DE3239157A1 - Derivate der 3-amino-2-azetidinon-1-sulfonsaeure, ihre herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Derivate der 3-amino-2-azetidinon-1-sulfonsaeure, ihre herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungenInfo
- Publication number
- DE3239157A1 DE3239157A1 DE19823239157 DE3239157A DE3239157A1 DE 3239157 A1 DE3239157 A1 DE 3239157A1 DE 19823239157 DE19823239157 DE 19823239157 DE 3239157 A DE3239157 A DE 3239157A DE 3239157 A1 DE3239157 A1 DE 3239157A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- groups
- amino
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
ROIISSEL-UCLAF
Paris, Frankreich
Paris, Frankreich
Derivate der 3-Amino~2-azetidinon-l-sulfonsäure, ihre
Herstellung3 Zwischenprodukte und pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Derivate der 3-Amino-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure
(3-Amina-2-azetidinon-l~sulfonsäure), Verfahren zu ihrer Herstellung, entsprechende Zwischenprodukte
sowie pharmazeutische Zusammensetzungen mit diesen Verbindungen als Wirkstoffen.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der bedeuten:
501-2021/D-SF-Bk
- 10 -
R H oder lineares oder verzweigtes und. ggf substituiertes C,- bis C12-AIkVl, C2 bis C12-Alkenyl oder
C2- bis C12-Alkinyl
und
mit l u,r\ ^A (ganzzahlig) und
X = Halogen, Cyano, Azido, Thiocyanato, Isothiocyanato,
-OR^1 mit R1 = H oder Alkyl,
S-R". mit R". = H, Alkyl oder ein Heterocyclus
oder
-N , wobei R1 und R" = H oder C1-
R"
bis C.-Alkyl sind oder zusammen
mit dem N-Atom, an dem
sie gebunden sind, einen Heterocyclus
bilden,
wobei die Wellenlinie beim Substituenten R1 bedeutet,
daß die Verbindungen in eis- oder trans-
als
Form .oder/eis-trans-Gemische vorliegen können,
Form .oder/eis-trans-Gemische vorliegen können,
in racemischer oder optisch aktiver Form sowie als syn-Isomere bezüglich
der Oximgruppe
sowie ihre Salze mit Basen und Säuren.
Beispiele für Substituenten R sind
a) Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, s-Butyl, t-Butyl,
Pentyl, Isopentyl, s-Pentyl, t-Pentyl, Neopentyl, Hexyl,
Isohexyl, s-Hexyl, t-Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl, Undecyl
und Dodecyl,
b) Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl sowie
- Ii -
c) Ethinyl, Propargyl und Butinyl.
Die oben genannten Substituenten R der Gruppen a) bis c) können
ihrerseits mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, beispielsweise mit Carboxylgruppen, die ggf in ihre Salze übergeführt
oder verestert sind, Alkoxycarbonylgruppen wie Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, Dimethylcarbamoyl,
Amino, Dialkylaminogruppen wie Dimethylamino und Diethylamino, Alkylaminogruppen wie Methylamino,/Halogenatomen wie Chlor,
Brom, Jod und Fluor, Alkoxygruppen wie Methoxy, Ethoxy und Propyloxy, Alkylthiogruppen wie Methylthio und Ethylthio,
Arylgruppen wie Phenyl oder heterocyclischen Arylgruppen
wie Tetrazolyl und Pyridinyl, Arylthiogruppen wie Phenylthio, die ggf substituiert sein können, sowie etwa heterocyclischen,
schwefelhaltigen Arylgruppen wie Tetrazolylthio und Thiadiazolylthio, die ggf mit einer Alkylgruppe wie Methyl substituiert sind.
Zu den Beispielen1^ gehören insbesondere Wasserstoff, Methyl,
Carboxyethyl, ggf in veresterter Form oder Salzform, 1-Carboxy-1-snethylethyl,
ggf in veresterter Form oder Salzform, 2-Aminoethyl und Difluormethyl.
Zu den Beispielen für R. gehören insbesondere Chlormethyl, Chlorethyl, Chlorpropyl, 1-Chlor-l-methylethyl und Chlorbutyl.
Weitere Beispiele für R, sind die entsprechenden bromierten,
jodierten oder fluorierten Gruppen, insbesondere Brommethyl und Fluormethyl, ferner Cyanomethyl, Cyanoethyl und die entsprechenden
höheren Alkylgruppen.
Beispiele für Substituenten R1, sind Alkylgruppen mit
vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen der oben angegebenen Gruppe a) und insbesondere Methyl.
» α 9 M
- · · ti
t · Γ · J
* · 9 3
- 12 -
Zu den Beispielen für Substituenten FT1 gehören ebenfalls
Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen und insbesondere Methyl.
Beispiele für Heterocyclen R", sind Pyridyl, 1.2.3-Thiadiazolyl,
1.2.5-Thiadiazolyl, 1.2.4-Thiadiazolyl und 1.3.4-Thiadiazolyl,
lH-Tetrazolyl, 1.3-Thiazolyl, 1.2.3-Triazolyl,
1.2.4-Triazolyl, 1.3.4-Triazolyl, 1.2.3-Oxadiazolyl, 1.2.4-Oxadiazolyl,
1.2.5-Oxadiazolyl und 1.3.4-Oxadiazolyl, wobei
diese Gruppen ggf mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die beispielsweise unter Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Amino, Hydroxycarbonylmethyl, Dimethylarninoethyl und Diethylaminoethyl
ausgewählt sind.
Geeignete Beispiele für Substituenten R", sind insbesondre 1-Methyltetrazolyl, 2-Methyl-1.3.4-Thiadiazolyl , 3-Methyl-1.2.4-thiadiazolyl,
3-Methoxy-1.2.4-thiadiazolyl, 1.3.4-Thiadiazol-5-yl
und insbesondere 1-Methyltetrazolyl.
Die Gruppierung -N kann insbesondere Amino, Dimethyl-
R"
amino, Methylamino, Ethylamino, Diethylamino, Piperidino und Morpholino bedeuten.
amino, Methylamino, Ethylamino, Diethylamino, Piperidino und Morpholino bedeuten.
Die Sulfogruppe in Stellung 1 sowie die ggf in der Gruppierung
R enthaltenen Carboxylgruppen können in der Salzform vorliegen.
Zu den herstellbaren Salzen gehören die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium- und Ammoniumsalze. Weitere Beispiele
sind die Salze mit organischen Basen wie Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Methylamin, Propylamin, N.N-Dimethylethanolamin,
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan, Ethanolamin,
Pyririin, Piculln, LÜcyelühexylamin, N1 .N'-Dibenzylethylendkimin,
Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin und N-Methylglucamin.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von Salzen
mit organischen oder anorganischen Säuren vorliegen, du sie mindestens eine in ein entsprechendes Salz überführbare Aminogruppe
aufweisen.
Zu den Säuren, mit denen die Aminogruppen der Verbindungen der Formel I in die entsprechenden Salze übergeführt werden
können, gehören ua Essigsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzosulfonsäure, p-Toluolsu]fonsäure,
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Die Verbindungen der Formel I können ferner auch in Form innerer Salze vorliegen.
Die cis-Verbindungen der Formel I sind erfindungsgemäu bevorzugt.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen
Formel I■
NH '
Il
0R2
(syn-Isomere)
in cis-Form,
in cis-Form,
BAD
R„ H oder lineares oder verzweigtes und ggf mit
einem oder mehreren Halogenatomen, Carboxylgruppen, Aminogruppen oder Cyanogruppen
substituiertes Alkyl,
η1 1 oder 2
und
X' F, 2-Pyridinylthiomethyl oder Thiocyanato
X' F, 2-Pyridinylthiomethyl oder Thiocyanato
in racemischer oder optisch aktiver Form
sowie ihre Salze mit Basen und Säuren.
Die Erfindung bezieht sich im besonderen auf Verbindungen
der allgemeinen Formel I1, in der n1 die Zahl 1 und X1 Fluor
bedeuten, sowie die Verbindungen der Formel I', in der R„ ein
Wasserstoffatom oder Methyl, Difluormethyl, Carboxymethyl, ggf in Salzform oder veresterter Form, Aminoethyl, Cyanomethyl
oder l-Methyl-l-carboxyethyl, ggf in Salzform oder veresterter
Form, darstellt.
Von wesentlicher Bedeutung sind erfindungsgemäß die in den Beispielen erläuterten Verbindungen sowie insbesondere das syn-Isomer
der cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-azetidinon-l-sulfonsäure
in racemischer oder optisch aktiver Form und deren Salze sowie das syn-lsomer der
cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-2-azetidinon-l-sulfonsäure
in racemischer oder optisch aktiver Form und deren Salze.
Die Verbindungen der Formel I können entweder in der durch die Formel I
angegebenen Struktur oder in der tautomeren Iminstruktur I
n&0 ORIGINAL
TR
OR
30^H
(I2)
vorliegen.
Der Lactamring wird wie folgt beziffert:
Unter den genannten cis-Verbindungen werden Verbindungen der
Formel
verstanden; die trans-Verbindungen besitzen die Formel
■S«
Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Her-Formel
stellung der Verbindungen der allgemeinen/I, das gekennzeichnet
ist durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel II
Ν (II),
Jn der bedeuten:
R0 R1 wie in Anspruch 1 oder
R1 mit geschützten reaktiven funktioneilen Gruppen
und
A H oder SuIfο
A H oder SuIfο
in racemischer oder optisch aktiver Form mit einer Verbindung der Formel III
(III),
in der bedeuten:
R, H oder eine Aminoschutzgruppe
und
R' eine ΟΉ-Schutzgruppe, R wie obun
R' eine ΟΉ-Schutzgruppe, R wie obun
oder R mit geschützten reaktiven funkUonel-
len Gruppen
zu einer Verbindung der Formel IV
NHR
(IV)
mit R. , R' R„ und A wie oben
in racemischer oder optisch aktiver Form
sowie erforderlichenfalls
eine der folgenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge:
a) Abspaltung der Schutzgruppen R. und R1. bzw der Schutzgruppen
an RV und R durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder Einwirkung
von Thioharnstoff,
b) Veresterung der Carboxylgruppen an R1. oder Überführung in
ihre Salze und Überführung der Sulfogruppen in ihre Salze,
c) überführung von Aminogruppen mit einer Säure in entsprechende
Salze,
d) Einführung der Sulfogruppe in Verbindungen mit A=H
sowie
e) Racematspaltung unter Erhalt eines optisch aktiven Produkts.
- 18 -
In Formel II kann der Substituent R allgemein die Gruppe R,
darstellen. Wenn allerdings R. eine Gruppe -(CH7)- X bedeutet,
in der X insbesondere Hydroxyl oder Amino darstellt, kann es vorteilhaft sein, diese Gruppen durch abspaltbare Schutzgruppen
zu schützen.
Geeignete Aminoschutzgruppen sind beispielsweise Alkylgruppen
und vorzugsweise t-Butyl und t-Amyl sowie ferner aliphatische, aromatische und heterocyclische Acylgruppen
sowie Carbamoylgruppen.
Hierzu gehören ferner niedere Alkanoylgruppen wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl,
Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl und Pivaloyl.
R, kann ferner auch eine niedere Alkoxy- oder Cycloalkoxycarbonylgruppe
darstellen, beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, l-Cyclopropylethoxycarbonyl,
Isopropyloxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl,
Pentyloxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl, ferner Benzoyl, Toluolyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Mesyl, Phenylacetyl,
Phenylpropionyl sowie Aralkoxycarbonylgruppen wie etwa Benzyloxycarbonyl.
Die Acylgruppen können beispielsweise mit einem Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom substituiert sein. Beispiele hierfür
sind Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Bromacetyl und Trifluoracetyl.
Ferner sind niedere Aralkylgruppen wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl
und Phenylethyl, Trityl, 3.4-Dimethoxybenzyl und Diphenylmethyl
verwendbar, ebenso Halogenalkylgruppen wie Trichlorethyl.
In gleicher Weise verwendbar sind Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl,
p-t-Butylbenzoyl, Phenoxyacetyl, Caprylyl, n-Decanoyl, Acryloyl und Trichlorethoxycarbonyl.
Ebenfalls verwendbar sind Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl,
Naphthylcarbamoyl sowie die entsprechenden Thiocarbamoylgruppen.
Die obige Substituentenaufzählung ist nicht abschließend,
da auch andere Aminoschutzgruppen verwendet werden können, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Peptidchemie geläufig sind.
Die OH-Schutzgruppe kann unter den nachstehenden Gruppen ausgewählt
werden.
Geeignete OH-Schutzgruppen sind Acylgruppen wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dichloracetyl,
Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxyacetyl, Phenoxyacetyl,
Benzoyl, Benzoylformyl und p-Nitrobenzoyl, ferner Ethoxycarbonyl,
Methoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, ß.ß.ß-Trichlorethoxycarbonyl,
Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl,
Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Methoxytetrahydropyranyl,
Trityl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, Trichlorethyl, 1-Methyl-l-methoxyethyl sowie etwa Phthaloyl.
Ebenfalls geeignet sind auch andere Acylgruppen wie Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl,
Succinyl und Pivaloyl.
Weitere geeignete Gruppierungen sind Phenylacetyl, Phenylpropionyl,
Mesyl, Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl,
Caprylyl, Acryloyl, Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl und
Naphthylcarbamoyl.
Die Bedeutungen der Substituenten R, , sofern diese nicht Wasserstoff darstellen, sowie die Bedeutungen der Schutzgruppen,
die ggf R1, darstellen oder tragen kann, insbesondere,
wenn R'. eine Aminogruppe aufweist, können aus den obigen Aufzählungen
entnommen werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel II mit einem
funktionellen Derivat der Verbindung der Formel III behandelt, das beispielsweise ein Halogenid, ein symmetrisches oder gemischtes
Anhydrid, ein Amid oder etwa, ein aktivierter Ester ist.
Als Beispiele für gemischte Anhydride sind solche Anhydride, die mit Isobutylchlorformiat erhältlich sind, die mit Pivaloylchlorid
erhältlichen Anhydride sowie die gemischten Carbonsäure— SuIfonsäure-Anhydride zu nennen, die beispielsweise mit
p-Toluolsulfonylchlorid zugänglich sind.
Geeignete aktivierte Ester sind beispielsweise mit 2.4-Dinitrophenol
sowie mit Hydroxybenzothiazol gebildete Ester.
Zu den Halogeniden gehören die Chloride und Bromide.
Weitere geeignete funktionelle Derivate sind die Säureazide sowie die Säureamide. .
Die Anhydride können in situ durch Einwirkung von N. N-disubstituierten
Carbodiimiden, beispielsweise N.N-Dicyclohexylcarbodiimid,
erzeugt werden.
Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem organischen
Lösungsmittel wie Methylenchlorid durchgeführt, jedoch können auch andere Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Chloroform und
Dimethylformamid verwendet werden.
Bei Einsatz eines Säurehalogenids sowie allgemein in allen
Fällen, in denen im Verlauf der Reaktion eine Halogenwasserstoffsäure
freigesetzt wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumoder
Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, Natriumacetat, Triethylamin, Pyridin, Morpholin oder N-Methylmorpholin durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur liegt allgemein unterhalb oder bei Raumtemperatur.
Wenn R, ein Wasserstoffatom darstellt, wird vorzugsweise
ein gemischtes Carbonsäure-Sulfonsäure-Anhydrid eingesetzt.
Je nach den Substituenten R,, R1, und R können die Verbindungen
der Formel IV zugleich Verbindungen der Formel I darstellen.
Die Verbindungen der Formel IV stellen Verbindungen der Formel I dar, wenn R, ein Wasserstoffatom bedeutet, RV keine
OH-Schutzgruppe oder keine Gruppe R mit Schutzgruppe darstellt und R keine Gruppe R, bedeutet, in der eine reaktive Funktion
geschützt ist, sowie, wenn A kein Wasserstoffatom ist.
In den übrigen Fällen dient die Umsetzung der Verbindung
der Formel IV mit einem oder mehreren Mitteln zur Hydrolyse oder Hydrogenolyse oder mit Thioharnstoff zur Abspaltung der Gruppe
R, , wenn diese eine Amlnoschutzgruppe darstellt, zur Abspaltung
der Gruppe R'. , wenn diese eine OH-Schutzgruppe darstellt, sowie zur Abspaltung der übrigen Schutzgruppen, die an den Substituenten
R und R', vorhanden sein können, a ο
-22 -
Die Art der in sämtlichen Fällen einzusetzenden Reaktanten
ist dem Fachmann geläufig. Beispiele für diese Reaktionen sind
im experimentellen Teil angeführt.
Im folgenden sind beispielhaft Mittel aufgeführt, mit denen die verschiedenen Gruppen abgespalten werden können.
Die Abspaltung der Gruppe R, kann durch saure oder basische Hydrolyse oder mit Hydrazin erfolgen.
Zur Abspaltung von Alkoxy- und Cycloalkoxycarbonylgruppen,
die ggf substituiert sind, beispielsweise von t-Pentyloxycarbonyl
und t-Butyloxycarbonyl, Aralkoxycarbonylgruppen, die ggf substituiert
sind, wie Benzyloxycarbonyl, ferner von Trityl, Diphenylmethyl, t-Butyl und 4-Methoxybenzyl wird vorzugsweise die saure
Hydrolyse herangezogen.
Die eingesetzte Säure wird vorzugsweise unter Salzsäure bzw
Chlorwasserstoffsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Ameisensäure und Trifluoressigsäure ausgewählt, jedoch können auch andere anorganische und organische Säuren Verwendung finden.
Die basische Hydrolyse wird vorzugsweise zur Abspaltung von Acylgruppen wie Trifluoracetyl angewandt.
Die hierfür eingesetzte Base ist vorzugsweise eine anorganische Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid; es können
jedoch auch Magnesiumoxid, Bariumoxid sowie Alkalimetallcarbonate und -hydrogencarbonate wie Natrium- und Kaliumcarbonat und -hydrogencarbonat
sowie auch andere Basen herangezogen werden, ferner auch Natriumacetat und Kaliumacetat.
Die Hydrolyse mit Hydrazin wird vorzugsweise zur Abspaltung von Gruppen wie Phthaloyl verwendet.
Die Gruppe R, kann im Fall von Trichlorethyl beispielsweise auch mit dem System Zink-Essigsäure abgespalten werden.
Die Gruppen Diphenylmethyl und Benzyloxycarbonyl werden vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators
abgespalten.
Die Abspaltung von Chloracetylgruppen geschieht durch Einwirkung von Thioharnstoff in neutralem oder saurem Medium; dieser
Reaktionstyp ist literaturbekannt (vgl Masaki, J. Am. Chem. Soc. 90 (1968) 4508).
Zur Schutzgruppenabspaltung können ferner auch andere literaturbekannte
Verfahren herangezogen werden, beispielsweise die oxidierende Spaltung, insbesondere für Benzylgruppen.
Zu den bevorzugten Gruppen gehören Formyl, Acetyl, Ethoxycarbonyl,
Mesyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl und Trityl, wobei
Trityl und Chloracetyl besonders bevorzugt sind.
Als Säure wird vorzugsweise Trifluoressigsäure oder Ameisensäure verwendet.
Die Abspaltung der Gruppe R1, oder der Schutzgruppen an
den Gruppen R1, oder R erfolgt erforderlichenfalls unter ähnlichen
Bedingungen, wie sie oben zur Abspaltung von R, beschrieben
sind.
Zur Abspaltung von Alkyl- und Aralkylgruppen, die ggf substituiert sind, kann ua die saure Hydrolyse herangezogen
werden.
Hierzu wird vorzugsweise eine unter Salzsäure, Ameisensäure,
NACKGERCICiHT
Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure ausgewählte Säure verwendet.
Die übrigen Gruppierungen R, bzw RV oder Schutzgruppen an den Gruppen R' oder R werden erforderlichenfalls nach üblichen
Verfahren abgespalten, wobei vorzugsweise unter milden Bedingungen, dh bei Raumtemperatur oder unter nur geringem Erhitzen, verfahren
wird.
Wenn beispielsweise die Gruppen R, oder R1. oder R^ abzuspal-
υ υ a
tende Gruppierungen darstellen oder tragen, die zu unterschiedlichen
Substituententypen gehören, können die Verbindungen der Formel IV mit mehreren der oben aufgeführten Mittel behandelt werden.'
Die Überführung der Verbindungen in die entsprechenden Salze kann nach üblichen Verfahren erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung
der entsprechenden Verbindungen in der Säureform oder als Solvat, beispielsweise als Solvat mit Ethanol, oder eines Hydrats
der Säure mit einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid, Kalium
hydroxid oder Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat-
In gleicher Weise sind auch Salze anorganischer Säuren wie Trinatriumphosphat verwendbar, ebenso organische Säuren.
Eine Aufzählung solcher organischer Säuren ist beispielsweise der FR-PS 2 476 087 zu entnehmen.
Als Natriumsalze werden vorzugsweise Natriumacetat, Natrium-2-ethylhexanoat
oder Natriumdiethylacetat eingesetzt.
Die Salzbildung kann ferner auch durch Umsetzung mit einer
organischen Base oder einer Aminosäure erfolgen.
Die ggf vorgenommene Veresterung der Verbindungen, bei denen der Substituent R eine acide Funktion aufweist, geschieht ebenfalls.
unter üblichen Bedingungen.
Die Einführung der Sulfogruppe in die Verbindungen der Formel IV, bei denen A Wasserstoff bedeutet, wird mit Schwefeltrioxid
oder einem reaktiven Derivat davon vorgenommen.
Hierfür wird vorzugsweise der Pyridin-SO-v-Komplex
herangezogen; jedoch sind auch andere Komplexe von SO3 mit Dioxan
oder etwa Trimethylamin verwendbar.
Die Reaktion wird in einem üblichen Lösungsmittel wie Ethylacetat,
Chloroform oder Dimethylformamid vorgenommen, wobei bei Raumtemperatur gearbeitet werden kann. Bei Verwendung des
Pyridin.SQ-3-Komplexes können die Verbindungen in Form
von Pyridiniumsalzen isoliert werden.
Die ggf vorgenommene Racematspaltung der racemischen Verbindungen
der Formeln II bzw IV kann ebenfalls nach üblichen Verfahren erfolgen.
Hierzu können optisch aktive organische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Camphersulfonsäure
oder Glutaminsäure verwendet werden, wobei die Zersetzung
des so erhaltenen Salzes mit einer anorganischen Base wie Natriumhydrogencarbonat oder einer organischen Base wie einem
tertiären Amin, beispielsweise Triethylamin, vorgenommen wird.
Nach einer besonders günstigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens werden eine Verbindung der Formel II, in der A ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie eine Verbindung
der Formel III eingesetzt, in der R, eine Aminoschutzgruppe
i ι
- 26 -
darstellt, wobei ferner die Einführung der Sulfogruppe in eine
Verbindung der Formel IV vorgenommen wird, in der R, eine
Aminoschutzgruppe darstellt.
Die Schutzgruppe R. ist vorzugsweise Trityl.
Die Einführung der Sulfogruppe erfolgt vorzugsweise mit dem Pyridin «SO -Komplex.
Die Zwischenprodukte der Formel II werden erfindungsgemäß her
gestellt durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel V
H Ra
rp
mit Ra wie oben und
R = eine Iminoschutzgruppe
nii t einer Verbindung der Formel VI
N-CH2COB (VI),
worin
einer der Substituenten R1 und R" H
und der andere eine Aminoschutzgruppe bedeuten
oder
-TI-
R' und R" zusammen eine zweiwertige Schutzgruppe darstellen
und
B OH oder Halogen ist,
zu einer Vt;rhindung der Formel VlI
(VII)
mit Ra, R. R« - und R" wie obenp
und folgende Reaktionen;
a) Abspaltung des Substituenten R durch Hydrolyse, Hydrogennlyse
oder Einwirkung von Thioharnstoff,
b) ggf Einführung der Sulfogruppe am Stickstoffatom in 1-Stellung,-
c) Abspaltung der Substituenten R'_ und R" durch Hydrolyse,
Hydrogenolyse oder Einwirkung von Thioharnstoff und
d) ggf Racematspaltung unter Erhalt eines optisch aktiven Produkts,
Die Schutzgruppe R kann unter den oben aufgelisteten Aminoschutzgruppen
ausgewählt werden.
Aus den oben angeführten Gründen ist allerdings die Verwendung von Benzyl oder 2.4-Dimethoxybenzyl sowie ihnen äquivalenten
Gruppen bevorzugt.
Die Schutzgruppe R kann ferner ein asymmetrisches C-Atom
enthalten; nach einer besonderen Weiterbildung des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird entsprechend als Ausgangsverbindung eine
Verbindung der Formel V eingesetzt, in der R eine Iminoschutzgruppe
darstellt, die eine asymmetrische Gruppierung aufweist, wodurch ein Produkt der Formel VII in optisch aktiver Form
isoliert wird.
Diese optisch aktiven Verbindungen der Formel VII führen nach dem oben erläuterten Verfahren zu optisch aktiven Verbindungen
der Formel I.
Als Schutzgruppe ist in diesem Zusammenhang insbesondere !-Phenylethyl zu nennen.
Ein Beispiel zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel VII ist im experimentellen Teil aufgeführt.
Die Gruppen R1 und R" können unter den oben aufgelisteten
Schutzgruppen ausgewählt werden; vorzugsweise wird Phthaloyl verwendet.
Die Gruppe B kann ein Halogenatom darstellen, wobei das Säurechlorid bevorzugt ist.
Wenn B ein Halogenatom bedeutet, erfolgt die Umsetzung der Verbindung V mit der Verbindung VI in Gegenwart einer Base wie
Triethylamin oder eines Metalls wie Zink.
Wenn B eine OH-Gruppe bedeutet, wird in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Anhydrids, vorzugsweise
Trifluoressigsäureanhydrid, verfahren.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel V mit den Ver-
bindungen der Formel VI ergibt vorzugsweise die cis-Verbindungen.
Die entsprechenden trans-Verbindungen sind durch Isomerisierung in basischem Milieu zugänglich.
Die erste Schutzgruppenabspaltung dient, wenn die SuIfogruppe
in die resultierenden Produkte eingeführt werden soll, der selektiven Schutzgruppenabspaltung an der Gruppe R . Hierzu
wird entsprechend vorzugsweise, wie oben angegeben, Benzyl oder Dimethoxybenzyl verwendet, wobei diese Gruppen vorzugsweise
mit einem Oxidationsmittel wie Kaliumperoxydisulfat von Schutzgruppen befreit werden können» ·
Hierbei wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie einem Wasser-Essigsäure-Gemisch oder Acetonitril gearbeitet.
Die ggf vorgenommene Einführung der Sulfogruppe in Verbindungen mit unsubstituiertem N-Atom in 1-Stellung erfolgt wie
oben angegeben.
Die ggf vorgenommene zweite Schutzgruppenabspaltung dient
zur Freisetzung der Aminogruppe in 3-Stellung durch Abspaltung
der Gruppen R' und R" . Wenn, wie oben angegeben, Phthalimidogruppen verwendet werden, wird die Schutzgruppenabspaltung, wie
ebenfalls oben angeführt, mit Hydrazin und vorzugsweise Hydrazinhydrat in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid vorgenommen.
Insbesondere dann, wenn in die Verbindungen der Formel IV keine Sulfogruppe eingeführt wird, können die Gruppen R , R'
und R" gleichzeitig abgespalten werden.
Die Racematspaltung erfolgt, wie oben, erwähnt, in üblicher
Weise.
Erfinrlungsgemäß sind ferner die Verbindungen der Formel II,
mit A wie oben,
Ii η ^4 (ganzzahlig)
und
X" = X wie oben außer Halogen oder X mit geschützter reaktiver funktioneller Gruppe
zugänglich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII
(VIII)
mit R1 und R" jeweils gleich H oder
gleich R1
und
gleich R1
und
R" wie oben
mit einem reaktiven Derivat der Gruppen Cyano, -OR1,, -SR",, -N ,
-SCN oder -NCS n
zu einer Verbindung der Formel IX
(IX)
mit X", A, R' und R" wie oben
sowie erforderlichenfalls eine oder mehrere der folgenden Reaktionen:
a) Abspaltung der Gruppen R1 und R" , wenn diese nicht Wasserstoff
bedeuten, durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder Einwirkung von Thioharnstoff;
b) Einführung der Sulfogruppe in Verbindungen mit A=H
und
c) Racematspaltung unter Erhalt des entsprechenden optisch aktiven
Produkts.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel VIII mit den
reaktiven Derivaten der oben genannten Gruppen, die entsprechend halogensubstituiert werden sollen, erfolgt unter üblichen
Bedingungen.
Der Austausch zwischen dem Halogenatom und einem Mercaptan
erfolgt zB .vorzugsweise mit einem Alkalimetallsalz dieses
Mercaptans wie etwa dem entsprechenden Natriumsalz.
Der Austausch zwischen dem Halogenatom und einem AlkaJimetallacetat
wie Natriumacetat oder Kaliumacetat erlaubt die
Einführung einer geschützten Hydroxylgruppe, die dann wieder freigesetzt
und anschließend erforderlichenfalls verethert werden kann.
Die Umsetzung mit Aminen, die ggf mit einer oder mehreren
der oben angegebenen Gruppen geschützt sind, erlaubt ferner
Ol
die Einführung der Gruppierung -N"" , die ggf geschützt ist.
Zur Einführung der Azidogruppe kann mit einem Alkalimetallazid,
vorzugsweise Natriumazid, umgesetzt werden. Ebenso kann die Umsetzung mit einem Alkalimetallcyanid oder -thiocyanat
vorgenommen werden, wobei dann Produkte erhalten werden, bei denen X diese Gruppen oder Isothiocyanat darstellt.
Die anschließenden,ggf vorgenommenen Verfahrensschritte
der Schutzgruppenabspaltung, Einführung der Sulfogruppe und
Racematspaltung werden wie oben angegeben durchgeführt.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel I mit Fluormethyl als Substituent R ist erfindungsgemäß bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine sehr hohe antibiotische Wirksamkeit gegenüber gramnegativen
Bakterien insbesondere coliartigen Bakterien, Klebsiella, Salmonellen und Proteus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher insbesondere als Wirkstoffe zur Behandlung von Colibacillosen
und Begleitinfektionen, Infektionen durch Proteus, Klebsiella und Salmonellen sowie zur Behandlung anderer durch gramnegative
Bakterien hervorgerufener Affektionen.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zusammen-
Setzungen, Insbesondere mit antibiotischer Wirksamkeit, die die
Verbindungen der Formel I bzw ihre pharmazeutisch geeigneten Salze als Wirkstoffe enthalten.
Aus pharmakolocjischer Sicht besonders geeignete Wirkstoffe,
insbesondere mit antibiotischer Wirksamkeit, sind die Verbindungen
der Formel I1
| Ψ 2 | Il | ONH^ | I | SO3H |
| R2 °* | ||||
als syn-Isamere in cis-Form, wobei bedeuten:
Ry H oder lineares oder verzweigtes und ggf
mit einem oder mehreren Halogenatomen, Carboxyl, Amino oder Cyano substituiertes
Alkyl,
η' 1 oder 2
und
X1 Fluor, 2-Pyridinylthiomethyl oder Thiocyanato
X1 Fluor, 2-Pyridinylthiomethyl oder Thiocyanato
in racemischer oder optisch aktiver Form sowie ihre Salze mit
pharmazeutisch geeigneten Basen oder Säuren.
Pharmazeutisch insbesondere geeignet sind, besonders im Hinblick auf ihre antibiotische Wirksamkeit, die Verbindungen der
Formel I1 mit n1 = 1 und X1 = F-sowie die Verbindungen der
Formel I1 mit R2 = H oder Methyl, Difluormethyl, Carboxymethyl,
ggf in Salzform oder veresterter Form, Aminoethyl, Cyanomethyl
* ■» · t
- 34 -
oder l-Methyl-l-carboxyethyl, ggf in Salzform oder veresterter
Form, sowie die Salze der oben genannten Verbindungen der Formel I1 mit pharmazeutisch geeigneten Basen oder Säuren.
Von pharmazeutisch besonderer Eignung, insbesondere als Antibiotika, sind die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen
und speziell das racemische oder optisch aktive syn-Isomer der cis-4-Fluormethyl-3-r2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-
methoxyirninoacetarnidq]-2-azetidinon-l-sulfonsäure und ihre
pharmazeutisch geeigneten Salze sowie das racemische oder optisch aktive syn-Isomer der cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-difluormethoxyiminoacetamidq]-2-azetidinon-lsulfonsäure
und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze.
Die erfindungsgemäßen phaimazeutischen Zusammensetzungen
enthalten mindestens eine der oben genannten erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff.
Die Zusammensetzungen können bukkal, rektal, parenteral oder lokal unter topischer Darreichung auf der Haut und den
Schleimhäuten verabreicht werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin angewandten
pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate,
Suppositorien, injizierbare Zusammensetzungen, Pomaden, Cremen und Gele, die ihrerseits nach üblichen Verfahren herstellbar
sind. Der bzw die Wirkstoffe können dabei in üblicher Weise für pharmazeutische Zusammensetzungen herangezogenen Excipientien
vorliegen, beispielsweise in Talk, Gummiarabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrigen oder nichtwäßrigen Trägern, Fettkörpern tierischen oder pflanzlichen
3Z39157
Ursprungs, Paraffinderivaten,Glycolen, verschiedenen Netzmitteln,.
Dispergiermitteln oder Emulgatoren sowie etwa Konservierungs- mitteln.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können besonders günstig auch in Form eines Pulvers vorliegen, das unmittelbar
vor der Anwendung in einem geeigneten Träger wie beispielsweise apyrogenem sterilen Wasser zu lösen ist.
Die verabreichte Dosis hängt von der behandelten Erkrankung,
dem betreffenden Organismus, der Darreichungsweise sowie dem jeweiligen Wirkstoff ab und liegt beispielsweise bei der in Beispiel
i beschriebenen Verbindung in der Humanmedizin bei oraler Verabreichung zwischen 0,250 und 4 g pro Tag und bei dreimal
täglicher intramuskulärer Verabreichung zwischen 0,500 und
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können ferner auch als Desinfektionsmittel für chirurgische Instrumente herangezogen
werden.
Die Erfindung bezieht sich schließlich auch auf neue Verbindungen der allgemeinen Formel IV
(IV)
mit Rb, R' A und R wie oben
sowie auf Verbindungen der Formel II
mit A und R wie oben, wobei dann, wenn A ein Wasserstoffatom darstellt,
R kein Methylthio, Hydroxymethyl, Azidomethyl, Aminomethyl oder Alkoxymethyl
darstellen kann.
Die Verbindungen der Formel V, die ebenfalls neu sind, können
durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel R CHO,ggf in Form des Hydrats R -CH(OH)0, mit einem geschützten Amin der Formel
R NH0 hergestellt werden.
Beispiele für diese Synthesen sind im experimentellen Teil angeführt.
Neben den in den Beispielen beschriebenen Verbindungen, die lediglich zur Erläuterung der Erfindung" dienen, sind beispielsweise
auch die nachfolgend aufgeführten Verbindungen im Rahmen der Erfindung zugänglich, wobei die Substituenten X, R, A und R,
den Substituenten der Formel I entsprechen.
| R | ι | -CH2CO2C2H5 | R1 | R | Γ ■" R1 |
| -CH2CH3 | ϊ | -CHgCOgtBu | -CH2Cl | J-(CHg) Br | -CH2Cl |
| :-(CH2)2CH3 | 1-CH-COgH | -CH2Cl | -(CH2J2O | -CHgCl | |
| -CH(CHj)2 | -crcH3)3 | -CH2Cl | -H2C-CSCH I |
-CHgCl | |
| -HC4H9 | !-CH0-CH-CH-COgH | -CHgCl | -HC-CHg | -CHgCl | |
| -CHg-CH=CHg | ■-CH-COgH | -CHgCl | -(CH2J2-^O) | -CHgCl | |
| -CH2CO2H | 1-CHgCN | -CHgCl | -(CHg)2-N^NCH3 | -CHgCl | |
| -(CHg)2CN | -CHgCl | -(CH2J2-O | -CHgCl | ||
| t -CHg-CONHg |
-CHgCl | =CH2g-M(CH3)2 | -CH2Cl | ||
| -(CHg)2 Er | -CH5Cl | -CHg-CHg-N(CH3)2 | -CHgCl | ||
| -(CHg)2Cl | -CHgCl | H | -CHgOCH | ||
| -CHgCl | CH3 | -CH9OCH. | |||
| -CHgCl | -CHgCHgNHg | -CH9OCHj | |||
| -CHgCl . | -CHgCOgH | -CHgOCH. | |||
| -CHgCl | -C(CH3J2CO2H | -CH2OCH3 | |||
| -CHgCl | -CHgCHgBr | -CHgOCH3 | |||
| -CHgCl | -CHgCHg J | -CHgOCH3 | |||
| -CHgCl | -CHgCOgC2H5 | -CH2OCH3 | |||
| -CHgCl | -CH3CO2tBu | -CHgOCH3 | |||
| -CHgCl | -C(CH3J2CO2C2H5 | -CHgOCH3 | |||
| -CH2C1 | fs * r\ \j \J α w U UA | -CH2OCH3 |
BAD ORIGINAL
| R1 | ■'■ -V-.. V. | ...32 | !39Ü75 | |
| R | -CH2Br | * - > - - » ft ϊ " V ■ 1 R |
» \ ) . ϊ » J * T R1 |
|
|
λ Γ τ /** LI
""L* Γι ν-» Γϊ_ |
-CH2Br | -(CH9)JBr- | -CH2Br | |
|
/ ^i ττ Λ Γ* LJ
™" V ^* * ·/■» ^^ *·^ |
-CH2Br | -(CH2 )2fJ | -CH2 Br | |
| -CH2Br | -H2C-C-CH | -CH2Br | ||
| -CH2Br | -HC=CH, | -CH2 Br | ||
| -CH2-CH=CH2 | -CH2Br | -(CH2)2-^O> | -CH2 Br | |
| -CH2CO2H | -CH2Br | -(ch2)2-nQnch3 | -CH2Br | |
| £-C02H | -CH2Br | -(CH2)^Q) | -CH2 Br . | |
| ■CrcH,)2C02H | -CH2 ΒΓ | -CH2C-N(CH3)2 | -CH2 Br | |
| -CH-CO2H CHi |
-CH2Br | -CH2-CH2-N(CH )2 | -CH2 Br | |
| j | -CH2 Br | CH3 | -CH2 Br | |
| -CH2CO2tBu | -CH2 Br -CH2 Br |
-CH2CH2NH2 | -CH2 Br | |
| -CH-CO2H C-H -C(CH3) |
-CH2 Br | H H |
-CH2 Br -CH2 SCH3 |
|
|
λττ jf**TiT 11 ί^ Τ. Τ Γ* (*\ TJ
*** W ill« ^v4 η "WiX^* W ^v ^k π |
-CiIp Br -CH2 Br |
CH3 | -CH2 SCH3 | |
| -CH-COpH C3H7 - -CH2CH |
-CH2 Br | -CH2CH2NH2 -CHj3CO9H |
-CH2 SCH3 -CH2 SCH3 |
|
| -(CH2J2CN | -CH Br | -CiCH,J2CO2H | 2 3 | |
| -CH2-P0NH2 | -CH2 Br | -CH2CH2Br | -CH2 SCH3 | |
| -(CH2)2 Er | -CFi2Br | -CHpCHp-' | -CH2 SCH^ | |
| -(CFI2J2Cl | -CH2CO2C2H5 | 2 3 | ||
| BAD ORIGINAL - |
- 59 -
| R | R1 | R | R1 |
| -CHgCOgtBu | -CHgSCH, | -CHg-CONHg | -CHgOH |
| -C(CH3J2CO2C2H5 | -CHgSCH, | -(CHg)2Br | -CHgOH |
| ~C(CH3)gC0gtBu | -CHgSCH, | -(CHg)2 01 | -CHgOH |
| -CHgCH3 | -CH OH | -(CHg)3Br | -CH2OH |
| -(CHg)2CH3 | -CHgOH | H . | -CH2SCN |
| -CH(C'H3)2 | -CHg OH | CH3 | -CH2SCN |
| -CHg OH | -CH2CH2M2 | -CH2SCN | |
| -CH2-CH^CH2 | -CHgOH | -CHpCOpH - s* w |
-CH2SCN |
| -CHgCOgH | -CHgOH | -CHgSCN | |
| -C-COpH /A * |
-CHgOH | -(CHg)2J | -CHgOH |
| -(CHj)2CO2H | -CH2-OH. | -CHgOH | |
| »CH-COgH CH3 -CH2CO2CgH5 |
-CHg OH -CHgOH |
-HC=CHg | -CHgOH -CHgOH |
| -CHgCOg.tBu | -CHgOH | "1^ \ ν ti λ y. λ "^ ί«. . IN *mf JTl« | -CHgOH |
| -CH-COgH -C(CH3J3 |
-CHg OH -CHgOH |
. /—^> -(CHg)2-N/ O -CH2C-N(CH3J2 |
-CHgOH -CHgOH |
| -CHp-CH=CK-COgH | -CHgOH | -CH2-CH2-N(CH3)2 | -CHgOH |
| -CH-COgH | -CHgOH | CH3 | -CHgOH |
| -CHgCN | -CHgOH | -CHgCHg-NHg | -CHgOH |
| -(CH2JgCN | -CHgOH | H | -CHgOH |
BAD ORI
| R | H | R1 |
| CH3 | CH3NH2 | |
| -CHgCHgNHg | CH2NHg | |
| -CHgCOgH | CHgNHg | |
| -C(CH3)gC0gH | CHgNH2 | |
| -CHgCHgBr | CH2NH2 | |
| -CHpCH2J | CHgNHg | |
| H | CHgNHg | |
| CH3 | CHgN3 | |
| -CHgCH2NHg | CHgN | |
| -CHpCOpH | CHgN3 | |
| -C(CH-)pC0pH | CHpN, | |
| H | CHgN | |
| CH3 | I CHpNCS |
|
| -CH_ CHpNHp ί-, <— ^- |
CHgNCS | |
| -CHgCO2H | CHgNCS. | |
| -CH2CH3 | CHgNCS | |
| -(CHg)2CH3 | CHgSH | |
| -CH(CH3 )2 | CHgSH | |
| ■nC4H? | CHpSH | |
| CH9SH |
| ■ - 4Q - ., ϊ -i *■ * »■ · 1 |
-. 'OZc • > > » ·· |
| ' -Jl. 5 ? * * t » » v R |
R1 |
| -CHg-CH=CHg | -CHgSH |
| -CHgCOgH | -CHgSH |
| -C-COgH | -CHgSH |
| -(CHj)2COgH | -CHgSH |
| -C H-COgH | -CHgSH |
| CH3 -CHgCO2CgH5 |
-CHgSH |
| -CHgCOgtBu | -CHgSH |
| -CH-COgH C H5 -C(CH3)3 |
-CHgSH -CHgSH |
| -CHg-CH=CH-COgH | -CH2SH |
| -CH-COgH | -CHSH |
| C3H7 -CHgCN |
C. -CHgSH |
| -(CHg)pCN | -CHgSH |
| -CHg-CONHg | -CHgSH. |
| -(CHg)2 Br | -CHgSH |
| 1-(CHg)2Cl i |
-CHgSH |
| ,-(CHg)3Br | -CHgSH |
| -C(CH3)gC0gH | -CHgNCS |
| H | -CH2N(CH3)g |
| CH3 | -CH2N(CH3)2 |
BAD ORIGINAL
| R | R1 |
| -CH2CH2NH2 -ΓΗ CD H |
-CH2N(CH3J2 ptl fJfcW V |
| -(CH2J2J | -CH2SH' |
| -H2C-C^CH | -CH2 SH |
| -HC=CH2 | -CH2SH |
| -(CH9)9-lfoS G~ G* \ ι |
-CH2 SH |
| -(ch2)2-nQnch3 | -CH2 SH |
| -(CHg)2-N^jD | -CH2SH |
| -CH2C-N(CH3J2 | --CH2SH |
| -CH2-CH2-N(CH3J2 | -CH2SH |
| CH3 | -CH„SH d |
| -CH2CH2IW2 | -CH2SH |
| H | -CH2SH |
| -L ι υπ-ζ JpOÖ^H -CH2CN |
-vvHgW (CH-, ; 2 -CH2F |
| -CH^-CO2H | -CH2F |
| -CH3 | -CH2-S-^1 *\ |
| -CHF2 | -CH2-S-/"^ |
acetamidon-2-azetidinon-l-sulfonsäure_(syn=Isonieri_RacemaU
Stufe A: A-Chlormethyl-^-fg-(2-tri
methoxyiminoacetamido1-2-azetidinon (.sy n-Isomer^)
Eine Suspension von 2,32 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure
(syn-Isomer) in 23 ml Methylenchlorid wird abgekühlt und mit 594 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt; nach
20 min Rühren in der Kälte werden eine Lösung von 441 mg 4~Chlormethyl-3-amino-2-azetidinon-hydrochlorid in 10 ml
Methylenchlorid und 0,4 ml Triethylamin zugegeben. Nach 1 h 20 min Rühren bei Raumtemperatur und Abnutschen des gebildeten
Dicyclohexylharnstoffs wird mit Methylenchlorid gewaschen; das
Filtrat wird mit 10 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung
und 20 ml Wasser versetzt. Anschließend wird gerührt, im Scheidetrichter dekantiert und nochmals mit Wasser gewaschen,
worauf die organische Phase nochmals extrahiert und getrocknet wird.
Nach Eindampfen zur Trockne unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit einer minimalen Menge Ethylacetat versetzt;
nach Reiben wird der unlösliche Rückstand abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen, worauf nochmals unter vermindertem Druck
zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in 5 ml Ethanol gelöst und langsam mit 10 ml Ether verdünnt. Nach Auslösung der
Kristallisation wird 2 h gerührt, worauf die gebildeten Kristalle abgenutscht und mit einem Ethanol-Ether-Gemisch (1:2) gewaschen
werden.
Es werden 688 mg des angestrebten Produkts erhalten.
| % | C | 4 |
o/ u
/0 Π |
% N | |
| berechnet: | 62 | ,19 | 4 | ,68 | 12,5 |
| gefunden : | 62 | A' | 2-(2 | ,Q | 12,2. |
| Stufe B: cis-4-Chlor | meth | yi-3-Γ | "tidi | ib-4-thiazolyl)-2-methoxy- | |
| iminoacetarn | lidol | - —t | t-sulfonsäure (syn-Isomer, | ||
| Racetmat) | |||||
a) Einführung der Sulfogruppe:
Eine Lösung von 1,72 g Pyridin 'SO^-Komplex in 17,2 ml trockenem
Dimethylformamid wird mit 2,403 g des in Stufe A erhaltenen Produkts
versetzt. Nach 66 h Rühren bei Raumtemperatur wird der unlösliche Rückstand abfiltriert, mit Dimethylformamid gewaschen,
mit 300 ml Ether verdünnt, gerührt und 10 min stehengelassen, worauf nach Abtrennen des Ethers unter Verreiben
nochmals mit Ether gewaschen und das erhaltene gummiartige Material mit 20 ml Ethanol wiederaufgenommen wird. Nach Auflösung kristallisiert das angestrebte Produkt beim Kratzen
aus. Man rührt langsam 30 min, filtriert und wäscht dann mit Ethanol sowie anschließend mit Ether.
Es werden 855 mg des angestrebten Produkts 4-Chlormethyl-3-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido"]-2-aeetidinon-1-sulfonsäure
in Form des Pyridiniumsalzes erhalten.
b) Abspaltung der Tritylgruppe:
Ein Gemisch von 360 mg des oben erhaltenen Pyridiniumsalzes
mit 1,4 ml 33 %iger wäßriger Ameisensäure wird auf 50 0C erwärmt.
Nach Auflösung Kristallisation des Triphenylcarbinols ein. Nach 10 min Belassen bei 50 0C wird abgekühlt, mit 0,6 ml
3239 TB7
β · ns
- 44 -
Wasser verdünnt und der unlösliche Rückstand abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit etwas Ethanol versetzt
und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Anschließend werden Wasser und Ethanol zugegeben, das im
Vakuum wieder abgedampft wird. Der Rückstand wird mit 1,2 ml
einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Der leichte unlösliche Niederschlag wird abfiltriert
und mit Wasser gewaschen; das Filtrat wird mit 3 Tropfen Ameisensäure
versetzt. Nach Kratzen kristallisiert das angestrebte Produkt aus. Anschließend wird 10 min gerührt, filtriert, mit
Wasser und mit Ether gewaschen und getrocknet, worauf 113 mg des angestrebten Produkts isoliert, werden.
Analyse: C1nH10CLN1-S0Cl; M = 397,82
% C % H
berechnet: 30,19 3,04
gefunden : 29,6 3,2.
Herstellung der Ausgangssubstanzen: a) 2-Chlor-N-phenylmethy-laziridin
Eine Lösung von 4 ml Chloracetaldehyd in 20 ml entmineralisiertem
Wasser wird abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 2,14 g Benzylamin in 10 ml Wasser versetzt. Nach 5 min Rühren
bei 10 bis 15 0C werden eine gummiartige Substanz und eine trübe
Lösung erhalten. Anschließend wird mit 30 ml und danach mit 20 ml Benzol extrahiert. Die Lösung wird getrocknet, filtriert,
gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Es werden 3,34 g Produkt erhalten, das in dieser Form weiterverwendet wird.
b) cis-N-Benzyl-2-phthalimido-4-chlormethyl-2-azetidinon
Eine Lösung der 3,34 g des oben erhaltenen Produkts in 20 ml Nfethylenchlorid wird auf -50 0C abgekühlt und dann
auf einmal mit 2,8 ml Triethylamin versetzt. Unter weiterem Rühren wird bei dieser Temperatur innerhalb von 20 min eine
Lösung von 4 g Phthalimidoessigsäurechlorid in 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Anschließend wird 1 h bei 0 bis 5 0C gerührt
und danach in eine Scheidetrichter gegeben und mit 50 ml entmineralisiertem Wasser sowie 5 ml einer 1 m wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
sowie anschließend mit entmineralisiertem Wasser (2 χ 30 ml) gewaschen. Die Waschflüssigkeiten werden
mit Methylenchlorid (20 ml) extrahiert; anschließend wird getrocknet, abgenutscht, gewaschen und im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Es wird ein rohes Harz (6 g) erhalten, das an Kieselsäure
unter Verwendung von Methylenchlorid mit 5 % Diethylether chromatographiert wird. Die Fraktion mit Rf = 0,45 wird
isoliert, zur Trockne eingedampft, mit 10.ml Diethylether angeteigt, abgenutscht und dreimal- mit 2 ml Diethylether gewaschen.
Nach Trocknen im Vakuum werden 1,25 g Produkt erhalten. F. 149 0C.
c) cis^-Phthalimido^-chlormethyl^-azetidinon
Ein Gemisch von 17,75 g des oben erhaltenen Produkts, 31 g Kaliumperoxydisulfat, 110 ml Wasser und 160 ml Essigsäure wird
unter gutem Rühren 25 min in einem Ölbad auf 120 0C erwärmt.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Zugabe von 50 g Dikaliumphosphat
zur Neutralisation der gebildeten Säure werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft; anschließend
wird mit 250 ml Wasser und 150 ml Ethylacetat versetzt und gerührt, worauf Natriumhydrogencarbonat in kleinen
Portionen bis zum Aufhören der Gasentwicklung zugesetzt wird; danach
wird filtriert, mit Ethylacetat gewaschen, im Scheidetrichter dekantiert und mit 50 ml Ethylacetat reextrahiert, wonach
die organische Phase getrocknet, filtriert, gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird.
Der Rückstand wird an 200 g Kieselsäure unter Verwendung von Methylenchlorid mit 25 % Ethylacetat als Elutionsmittel
chromatographiert. Die reichen Fraktionen werden gesammelt und zur Trockne eingedampft, worauf mit Ether wiederaufgenommen,
aufgelöst, abgenutscht, gewaschen und -getrocknet wird.
Es werden 5,4 g des angestrebten Produkts erhalten.
Analyse: C12H9N2Cl; M = 264,67
% C % H
berechnet: 54,46 3,43
gefunden : 54,7 3,5.
gefunden : 54,7 3,5.
d) 4-Chlormethyl-3-amino-2-azetidinon-hydrochlorid
Eine Suspension von 5,3 g des oben erhaltenen Produkts in 5,4 ml Methylenchlorid wird tropfenweise mit 12 ml einer Lösung
von Hydrazinhydrat in Dimethylformamid (2 ml Hydrazin hydrat + Dimethylformamid auf 20 ml). Nach dem Ausfallen und 20 min
Belassen werden zur vollständigen Auflösung etwa 30 ml 1 N Salzsäure zugegeben, wobei ein'pH-Wert von 3 resultiert.
Nach 18 h Rühren bei Raumtemperatur und Abfiltrieren des gebildeten Phthalsäurehydrazids wird mit Wasser, anschließend
mit Ethanol sowie schließlich mit Ether gewaschen. Nach dem Trocknen werden 2,844 ^Produkt erhalten.
Das Dimethylformamid sowie das Wasser werden anschließend
unter vermindertem Druck abgedampft, worauf der Rückstand zweimal mit Ethanol wiederaufgenommen und das Ethanol danach wieder abgedampft
wird, wobei ein Produkt anfällt, das mit 20 ml Ethanol versetzt wird. Man rührt 45 min, nutscht die gebildeten
Kristalle ab und wäscht mit Ethanol sowie mit Ether.
Schließlich werden 2,466 g des angestrebten Produkts erhalten.
Beispiel 2: ·
2i5l^li iz!J?i DX ■'-ΐ5ΐϋ]§Ξο?Ρ^2ζ1ι213. ^tetrazoly lmethy 1)
1-sulfonsäure (Racemat)
Stufe A: 4-(1-Methyl-5-mercapto-lr2.3.4-tetr^z^ly l^-mej:hy 1-3-
^-^2=tritylamino-4-thiazolyl2-2-methQxyiminoacetamidoJ^:
2-azetidinon-l-sulfansäure
a) Kondensation:
Ein Gemisch von 2,25 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure
(syn-Isomer) in 21 ml Methylenchlorid und 576 mg Dicyclohexylcarbodiimid wird 20 min in einem Eis-Wasser-Bad
in der Kälte gerührt. Nach Entfernen des Kältebads werden eine Lösung von 597 mg 4-(1-Methy1-5-mercapto-1.2.3.4-Tetrazolyl)-methyl-3-amino-2-azetidinon-hydrochlorid
in 10 ml Methylenchlorid und 0,38 ml Triethylamin zugesetzt. Anschließend wird 1 h 20 min bei Raumtemperatur gerührt, unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft, filtriert, mit Methylenchlorid sowie mit schließlich mit Ether gewaschen
und getrocknet,- worauf 1,594 g Dicyclohexylharnstoff enthalten-
323915?
des Produkt isoliert werden. " .-b) Einführung der Sulfogruppe^
Ein Gemisch von 1,594 g des oben erhaltenen Produkts und
0,66 g Pyridin -SCU-Komplex in 6,6 ml Dimethylformamid wird
70 h gerührt. Dann wird der gebildete Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und mit einer minimalen Menge Dimethylformamid
gewaschen; das Filtrat wird mit etwa 200 ml Ether verdünnt. Nach kräftigem Rühren, Abfiltrieren des unlöslichen Anteils
und Waschen mit Ether werden sämtliche Produkte vereinigt und in Methanol gelöst, worauf das angestrebte Produkt auskristallisiert.
Nach Filtrieren, Waschen mit Methanol und anschließend mit Ether und Trocknen werden 620 mg des angestrebten
Produkts erhalten.
Stufe B: j-U-
r2-(2-amino-4-thiazolyl2-2-methoxyiminoacetamido1-2-azetidinon-l-sulfonsäure
Ein Gemisch von 620 mg des in Stufe A erhaltenen Produkts in 0,8 ml Wasser und 1,62 ml Ameisensäure wird 12 min auf
60 0C erwärmt, wobei Triphenylcarbinol auskristallisiert. Danach
wird abgekühlt und mit wenig Wasser verdünnt. Das angestrebte Produkt kristallisiert ebenfalls aus. Nach 10 min
Rühren, Filtration und Waschen mit Wasser wird dreimal mit Ether angeteigt. Der unlösliche Anteil wird in Wasser wiederaufgenommen
und mit 2 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und gerührt; nach Abfiltrieren des unlöslichen
Anteils wird mit Wasser gewaschen und mit 1 N Salzsäure bis auf pH 2 versetzt, worauf das angestrebte Produkt
auskristallisiert. Man rührt noch 5 min, filtriert, wäscht mit Wasser und danach mit Ether und trocknet, worauf 294 mg des
angestrebten Produkts erhalten werden.
Analyse: C10H1.0,N0S^ · 1/2HJD; M = 486,51
IZ Iz) ο y J
Δ
% C % H %N % S
berechnet: 29,63 3,31 25,91 19,77
gefunden : 29,5 3,4 25,8 19,8.
o-l^^^.^-tetrazolyl^-methy 1-3
phthalimido=2-azetidinon
Eine Suspension von 7,6 g des in Beispiel 1 c) erhaltenen cis^-Chlormethyl^-phthalimirJoazetidinons, 5,48 g des Natriumsalzes
von l-Methyl-S-mercapto-l^^.^-tetrazol-dihydrat, 4,3 g
Natriumiodid und 57 ml Dimethylformamid wird auf 100 0C erwärmt
und unter Rühren 3 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird in 0,75 1 Wasser und 150 ml Ethylacetat eingegossen.
Anschließend wird gewaschen, kräftig gerührt, dekantiert und mit 75 ml und danach 45 ml Ethylacetat reextrahiert, worauf der
unlösliche Anteil abfiltriert wird, der das angestrebte Produkt darstellt. Nach Waschen mit 150 ml Wasser wird nochmals extrahiert
und getrocknet. Nach Filtration wird unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft und eine zweite Fraktion
abfiltriert, die mit Ethylacetat gewaschen wird. Man vereinigt die unlöslichen Produkte, trocknet und isoliert schließlich
5,1 g des angestrebten Produkts.
Analyse: C1 .H10OJ^S ·. 1/4AcOEt; M = 366,37
% C % H % N
berechnet: 49,17 3,85 22,94 gefunden : 49,2 3,7 23,0.
ϊ Ί J
- 50 -
b) 4- (1-Methy 1-5-mercapto-1.2.3.4-tetrazoly 1) -methyl-3-amino-2-azetidinon
Eine Suspension von 5,845 g des oben erhaltenen Produkts in 18,5 ml trockenem Dimethylformamid wird tropfenweise mit 1 ml
Hydrazinhydrat versetzt, worauf 20 min bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 19 ml Wasser und 24 ml 1 N Salzsäure versetzt
wird, wobei ein End-pH-Wert von 3 resultiert; man verschließt, läßt unter Rühren über Nacht bei Raumtemperatur stehen,
filtriert dann das gebildete Phthalsäurehydrazid ab, wäscht mit Wasser, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, versetzt
mit Ethanol, läßt zerfallen, dampft nochmals zur Trockne ein, versetzt in der Wärme zum Auflösen mit Methanol und dampft schließlich
nochmals zur Trockne ein, worauf das Produkt kristallisiert. Nach Zugabe von 20 ml Methanol wird zerfallen gelassen, mit Eis gekühlt,
abgenutscht und mit eisgekühltem Methanol sowie schließlich mit Ether gewaschen, wonach 2,94 g des angestrebten Produkts in
zwei Fraktionen erhalten werden.
cis-4-Chlormethyl-3-r2-^2-amino-4-thiazolylK2-(2-aminoethoxy2-iminoacetamidol-2=azetidinon-l=sulfonsäure_^syn-Isomer,
Stufe A: ^iChlormethylI3-r2-(2::tritylamino=4:;thiazolyl)=2::
i^itritylaminoethoxy^iminoacetamidcj-g-azetidinon
(syn-Isomer)
1,68 g Tosylchlorid werden zu einer Lösung von 6,3 g
2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(2-tritylaminoethoxy)-iminoessigsäure (syn-Isomer) in 40 ml Methylenchlorid und 1,24 ml
Triethylamin zugegeben.
Nach AO min Rühren werden eine Lösung von 1,368 g 4-Chlormethyl-3-amino-2-azetidinon-hydiOchlorid
in 40 ml Methylenchlorid und 2,4 ml Triethylamin auf einmal zugegeben. Dann
wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt, kräftig gerührt, dekantiert und mit Methylenchlorid reextrahiert.
Nach Trocknen der organischen Phase wird filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselsäure unter Verwendung
von Ether als Elutionsmittel chromatographiert.
Es werden 4,9 g des angestrebten Produkts erhalten. Rf = 0,8.
Stufe B: 4=ChlormethylI3-r2-^2-Tritylamino-4-thiazolyl)=2-tritylaminoethoxy)-iminoacetamidol-2-azetidinon-l-
Ein Gemisch von 4,9 g des in Stufe A erhaltenen Produkts,
2,6 g Pyridin · SO^-Komplex und 25 ml Dimethylformamid wird
4 d bei Raumtemperatur gerührt und dann in 1 1 Wasser mit 500 ml Ether eingegossen.
Der unlösliche Anteil wird verrieben, filtriert, mit Ether
gewaschen und getrocknet, wonach 6,6 g des angestrebten Produkts
erhalten werden. Rf = 0,4 (Elutionsmittel Methylenchlorid-Ethylacetat-Ethanol
65:20:15).
Stufe C: ^^ aminoethoxyl-iminoacetamidoh^-azetidinon-l-sulfonsäure_(syn-Isomeri_Racemat.2
Eine Suspension von 5,3 g des oben erhaltenen Produkts in
42 ml Ameisensäure mit 33 % Wasser wird 12 min auf 55 bis 60 0C
* ♦■
- 52 -
erwärmt.
Nach Abkühlen wird mit 30 ml Wasser verdünnt; anschließend wird das gebildete Triphenylcarbinol abfiltriert und mit Wasser
gewaschen, worauf in einem Wasserbad bei 40 0C zur Trockne
einem eingedampft wird. Der Rückstand wird zweimal mit/Wasser-Ethanol-Gemisch
aufgenommen.
Nach Eindampfen zur Trockne wird mit Wasser und einer gesättigen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung so lange versetzt,
bis ein leicht alkalischer pH-Wert resultiert.
Man filtriert den unlöslichen Anteil ab, wäscht mit Wasser, und versetzt bis zu pH 4 bis 5 mit 2 N Salzsäure. Nach Auslösen
der Kristallisation wird 1 h gerührt, filtriert und mit Wasser sowie anschließend mit Ether gewaschen.
Es werden 700 mg des angestrebten Produkts erhalten. Analyse: CnH15O^S9Cl
berechnet:
gefunden :
gefunden :
2isZ^l9!]l2El5^!]y-1-~3z]ji(2-amino-4-thiazoly 1) -2-hydroxyiminoacetarnido]-2-azetidinon-l-sulfonsäure_^syn-Isomer,_Racemat2
Stufe A: 4iChlormethyl-3-r2-(2-tritylamino=4=thiazolyl)::2::
(.syn- Isomer)
| % | C | 0A | ; η |
| 30, | 95 | 3, | 54 |
| 30, | 9 | 3, | 8. |
Ein Gemisch von 1,527 g des Natriumsalzes von 2^(2-Trityl-
amino-4-thiazolyl)-2-trityloxyiminoessigsäure und 419 mg Tosylchlorid
in 15 ml Methylenchlorid wird 40 min gerührt und dann mit einer Lösung von 342 mg A-Chlormethyl^-amino-Z-azetidinonhydrochlorid
in 15 ml Methylenchlorid sowie mit 0,6 ml Triethylamin versetzt.
Das Gemisch wird 2 h gerührt und dann mit Wasser versetzt,
gerührt, dekantiert und mit Methylenchlorid reextrahiert, wonach die organische Phase getrocknet und filtriert wird. Nach Eindampfen
des F-iltrats unter vermindertem Druck wird an Kieselsäure
unter Verwendung von Ether als Elutionsmittel chromatographiert.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels werden 736 mg Kondensationsprodukt
gewonnen.
Stufe B: 4-Chlormethyl-3-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyiminoacetamidol-2-azetidinon-l-sulfonsäure_als
Pyridiniumsalz
Eine Lösung von 1,248 g des in Stufe A erhaltenen Produkts und 640 mg Pyridin · SO^-Komplex in 6,8 ml trockenem Dimethylformamid
wird 4 h bei Raumtemperatur stehengelassen.
Anschließend wird in 300 ml Ether eingegossen und verrieben,
worauf der unlösliche Anteil abfiltriert, mit Ether gewaschen und in 10 ml Methanol angeteigt wird; nach weiteren 15 min Rühren
wird filtriert, mit Methanol und anschließend mit Ether gewaschen
und getrocknet, wonach schließlich 1,02 g des angestrebten Produkts erhalten werden.
Stufe C:
imj.noacetamidol-2=azetidinon-l-sulfonsäure (.syn-Isomer,
Racemat)
Eine Suspension von 1,02 g des in Stufe B erhaltenen Produkts in 9,1 ml 66 %iger Ameisensäure wird 15 min auf 60 0C erwärmt.
Dann wird wie in Stufe C von Beispiel 4 verfahren, wonach 119 mg des angestrebten Produkts erhalten werden.
cis-4-Fluormethyl-3=r2-(2-amino-4-thiazolyl2-2-metho"xyiminoacetamido1-2-azetidinon-l-sulfonsäure
(. syn-Isomer,_Rac.emat)_
Stufe A: 9is-4-Fluormethyl-3-|2-^2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoi22--azetidinon_^syn-Isomer,
Racemat)
0,915 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl-2-methoxyiminoessigsäure
(syn-Isomer), 7 ml Aceton und 0,319 g Tosylchlorid werden gemischt, worauf 50 min bei 20 0C gerührt wird; nach Filtration
wird eine Lösung aus 0,216 g cis-4-Fluormethyl-3-amino-2-azetidinon-hydrochlorid,
7-ml Methylenchlorid und*0,42 ml Triethylamin zugegeben.
Nach 45 min Rühren wird zur Trockne eingedampft, mit Wasser versetzt, zerfallen gelassen, abgenutscht, mit Aceton angeteigt
und nochmals abgenutscht.
Das Produkt wird durch Anteigen mit Ethylacetat gereinigt. Es werden 0,654 g des angestrebten Produkts erhalten.
Analyse: C00H0^OJM1-SF; M = 543,62
zy Zo j ο
zy Zo j ο
% C % H % N % S % F
berechnet: 64,07 4,82 12,88 5,90 3,49 gefunden : 64,0 4,9 12,4 5,9 3,4.
Stufe B: cis=4-Fluormethyl-3=[2-U-amino-4::thiazolyl)-2:-iTiethoxyiminoacetamidol-2-azetidinon-l-sulfonsäure_(syn-Isomer,
RacemaU
a) Herstellung des Pyridiniumsulfonats
Ein Gemisch von 0,564 g des in Stufe A erhaltenen Produkts, 0,410 g Pyridin · SO-,-Komplex und 4,1 ml Dimethylformamid wird
88 h bei 20 0C gerührt und dann in 200 ml Ether eingegossen;
das Produkt wird abgenutscht, mit Methanol versetzt, gerührt und
abgenutscht, worauf die erhaltenen Kristalle getrocknet werden.
Es werden 0,473 g des angestrebten Produkts erhalten.
b) Abspaltung der Trltylgruppen
0,470 g des oben erhaltenen Produkts werden in 1,87 ml
33 %iger wäßriger Ameisensäure suspendiert, worauf 5 min auf
55 bis 60 0C sowie anschließend 13 min auf 70 0C erwärmt wird;
nach Zusatz von 1,2 ml Ameisensäure wird nochmals 15 min auf 70 0C erwärmt. Nach Abkühlen auf 20 0C wird filtriert, worauf
das Filtrat mit Methanol versetzt und zur Trockne eingedampft wird.
Der Rückstand wird mit Wasser und Methanol versetzt und wiederum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in mit 1,6 ml 10 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung
versetztem Wasser gelöst. Nach Filtrieren wird 2 N Salzsäure bis zu pH 2 zugegeben, worauf das Wasser abge-
dampft der Rückstand in Wasser angeteigt, abfiltriert, mit Wasser und anschließend mit Ether gewaschen und getrocknet wird.
Es werden 0,140 g des angestrebten Produkts erhalten. F- a* 240 0C (unter Zersetzung).
Analyse: C1nH10OJ^S0F; M = 381,36
IU LZ ο Ο Δ
SK C % H % N 5KS SK F berechnet: 31,50 3,17 18,36 16,81 4,98
gefunden: 31,6 3,2 18,5 16,5 5,1.
Herstellung_von_cis-4-Quormethyl-3-arnino-2-azetidinonhydrochlorid
1) N-Methyl-N-methoxyfluoracetamid
27,2 g Fluoracetylchlorid und 120 ml Methylenchlorid werden gemischt und unter Inertgas auf +5 0C abgekühlt; dann werden
langsam 50 ml Methoxymethylamin zugegeben, wobei die Temperatur unter 20 0C gehalten wird ; nach 2 h Rühren bei 20 0C wird abfiltriert,
worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck rektifiziert wird.
Es werden 30,9 g des angestrebten Produkts erhalten. Kp23 = 93 0C.
2) Fluoracetaldehydhydrat
des
7,8 g/in der vorhergehenden Stufe erhaltenenen Produkts werden
7,8 g/in der vorhergehenden Stufe erhaltenenen Produkts werden
in 133 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf auf 0 bis 2 0C abgekühlt
und langsam mit 74 ml einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan versetzt wird. Danach läßt man die Temperatur
langsam wieder auf Raumtemperatur ansteigen und versetzt mit
einem Gemisch von 28 ml konzentrierter Salzsäure und 56 ml Wasser unter Kühlung, rührt und destilliert danach bei Atmosphärendruck.
Es werden 38 ml des angestrebten Produkts verdünnt in Wasser erhalten (Kp 75 bis 100,5 0C).
3) cis-4-Fluormethyl-3-phthalimido-l-(l-phenylethyl)-2-azetidinon
69 ml der- in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Lösung werden als solche in 100 ml Wasser verdünnt. Dann wird 15 min in einem
Eisbad abgekühlt und anschließend mit 8,8 ml D,L- OC-Phenylethylamin
versetzt; nach 10 min Rühren filtriert man ab, wäscht mit Wasser und versetzt das Filtrat mit 130 ml Methylenchlorid. Danach
wird am Rückfluß bis zur vollständigen Auflösung erhitzt, abgekühlt
und dekantiert, worauf die organische Phase getrocknet und unter Inertgas auf -50 0C abgekühlt wird. Anschließend wird die
organische Phase langsam mit 15,4 g Phthalimidoacetylchlorid in 60 ml Methylenchlorid sowie 10,4 ml Triethylamin in Methylenchlorid
versetzt. Man läßt dann die Temperatur wieder auf 20 0C
ansteigen und rührt 1 h. Nach Zusatz von 25 ml 10 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung
und 60 ml Wasser wird gerührt, dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert, worauf die vereinigten organischen
Phasen getrocknet und zur Trockne eingedampft werden; der Rückstand wird an Kieselsäure unter Verwendung von Methylenchlorid
mit 10 % Diethylether als Elutionsmittel chromatographiert.
Es werden 13,7 g des angestrebten Produkts erhalten.
Analyse^ C20H17O3N2F; M = 352,37
% C % H % N % F
berechnet: 68,17 4,86 7,95 5,39 gefunden : 68,2 4,9 7,8 5,6.
4) cis-4-Fluormethyl-3-phthalimido-2-azetidinon (Racemat)
Die 13,7 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts
werden in 200 ml Acetonitril gelöst und mit 130 ml Wasser versetzt. Anschließend wird am Rückfluß erhitzt und in 15 min mit
einer Lösung von 22,2 g Ammoniumpersulfat in 52 ml Wasser versetzt, worauf das Erhitzen am Rückfluß noch 1 h 25 min weitergeführt
wird. Danach wird abgekühlt, mit Natriumchlorid gesättigt, dekantiert, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlosung
gewaschen und mit Ethylacetat reextrahiert, worauf die vereinigten organischen Phasen eingedampft werden und das Lösungsmittel
abgedampft wird.
Der Rückstand wird an Kieselsäure unter Verwendung eines Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemischs (75:25) chromatographiert;
die erhaltenen Kristalle werden mit Diethylether gewaschen.
Es werden 3,756 g des angestrebten Produkts erhalten.
IR-Spektrum (CHCl3)
Absorptionen bei 3430 cm (-NH) und
bei 1790, 1770 und 1725 cm"1 (C=O ß-Lactam
und Phthalimido.
5) cis-4-Fluormethyl-3-amino-2-azetidinon-hydrochlorid
1,24 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden in 1,2 ml Dioxan suspendiert und mit 14 ml einer Lösung
von 1 ml Hydrazinhydrat in 50 ml Dioxan versetzt. Danach wird 45 min bei Raumtemperatur gehalten und anschließend mit 5 ml
1 N Salzsäure versetzt, worauf weitere 15 h gerührt wird.
Danach wird zur Trockne eingedampft und mit Wasser sowie 2,3 ml 1 N Salzsäure versetzt, gerührt und abfiltriert. Zu dem
Filtrat wird Ethanol zugegeben; anschließend wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol und danach mit
Ethanol versetzt und wiederum zur Trockne eingedampft. Die Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert.
Es werden 0,391 g des angestrebten Produkts erhalten.
F. a* 220 0C (unter Zersetzung).
Racemat)
Stufe A:
izi^-ztz^y£oxycarbonyl-l-methylethoxy)li
Racemat)
0,686 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(1-t-butoxycarbonyl
l-methylethoxy)-iminoessigsäure (syn-Isomer), 5 ml Aceton und 0,17 ml Triethylamin werden gemischt; anschließend werden
0,229 g Tosylchlorid zugegeben, worauf 50 min gerührt, ab-
NACKeERSiOHT
60 -
filtriert und das Filtrat unter Rühren mit einer Lösung von 0,155 g cis-4-Fluormethyl-3-amino-2-acetidinon-hydrochlorid
in 5 ml Methylenchlorid und 0,3 ml Triethylamin versetzt wird. Nach 55 min Rühren bei 20 0C werden die Lösungsmittel abgedampft;
dann werden Methylenchlorid und Wasser sowie 2 ml 10 %ige Natriumhydrogencarbonatlosung zugesetzt, worauf gerührt,
dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert wird. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen wird zur
Trockne eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands an Kieselsäure unter Verwendung von Diethylether als Elutionsmittel
ergibt 0,613 g des angestrebten Produkts.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Thiazolverbindung ist in der FR-OS 2 421 906 bzw der DE-OS 2 812 625 beschrieben.
Stufe B: cis-4-Fluormethyl-3-r2-(2::amino-4-thiazolyl)-2::(lcarboxy-l-methylethoxy2-iminoacetamidol-2-azetidinon-1-sulfonsäure
(syn-Isomer1_Racemat)
a) Herstellung des Pyridiniumsulfonats
Das in Stufe A erhaltene Produkt wird zusammen mit 0,36 g
Pyridin · SO -Komplex in 3,6 ml Dimethylformamid gelöst.
Nach 62 h Rühren bei 20 0C wird in Wasser eingegossen, gerührt
und abgenutscht, worauf der erhaltene Niederschlag getrocknet wird.
Es werden 0,518 g des angestrebten Produkts erhalten.
b) Abspaltung der Tritylgruppen
Das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt wird in 2,9 ml Trifluoressigsäure gelöst und 15 min bei 20 0C gehalten.
Dann werden 29 ml Isopropylether zugesetzt, worauf filtriert und das
Produkt 15 min in Ethylacetat angeteigt wird. Danach wird filtriert und getrocknet und das Produkt in wenig Wasser gelöst, das 1 ml
10 %ige Natriumhydrogencarbonatlösung enthält; nach Filtration
und Zugabe von 2 N Salzsäure zum Filtrat bis zu pH 2 wird filtriert, worauf anschließend das Wasser zum Teil abgedampft
wird; nach Abkühlen werden die kristalle abge.nutscht und mit
Ether gewaschen, worauf 0,094 g des angestrebten Produkts erhalten
werden. F. ^o 230 0C (unter Zersetzung).
NMR-Spektrum (DMSO, 90 ΜΗζ):
(ppm)
1,5 (
1,5 (
5,22-5,27-5,32 und 5,37
6,88 (H5 syn-Thiazol) 9,21 und 0,31 (NHCO)
pp)
Peaks bei 1,5 (CH3) 3,78 -4,94 (H4 und
Peaks bei 1,5 (CH3) 3,78 -4,94 (H4 und
-3-Γ2-(2^
acetamido!-2=azetidinon-l-sulfonsäure_(syn-
acetamido!-2=azetidinon-l-sulfonsäure_(syn-
Stufe A: cis-4-Thiocyanatomethyl-3-r2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)
3,19 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomer) werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert.
Dann werden unter Rühren 1 ml Triethylamin sowie danach 1,38 g Tosylchlorid zugegeben. Nach 40 min Rühren bei Raumtemperatur
werden in 5 min eine Lösung von 1,162 g cis-4-Thiocyanatomethyl-3-amino-2-azetidinon-hydrochlorid
in 40 ml Methylenchlorid und 2 ml Triethylamin zugesetzt.
Nach weiteren 4 h Rühren wird mit Wasser und anschließend mit Schwefelsäure enthaltendem Wasser gewaschen, getrocknet
und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in Ethylacetat gelost; nach Abkühlen
werden die gebildeten Kristalle abgenutscht, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wonach 0,709 g des angestrebten Produkts erhalten werden.
Die Mutterlaugen werden zur=Trockne eingedampft; der Rückstand
wird an Kieselsäure unter Verwendung eines Chloroform-Methanol-Gemischs
(93:7) chromatographiert, wobei nochmals 1,069 g des angestrebten Produkts anfallen.
Stufe B: cis=4-Thiocyanatomethyl-3-r2-^2:-amino--4-thiazolyl2-2-methOxyiminoacetarnidol-2-azetidinon-l-sulfonsäure
^syn-Isomer,
a) Herstellung des Pyridiniumsulfonats
Ein Gemisch von i;7 g des in Stufe A erhaltenen Produkts,
12 ml Dimethylformamid und 1,16 g Pyridin · SO -Komplex wird 90 h bei 20 0C gerührt. Anschließend wird unter Rühren in Ether
eingegossen, worauf der gebildete Niederschlag in Methanol wiederaufgenommen wird; die nach Abkühlen ausgefallenen
Kristalle werden abgenutscht»
Es werden 0,544 g des angestrebten Produkts in zwei Fraktionen erhalten.
b) Abspaltung der Tritylgruppen
4 ml 33 %ige wäßrige Ameisensäure werden auf 60 0C erwärmt
und dann mit 0,42 g des oben erhaltenen Produkts versetzt,
worauf 20 min bei 60 0C gerührt wird. Nach Abkühlen auf 20 0C
und Zugabe von 40 ml Diethylether wird noch 1 h bei 0 bis +5 0C gerührt. Der Niederschlag wird anschließend abgenutscht,
mit Diethylether gewaschen und mit einer wäßrigen 0,1 N Natriumhydrogencarbonatiösung
verrieben. Nach Filtration wird das Filtrat mit 1 N Salzsäure auf pH 2 angesäuert und abgekühlt,
worauf die gebildeten Kristalle abgenutscht werden. Nach Waschen mit Wasser und Trockenen werden 0,237 g des angestrebten Produkts
erhalten. F. 265 0C (unter Zersetzung).
Analyse: C1,H10N.0,S^; M = 420,54
11 Iz oo.?
% C % H % N % 5
berechnet: 31,42 2,88 19,99 22,88
gefunden: 31,2 3,2 19,7 22,6.
Herstellung des cis-^-Thiocyanatomethyl-^-amino-^-azetidinonhydrochlorids
1. cis^-Jodmethyl-^-phthalimido^-azetidinon (Racemat)
26,5 g cis-4-Chlormethyl-3-phthalimido-2-azetidinon, 30 g
Natriumiodid und 80 ml Dimethylformamid werden gemischt. Dann wird 2 h auf 120 0C erwärmt; nach Abkühlen und Eingießen in ein
Gemisch von 800 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat unter Rühren werden die gebildeten Kristalle abfiltriert und mit Wasser sowie
danach mit Ethylaeetat bis zur Entfärbung und schließlich mit Diethylether gewaschen. Die Mutterlaugen werden wiederaufgenommen
und dekantiert; die organische Phase wird getrocknet, zur Trockne eingedampft, in Ethylacetat wiederaufgenommen, filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet.
Auf diese Weise werden 28,4 g des angestrebten Produkts in zwei Fraktionen erhalten.
2) cis-4-Thiocyanatomethyl-3-phthalimido-2-azetidinon (Racemat)
Ein Gemisch von 1,78 g des oben erhaltenen Produkts in 5 ml Dimethylformamid wird unter Rühren auf 75 0C erwärmt
und danach mit 1,5 g Kaliumthiocyanat versetzt und 3,5 h gerührt. Nach Eingießen in Wasser wird der Niederschlag abgenutscht,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Anteigen mit Isopropylether lif/wärme wird abgenutscht und getrocknet.
Es werden 1,25 g des angestrebten Produkts erhalten.
3) cis-4-Thiocyanatomethyl-3-amino-2-azetidinon-hydrochlorid
1,45 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden mit 15 ml Dioxan in der Wärme gemischt, anschließend abgekühlt
und danach langsam mit 0,3 ml Hydrazinhydrat versetzt, wonach 50 min bei 20 0C gerührt wird. Nach Zugabe von 7,5 ml
1 N Salzsäure und 15 h Rühren wird der Niederschlag abgenutscht und mit Wasser gewaschen; das Filtrat wird aufgenommen und zur
Trockne eingedampft.
Es werden 0,914 g des angestrebten Produkts erhalten.
cis-4=Fluormethyl=3-f2-{2-amino-42thiazolyl)-2-difluormethoxyiminoacetamidoJ-2-azetidinon-l-sulfonsäure
.(syn-Isomer, RacematO
Stufe A: cis-4=Fluormethyl-3-f2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2--
^ifIy°E[0§i!]2iyi!DiD°§9§t§!!]i^2Jz2i§??tidinon_(syn-Isomer,
Racemat)
0,914 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-difluormethoxyimino-
essigsäure (syn-Isomer), 7 ml Aceton und 0,25 ml Triethylamin
werden gemischt; das Gemisch wird anschließend mit 0,339 g Tosylchlorid versetzt und 50 min gerührt. Danach werden eine
Lösung von 0,23 g cis-A-Fluormethyl-^-amino-^-azetidinonhydrochlorid
in 7 ml Methylenchlorid sowie 0,45 ml Triethylamin zugegeben. Nach 1,5 h Rühren und Abdampfen der Lösungsmittel
werden Methylenchlorid und Wasser sowie danach 3 ml 10 %ige Natriumhydroxidlösung zugegeben, worauf gerührt und
dekantiert wird; die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet;
nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Ethanol wiederaufgenommen. Nach dem Abkühlen werden die gebildeten
Kristalle abgenutscht, mit Ethanol und danach mit Diethylether gewaschen und getrocknet.
Es werden 0,537 g des angestrebten Produkts erhalten.
Stufe B: 'gis-4-Fluormethyl-3-[~2-(2-amino-A-thiazolyl)-2-difluo^
methoxyiminoacetamidon-2-azetidinon-l-sulfonsäure Csyn-Isomer,_Racemat)
a) Herstellung des Pyridiniumsulfonats
Das in Stufe A erhaltene Produkt und 0,37 g Pyridin · SO3-Komplex
werden in 3,7 ml Dimethylformamid gelöst. Nach 72 h Rühren bei 20 0C und Eingießen- in 150 ml Ether wird filtriert
und mit Ether gewaschen, worauf das Produkt in Ethanol gelöst wird. Danach rührt man, filtriert die gebildeten Kristalle
ab, wäscht sie mit Diethylether und trocknet.
Es werden 0,506 des: angestrebten Produkts erhalten.
b) Abspaltung der Tritylgruppen
0,76 g des oben erhaltenen Produkts werden mit 4 ml 33 %iger
wäßriger Ameisensäurelösung gemischt. Nach 15 min Erwärmen auf
60 0C, Verdünnen mit Wasser, Filtrieren, Zusatz von Ethanol
zum Filtrat und Eindampfen zur Trockne wird mit einem Wasser-Ethanol-Gemisch
wiederaufgenommen und nochmals zur Trockne eingedampft, worauf in Wasser wiederaufgenommen und mit 2 ml
10 %iger Natriumhydrogencarbonatlosung versetzt wird. Der
unlösliche Anteil wird abfiltriert; nach Zusatz von 2 N Salzsäure zum Filtrat bis zu pH 2 wird eingedampft und kristallisieren
gelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und danach mit Diethylether gewaschen und getrocknet.
Es werden 0,312 g des angestrebten Produkts erhalten.
| Analyse: | cioHio°6N5s: | C | ?F | I | CNl | 3 | % | N | % | S | % | F |
| % | ,78 | 2 | % H | 16 | ,78 | 13 | ,66 | 15 | ,36 | |||
| berechnet | : 28. | ,9 | ,41 | 16 | ,6 | 13 | ,4 | 15 | ,3 | |||
| gefunden | : 28. | ,5 | ||||||||||
NMR-Spektrum (DMSO), 90 MHz:
(-CH2-F)
(3-Hcis)
| Peaks bei | 4,39 | und | 4,94 | (-CH2-F) | (-CONH) |
| (ppm) | 5,21 | - 5 | ,26 - 5. | ,3 und 5,35 ( | |
| 6,38 | - 7 | ,15 und | 7,9 3 (-CHF ) | ||
| 7,01 | (H -Thiazol) | ||||
| 9,66 | und | 9.76 |
IR-Spektrum (CHCl3)
Absorptionsbanden bei 1770 (C=O Lactam)
(cm~ ) 1675 (Amid)
1640 (Amid II)
1585 (konjugiertes System)
1530 (Thiazol)
1280 - 1270 (-SO3H) und 1052 (-C=N-O-).
acetamidol-g-azetidinon-l-sulfonsäure_(syn-Isomer^Racemat)
Stufe A: 2is;4-Fluormethyl-3=|2-^2=trityla[nino=4:-thia2olyl)::2-trityloxyirainoacetamidol-2-azetidinon_^syn-Isomer,
Racemat)
0,806 g 2~(2~Tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyiminoessigsäure
(syn-Isomer),5 ml Aceton und 0,17 ml Triethylamin werden gemischt, worauf 0,228 g Tosylchlorid zugegeben werden.
Nach lh Rühren werden 0,155 g 4-Fluormethyl-3-aπlino-2-azetidinonhydrochlorid
in 5 ml Methylenchlorid und 0,31 ml Triethylamin zugesetzt. Nach 20 min Rühren und nochmaliger Zugabe von
Methylenchlorid wird wiederum 1,5 h gerührt und dann zur Trockne eingedampft; danach werden Methylenchlorid und Wasser
zugesetzt, worauf gerührt und dekantiert wird. Nach Trocknen der organischen Phase wird das Lösungsmittel abgedampft und der
Rückstand an Kieselsäure unter Verwendung von Diethylether als
Elutionsmittel chromatographiert.
Es werden 0,598 g des angestrebten Produkts erhalten.
Stufe B: cis-4-Fluormethyl-3=r2-^2-amino-4-thiazolyl2-2-hydroxy=
Racemat) a) Herstellung des Pyridiniumsulfonats
Es wird wie in Stufe B von Beispiel 4 verfahren, wobei das
in der vorhergehenden Stufe A erhaltene Produkt als Ausgangsmaterial eingesetzt und das angestrebte Produkt erhalten wird.
b) Abspaltung der Trity!gruppen
Es wird wie in Stufe B von Beispiel 4 verfahren, wobei das oben erhaltene Produkt als Ausgangsmaterial eingesetzt und das
angestrebte Produkt erhalten wird.
cis-3-Phthalimido-4-chlormethyl-2-azetidinon (optisch aktive Verbindung)
Stufe A: cis=N=(l=Phenyl)-ethyl-3=pht^
2,5 ml einer 50 %igen wäßrigen Lösung von Chloracetaldehydhydrat
werden in 50 ml Wasser gelöst. Nach Rühren werden bei O bis +5 0C 2,55 ml (+)~1-Phenylethylamin zugesetzt. Nach 6 min
Rühren wird der gebildete Niederschlag abgenutscht, mit Wasser gewaschen, in einem Methylenchlorid-Chloroform-Gemisch wiederaufgenommen
und danach getrocknet. Die Lösung wird unter Inertgas auf -50 0C abgekühlt und dann langsam gleichzeitig mit 4,5 g
Phthalimidoacetylchlorid in 25 ml Methylenchlorid und 2,7 ml Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Nach Wiederansteigenlassen
der Temperatur und 2,5 h Rühren wird in ein Wasser-Natriumhydrogencarbonat-Gemisch
eingegossen, mit Chloroform extrahiert und getrocknet; nach Abdampfen des Lösungsmittels
wird der Rückstand in Ethanol wiederaufgenommen. Der unlösliche
ab
Anteil wird !filtriert und mit einem Ethanol-Methylenchlorid-Ge-
Anteil wird !filtriert und mit einem Ethanol-Methylenchlorid-Ge-
misch gewaschen. Das Filtrat wird wiederaufgenommen, mit Aktiv-
kohle behandelt, eingedampft und kristallisieren gelassen.
Es werden 1,354 g kristallines Produkt in zwei Fraktionen
erhalten.
Die Mutterlaugen werden wiederaufgenommen und an Kieselsäure
unter Verwendung eines Chloroform-Ethylacetat-Gemischs (8:2) als Elutionsmittel chromatographiert.
Es werden 1,58 g kristallines Produkt, dh insgesamt 2,944 g des angestrebten Produkts erhalten, das aus einem einzigen
Diastereomer besteht.
Stufe B: cis-3-Phthalimido-4-chlormethyl-2-azetidinon_(^optisch aktive
Verbindung^
0,3 g des in Stufe A erhaltenen Produkts werden mit 2 ml Acetonitril gemischt und unter Rühren auf 90 bis 95 0C erwärmt.
Dann wird langsam eine Lösung von 0,502 g Ammoniumpersulfat in 2 ml Wasser zugesetzt, worauf 1,75 h gerührt und danach in
Wasser eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert wird. Die organische Phase wird mit einer wäßrigen Natriumthiosulfat-Lösung
gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird.
Es werden 0,058 g des angestrebten Produkts erhalten. ÜÜD = +10,5 * 1° (CHCl3). F. 172 0C.
Bei Durchführung der oben erläuterten Synthese beispielsweise
im Rahmen der Beispiele 1, 2, 4 oder 5 werden optisch aktive
Verbindungen der Formel I erhalten.
BAD
Injizierbare Zusammensetzung
cis-4-Fluormethyl-3-[_2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoj-2-azetidinon-l-sulfonsäure
(syn-Isomer, Racemat) 500 mg
wäßriges, steriles Excipiens 5 ml.
cis-4-Fluormethyl-3-L2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoj-2-azetidinon-l-sulfonsäure
(syn-Isomer, Racemat) 250 mg
Excipiens pro Gelatinekapsel ad 400 mg.
Pharmakoloqische Untersuchung der erfindunqsqemäßen
Verbindungen
Wirksamkeit in vitro
Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
wurde nach dem Verfahren der Verdünnung in flüssigem Medium untersucht. Dabei wird eine Reihe von Röhrchen hergestellt, auf
die jeweils die gleiche Menge steriles Nährmedium verteilt wird. Auf die Röhrchen werden steigende Mengen des zu untersuchenden
Produkts verteilt. Anschließend wird jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm beimpft. Nach 24 oder 48 h Inkubation bei 37 0C
wird die Inhibierung des Bakterienwachstums durch Durchleuchten abgeschätzt, was die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen
3239Ί57
(MHK) erlaubt.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
| Stamm | MHK [pg/mlj | 48 h |
| Escherichia epIi 7624 tetracyclinempfindlich - |
24 h | 1,25 |
| Escherichia coli ATCC 11 303 tetracyclinresistent |
I 1,25 |
0,16 |
| Enterobacter cloacae 681 | _ 0,16 |
2,5 |
| Escherichia coli R55 123 D,gentamycin- resistent, tobramycinresistent |
2,5 | 0,62 |
| Klebsieila pneumonias Exp. 52145 | 0,62 | 2,5 |
| Klebsieila pneumoniae 2536 gentamycinresistent |
1»25 | 2.5 ; |
| Proteus mirabilis A 235 (Indol-) | 2,5 | 0,16 |
| Proteus vulgaris A 232 (Indol+) | 0,16 | o,o8 ; |
| Salmonella typhimurium 420 | 0,08 | 1,25 |
| Providencia Du 48 | 1,25 | 0,62 |
| Serratia 2 532 gentamycinresistent |
0,62 | 5 ; |
| 5 |
| ( ( |
: MHK | fpg/mi] | : Produkt : Beispiel |
j |
| \ Stamm | ^Produkt von "Beispiel 3 |
: 24 h | von ( | |
| ( /_._.. «._ _ «-.-.„««. |
: 24 ,h | • 0,6 | ί 48 h $ 1 «. \ |
|
| ( Escherichia coli 7624 f tetracyclinempfindlich |
ί 1,2' | ■ 0,6 | : 0,6 | |
| ( Escherichia coli ATCC 11 303 ( tetracyclinresistent |
0,6 | :' 0,6 | ! °'6 i | |
| ( Escherichia coli R 55 123 D ( gentdmycinresistent.tobra- ( mycinresistent |
1,2 | 5 | :' 0,6 ) | |
| ί Klebsiella pneumoniae J Exp. 52 145 |
5 | 2,5 | 5 ) | |
| Klebsiella pneumoniae 2 536 gentamycinresistent |
2,5 | 0,6 | 2»5 , | |
| Proteus mirabilis A 235 - ' (Indol-) |
- 0,6. |
0,6 | . j 1,2 |
|
| Proteus vulgaris A 232 : (Indol+) : |
1,2 | 1,2 : | 0,6 ) | |
| Salmonella typhimurium 420 : | 2,5 : | 0,6 : | 2,5 j | |
| Providencia Du 48 : | 2,5 : | 5 : | 1,2 | |
| Serratia 2 532 : gentamycinresistent > |
2,5 j | 5 i | ||
| J 48 h | ||||
| i 1,2 | ||||
| : 0,6 | ||||
| :' 1,2 | ||||
| ! io | ||||
| 2,5 | ||||
| 0,6 | ||||
| 1,2 : | ||||
| 5 : | ||||
| 2,5 .· | ||||
| 5 i | ||||
| Produkt von | Stamm | Beispiel ~> | ■ | MHK | [pg/ml] | 48 h |
| Pseudomonas aoruqinoaa 1771 m |
24 h | 1 n | ||||
| Escherichia coli UC 1894 |
0,6 | {0.04 | ||||
| Escherxchia coii 0 78 |
0,15 | |||||
| Escherichia coli TEM |
0,15 | 0,15 | ||||
| Escherichia coli 1507 E |
0, 15 | 0,15 | ||||
| Escherichia coli DC 0 |
0,15 | 0,3 | ||||
| Escherichia coli DC 2 |
0,3 | 0,3 | ||||
| Salmonella typhimurium MZ 11 |
0,15 | 0,08 | ||||
| Klebsiella pneumoniae Exp» 52 145 - . |
0,08 | 0,3 | ||||
| Klebsiella aeroger.es 1Q82 E |
0,3 | 5 | ||||
| Klebsiella aeroqenes 1522 E |
5 | 0,15 | ||||
| Enterobacter cloacae 1321 Ε" |
0,15 | 0,08 | ||||
| Serratis PG 2532 | • 0,08 | 1,2 | ||||
| Proteus mirabilis (indol A 235 |
0,06 | 0,08 | ||||
| Proteus vulgaris (indol A 232 |
0,08 | 40, 04 | ||||
| Providencia Du 48 | ^0,04 | 0,3 | ||||
| 0,3 | ||||||
- 74 Produkt von Beispiel 6
| Stamm | MHK [pg/rnfj | 48 h |
| Pseudomonas aeruginosa 1771 m |
24 h | 0,6 |
| Escherichia coli UC 1894 |
0,3 | 0,08 |
| Escherichia coli 0 78 |
0,08 | 0.3 |
| Escherichia coli TEM |
0,3 | 0,6 |
| Escherichia coli 1507 E |
0,6 | 0,6 |
| Escherichia coli DC 0 |
0,6 | 0,6 |
| Escherichia coli DC 2 |
0,6 | 0,3 |
| Salmonella typhimurium MZ 11 |
0,3 | 0,6 |
| Klebsiella pneumoniae Exp. 5 2 14 5 |
0,6 | 0,6 |
| Klebsiella aerogenes 1082 E |
0,6 | 0,6 |
| Klebsiella aerogenes 1522 E |
0,6 | 0,3 |
| Enterobacter cloacae 1321 E |
0,3 | 0,3 |
| Serratia RG 2 532 | 0,3 | 0,3 |
| Proteus mirabilis (indol -) A 235 |
0.3 | v\ 0,04 |
| Proteus vulgaris (indbl +) A 232 |
/o,O4 | ^0,04 |
| Providencia Du 48 | \\0'04 | 0, 15 |
| 0, 15 |
- Jb -
| Stamm | MHK [Mg/ml] | 48 h |
| Eschariehia coli UC 1894 |
24 h | ^0,08 |
| Esehericftia coli 0 '7.0 |
4'0,04 | 0,08 |
| Esehoriehia coli TEM |
0,08 | 0,15 |
| Esetierichia eoli 1507 E |
0,15 | |
| Eseher&ehia coli PO 0 |
<0/04 | 0,08 |
| Eschsriebia coli DC 2 |
0,08 | 4°>04 |
| Salmonolla typhimurium m ii |
^0,04 | 0,08 |
| Klsbsiolla pnsumoniae S5sp. 52 145 |
0,08 | 0,3 |
| Kleb-sislls asrogenes 1S22 E |
0,3 | 0,08 |
| Entero^acter cloacae 1121 E |
0,08 | 0,08 |
| SerratAS- RG 2532 | 0,08 | 0,6 |
| Proteus mirabilis (indol ») A. 235 |
0,6 | ^0,04 |
| Proteus vulgaris (indol +) A 232 |
^0,04 | 40'04 |
| Providencia Du 48 | ^0,04 | 0,3 |
| 0,3 |
Claims (1)
- BEETZ & PARTNER Steinsdorfstr.10 D 8000 München 22 lulelun ΙΟ»'.») 2? 72 01 - 22/2 44 29 5910 Iulox 522(MH fult'cjtjrnm ΑΙΙ(ΐιΐ1 MünchenEuropean Patent AttorneysDipl.-Ing R. BEETZ sen.Dr.-Ing. R. BEETZ jun.Dr.-Ing. W. TlMPE Dipl.-Ing. J. SIEGFRIED Priv.-Doz. Dipl.-Chem. Dr. rer. nat W. SCHMITT-FUMIANDipl.-Ing. K. LAMPRECHT 1198122. Okt. I98Ansprüche1.) Verbindungen der allgemeinen Formel ICONHO^ 1in der bedeuten:R H oder lineares oder verzweigtes und ggf substituiertes C1- bis C12-Alkyl, C2 bis C12-Alkenyl oder- bis C12-Alkinylund R1mit 1 ^ η έ? 4 (ganzzahlig) undX= Halogen, Cyano, Azido," Thiocyanate, Isothiocyanato,
-OR^ mit R^ = H oder Alkyl, -S-R", mit R", = H, Alkyl oder ein Heterocyclusoder501-2021/D-SFrBk-N , wobei R1 und R" = H oder Cjbis C.-Alkyl sind oder zusammen mit dem N-Atom, an demsie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden,wobei die Wellenlinie beim Substituenten R, bedeutet, dai3 die Verbindungen in eis- oder transForm oder/cis-trans-Gemische vorliegen können,in racerni scher oder optisch aktiver Form sowie als syn-Isomere bezüglich der Oximgruppesowie ihre Salze mit Basen und Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I1CI')(syn-Isomere)in cis-Form,
worin bedeuten:R7 H oder lineares oder verzweigtes und ggf miteinem oder mehreren Halogenatomen, Carboxylgruppen, Aminogruppen oder Cyanogruppen substituiertes Alkyl,η1 1 oder 2und
X1 F, 2-Pyridinylthiomethyl oder Thiocyanatoin racemischer oder optisch aktiver Form sowie ihre Salze mit Basen und Säuren.3. Verbindungen der Formel I1 nach Anspruch 2 mit n1 = 1 und X' = F.4. Verbindungen der Formel Γ nach Anspruch 2 oder 3 mit R_ = H, Methyl, Difluormethyl, Carboxymethyl, das ggf verestert oder in die Salzform übergeführt ist, Aminoethyl, Cyanomethyl oder 1-Methyl-lcarboxyethyl, das ggf verestert oder in die Salzform übergeführt ist.5. cis-4-Fluormethyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-azetidinon-l-sulfonsäure (syn-Isomer) sowie cis-4~Fluormethyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-difluormethoxyi[Tiinoacetamidü]-2-cu:etidinon-l-sul fonsäure (syn-Isomer), jeweils in racemischer oder optisch aktiver Form, sowie ihre Salze.6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1,gekennzeichnet durchUmsetzung einer Verbindung der Formel IIin der bedeuten:R R1 wie in Anspruch 1 oderCl 1R, mit geschützten reaktiven funktioneilen Gruppen undA H oder SuIfοin racemischer oder optisch aktiver Form mit einer Verbindung der Formel IIINHR-CO„H(III)in der bedeuten:Rb H oder eine Aminoschutzgruppe undR'b eine OH-Schutzgruppe, R wie in Anspruch oder R mit geschützten reaktiven funktioneilen Gruppenzu einer Verbindung der Formel IVNHR(IV)mit R, , -R1. , R und A wie obenin racemischer oder optisch aktiver Formsowie erforderlichenfallseine der folgenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge:a) Abspaltung der Schutzgruppen R, und R1, bzw der Schutzgruppen an RV und R durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder Einwirkung von Thioharnstoff,b) Veresterung der Carboxylgruppen- an R\ oder Überführung in ihre Salze und Überführung der Sulfogruppen in ihre Salze,c) Überführung von Aminogruppen mit einer Säure in entsprechende Salze,d) Einführung der Sulfogruppe in Verbindungen mit A = H sowiee) Racematspaltung unter Erhalt eines optisch aktiven Produkts.7. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch Verwendung einer Verbindung mit A=H und einer Verbindung der Formel III mitR. = eine Aminoschutzgruppe sowie Einführung der Sulfogruppe in eine Verbindung der Formel IV mit R, = eine Aminoschutzgruppe. ■8. Verfahren nach Anspruch 6,gekennzeichnet durch Herstellung der als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen der Formel IIdurchUmsetzung einer Verbindung der Formel VH-R0,(V) Nmit R wie in Anspruch 4 und R = eine Iminoschutzgruppemit einer Verbindung der Formel VIJJ-CH2COB (VI),R"'
Pworineiner der Substituenten R1 und R" H und der andere eine Aminoschutzgruppe bedeutenoderR' und R" zusammen eine zweiwertigeSchutzgruppe darstellen und
B OH oder Halogen ist,zu einer Verbindung der Formel VII-T-(VII)mit R „ R , R' und R" wie oben, und folgende Reaktionen:a) Abspaltung des Substituenten R durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder Einwirkung von Thioharnstoff,b) ggf Einführung der Sulfogruppe am Stickstoffatom in 1-Stellung,c) Abspaltung der Substituenten R' und R" durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder Einwirkung von Thioharnstoff undd) ggf Racematspaltung unter Erhalt eines optisch aktiven Produkts.9. Verfahren nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch Verwendung einer Verbindung der Formel V mit R = eine Iminoschutzgruppe mit einem asymmetrischen C-Atom und Isolierung einer Verbindung der Formel VII in optisch aktiver Form.10. Verfahren nach einem der Ansprüche s bis 9, gekennzeichnet durch Verwendung von Verbindungen mit R = Fluormethyl.11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Wirkstoff.12. Verbindungen der allgemeinen Formel IVNHR(IV)mit R, , R1. , A und R wie in Anspruch 6. 13. Verbindungen der Formel II(IDmit A und R wie in Anspruch 6,wobei R„ kein Methylthio, Hydroxymethyl, Azidomethyl, Aminomethyl oder Alkoxymethyl ist, wenn A=H ist.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8119946A FR2515182B1 (fr) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3239157A1 true DE3239157A1 (de) | 1983-05-05 |
| DE3239157C2 DE3239157C2 (de) | 1994-04-28 |
Family
ID=9263337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3239157A Expired - Fee Related DE3239157C2 (de) | 1981-10-23 | 1982-10-22 | 3-Oximinoacylamino-4-fluormethyl-1-sulfoazetidinone, ihre Herstellung, Zwischenprodukte und pharmazeutische Zusammensetzungen |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS58135883A (de) |
| AT (1) | AT382150B (de) |
| BE (1) | BE894785A (de) |
| CA (1) | CA1201439A (de) |
| CH (1) | CH655317A5 (de) |
| DE (1) | DE3239157C2 (de) |
| FR (1) | FR2515182B1 (de) |
| GB (1) | GB2111482B (de) |
| IT (1) | IT1157233B (de) |
| LU (1) | LU84434A1 (de) |
| NL (1) | NL8204089A (de) |
| SE (2) | SE461655B (de) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0096297A2 (de) * | 1982-06-03 | 1983-12-21 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten |
| EP0096296A2 (de) * | 1982-06-03 | 1983-12-21 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate |
| US4443374A (en) * | 1982-02-01 | 1984-04-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives |
| EP0117053A1 (de) * | 1983-02-10 | 1984-08-29 | Ajinomoto Co., Inc. | Azetidinonderivate |
| JPS59231086A (ja) * | 1983-06-15 | 1984-12-25 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | ４−メトキシエチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体 |
| US4501697A (en) * | 1983-06-17 | 1985-02-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts |
| US4572801A (en) * | 1981-04-30 | 1986-02-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
| US4673739A (en) * | 1980-12-05 | 1987-06-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
| US4675397A (en) * | 1980-12-05 | 1987-06-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1982001873A1 (en) * | 1980-12-05 | 1982-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
| MX7096E (es) * | 1980-12-05 | 1987-06-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Metodo para preparacion de derivados de 2-oxoazetidina |
| FR2558467B2 (fr) * | 1981-10-23 | 1987-03-20 | Roussel Uclaf | Nouveau produit derive de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, son procede de preparation, son application comme medicament et un produit intermediaire necessaire a sa preparation |
| JPS59175490A (ja) * | 1983-03-24 | 1984-10-04 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘導体 |
| JPS58208288A (ja) * | 1982-05-31 | 1983-12-03 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘導体 |
| JPS5982359A (ja) * | 1982-11-02 | 1984-05-12 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ４（Ｒ）配位光学活性β−ラクタム化合物の製法 |
| JPS6097978A (ja) * | 1983-10-31 | 1985-05-31 | Otsuka Chem Co Ltd | ３−アシルアミノ−４−メチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体，その製造方法および該誘導体を含有する薬剤 |
| JPS60202882A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 新規な２−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体 |
| JPS62502825A (ja) * | 1985-05-09 | 1987-11-12 | ジ・アップジョン・カンパニ− | 抗生物質としてのカ−ボネ−ト置換モノバクタム |
| US4837318A (en) * | 1985-05-09 | 1989-06-06 | The Upjohn Company | Carbonate substituted monobactams as antibiotics |
| DE19642530A1 (de) * | 1996-10-15 | 1998-04-16 | Bayer Ag | Halogenalkoximinoessigsäureamide |
| US6677028B1 (en) | 1999-09-10 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Retroreflective articles having multilayer films and methods of manufacturing same |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2751041A1 (de) * | 1976-11-15 | 1978-05-24 | Smithkline Corp | Beta-lactame, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung bakterieller infektionen |
| US4166816A (en) * | 1975-05-05 | 1979-09-04 | Smithkline Corporation | Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates |
| DE3104145A1 (de) * | 1980-02-07 | 1981-12-17 | E.R. Squibb & Sons, Inc., 08540 Princeton, N.J. | "3-amino-(beta)-lactam-1-sulfonsaeuren und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel" |
| WO1982001873A1 (en) * | 1980-12-05 | 1982-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
| EP0076758A2 (de) * | 1981-10-05 | 1983-04-13 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 4-Äther-Derivate von 2-Azetidinon-1-sulfonsäuren |
| JPS58189176A (ja) | 1982-04-30 | 1983-11-04 | Takeda Chem Ind Ltd | １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法 |
| EP0093376A2 (de) * | 1982-04-30 | 1983-11-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derivate der 2-Azetidinon-1-sulfonsäure, ihre Herstellung und Verwendung |
| JPS58208288A (ja) * | 1982-05-31 | 1983-12-03 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘導体 |
| EP0095778A1 (de) * | 1982-05-31 | 1983-12-07 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Oxo-1-azetidinsulfonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| JPS58210061A (ja) | 1982-05-31 | 1983-12-07 | Takeda Chem Ind Ltd | １−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途 |
| JPS59175490A (ja) * | 1983-03-24 | 1984-10-04 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘導体 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK194776A (da) * | 1975-05-05 | 1976-11-06 | Smithkline Corp | Antibakterielle midler og mellemprodukter dertil |
| FR2361885A1 (fr) * | 1975-09-03 | 1978-03-17 | Smithkline Corp | Analogues de la penicilline, leurs intermediaires et procedes pour leur obtention |
| US4085100A (en) * | 1976-11-01 | 1978-04-18 | Smithkline Corporation | Intermediate for dephthaloylation of azetidinone compounds |
| EP0005507A1 (de) * | 1978-05-18 | 1979-11-28 | Ciba-Geigy Ag | Fragmentierungsverfahren von 3-(2-Hydroxyimino-acetylamino)-2-oxo-azetidin-Verbindungen und die erhaltenen Verbindungen |
| EP0021678B1 (de) * | 1979-06-08 | 1984-11-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-Sulfo-2-azetidinon-Derivate, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen |
| JPS57131758A (en) * | 1980-12-05 | 1982-08-14 | Takeda Chem Ind Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative, its preparation and use |
-
1981
- 1981-10-23 FR FR8119946A patent/FR2515182B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-10-15 SE SE8205870A patent/SE461655B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-10-22 CH CH6166/82A patent/CH655317A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-10-22 DE DE3239157A patent/DE3239157C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-22 CA CA000413983A patent/CA1201439A/fr not_active Expired
- 1982-10-22 BE BE0/209311A patent/BE894785A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-10-22 LU LU84434A patent/LU84434A1/fr unknown
- 1982-10-22 IT IT49341/82A patent/IT1157233B/it active
- 1982-10-22 NL NL8204089A patent/NL8204089A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-10-22 JP JP57184814A patent/JPS58135883A/ja active Granted
- 1982-10-25 GB GB08230366A patent/GB2111482B/en not_active Expired
- 1982-10-25 AT AT0391182A patent/AT382150B/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-06-04 SE SE8702330A patent/SE500849C2/sv unknown
-
1991
- 1991-04-26 JP JP3122828A patent/JPH0730018B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4166816A (en) * | 1975-05-05 | 1979-09-04 | Smithkline Corporation | Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates |
| DE2751041A1 (de) * | 1976-11-15 | 1978-05-24 | Smithkline Corp | Beta-lactame, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung bakterieller infektionen |
| DE3104145A1 (de) * | 1980-02-07 | 1981-12-17 | E.R. Squibb & Sons, Inc., 08540 Princeton, N.J. | "3-amino-(beta)-lactam-1-sulfonsaeuren und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel" |
| WO1983000689A1 (en) * | 1980-12-05 | 1983-03-03 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
| EP0053816A1 (de) * | 1980-12-05 | 1982-06-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-Sulfo-2-azetidinon-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
| WO1982002043A1 (en) * | 1980-12-05 | 1982-06-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
| DE3148021A1 (de) * | 1980-12-05 | 1982-10-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka | 1-sulfo-2-oxoazetidin-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung |
| WO1982003859A1 (en) * | 1980-12-05 | 1982-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
| WO1982001873A1 (en) * | 1980-12-05 | 1982-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
| WO1983001063A1 (en) * | 1980-12-05 | 1983-03-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
| EP0076758A2 (de) * | 1981-10-05 | 1983-04-13 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 4-Äther-Derivate von 2-Azetidinon-1-sulfonsäuren |
| JPS58189176A (ja) | 1982-04-30 | 1983-11-04 | Takeda Chem Ind Ltd | １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法 |
| EP0093376A2 (de) * | 1982-04-30 | 1983-11-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derivate der 2-Azetidinon-1-sulfonsäure, ihre Herstellung und Verwendung |
| JPS58208288A (ja) * | 1982-05-31 | 1983-12-03 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘導体 |
| EP0095778A1 (de) * | 1982-05-31 | 1983-12-07 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Oxo-1-azetidinsulfonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| JPS58210061A (ja) | 1982-05-31 | 1983-12-07 | Takeda Chem Ind Ltd | １−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途 |
| EP0095778B1 (de) * | 1982-05-31 | 1986-07-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Oxo-1-azetidinsulfonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| JPS59175490A (ja) * | 1983-03-24 | 1984-10-04 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘導体 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| JP-Kokai 58-1 89 176 * |
| JP-Kokai 58-2 10 061 * |
| The Merck Index, 1983, Nr. 925 * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4673739A (en) * | 1980-12-05 | 1987-06-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
| US4675397A (en) * | 1980-12-05 | 1987-06-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
| US4572801A (en) * | 1981-04-30 | 1986-02-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
| US4443374A (en) * | 1982-02-01 | 1984-04-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives |
| EP0096297A2 (de) * | 1982-06-03 | 1983-12-21 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten |
| EP0096296A2 (de) * | 1982-06-03 | 1983-12-21 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate |
| EP0096296A3 (en) * | 1982-06-03 | 1984-03-07 | F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives |
| EP0096297A3 (en) * | 1982-06-03 | 1984-04-11 | F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Process for the preparation of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives |
| EP0117053A1 (de) * | 1983-02-10 | 1984-08-29 | Ajinomoto Co., Inc. | Azetidinonderivate |
| JPS59231086A (ja) * | 1983-06-15 | 1984-12-25 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | ４−メトキシエチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体 |
| US4501697A (en) * | 1983-06-17 | 1985-02-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1157233B (it) | 1987-02-11 |
| JPS58135883A (ja) | 1983-08-12 |
| IT8249341A0 (it) | 1982-10-22 |
| SE8205870D0 (sv) | 1982-10-15 |
| DE3239157C2 (de) | 1994-04-28 |
| JPH0730018B2 (ja) | 1995-04-05 |
| CA1201439A (fr) | 1986-03-04 |
| GB2111482A (en) | 1983-07-06 |
| SE8702330D0 (sv) | 1987-06-04 |
| ATA391182A (de) | 1986-06-15 |
| BE894785A (fr) | 1983-04-22 |
| LU84434A1 (fr) | 1983-06-13 |
| JPH04234844A (ja) | 1992-08-24 |
| JPH0471073B2 (de) | 1992-11-12 |
| AT382150B (de) | 1987-01-12 |
| GB2111482B (en) | 1985-11-06 |
| FR2515182B1 (fr) | 1986-05-09 |
| NL8204089A (nl) | 1983-05-16 |
| SE8205870L (sv) | 1983-04-24 |
| SE461655B (sv) | 1990-03-12 |
| SE8702330L (sv) | 1987-06-04 |
| SE500849C2 (sv) | 1994-09-19 |
| CH655317A5 (fr) | 1986-04-15 |
| FR2515182A1 (fr) | 1983-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3239157A1 (de) | Derivate der 3-amino-2-azetidinon-1-sulfonsaeure, ihre herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2713272C2 (de) | Derivate der 7-Aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansäure, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2707565C2 (de) | ||
| DE2760123C2 (de) | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2812625C2 (de) | ||
| CH630632A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate. | |
| DE2824559A1 (de) | 7 alpha -methoxy-7 beta-(1,3- dithietan-2-carboxamido)cephalosporansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2537070C2 (de) | ||
| DE2816873A1 (de) | Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| DE3209708A1 (de) | Peptidderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2141818A1 (de) | 2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung | |
| DE3049405A1 (de) | Neue derivate von antiphlogistisch wirksamen carbonsaeuren, ihre herstellung und medizinische anwendung | |
| DE3218055C2 (de) | ||
| CH621126A5 (de) | ||
| DE2914060A1 (de) | Cephalosporinderivate, ihre herstellung und verwendung | |
| DE3246757A1 (de) | Neue 2-azabicyclo(2.2.1)heptan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(2.2.1)heptan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2612926A1 (de) | Neue acyl-derivate der 6-(alpha- amino-phenylacetamido)-penicillansaeure | |
| DE2338668A1 (de) | 3-formyloxindole und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3003724C2 (de) | ||
| DE1967030C3 (de) | γ-Lactame der 6H,7H-cis-7- Amino-3aminomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäuren | |
| DE2442302C2 (de) | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE2655717A1 (de) | Thiadiazolylderivate von 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel | |
| DD236929A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzazolderivaten | |
| CH634559A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-halogen-3-kohlenwasserstoffthio-oxindolen und verfahren zur herstellung von isatinen. | |
| DE2235915C3 (de) | N-eckige Klammer auf 3-Pyrrolidinyliden-(2'-amino-2,4,6-trijodbenzoyl eckige Klammer zu - aminosäuren, deren Herstellung und Verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |