JPS6056989A - β−ラクタム抗バクテリア剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、β−ラクタム抗バクテリア剤の新規な族、こ
のような抗バクテリア剤の合成法およびその製造におい
て有用な中間体、およびこのような化合物の抗バクテリ
ア剤としての使用に関する。

さらに詳しくは、本発明は、置換された単環成のＮ−ホ
スフィニルカルバモイルβ−ラクタム誘導体に関する。

本発明のβ−ラクタム抗バクテリア剤の新規な族は、式 式中、 Ｚｌは基−０Ｒ１、−ＮＲ”Ｒ４または一５Ｒ”であシ
１ Ｚｌは基−ＯＲ”　、−ＮＲ”Ｒ４または一５Ｒ＠であ
シ； Ｒ１およびＲ１は、同一であるかまたは相異ることがで
き、そして各々Ｈ１低級アルキル、アラルキル、アリー
ルまたはへテロアリールを表わし； Ｒ８およびＲ４は、同一であるかまたは相異ることがで
き、そして各々Ｈ１低級アルキル、アラルキル、アリー
ルまたはヘテロアリールを表わし： Ｒ３およびＲ６は、同一である°かまたは相異ることが
でき、そして各々Ｈ１低級アルキル、アラルキ〃、アリ
ールまたはヘテロアリールを表わし； Ｒ７はＨ１低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニ
ルであり； Ｒ６はアフルである； の化合物を包含する。

また、本発明は式１の化合物の製薬学的に許容されうる
塩を包含すると考えられる。本発明によシ提供される塩
の例は、塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩、例えば
、ナトリウム塩およびカリウム塩、アンモニウム塩、ア
ルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩、有機塩基と
の塩、例えばアミンとの塩（例えば、Ｎ−エチルピペリ
ジン、ジ゛ プロカイン、慎ンジルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエ
チルエチレンジアミン、アルキルアミンまたはジアルキ
ルアミンとの塩）およびアミノ酸との塩（例えば、アル
ギニンまたはリジンとの塩）である。

本明細書中で使用する「低級アルキル」という用語は、
１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖
状および分枝鎖状の炭化水素基を意味し、前記炭化水素
基は置換されているかまたは置換されておらず、例えば
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、第三ブチ
ルなどであることができる。

この明細書中で使用する「低級アルコキシ」という用語
は、アルキル置換基が上に定義した低級アルキルである
アルコキシ基を意味する。低級アルコキシ基の例は、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシなどである。

この明細書中で使用する「低級アルコキシカルボニル」
という用語は、アルキル置換基が上に定義した低級アル
キルであるアルコキシカルボニル基を意味する。低級ア
ルコキシカルボニル基の例は、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニルなどである。

この明細書中で使用する「アラルキル」という用語は、
１個またはそれ以上のアリール基または置換アリール基
によシ置換された低級アルキル残基、例工ば、フェニル
メチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニル
イソプロピル、フェニル第三ブチル、ヒドロキシフェニ
ルメチルナトからなる群を意味する。

この明細書中で使用する「アリール」という用語は、置
換されているかまたは置換されていない炭素環式芳香族
基、例えば、フェニル、ヒドロキシフェニル、トリル、
クロロフェニルナトヲ意味する。

この明細書中で使用する「ヘテロアリール」という用語
は、１１．２１．３または４個の窒素、憤素ｔたはイオ
ウ原子を含有する置換されているかまたは置換されてい
ない５，６または７員の複素環式環、例えば、チェニル
、フリル、ピロリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミ
ジニル、テトラゾリルガどを意味する。

「アシル」という用語は、この明細書中で使用するとき
、有機酸（すなわち、カルボン酸）からヒドロキシル基
の除去によりｅ導されたすべての有機基を意味しかつ包
含する。基Ｒ６は多くのアシル基のいずれか１つである
こともできるが、ある種のアシル基が好ましい。

アシル基の例は、過去において、β−ラクタム抗生物質
、例えば、６−アミノペニシリン酸および銹導体および
７−アミツセフアロスボラン酸および銹導体をアシル化
するために使用されてきたアシル基である；たとえば、
次の文献を参照；Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎａ　ａｎ
ｄ　ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ。

Ｆｌｙｎｎ編、Ａｃａｄｅｒｎｉｃ　ｐｒｅｓｓ　（１
９７２）。

ベルギー国特許８６６．０３８号（１９７８年１０月１
７日発行）、ベルギー国特許８６７．９９４号（１９７
８年１２月１１日発行）、京米国特許４，１５２．４３
２号（１９７９年５月１日発行）、米国特許式９７１．
７７８号（１９７６年７月２７日発行）および米国特許
４．１７２．１９．９号（１９７９年ｌθ月２３日発行
）。これらの参考文献の種々のアシル基を記載する部分
をそれらの引用を以ってこの明細書の記載に代える。ア
シル基の次のリストを「アシル」の例示のためにさらに
記載するが、「アシル」はこれらに限定されるものでは
ない。アシル基の例は次のとおυである：（α）式 エニルＩあるいは１または２以上のノ・ロゲン、シアノ
、ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオまたはシ
アノメチルチオ基で置換されたアルキルまたはアルケニ
ルである、 を有する脂肪族基。

（６）式 Ｒす または 式中、ｎは０．１．２−！または３であシ；Ｊ？１＠、
７？ＩＩおよびＲ鳳２の各々は独立に水素、ハロゲン、
ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアン、トリフルオロ
メチル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭
素原子のアルコキシまたはアミノメチルであシ；そして
Ｒ１１はアミノ、ヒドロキシル、カルボキシル恵塩、保
護されたカルボキシル、ホルミルオキシ、スルホ塩、ス
ルホアミノ塩、アジドまたはハロゲンであるζ・ を有する炭素環式芳香族基。

好ましい炭素環式芳香族アシル基は、弐〇 ＣＨ！Ｎｌｌ。

　ｔ　５ （Ｒ１″は好ましくはアミン基、ヒドロキシ基、または
カルボキシル塩またはスルホ塩である）および Ｒ” （Ｂｕｓは好ましくはアミノ基、ヒドロキシ基またはカ
ルボキシル塩またはスルホ塩である） を有するものを包含する。

（Ｃ）式 ％式％ 式中、答は０．１．２ｔたは３であり；Ｒ１１は上に定
義したとおりであり、そしてＲ１は１．２．３ｔたは４
（好ましくは１または２個）の窒素、酸素およびイオウ
原子を含有する５、６または７員の置換または未置換の
複素環式環である、 を有する複素芳香族基。複素環式環の例は、チェニル、
フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリ
ル、モルホリニル、ピリミジニルおよびテトラゾリルで
ある。置換基の例は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ
、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、１〜４個の炭
素原−子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルコ
キシである。

好ましい複素芳香族アシル基は、Ｒ１４が２−アミノ−
４−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロー４−チアゾリ
ル、４−アミノピリミジン−２−イル、２−アミノ−１
，３，４−チアジアゾリル−５−イル、２−チェニルま
たは２−フラニルでおる上の式の基を包含する。

（の式 ％式％ 式中、ＲＩＩは芳香族基（炭素環式芳香族基、例えば、
式 の基およびＲ′４の定義内に包含される複素芳香族基を
包含する）であシ；そしてＲ１’はアルキルまたは置換
アルキル（ここでアルキル基は１ｔたは２以上の）・ロ
ゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはメルカプト基で置
換されている）である、 を有する〔〔（４−置換−２，３−ル゛オキソー１−ビ
ペラジニル）−カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル
基。

（ｇ）式 ％式％ 式中、Ｒ１６は上に定義したとおシであシ、そしてＲ１
？は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ
カルボニル、アリールアミノカルボニル（すなわち、０
１ １ −に、！ｊＨ−Ｒ１“１゛ ここでＲ１１は上に定義したとおシである）または置換
アルキル（ここで置換基は１またけ２以上のハロゲン、
シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、
芳香族基（Ｒ■によシ定義されるよう々）、カルボキシ
ル（その塩を包含する）、アミド、アルコキシカルボニ
ル、フェニルメトキシカカルボニル、ジフェニルメトキ
シカルボニル、ヒドロキシアルコキシホスフィニル、ジ
ヒドロキシホスフィニル、ヒドロキシ（フェニルメトキ
シ）ホスフィニルまタハジアルコキシ本スフイニル置換
基で置換されている）である、 を有する（置換オキシイミノ）アセチル基。

０式 ％式％ 式中、ＲＩＩは上に定義したとおシであシ、そして７？
１ｍは アミン、アルキルアミノ、（シアノアルキル）アミノま
たはアシルアミノである、を有する（アシルアミノ）ア
リールアセチル基。

上の式の好ましい（アシルアミノ）アリールアセチル基
は、Ｒ１１がアミンまたはアシルアミノであるものであ
る。また、ＲＩＩがフェニルまたは２−チェニルである
基は好ましい。

（ｇ）式 式中、Ｂ１１は上に定義したとおシであシ、そしてＲＩ
″は水素、アルキルスルホニル、アリールメチレンアミ
ノ（すなわち、 −７ｉ＝ｃＨ−Ｒ″８、ここでＲＩ″拡上に定義したと
おルである）、Ｏ（式 ％式％ Ｒ１０は水素、アルキルまたはハロゲン置換アルキルで
ある）、芳香族基（上にＲ１”によシ定義したとおシで
ある）、アルキルまたは置換アルキル（ここでアルキル
基は１または２以のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ
またはメルカプト基である）である、 を有する〔〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル〕カルボニル〕アミン〕アリールアセチル基。

上の式の好ましい〔〔〔３−置換−２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕アリールアセチ
ル基は、Ｒ１１がフェニルまたは２−チェニルであるも
のを包含する。また、Ｒ′″が水素、メチルスルホニル
、フェニルメチン／アミノまたは２−フルメチレンアミ
ノである基が好ましい。

式Ｉの化合物はβ−２クタム環の位置３の炭素原子にキ
ラル中心（ｃｈｉｒａｌ　ｃｅｎｔｌｌｅｔｒ　）　を
有することが観察されるであろう。本発明に包含される
化合物において、位Ｉ３のキシル炭素原子の立体配置は
天然に産出するペニシリン、例えばペニシリンＧ中の位
置６の炭素原子および天然に産出するセファロスポリン
、例えば七７アロスボリンＣ中の位置７の炭素原子の立
体配置と同一である。約束に従ル）、弐！の化合物中の
位置３の炭素原子のこの立体配置を「Ｓ」立体配置と表
示する。

式１のＳおよびＲの異性体混合物、例えばう七ミ体混合
物も本発明の範囲内であると考えられる。

位置４の炭素原子の置換基である基ｐｔは、位置３の炭
素原子へ結合するアシルアミノ基に関してシスまたはト
ランスであることができる。

本発明によるβ−化合物は、グラム陰性およびグラム陽
性の両者のバクテリアの広いスペクトルに対して活性を
有する。

本発明の化合物は、哺乳動物の種、例えば家畜（例えば
、イヌ、ネコ、クシ、ウマなど）およびヒトにおけるバ
クテリア性感染（尿路の感染および呼吸器の感染を包含
する）を防除するための薬剤として使用することができ
る。

哺乳動物における／くクチリア性感染を防除するために
、本発明の化合物は投与を必要とする哺乳動物に約１．
４岬／ｋｌ／日〜約３５０り／ゆ７日、好ましくは約１
４η／ｋｌ／日〜約１００■／に９／日の量で投与する
ことができる。感染部位ヘヘニシリ／およびセファロス
ポリンを放出するために従来用いられてきている投与の
すべての方法を、本発明のβ−ラクタムの新規な族につ
いて使用することができゐ。このような投与法は、経口
的、静脈内、筋肉内の投与法および生薬としての投与法
を包含すす。

式Ｉの化合物は、出発物質として、式 式中、Ｑは既知の保護基、例えば、ベンジルオキシカル
ボニル（ＣＢＺ）ｌたは ｔａｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＱＣ）であ
り、そしてＲ７は上に定義したとおりである、 の既知の化合物を使用する次の一般的合成法に従い製造
することができる。式冨の便利な合成法は、Ｆｌｏｙｄ
　ａｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ＃ｒｎ、、４７、（
１９８２）５１６Ｇ−７および欧州特許第６ａ７８６号
、第２３−２４行に記載されている。

初めに、アミノ保護基を既知の方法で、例えば、ＣＢＺ
の場合には、炭素担持パツジクムの存在下め水素化によ
シ、そしてｔ−ＢＯＣの場合には、トリフルオロ酢酸の
ような酸の存在下の加水分解によシ除去して、式 の中間体を生成し、好ましくは単離せず、その場で反応
させる。

次に、式菖の化合物をカルボン酸（Ｒａを誘導する）ま
たはその活性誘導体、例えば耐応する酸ハライドと、既
知の方法に従い反応させて、式の化合物４を生成するこ
とによシ、所望の置換基Ｒｓを導へする。

次に、中間体ｙを、既知の方法に従い、ジクロロ東ホス
フィニルインシアネートと縮合させて式の化合物を生成
する。この縮合は好適にはアセトニトリル、テトラヒド
ロ７ラン、塩化メチレン、ｐ−ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド、クロロホルム外どのような溶媒中で、約−
７０℃〜８０℃、好ましくは約−１０℃〜３０℃のｆＩ
Ｘ閂の温度において実施する。

ＺｌがＺｌと同一である式■の所望の化合物の場合にお
いて、式Ｖの化合物を次に適当な親核性物質、例えば水
、アルコール、チオール、アンモニア、第一アミンまた
は第二アミンと反応させて生成物を生成させる。この親
核性物質は、β−２クタム官能基と反応性である場合、
例えばジメチルアミンである場合を除いて、好適には過
剰量でで添加する。この親核性物質は、β−ラクタム官
能基と反応性である場合、２モル当量の量で使用すべき
である。この反応は好適には塩基、例えばトリエチルア
ミンまたはピリジンの存在下に、式Ｖの化合物と反応さ
せる試薬に依存して、約−７８℃〜３０℃の範囲の温度
において実施する。

この反応に使用する溶媒は中間体■の前述の縮合におい
て有用な溶媒であることができ、好ましくは、このそれ
以上の反応はその場で中間体の縮合反応に使用したのと
同一の溶媒の存在下で実施する。適当なアルコールは、
例えは、メタノールまたはエタノールである。適当外チ
オールは、例えば、メタンチオールまたはエタンチオー
ルであることができる。適当なアミンは、例えば、メチ
ルアミンまたはジメチルアミンであることができる。

ＺｌがＺｔと同一でない：１４自、式■の化合物をまず
ほぼ等モル量の適当なアルコール、−置換もしくは二置
換アミン、またはチオール反応させて第１Ｚ基を導入す
る。次に、上で生成された中間体を水、または適当なア
ルゴール、チオールまたは一置換もしくは二置換アミン
とさらに反応させることによシ、他方のＺ基を導入する
。ここで用いる反応条件は、ＺｌがＺｌと同一である場
合の前述の条件と同一である。同様に、アルコール、チ
オールおよびアミンは前述のものと同一であることがで
きる。必要に応じて、生成物をクロマトグラフィーによ
シ精製することができる。

さらに別法として、Ｚｌが２３と同一であルがつＺｌが
アルコキシである場合、式ｙの中間体は１ ｌ イソシアネートの合成はＮαｒｂｕｔ、７　＄　Ｄａｒ
−ｋａａｈ、Ｇ、１．、ＺＡ、０ｂｓｈｃｈ、Ｋｈｉｍ
、。

３８（１９６８）１３２１−４に記載されている）と縮
合させることができる。次いで得られる縮合生成物をさ
らに水、アルコール、チオールまたはアミンと反応させ
て、次の反応式１中に例示されているように１最終生成
物を生成させることができる。ここで再び、反応条件、
溶媒、アルコール、チオールおよびアミンは、２％が２
１と同一である場合に関して前述の条件と同一であるこ
とができる。

他の別の合成法において、基Ｚ１およびＺ３をインシア
ネート反応成分中に導入した後、弐■の中間体と縮合さ
せる。

こうして、弐Ｉの化合物は、弐■の化合物を弐〇 の化合物と反応させることによって製造することができ
る。この反応は好適には非プロトン溶媒、例えば塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン、Ｐ−ジオキサン、アセト
ニトリル、ジメトキシェ米タン、ジメチルホルムアミド
など中で、約−２０”０〜８０℃の範囲の温度において
実施する。式■のイソシアネ、−トは一般に既知であシ
、例えば、ｆ（ｒａａｓｏｖ　ｅｔ　ａｌ、、Ｚｈｕｒ
、０ｂｓｈｅｈ。

Ｋｈｉｍ、２７．（１９５７）、　ｐ、１００２に開示
されている。

前述の合成は、一般に、ホスホルアミド基がアシルアミ
ノ基の導入前に導入するように変更可能であ骨ととを認
識すべきである。これは式〃の中間体よシはむしろ弐璽
の中間体を用いて出発することによシ実施される。この
反応法のこの変更において用いる反応条件および溶媒は
、もちろん、ホスホルアミド基の導入について前述の条
件に類似する。この基の導入後、アミン保護基Ｑを既知
の方法によシ除去し、そして生ずる中間体を適当な酸ク
ロライドなどと、前述の方法に類似する方法で、反応さ
せてアシル基Ｒ・を導入することができる。

とうして、例えば、ＺｌおよびＺ２の両者がメトキシ基
である場合、式ｌの化合物をまずジクロロホスフィニル
イソシアネートと反応させ、次いでトリエチルアミンお
よびピリジンの存在下にメタノールと反応させて、式 の化合物を生成することができる。次いでこの中間体を
脱保護し、アシル化して式Ｉの生成物を生成させること
ができる。

次の実施例によシ、本発明の特定の実施態様を説明する
。

実施例　！ （α）　５．５０．９（０，０２６モル）の（Ｓχ−（
２−オキソ−３−アゼチジニル）カルバミン酸フェニル
メチルエステル、２５０ｕｒｌのエタノール、およびｚ
Ｏｇの炭素担持１０％パラジウム触媒の混合物を、パー
＃（ｐａｒｒ）装置により５ｏｐｓｉの初期のゲージ圧
において水素化（２時間）した。

触媒の濾過後、溶液を減圧濃縮乾固する。残留物と４４
ｍ（ａ０３モル）のトリエチルアミンおよび３０ｍのジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）との混合物をかきまぜ、
水中で冷却した。２５−のエタノール不含クロロホルム
中のλｓ８ｇ（ｏ、ｏ２５モル）のフェニルアセチルク
ロライドの溶液を３０分かけて加えた。この混合物をさ
らに３０分間冷却したからかきまぜ、次いで室温におい
て２５時間かきまぜた。クロロホルムを減圧濃縮乾固し
、そして３００−のエーテルを残留物へ加えた。この混
合物を氷で２０分間冷却した。沈殿を濾過し、順次にエ
ーテル、水性Ｎ　ａ　ＨＣＯ、溶液、水およびエーテル
で洗浄した。空気中で乾燥した後、固体［１５，９＋）
を５０ｍＡのエタノールから再結晶化すると、Ｌ８６Ｉ
Ｉの純粋な（Ｓ）−Ｎ−（２−オキソ−３−アゼチジニ
ル）ベンゼンアセタミド、融点１９４−１９５℃、が得
られた。

（６）２０４岬（１ミリモル）の（Ｓ）−Ｎ−（２−オ
キソ−３−アゼチジニル）べ・ンゼンアセタミド、４−
の乾燥アセトニトリル、０．６４ｍ！（４，８ミリモル
）のトリエチルアミンおよヒ０．１６ｗ　（１，２ミリ
モル、８５％の純度に基づく）のホスホルイソシアナチ
ジン酸（ｐｈｏａｐｈｏｒｉｓｏ−ｃｙａｎａｔｔｄｉ
ａ　ａｃｉｄ）ジメチルエステルの混合物を４５℃にお
いて５分間かきまぜて完全な溶液を形成し、室温に２時
間保持した。追加の０．０Ｂ−（α６ミリモル）の部分
のホスホルイソシアナチジン酸ジメチルエステルを次い
で加え、この反応混合物をさらに２時間かきまぜた。次
いでこの混合物を氷で瞬間的に冷却し、Ｌ６−のメタノ
ールを加え、室温において１５分間かｉｔぜた。との混
合物を減圧濃縮し、残留油をｔｓｇの酢酸エチル中に取
った；５−の水を加え、ＨＣＩでｐＭ３に調整した。有
機相を水洗し、乾燥（Ｎａ、５ｏ４）し、木炭で脱色し
、減圧濃縮した。残留物を２−の部分のエーテルととも
に粉砕し、エーテルをデカンテーションした。残留物を
３−の酢酸エチル中に溶かし、ヘキサンをわずかの濁り
度まで加えた。静置すると、少量の不純物が分離し、こ
れを濾過によシ除去した。溶媒を減圧蒸発すると、１４
０１９の生成物が残った。：　ＮＭＲ（Ｊｆｇ、　Ｓ　
Ｏ−ｄａ　）δ＆４９　（Ｊｌ、２Ｌ　ｐｈＣｈｔ　）
、ａｓｓ−＆９０（常、９．ｉ、ＣＨＣｕｔ）＋　３．
７５　（ｄ。

７＝１２　ｘｚ、、ｅＨ，Ｍｇ０ｐ）、４．９０　（ｍ
。

ＩＨ，ＣＨＣＨ，）、ｙ、２ｒ　（ａ、５Ｈ，Ｐん　）
。

８．１１　（ａ、ＩＨ，Ｃ０ＮＩＰ）、ｓ、ｙｓ（ｄ。

Ｊ＝８　Ｈｚ、ｔＩＩ、ＮＨＣＨ）ＨＩＲ（ＣＨＣｌ、
）３４４０．３３２０，１７９０．１７２７゜１６Ｂ０
，１０５０暉−１；質量スペクトルｍ／ｚ　３５６　（
Ｍ＋Ｈ）　。

実施例■ 合成 前の実施例において得られた生成物の１４０４を７ｍの
酢酸エチルおよび８−の水とともにかき１ぜ、Ｎ　／　
１０　ｆ）　Ｈａ　ＯＨ（Ｄ添加によｔ）ｐＨ’１．５
に調製した。水相を分離し、凍結乾燥して、６０〜の生
成物がガラス様固体として得られた：ＮＭＲ（Ｍｔ、５
０−ｄ、）　ａ　＆２７　（ｄ　ｄ％Ｊ４ａ、、２Ｍ６
ＨｚおよびＪいρ〒ＢＨｅ、ＩＨＳｃＥｃＨａＥｐ＞、
１４５（ｄ％Ｊ譚１１Ｈｇ、６１１．　ＭεＯＰＩ、＆
４６　（ａ、２Ｈ，ＰｈＣＨ＊）、３．６７　（ｔ。

ｌａ、　リ−Ｊｍ、４ｇ−６ＢｇＳｔ＃、　ＣＨＣＥｃ
ＬＨｐ　）、４７２　（ｆｆｌ、１Ｈ％ＣＨＣＨ１）、
７．２７　（ｇ、５Ｈ，Ｐｈ）、＆？　５　（ｄ、Ｊ＝
８１１ｔ、ＩＥ。

ＮＨＣＨ）　ＨＩＲ（ＫＢｒ）　３２８０．１７６８．
１Ｇ？？−１６ｆｌＯ，１６Ｇ？、１０４５ｃｍ−”、
。

実施例■ 実施側層において製造された化合物の活性（種種の有機
体に対して測定し、そして最小阻止濃度として表わす）
を微量希釈肉汁法（ｍｉｅｒｏｄｉｌｓ−ｔｉｏｎ　ｂ
ｒｏｔｈ　ｍｅｔｈｏｄ）にょｐ決定した。この試験の
結果を表１に記載する。

表ｉ Ｅ、ｃｏｌｉ２５’ｌ　３２ Ｅ、ｃｏｌｔ４Ｂ　８１１ に、　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｓ　Ａ　６４Ｅ、ｅｌｏαＣ
αｍ９５ＴＯＡ　６４ ｐ、　ｖｕｌｇａｒｉｓＡＴｃｃ　６　Ｂ　８０　１６
ｐ、ｖｓｌｇａｒｉａ　５０　ｇ　−１１３６１６ｐ、
　ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ　１　ｅ　０　１６Ｓ、ｒｎａｒ
ｃｇｓｃｅ％ａ　ＳＭ　３２Ｐ、ａｅｒｓｇｉ％ｏｓａ
ｓｔｏｎｇ　１３０　＞１ｇ８ｐ、ａｅｒｓｂｇｉｎｏ
ｓａ　５０３−５６　〉１２８Ｓ、ｐｙｏｇ＊ｎｍｓ　
５０３−７８２　＞　１２８Ｓ、　ａｕｒａｕｓ　５ｔ
ｎｉｔｈ　１６実施例■ ２２０ｆ（０，０１モル）の（，５）　−（２−オキソ
−３−アゼチジニル］カルバミン酸メチルエステル、４
０＃＋７！の乾燥アセトニトリル、６．４ゴ（４゜８５
１Ｆ、０．０４８モル）のトリエチルアミンおよび１６
ｍ（０，０１２モル、８５チの純度に蹟づく）のホスホ
ルイソシアナチジン酸ジメチルエステルの混合物を３５
℃に加温して完全な溶液を形成し、室＠において２時間
かｌ！まぜた。次いで退却の０．８ｄのホスホルインシ
アナチジン酸ジメチルエステルを加え、この混合物をさ
らに２時間かきまぜた。氷で瞬間的に冷却し、ｉ、ｓｙ
のメタノールを加え、室温において１５分間かきまぜ次
。この混合物を減圧濃縮乾固いｔ　ｇ　ＣＨ，Ｃ１１’
を残留物に加え、蒸発を反復した。残留油をＣＨＣｔ、
中に取った。水を添加し、１ＮのＭＣＩ　でｐＨ３に調
整した。有機相を乾９　（Ｈａ、５０４＞　し、減圧蒸
発した。酢酸エチル中の残留物の溶液を木炭で処理し、
濾過し、減圧濃縮乾固すると、＆１０１Ｆの（Ｓ）−１
−［、［（ジメトキシホスフィニル）アミン〕カルボニ
ルー２−オキソ−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェ
ニルメチルエステルが油トシて得られた。

１８５１１Ｑ　（０，５ミリモル）のこのように製造さ
れた（Ｓ）−Ｅｌ−［［（ジメトキシホスフィニル）ア
ミン〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕
カルバミン酸フェニルメチルエステル、１＆５１ｎｇの
炭木担持ｌＯチＰｄ触媒およびＤＭＦの混合物をパール
装置によシ５６　ｐｓｉの初期ＰＮ圧で水素化した。５
分仮、加水素分解が完結したとき、混合物を鼠累芥囲気
中で氷で冷却し、（ＬＯ７ｍｌ（０，５ミリモル）のト
リエチルアミンおｊび０．０７ｍ（０，５ミリ七化）の
フェニルアセナルクロ２イドを加えた。０〜５℃におい
て３時間かきまぜ、木炭を添加した彼、混合物をケイノ
ウ土（ＣｇＬｉｔｍ）の床を通して濾過した。溶媒を減
圧蒸発し、残留物を酢酸エチルおよび水中に取シ、ｐＨ
を塩酸でｐＨＢに調整した。有機相を水洗し、乾燥（Ｎ
α、５０．）　Ｌ、木炭で脱色し、減圧濃縮した。残留
油をエーテル（各回３ｄ）て３回粉砕し、エーテルをデ
カンテーションした。次いで残留物をＣＭ、　Ｃ−中に
溶かし、減圧Ｉ！！縮して２０１ｎｇの生成物を得た。

実施例Ｖ １０５．６１Ｎ９（０，５１８ミリモル）の実施例１に
おいて製造した（Ｓ）−Ｎ−（２−オキソ−３−アゼチ
ジニル）ベンゼンアセタミド、６ｍのジメトキシエタン
および２−のＣＥ、　Ｃｌ、の混合物をかきまぜ、６℃
に冷却したＨｏ、０８４ｍ　（０，７７６ミリモル）の
ホスホルイソシアナテジン醒ジクロライドをカロえ、６
℃においてがきまぜを続けた。

１５分後、済解が完結した。６℃においてさらに４５分
間社過佐、混合物を一１５℃に冷却し、０゜２１６ｍの
トリエチルアミン、０．１２５ｍのピリジンおよび１．
５コのメタノールの溶液を加えた。

倚られる溶液を室温において１，５時間かきまぜ、次い
で減圧濃縮した。ＣＢ、Ｃ１，中の残留物の溶液を順次
に水、ｌＮのＭＣＩ、およびプライン（ｂｒｉｎｇ　ｌ
　テ洗浄し、乾燥＜ＭＱＳＯｈ　ｌ　シ、木炭で処理し
、濾過し、減圧濃縮乾固した。残留物を各回４ｄのエー
テルで２回粉砕し、エーテルをデカンテーションし、残
留油から残留溶媒を除去すると、７２Ｗ９の生成物が得
られた。

実施例■ ９２５ｑ（ｚ５ミリモル）の実施例■において製造した
（Ｓ）−Ｃｌ−（、［（ジメトキシボスフィニル）アミ
ン〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチソニル〕カ
ルバミン酸フエニルメチルエステル、４０−のり、ＭＦ
、３００■の木炭担持１０％パラジウム触媒および６．
０ｄ（３０ミリモル）の酢酸無水物の混合物をパール装
置により５０ｐｓｉの初期ｒ−ジ圧で水素化（５分）　
した。触媒の濾過後、混合物を減圧濃縮乾固した。残留
油を石油エーテル（沸点３０〜６０℃）およびエーテル
で粉砕し、各回デカンテーションした。残留物を塩化メ
チレン中に浴解し、ｉｓを木炭の絡加後ケイソウ土＜Ｈ
ｖｆｌｏ）で濾過した。溶媒を減圧蒸発させると、７０
０１ｐの生成物が油として得られアリヒニ。　ＮＭＲ（
Ｍｇ　！５Ｏ−ｄＢ　）　δ　Ｌ８７　＜ｓ　、　ａ　
Ｈ。

ＭｅＣＯ）、３．５９　（ｍ％ｔＨ，ＣＨＣＥａＣＨｐ
）、３．７２　（ｄ、Ｊ＝１２ＨＫ、６Ｅ％ＭｔｔＯＰ
＞、３−８２　＜ｔｓ　−１ａ、ｈｐ　＝Ｊｍ、４．　
＝ａ、ｓ＃ｇ、ＩＥ、ＣｌＩＣ久。Ｈβ）、４．８４（
毒、ｌＨ，ＯＨＣ馬）、ａｘ　ｓ　（ｈａ、ｌＨ，ＮＨ
Ｐ）、　ａｓｓ＜ｄ％Ｊ−８Ｈｚ　ｓ　ｌ　Ｅ　％　Ｎ
Ｂ　（：’Ｈ）　：　Ｉ　Ｒ（ＣＨ（’　Ｊ　ｓ　）３
３００、Ｌ’１８Ｔ、１７２７．１６７４．１０５３ｃ
１ｎ−’　＋’Ｊｔ量スペクトルｍ／廖２８０＋ （Ｍ　＋　Ｅ　）　。

実施例ｖｉ ２．３−ジオキソ−１−ピペラジ／−カルボニル）プミ
ノ）−＃−［−Ｃ［（ジメトキシホスフィニル）アミノ
〕カルメニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕ベン
ゼンアセタミドの合成芙施例ｖｍ　に記載する（Ｓ、Ｚ
）−２−［（クロロアセチルＪアミン〕−α−メトキフ
イミノ−＃−［１−［［（ジメトキシホスフィニル）ア
ミノ〕カルボニル〕−２−オキシー３−アゼチソニル〕
チアゾールー４−アセタミドを製造するＪ−順に類似す
る手順によシ、（３，５−（３β）、（Ｒ勺〕−α−〔
（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ７カル
ボニル）アミンシー２−オキシー３−アゼナシニル〕ベ
ンゼンアセタミド（０，２１？、０．５４２ミリモル）
およびボスホルイソシアナチジン藏ジメチルエステル（
０，２６ｚｅ、Ｚ　１７ミリモル）を反応させて表題化
合物（０，１９２Ｆ、６５．８％）を得た。

Ｂｒ ＩＲ副−”　：３２１１８．１７８５．１７２ｍα２ ０．１６８０．１４６５．１０１０４ ０ＯＮ　（１）ＭＳＯ−ｄａ）　：１．１３　（３Ｂｔ
　Ｊ＝７Ｍｇ、Ｊｆｇｌ　、３．７　６　＜６Ｈ，ｄ、
Ｊ−Ｘ　ＩＨｇ　、Ｍｅ）、３．３０−４．０５　（ｇ
Ｈ％ｒｎ、　Ｃ４−Ｅ。

ＣＤ、、ＣＨ，Ｃ１ｌ、　）、４９５　（Ｉ　Ｈ，ｍ、
　Ｃ，−Ｈ）、５．４５　（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝ＴＨｚＳＣ
Ｍ、）、７，３７（５ｇ、ｓ、芳香族（７）ｉ、８．０
０　（ｔ！ｒ、ｂｒ。

８、ＮＥ）、９．０９　（ｌＨＸｄ％Ｊ−ＢＨｚ、１０
１）、９．７８　（ｌＨ％　ｄ％Ｊ−７／／ｇ％ＮＨ）
。

実施例ｖＩＩ の合成 （α）　（Ｓ、Ｚ）−２−［（クロロアセチル）アミノ
コ−α−メトキシイミノ−Ａ’−［２−オキソ−３−ア
セチジニルフチアゾール−４−アセタミド（０，６５６
ｆ、　１．８９ミリモル）　（１９８１年７月１日に発
行された欧州特許出願第２１，６７８号の参考例１７／
８中に記載される方法により得られる）溶媒を除去した
後、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍ／りで処理し、この混合
物を室温で３０分間かきまぜた。溶媒を真空蒸発すると
残留物が得られ、これをＣＥ、Ｃ１，（３０ｍｌ）中に
再溶解し、水（３０ｍ）およびプライン（３０ｙｉ）で
洗浄し、無水ＭＱＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残
留物をＥｔｔＯて処理して（Ｓ、Ｚ＞　−２−Ｃ（クロ
ロアセチル）アミノ〕−α−メトギシイミノーＮ−（１
−（［（ジメトキシホスフィニル）アミン〕カルがニル
ツー２−オキソ−３−アゼチジニル〕チアゾール−４−
アセタミドが粉末として得られた。

（６）　Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム（０
，０６８ｆ、０．５２ミリモル）を、ＭｇＯＨ（６ｍｌ
　−ＨｔＯ（２ｍｌ’ｊ　中のこのようにして製造した
（Ｓ、Ｚ）−２−［（クロロアセナル）アミン〕−ａ−
メトキシイミノ−＃−［１−（（（ジメトキシホスフィ
ニル）アミン〕カルがニル］−２−オキソー３−アゼテ
ヅニル〕チアゾール−４−アセタミド（Ｏｌｌ、０．４
ミリモル）の浴液に加え、得られた耐液を室温において
７０分間かきまぜた。

溶媒の除去後、残留物をＡｃ０Ｅｔ　（５ｍ）で処理し
、水（５ｍ、２回）で抽出した。次いで水相をＸＡＤ−
２カラムに通し、１０％のＥｔＯＩＩで溶離して表題化
合物を得た。

（屑）、１７７０．１６７０．１６３２．１５３５、１
３３５、１０４０゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　３．６９　（６／／、ｄ
、Ｊ＝１１Ｈｇ、Ｍｅ）、ａｓｓ　（３Ｈ，８、Ｍｅ）
、３．４４−３．９０　ｊ２ＨＳｒｎ、Ｃ４−１１）、
４．９０（ＩＲ１怖、Ｃ，−Ｈ）、６．７２　（ｌ＃、
ｓ、チアゾールのＨ）、７．１４　（２＃、ｓ、ＮＨ，
）、９．１２（ｔＨ％　ｄＳ　Ｊ−８ｆｆｇ％　ＮＨ）
。

実施例ｔＸ 実施例１に記載する方法に類似する方法で、式式中、Ｒ
１は下表■に特定したとおシである、の中間体を、ホス
ホルインシアナチジン酸ジメチルエステルと反応させて
、式 ０ の化分物を生成した。特定した中間体は、表ｎに示す欧
州特６゛［出＆ｍ２ｔ、ｂｙｓ号のそれぞれの実施例に
記載する方法にょシ製造する。

表ｎ ＮＣＣＥ、ＣＯ−参考例１７／８ −Ｏ （ｊ　ＯＣｒＨｓ Ｃ冨Ｏ ｎ−ＣＢＩｒ６丁 Ｃ＝０ １ ＯＯ Ｃ，Ｈ，ＣＨ！０ＣＮＨＣＨＣＯ−＃　１７／６６ｉｉ
ｌ Ｃ６Ｈ１ＣＩＩＣＯ−＃　Ｉ　Ｔ／９９ＳＯ。

Ｍ　ｇ　ｔ １　（Ｄ） Ｃ，Ｈ，ＣＭ、０ＣＮＨＣＨＣＯ−１４例１７／ｌ　２
ＣＨ。

ＯＭｇ Ｉ Ｃ０鳥ＣＣ０−１１７／１８ 実施例Ｘ 欧州特許出願第６２，８７６号の実施例４に記載する方
法に類似する方法において、保躾された酸く２１−アル
ファー［（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−１，１
−ジメチル−２−オキソエトキシコイミノ］−２−（（
）リフェニルメチル）アミンツー４−チアゾール酢酸を
（５）−３−アミノ−２−アゼチジノンと反応させた。

次いでこのようにして得られた中間体をホスホルインシ
アナチソン酸ジメチルエステルおよびトリエチルアミン
と、実施例１に記載する方法に類似する方法で反応させ
た。引き続いて酸で処理して保護基を除去して表題化合
物を得た。

実施例ＸＩ ［５−（Ｚ））−［［（１−（２−アミノ−４−スフイ
ニル）アミン〕カルぎニルツー２−オキソ−３−アゼチ
ジニル〕アミン〕−２−オキソエチリデ／〕イミノ〕オ
キシ〕酢酸の合成 欧州特許出願第６４８７６号の実施例４に記載する方法
に類似する方法で、保挫された酸の（Ｚ）−アルファー
［（［（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキ
シエトキシ〕イミノ〕−２−トリフェニルメチル〕アミ
ノ〕−４−チアゾール酢酸を（，５）−３−アミノ−２
−アゼチジノンと反応させた。次いでこのようにして得
られた中間体ｔ−ホスホルイソ７゛１ナチジン敵ジメチ
ルエステルおよびトリエチルアミンと、実施例１に記載
する方法に類似する方法で反応させた。引きｌ＝＜いて
酸で処理して保護を除去して表題化合物を得た。

実施例Ｘ厘 （３Ｓ−トランス）　−Ａ’−（１−［（ジメトキチル
−２−オキソ−３−アゼチジニル］ベンゼンアセタミド 実施例１の手順に類似する手順によるが、（３Ｓ−）ラ
ンス）　−（２−オキソ−４−メチル−３−７ゼテジニ
ル）カルバミン酸フェニルメチルエステル（この製造法
は南アフリカ特許出願第８１０．８０８号の実施例１ｏ
ｓＥに記載きれている）を用いて出発すると、表題化合
物が製造された：ＮＭＲ（（、’Ｉ）Ｃ１，）δ１．５
３　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ。

３ＥＳＣＨｓＣＭ）、ａｓｓ　（ａ、２　Ｈ，Ｃ６ＨＨ
ＣＨ，）。

３．８３　（ｄ、Ｊ−１？、５Ｈｇ、８Ｈ％ＭｅＯＦ）
、４．１８（ｙル、ｌ　ｈ　Ｓ　ＣＨＭｍ’Ｊ、４４Ｇ
　（ｄｄ％１Ｂ、　、　ＨＨｗｍ　ＴＨｚ％ＪＨ，、Ｈ
，ｘ　３　ＨＥ、　Ｉ　Ｈ。

ＣＢＮＨ）、７．１６　（ｄ、　Ｊ胃７Ｂｇ、Ｉｆ。

ＣＨＮＨＩ、７．２８　（ａ、ｓｉ、　Ｃ＠ｆｓ）、７
．６３（ｈａ、ｌＨ，ＮＨＰ）茎ＩＲ（ＣＥＣ１，）　
ａ　ａ　ａ　ｏ、３３００．１７８３、ＩＴ２Ｔ、１６
８０゜１０４３副−鳳　；質量スペクトル犠／　ｇ　３
６９＋ ＣＭ　）。

実施例ｘＩＮ ａ）　実施例ＩＸに記載する化合物に類似する式 を有する化合物は、実施例ＩＸに記載する方法に類似す
る方法で式 式中、Ｒ６はその実施例の表ｎ中に特定したとおりであ
る、 の中間体を用いて出発すると製造される。

ｂ）　実施例ＩＸＫ記載するように製造された化合物に
類似する式 を有する化合物は、実施例！Ｘに記載する方法に類似す
る方法で式 式中、Ｒ８はその実施例の表置中に特定したとおりであ
る、 の中間体を用いて出発すると製造される。

実施例ＸＷ α）　クスーｒａＣ−１−〔Ｃ（ジメトキシホスフィニ
ル）アミン〕カルデニル）−４−Ｊ−キソ−３−（フェ
ニルアセチルアミハアゼチジンー２−カルボン酸エチル
エステルの合成 実施例１に記載する方法に類似する方法によるが、　ｒ
（１６−シス−３−（ペンジルレオキシ力ルボキγカル
がニルアミハ　−４−オキソアゼチジン−２−カルボン
酸エグールエステルを用いて出発すると、表題化合物が
製造された： ’ＮＭＲ（Ｍｅｆｉ５０−δ６）６１．０４（ｔ％Ｊ−
＝７Ｈｇ　、　３　Ｈ，ＭｇＣＨ，）、３．４９（ｓ、
２１１゜ＰｈＣＢ！＞、δ７６　（ｄ、Ｊ＝１２１１ｇ
、６Ｈ。

ＭｅＯＰ＞、３．９０　（ｍ、　２　Ｈ，ＭｅＣＨ＠　
）、　４．９２（ｄ％Ｊ＝ｍ６．５Ｈｚ、ＩＨ％ＣＨＣ
ＯＯＥｔ）、５．４２　（ｄｄ、δ３．）（１ｇ−ＢＥ
Ｅ、Ｊ、３＝６．５Ｈｚ。

ｌＨ，ＮＥＣＨ）、７．２４（１１〜　ｓＨ，Ｐｈｉ。

ａｓｓ（ｂｓ、ｌＥ％ＮＨＰ）、９．０７　（ｄ、　Ｊ
＝８Ｈｚ、ＬＨ，ＭｇＣＨ）Ｂ　ＩＲ（ＫＢｒ）　３３
８０−３３００．１８００．１７３７．１６８０．１０
３３ｃｔｎ−凰　。

３−　（フェニルアセチルアミノ）アゼチジン−２実施
例１に記載する方法に類似するが、ｒａｃ−シス−（ペ
ンジルオキシ力ルポニルアミハ−４−オキソアゼチジン
−２−カルメン酸メチルエステルを用いて出発すると、
表題化合物が製造される。

実施例ＸＶ 実施例１ｘにおいて製造された化合物に類似するが、式 を有する化合物は式 式中、７７ａはその実施例の表ｎ中に特定したとおりで
ある、 の中間体を用いて出発すると製造される。

実施例ＸＭ ２２０ｓｙ（１ミリモル）の（ｓｌ　−（２−オキソ−
３−アゼチジニル）　カルバミン醗フェニルメチルエス
テル、６Ｐｎｔのテトラヒドロフラン（１“８月および
６ゴのｃｘ、　ｃ　ｔ　、の混合物を０℃においてかき
まぜ、０．１４＋ｄ　（１，４ミＩＪモル）のホスホル
イソシアナチジン酸ジクロライドを加えた。反応を０℃
において１時間維持し、次いでさらに一５０℃に冷却シ
タ。２　ｍｌ　（７）　Ｃ１ｌ、　Ｃｌ、中の９０ｑ（
２ミリモル）のジメチルアミン、０．２６＃Ｉ／（３ミ
リモル）の乾燥ピリジンおよび０．４２１ｎｔ（３ミリ
モル）のトリエチルアミンの溶液を加え、かきまぜを−
５０℃から一３０℃において２時間続け、−ａｏ’ｃか
ら一１Ｏ°Ｃにおいて３０分間続けた。

次いで混合物を減圧濃縮し、残留物を°氷水およびＥｔ
ＯＡｃ中に俗解した。この混合物をＨ，ｐ０４でｐＨ２
に調整し、肩様相を分離し、水相を再びＥｔＯＡｃで抽
出した。壱柚抽出液を合わせ、１ラインで洗浄し、乾ｇ
　（Ｎ（Ｌ！５０４　）　Ｌ、減圧濃縮した。残留物を
ＣＨ，Ｃ１，中に再醇解し、再びｍ媒を減圧濃縮すると
、１３０〜の表題化合物が得られｆｃ−：ＮＭＲ＜ＣＤ
Ｃｌ、）　８１７３　（ｄ、　Ｊ−１０゜５＃ｇ％ｌ　
２Ｅ、　ＮＭｅ）、ａ　ｓ　Ｏ（”ｓ　’４ａ　ｅ　ｔ
ｊ’βｌＩＩＩ６ＨｇおよびＪｓ、ａｐ　−３，５＃ｇ
、　ＩＨ。

ＣＨＣＩＩａＥｐ　）、１９　ｇ　（ｔ、　／、、　ｓ
ｅ／、４ｍ６　Ｍｅ　ｓ　Ｉ　ＩＩ　、　ＣＨＬＨａＨ
ｐ　）、４．８４　（ｙｉｔ、　ｔＢ。

（ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ、ＬＨ，ＮＨＣＨ）、７．３２　（ｓ
、５ｌ％　Ｐｈ）；　ＩＲ（ＣＩＩＣＩ、）３４５ｏ、
３３１０．１７８５．１７２３ｃｒｎ−”。

実施例ＸＶ璽 （、Ｓ）　−Ａ’−［ｔ−［ｒ、［ビス−（ジメチルア
ミノ）ホスフィニル〕アミン〕カルボニル］−２−オキ
ソ−３−アゼチジニル〕ベンゼンアセタミドの合成 実施例■の第２部において用いた手順に類似する手順に
よシ、前の実施例において製造した（Ｓ）−［１−［［
（ビス−（ジメチルアミノ）ホスフィニル〕アミノ〕カ
ルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕カルバミ
ン酸フェニルメチルエステルを炭素担持ｌＯチＰｄ触媒
の存在下に水素化し、そしてこのように得られた中間体
を塩化フェニルアセチルおよびトリエチルアミンと反応
させて表題化合物を得た。

実施例ｘｖｉｉ 実施例■において用いた手１ｍに類似２する手順により
、　（Ｓ）−（１−（［（ビス−（ジノチルアξ］）−
ホスフィニル〕アミノ〕カルがニル〕−２−オキソー３
−アゼチジニル〕カルノ９ミン酸フェニルメチルエヌデ
ル、炭素担持１０％ｐｄ触媒、ＤＭＦお工び過剰の酢酸
無水管の混合物を水素化し、処理様、表龜化合物を得た
。

実加例χ１ｘ 製 ５００　Ｈｉ９の（，５）　−＃−［１−（（（ジメト
キシホスフィニル）アミノ〕カルボニル〕−２−オキシ
−３−アゼチジニル〕ベンゼンアセタミドナトリウム塩
のリホリゼイト　（ＬｙｐｈｏＬｙ露ａｔｅ）を、例え
ば、実施例１に記載し、バイアルまたはアングル中に充
填した。投与前、５−の注射用の水を加えて薬物を再溶
解する（ｒｇｅｏｎｓｔｉｔｗｔｅ　）。

実施例■ 静脈内注射に適する乾燥薬物の調製 ２ｆの（Ｓ）−＃−［１−Ｌ［（ジメトキシホスフィニ
ル）アミン〕カルボキシル〕−２−オキソ−３−アゼチ
ジニル〕ベンゼンアセタミドナトリウム塩のりホリゼイ
トを調製し、標準の５０−容の静脈内注入容器中に充填
する。投与前に、薬物を４０ａｄの０．９−の注射用塩
化ナトリウム溶液まｆｉｃＵ５％の注射用デキストロー
ス溶液で再ｍ解する。

実施例ＸＸｔ 軟質場うチンカプセルに、次の成分から成る組成物を充
填する： ミドナトリウム塩　２５０〜 脂肪酸の七ノー　ジーおよびトリ ーグリセリド　４００ダ レシチン　１００■ ７　′６０ダ ｒゼルシャフト 第１頁の続き ０発　明　者　デニス・ドールトン・　アメ１ケイス　
ルテ１ Ｊ力合衆国ニュージャーシイ州モントクレア・メンプラ
ス８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 式中、 ＺＩは基−ＯＲ”　、−ＮＲ”Ｒ４または一５Ｒ”であ
   シ； ２１は基−ＯＲ”　、−ＮＩ？”Ｒ４または一５Ｒ’で
   あシ； ＲＩおよびＲ１は、同一であるかまたは相異ることがで
   き、そしで各々Ｈ１低級アルキル、アラルキル、アリー
   ルまたはへテロアリールを表わし： Ｒ３およびＲ４は、同一であるかまたは相異ることがで
   き、そして各々Ｈ１低級アルキル、アラルキル、アリー
   ルまたはへテロアリールを表わし； ＲｓおよびＲ＠は、同一であるかまたは相異ることがで
   き、そして各々Ｈ１低級アルキル、アラルキル、アリー
   ルまたはへテロアリールを表わし、 Ｒ？はＨ１低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニ
   ルでおシ； Ｂａはアシルである； の化合物およびその製薬学的に許容されうる塩。 ２　ＺｌおよびＺ８が低級アルコキシまたはモノ−もし
   くはジー低級アルキルアミノである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３、２″およびＺｌが低級アルコキシである特許請求の
   範囲第２項記載の化合物。 ４．　ＺｌおよびＺ２がメトキシである特許請求の範囲
   第３項記載の化合物。 ５、　ＺｌおよびＺ２がジー低級アルキルアミノである
   特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６、２１およびＺｌがジメチルアミノである特許請求の
   範囲第５項記載の化合物。 ７、　Ｒ７がＩである特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 ａ　Ｒ’が低級アルキルである特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 ９、Ｒ’がメチルである特許請求の範囲第８項記載の化
   合物。 ｔｏ、Ｒ’が低級アルコキシカルボニルである特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。 １１．７？’カエトキシカルボニルである特許請求の範
   囲第１０項記載の化合物。 １４７？’がＨである特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 ｘａ　Ｒ’が低級アルキルである特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。 １４　Ｒ７がメチルでおる特許請求の範囲第１３項記載
   の化合物。 １＆　Ｒ７が低級アルコキシカルボニルである特許請求
   の範囲第３項記載の化合物。 １６、　Ｒ″がエトキシカルボニルである特許請求の範
   囲第１５項記載の化合物。 １７、Ｒ’がＨである特許請求の範囲第５項記載の化合
   物。 １＆　Ｒ１がフェニルアセチルまたはアセチルである特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 １４１がフェニルアセチルまたはアセチルである特許請
   求の範囲第３項記載の化合物。 ２α　Ｒ１がアセチルである特許請求の範囲第５項記載
   の化合物。 ２Ｌ　（ＳｉＡ’−（ｔ−［（（ジメトキシホスフィニ
   ル）アミノ〕カルボニル〕−２−オキシ−３−７＊ｆジ
   ニル〕ベンゼンアセタミドである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物、・およびその製薬学的に許容されうる塩
   。 ２２、　（Ｓ）−＃−［１−（［：（ジメトキシホスフ
   ィニル）アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼ
   チジニルツーアセタミドである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物、および製薬学的に許容されうる塩。 ２１　（３５−（３β）、（７？　））−α−〔４−エ
   チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノ−カルボニル
   ）アミノ）−＃−（ｘ−（［（ジメトキシホスフィニル
   ）アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニ
   ル〕ベンゼンアセタミドである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物、およヅその製薬学的に許容されうる塩。 ２４　（Ｓ、Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイミノ
   ）４−ＣＩ−［（ジメトキシホスフィニル）アミノ〕カ
   ルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニルフチアゾー
   ル−アセタミドである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物、およびその製薬学的に許容されうる塩。 ２ｓ、（３５−）ランス）４−［：１−［（（ジメトキ
   シホスフィニル）アミノ］カルボニル〕−４−メチル−
   ２−オキソ−３−アｉチジニル〕ベンゼンアセタミドで
   おる特許請求の範囲第１項記載の化合物、およびその製
   薬学的に許容されうる塩。 ２６、シス−１−ａｅ−１−［：Ｃ（ジメトキシホスフ
   ィニル）アミン〕カルボニル〕−４−オキソ−Ｓ−（フ
   ェニルアセチルアミノ）アゼ゛チジンー２］カルボン酸
   エチルエステルである特許諸求の範囲第１項記載の化合
   物、およびその製薬学的に許容されうる塩。 ２７、　（，５）−１−［（（ビス（ジメチルアミノ）
   ホスフィニル〕アミノ〕カルボニル）’　−２−オキソ
   −３−アゼチジニル〕カルバき″ン酸７エ二ルメチルエ
   ステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物、およ
   びその製薬学的に許容されうる塩。 ２８、実質的に明細書中に記載した新規な化合物、中間
   体、配合物、プロセスおよび方法。