ｋｉ３ｒ） 、 ０１ ３４２０．５５１０，３２２０，１６９０，１６４０，
１５３５゜１４２０、Ｌ５００，１２り０，１０６０，
１０１５，８７０，６９５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）：
δ ＩＩＩｐｐｒｎ４．０〜４．５０ （３Ｈ，ｒ
ｎ） 、 ４．６０ （ｉＨ，ｍ） 、 ５．０８ （
２Ｈ，ｓ） 、 ５．４０ （ＩＨ。 ｄ、 Ｊ＝５Ｈ’ｔ） 、 ６．８８ （ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ） 、 ７２０ （ＩＨ，ｂｒ ５）ｔ７、
３０〜７．５０ （６Ｈ，ｓ） 参考例 １１゜ Ｎ Ｃｂｚ−０−メシル−Ｌ−７−フルオロスレオニ
ンアミド ＮＣｂｚ−Ｌ−γ−フルオロスレオニンアミドｉ３６９
（１３ｍｍｏｌ） ｋ無水ピリジン１３ｘｔ Ｋ ｆ
Ｇかし、５℃以下で償拌下にメタンスルホニルクロライ
ド１．２ｄ（１５，３ｍｍｏｌ）を滴下し、その温度で
２時間撹拌を続けた。 反応液を１２０ｓ／の氷水に注
ぎ、３０分１８」攪拌後、析出した結晶をＰ取し、衣九
の化合物５．７９９（８３，７９を得た。 １ １Ｒ（ＫＢｒ）＋ ｃｓ ３４５０、５５２０．１６７０．１６２０．１５３５．
１３５０゜１２５０、、、１１８５．１０７０．１０５
０．９７０．９３０．８２０゜７５０、、．６９５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｄ） ？ （５４ｎ ｐｐｍ３．
１６ ・（３１−ｉ、 ｓ） 、 ４．６０ （ＩＨ，
ｄｄ、 Ｊ−９Ａ ５Ｈｚ） 、 ４．７０ （２Ｈ，
ｄ ｄ。 Ｊ−５＆ ３．７ Ｈｚ） 、 ４．９〜５．２
（３）ｉ、 ｍ） 、 ７．５５〜７．５０
（６Ｈ，ｒｎ） 。 ７５５〜７．８０ （２Ｈ，ｍ） 参考例 １２゜ Ｎ−Ｃｂｇ−０−メシル−Ｌ−γ−フルオロスレオニン
（Ｎ−スルホ）アミドテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
塩 ２−ピコリン８．８４ａｔのメチレンクロ２イド４５＃
ｌ溶液に、水冷下５℃以下に保ち、攪拌しながらクロル
スルホン酸２．９９ ｍｌを滴下した。 この溶液’１
Ｎ−Ｃｂニー０−メシル−Ｌ−γ−フルオロスレオニン
アミド５．７９ｇのメチレンクロライド６０耐の懸濁液
に加え、１６時間還流煮沸した後、反応液は冷却し、ｃ
Ｌ５Ｍリン酸−ナトリウム溶液（ｐＨ４，５） ！＋０
０耐の中に注き゛、水層を分離して、水層に硫酸水素テ
トラ−ｎ−メチルアンモニウムｓ、ｏａｇを加えて、そ
の溶＃をメチレンクロライＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＋
δ Ｉｎ ｐｐｍα９４ （１２Ｈ，ｔ、 Ｊ雪６
．２Ｈｚ） 、 １．１〜１．８ （１６１（、ｍ）
、 ５．０５〜６．５υ（１１Ｈ，ｍ） 、 ４．５０
（ＩＨ，ｍ） 、 ４．５２ （２Ｈ，ｄｄ９Ｊ−４
７，５＆”＋、７Ｈｚ）。 ５．０５〜５！ＩＯ（３Ｈ，ｍ） 、 ７．３０〜７．
５０ （６Ｈ，ｓ） 、 ９．９６ （ＩＨ，ｂｒ ｓ
）径考例 １５゜ （３Ｓ 、 ４ Ｒ） −（） −５−Ｃｂｚ−アミノ
−４−・フルオロメチル−２−オキソ−１−７ゼチジン
スルホン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩煮沸ｉ流
している灰酸カリウム２０ｇ、水ｚ２ｍｌおよび１，２
−ジクロルエタン５Ｂ耐の偏置液中にＮＣｂｚ−０−メ
シル−し−Ｙ−フルオロスレオニン（Ｎ−スルホ）アミ
ドテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩５，７５ ｆ／
（５，６ｒｎｍｏりの１．２−ジクロルエタン９ ｍｌ
浴叡を力ｌ」え、２０分間焦沸血流恢、反応液は冷却し
、その中にメチレンクロライドを加えて有機Ｍを分堆し
、減圧で蒸発させると油状の残５１を得た。 これを酢
酸エテル−アセ含まれる７ラクシヨンを呆め、減圧下に
１牝、粕品性伐ε荀をＩｖ、シ、少鍾の酢酸エチルで洗
浄し、表題の化合物１５１ｇ（１５，９％）を得た。 実施例 （３５１４Ｒ）−（−）−５−（Ｃ２）−２−（１−カ
ルボキシ−１−シフロブ、トキシイミノノアセタミド〕
−４−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸カリウム 参考例８．とＩＨ・」禄に（５Ｓｌ’Ｒ） （Ｊ−
５Ｃｂｚ−アミノ−４−フルオロメチル−２−オキソア
ゼチジン−１−スルホン酸テトラ−ｎ−）ｆ ｋ ７ン
モニウム６３ ｉ 〜（１，１ｍｍｏｌ）のジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）２０ｇＺ浴液を１０％パラジウム
炭素１９０Ｉｖの存在下に接触蕪元をおこない、（５Ｓ
、４Ｒ）−（−）−５−アミノ−４−フルオーアミノ−
４−チアゾリル）−２−（１−ンフェニルメトキシ力ル
ボニル−１−シクロブトキシイミノ） ＃Ｐ欧４９７”
ｌ （１，１ｍｍｏｌ） 、 １−ヒドロキシベンズ
トリアゾール（ＨＯＢ ｔ） １６４”＆（１，２ｍｍ
ｏｌ）およ□Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカーポジイミ
ド（Ｄ ＣＣ） ２２７■（１，１ｍｍｏｌ）を加えて
呈温で２０時間攬押した。 反応＆は減圧下に蒸発乾尚
ちぜ、残渣にメチレンクロライドを加えて不俗物をＰ遇
して除き、アセトン−メチレンクロライド（５ニア→４
．５ ＋ ５．５）を用いてシリカゲルフラッシュカラ
ムクロマドグ２フイで分離し、得られた固体にアニソー
ル２．５ ｍｌを加え、−１５℃に冷却し、トリフルオ
ロ酢酸１２．６ａ＋／を力■え、０℃で１５分−」攪拌
した。 反応液に酪酸エチル５０−２よびメタノールＩ
Ｍを加え、減圧下に約５ｍｌ’ｌで微動し、ム緬液に酢
酸エテル５０１Ｉｌを加えて、布「出した不俗物をＰ取
した０ このものを水２０ｔｔに慰流させ、０．５Ｎ可
性カリでｐＨ６にして冶解させ凍結丸線した０ このも
のを夕飯の水に浴解さセ、ダイヤイオンＨＰ−２０，２
５ａｊＱカラムに逃し、水で治山させ、目的物を名むフ
ラクション（ｉ−凍結転線して表題の化合ａ／／Ｊ１８
０〜（収率５０．２裂）を冷た０ （Ｃ４Ｊ２０−１５．０°（ｅ−１＋ Ｈ２０）［Ｒ（
ＫＢｚ） ： ｎｘ−１ １７７０，１６６ｑ、１５Ｂ５，１５３５，１３９５，
１ン７０゜１２４５、１２０５．１１７０．１１２０．
１υ５ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｊｎｐ
ｐｍ１．６〜２．５ （６Ｈ，ｒ＄ 、 ５．Ｂ〜４．
２ （１１（、ｍ） 、 ４．ト５．２ （ＡＨ，ｍ）
、 ６−８０（ＩＨ，ｓ） 、 ７．２２ （２８，
ｂｒ ｓ） 、 １１．６７ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈ
ｚ）実施例 ２゜ （５Ｓｔ ４Ｒ）−（−）−５−（（Ｚ）−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル） −２−（１−カルボキシ−
１−シクロペントキクィξ）〕〕アクタミドノー４−フ
ルオｐメチル２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カ
リウム 実施例１．と同様に（３３，４Ｒ）−（−）−−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−１−シクμペントキシイミノ）酢＃！Ｉｔ５
１２Ｑ （１，１ｍｒｎｏｌ）よシ衣勉の化合物１７０
岬 （収率３［１６％）を得た。 （ａ Ｊ Ｄｌ １４°（ｃ ” １ 、 Ｈ２０）［
Ｒ（ＫＢｒ〕 ：謙−１ １７７５、１６６０，１５Ｂ５．１５５５．１３．９５
．１２７０゜１２４５．１２００．１０１０ ５ＯＮ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｌ！ｌ ｐｐｍ
１．４〜２．５ （８１（、ｍ） 、 ’５．Ｆ３＝４
．２ （ＩＨ，ｍ） 、 ４．３〜５．２ （３Ｈ，ｍ
） 、 ６．８０（ＩＨ，ｓ） 、 ７．２０ （２Ｈ
，ｂｒ ｓ） 、 １２．１ （ＩＨ，ｄｏ Ｊ−８Ｈ
ｇ）手続補正書（自発） 昭和５８年／／月夛１＋日 特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 １事件の表示 昭和５８年特許願第４７８５２号２発
明の名称 ２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘
導体３補正をする者 事件との関係 特許出願人 トウキタウＱ材ジクニホ力しホンチョウ住所（〒１０３
）東京都中央区日本槁本町２丁目″７帯地８５補正の対
象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄α補正の内容
明細書第４８頁末尾に実施例３（別紙の実施例３ （３３，４Ｒ）−（７−３−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノ−４−−Ｐアゾリル）’−２−（１−カル示キシー１
−シクｏ ７’ ｐボキシイミノノアセタミドノ−４−
フルオｐメナルー２−オキンー１−アセチジンスルホン
酸 （３Ｓ 、 ４ Ｒ） ３−Ｃｂｚ−アミノ−４−
フルオロノナルー２−オキソ〜１−アセナシンスルホン
酸テトラ−ルーブチルアンモニウム１．３８９（２，４
ｍｍｏ１ ）のＮ、Ｎ−７メチルホルムアミド５０ｚｌ
溶液を１０％バッシウムに系４００〜の存在下に１温で
２ｔＩｉ：１間接加速元をｈっだ。 触媒を済側稜、
（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル） ２
（１−ｔ−ブトキシ力ルホニルー１−シクロプロポ
キシイミノ） ６敞７９ ｏｑ （２，４ｍｍｏｌ）、
ｉ−ヒトｏキシベｙゾ） リｙシー＃３６０＃Ｉｙ（２
，６４ｍｍｏｆ）およびＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルヵ
ルホ゛ジイミド５２ （］ ＃ｖ（２，４ｍｍｏ １
）をカＵえ、１温で２０時間洗押した。 反応液を減
圧下に蒸発乾−させ、残置にメチレンクロ２イドを加え
て不ｋｍをＰ側稜、アセトン−メチレンクルライド（４
，５：５．５）ｉ用いてシリカゲル７ラツシユカラムク
ロマトグランイで分離札製し、有られた同体に、アニソ
ール２．４ｚｔを加え、−１５℃に冷却し、冷トリフル
オロ酢酸１４．．４ ｍｌを加え、１０℃で２時間撹拌
した。 反応液に酢酸エチル５０層ｔおよびメタノー
ル１０ ｍｌを加え減圧下に約５ ｍｌ ’！で＆縞し
、観組液に酢酸エチル３０ ｍｌを加えて不溶物をＰ取
した。 この物を９５％エタノール５ ｍｌ中で３０
分間撹拌抜、メチレンクロライド５ｚｌｆ加え、さらに
６０分出Ｊ ｆｌｆｔ拝した。 本１出物盆Ｐ椴し衣
題の化名物３９０〜（収率３６％〕を得た。 ＥＲ（Ｉ（Ｂｒ） ： ｃｎ＋ ” ＋７５０．１６７０．１６３０．１５７０．１２５０．
１２４０゜１２００．１０１０ ５ＯＮ （ＤＭＳＯｄ６）：δｉｎ ｐｐｍ１．３〜１
．５ （４Ｈ，ｍ） 、 ３．７〜４．１ （Ｉ Ｈ，
ｍ） 、 ４．３〜５．１ （３Ｈ，ｍ） 。 ４．３〜５．１ （３Ｈ，ｍ） 、 ７．１ （ＩＨ，
ｓ） 、 ９．４５ （１１１，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）手
続補正書（自発） 昭和５９年ケ月２／士 特許庁長官 若 杉 オロ 友 殿 １、事件の表示 昭）ｌ’０５８年特許願第４７８５２
号２発明の名称 ２−オキソ−１−アゼチジンスルホ
ン酸誘導体３補正をする者 ５補正の対象 明、１＋（ｊｌ ＠の「発明の詳細な
説明」の欄６補正の内容 別紙のと２り − （チ・ （内容） 明細書第４４頁最終行〜第４５頁第３行目ｒ （３Ｓ
、 ４ａ） −（−） −３−Ｃ（Ｚｌ −２−（１−
カルポキソー１−ンクロブトキシイミノ）アセタζド〕
−４−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸カリウム１を ｒ （’３Ｓ 、 ４１（、）−（＝）−３−（（Ｚ−
；ｌ！−（２−アミノ−４−チアソ゛リル）−２−（１
−ガルボキシー１−ンクロブトキシイミノ）アセタミド
）−４−フルオロメチル−２−オキノー１−アゼチジン
スルン】スン敏カリウム−１に訂正し了す。
イドに変換し、該アゼチジノン〔８〕とトリエチルアミ
ンの存在下に反応させて、（ｓｓ、４Ｒ）−３−（（Ｚ
）−２−（２）ジチルアミノ−４−チアゾリル） −２
−１１換オキシイミノアセタミド〕−４−フルオロメチ
ル−２−オキソアゼチジン（１０Ｊが得られる。 〔
１ｏ〕をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でピリジン
−無水硫酸、またａ２−ピコリン−無水＆を酸コンプレ
ックスでスルホン化して、（５５，４Ｒ）−５−（（Ｚ
） −２−（２−トリチルアミノ−４−テアノリル）−
２−置換オキシイミノアセタミド」−４−フルオμメチ
ルー２−オキンー１−アゼチジンスルホン酸（１１Ｊを
得るｏｆｆｌｆｆｌジオキシイミノ基を表すＲの中に除
去すべきカルボキシルの保設基、例えばｔ−ブチルある
い社ベンズヒドリルを含む場合もあるが、化合物〔１１
〕を水を含むギ酸、トリフルオロ酢［６るいはそれらの
混合物で処理するとアミノの保護基のトリチル紘もちろ
んのことカルボキシの保護基のｔ−ブチルまた線ベンズ
ヒドリルも除去され、（３５，４Ｒ） −（−）−５−
（（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
ｆｉ換オキシイミノアセタミドＪ −４−フルオμメチ
ルー２−オキソー１−アゼチジンスルホン酸〔１〕の分
子内塩を得ることができる。 この分子内塩ｔ−過当な
苛性アルカリまたは戻酸アルカリなどで中和して凍結乾
燥すると目的化合物〔１〕のカリウム塩またはナトリウ
ム塩が得られる０（７） （８） （１０） （１１）（１） 中間体（７Ｊから出発して、アゼチジンの１位のスルホ
ン化を先に行い、テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム（
以ｉ ＴＢＡと略す）塩としてからアシル化を行う方法
でも目的化合物〔１〕ｈｅ成できる。 中間体（７Ｊの
７ミノ保詮基のＢｏｃをトリフルオロ酢１１１ｉ（ＴＦ
Ａ）で除去し〔８〕に変換し、ペンジルクロロホルメイ
トでアミノ基をベンジルオキシカーボニル（ｃ ｂ ｚ
）化し、 （５Ｓ、４Ｒ）−３−Ｃｂ震−アミノ−４
−フルオロメチル−２−オキソアゼチジン（１２Ｊを得
る。 〔１２」紘ピリジンー無水硫酸または２−ビｌ
りンーｍ水ｍ＆コンプレックスてスルホン化し、 （３
Ｓ、４Ｒ） （） −５Ｃｂｚ−アミノ−４−フル
オロメチル−２−オキソ−１−アセチジンスルホン酸と
し、このもの紘Ｔ０ ＨＡ塩い５〕として単離する。 〔〔メ） −１２，
Ｉ（ｃ −１、Ｃ２Ｈ５０Ｈ）Ｊ。 （１５Ｊ ｔ；
Ｌパラジウム炭素存在下に接触還元して（５３，４Ｒ）
−３−アミノ−４−フルオロメチル−２−オキソアゼチ
ジン−１−スルホン酸ＴＢＡ塩〔１４〕とし、（Ｚ）−
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−置換オキシ
イミノ酢酸〔９′Ｊの活性エステル、例えば〔９′〕
と１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ｎｏｎｔ）から
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカーポジイミド（ＤＣＣ）
存在下に仕られる活性エステルと反応させて（５Ｓ、４
Ｒ）−５−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−＆Ｐオキシイミノアセタミド〕−４−フルオ
四メチルー２−オキンアゼチジン−１−スルホン酸ＴＢ
Ａ塩〔１５）が得らｉする。 置換オキシイミノのに換
基を表すＲ′の中に除去すべき保護基ｔ−宮ｌない時に
は（１５）は目的化合物の（ＩＪになる。 ＴＥＡｔ
ｊｉとして得られるので、水またＬ含水メタノールに溶
かし強酸性イ万ン文換樹脂のカリウム基盤、例えにダイ
ヤイオン＋ ５Ｋ−１０２（Ｋ）で処理し、凍結乾燥して〔１」のカ
リウム塩ｌｌ１−得る。 また置換基Ｒ′の中にｔ−プ
デルあるい杜ベンズヒドリルのようなカルボキシの保籠
基を含む場合は、トリフルオロ酢酸−７二ソールで処理
し、トリフルオロ酢酸を溜去後、１ト酸エチルなどの有
根俗媒処理によシ目的化合物〔１）の分子内塩が得られ
る。 分子ＰＪ塩娘適尚な苛性アルカリあるいＬ炭販ア
ルカリで処理して凍結乾燥することによジナトリウム塩
また鉱カリウム塩に変換することができる。 （７） （８） いり （１す 〔９“〕 （１４） （１５）（１） 中間体〔１３）はり、Ｍ、ＦＩｏｙｄら（Ｊ、Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ−＊ａ７．１７６ （１９８２）Ｊ ＯＬ−ス
レオニ：ｙｆ）−ら（３ｓ。 ４Ｓ） ５ Ｃｂｘ−アミノ−４−メチル−２−ル
オロスレオニン（２）Ｋペンジルクロロホルメイトを作
用させてＮ −Ｃｂｘ Ｌ ／″−フルオμスレオ
ニン１６Ｊに変換し、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（
ＨＯＳ ａ ）とＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカーポジ
イミド（Ｄ ＣＣ）と反応させ活性エステルとし、アン
モニアを作用させてＮ Ｃｂｚ−Ｌ−γ−フルオロス
レオニンアミドｔｉｙＪヲ得る。 化合物（１７）ｕピ
リジン中、メタンスルホニルクロ２イドを反応させてＮ
−Ｃｂｔ −０−メシル−Ｌ−）−一フルオロスレオ
ニンアミト（１８ＪＫ変換し、次にピリジン−無水硫酸
また紘２−ピコリンー無水硫酸コンプレックスを用いて
、アミどのスルホ／化を行い、ＮＣｂｚ−〇−メシルー
し一γ−フルオロスレオニン（Ｎ−スルホ）アミドＴＢ
Ａ塩〔１９」として単離する。 化合物（１９ＪＵ水−１，２−ジク日ルエタン中、炭酸
カリウムの存在下閉環させて中間体（１３」を侍ること
ができる。 （２） （１６） （１７） （１８）（１９） 本発明化合物〔１〕は細菌による感染症の治療および予
防に有用である。 次の代表例の抗菌活性（Ｍ ［Ｃ）を示す。 化合物Ａ？ （ｓｓ、４Ｒ）−（−） ５−（（Ｚ
）−２−（２−アミノ− ４−チアゾリル） −２−（１− カルボキシ−１−シクロペトキ シイミノ）アセタミドＪ−４− フルオロメチル−２−オキソ− １−アゼチジンスルホン酸カリ ラム 化合物Ｂ ： （ｓｓ、 ４ Ｒ） −（−） −５
−（（Ｚ）−２−（２−アミノ− ４−チアゾリル） −２−（１− カルボキシ−１−シクロペント キシイミノ）アセタミド」−４ −フルオロメチルー２−オキソ −１−７ゼチジンスルホン酸カ リウム ＭＩＣ（菌数１０ ＣＦＵ／ｄ、 Ｎｔ＋ｔｒｉｅｎｔ
Ａｇａｒ）本発明化合物〔１）を細菌感染症の予防あ
るいは治鍬に用いるには、そのま１１讐たＬ医朱上許容
される塩として使用する。 本発明化合物、またはその
塩は単独または薬剤的に許容される担体と被合して、投
与に逸した剤形で、経口、あるｉ線非紅口的に投与きれ
る。 次に参考例を挙けて本発明をさらに計則に脱明する。 参考例 １ ０−ベンジル−Ｎ Ｂｏｃ−″）／−フルオロスレオ
ニンヒドロキサメイト ａ）Ｌ−（→−”γ−フルオロスレオニア１ｇ（７，２
９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．５ｇ／ （１１９
ｍ＋ｎｏｌ ）を水４ｇｌに溶解させた。 この溶液に
Ｂｏｃ Ｓ １．９ｐ（８，０２ｍｍｏｌ）をジオキ
サン４ｍＫ溶かした溶液を加えて、室温で約２０時間攪
拌した。 この反応液に水１１ｄを加え、酢酸エチル１
５ｍで２回洗浄後、ｈμ酸エチル１１ａ＋Ｚｔ−積層さ
せて、６ＮＨＣノでｐ）ｉ２に調整した。 酢酸エチル
層を分離し、さらに酢酸エチル６ｓＺで２回抽出した。 酢酸エチル抽出液拡合わせて、食塩を飽和させた５％
塩ｒｊｌｔ７ｍｌで２回洗浄後、無水の硫酸ナトリウム
で乾燥して減圧で蒸発乾固させると１．９３ｇの油状Ｎ
Ｂｏｃ Ｌ−と−フルオロスレオニンが得られた
。 ｂ）０−ペンジルヒドロキフルアミン塩酸塩２、！＋２
９ （１４，６ｍｍｏｌ ）を水６４−に溶解させ、６
ＮＮａＯＨでｐＨ４，５にｔｉ ＊ した。 この溶液
にＮ−Ｂｏｃ Ｌ−１−フルオロスレオニン１．９３
ｐのテトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）１６ｍのｆ＃液を加
える。 次に６Ｎ塩酸テｐＨ４，５に保ちなからＮ、Ｎ
’−ジシクロへキシルカーポジイミド（ＤＣＣ） ５
ｆｌ （１４，６ｍｍｏ ｌ ）のＴＨＦ４Ｂｓ（溶液
を攪拌しながら滴下しｆＣＯｐＨＬＤ俊動かなくなるま
で撹拌を統け／こ後、減圧下にＴＨＦを蒸発させ、酢酸
エテル８０耐を加えた。 不溶のＮ。 Ｎ′−ジシクロヘキシル娘素を濾過して除き、酢酸エチ
ル層を分離し、さらに酢酸エチルＡＯｄで２回抽出した
。 酢酸エチル抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水
し、減圧でａｍし析出した結晶ｔ−Ｆ取し、エーテルで
洗った。 収量１．９５９ （Ｌ−γ−フルオロスレオ
ニンからの収率７ａ１％）。 １ｖｌｐ１２２〜１２３
℃。 ＩＲ（ＫＢｒ） ？ （Ｉｔ ’ ５’５５０．１６６５．１５＋０．１５７０．１Ｂ１０
．１２５０゜ １７Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ） ： ５ ｉｎ ｐｐ
ｍｔ４５ （９Ｈ，ｓ） 、 Ｓ、９〜４．７ （４１
（、→、 ４．８３ （２Ｈ，ｓ） 、 ５．４６ （
ＩＨ。 ４、 Ｊ−５Ｈｇ） 、 ６．４５ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ
−７，５Ｈｚ） 、 ７．４５ （５Ｈ，ｓ） 、 １
１．２８（ＩＨ，ｓ） 参考例 Ｚ （３５，４Ｒ）−（）−３Ｂｏｃ−アミノ−１−ベンジ
ルオキシ−４−フルオロメチル−２−オキソアゼチジン ａ）Ｏ−ベンジル−Ｎ −Ｂｏｅ −’）”−フルオロ
スレオニンヒドロキサメイト１．４６ＩＩ（４，２６ｍ
ｍｏｌ ）を熱水のアセトニトリル４２耐に溶解させ、
そこにトリフェニルホスフイン１．５５ｇ（５，５４ｍ
＋ｒ＋ｃ＋υ、四塩化炭素０．５４ｍ１（５，５４ｍｍ
ｏｌ）と ト ジエチルアミン０．ｂ４１ｄ（６，４ｍ
ｍｏｌ）を加え、窒素オ囲気下、室温で約１８時間攪拌
した。 反応液鉱減圧下にＴｈｅし、シリカゲルフラッ
シュカラムクロ１トグラフイに付し、ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（４： １）を用いて溶離し、濃縮し、残漬−
をインクロビルエーテル（［ＰＥ）から結晶化させると
３９０〜（２８，３％）の表題の化合物が得られた。
Ｍｐ８６〜８７℃ ０ （ＩＸ）Ｄ−４４５°（ｃ −１、ＣＨ３０Ｈ）元来分
析値 Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ２０４ 計算値＋ Ｃ，５９，２５： Ｈ，６，５３＋ Ｎ、８
．６４案測値： Ｃ，５９ｊ２： Ｈ，６，７５： Ｎ
、 ８．７０［Ｒ（ＫＢｒ） ： ｅｘ ’ ５３５０、１７６０．１７１０．１５４０．１２８５．
１１７０゜９５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６） ： ５ ｉｎ ｐｐｍ１
．４１ （９Ｈ，＊）、 ３．９〜４．４ （２Ｈ，→
、 ４．７ （２８，ｄｄ、 Ｊ−４８＆３Ｈｚ）、４
．９９ （２Ｈ，ｓ）、 ７．４８ （５Ｈ，ｓ）、
７．６７（ＩＨ，ｄ、５ｍ７Ｈｚ）ｂ）ｏ−ベンジル−
ＮＢｏｃ−Ｔ−フルオロスレオニンヒドロキサメイト１
７．１５ ｇ（５０，１旧ｎｏｌ）とトリフェニルホス
フィン２１９ （６５，１ｍｍｏｌン′ｌｆ″無η（ア
セトニトリル４３０ｇ／に溶解し、５℃に保ちながらジ
エチルアゾ７カーボキシレイト（ＤＥ ＡＤ）９．４７
ｊｌｌ（６５，１ｍｍｏ １ ）の無水アセトニトリル
２０ｇＺの浴液を２０分かけて滴下した。 反応液祉１
５℃で４時間攪拌後、減圧下で振細し、シリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィで分なし、［ＰＥから結
晶化もせて、６．７ ａｇ（４１，７％）の弐題の化合
物を得た。 参考例 ３゜ （３Ｓ、４Ｒ） （） ３ Ｂｏａ−アミノ
−４−フルオロメチル−２−オ升ンアゼチジンａ）（３
Ｓ、４Ｒ） （−） ５ Ｂｏｃ−アミン−
１−ベンジルオキシ−４−フルオロメチル−２−オキソ
アセテジン１０ｇ （５０，８＋ｎｍｏｌ ）’ｉメタ
ノール５ｏｏｍｔＫ溶解させ、その浴液に１０％バジジ
ウム炭素１ｇ／を加え、ｎ圧で２時間水素化した。 触
媒をＰ別し、Ｐ液を紙圧で蒸発させて（３５，４Ｒ）−
（） ！ｌ Ｂｏｃ−アミノ−４−フルオロメチル
−１−ヒドロキシ−２−オキソアゼチジンを得た。 ｂ）参考例３、ａ）で得られた１−ヒドロキンアゼチジ
ノンのメタノ−ｋ １５０ ａｔと水１５０ｇｒの浴液
を１０％苛性ソーダでｐＨ７にＷ４狂し、との浜ａｔ″
た。 反応液のｐＨを８に調整し、８％ＮａＣＪ溶液６
００ｇＺと酢酸エチル１２００耐を加え、不浴吻をＰ遇
して除も、有機層は水層から分離した。 水層Ｌ６らに
ｈ酸エチル６００ｄで抽出した。 抽出液は付わせて、
仇敵ナトリウムで乾腺彼、減圧でｆｋ組し、残う光をイ
ンクロビルエーテル（［ＰＥ）より結晶化させ、表題の
化合切１．８２９ （１−ベンジルオキシ化、４物から
の収率２７１％）を得たＯｂｌ、 １ｓ９〜１９０℃（
ｄｅｃ）。 （（＜Ｊ２０−１１０．２°（ｃ−１，ｃＨ３ｏｎ）元
素分析ｇＬＣ９Ｈ４５ＦＮ２０３ 計′Ａ、値！ Ｃ，４９，５４＋ Ｈ，６，９２： Ｎ
、 １２．８４＄′＆１ｉ：Ｃ，４ａ９９：Ｈ，７，０
０：Ｎ、１２．５６［Ｒ（ＫＢｒ） ： α−１ ５２７０，１７６０，１７５０，１６８５，１５４０，
１２９５゜１１７０．１υｕＯ ＮｔｖｉＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｉｎ ｐｐｍ１
．３９ （９Ｈ，ｓ） 、 ３．３〜４．０ （ＩＨ，
ｍ）、 ４．２〜４．９ （３Ｈ，ｍ） 、 ７．５６
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ） 、 ８．２ （ｉＨ，ｂ
ｒ ｓ）参考例 ４゜ （３Ｓ、４Ｒ）−（−）−３−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセタミ
ド〕−４−フルオロメチル−２−オキソ−１−１ゼチジ
ンスルホン酸 ＋１）（Ｚ ） ２ （２−トリチルアミノ−
４−フクロライド１５５ｇ浴液中に一１０℃に冷却下カ
ロえた。 反応液は一５℃で３０分負）キした彼、−１
０℃に冷却し、トリエチルアミン０．４２ｇｌ（５０２
ｍｍｏ １）と水５耐を加えて、０℃で３分間撹拌した
。 有機層をとシ、無水の１．Ｘ＃Ａカリウム−値レナトリ
ウムで転線して鈑り０２イド浴液を肌製したＯ一方、（
３Ｓｔ ’Ｒ） （） ３−Ｂｏｃ−アミノ−
４−フルオロメチル−２−オキソアゼチジン５００ Ｉ
ＩＶ（１，７５ｍｍｏｌ ）の冷トリフルオロ「トｆｆ
１１．５ｍｌ溶液を水冷下１時間攪拌した後、減圧下で
蒸発させ、さらにロｌ−酸エチル５ ｍｌを加えて蒸発
させた。 ｆ１７ｆＬに酢酸エチル２０ｍ１ｆ加え一１０℃に冷却
し、トリエチルアミン［１９６１１（６，８８ｍｍｏ
ｌ ）を加え、’ｍｔ表して寂いた酸クロライド溶液ｔ
−１０分かけて渦下し、−１０〜θ℃で５０分間、もら
に冷却バスを除いて６０分閾撹件した。 反応液１′ｉ
枚圧下に濃縮し、＊ｉに酢酸エチルと水を加えて抽出し
た。 有機層をとフ、硫酸す） ＩＪウムで乾煉後、阪圧で＃
Ｉ縮乾固し、残；１を７リカグル７ランシユカ２ムクロ
マトグラフイに付し、クロロホルム−メタノール（９７
： ３）を用いて洛離し、目的物を含むクラクションを
減圧で濃縮しエーテルで沈澱をＶ取すると６００４（８
０１％）の（３３，４Ｒ）−（−） −３−（（Ｚ
） −２−（２−） リ チ ルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノアセタミドＪ−４−フ
ルオロメチル−２−オキソアゼチジンが得られた。 ｂ）（３３，４Ｒ）−（−）−５−（（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイ
ミノアセタミドＪ −４−フルオロメチル−２−オキ
ソアゼチジン６００Ｉ！（１，１ａ＋ｍｏｌ）の無水の
ジメチＡ／小ルムアミド（Ｄ Ｍ Ｆ ）１０Ｉｌ溶液
にピリジン−無水Ｔｋｒｆｘコンプレックス５２５’？
（５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６日間撹拌した後、
減圧下にＤＭＦを魚発さゼ、’Ａ−１ｔ ｉ＋−酸エチ
ルと水に分配し、有機層を取った０ 該有ｔ＆庖を硫酸
ナトリウムで乾飯後、クロロホルムーメむフラクション
を減圧濃縮して（３Ｓ、４Ｒ）−（−） −５−（
（ｚ） −２−（２−） リ チ ルアミノ−
４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセタミドノー
４−フルオロメチル−２−オキソアセテジン−１−スル
ホフ敗を得たＯＣ）上記のｉＳ、４Ｒ）−（−）−５−
（（Ｚ）−２−（２−）リテルアミノー４−チアゾリル
）−２−メトキシイミノアセタミドノー４−フルオロメ
チル−２−オキソ−１−７ゼチジンスルホン酸をギ酸１
０ＩＩｌＫ溶解さゼ、５℃で２日曲放飯した。 反応液
＃ｉ減圧で溶媒を除き、アセトンで粉末化してＦ取し、
それをクロロホルム−メタノール（６： ４Ｊを用いた
シリカゲルフラッシュ力２ムクロマトグラフイに付し、
狭題の化合物６５１１１１ （スルホン化と脱トリチル
の二段階合わせた収率１５４％）１得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）： ｃｍ ’ ５４５０、１７７０．１６６５．１６２５．１５３０．
１２７０゜２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−
カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセタミド」
−４−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸 ａ）（Ｚ） −２−（２−トリチルアミノ−４−テアゾ
リル）−２−（１−１−ブトキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ） ｈ酸７８４４（１，３７ｍｍｏｌ
）を五組北隣３１５ｑ（１，−５１ｍｍｏｌ）のメチレ
ンクロライド１５ｇ／溶液中に一１０℃で加えた。 反応液は一５℃で３０分間撹拌した後、−１０’Ｃｒこ
冷却し、水５ ｍｌとトリエチルアミンα４２ｍＺ（３
，０２ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で３分間攪拌した。
有機層を無水の災酸カリウムー仇酸ナトリウムで転球し
て酸クロライド溶′ｇ！Ｌｔ−調製した。 一方、（５Ｓ、４Ｒ） （） −３Ｂｏｃ−アミノ
−４−フルオＵメチルー２−オキンアゼチジ７３００’
？（１，３７ｍｒｎｏｌ）の冷トリフルオロロト１ｌｋ
１５ａｌｌ ｆ＆液を水冷下１時間撹拌した。 反応叡
鉱減圧下に濃縮し、残３１に酢酸エチル５１をカレえて
ｍｍｏ ｌ ）を加え−さらに上記の酸クロ２・イド溶
液を１０分間で部下した。 −１０〜０℃で３０分、さ
らに室温で５０分攪拌したのち、反応准は減圧下に濃縮
した０ ムシ五に自ト敵エチルと水を加えて抽出し、有
ａＩ！層を取って硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で振動
した。 残うエはクロロホルム−メタノール（９７：３
）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマドグ２フ
イでＦｇ ｋして、（３ｓ、４Ｒ）−（−）−５−（（
Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シイミノ）アセタミドＪ−４−フルオロメチル−２−オ
キソアゼチジン３４０９（５６，Ｂ襲）を得た。 ［Ｒ（ＫＩ３ｒ） ： （１１’ ３４００、１７７０．１７４０．１６７０．１５９０．
１５７０゜１２００．１１９０，１０４０，９９５ｂＬ
考例５．畠）で得られたアゼチジノン５４０■（α５１
−ｍｏ １ ）の無水のＤＭＦ ６ ＩＩｌ溶液に、ピ
リジン−無水硫酸；ンプレツクス２４０４ （１，５＋
ｎｎｎｏｌ ）を加えて室温で５日間攪拌した。 反応
液は減圧で飯細し、酢酸エチル−水を加え抽出し、有機
層を分取後、有機ＩｉＩを硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧で＃ＩＩＩｒＬＬ！乾−し、残凌紘クロロホルムーメ
タノールを溶練としてシリカゲルフラッシュカラムクル
マドグラフィに何し、（５Ｓ、ＪＲ）−（−） −５−
（（Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル
）−２，−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）アセタミドＪ−４−フルオμメチル−
２−オキノー１−７ゼテジ／スルホン阪１８０〜（４７
，３％）を得ｆＣ。 ＩＲ（ＫＢｒ） ＋ ａｌ’ ３４００．１７５５’、１７２５，１６７０．１ り９
０．１５７０゜１２Ｂ０．１２４５．１２００．１１４
０．１０４５Ｃ）参考例５．ｂ）で得られた化Ｂ物１８
０’Ｖ（Ｑ、２４ｍｔ＋＋ｏ １ ）とギ酸５１の＃＆
液を５℃で４日間放諏した後、減圧下に線細し、アセト
ンで粉末化してＩＦ’ＪＥした。 この固体をクロロホ
ルム−メタノール（７： ３）を用いてシリカケルフラ
ッシュカラムクロマドグ２フイを行い、目的＠を含んだ
フラクションを減圧で龜細し、アセトンで粉末化してＰ
取すると表題の化合物６０〜（５５４％）が得られた。 ＩＲ（ＫＢｒ） ： ａｎ−１ １７７５、１６６５，１５！１０．１５３５．１４００
．１２７０゜１２４０．１２００，１１６５．１０５０
参考例 ＆ （３Ｓ、 ４ Ｒ） （） ５−Ｃｂｚ−アミノ
−４−フルオロメチル−２−オキソアゼチジン（３Ｓ
、 ４ Ｒ） −（−） −３−Ｂｏｃ−アミノ−４−
フルオロメチル−２−オキソアゼチジン３．０１／（１
３，７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却したトリフルオロ酢酸１
５ｇ／に＃ｉ解させ、その溶液を同じ温度で１時８＆拌
した。 反応液は減圧下で蒸発させ、ｌ！４ｉにベンゼ
ンを加えて蒸発させ、さらにこの操作を２回繰返した。 残置をｒｙ酸エテル１００＃ｔＫ溶解させ、溶液紘ｏ
℃に冷却し、トリエチル７ ジンｆ ５ ｇｌ加Ｌ、次
にペンジルクロロホルメイト２ ｍ （１３，７ｍｍｏ
ｌ ）を攪拌下に滴下した。 この溶液を２時間攪拌後に、冷水を加え、酢酸エテルＮ
１！−とシ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で撫齢した
。 残ｉはシリカゲル７２ツシユカラムクロマトグラフ
イで酢酸エチル−ヘキサン（７＋ ３）を用いて鞘製し
、イソプロピルエーテルで結晶化させて１．８ｊｌ（５
２％）のｋｍ化合物を得た０Ｍ９９８〜１００℃。 夏 Ｒ（ＫＢｒ） ： ｔｘ ’５２８０．
１７６０，１７４５，１６９０，１５４５，１２７０゜
１１４５．１０２０．１０１０ ０ＯＮ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｉｎ ｐｐ
ｍ３．７〜４．１ （ＩＨ，ｍ） 、 ４．２〜４．９
（３Ｈ，ｍ） 、 ５．１１ （２Ｈ，ｓ） 、 ５
．９６（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｇ） 、 ６．６ （Ｉ
Ｈ，ｓ） 、 ７５６ （５Ｈ，ｓ）参考例 ２ （５Ｓ 、 ４Ｒ） −（−） −３−ｃｂｔ−アミノ
−４−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン敵テトラーｎ−ブチルアンモニウム塩（３５，４
Ｒ） （） ３ Ｃｂｔ−アミノ−４−フルオ
ロメチル−２−オキソアセチジン１、５１ ｐ（６ｎｒ
ｎｏｌ ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） ２０ａ
ｌ浴液にピリジン−無水硫酸コンプレックス１．９１９
（１２ｍｍｏｌ ）を加えて室温で５日間攪拌した０
反応液を、ｐＨ５，５に調節した冷０．５Ｍ−９ン酸−
カリウム溶Ｑ ３００ｇＺの中に注ぎ、メチレンクロラ
イド１００１１で３同洗浄し、硫酸水素テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウム２．０４ｇ（ＣＬ６ｍｍｏｌ）ｔ−加
えた。 この水溶液をメチレンクロライド１００−で４回抽出し
、抽出液４８％食塩水で洗い、恢酸ナトリウムで脱水し
、良細し、析出した結晶を自ト販エテルを加えてＰ取し
、表題の化合物２．５ｇ（７５％）１得た。 Ｍｐ１１
３〜１１５℃。 （７１ＸＪ” −１２，１°（ｃ−１，Ｃ２Ｈ５０Ｈ）
元素分析値 Ｃ２ＢＨ４６Ｎ５ＦＯ６Ｓ計算値Ｉ Ｃ，
５Ｂ、６１ ： Ｈ，８，４５： Ｎ、 ７．３２実側
値： Ｃ，５ａ４３： Ｈ，８，７９： Ｎ、 ７．４
０１ ［Ｒ（ＫＢｒ） ； α １７６５、１７２０．１５３０．１２Ｂ０．１１３５．
１０１０４ＯＮ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｉｎ
ｐｐｍα９５ （１２Ｈ，ｔ、 Ｊ−６，５Ｈｚ） 、
１．１０〜１．８０ （１６Ｈ，ｍ） 、 ３．０５
〜３．４０（８Ｈ−ハ３．９５ （１Ｈ，ａ３） 、
４．５３ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ霞８．７Ｈり 、４．７２
（２Ｈ。 ｄ ｄ、Ｊ−４２＆ ２ＨＫ） ＋ ５−０８ （２Ｈ
ｓ Ｊ ＋ ７．４０ （５Ｈｅ ｓ） ＊ ８ｏ５
（Ｉ Ｈｅｄ、 Ｊ−８，７Ｈｇ） 参考例 ８゜ （ｓｓ、４Ｒ）−（−）−５−（（Ｚ） −２−（２−
アミノ−４−チアゾリルクー２−−メトキシイミノアセ
タミドＪ −４−フルオロメチル−２−オキソ−アゼチ
ジンスルホン酸カリウム ａ）（ＢＳ、４Ｒ） （）、３−Ｃｂｚ−アミノ−
４−フルオロメチル−２−オキソ−１−７ゼチジンスル
ホン酸テ）９ｎ７’チルアンモニウム７００ｓｖ（１，
２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦＪ １５
＊俗液に、１０％パラジウム炭素３５０ｑを加えて１時
間水素化した。 触媒は上２イトを通して濾過し、ＤＭ
Ｆ２Ｉｄで洗ったＯ Ｆ液と洗液を一緒にした溶液に１
−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＲＯＢ ｔ） １７
８Ｉ１１（１，５ｍｍｏｌ）と（Ｚ） −２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリルクー２−メトキシイミノ酢酸２４
１噌（１，２ｍｍｏ ｌ ）を加え、水冷下ｉｃＮ、Ｎ
’−ジシクロへキシルカーポジイミド（ＤＣＣ） ２６
０！ （１，２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪
拌した０ 沈澱をＰ別し、Ｆ液を減圧で留去し、残１を
岬酸エテルーア七トン（４：１〜１；２）を用いたシリ
カゲルクロマトグラフィでｈａし、（３Ｓ、４ Ｒ）
−（−）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チア
ゾリシン−２−メトキシイミノアセタミド、ｌ −４−
フルオロメチル−１−アゼチシンスルホン酸テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム塩５２４−（７０％）ｔ−得７’
ｃ。 ［Ｒ（ＫＢｒ） ： ｏＩｌ−’ １７７０、１６７０．１６２０．１５３５．１２７０．
１０１０４ＯＮ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ 五ｎ
ｐｐｉ。 ［１９５（１２Ｈ，ｔ、 Ｊ曽７Ｈ算） 、 １．１ト
１．＋３０ （１６Ｈ，→、 ５．０ ト５．５０（８
Ｈ，ｍ） 、 ｉ７０〜４１０ （４Ｈ，ｍ） 、 ４
．７６ （２Ｈ，ｎ＋） 、 ４．８２ （１１ｊｄｄ
。 Ｊ−７，５＆２．０Ｈｚ） 、 ６．７６ （ＩＨ，ｓ
） 、 ７．２１ （２Ｈ，ｂｒ ｓ） 、 ９．３６
（ＩＨ。 ｄ、Ｊ潔７５Ｈｚ） ｂ）＃考例＆りで得られたテ） ９− ｎ−ブチルアン
モニウム塩４７９ ”ｌ （１７７＋ｎｕ＋ｏ ｌ）の
水２０ｍｔ浴液を活性炭処理した後、ターイヤイオン５
Ｋ−１０２（Ｋ”）５＃／のカラムに過液し、目的物を
含んだフラクションを凍結乾燥し、表題の化合物２６０
〜（８７２％〕ＩＲ（ＫＢｒ） ： ｅｘ ’ １７７５、１６６５．１６２０．１５３５．１５８０．
１２７０゜１２４５、１０５０．９６０．８１５．７２
０．６５ＯＮＭＲ（Ｄ２０）： δ ｉｎｐｐｍ４．
０５ （３Ｈ，ｌ） 、 ４．１５ （ＩＨ，ｄ 、
４．９２ （２Ｈ，ｍ）、 ５．０１ （１１−１゜ｄ
、 Ｊ＝２．５Ｈｘ） 、 ６．９７ （１）１． ｓ
）参考例 ９゜ （３ｓ、４ Ｒ）−（−）−３−（（Ｚ）−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル） −２−（１−７ｊルボキシ
ー１−メチルエトキシイミノ）アセタミドノー４−フル
オロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン阪カ
リウム塩 ａ） （３Ｓ ｖ ４ Ｒ） （） ５
Ｃ−ｂ ｘ−アミノ−４−フルオロメチル−２−オキン
ー１−アゼチジンス々ホン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムｊｍ ２．１４１ （３，７３ｍｍｏｌ）のジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ） ７５ｍ溶液を１０％パラ
ジウム炭素６４（Ｉａｖ−（１・−ジフェニルメトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシイミノ）酢＃１１．６
４Ｆ（３，７５ｍｍｏｌ） 。 １−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢ ｔ） Ｕ
、５５１／ （４，０７ｍｍｏｌ） 、 Ｎ 、 Ｎ−
ジシクｑヘキシルカーポジイミド（Ｄ ＣＣ）α７７ｇ
（３，７３ｍｍｏυを加えて室温で２゜時間攪拌した。 反応液は減圧下に練絹してＤＭＦを除き、残水にメチ
レンクロライドを加えて不浴物を濾過して除き、アセト
ン−メチレンクロライド（５ニア→６；４）を用いたシ
リカゲルフラッシュ力ジムクロマトグラフイにかけて分
離し固体を得た０ これにアニソール９．４−を刃口え
、−１５℃に冷やして、トリフルオロ酸ｌ＆４７ ａｔ
を加え、０℃で１５分間攪拌した。 減圧下に娘縮し、
残、Ｌに酢酸エチルを加えてＰ取し、このもの金メタノ
ールー酊酸エチルで結晶化し、１．２０ｙ（７０べβ ％）の（３５，４Ｒ）−（−）−３−（２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキク−１−メ
チルエトキシイミノ）アセタミドノー４−フルオロメチ
ル−２−オキソ−１−７ゼチジンスルホン醒ｋ 得ｆＣ
。 ｂ）参考例９．ａ）で得られた化合物７２０ ＃ｖを水
６５ｍ１ Ｋ懸濁し、冷却下に０．４Ｎ苛性カリでｐＨ
５，５にして溶解させ、凍結乾燥し、伐虚にアセトニト
リルを加えて′５回龜細し、エーテルで粉末化して炉取
し、８４０ηの懺組の化付物を得た０（メ）”０−１６
．４°（ＣＩＩＩ１１１Ｈ２０）［Ｒ（ＫＢｒ） ：
α−１ ３４００，１７８０，１６７０，１５９０，１５４０，
１４００゜１３７０、’２７５，１２４５，１２５０，
１１６０．１［１５ＬＩＮＭＲ（ＤＩｖｌＳＯｄｄ）
？ （５４ｎ ｐｐｍ１．４０ （３）ｉ、 ｓ）
、 １．４４ （３Ｈ，ｓ） 、 ５．８〜４．３ （
ＩＨ，ｍ） 、 ４．３〜５．２（３Ｈ，ｍ） 、 ６
．８０ （ＩＨ，ｓ） 、 ７．２３ （２Ｈ，ｂｒ
ｓ）参考例 １Ｏ Ｎ Ｃｂｔ−Ｌ−γ−フルオロスレオニンアミド。 ａ）Ｌ（）−丁−フルオロスレン−二ン１３．７ｇ（＋
３．１ｒｎｏ１）とトリエチルアミン２０．９ｉｌ（１
１５ｍｏｌ）０５０％ジメチルホルムアミド（１）ｈ４
Ｆ）水浴法を冷却し、５〜１０℃に保ちながら、攬（キ
下にベンジルクロｖホルメイト２１６ｍ１ （０，１５
ｍｏｌ）を滴下し、その温度で１時間撹拌後、反応液を
氷水３５０ ｓ／４Ｃａ［、ｋ［−酸エチル２００ｍ１
で１８７Ｌ浄した。 水層は６Ｎ塩酸でｐＨ２，５に調
整し、酢酸エチルで抽出Ｌ、油状のＮ Ｃｂｚ Ｌ
−γ−フルオロスレメー＝ ｙ ２５．７＆ （９５％
） ｋｎた。 ｂ）Ｎ Ｃｂｚ Ｌ−と−フルオロスレオニン２７
、 Ｉ Ｗ （［１１ｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシコハク
敵イミド（ＨＯＳｕ）１６．１ｇ（０，１１ｍｏυのナ
ト２ヒドロフラン（ＴＨＦ）２００ｄ浴液に氷冷下Ｎ、
Ｎ’−ジシクロへキシルカーポジイミド（ＤＣＣ）２１
．６Ｆ（０，１０５ｎ＋ｏｌ）を加え、室温で２時間攪
うキした後、析出したＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素
ｔ−Ｆ別し、Ｐ液を氷冷したＺ５Ｎアンモニア水′５２
コとＴＨＦ３２にｔの溶液に攪拌下滴下し、２時間攪拌
した。 反応液は減圧で蒸発させ、残ユ丘を酢酸エチル
に苗かし、５チ炭酸水素ナトリウムの飽和食塩水で泳が
し、減圧で鮭醒エテルｔ−蒸発させ、析出した結晶を夕
飯の酢酸エテルで洗浄して表題の化合物２５２ｇ（９０
％）ｔ″得た。 Ｍｐ１４１〜１４５℃ン０ （（ＸＪ Ｄ ＋９．４ ° （ｃ −１、Ｃ２
Ｈ５０Ｈ）ＩＲ（Ｋｉ３ｒ） 、 ０１ ３４２０．５５１０，３２２０，１６９０，１６４０，
１５３５゜１４２０、Ｌ５００，１２り０，１０６０，
１０１５，８７０，６９５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）：
δ ＩＩＩｐｐｒｎ４．０〜４．５０ （３Ｈ，ｒ
ｎ） 、 ４．６０ （ｉＨ，ｍ） 、 ５．０８ （
２Ｈ，ｓ） 、 ５．４０ （ＩＨ。 ｄ、 Ｊ＝５Ｈ’ｔ） 、 ６．８８ （ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ） 、 ７２０ （ＩＨ，ｂｒ ５）ｔ７、
３０〜７．５０ （６Ｈ，ｓ） 参考例 １１゜ Ｎ Ｃｂｚ−０−メシル−Ｌ−７−フルオロスレオニ
ンアミド ＮＣｂｚ−Ｌ−γ−フルオロスレオニンアミドｉ３６９
（１３ｍｍｏｌ） ｋ無水ピリジン１３ｘｔ Ｋ ｆ
Ｇかし、５℃以下で償拌下にメタンスルホニルクロライ
ド１．２ｄ（１５，３ｍｍｏｌ）を滴下し、その温度で
２時間撹拌を続けた。 反応液を１２０ｓ／の氷水に注
ぎ、３０分１８」攪拌後、析出した結晶をＰ取し、衣九
の化合物５．７９９（８３，７９を得た。 １ １Ｒ（ＫＢｒ）＋ ｃｓ ３４５０、５５２０．１６７０．１６２０．１５３５．
１３５０゜１２５０、、、１１８５．１０７０．１０５
０．９７０．９３０．８２０゜７５０、、．６９５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｄ） ？ （５４ｎ ｐｐｍ３．
１６ ・（３１−ｉ、 ｓ） 、 ４．６０ （ＩＨ，
ｄｄ、 Ｊ−９Ａ ５Ｈｚ） 、 ４．７０ （２Ｈ，
ｄ ｄ。 Ｊ−５＆ ３．７ Ｈｚ） 、 ４．９〜５．２
（３）ｉ、 ｍ） 、 ７．５５〜７．５０
（６Ｈ，ｒｎ） 。 ７５５〜７．８０ （２Ｈ，ｍ） 参考例 １２゜ Ｎ−Ｃｂｇ−０−メシル−Ｌ−γ−フルオロスレオニン
（Ｎ−スルホ）アミドテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
塩 ２−ピコリン８．８４ａｔのメチレンクロ２イド４５＃
ｌ溶液に、水冷下５℃以下に保ち、攪拌しながらクロル
スルホン酸２．９９ ｍｌを滴下した。 この溶液’１
Ｎ−Ｃｂニー０−メシル−Ｌ−γ−フルオロスレオニン
アミド５．７９ｇのメチレンクロライド６０耐の懸濁液
に加え、１６時間還流煮沸した後、反応液は冷却し、ｃ
Ｌ５Ｍリン酸−ナトリウム溶液（ｐＨ４，５） ！＋０
０耐の中に注き゛、水層を分離して、水層に硫酸水素テ
トラ−ｎ−メチルアンモニウムｓ、ｏａｇを加えて、そ
の溶＃をメチレンクロライＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＋
δ Ｉｎ ｐｐｍα９４ （１２Ｈ，ｔ、 Ｊ雪６
．２Ｈｚ） 、 １．１〜１．８ （１６１（、ｍ）
、 ５．０５〜６．５υ（１１Ｈ，ｍ） 、 ４．５０
（ＩＨ，ｍ） 、 ４．５２ （２Ｈ，ｄｄ９Ｊ−４
７，５＆”＋、７Ｈｚ）。 ５．０５〜５！ＩＯ（３Ｈ，ｍ） 、 ７．３０〜７．
５０ （６Ｈ，ｓ） 、 ９．９６ （ＩＨ，ｂｒ ｓ
）径考例 １５゜ （３Ｓ 、 ４ Ｒ） −（） −５−Ｃｂｚ−アミノ
−４−・フルオロメチル−２−オキソ−１−７ゼチジン
スルホン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩煮沸ｉ流
している灰酸カリウム２０ｇ、水ｚ２ｍｌおよび１，２
−ジクロルエタン５Ｂ耐の偏置液中にＮＣｂｚ−０−メ
シル−し−Ｙ−フルオロスレオニン（Ｎ−スルホ）アミ
ドテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩５，７５ ｆ／
（５，６ｒｎｍｏりの１．２−ジクロルエタン９ ｍｌ
浴叡を力ｌ」え、２０分間焦沸血流恢、反応液は冷却し
、その中にメチレンクロライドを加えて有機Ｍを分堆し
、減圧で蒸発させると油状の残５１を得た。 これを酢
酸エテル−アセ含まれる７ラクシヨンを呆め、減圧下に
１牝、粕品性伐ε荀をＩｖ、シ、少鍾の酢酸エチルで洗
浄し、表題の化合物１５１ｇ（１５，９％）を得た。 実施例 （３５１４Ｒ）−（−）−５−（Ｃ２）−２−（１−カ
ルボキシ−１−シフロブ、トキシイミノノアセタミド〕
−４−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸カリウム 参考例８．とＩＨ・」禄に（５Ｓｌ’Ｒ） （Ｊ−
５Ｃｂｚ−アミノ−４−フルオロメチル−２−オキソア
ゼチジン−１−スルホン酸テトラ−ｎ−）ｆ ｋ ７ン
モニウム６３ ｉ 〜（１，１ｍｍｏｌ）のジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）２０ｇＺ浴液を１０％パラジウム
炭素１９０Ｉｖの存在下に接触蕪元をおこない、（５Ｓ
、４Ｒ）−（−）−５−アミノ−４−フルオーアミノ−
４−チアゾリル）−２−（１−ンフェニルメトキシ力ル
ボニル−１−シクロブトキシイミノ） ＃Ｐ欧４９７”
ｌ （１，１ｍｍｏｌ） 、 １−ヒドロキシベンズ
トリアゾール（ＨＯＢ ｔ） １６４”＆（１，２ｍｍ
ｏｌ）およ□Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカーポジイミ
ド（Ｄ ＣＣ） ２２７■（１，１ｍｍｏｌ）を加えて
呈温で２０時間攬押した。 反応＆は減圧下に蒸発乾尚
ちぜ、残渣にメチレンクロライドを加えて不俗物をＰ遇
して除き、アセトン−メチレンクロライド（５ニア→４
．５ ＋ ５．５）を用いてシリカゲルフラッシュカラ
ムクロマドグ２フイで分離し、得られた固体にアニソー
ル２．５ ｍｌを加え、−１５℃に冷却し、トリフルオ
ロ酢酸１２．６ａ＋／を力■え、０℃で１５分−」攪拌
した。 反応液に酪酸エチル５０−２よびメタノールＩ
Ｍを加え、減圧下に約５ｍｌ’ｌで微動し、ム緬液に酢
酸エテル５０１Ｉｌを加えて、布「出した不俗物をＰ取
した０ このものを水２０ｔｔに慰流させ、０．５Ｎ可
性カリでｐＨ６にして冶解させ凍結丸線した０ このも
のを夕飯の水に浴解さセ、ダイヤイオンＨＰ−２０，２
５ａｊＱカラムに逃し、水で治山させ、目的物を名むフ
ラクション（ｉ−凍結転線して表題の化合ａ／／Ｊ１８
０〜（収率５０．２裂）を冷た０ （Ｃ４Ｊ２０−１５．０°（ｅ−１＋ Ｈ２０）［Ｒ（
ＫＢｚ） ： ｎｘ−１ １７７０，１６６ｑ、１５Ｂ５，１５３５，１３９５，
１ン７０゜１２４５、１２０５．１１７０．１１２０．
１υ５ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｊｎｐ
ｐｍ１．６〜２．５ （６Ｈ，ｒ＄ 、 ５．Ｂ〜４．
２ （１１（、ｍ） 、 ４．ト５．２ （ＡＨ，ｍ）
、 ６−８０（ＩＨ，ｓ） 、 ７．２２ （２８，
ｂｒ ｓ） 、 １１．６７ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈ
ｚ）実施例 ２゜ （５Ｓｔ ４Ｒ）−（−）−５−（（Ｚ）−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル） −２−（１−カルボキシ−
１−シクロペントキクィξ）〕〕アクタミドノー４−フ
ルオｐメチル２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カ
リウム 実施例１．と同様に（３３，４Ｒ）−（−）−−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−１−シクμペントキシイミノ）酢＃！Ｉｔ５
１２Ｑ （１，１ｍｒｎｏｌ）よシ衣勉の化合物１７０
岬 （収率３［１６％）を得た。 （ａ Ｊ Ｄｌ １４°（ｃ ” １ 、 Ｈ２０）［
Ｒ（ＫＢｒ〕 ：謙−１ １７７５、１６６０，１５Ｂ５．１５５５．１３．９５
．１２７０゜１２４５．１２００．１０１０ ５ＯＮ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｌ！ｌ ｐｐｍ
１．４〜２．５ （８１（、ｍ） 、 ’５．Ｆ３＝４
．２ （ＩＨ，ｍ） 、 ４．３〜５．２ （３Ｈ，ｍ
） 、 ６．８０（ＩＨ，ｓ） 、 ７．２０ （２Ｈ
，ｂｒ ｓ） 、 １２．１ （ＩＨ，ｄｏ Ｊ−８Ｈ
ｇ）手続補正書（自発） 昭和５８年／／月夛１＋日 特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 １事件の表示 昭和５８年特許願第４７８５２号２発
明の名称 ２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘
導体３補正をする者 事件との関係 特許出願人 トウキタウＱ材ジクニホ力しホンチョウ住所（〒１０３
）東京都中央区日本槁本町２丁目″７帯地８５補正の対
象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄α補正の内容
明細書第４８頁末尾に実施例３（別紙の実施例３ （３３，４Ｒ）−（７−３−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノ−４−−Ｐアゾリル）’−２−（１−カル示キシー１
−シクｏ ７’ ｐボキシイミノノアセタミドノ−４−
フルオｐメナルー２−オキンー１−アセチジンスルホン
酸 （３Ｓ 、 ４ Ｒ） ３−Ｃｂｚ−アミノ−４−
フルオロノナルー２−オキソ〜１−アセナシンスルホン
酸テトラ−ルーブチルアンモニウム１．３８９（２，４
ｍｍｏ１ ）のＮ、Ｎ−７メチルホルムアミド５０ｚｌ
溶液を１０％バッシウムに系４００〜の存在下に１温で
２ｔＩｉ：１間接加速元をｈっだ。 触媒を済側稜、
（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル） ２
（１−ｔ−ブトキシ力ルホニルー１−シクロプロポ
キシイミノ） ６敞７９ ｏｑ （２，４ｍｍｏｌ）、
ｉ−ヒトｏキシベｙゾ） リｙシー＃３６０＃Ｉｙ（２
，６４ｍｍｏｆ）およびＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルヵ
ルホ゛ジイミド５２ （］ ＃ｖ（２，４ｍｍｏ １
）をカＵえ、１温で２０時間洗押した。 反応液を減
圧下に蒸発乾−させ、残置にメチレンクロ２イドを加え
て不ｋｍをＰ側稜、アセトン−メチレンクルライド（４
，５：５．５）ｉ用いてシリカゲル７ラツシユカラムク
ロマトグランイで分離札製し、有られた同体に、アニソ
ール２．４ｚｔを加え、−１５℃に冷却し、冷トリフル
オロ酢酸１４．．４ ｍｌを加え、１０℃で２時間撹拌
した。 反応液に酢酸エチル５０層ｔおよびメタノー
ル１０ ｍｌを加え減圧下に約５ ｍｌ ’！で＆縞し
、観組液に酢酸エチル３０ ｍｌを加えて不溶物をＰ取
した。 この物を９５％エタノール５ ｍｌ中で３０
分間撹拌抜、メチレンクロライド５ｚｌｆ加え、さらに
６０分出Ｊ ｆｌｆｔ拝した。 本１出物盆Ｐ椴し衣
題の化名物３９０〜（収率３６％〕を得た。 ＥＲ（Ｉ（Ｂｒ） ： ｃｎ＋ ” ＋７５０．１６７０．１６３０．１５７０．１２５０．
１２４０゜１２００．１０１０ ５ＯＮ （ＤＭＳＯｄ６）：δｉｎ ｐｐｍ１．３〜１
．５ （４Ｈ，ｍ） 、 ３．７〜４．１ （Ｉ Ｈ，
ｍ） 、 ４．３〜５．１ （３Ｈ，ｍ） 。 ４．３〜５．１ （３Ｈ，ｍ） 、 ７．１ （ＩＨ，
ｓ） 、 ９．４５ （１１１，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）手
続補正書（自発） 昭和５９年ケ月２／士 特許庁長官 若 杉 オロ 友 殿 １、事件の表示 昭）ｌ’０５８年特許願第４７８５２
号２発明の名称 ２−オキソ−１−アゼチジンスルホ
ン酸誘導体３補正をする者 ５補正の対象 明、１＋（ｊｌ ＠の「発明の詳細な
説明」の欄６補正の内容 別紙のと２り − （チ・ （内容） 明細書第４４頁最終行〜第４５頁第３行目ｒ （３Ｓ
、 ４ａ） −（−） −３−Ｃ（Ｚｌ −２−（１−
カルポキソー１−ンクロブトキシイミノ）アセタζド〕
−４−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸カリウム１を ｒ （’３Ｓ 、 ４１（、）−（＝）−３−（（Ｚ−
；ｌ！−（２−アミノ−４−チアソ゛リル）−２−（１
−ガルボキシー１−ンクロブトキシイミノ）アセタミド
）−４−フルオロメチル−２−オキノー１−アゼチジン
スルン】スン敏カリウム−１に訂正し了す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式 〔式中、Ｒは１−カルボキシ−１−メチルプロピル、１
−カルボキシ−１−Ｖクロプロピル、１−カルボキシ−
１−シクロブチル、１−カルボキシ−１−シフ−ベンチ
ルもしくは１−カルボキシ−１−シクロヘキシルを表ワ
す〕で示される光学活性の化合ｖｌＪ＞よびその医薬上
許容される塩。 ２） （３５，４Ｒ）−（−）−５−（＜Ｚ）−２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−７−（１−カルボキ
シ−１−メチルプーボキシイミノ）アセタミドＪ−４−
フルオｐメチル−２−オキソ−１−７ゼテジンスルホン
酸である特許請求の範囲第一項記載の化合物０５）
（３３，４Ｒ）−（−）−５−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ−１−
シクロプロボキシイミノンアセタミドＪ −４−フルオ
ｑメチルー２−オキソー１−７ゼテジンスルホン醒でる
る特許請求の範囲第一項記載の化合物。 ４） （３Ｓ、４Ｒ）−（−）−３−（（Ｚ）−２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキ
シ−１−シクロブトキシイミノ）アセタミド）−ａ−、
ｙルオロメチル−２−オキソ−１−１ゼチジンスルホン
敵である特許請求の範囲第一項記載の化合物０ ５） （３Ｓ、４Ｒ）−（−）−３−（（Ｚ）−２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキ
シ−１−シクロペントキシイミノ）アセタミド〕−４−
フルオロメチル−２−オキソ−１−フゼチジフスルホン
酸である特許請求の範囲第一項記載の化合物。 ６） （ａｓ、４Ｒ）−（−）−５−（（Ｚ）−２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキ
シ−１−シクロヘキシロキシイミノ）アセタミドＪ −
４−フルオロメチル−２−オキソ−１−アゼチジ／スル
ホン酸である特許請求の範囲亀−項記載の化合物０
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4785283A JPS59175490A (ja) | 1983-03-24 | 1983-03-24 | ２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘導体 |
| KR1019830002380A KR900005112B1 (ko) | 1982-05-31 | 1983-05-30 | 2-옥소-1-아제티딘술폰산 유도체의 제조방법 |
| SU833610702A SU1195908A3 (ru) | 1982-05-31 | 1983-05-30 | Способ получени производных 2-оксо-1-азетидинсульфокислоты или их солей с щелочными металлами |
| HU831902A HU189290B (en) | 1982-05-31 | 1983-05-30 | Process for preparing new 2-oxo-1-azetidine-sulphonic acid derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, further pharmaceutical compositions containing such derivatives as active substances |
| CA000429133A CA1203806A (en) | 1982-05-31 | 1983-05-30 | 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid derivatives, process for production thereof, and use thereof |
| AT83105395T ATE21103T1 (de) | 1982-05-31 | 1983-05-31 | 2-oxo-1-azetidinsulfonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung. |
| EP83105395A EP0095778B1 (en) | 1982-05-31 | 1983-05-31 | 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid derivatives, process for production thereof, and use thereof |
| DE8383105395T DE3364927D1 (en) | 1982-05-31 | 1983-05-31 | 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid derivatives, process for production thereof, and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4785283A JPS59175490A (ja) | 1983-03-24 | 1983-03-24 | ２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59175490A true JPS59175490A (ja) | 1984-10-04 |
| JPH0340028B2 JPH0340028B2 (ja) | 1991-06-17 |
Family
ID=12786896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4785283A Granted JPS59175490A (ja) | 1982-05-31 | 1983-03-24 | ２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59175490A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3239157A1 (de) * | 1981-10-23 | 1983-05-05 | Roussel Uclaf | Derivate der 3-amino-2-azetidinon-1-sulfonsaeure, ihre herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungen |
| KR100472048B1 (ko) * | 2002-07-11 | 2005-03-08 | 종근당바이오 주식회사 | 아즈트레오남의 신규제조방법 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58135883A (ja) * | 1981-10-23 | 1983-08-12 | ルセル―ユクラフ | 新規化合物の３―アミノ―２―オキソアゼチジン―１―スルホン酸の誘導体及びそれらの製造法 |
-
1983
- 1983-03-24 JP JP4785283A patent/JPS59175490A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58135883A (ja) * | 1981-10-23 | 1983-08-12 | ルセル―ユクラフ | 新規化合物の３―アミノ―２―オキソアゼチジン―１―スルホン酸の誘導体及びそれらの製造法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| KR100472048B1 (ko) * | 2002-07-11 | 2005-03-08 | 종근당바이오 주식회사 | 아즈트레오남의 신규제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0340028B2 (ja) | 1991-06-17 |
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