JPS62502825A - 抗生物質としてのカ−ボネ−ト置換モノバクタム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗生物質としてのカーボネート置換モノバクタム本発明は抗菌活性を有する新規 な２−オキシアゼチジン同族体（モノバクタム）、モノバクタムを製造する新規 な方法および新規な中間体に関する。

情報の開示 抗菌活性を有する２−オキソアゼチジン誘導体の同族体は当　該分野で公知であ る。タケダ（Ｔａｋｅｄａ）、ヨーロッパ特許出願５３−８１５号および５３− ８１６号。スクイブ（５ｑｕｉｂｂ　）　米国特許第４４７８７４９　号および ヨーロッパ特許出願７６−７５８２Ａ　号参照。公知のモノバクタム同族体のう ちにはモノバクタム環のＣ−３位上に〇−置換２−アミノチアゾリルー２−ヒド ロキシイミノアセトアミド基を含有するものがある。

ルーセ／Ｌ／　（Ｒｏｕｓｓｅｌ　）　ＵＣＬＡＦ　、ヨーロッパ特許出願゛− ’１１４−１２８−Ａ号。モノバクタム環のＣ−４位について種々の置換基が記 載されてきた。タケダ（Ｔａｋｅｄａ）、ヨーロッパ特許出願ＥＰ５３−８１６ 号。しかし。

出願人が知っている刊行物、特許または特許出願は本明細賓中で開示する置換モ ノバクタムを記載あるいは示唆していない。

本発明は新規なカルボネート置換２−オキシアゼチジン同族体および微生物発育 抑制物質としてのその用途に関する。新規な中間体および製造方法も開示する。

化学式チャートで例示する如く、本発明は：Ｒ１がカルボン酸由来のアシル基で あり；Ａがスルホ、ホスホノまたは（’Ｃ，−Ｃ４）　アルキルまたはフェニル で置換されたドーリ置換シリル基のいずれかであり；および、 ｄ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、 ｅ−（Ｃａ　−ＣＢ　）アリール、 ｆ、（Ｃａ　＋　Ｃ１２）アラルキル、およびｇ、複素環基； ここに、（ａ）から（ｇ）を通じ各メンバーはメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン 、ニトロ、およびＲｌｏが水素またはアルキル（Ｃ１−Ｃ４）　であってＲ１□ が水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）またはアルコキシ（Ｃ，−Ｃ：４）　である− Ｎ（Ｒｌｏ）　（Ｒ１１）より成る群から選択される工ないし４個の置換基によ って置換されていてよいが、Ｒ１□がアルコキシである場合−Ｒｔｏは水素でな ければならないものとする：および、 ｈ、ｎが０ないし４であって、ＸはＲ３が水素。

（Ｃ，−Ｃ４）　アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシアルキル、および（Ｃ２ −０４）アルキルカルボニルヨリ成る群から選択されるーＯＲ３であるかまたは Ｘは（Ｃ２−０４）アルキルカルボニルアミノである（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｘより 成る群から選択される： 式１の化合物の「ラセミ体」混合物および光学的活性な異性体を共に提供する。

Ｒ１に包含されるアシル基の詳細な記載は、その語句が米国特許第４４７８７４ ９号の７欄３４行から８欄２２行を通じて定義されている如く、８欄４１行から １２欄５０行に見い出され、それら全てをここに参照のために挙げる。

Ｒ１の好ましいアシル基は６−アミノペニシラン酸、７−アミノセファロスポリ ン酸およびそれらの誘導体をアシル化するのに用いられてきたものを包含し、そ れらは「ケミストリー・アンド・バイオラジー・オブ・・ベーターラクタム・ア ンティバイオティックス（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ 　β−Ｌａｃｔａｍ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、Ｖｏｌ、　１．アール・ビー ・モリンおよびエム・ゴルハム（Ｒ，Ｂ、　Ｍｏｒｉｎ　ａｎｄ　Ｍ、　Ｇｏｒ ｈａｍ）編、アカデミツク（Ａｃａｄｅｍｉｃ　）　出版社、ニューヨーク、１ ９８２年」中に見い出すことができ、それらは以下のリストを包含する。

２−シアノアセチル。

アミノフェニルアセチル。

アミノ（４−ヒドロキシフェニル）アセチル。

α（チェノ−２−イル）アセチル、 α（チェシー３−イル）アセチル、 フェニルアセチル、 ヒドロキシフェニルアセチル。

（ホルミルオキシ）フェニルアセチル。

［（）リフルオロメチル）チオコアセチル、２−（３，５−ジクロロ−４−オキ シー１（４Ｈ）−ピリジル）アセチル、 （ＩＨ−テトラゾール−１−イル）アセチル、（２−アミノ−４−チアゾリル） −２−メトキシイミノアセチル、 ２−（（シアノメチル）チオコアセチル、〔〔（４−エチル−２，３−ジオキシ −１−ピペリジニル）カルボニル〕アミノ〕フェニルアセチル、〔〔（４−エチ ル−２，３−ジオキソ−ピペラジニル）カルボニルコアミノ）（４−ヒドロキシ フェニル）アセチル、 ２−（アミノメチル）フェニルアセチル、４−（カルバモイルカルボキシメチレ ン）−１゜３−汗エタンー２−カルボニル、 ３−（Ｑ−クロロフェニル）−５−メチル−４−インキサゾールカルボニル、 ２−ｐ−（（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）フェニルアセ チル、 アミノ−１，４−シクロへキサジエン−１−イル−アセチル、 フェニルスルホアセチル。

（２Ｒ）　−２−アミノ−２−（ｍ−メタンスルホンアミドフェニル）アセチル 。

（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ ）イミノアセチル、２−（ＩＨ−テトラゾール−１−イル）アセチル。

（２，３−ジヒドロ−２−イミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチ ル、 （２−アミノ−４−チアゾール）カルボキシメトキシイミノアセチル、 （２−アミノピリジン−６−イル）メトキシイミノアセチル。

（２−アミノピリジン−６−イル）カルボキシメトキシイミノアセチル、 （４−アミノ−２−ピリミジル）メトキシイミノアセチル。

（５−アミノ−１，２，４−チアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ チル。

（５−アミノ−１，２，４−チアゾール−３−イル）−２−カルボキシメトキシ イミノアセチル、（５−アミノ−１，２，４−チアゾール−３−イル）−１−カ ルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノアセチル、 Ｄ−α〔〔（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）−カルボニル〕アミノ〕フ ェニルアセチル、Ｄ−α（（（３−メシル−イミダゾリジン−２−オン−１−イ ル）カルボニル〕アミノ〕フェニルアセチル、 ２．６−シメチルベンゾイル。

（Ｓ）　−２−（４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド −２−フェニルアセチル最も好ましいＲ１置換基は： Ｒが（Ｃ−９Ｃ）　アルキル、（Ｃ２−０３）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ４）アル キニルまたは置換基が次の基。

アミオ、ブロモ、カルボキシ、クロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ２ −０４）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）　アルコキ シおよび（Ｃ２−０３）アルキルチオの１ないし３個のメンバーをいう置換（Ｃ １−Ｃ４）アルキルより成る群から選択され； 置換オキシムがシン（ｓｙｎ）立体配置（Ｚ）であり；および、 Ｒ５が水素、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニルメトキシカルボニル、およびト リフェニルメチルより成る群から選択される： 式■で示される置換アミノチアゾリルオキシムカルボニル置換基である。゛ 好ましい化合物は、 ３−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）　−（Ｚ）−２−カルボキシメトキ シイミノアセトアミド〕−４−（（メトキシカルボニル）オキシメチル］−２− オキソー１−アゼチジンスルホン酸およびそのカリウム塩； ３−〔２−アミノ−４−チアゾリル）　−（Ｚ）　−２−メトキシイミノアセト アミド）−４−（（メトキシカルボニル）オキシメチ゛ル〕−２−オキソ−１− アゼチジンスルホン酸およびそのカリウム塩：３−［２−（２−アミノ−４−チ アゾリル）　−（Ｚ）−２−（１−メチル−１−カルボキシエトキシイミノ）ア セトアミド］−４−（（メトキシカルボニル）オキシメチル〕−２−オキシー１ −アゼチジンスルホン３、−ＣＤ（−）−（α）−（４−エチル−２，３−ジオ キソ−１→ピペリジ７カルポニルアミノ）フェニルアセトアミド］−４−（（メ トキシカルボニル）オキシメチル〕−２−オキソー１−アゼチジンスルホン酸お よびそのカリウム塩； ３−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）　−（Ｚ）−２−カルボキシメトキ シイミノアセトアミド〕−４−（（フェノキシカルボニル）オキシメチル）−２ −オキソ−１−アゼチジンスルホン酸およびそのカリウム塩； ３−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）　−（Ｚ）−２−カルボキシメトキ シイミノアセトアミド）−４−（（メトキシエトキシカルボニル）オキシメチル クー２−オキシー１−アゼチジンスルホン酸およびそのカリウム塩；３−（２− （２−アミノ−４−チアゾリル）　−（Ｚ）−２−カルボキシメトキシイミノア セトアミド〕−４−［（ホルミルアミノエトキシカルボニル）オキシメメチル〕 −２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸およびそのカリウム塩： ３−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）　−（Ｚ）−２−（カルボキシメト キシイミノアセトアミド））−４−〔（クロロエトキシカルボニル）オキシメチ ルツー２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸；３−（２−（２−アミノ−４− チアゾイル）　−（Ｚ）−２−（カルボキシメトキシイミノアセトアミド）〕− ４−［（アミノエトキシカルボニルオキシメチル〕−２−オキソ−２−アゼチジ ンスルホン酸；３−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）　−（Ｚ）−２−（ カルボキシメトキシイミノアセトアミド）〕−４−（Ｃカルバモイルオキシエト キシカルボニル）オキソメチル〕−２−オキソー１−アゼチジンスルホン酸；お よび ３−Ｃ２−（２−アミツー−４−チアゾリル）　−（Ｚ）−４−（（ｉ−プロポ キシカルボニル）オキシメチルツー２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸のＣ −３およびＣ−４シス異性体である。

さらに特別に好ましいものは炭素中心３および４に関する絶対立体配置が３（Ｓ ）および４（Ｓ）である前記１１個の化合物の異性体である。

最も好ましいものは次の４つの゛化合物：（３Ｓ、４Ｓ）−３−（２−（２−ア ミノ−４−チアゾリル）　−（Ｚ）　−２−カルボキシメトキシイミノアセトア ミド）−４−［（メトキシカルボニル）オキシメチルツー２−オキソ−１−アゼ チジンスルホン酸およびそのカリウム塩； （３Ｓ、４５）−３−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）　−（Ｚ）　−２ −メトキシイミノアセトアミド〕−４−［（メトキシカルボニル）オキシメチル ）−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸およびそのカリウム塩； （３Ｓ、４Ｓ）−３−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）　−（Ｚ）　−２ −Ｃカルボキシメトキシイミノアセトアミド）−４−Ｃ（アミノエトキシカルボ ニルオキシメチル〕−２−オキソ−２−アゼチジンスルホン酸；および （３Ｓ、４Ｓ）−３−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）　−（Ｚ）　−２ −［カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−４−［（カルバモイルオキシエ トキシカルボニル）オキソメチル〕−２−オキシー１−アゼチジンスルホン酸 である。

最後ニ、式＋１１のＣ−４ヒドロキシメチル化合物を変換することによる前記で 定義した式１のカルボネート化合物を製造する方法が開示される。

種々の炭素基は次のように定義され墨。

アルキルはメチル、エチル、ｎ、−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ ブチル、　５ｅｅ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの如き分校状または非分校状 の脂肪族炭化水素基を言う。

アルコキシはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブト キシ、インブトキシ、　５ｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの如き分子 の残基に酸素が結合したアルキル基を言う。

アルケニルは二重結合を有する脂肪族不飽和炭化水素の基ヲ言い、ビニル、アリ ル、イソプ、ロポニル、２−メタリル、２−ブテニル、３−ブテニルなどの如き 分枝状および非分校状形態を共に包含する。

アルキニルは三重結合を有する脂肪族不飽和炭化水素の基を言い、１−プロピニ ル、２−プロピニルなどの分校状および非分校状形態を共に包含する。

アラルキルはベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ジフェニルメチル 、フルオレニルメチルなどの如き１個のアリール基がアルキルの１個の水素原子 と置換した基を言う。

アリールはフェニル、σ−ナフチル、１３−ナフチル、ビフェニル、アンスリル などの如き１個の水素原子の除去によって芳香族炭化水素から得られた基を言う 。

シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ シル、シクロヘプチル、アダマンチルなどの如き環構造状の飽和炭化水素の基を 言う。

複素環基は、（Ｎ−オキシドを包含する）窒素、酸素および硫黄の如きヘテロ原 子を１個ないし数個有する５ないし８員の複素環、並びにそれに対応する縮合環 を言い、その炭素原子のところで利用可能な結合部位を有する。通常有利である 該複素環基の例は２−または３−ピロリル、２−または３−フリル、２−または ３−ｆｘ＝ル、２−また１ｉ３−ピロリジニル、２−１３−または４−ピリジル 、Ｎ−オキシド−２−，３−ｔた１ｉ４−ピリジル、２−１３−または４−ピペ リジニル、２−１３−または４−ピラニル、２−．３−または４−チオピラニル 、ピラジニル、２−．４−または５−チアゾリル、２−５４−または５−オキサ シリル、３−１４−または５−インチアゾリル、３−１４−または５−インキサ ゾリル、２−１４−または５−イミダゾリル、３−１４−または５−ピラゾリル 、３−または４−ピリダジニル、２−１４−または５−ピリミジニル、ピペラジ ニル、４−または５Ｌ（１，２゜３−チアジアゾリル）、３−または５−（１， ２，４−チアジアゾリル）％１，３．４−チアジアゾリル、１．２．５−・チア ジアゾリル、４−または５−（ｔ。

２．３−オキサジアゾリル）、３−または５−（１。

２．４−オキサジアゾリル）、１，３．４−オキサジアゾリル、１．２．５−オ キサジアゾリル、１，２゜３−または１．２．４−）リアゾリル、ＩＨ−または ２Ｈ−テトラゾリル、ピリド（２，３−ｄ）ピリミジル、ベンゾピラニル、１． ８−．１．５−１１．６−５１．７−１２．７−または２．６−ナフチリジル、 キノリル、チェノ［２，３−ｂ）ピリジルなどを包含する。

シン立体配置（Ｚ）は、２個の基が対応するアンチ位におけるよりも一緒により 接近する立体異性のタイプにおける２個の基によって占められた位置を言う。

特に断わらない限り、前記の記載および本願を通じて：（ａ）挿入語句（Ｃｎ− Ｃｍ）は（Ｃ１−Ｃ４）　の化合物が１．２．３および４個の炭素の化合物およ びそれらの異性体形を包含するように包括的なものであり；（ｂ）（Ｃ２−Ｃ４ ）アルキルカルボニルのようなカルボニルを説明する置換基において、接頭辞（ Ｃ２−Ｃ４）は４個の炭素のうち１個がアルキルにおける合計炭素数を３を超え ないように制限するようなカルボニル炭素原子を包含し；および、（ｃ）（Ｃ２ −０４）アルコキシアルキルのように２種の多数個の炭素の基が１個の置換基上 に存在する場合、該アルキルおよびアルコキシの側基における炭素原子数は合計 して４を超えない。

本発明の範囲は開示された化合物の医薬上許容される塩を包含する。かかる塩は 次のカチオンを包含するがこれらに限定されるものではない：カリウム、ナトリ ウム、リチウムの如きアルカリ金属イオン、マグネシウムまたはカルシウムの如 きアルカリ土類金属イオンおよびアンモニウム、テトラアルキルアンモニウムお よびピリジニウムの如きアンモニウムイオン。

本明細書中に記載する本発明の化合物は数個のキラル炭素を含有し得るのは当業 者にとって明らかであろう。光学的活性、光学的対掌体および立体異性体の形態 の全ては本発明の範囲内に包含される。本発明は。

また、個々の異性体および混合物を共に包含する。明ら力月ζ本発明のアゼチジ ン（式１）はβ−ラクタム環のＣ−３およびＣ−４位にキラル炭素原子を有する 。

好ましい形態は中心３および４でのシスであり、最も好ましいものはＣ二３およ びＣ−４での配位に関して３（Ｓ）および４（Ｓ）である。「Ｃ−３およびＣ− ４シス異性体」なる語句はＣ−３およびＣ−４の置換基が共にβ−ラクタム環の 同じ側に配位していることを意味する。

米国、ペンシルベニア州１９０８４、ビラツバ（Ｖｉｌｌａｎｏｖａ　）、イー スト・ランカスター・アベニュー（Ｅａｓｔ　Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　Ａｖｅｎｕ ｅ　）　７７１、ザ慟ナショナル・コミティ・フォー・クリニカル・ラボラトリ −・スタンダーズ（ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｍｍ１ｔｔｅｅ　ｆｏｒ　 Ｃ１１ｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ　５ｔａｎｄａｒｄｓ　）によって１９ ８３年１月に出版された「メソツズ・フォー・ダイルージョン・アンティミクロ バイアル・サセプテイビリテイ・テスラ・フォー・バクティアリア・ザット・グ ロウ・エアロピカリ（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　Ｄｉｌｕｔｉｏｎ　Ａｎｔｉｍ ｉｃｒｏｂｉａｌＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　Ｔｅ５ｔｓ　ｆｏｒ　Ｂａｃ ｔｅｒｉａ　ｔｈａｔ　ＧｒｏｗＡｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ　）　Ｊ　（ＭＦＴ　 ）に記載されている如き寒天希釈による最小抑制濃度（ＭＩＣ）の測定のような 標準テスト方法を用いて本発明の化合物をｉｎ　ｖｉｔｒｏでの抗菌活性につい てテストする。簡単には１ＭＩＣ値は非補足ミューラー・ヒントン寒天（ＭＨＡ ）　において測定する。テストする化合物を４７℃において、順次希釈して融け たＭＨＡ中に入れる。該寒天をペトリ皿：こ注入し、放置して固化させる。テス トに用いる種々の細菌を３５℃にてＭＨＡ上で一晩発育させ、０．５の濁り度の マクファーランド（Ｍｃ　Ｆａｒｌａｎｄ　）標準が得られるまでトリプティカ ーゼ・ンイ・プロス（Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ　ｓｏｙ　ｂｒｏｔｈ　）　（ＴＳ Ｂ　）に移す。該細菌をＴＳＢ　中で１ないし２ｏに希釈し、（ステアズ（Ｓｔ ｅｅｒｓ）のレプリケータ−を用い、１μＩ　を）プレート上に接種する。該プ レートを３５℃で２０時間インキユベートシ、細菌の目で見える発育を完全に抑 制する最小の薬剤濃度である該ＭＩＣを読み取る。本発明の２種の化合物のＭＩ Ｃテスト結果を第１表に示す。

詳　細　な　説　明 式■の化合物を製造する方法はチャート１および２によって説明される。

チャート１および２ チャート１ 出発化合物、シス−（±）−４−Ｃメトキシカルボニル）−２−オキソ−３−（ （（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−アゼチジン（１）は公知で ある。

ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）、　４７：　２７６Ｓ　〜２７６７　、１９８２　。

３および４位の置換基に関してはシスまたはトランスでアッテヨイ。化合物（Ｉ ）上のベンジルオキシカルボニル基の代りに、別法として（置換または非置換） アルコキシカルボニル（Ｃ，−Ｃ５）または（置換または非置換）アラルコキシ カルボニル（Ｃ５−０１４）ヲ用いることができるのがわかる。置換基の数が１ ないし４である場合、置換基は（Ｃ，−Ｃ４）　アルキル、ハロゲンまたはニト ロを包含する。

工程１では、１位の窒素は保護される。シリル化が好ましい。当業界でよく知ら れたシリル化剤（Ｂ２）が使用できる。典型的には、塩化トリアルキルシリルま たは塩化アリールアルキルシリルを有機塩基の存在において用いる。反応は無機 塩基またはトリアルキルアミンまたはイミダゾールの如き第３級アミンのいずれ かの存在において、約ｏないし２５℃の温度で、約１ないし５時間、数種の無水 溶媒１例えば酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、二塩化メチレン。

またはジメチルホルムアミドのいずれか中で行う。好ましい溶媒はジメチルホル ムアミドである。結晶化、沖過、クロマトグラフィーおよびそれらの組合せの如 き通常の方法によって化合物（２）を反応混合物がら取り出すことができる。

工程２では、該保護アミノアゼチジノン（２）を還元して化合物（３）を得る。

該反応は金属水素化物の存在において、０°ないし室温の範囲の温度で、２ない し５時間行う。好ましい方法は冷却条件下、無水テトラヒドロフラン中で化合物 （２）を水素化ホウ素リチウムで数時間処理することである。結晶化、またはカ ラムクロマトグラフィー、およびその組合せの如き通常の方法によって化合物（ ３）を反応混合物から得ることができる。

化合物（３）はチャート２の工程１または３で直接用いることができる。別法と して、化合物（３）のベンジルオキシカルボ品ル置換基を水添分解し、代りのブ ロック基Ｂ１　で置き換えて化合物（４）を得ることができる。他の置換基は同 時にかつ望ましくなく還元されるので該ベンジルオキシカルボニルの除去が水添 分解によって起こらない場合、あるいは置換基が水添分解触媒を毒すかも知れな い場合、これらの別法１糧は好ましいものとなる。

チャート１の工程３において、化合物（３）のＣ−３アシルアミノ置ｔｌ［（例 えば、ベンジルオキシカルボニル）の水添分解を水素ガスの存在下、炭素の如き 支持体上のパラジウム−ブラックまたはパラジウムの存在において行って３−ア ミン化合物を得る。次いで、これらのアミノ化合物をブロック基Ｂ１　でアシル 化して化合物（４）を得る。Ｂ１でのアシル化はジーｔ−プチルジカルボネート 、ｔ−ブトキシカルボニル、または９−フルオレニルメトキシカルボニルの如き 当業界で公知の各種有機試薬を用いることにより達成できる。好ましくは、該ア シル化は冷却温度でジシクロへキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベン ゾトリアゾールを用いることにより達成される。別法として、化合物（２）はチ ャート１の工程２および３が逆行するような還元の前にアシル化してよい。

工程１においで、チャート１からのアルコール化合物（３）または（４）をＲ２ が前記で定義された式ＣＩＣ０ｏＲ２のクロロギ酸エステルで処理してカルボネ ート化合物（ｂ）を得る。これは化合物（ｂ）に到る好ましい経路である。該反 応の条件はピリジン、２．４−ルチジン、またはトリエチルアミンの如き若干過 剰の有機塩基の存在において、−２０℃ないし３０’Ｃにて、二塩化メチレン、 テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドの如き不活性な溶媒の使用を含 む。酸および塩基での連続的な洗浄を含む抽出仕上げ処理に続き、クロマトグラ フィーまたは結晶化によって生成物を単離する。いくつかのクロロギ酸エステル は商業的に入手可能であって、他のものはハントレス（Ｈｕｎｔｒｅｓｓ　）、 「オーガニック・クローリーン・コンパウンズ（ＯｒｇａｎｉｃＣｈｌｏｒｉｎ ｅ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　）　Ｊ　、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏ ｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｃｌ　５ｏｎｓ　）　’社、ニューヨーク、ニューヨー ク州％　１９４８：エフ・スティンら（Ｆ、　５ｔａｉｎ　ｅｔ　ａｌ、　）、 ジャーナル・オプ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈ ｅｍ、　Ｓｏｃ、　）　％７２．１２５４　（１９５０）、エイチ・ジー・アシ ュブルムら（Ｈ，Ｇ、　Ａｓｈｂｕｒｍ　ｅｔ　ａｌ、　）、ジャーナル・オブ ・アメリカン・ケミカル・ヅサイエティ（Ｊ、　１ｍ−Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、）、６０．２９３３（１９３８）の教示により調製できる。簡単には、 これらの文献に記載された方法はアル接触させるものである。仕上げ処理の後、 通常真空蒸留により生成物を単離する。

工程２および３においで、化合物（６）に到る別法が提供される。この方法は所 望のクロロギ酸塩が入手できない場合に役に立つ。工程２においで、化合物（３ ）またハ（４）ヲヒリジン、トリエチルアミン、または２．４−ルチジンの如き 若干過剰の有機塩基を含有する二塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラ ン、またはンゼンまたは塩化メチレンの如き不活性溶媒中で該溶液を一２０℃な いし３０℃にてホスゲン溶液で処理する。かくして、中間体のクロロギ酸塩（５ ）が系内に形成されるが、可能な不安定性のために単離されない。しかし、一定 のアルコール（Ｒ２０Ｈ）のモル当量で処理してカルボネート（６）を得る。再 び過剰の塩基が望ましく、該反応は一２０℃ないし３０’Ｃにて不活性溶媒中で 最良に行なわれる。この別法のまたは逆の方法はステロイド化学の分野、（ジー ・シューベル）　ラ（Ｇ。

５ｃｈｕｂｅｒｔ　ｅｔ　ａｌ、　）ディー・ファルマツィー（Ｄｉｅ　Ｐｈａ ｒｍａｚｉｅ　）　、　３５　、４５３　（１９８０）で公知である。

工程４において、カルボネート化合物（６）を非ブロック化して中間体アミンと する。好ましい方法は存在するブロック基（Ｂ１）に依存する。カルボネート（ ６）が８１のところでフェニルメトキシカルボニル（Ｃｂｚ　）で置換されると 、基質をテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、メタノール 、またはエタノールの如き適当な溶媒に溶解する。炭素の如き支持体上のパラジ ウムブラックまたはパラジウムの如き水素添加触媒の存在におけろ水添分解は好 ましくは３気圧以下の水素雲囲気において振盪または攪拌することによって達成 される。該反応が完了すると、濾過によって該触媒を除去し、ｒ液はアミン（７ ）の溶液を含む。Ｂ１がｔ−ブトキシカルボニルの場合、このブロック基はトリ フルオロ酢酸の如き酸によって取り除くべきであり、該アミンは反応混合物の蒸 発によって単離すべきである場合、該アミンはピペリジンまたはモルホリンの如 き有機塩基での処理によって得られる。次いで。

アミン（７）の単離はクロマトグラフィーを必要とするであろう。アミン（７） は単離される必要はない。全反応生成物は工程５でカルボネート（８）への変換 用に使用できる。

工程５では、アミン（７）をＲｏが前記の定義と同じであるアミド（８）に変換 する。この変換はメトーデン・デル壷オルガニジエムｅヘミ−（Ｍｅｔｈｏｄｅ ｎ　ｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｍ　Ｃｈｅｍｉｅ　）　、フィルテ・アウフラ ーゲ（Ｖｉｅｒｔｅ　Ａｕｆｌａｇｅ　）、バント（Ｂａｎｄ　）　ＸＶ／　２ 　、ニー・ブンヒ（Ｅ、　Ｗｕｎｃｈ　）　編、ゲオルク・ティー７（Ｇｅｏｒ ｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　）出版社、シュ’７トガルト、１頁に記載されでいる如き数 多くのアミドまたはペプチド形成反応系列のいずれかによって行ってよい。好ま しいアシル化方法は所望する酸、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、およびジ シクロへキシルカルボジイミドの如きカルボジイミドのほぼモル量の使用である 。これらの試薬をテトラヒドロフラン、ジメチルポルムアミド、またはアセトニ トリルの如き溶媒中の該アミンの溶液に加える。Ｏｌ、−６０’Ｃの温度が有効 であり、　２０〜３５℃が好ましい。通常は３〜４時間が十分であるが、反応時 間は要求される０、　５〜２４時間で変化させルコトカできる。該反応の間にジ シクロヘキ”シルクレアの沈殿が形成される。これを濾過によって除去する。

アミド（８）を抽出操作およびクロマトグラフィーによってｒ液から単離する。

当業者によって認識される如く、Ｒ１はｔ−ビトキシカルボニル、ｔ−ブチル、 またはトリフェニルメチルの如きブロック基を必要として工程６の間に望ましく ないスルホン酸塩の形成を避けることができる。

工程６では、アミド（８）をＮ−１においてスルホン化する。ジメチルホルムア ミドまたは二塩化メチレンの如き適当な溶媒中にアミド（８）を溶解または懸濁 し、１〜３当量のスルホン化剤を加える。好ましい試薬は通常ジメチルホルムア ミド中の約１モル溶液としで用いられるジメチルホルムアミド−三酸化硫黄複合 体である〔ケイ・ホフマンおよびジ゛−・シムジエン（Ｋ、　Ｈｏｆｍａｎａｎ ｄ　Ｇ、　Ｓｉｍｃｈｅｎ　）％　シンセシス（５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　、　 ６９９〜７００　（１９７９）　）。ピリジン−８０３複合体もまた有効である 。該反応が完了すると、反応混合物を水またはリン酸緩衝液で希釈し、ｎ−テト ラブチルアンモニウム重硫酸塩を加え、次いでスルホン化したアゼチジン（９） を二塩化メチレンの如き水と混和しない溶媒で抽出する。

最後に、一般的には酸での処理によっでＲ１上のいずれのブロック基も除去する 。好ましい方法においては、水浴中で攪拌しながら過剰のトリフルオロ酢酸を該 基質の溶液に加える。溶媒の蒸発から得られた残渣よりｎ−テトラブチルアンモ ニウム塩が得られ、それを水に溶解しく少量のメタノールを加えて溶解を促進で きる）、Ｋ　型であるダウエックス−５０（Ｄｏｗｅｘ−５０）のカラムに通す 。該カラムを水で洗浄する。

カリウム塩であるこの溶出物をＨＰ−２０樹脂のカラム（三菱化成工業）に通す 。実験の節に記載した如くとのカラムを溶出し合してモノバクタム（９）を得る 。

開示化合物の光学的活性な異性体を当業界で公知の方法によって分割する。タヶ ダ（Ｔａｋｅｄａ　）、ヨーロッパ特許出願　８３１０４６１−３号。典型的に は、エナンチオマーの分離は酒石酸のエナンチオマーとの塩を形成し、次いで得 られたジアステレオマー間の溶解度の差を利用することによって行う。該出発化 合物、シス−（±）−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）メチル）−４−（ メトキシカルボニル）−３−ベンジルオキシカルボキシアミド−２−アゼチジノ ンは公知である。ケミカル・アンド・ファルマシューティヵル・ブレチン（Ｃｈ ｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　）、３２　：　２６４６〜２６５９　（１ ９８４）。Ｃ−３に結合した窒素の保護基を水添分解によって除去して対応する 遊離アミンとする。（＋）−ジーｐ−）ルオイルーＤ−酒石酸の如き適当な置換 酒石酸のエナンチオマーを加え、反応条件を変更して適当なアゼチジノンエナン チオマー塩の沈殿を容易にする。該化合物を炭酸水素ナトリウムの如き無機塩基 で処理することによって酒石酸を除去してＣ−３遊離アミノアゼチジノンを得、 次いでこれをチャート１および２によって表わされる方法で出発物質として用い る。

式１の化合物は広域な抗菌活性を有する。それらは細菌集団を制限しようと努力 されている製品、例えば動物の飼料への表面殺菌剤および添加剤として有用であ る。

式１の化合物は、また、ヒトを包含する哺乳動物において細菌感染を治療するの で効果的である。

本発明の各種組成物は式１の化合物の適当量を含有する錠剤、カプセル、丸剤、 粉末、顆粒剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、点眼剤、溶液または懸濁液、およ び油中水型エマルジョンの如き単位投与形態でヒトおよび動物への投与用に提供 される。

非経口投与用には、該化合物および水が好ましい滅菌ビヒクルを用いて流体単位 投与形態を調製する。用いるビヒクルおよび濃度に応じて該化合物をビヒクル中 に懸濁または溶解できる。溶液の調製において、該化合物は注射用の水に溶解し 、沖過滅菌して適当なバイア、ルまたはアンプル中に充填し、密封できる。有利 には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤の如きアジュバントをビヒクル中に溶解 できる。安定性を促進させるには、バイアル中に充填した後、該組成物を凍結し 、次いで真空下で水を除去できる。次いで、凍結乾燥した粉末をバイアル中に封 入し、注射用水の付属バイアルを供して使用に先立って該液体を復元する。非経 口用懸濁液は該化合物を溶解させる代りにビヒクル中に懸濁し、および沖過によ って滅菌が達成されない以外は実質的に同一の方趙で調製できる。該化合物は滅 菌ビヒクル中に懸濁する前にエチレンオキシドに暴露すことによって滅菌できる 。有利には、界面活性剤または湿潤剤を該組成物中に包含させて該化合物の一様 な分布を容易にする。

式１の化合物は、また、局所投与に適当な但・体に入れて投与してよく、かかる 担体にはクリーム、軟膏、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、エアロゾ ル、バスオイル、または該化合物と治療すべき皮膚の表面間の直接接触を達成す る他の医薬担体が包含される。一般に、医薬調製物は適当な担体中、ｗ／Ｗで約 ０．０ＩＸ／、（いし約１０％、好ましくは０．１％ないし約５％の活性化合物 より成ってよい。

加うるに、直腸座薬を用いて該活性化合物を投与できる。この投与形態は、幼小 の子供または衰弱者の場合におけるように、＠乳動物が便宜には経口的にまたは 吸入剤による如き他の投与形態によっては治療できない場合、特に注目すべきも のである。該活性化合物は当業界で公知の方法によっていずれの公知の座薬ベー ス中にも一体化できる。かかるベースの例には融点または溶解速度を修正する他 の適合物質と共にカカオバター、ポリエチレングリコール（カーボワックス）。

ポリエチレンソルビタン１ステアリン酸塩、およびこれらの混合物が包含される 。これらの直腸座薬は約１ないし２．５ｇの重量とできる。

本明細書で用いられる如く、「単位投与形態」なる語はヒトの患者および動物用 の単位の投与量として適当な物理的に区分された単位を言い、各単位は必要とす る医薬希釈剤、担体またはビヒクルと共同して所望する医薬効果を生ずるように 計算された、予め決定した量の活性物質を含有する。本発明の新規な単位投与形 態の仕様は本明細書中で詳細に開示する如＜、（ａ）活性物質の独自の特性およ び達成されるべき特定の効果および（ｂ）ヒトおよび動物で用いる該活性物質を 調合する技術に固有の制限によって指示されかつそれらに直接に依存し、これら は本発明の特徴である。本発明に関する適当な単位投与形態の例には錠剤、カプ セル、丸剤、座薬、粉末パケット、ウェハー、顆粒剤。

カシェ剤、茶さじ一杯分、食さし一杯分、滴びん一杯分、アンプル、バイアル、 計量放出されるエアロゾル、分離した前記物のいずれかの集合体、および本明細 書中に記載する如き他の形態がある。

該化合物の有効量が治療で用いられる。治療のための該化合物の投与量は当業者 によく知られた多くのファクターに依存する。それらは、例えば投与経路および 特定の化合物の能力を包含する。７０に９の平均体重を有するヒトについての投 与法は単一の投与量中に約５０ないし約３０００〜　の化合物であり、非経口的 にまたは本発明の組成物で投与され、細菌感染を治療するのに有効である。さら に詳しくは、該単一投与量は化合物の約１００■ないし２００Ｏｆｆ　である。

該直腸投与量は単一投与量中に約１００１ｎＬｉないし約４０００〜である。さ らに詳しくは、該単一投与量は化合物の約１００ηないし約２０００１１１９で ある。該投与量は１日当り１回ないし４回で投与してよいと考えられる。

当業者ならば、さらに工夫を凝らすことなく、前記の記載を用いて本発明を最高 限に実施できると考えられる。以下の詳細な実施例は各種化合物を調製しおよび ／または本発明の各種方法を実施する仕方を記載するものであり、単に例示的な ものであって決して前記の開示を限定するものではないと解釈されるべきである 。当業者ならば反応体、および反応の条件および技術の双方に関する方法から適 当な変法を直ちに認識するであろう。

以下の調製例および実施例の化合物に続く丸括弧の数字はチャート１および２に 記載された一般的な化合物を指す。

シス−（±）−４−メトキシカルボニル−３−（（（フェニルメトキシ）カルボ ニル〕アミノ〕−２−アゼチジノン上に結合させる方法を提供する。

調製例１ａ　シス−（±）−ｉ−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−メトキシ カルボニル −３−（（（フェニルメトキシ）カル ボニル〕アミノ〕−２−アゼチジノン（２）無水ジメチルホルムアミド３００　 ｍＱ中のシス−（±）−４−（メトキシカルボニル）−３−（［（フェニルメト キシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジノン（１）（ジャーナル・オブ・オ ーガニック・ケミストリー（Ｊ、　ｏｆ　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ）、４７　：　２ ７６Ｓ〜２７６７．１９８２）５６．１ｇ（０，２モル）、　トリエチルアミン ２６．５　ｇ　（０゜２６モル）および４−ジメチルアミノピリジン３．３ｇ（ ０，０２７モル）の溶液に、０℃で攪拌しながら塩化ｔ−ブチルジメチルシリル ３３．４ｇ（０，２２モル）を加える。３０分後、反応温度を室温まで上昇させ 、その温度で３時間攪拌する。沈殿した固体を濾過し、沖液溶液を減圧下で濃縮 する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾 燥し、減圧下で濃縮して表記の化合物（２）を得る。さらに精製することなく固 体の粗生成物を次の工程に直接用いる。

融点＝１１５〜１１７℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）　：　７．３３　；　５．３９　：　５．１　 ；　４．２６：　３．７　；　０．９　：　０．３５　：　０．２５エニル）シ リル−４−（メトキシカル ボニル）−３−（Ｃ（フェニルメトキ シ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼ チジノン（２） ジメチルホルムアミドＶｍＱ中のシス−〔±）−４−（メトキシカルボニル）− ３−（（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジノンｉｌ＋ 　１．１０ｇ（４ミリモル）、イミダゾール６８０Ｉｎ９（１６ミリモル）およ び塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル１．３１ｇ（４，８ミ’Ｊモル）の混合物を ２．５日間、室温に保つ。

溶液を真空下で濃縮する。残渣を二塩化メチレンに溶解し、水で数回洗浄する。

有機層を乾燥し、蒸発させる。シリカゲル４０ｇ上のクロマトグラフィー（スケ リンルブ（５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ　）　−Ｂ−酢酸エチル、４：１）により表 記の化合物を得る。

１３ＣＮＭＲ（Ｍｅ２Ｃｏ−δ６）δ２９．２　：　５１．３　：　５８．４　 。

６１．５　：　６６．６　：　１２７．８〜１３６．２　：　１５６．１６９． ８゜１７１．１　：　Ｃ２ｇＨ３３Ｎ２５ｉ０５として計算した〔Ｍ・十Ｈ）＋ ノＦＡＢ　マススペクトル：５１７．２１５９実測値：　５１７．２１５３）シ リル〕−４−メトキシカルボニル−３−（（（フェニルメトキシ）カルボニル〕 アミン〕−２−アゼチジノン（２）テトラヒビ０フ９２１０ メトキシカルボニル）−３−［［：（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕 −２−アゼチジノン＋１）　１．　１　０ｇ（４．０ミリモル）、トリエチルア ミン０．７ｍｄ！（５ミリモル）、および塩化トリイソプロピルシリル８４５■ （４．４ミｌＪモル）の溶液を室温で２．５日間維持する。

反応混合物を連続して洗浄し、二塩化メチレン、および希塩酸，水および炭酸水 素カリウム溶液で希釈する。

硫酸すｌ−　ＩＪウム上で乾燥した後、溶液を蒸発させて粗生成物を得る。シリ カゲル４０ｇ上のクロマトグラフィー（スケリンルブーＢ−酢酸エチル）によっ て粗生成物を精製して結晶状の塊を形成する表記の化合物を得る。

１３Ｃ　ＮＭＲ（Ｍｅ２Ｃｏ−δ６）δ１１．７；　１７．７；　５１．８；５ ８、２，６２．５；　６６、６；　１２８．０．１２８．５，１３７　；　１７ ０．８’。

１７２；Ｃ２□Ｈ３　４　Ｎ２　０５　Ｓ　ＩＫとして計算した〔Ｍ・十Ｋ〕十 のＦＡＢ　マススペクトル：　４７３．１８７４実測値：　４７３．１８９２シ リル−４−ヒドロキシメチル−３−（（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミ ノ〕−２−アゼチジノン（３） 攪拌しながら水素化ホウ素リチウム１．４７ｇを無水テトラヒドロフラン５０ｍ ｆｌ中のシス−（±）−１−ｔ−（ブチルジメチル）シリル−４−メトキシカル ボニル−３−［（２−（フェニルメトキシ）カルボニル］アミン〕−２−アゼチ ジノン（２１　６．９０７ｇ　（１７．５　ミリモル）の溶液に、０℃にて加え る。反応混合物を０℃で４時間攪拌し１次いで酢酸エチル５０ｍＱ中に溶解した 酢酸１６ｄ，続いて水性炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによってクエンチ する。有機層を食塩水で洗浄し，無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、減圧下で 濃縮して粘性の残渣を得る。この粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（２　：　１ 　）で溶出するシリカゲルカラムを通して表記の生成物（３）を得る。

１Ｈ−ＮＭＲ（δ．ＣＤＣｌ５）　：’７．４　：　６．０５　：　５．２５　 ：　３．８５：　２．４５：　３．８５：　２．４５：　０．９　；　０．３５ ：　０．２５調製例３ 別法としてのブロック基Ｂ１を有する化合物（４）はカルボネートアゼチジンを 調製するのに有用である。これらの中間体を製造する方法を以下に記載する。

調製例３ａ　シス−（±）−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−３−［（９− フルオレニルメトキシ）カルボニル〕アミノ］−４−ヒドロキシメチル−２−ア ゼチジノン（４）パラジウム−ブラック２．５ｇを含有するメタノール５０ｍＱ 中のシス−（±）−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−ヒドロキシメチル −３−（［（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジノン（３ ）５．Ｏ　ｇ　（　１　３．７ミリモル）の溶液を１気圧の水素ガス下、室温に で攪拌する。４０分以内に水添分解が完了する。トルエン１０ｍ（！を混合物に 加え，５分間攪拌ノー１−ｔ−（ブチルジメチル）シリル−４−ヒドロキシメチ ル−２−アゼチジノンを得る。

メタノール１５ｍＱ中のシス−（±）−３−アミノ−１−（ｔ−ブチルジメチル ）シリル−４−ヒドロキシメチル−２−アゼチジノンＩｇ（２．７４ミリモル） をＰｄ２５０ｍ？上で還元する。沖過によって触媒を除去し、溶媒を蒸発させる 。残渣をエーテルＩ　Ｓ　ｒｎＱに溶解し、クロロギ酸フルオレニルメチル２８ ４りを加える。水５　ｍＱ中の炭酸カリウム７６〜の溶液を加え、混合物を１５ 分間激しく攪拌する。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させる。残渣をスケリソル ブーＢ／酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカゲル４０ｇ上のクロマトグラフ ィーに付して表記の化合物（４）を得る。

１３ＣＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）δ−２，７、−２，０：　２６．０　：４６ ．６：　５６．７．５９：　６０．９；　６６．１；　１１９．１，１２５．１ ゜１２６．９，１２７．５，１４０．８，１４３．７：　１５５．７，１７２． ６　；Ｃ２５Ｈ３゜Ｎ２０４Ｓ　ｉ　として計算した〔Ｍ・十Ｈ〕＋のＦＡＢ　 の正確な質量：４５３．２２０９ 実測値：４５３．２２２５ 調製例３ｂ　シス−（±）−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−３−［（ｔ− ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−アゼチジノン （３） テトラヒドロフラン１５ｍ１中のシス−（±）−４−（メトキシカルボニル）− ３−（［（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジノン＋ｔ） １．３１ｇ　（９，１ミリモル）およびＰｄ　−ブラック６００〜を水素雰囲気 下で２時間攪拌する。沖過によって触媒を除去し、溶媒を蒸発させて３−アミノ −４−（メトキシカルボニル）−２−アゼチジノンを残渣として得る。

このアミンを二塩化メチレン１５ｍＱ中に溶解し、ジ−ｔ−ブチル、ジカルボネ ート１．９９　ｇ　（９，１ミリモル）を加える。室温で３日間放置した後、真 空下で溶液を濃縮する。クロロホルム／メタノール（２０：　１　）で溶出する シリカゲル４０ｇ上のクロマトグラフイーニヨリシスー（±）−３−（（ｔ−ブ トキシカルボニル）アミノ）−４−（メトキシカルボニル）−２−アゼチジノン を得る。

１３ＣＮＭＲ（Ｍｅ２ＣＯ２−ｄ６）δ　２８．４　；　５２．３　；　５６． ２；６３．１；７６；Ｃ１ｏＨ１６ＫＮ２０５として計算したＣＭ−＋Ｋ）＋の ＦＡＢの正確な質量：　２８３．０６９６　実測値：２８３、０６９６ 二塩化メチレン２０ｍＱ中の上記エステル１．４６ｇ（０，６ミリモル）の溶液 にトリエチルアミン７０７　ｍｙ　（０，７ミリモル）および塩化ｔ−ブチルジ メチルシリル１．０５ｇを加える。室温で一晩放置した後、反応混合物を希酸お よび水で連続的に洗浄する。溶液を乾燥し。

濃縮する。スケリソルブーＢ／酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカゲル４０ ｇ上のクロマトグラフィーによりシス−（±）−１−（ｔ−ブチルジフェニル） シリル−４−メトキシカルボニル）−３−（（（フェニルメトキシ）カルボニル 〕アミノ〕−２−アゼチジノ例 ンを得る。調製Ｉに記載した如く水素化ホウ素ナトリウム、または水素化アルミ ニウムリチウムのいずれかヲ用い、Ｃ−４メトキシカルボニルをヒドロキシメチ ルに還元することによって表記の化合物を得ることがシリル−４−（（メトキシ カルボニル）オキシメチル）−３−（（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミ ン〕−２−アゼチジノン（６） 方法Ａ、水浴中で冷却しながらクロロギ酸メチル２゜０ｄ（２５，８ミリモル） を二塩化メチレン２５ｍＱおよびピリジン１．６　ｍＱ中のシス−（±）−１− （ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−ヒドロキシメチル−３−［［（フェニルメ トキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジノン（３１１，０９２ｇ　（３ミ リモル）の溶液に滴下する。滴下が完了すると、該浴を取り除き、反応物を室温 で１時間攪拌する。反応混合物を二塩化メチレンで希釈し、希酸、水、および炭 素水素カリウム溶液で連続的に洗浄する。溶媒の蒸発によって得られた残渣をス ケリソルブーＢ／酢酸エチル（４：１）で溶出するシリカゲル４０ｇ上のクロマ トグラフィーに付す。

薄層クロマトグラフィー特性に基づいてフラクションを合して表記の化合物（６ ）を得る。

１３ＣＮＭＲ（Ｍｅ　ＣＯ−ｄａ）δ−１，９，−１，７：　１Ｂ、２゜２５． ９，５４．３，５４．６．６０．３；　６６．５；　６７．５，１２７．９゜１ ２８．５　、１３７　、１５５　：　１７２　：　Ｃ２ｏＨ３、Ｎ２０６Ｓｉと して計算した〔Ｍ・十Ｈ）＋のＦＡＢ　の正確な質量：　４２３．１９５１実測 値：４２３．１９３８ 実質的に調製何重ないし４Ａを通じて記載された如き適当な反応体および方法を 用いることにより同様にして以下の対応する化合物を形成することができる。

シス−（±）−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−［（フェノキシカルボ ニル）オキシメチル〕−３−（（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕− ２−アゼチジノン １３ＣＮＭＲ（Ｍｅ２ＣＯ−ｄ６）δ−２，６５、−２，５５：　１８．０９： 　２５．８１：　５４．２２；　５９．８８；　６６．８８，６７．７０：　１ １５．３５．１１９．４５，１２０．８７，１２６．１２，１２７．７６．１２ ８．２９゜１２９．４５，１３６．４１；　１５１．０９，１５７．１４，１７ ２．１７゜Ｃ２５Ｈ３３Ｎ２０６Ｓ　として計算した〔Ｍ・＋Ｈ）＋のＦＡＢの 正確な質量：４８５．２１０８　実測値：４８５．２１０８シス−（±）−１− （ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−〔（クロロエトキシカルボニル）オキシメ チル〕−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジノ ン ”ＣＮＭＲ（Ｍｅ２ＣＯ−ｄ６）δ−１，８、−１，７、２５，９。

４２．０，５４．３，６０．４，６６．６，６７．８，１２８−１３７゜Ｃ２□ Ｈ３，ＣＩ　Ｎ２０６Ｓｉとして計算した〔Ｍ・＋Ｈ〕十のＦＡＢの正確な質量 ：　４７１．１７１８　実測値：４７１．１７０７シスー（±）−１−（ｔ−ブ チルジメチル）シリル−４−（（ｉ−プロポキシカルボニル）オキシメチル〕− ３−（（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジノン １３ＣＮＭＲ（Ｍｅ２Ｃｏ−ｄ６）δ−２，６、−２，４、１８，０。

２１．１，２５．８，２５．９，５４．１，５９．９．６６．５，７１．７゜１ ２７．６−１３６．５，１５４゜０．１５５．７，１７１．７゜Ｃ２□Ｈ３５Ｎ ２ｏ６Ｓｉとして計算したＣＭ・十Ｈ）＋のＦＡＢの正確な質量４５１．２２６ ４　実測値：４５１．２２７３シス−（±）−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリ ル−４−（（メトキシエトキシカルボニル）オキシメチル）−３−（（（フェニ ルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジノン １３ＣＮＭＲ（Ｍｅ２Ｃｏ−ｄ６）δ−１，５４：　１８．３３：２５．９５： 　５４．３６：　６０．４６；　６５；　６６．６１，６７．２５゜６７．５７ ，７０．２５；　１２８．１０．１２８．６３゜Ｃ２□Ｈ３５Ｎ２０７Ｓ　ｉと して計算した〔Ｍ・十Ｈ）＋のＦＡＢ　の正確な質量＝４６７．２２１３　実測 値：４６７．２２０８方法Ｂ、トルエン中のホスゲン（トルエン中のホスゲンの １．２６Ｍ溶液０．８７ミリり　（１，１０ミリモル）を水浴中で攪拌しながら テトラヒドロフラン５　ｍｌ中のトリエチルアミン５８〜（０，５８ミリモル） およびシス−（±）−３−アミノ−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−ヒ ドロキシメチル−２−アゼチジノン（４）２００　ｍＷ　（０，５５ミリモル） の溶液に滴下する。数分間攪拌した後、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー （スケリソルブＢ−酢酸エチル、２：１）はより速く移動するスポットの存在と 出発アルコール（４）（７）　消失を示す。この新しい生成物は単離する必要が ない。それは、恐らくクロロギ酸エステル、シス（±）−１−（ｔ−ブチルジメ チル）シリル−４−、（（クロロカルボニル）オキシメチル）−３−（（フェニ ルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジノン（５）である。

反応混合物を真空下に置いて過剰のホスゲンを除去する。テトラヒドロフラン中 のメタノール１３２　ｍＷ　（２゜２ミリモル）の溶液、続いてトリエチルアミ ン５８■（０，５８ミＩＪモル）を加える。前記の如く反応混合物を仕上げ処理 し、シリカゲル（スケリソルブＢ−酢酸エチル、４：　１）３５ｇ上のクロマト グラフィーに付して方法Ａによって調製されるものと同一である表記実質的に調 製１．ないし４Ｂを通じて記載された如き△ 適当な反応体および方法を用いることによって同様にして以下の対応する化合物 を形成できる。

シス−（±）−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−（（ホルミルアミノエ トキシカルボニル）オキシメチル）−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル 〕アミノ］−２−アゼチジノ“ン １３ＣＮＭＲ（Ｍｅ２Ｃｏ−Ｃ１６）δ−１，５０、−１，４１：１８．３７： 　２５．９８　：　３６．８６　；　５４．３５；　６０．５４　：　６６．６ ８．６６．８３゜６７．４５：１２８．０６，１２８．６４：　１５６，１６１ ．３２゜Ｃ２２Ｈ３４Ｎ３０７Ｓ’として計算したＣＭ・＋Ｈ）＋のＦＡＢの正 確な質量＋４８０．２１６６　実測値：４８０．２１６４シス−（±）−１−（ ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−（（ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ カルボニル）オキシメチル）−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミ ノ〕−２−アゼチジノン１３ＣＮＭＲ（Ｍｅ　２　Ｃｏ　−ｄ・６　）δ−１， ３、−１，２、１９，１。

２６．８，２８．９，４０．３，５５．０，６１．１．６７．８，６８．１゜１ ２８．８−１３７．７，１５５．５，１５６．５，１７２．６゜Ｃ２６Ｈ４□Ｎ ３０ＢＳｉとして計算した〔Ｍ・十Ｈ）＋のＦＡＢ　の正確な質量：５５２．２ ７４１　実測値：５５２．２６３６シスー（±）−１−（ｔ−ブチルジメチル） シリル−４−（（カルバモイルオキシエトキシカルボニル）オキシメチル）−３ −１：’（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジノン １３ＣＮＭＲ（Ｍｅ２Ｃｏ−ｄ６）δ−２，２、−２，０、１８，１。

２５．８，５４．１．６０．１．６２．０，６６．５．６７．３，１２７．９− １２８．４，１５４．６，１５６．０６，１５６．８．１７２．０゜調製例５　 シス−（±）−３−［２−（２−ｔ・−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾ リル）　−（Ｚ）　−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシイミノアセトア ミド］−１−（１−ブチルジメチル）シリル−４−〔（メトキシカルボニル）オ キシメチル〕−〕２−アゼチジノン８） テトラヒドロフラン２Ｏｄ中のシス−（±）−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリ ル−４−（（メトキシカルボニル）オキシメチル）−３−（（（フェニルメトキ シ）カルボニルコアミノ・〕−〕２−アゼチジノン＋６１１．０１ｇ（２，３７ ミリモル）およびＰｄ５００’Ｆの混合物を窒素下で１．２５時間攪拌する。シ リカゲル上の薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、１０：１） はカルボネート（６）の不存在およびより極性でニンヒドリン陽性のスポット、 すなわちシス−（±）−３−アミノ−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４− 〔、（メトキシカルボニル）オキシメチル〕−２−アゼチジノン（７）の出現を 示す。沖過によって触媒を除去する。

テトラヒドロフラン中のアミン（７）の溶液に２−（２−１−ブトキシカルボニ ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシイ ミノ酢酸１．１４　ｇ　（２，８ｓミリモル）、ジシクロへキシルカルボジイミ ド５８７”９（２，８５ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３ ８４■を加える。

混合物を室温で１７時間攪拌する。固体を沖過によって除去し、捨てる。真空下 でｒ液を蒸発させる。残渣を二塩化メチレンに溶解し、溶液を希酸および塩基で 洗浄する。有機溶液を乾燥し濃縮する。溶出用にスケリソルブーＢ／酢酸エチル （４：１）を用いて残渣をシリカゲル４０ｇ上のクロマトグラフィーに付す。主 たるフラクションは表記の化合物（８）である。

１３ＣＮＭＲ（Ｍｅ２Ｃｏ−ｄ６）δ０，０．２．１９，２６．５゜２８．２， ５４．９，５５．４．５８．８，６９．７，７１．９，８２．４　。

１１４．８，１４２，１５１，１５４，１５６，１６１，１６３　。

１７０　、１７２　：　Ｃ２８Ｈ４６Ｎ５０１０　ＳＳｉとして計算した〔Ｍ・ 十Ｈ〕＋のＦＡＢマススペクトル：６７２．２７３４実測値：　６７２．２７４ ８ び方法を用い、同様にして以下の対応する化合物が形成できる。

シス−（±）−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−［（メトキシカルボニ ル）オキシメチル］−３−［２−（２−）ジフェニルメチルアミノ−４−チアゾ リル）　−（Ｚ）　−２−メトキシイミノアセトアミド）−２−アゼチジノン １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ２．４　；　１８．２　；　２５．８　；　５４ ．１　。

５４．７．５７．５：　６２．６：　６７．１：　１１２．０．１４０．６，１ ６２．５；１２７−１２９．１４２．９　：　１５４．９．１６８．４，１７０ ．９　：Ｃ３７Ｈ４４Ｎ５０６ＳＳｉ　としで計算した〔Ｍ・＋Ｈ３”のＦＡＢ の正確な質量ニア１４．２７８１　実測値ニア１４．２７７６シスー（±）−１ −（ｉ−ブチルジメチル）シリル−４−（（メトキシカルボニル）オキシメチル ）−３−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）　−（Ｚ）　−２−（ｉ−メチ ル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）〕エトキシイミノアセトアミド〕−２−ア セチジノン１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　ａ　２．２０　、２．３９　；　１９ ．２０　；　２４　。

３３．２５．８９：　２６．６４：　２８．２８；　５５．５３，５５．８８　 ：５８．７６　；　６８．９６：　８２．９６．８４．０４：　１１１．２５　 。

１４３．３４，１６５．０２；　１４９．９９：　１５６．５９：　１７０．９ ６゜１７３．３５，１７４．９６゜ シス−（±）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（Ｄ　（−）−α−（ ４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペリジノカルボニルアミノ）フェニルア セトアミド）−４−（（メトキシカルボニル）オキシメチル〕−２−アゼチジノ ン ”ＣＮＭＲ（Ｍｅ２ｃｏ−ｄ６）δ−１，６５：　１１．７１；　１８．２５： 　２５．８７　：　２８．２３　；　４０．８７　：　４２．１３　：　４３． ４６　；　５４．３３．５４．６３　：　５８．１１，５８．６６；　６７．５ ２；　１２７．３４−１２８．９０，１３８．１９：　１５２．５４．１５５− １５６．１６１゜１７１．１６，１７２゜ シス−（±）−３−（２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリ ル）　−（Ｚ）　−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシイミノアセトアミ ド〕−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−（（フェノキシカルボニル）オ キシメチル〕−２−アゼチジノン１３ＣＮＭＲ（Ｍｅ　ＣＯ−ｄ　６）δ−１， ８２、−１，６５；　１８．３８：２５．９２　；　２７．５９　：　５４．２ ４　；　５８．２８　：　６９．５１　、７１．３９：８１．８７：１１４−１ ５１　；　１５２．８，１５３．５，１６０．３゜１６２．２，１６９．４，１ ７０．９゜シス−（±）−３−（２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４ −チアゾリル）　−（Ｚ）　−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシイミノ アセトアミド〕−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−（（メトキシエトキ シカルボニル）オキシメチル〕−２−アゼチジノン １３ＣＮＭＲ（Ｍｅ２ＣＯ−ｄ６）δ−１，５９、−１，４４；　１８．３１： 　２５．９４　：　２７．６６　：　５４．３８　；　５８．３４　：　６７． ４２　、６９．２８、７０．２０　、７１．４７　；　８１．９２　：１１４　 、１４２゜Ｃ２ｏＨ５ｏＮ５０１□Ｓｉ　として計算した〔Ｍ・十Ｈ３”のＦＡ Ｂの正確な質量：７１６．２９９７実測値ニア１６．３００６シスー（±）−３ −Ｃ２−Ｃ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）　−（Ｚ）　 −２−（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシイミノアセトアミド〕−１−（ｔ− ブチルジメチル）シリル−４−［（ホルミルアミノエトキシカルボニル）オキシ メチル）−２−アゼチジノン １３ＣＮＭＲ（Ｍｅ２Ｃｏ−ｄ６）δ−２，００、−１，８４；１８．１５　： 　２５．８２　：　２７．５８　：　３６．６８　：　５４．２２　；　５８． １０：　６６．６９．６８．９３，７１．３２：　８１．７９；　１１４．３２ ゜１４１．８４，１５４．９３，１５０．５７：　１５２．７９，１６０．３１ ゜１６１．６７．１６２．２６，１６９．２８，１７０．９４゜Ｃ３０Ｈ４９Ｎ ６０１１　ＳＳ’　として計算した〔Ｍ・＋Ｈ）＋のＦＡＢの正確な質量ニア２ ９．２９４９　実測値ニア２９．２９４５゜シス−（±）−３−（２−（２−ｔ −ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）　−（Ｚ）　−２−（ｔ−ブト キシカルボニル）メトキシイミノアセトアミド〕−１−（ｔ−ブチルジメチル） シリル−４−［（クロロエトキシカルボニル）オキシメチル〕−２−アゼチジノ ン １３ＣＮＭＲ（Ｍｅ２ＣＯ−ｄ６）δ−１，７、−１，５、１８，３。

２６．０．４１．９．５４．３，５８．３，６８．０，６９．０．７１．５゜８ １．９，１１４．４，１６９゜Ｃ２ｇＨ２７ＣＩＮ５０１０ＳｉＳとして計算し た〔Ｍ・＋Ｈ〕＋のＦＡＢ　の正確な質量：　７２０．２５０１実測値ニア２０ ．２５０３゜ シス−（±）−３−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリ ル）　−（Ｚ）　−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシイミノアセトアミ ド〕−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−（（ｔ−ブトキシカルボニルア ミノエトキシカルボニル）オキシメチル〕−２−アゼチジノン １３ＣＮＭＲ（Ｍｅ２ＣＯ−ｄ６）δ−２，０、−１，９、１８，４。

２５．８．２７．６，２７．９．３９．４，５４．２．５８．１，６７．１゜６ ９．１．７１．３，８１．８，１１４．３，１１５．６，１５２．８゜１５５． １，１６０．３，１６２，１６９．４，１７０．９゜Ｃ３４Ｈ５□Ｎ６０□２Ｓ ｉＳとして計算したＩＢＭ、　＋ＨＪ＋のＦＡＢの正確な質量：　８０１．３５ ２４　実測値：８０１．３５２８゜シス−（±）−３−（２−（２−ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ−４−チアゾリル）　−（Ｚ）　−２−（ｔ−ブトキシカル ボニル）メトキシイミノアセトアミド〕−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル− ４−（（カルボモイルオキシエトキシカルボニル）オキシメチル〕−２−アゼチ ジノン １３ＣＮＭＲ（Ｍｅ２ＣＯ−ｄ６）δ−１，７、−１，６、１８，３。

２５．９．２７．７，５４．３，５８．２．６２．０．６６．７．６９．２゜７ １．４．８１．９　、１１４．６　、１６２．３　、１７１．０゜Ｃ３０Ｈ４４ Ｎ６０１２　Ｓ　Ｉ　Ｓ　として計算した（Ｍ−＋Ｈ）十のＦＡＢの正確な質量 ニア４５．２８９８ 実測値：　７４５．２８９９ シス−（±）−３−（２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリ ル）　−（Ｚ）　−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシイミノアセトアミ ド〕−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−（（ｉ−プロポキシカルボニル ）オキシメチル〕−２−アゼチジノン １３ＣＮＭＲ（Ｍｅ　２Ｃｏ　−ｄ６　）δ−２，０、２０，２、２５，９。

２７．７．５４．４，５８．２．６’Ｊ、０．７１．４．７２．２，８１．８゜ １１４．２，１４２．０，１５２．８，１５４．７　．１６３．２．１６９．３ ゜１７０、４゜Ｃ３ｏＨ５ｏＮ５０１０　Ｓ　ｊＳとして計算したＣＭ・＋Ｈ） ”のＦＡＢの正確な質量：　７００．３０４７　実測値ニア００．３０３１調製 例６　シス−（±）−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−（（メトキシカ ルボニル）オキシメチル）−３−（２−（２−トリフェニルメチルアミノ−４− チアゾリル）−（Ｚ）−２−（１−メチル−１−（ｔ−ブトキシカルボニルエト キシ）う−イミノアセトアミドツー２−アゼチジノン（８） 水浴中で攪拌しながらトリフェニルメチルクロロメの調製Ｉからのシス−（±） −１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−（（メトキシカルボニル）オキシメ チル）−３−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）　−２−［１−メ チル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）〕エトキシイミノアセトアミド〕−２− アゼチジノン、化合物（ｂ）　１．４５　ｇ　（２，４２ミリモル）の溶液に加 える。２時間後、ピリジンを真空中で蒸発させる。残渣を二塩化メチレンと希酸 間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。シリカゲル４０ｇ上での残渣のクロ マトグラフィー（酢酸エチル／スケリンシブ−Ｂ、１：２）により表記の化合物 （８）を得る。

１３ＣＮＭＲ（ＭｅＯＨ−４ｄ　）δ　２．３５　、　２．５５　：　１９．２ ６　：２４．３４　：　２６．６６　：　２８．２６　：　５５．５３　、５５ ．８８　；　５８．８３：　６９．１２　：　７０　；　８４．１１：　１１１ ．７４，１２８−１３０゜１４１．１４４．８５；　１５０，１５６，１６５， １７０，１７４゜１７５　。

実施例１　シス−（±）−３−［２−”（２−アミノ−４−チアゾリル）　−（ Ｚ）　−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−４−（（メトキシカル ボニル）オキシメチル〕−２−オキソー１−アゼチジンスルホン酸、カリウム塩 ２倍当量のジメチルホルムアミド−三塩化硫黄試薬（１，０Ｍ溶液４．２　ｍＱ 、　４．２ミリモル）をジメチルホルムアミド５　ｍＱに溶解した調製例５から のカルボネート・シス−（±）−３−（２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ−４−チアゾリル）　−（Ｚ）　−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシ イミノアセトアミド〕−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−（（メトキシ カルボニル）オキシメチルツー２−アゼチジノン（８）１．４１０　ｇ　（２， １０ミＩＪモル）の溶液を加える。室温で３時間後、薄層クロマトグラフィー（ クロロホルム−゛メタノール、２：１）はカルボネート（８）の不存在を示す。

反応混合物を０．５　Ｍ−塩基性のリン酸二水素カリウム溶液５００耐中に注ぐ 。この溶液を二塩化メチレン１００ｍＱで２回抽出する。硫酸水素テトラブチル アンモニウム１．４２５ｇを該二塩化メチレン溶液に加える。溶液を水５０ｍＱ で洗浄し、乾燥し、濃縮する。固体の残渣が残る。この物質を二塩化メチレン１ ２ｍｆｆ１に溶解する。水浴中で攪拌しながらトリフルオロ酢酸１５ｍＱを滴下 する。核酸の添加に続き、反応混合物を室温で０．５時間攪拌する。該混合物を 真空下で濃縮する。

残渣を無水エーテル５０ｍｆｌでトリチュレートする。ｒ過により沈殿を集め、 乾燥する。この固体を水３０ｍＱに溶解し、沖過によって清澄とする。炉液をダ ウエックス５０　（Ｋ＋）の３０ｍＱ・カラムに通し、該カラムを水で洗浄する 。前記の表記塩を含有するフラクションを合し、　ＨＰ−２０樹脂の１５０ｍＱ カラムを通す。該カラムを水４５０ｍ１．続いて１０％水性アセトン３００ｍｆ ｆ１および２０％水性アセトン３００ｍＱで溶出する。１２．５ｍｍのペーパー ディスクをひたし、クレブシェラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎ ｅｕｍｏｎｉａｅ　）で接種した寒天トレイ上、にスポットをうつ゛ことにより フラクションをモニターする。その抑制ゾーンのサイズに基づいてフラクション を合する。フラクションを凍結乾燥する。

１３ＣＮＭＲ（Ｄ２０）δ５６．８　、５７．７　、５８．８　；　６５．５　 ニア４．２；　１１４．４，１４２：　１５７，１６６．１６９゜Ｃ１３Ｈ１４ に２Ｎ５ｏ１□Ｓ２　として計算したＣＭ−＋Ｋ）”　０ＦＡＢ　の正確な質量 ：５５７．９４０５実測値：　５５７．９４０５実測値：　５５７．９４１０゜ 実質的に実施例１に記載した如き適当な反応体および方法を用いて同様に、以下 の化合物を形成する。

シス−（±）−３−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−メチル −１−カルボキシ）エトキシイミノアセトアミド）−４−［（メトキシカルボニ ル）オキシメチル］−２−オキシー１−アゼチジンスルホン酸、カリウム塩 １３ＣＮＭＲ（Ｄ２０）δ２３．９９　：　５６．４５　：　５７．２５　；５ ８．５５；　６５．１２；　８５．４７；　１１２．５０，１４３．３８　。

１６２；　１４８．４５；　１５６．５６，１６４．６６．１７１．６７゜１７ ８、１１゜ シス−（±）−３−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２，−（ カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−４−［（フェノキシカルボニル）オ キシメチルツー２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸、１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ６）δ５５．４　、５５．５　；　６５．４　ニア０；　１２１．１，１ ２６．０，１２９．５゜シス−（±）−３−（２−（２−アミノ−４−チアゾリ ル）　−（Ｚ）　−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−４−［（メ トキシエトキシカルボニル）オキシメチルツー２−オキソ−１−アゼチジンスル ホン酸、カリウム塩 １３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５５．７１，５８．０３；６５．１７゜６６ ．６８．６９．５０　、７４　：　他の線は不明瞭。（Ｍ・十Ｋ）＋Ｃ１５Ｈ１ ８Ｎ５０１□Ｓ２に２　として計算したＦＡＢの正確な質量：　６０１．９６６ ７、実測値：　６０１．９６７８シス−（±）−３−（２−（２−アミノ−４− チアゾリル）　−（Ｚ）　−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド） −４−（（ホルミルアミノエトキシカルボニル）オキシメチル〕−２−オキシー １−アゼチジンスルホン酸 １３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ５５．８６　、５６．２２　、６４．２４ ゜６５．０５．７３．２５，１１９．１５，１４２．８３，１５４．８８゜１６ １．９６，１６８．３４，１７３．１２゜ＦＡＢマススペクトルはｍ／２６１５ で〔Ｍ・十Ｋ〕　を示す。

シス−（±）−３−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）　−（Ｚ）　−２− （カルボキシメトキシイミノアセトアミド））−４−（（クロロエトキシカルボ ニル）オキシメチルツー２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸 １３ＣＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−δ６）δ５５．４　、５５．８　、６４．８　。

６７．５，６７．７，７１．２，１０９．７，１１１．４，１１９．２゜１２４ ．７，１３３．９．１４５．９，１６０．１．１６１．６．１７０．５゜Ｃ１４ Ｈ１７”Ｎ５０１□Ｓ２　として計算したＣＭ、＋Ｈ’）十のＦＡＢの正確な質 量：５３０．０６５４　実測値：５３０．００７４シス−（±）−３−［２−（ ２−アミノ−４−チアゾリル）　−（Ｚ）　−２−（カルボキシメトキシイミノ アセトアミド））−４−［（アミノエトキシカルボニル）オキシメチル〕−２− オキシー１−アゼチジンスルホン酸 １３ＣＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−δ６）δ３８．２　、５５．９　、６４．３　。

６５．６．７０．８，１１０．３，１４２．２，１４６．５，１４９．９゜１５ ３．８　、１６２．０　、１６２．２　、１６８．６　、１７１．０　。

’Ｉ　４Ｈ１９Ｎ６０１□Ｓ２　として計算した〔Ｍ・十Ｈ）＋のＦＡＢ　’の 正確な質量：５１１．０５５３　実測値：　５１１．０５７７゜シス−（±）− ３−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）　−（Ｚ）　−２−（カルボキシメ トキシイミノアセトアミド））−４−（（カルバモイルオキシエトキシカルボニ ル）オキシメチル〕−２−オキソー１−アゼチジンスルホン酸 １３ＣＮＭＲ（Ｍ、ｅ２’ＳＯ−δ６）δ５５．７　、５５．８　、６１．５　 。

６４．８．６６．５，７１．２，１１１．４，１３４．９，１４６．５゜１５４ ．２　、１５６．５　、１６０．４　、１６１．７　、１６９．８　、１７０． ６゜Ｃ１５Ｈ１９Ｎ６０□３Ｓ２　として計算した〔Ｍ・＋Ｈ〕＋のＦＡＢの正 確な質量：５５５．０４５１　実測値：５５５．０４７５シス−（±）−３−（ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）　−（Ｚ）　−２−（カルボキシメトキシ イミノアセトアミド））−４−［（ｉ−プロポキシカルボニル）オキシメチル〕 −２−オキシー１−アゼチジンスルホン酸 １３ＣＮＭＲ（Ｍｅ２Ｓｏ−δ６）δ２１．６　、５５．６　、５５．８　。

６４．１　、７０．９　、７１．９゜Ｃ１５Ｈ２ｏＮ５０□１Ｓ２としで計算し た〔Ｍ・十Ｈ）＋のＦＡＢ　の正確な質量：５１０．０６０１実測値：　５１０ ．０５９６ 実施例２　シス−（±）−３−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）　−（Ｚ ）　−２−メトキシイミノアセトアミド）−４−［（メトキシカルボニル）オキ シメチルツー２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸、カリウム塩 ジメチルホルムアミド６、３　ｍＱ中の調製例５からのシス−（±）−３−（２ −（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）　−（Ｚ）　−２− （ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシイミノアセトアミド）−１−（ｔ−ブチル ジメチル）シリル−４−〔（メトキシカルボニル）オキシメチル〕−２−アゼチ ジノン（８）１．８３３ｇ（２，５７ミリモル）の部分溶液にジメチルホルムア ミド−三酸化硫黄試薬５．１４ｍｆｉ（５，１４ミリモル）を加える。３０分後 、薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノールｈ１０：１）はカルボネ ート（８）の不存在を示す。反応混合物を０．５　Ｍ−塩基性リン酸二水素カリ ウム溶液４８０ｍＱ中に注ぐ。硫酸水素テトラブチルアンモニウム１．７５ｇ（ ５，１５ミリモル）を加える。水性溶液を二塩化メチレン１２５　ｍＲで４回抽 出する。合した抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣を７０％ギ酸’ ３６ｍＱに溶解する。室温で４５分後、真空下で溶液を蒸発させる。残渣に水を 加え、再び溶媒を蒸発させる。残渣を水３８．５　ｍＱと共に数分間加温する。

溶液を押退して少量のガム状残渣を除去する。ｒ液をダウエックス５０（Ｋ＋） 樹脂の３８．５ｄカラムを通す。該カラムを水中で洗浄する。表記のモノバクタ ム（実施例２）を含有するフラクションを一晩冷蔵庫に入れ、その間に結晶が沈 殿する。これらを集め乾燥する。

ＣＮＭＲ（Ｍｅ２Ｓｏ−δ６）　δ５５．１　、５５．１　、５５．９　：６３ ．４：　６４．７：１１１．０．１３２．９，１６０．１：　１４４．３　：１ ５４．９，１６１．８，１７０．４゜結晶の押退からの母液をＨＰ−２０樹脂の １９０　ｎ！ｉカラムを通すことにより実施例２の追加量が得られる。

該樹脂を水’５７０ｍＱ、続いて１０％水性アセトン３８０ｍＱおよび２０％水 性アセトン３８０ｍｄ！で溶出する。前記した如くフラクションをモニターし、 合し、次いで凍結乾燥する。

実質的に実施例２に記載した如き適当な反応体および方法を用いて同様に、以下 の化合物を形成する。

シス−（±）　−ａ　−ＣＤ　（−）　−（α）−（４−エチル−２，３−ジオ キソ−１−ピペリジノカルボニルアミノ）フェニルアセトアミド）−４−（（メ トキシカルボニル）オキシメチルツー２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸、 カリウム塩 １３ＣＮＭＲ（Ｄ２０）δ１２．５９　；　４２．０５　：　４４．６８．４４ ．８３；　５７．０５　：　５８．０１　、５８．９０　、５９．０８　、６０ ．４５　、６５．６７；　１２８．６−１３０．４ 実施例３　シス−（＋）　−３−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）　−（ Ｚ）　−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−４−（（メトキシカル ボニル）オキシメチル〕−２−オキシー１−アゼチジンスルホン酸、カリウム塩 シス−（±）−３−ベンジルオキシカルボキサミド−４−メトキシカルボニル− １−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−アゼチジノンのエナンチオマーヲ分 割することによって光学的活性な表記の化合物が得られる。ケミカル・アンド・ ファルマシューテイカル・ブレチン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　 ）３２　：　２６４６〜２６５９（１９８４）。テトラヒドロフラン５００　ｍ ｌ中のこのラセミ体混合物２０７．３　ｇ　（０，４８モル）に室温にてパラジ ウム−ブラック７８．５ｇを加える。１気圧の水素ガス下で水添分解反応を行う 。反応混合物にトルエン１００ｍＱを加え、１５分間攪拌する。濾過によって触 媒を除去し、テトラヒドロフランで数回洗浄する。溶媒を蒸発させてシス−（± ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−メトキシカルボニル−３−アミ ノ−２−アゼチジノンを得る。

前記のアミノアゼチジノンをアセトニトリル３リツトルに溶解し、攪拌しながら （＋）−ジーｐ−）ルオイルーＤ−酒石酸２００ｇ（０，５モル）を加える。溶 液を加温して溶解させ、放置して室温まで冷却する。次いで、固体の沈殿を濾過 によって集め、氷冷アセトニトリルで洗浄する。該固体をアセトニトリル３リツ トルから再結晶してシス−（＋）　−１−（２、４−ジメトキシベンジル）−４ −メトキシカルボニル−３−アミノ−２−アゼチジノンの酒石酸塩を得る。

次いで、前記の塩をＯ・℃にてテトラヒドロフラン１リツトルおよび水４００ｍ Ｑに溶解する。攪拌しながら炭酸水素ナトリウム３４．９ｇ（０，４１モル）お よびクロロキ酸ベンジル２６．０ｍｆｉ（０，２３モル）ヲ加エル。

０℃で１時間後、反応混合物を室温まで加温し１次いで３０分間攪拌する。次い で１反応混合物を減圧下で濃縮し、水性残渣を酢酸エチル３リツトルおよび水１ リットルで希釈する。有機層を採取し、水性層を酢酸エチル５００　ｍｆｆ１で 再び洗浄する。有機層を合し、２％水性炭素水素す）　ＩＪウム、ＩＮＨＣ＋、 食塩水、および２％水性炭酸水素ナトリウム（各々５００ｍＱ）で連続的に洗浄 する。次いで、有機層を硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得 られた物質をエーテルでトリチュレートして所望するエナンチオマー、シス−（ ＋）−３−ベンジルオキシカルボキサミド−４−メトキシカルボニル−１−（２ ，４−ジメトキシベンジル）−２−アゼチジノンを得る。前記のエナンチオマー ーを０℃にてアセトニトリル中で硝酸第２セリウムアンモニウムで処理してシス −（＋）−４−メトキシカルボニル−２−オキジー３−（（（フェニルメトキシ ）カルボニル〕アミノ〕−１−アゼチジノンを得る。

次いで、方法１で開始するシス−（±）−３−（２−（２−アミノ−４−チアゾ リル）　−（Ｚ）　−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド）−４−（（ メトキシカルボニル）オキシメチル〕−２−オキソー１−アゼチジンスルホン酸 、カリウム塩の調製について記載したのと同一の条件下で該エナンチオマーを反 応させ、該４−メトキシカルボニル−２−オキソ−３−（（フェニルメトキシ） カルボニル〕アミノ〕−１−アゼチジン（１）を１−（ｔ−ブチルジメチル）シ リル−３−〔（２−（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−４−メトキシ カルボニル−２−アゼチジノン（２）または前記したトリイソプロピルまたはｔ −ブチルジフェニルシリルの如きＮ−１シリル置換同族体に変換する。

第１表　抗菌ｉｎ　ｖｉｔｒｏテスト 生物体名　ＵＣ＃１　最小抑制濃度 エンテロバクタ−・クロアカニ　９３８１　１２８　＞６４（Ｅｎｔｅｒｏｂａ ｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ）エンテロバクタ−・クロアカニ　９３８２　０．５ 　１（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ　）クレブシェラ・ニューモ ニエ　９３８３　０．５　１６（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ 　）クレブシェラ・ニューモニエ　９３８４　０．１２５　０．２５（Ｋｌｅｂ ｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　）エシェリヒア・コリ　９３７９　＜０ ．０６　０．１２５（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　）エシェリヒア・コ リ　９３８０　１　１（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　）スタフィロコッ カス・アウレウス　６６７５　＞　１２８　＞　６４（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ ｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　）スタフィロコッカス・アウレウス　３６６５　＞１２ ８　＞６４（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　）スタフィロコッ カス・アウレウス　６６８５　＞１２８　＞６４（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ ｓ　ａｕｒｅｕｓ　）ストレプトコッカス・ピオゲネス　１５２　８　０．５（ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ　）ストレプトコッカス・ニュ ーモニエ　４１　３２　４（５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ｅ　）ストレプトコッカス・フェカリス　６９４　＞　１２８　＞　６４（Ｓｔ ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ　）エシェリヒア・コリ　３１１　 ０．２５　０．５（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　）クレブシェラ・ニュ ーモニエ　５Ｂ　０．１２５　０．２５（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅ＋Ｊｍ ｏｎｉａｅ　）シュードモナス・アエルギノーサ９１９１　１６　３２（Ｐｓｅ ｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　）シュードモナス・アエルギノーザ 　６４３２　０．５　＞６４（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ 　）セラチア・マルセセンス　６８８８　０．５　２（Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａ ｒｃｅｓｃｅｎｓ　）サイトロバクター・フレンデイ−３５０７０，２５０，５ （Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ　ｆｒｅｕｎｄｉｉ　）１ＵＣはアップジョン社の登 録商標である。

２化合物Ａはシス−（±）−３−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）　−（ Ｚ）　−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−４Ｌ（（メトキシカル ボニル）オキシメチル〕−２−オキシー１−アゼチジンスルホン酸、カリウム塩 であり：および化合物Ｂはシス−（±）−３−［２−（２−アミノ−４−チアゾ リル）　−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド）−４−［（メトキシカル ボニル）オキシメチル］−２−オキソー１−アゼチジンスルホン酸、カリウム塩 である。

式 ％式％ 国際調査報告 入ＮＮＥＸ　Ｔｏ　ｆＨＥ　ＩＮＴＥＲ）ＩＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥ ＦＯＲＴ　ＯＮ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式，化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 Ｒ１はカルボン酸由来のアシル基であり：Ａはスルホ、ホスホノまたは（Ｃ１− Ｃ４）アルキルもしくはフェニルで置換されたトリ置換シリル基のいずれかであ り； Ｒ２は、 ａ．（Ｃ１−Ｃ８）アルキル； ｂ．（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル； ｃ．（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル； ｄ．（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル； ｅ．（Ｃ６−Ｃ８）アリール； ｆ．（Ｃ５−Ｃ１２）アラルキル；およびｇ．複素環基； ここに、（ａ）から（ｇ）を通じて各メンバーはメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲ ン、ニトロ、およびＲ１０が水素またはアルキル（Ｃ１−Ｃ４）であってＲ１１ が水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）またはアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）である−Ｎ（ Ｒ１０）（Ｒ１１）より成る群から選択される１ないし４個の置換基で置換され ていてよいが、Ｒ１１がアルコキシである場合、Ｒ１０は水素でなければならな い；および、 ｈ．ｎが１ないし４であってＸはＲ３が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２ −Ｃ３）アルコキシアルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）アルキルカルボニルより成る 群から選択される−〇Ｒ３であるかあるいはＸは（Ｃ２−Ｃ４）アルキルカルボ ニルアミノである（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｘ；より成る群から選択される〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. ２．Ｒ２が、 ａ．（Ｃ１−Ｃ８）アルキル； ｂ．（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル； ｃ．（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル； ｄ．（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル； ｅ．（Ｃ６−Ｃ８）アリール；ｆ．（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル；およびｇ．複 素環基； ここに、（ａ）から（ｇ）を通じて該群の各メンバーはメトキシ、ヒドロキシ、 ニトロ、ハロゲン、およびＲ１０が水素またはアルキル（Ｃ１−Ｃ４）であって Ｒ１１が水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）またはアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）である −Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）より成る群から選択される１ないし４個の置換基によ って置換されていてよいが、Ｒ１１がアルコキシである場合、Ｒ１０は水素でな ければならない； より成る群から選択される前記第１項の化合物。
3. ３．Ｒ２が（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｘである前記第１項の化合物。
4. ４．Ｒ１が式： ▲数式，化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル；（Ｃ３− Ｃ４）アルキニル；および「置換された」という語が次の基、アミノ、アジド、 カルボキシ、クロロ、ブロモ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ４） アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび（ Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオの１ないし３個のメンバ−を言う置換された（Ｃｌ− Ｃ４）アルキルより成る群から選択され；ここに、Ｒ５は水素、ｔ−ブトキシカ ルボニル、フエニルメトキシカルボニル、およびトリフェニルメチルより成る群 から選択され；および、 ここに、該置換オキシムはシン（Ｚ）立体配置である〕で示されるものである前 記第１項の化合物。
5. ５．３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−カルボキシメト キシイミノアセトアミド〕−４−〔（メトキシカルボニル）オキシメチル〕−２ −オキソ−１−アゼチジンスルホン酸およびそのカリウム塩； ３−〔２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ ド〕−４−〔（メトキシカルボニル）オキシメチル〕−２−オキソ−１−アゼチ ジンスルホン酸およびそのカリウム塩；３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリ ル）−（Ｚ）−２−（１−メチル−１−カルボキシエトキシイミノ）アセトアミ ド〕−４−〔（メトキシカルボニル）オキシメチル〕−２−オキソ−１−アゼチ ジンスルホン酸およびそのカリウム塩； ３−〔Ｄ（−）−（α）−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペリジノカ ルボニルアミノ）フェニルアセトアミド〕−４−〔（メトキシカルボニル）オキ シメチル〕−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸およびそのカリウム塩； ３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−カルボキシメトキシ イミノアセトアミド〕−４−〔（フェノキシカルボニル）オキシメチル〕−２− オキソ−１−アゼチジンスルホン酸およびそのカリウム塩； ３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−カルボキシメトキシ イミノアセトアミド〕−４−〔（メトキシエトキシカルボニル）オキシメチル〕 −２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸およびそのカリウム塩； ３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−カルボキシメトキシ イミノアセトアミド〕−４−〔（ホルミルアミノエトキシカルボニル）オキシメ チル〕−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸およびそのカリウム塩； ３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（カルボキシメトキ シイミノアセトアミド）〕−４−〔（クロロエトキシカルボニル）オキシメチル 〕−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸；３−〔２−（２−アミノ−４−チ アゾリル）−（Ｚ）−２−（カルボキシメトキシイミノアセトアミド）〕−４− 〔（アミノエトキシカルボニルオキシメチル〕−２−オキソ−２−アゼチジンス ルホン酸；３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（カルボ キシメトキシイミノァセトアミド）〕−４−〔（カルバモイルオキシエトキシカ ルボニル）オキシメチル〕−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸；および ３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（カルボキシメトキ シイミノアセトアミド）〕−４−〔（ｉ−プロポキシカルボニル）オキシメチル 〕−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸のＣ−３およびＣ−４シス異性体よ り成る群から選択される前記第４項の化合物。
6. ６．炭素中心３および４に関する絶対立体配置が３（Ｓ）、４（Ｓ）である前記 第５項の化合物。
7. ７．（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２ −カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−４−〔（メトキシカルボニル）オ キシメチル〕−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸およびそのカリウム塩； （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−メ トキシイミノアセトアミド〕−４−〔（メトキシカルボニル）オキシメチル〕− ２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸およびそのカリウム塩； （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−〔 カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−４−〔（アミノエトキシカルボニル オキシメチル〕−２−オキソ−２−アゼチジンスルホン酸および （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−〔 カルボキシメトキシイミノァセトアミド〕−４−〔（カルバモイルオキシエトキ シカルボニル）オキシメチル〕−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸 より成る群から選択される前記第６項の化合物。
8. ８．１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−〔（メトキシカルボニル）オキシ メチル〕−３−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジ ノン； ３−〔２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）− ２−（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシイミノアセトアミド〕−１−（ｔ−ブ チルジメチル）シリル−４−〔（メトキシカルボニル）オキシメチル〕−２−ア ゼチジノン；１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−〔（メトキシカルボニル ）オキシメチル〕−３−〔２−（２−トリフェニルメチルアミノ−４−チアゾリ ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−アゼチジノン； １−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−〔（メトキシカルボニル）オキシメチ ル〕−３−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−〔１−メチル −１−（ｔ−ブトキシカルボニル）〕エトキシイミノアセトアミド〕−２−アゼ チジノン； １−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔Ｄ（一）−α−（４−エチル−２， ３−ジオキソ−１−ピペリジノカルボニルアミノ）フェニルアセトアミド−４− （メトキシカルボニル）オキシメチル〕−２−アゼチジノン； ３−〔２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）− ２−（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシイミノアセトアミド〕−１−（ｔ−ブ チルジメチル）シリル−４−〔（フェノキシカルボニル）オキシメチル〕−２− アゼチジノン；３−〔２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリ ル−イル）−（Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシイミノアセトア ミド−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−メトキシエトキシカルボニル） オキシメチル〕−２−アゼチジノン；１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４− 〔（フェノキシカルボニル）オキシメチル〕−３−〔〔（フェニルメトキシ）カ ルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジノン； １−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−〔（メトキシエトキシカルボニル）オ キシメチル〕−３−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼ チジノン； １−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−〔（ホルミルアミノエトキシカルボニ ル）オキシメチル〕−３−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２ −アゼチジノン； １−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−〔（メトキシカルボニル）オキシメチ ル〕−３−〔２−（２−トリフェニルメチルアミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ） −２−〔１−メチル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）〕−エトキシイミノアセ トアミド〕−２−アゼチジノン； １−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−〔（クロロエトキシカルボニル）オキ シメチル〕−３−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチ ジノン； ３−〔２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）− ２−（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシイミノアセトアミド〕−１−（ｔ−ブ チルジメチル）シリル−４−〔（クロロエトキシカルボニル）オキシメチル〕− ２−アゼチジノン；１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−〔（ｔ−ブトキシ カルボニルアミノエトキシカルボニル）オキシメチル〕−３−〔〔（フェニルメ トキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチジノン； ３−〔２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）− ２−（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシイミノアセトアミド〕−１−（ｔ−ブ チルジメチル）シリル−４−〔（ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシカルボ ニル）オキシメチル〕−２−アゼチジノン； １−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−〔（カルバモイルオキシエトキシカル ボニル）オキシメチル〕−３−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕 −２−アゼチジノン； ３−〔２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）− ２−（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシイミノアセトアミド〕−１−（ｔ−ブ チルジメチル）シリル−４−〔（カルバモイルオキシエトキシカルボニル）オキ シメチル〕−２−アゼチジノン； １−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−４−〔（ｉ−プロポキシカルボニル）オキ シメチル〕−３−〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−アゼチ ジノン；および ３−〔２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）− ２−（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシイミノアゼトアミド〕−１−（ｔ−ブ チルジメチル）シリル−４−〔（ｉ−プロポキシカルボニル）オキシメチル〕− ２−アゼチジノンのＣ−３およびＣ−４シス異性体より成る群から選択される前 記第１項の化合物。
9. ９．炭素中心３および４に関する絶対立体配置が３（Ｓ）、４（Ｓ）である前記 第８項の化合物。
10. １０．式： ▲数式，化学式、表等があります▼ＩＩＩ〔式中、Ａはアルキル（Ｃ１−Ｃ４） またはフェニルで置換されたトリ置換シリル基であり；およびＲ１は後記で定義 するのと同じ〕 で示される化合物を変換することによる式：▲数式，化学式、表等があります▼ Ｉ 〔式中、 Ｒ１はカルボン酸由来のアシル基であり；Ａはスルホ、ホスホノまたはアルキル （Ｃ１−Ｃ４）もしくはフェニルで置換されたトリ置換シリル基のいずれかであ り；および Ｒ２は ａ．（Ｃ１−Ｃ８）アルキル； ｂ．（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル； ｃ．（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル； ｄ．（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル； ｅ．（Ｃ６−Ｃ８）アリール； ｆ．（Ｃ６−Ｃ１２）アラルキル；および、ｇ．複素環基； ここに、（ａ）から（ｇ）を通じての各メンバーはメトキシ、ヒドロキシ、ハロ ゲン、ニトロ、およびＲ１０が水素またはアルキル（Ｃ１−Ｃ４）であってＲ１ １が水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）またはアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）である−Ｎ （Ｒ１０）（Ｒ１１）より成る群から選択される１ないし４個の置換基によって 置換されていてよいが、Ｒ１１がアルコキシである場合、Ｒ１０は水素でなけれ ばならないものとする；および ｈ．ｎが１ないし４であってＸはＲ３が水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコ キシアルキル（Ｃ２−Ｃ３）およびアルキルカルボニル（Ｃ２−Ｃ４）より成る 群から選択される−ＯＲ３であるかまたはＸはアルキルカルボニルアミノ（Ｃ２ −Ｃ４）である−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｘ；より成る群から選択される〕 を有する化合物の製造方法。
11. １１．式ＩＩＩの化合物を式ＣｌＣ（Ｏ）ＯＲ２のクロロギ酸エステルで処理す ることによって式Ｉの化合物に変換する前記第１０項の方法。
12. １２．式ＩＩＩの化合物を（１）対応するクロロギ酸塩に変換し、（２）Ｒ２Ｏ Ｈを工程（１）で形成される該化合物に加えて式Ｉの化合物を形成する前記第１ ０項の方法。