KR900001211B1

KR900001211B1 - 아제티딘 화합물

Info

Publication number: KR900001211B1
Application number: KR1019830003626A
Authority: KR
Inventors: 브로이에르 헤르만; 스트라우브 헤네트; 트레우네르 우웨디.
Original assignee: 이이 아아르 스퀴부 앤드 산즈 인코포레이팃드; 조오지 제이. 코에서
Priority date: 1982-08-04
Filing date: 1983-08-03
Publication date: 1990-02-28
Also published as: AR241158A2; NZ205111A; IE831830L; IT8322430A0; CS243499B2; AU568086B2; PL243308A1; US4939253A; ES524698A0; FI832675A; DK354683A; IN160955B; NO832801L; CS26785A2; DE3328047A1; FR2531427A1; ES8502114A1; SE8304256L; GB2125794A; RO86511A

Abstract

내용 없음.

Description

아제티딘 화합물

본 발명은 신규 계열의 β-락탐 항생물질 및 그의 항균제로서의 용도에 관한 것이다. β-락탐핵은 그 핵중의 질소 원자에 결합된 일반식

를 갖는 치환체(또는 그의 에스테르 또는 염)에 의해 생물학적으로 활성화될 수 있다는 것을 발견하였다.

1-위치에

치환체(또는 그의 에스테르 또는 염) 및 3-위치에 아실아미노치환체를 갖는 β-락탐은 그람음성균 및 그람양성균에 대해 활성을 나타낸다.

본 발명에 의한 신규 계열의 β-락탐 항생물질들에 대한 예를 들면 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 및 그의 에스테르 및 염류가 있다.

상기 일반식에서, R₁은 아실기 또는 수소 또는 아미노기 또는 질소보호기이고, R₂는 수소 또는 메톡시기이며, R₃및 R₄는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각₃ ₄ ₂ ₁ ₁ ₂

, -S-X₂, 또는 -O-X₂기(여기에서 A, X₂, X₆및 X₇은 후술하는 바와 같음)임], -S-X₂또는 -O-X₂[여기에서 X₂는 알킬, 치환 알킬, 페닐, 치환 페닐, 페닐알킬, (치환 페닐)알킬, 알칸오일, 페닐알칸오일, (치환 페닐)알칸오일, 페닐카르보닐, (치환 페닐)카르보닐 또는 헤테로 아릴카르보닐기임],

또는

[여기서 X₃및 X₄중 어느 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소 또는 알킬기이거나, 또는 X₃과 X₄가 이에 결합되어 있느 탄소원자와 함께 시클로알킬기를 형성하고, X₅는 포르밀, 알칸오일, 페닐카르보닐, (치환 페닐)카르보닐, 페닐알킬카르보닐, (치환 페닐)알킬카르보닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐(

), (치환 아미노)카르보닐, 또는 시아노기(-C=N)임], 또는

[여기에서, A는 -CH=CH-, -(CH₂)n-(식 중 n은 0.1 또는 2임), -CH₂-O-₂ ₂ ₂ ₆ ₇ ₆ ₇ ₆ ₇ ₅ ₆ ₅ ₆ ₅ ₆ ₂ ₁ ₂ ₂

이다.

본 발명에 의한 α-락탐을 기술하는데 사용된 각종 용어의 정의는 다음과 같다.

＂알킬기＂ 또는 ＂알콕시기＂란 용어는 직쇄기 및 측쇄기를 모두 의미하며, 1-10개의 탄소원자를 갖는 기가 적합하다.

＂시클로알킬기＂ 및 ＂시클로알케닐기＂란 용어는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기 및 시클로알케닐기를 의미한다.

＂치환 알킬기＂란 용어는 1개 이상의 아지도, 아미노, (-NH₂), 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, DKFZHR시카르보닐, 아미노카르보닐, 알칸오일옥시, 알콕시, 페닐옥시, (치환 페닐)옥시, Rx-옥시, 메르캅토, 알킬티오, 페닐티오, (치환 페닐)티오, 알킬술

＂알칸오일＂, ＂알케닐＂ 및 ＂알키닐＂이란 용어는 직쇄기 및 측쇄기를 모두 의미하며, 2-10개의 탄소원자를 갖는 기가 적합하다.

＂할로겐＂ 및 ＂할로＂란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.

＂보호기 카르복실기＂란 용어는 통상의 산 보호기로 에스테르화된 카르복실기를 의미한다. 이들 기들은 당업계에서 공지되어 있다[예를 들면, 1979년 3월 13일자 발행된 미합중국 특허 제4,144,333호 참조]. 적합한 보호카르복실기는 벤질, 벤즈히드릴, t-부틸 및 p-니트로벤질 에스테르 등이 있다.

＂치환 페닐기＂란 용어는 1,2 또는 3개의 아미노 (-NH₂), 할로겐, 히드록실, 트리플루오로메틸, 알킬(탄소 원자수 1-4개), 알콕시(탄소 원자수 1-4개) 또는 카르복실기로 치환된 페닐기를 의미한다.

＂4, 5, 6 또는 7-원 헤테로사이클기＂(Rx로서 칭함)이란 표현은 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 치환 또는 비치환 방향족 및 비방향족기를 의미한다. 이 치환체의 예로서는 옥소(=O), 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 알킬술포닐, 페닐, 치환 페닐, 2-푸르푸릴리덴아미노(

), 벤질리덴이미노 및 치환 알킬기(여기에서 알킬기는 1-4개의 탄소 원자를 가짐)등이 있다. ＂4, 5, 6 또는 7-원 헤테로사이클기＂의 한 유형은 ＂헤테로아릴기＂이다. ＂헤테로아릴기＂란 용어는 4, 5, 6 또는 7-원 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 이 헤테로아릴기의 예로서는 치환 및 비치환 피리디

＂치환 아미노기＂란 용어는 일반식 -NY₁Y₂로 표시되는 기를 의미하는 것으로서, 여기에서 Y₁은 수소, 알킬, 페닐, 치환 페닐, 페닐알킬 또는 (치환 페닐)알킬기이고, Y₂는 알킬, 페닐, 치환 페닐, 페닐알킬, (치환 페닐)알킬, 히드록시, 시아노, 알콕시, 페닐알콕시 또는 아미노기(-NH₂)를 의미한다.

＂아실기＂란 용어는 유기산(예, 카르복실산)으로부터 히드록실기를 제거하여 얻은 유기기를 모두 의미한다. 물론 특정 아실기가 적합하기는 하나, 이로써 본 발명의 범위가 제한되어서는 않된다. 아실기의 예로서는 6-아미노페니실란산 및 그 유도체 및 7-아미노세팔로스포란산 및 그 유도체를 비롯한 β-락탐 항생물질을 아실화시키는데 사용된 아실기 등이 있다. [예를 들면, 플린, (Flynn)에 의해 간행된 Cephalosporins and penicillins, 아카데미 출판사(Academic Press)(1972년), 1978년 10월 10일자 독일 연방공화국 공개 특허 공보 제2,716,677호, 1978년 12월 11일자 벨기에 특허 제867,994호, 1979년 5월 1일자 미합중국 특허 제4,152,432호, 1976년 7월 27일자 동 제3,971,778호, 1979년 10월 23일자 동 제4,172,199호 및 1974년 3월 27일자 영국 특허 제1,348,894호등 참조]. 이와 같은 참고 문헌의 각종 아실기를 서술한 부분을 본 명세서에서 참고로 한다. 이하, ＂아실기＂란 용어를 아실기의 목록에 의해 구체적으로 예시한다. 아실기의 예는 다음과 같다.

(a) 일반식

을 갖는 지방족 기로서, 여기에서 Ra는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알케닐, 시클로헥사디에닐, 또는 1개 이상의 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 메르캅토, 알킬티오 또는 시아노메틸 티오기로 치환된 알킬기 또는 알케닐기이다.

(b) 다음과 같은 일반식을 갖는 카르복시클릭 방향족기.

상기 식에서, n은 0,1, 2 또는 3이고, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 아미노메틸기이고, Re는 아미노, 히드록실, 카르복실염, 보호 카르복실, 포르밀옥시, 술포염, 술포아미노염, 아지도, 할로겐, 히드라지노, 알킬히드라지노, 페닐히드라지노 또는 [(알킬티오)티오옥소메틸]티오기이다.

카르보시클릭 방향족 아실기로서 적합한 것은 하기 일반식을 갖는 기가 포함된다.

(여기에서, Re로서는 카르복실 염 또는 술포염이 적합함) 및

(여기에서, Re로서는 카르복실염 또는 술포염이 적합함.)

(c) 다음과 같은 일반식을 갖는 헤테로방향족기.

상기 식에서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, Re는 상기 정의한 바와 같고, Rf는 1, 2, 3 또는 4개(1 또는 2개가 적합함)개의 질소, 산소 및 황 원자를 함유하는 치환 또는 비치환 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릭 고리이다. 이와 같은 헤테로시클릭 고리의 예로서는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 리아디아졸릴 및 테트라졸릴 등이 있다. 치환체의 예로서는 할로겐, 히드록실, 니트로, 아미노, 보호 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는

기 등이 있다.

적합한 헤테로방향족 아실기로는 Rf가 2-아미노-4-티아졸릴, 2-아미노-5-할로-4-티아졸릴, 4-아미노피리미딘-2-일, 5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일, 2-티에닐, 2-푸라닐 또는 6-아미노피리딘-2-일인 상기 일반식의 기가 포함된다.

(d) 하기 일반식을 갖는 [[(4-치환-2,3-디옥소-1-피페라지닐)카르보닐]아미노]아릴아세틸기.

상기 식에서, Rg는 일반식

의 기와 같은 카르보실클릭 방향족기 및 상기 Rf에서 정의한 바와 같은 헤테로방향족기를 포함한 방향족기이고, Rh는 알킬, 치환 알킬(여기에서 알킬기는 1개 이상의 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노 또는 메트캅토기

로서, 여기에서 Rg는 상기 정의한 바와 같음)또는 알킬카르보닐 아미노기이다.

적합한 [[(4-치환-2,3-디옥소-1-피페라지닐)카르보닐]아미노]아릴아세틸기로는 Rh가 에틸, 페닐메틸렌아미노 또는 2-푸릴메틸렌아미노인 기가 포함된다.

(e) 하기 일반식을 갖는 (치환 옥시이미노) 아릴아세틸기.

상기 식에서, Rg는 상기 정의한 바와 같고, Ri는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노 카르보닐(예,

로서, 여기에서 Rg는 상기 정의한 바와 같음)또는 치환 알킬기[여기에서 알킬기는 1개 이상의 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 메르캅토, 알킬티오, 방향족기(Rg로써 정의한 바와 같음), 카르복실(그의 염류도 포함), 아미도, 알콕시카르보닐, 페닐메톡시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 히드록시알콕시포스피닐, 디히드록시포스피닐, 히드록시(페닐메톡시)포스피닐 또는 디알콕시포스피닐 치환체로 치환됨]이다.

적합한 (치환 옥시이미노)아릴아세틸기로는 Rg가 2-아미노-4-티아졸릴인 기가 포함된다. 또한, Ri가 메틸, 에틸, 카르복시메틸, 1-카르복시-1-메틸에틸, 2, 2, 2-트리플루오로메틸 또는 1-카르복시시클로프로필인 기도 적합하다.

(f) 하기 일반식을 갖는 (아실아미노)아릴아세틸기.

상기 식에서, Rg는 상기 정의한 바와 같고, Rj는

, 아미노, 알킬아미노, (시아노알킬)아미노, 아미도, 아킬아미도, (시아노알킬)아미도.

상기 일반식의 (아실아미노)아릴아세틸기로서 적합한 것으로는 Rj가 아미노 또는 아미도기인 기가 포함된다. 또한, Rg가 페닐 또는 2-티에닐인 기도 적합하다.

(g) 하기 일반식을 갖는 [[[(3-치환-2-옥소-1-이미다졸리디닐]카르보닐]아미노]아릴아세틸기.

상기 식에서, Rg는 상기 정의한 바와 같고, Rk는 수소, 알킬술포닐, 아릴메틸렌아미노(예를 들면 -N=CH-Rg로서, 여기에서 Rg는 상기 정의한 바와 같음),

(여기에서 Rm은 수소, 알킬 또는 할로겐 치환 알킬기 임), 방향족기(Rg로써 정의한 바와 같음)알킬 또는 치환 알킬기(여기에서 알킬기는 1개 이상의 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노기 또는 메르캅토기로 치환됨)이다.

상기 일반식의 [[[(3-치환-2-옥소-1-이미다졸리디닐]카르보닐]아미노]아릴아세틸기로서 적합한 것으로는 Rg가 페닐 또는 2-티에닐인 기가 포함된다. 또는 Rk가 수소, 메틸술포닐, 페닐메틸렌아미노 또는 2-푸릴메틸렌아미노인 기도 적합하다.

＂염＂ 및 ＂염류＂란 용어는 무기 및 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염류를 의미하다. 이러한 염류로는 암모늄염, 적합하기로는 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리금속염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염, 유기 염기와의 염, 예를 들면, 디시클로헥실아민염, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민염, 아르기닌, 리신등과 같은 아미노산과의 염등이 포함된다. 제약상 허용되는 비독성 염류가 적합하나, 기타 염류도 예를 들면, 생성물을 단리 또는 정제하는데 유용하다.

이러한 염류는 유리산 형태의 생성물을 그 염이 용해되지 않는 용매 또는 매질, 또는 물 중에서 목적하는 양이온을 제공하는 적당한 염기 1당량 이상과 반응시킨 후 동결건조시켜서 물을 제거하는 통상의 방법으로 제조한다. 염을 수소 형태의 양이온 교환수지(예를 들면, Dowex 50과 같은 폴리스티렌 술폰산)와 같은 불용성산 또는 수용성 산으로 중화시키고, 유기용매, 예를 들면 에틸아세테이트, 디클로로메탄 등을 사용해서 수출시켜서 유리산 형태로 얻을수 있으며, 필요에 따라서 또 다른 형태의 염으로 얻을 수

명세서 전반에 걸쳐서 서술한 바와 같이, 1-위치에

기의 에스테르를^-갖는 β-락탐은 본 발명의 필수 불가결한 요소로서 사료된다. 이러한 에스테르의 예로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬,(시클로알킬)알킬, Rx-알킬, 트리알킬실릴알킬, 모노-디- 또는, 트리할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 디페닐메톡시카르보닐알킬, 카르바모일알킬, 알킬카르바모일알킬, 디알킬카르바모일알킬, 인다닐, 페닐, 치환페닐, 페닐알킬, (치환페닐)알킬, Rx-카르보닐알킬

[여기에서 Y₃는 수소, 알킬 또는 페닐기이고, Y₄는 수소, 알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)옥시, 페닐 또는 알콕시기이거나, 또는 Y₃과 Y₄가 함께 -(CH₂)₂)-, -(CH₂)₃-, -CH=CH- 또는

기임] 및

에스테르가 포함된다.

가수분해성 에스테르란 생체 내에서 가수분해하여 모카르복실산 생성물을 생서하는 에스테르이다. 이들은 모카르복실산의 항생 작용을 나타낸다. 비가수분해성 에스테르(생체내에서 모카르복실산으로 가수분해되지 않는 에스테르)는 본 발명에서 중간체로서 사용하고자 한다. 이들 중 일부는 항생제로서 유효할 수도 있다.

1-위치에

치환체(또는 그의 에스테르 또는 염)및 3-위치에 아미노 또는 아실아미노 치환체를 갖는 β-락탐은 적어도 1개 이상의 키랄 중심, 즉 아미

적합한 일반식(I)의 β-락탐에 대한 구조식은 3-위치에 있는 키랄 중심에서 입체화학을 나타내도록 도시하였다. 명명법 협약으로 R₂가 수소인 일반식(I)의 화합물은 S배열을 갖고, R₂가 메톡시기인 일반식(I)의 화합물은 R배열을 갖는다.

또한 본 발명의 범위 내에 상기한 β-락탐을 함유하는 라세미 혼합물도 포함된다.

β-락탐 핵의 1-위치에

치환체(또는 그의 에스테르 또는 염) 및 β-락탐 핵의 3-위치에 아실아미노 치환체를 갖는 β-락탐류는 그람 음성균 및 그람 양성균에 대해서 활성을 갖는다.

치환체(또는 그의 에스테르 또는 염)는 본 발명에 의한 화합물의 활성에 필수적이다.

본 발명에 의한 화합물은 가축(예, 개, 고양이, 소, 말 등)및 사람과 같은 포유류의 세균 감염(요로 감염 또는 호흡기 감염을 포함함)박멸제로서 사용될 수 있다.

포유 동물의 세균 감염을 박멸하기 위하여, 본 발명의 화합물은 필요로 하는 포유 동물에 약 1.4내지 약 350mg/kg/일, 적합하기로는 약 14 내지 약 100mg/kg/일의 양

본 발명에 의한 β-락탐은 하기 일반식(II)를 갖는 아미노산으로부터 제조할 수 있다.

상기식에서 R₁이 수소원자인 경우에는, 먼저 아미노기를 종래의 보호기(예, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, o-니트로페닐술페닐기 등)로 보호하여, 하기일반식(III)의 화합물을 얻는다.

(식중, A₁은 아미노기 또는 질소보호기임). 상기 일반식(III) 및 명세서 전반에 걸쳐서, 부호 ＂A₁＂은 질소 또는 아미노 보호기를 의미한다. 특정 일반식(I)의 생성물을 얻기 위하여 목적하는 아실기 ＂R₁＂을 보호기 ＂A₁＂로서 사용하여, 반응 순서의 초기에 혼입할 수 있다.

이어서, R₁이 아실기인 일반식(III)의 보호 아미노산 또는 이에 대응하는 물질의 카르복실기를 하기일반식(IV)를 갖는 아민과 반응시킨다.

Y-O-NH₂(IV)

상기 일반식(IV) 및 명세서 전반에 걸쳐서, 부호 ＂Y＂는 특히, 벤질, 트리틸, 피발로일, -CH₂CH(NHA₂)CO₂알킬(여기에서 부호 ＂A₂＂는 질소 보호기임), t-부틸, p-니트로벤질, 벤즈히드릴, 2-시아노에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 트리클로로에틸, p-아니실기를 의미한다. 이 반응은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 커플링제 존재하에 행하며, 이로써 하기 일반식(V)를 갖는 화합물을 얻는다.

상기 일반식(V)의 히드록실기를 예를 들면, 염화메탄술포닐(이후, 메탄술포닐을 ＂Ms＂로 칭함)과 같은 종래의 시약을 사용하여 이탈기로 전환시킨다.

하기 일반식(VI)을 갖는, 완전히 보호된 화합물을 예를 들면, 탄산 칼륨과 같은 염기로 처리하여 고리화 시킨다.

상기 반응은 환류 조건 하에 아세톤과 같은 유기 용매중에서 행하는 것이 적합하며, 이로써 하기 일반식(VII)을 갖는 화합물을 얻는다.

다른 방법으로서, 일반식(V) 화합물의 고리화 반응을 히드록실기를 1차로 이탈

상기한 일반식(V)화합물의 고리를 폐쇄하기 위한 두가지 방법으로, R₃및 R₄치환체의 입체화학이 반전된다.

상기 일반식(VII)의 화합물을, Y사 벤질기인 경우에는 접촉 수소첨가법을 사용하거나, Y가 피발로일기인 경우에는 황화나트륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기로 처리하거나, 또는 Y가 -CH₂CH(NHA₂)CO₂알킬기인 경우에는 DBU로 처리하여 선택적으로 환원시켜서 하기 일반식(VIII)의 대응하는 화합물을 얻는다.

상기 일반식(VIII)의 히드록삼산의 하기일반식(IX)를 갖는, 활성화 및 보호된 형태의 화합물로의 알킬화반응은 먼저 적당한 염기로 히드록삼산의 음이온을 생성시키고, 이어서 생성된 화합물을 활성화 형태의 하기일반식(IX)의 아세트산 유도체와 반응시켜서 행할 수 있다.

상기 일반식(IX)화합물의 활성화 및 보호된 형태는 하기일반식(IXa)를 갖는다.

[식중, Y₅는 할로겐 원자(브롬 또는 염소 원자가 적합함), 메실레이트 또는 트리플레이트기와 같은 적합한 이탈기, 또는 기타 당 업계에 공지된 이탈기중 어느 하나이고, Y₅는 수소 또는 에스테르기임].

상기 알킬화 공정은 2단계 공정으로 설명되나, 두단계를 동시에 행할 수도 있다. 이렇게 하여 얻은 생성물은 하기일반식(X)을 갖는다.

상기 일반식(X)화합물의 3-아미노 치환체의 보호기 제거반응은 공지된 방법을 사용하여 행할 수 있다. 예를 들면, 보호기가 -t부톡시카르보닐기인 경우에는 아미노기의 보호기를 제거하는데 트리플루오로아세트산을 사용할 수 있다. 보호기가 벤질옥시카르보닐기인 경우에는, 접촉 수소첨가 반응을 사용할 수 있다(예, 목탄기재 팔라듐). 보호기가 o-니트로페닐술페닐기인 경우에는, p-톨루엔술폰산을 p-티오크레졸과 함께 사용할 수 있다. 보호기 제거된 화합물은 하기일반식(XI)을 가지며, 이 화합물은 본 발명의 화합물을 제조하는데 핵심 중간체가 된다.

상기 일반식(XI)의 화합물은 본 발명의 중요 부분을 이룬다.

공지된 아실화 방법을 사용하여 상기 일반식(XI)의 화합물을 하기일반식(XII)의 대응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.

(식중, R₁은 아실기임).

상기 방법의 예로는 카르복실산 (R₁-OH) 또는 대응하는 카르복실산 할로겐화물 또는 카르복실산 무수물과의 반응이 포함된다. 카르복실산과의 반응은 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 카르보디이미드 및 현장에서 N-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시숙신이미드와 같은 반응중간체를 생성할 수 있는 물질 존재하에 행하는 것이 가장 용이하다. 아실기(R₁)가 반응성작용기(예, 아미노 또는 카르복실기 등)를 함유하는 경우에는 먼저 이들 작용기를 보호하고, 이어서 아실화 반응을 행한 후, 최종적으로는 반응 생성물의 보호기를 제거할 필요가 있다.

카르복실산 기의 보호기를 제거한 후, 필요에 따라서 에스테르화시켜서 목적하는 일반식(I)의 생성물을 얻는다. 에스테르화 방법은 하기 실시예에서 설명할 것이다.

상기 일반식(X)의 중간체를 일반식(I)의 생성물로 전환시키기 위해서는 또 다른 방법을 이용할 수도 있다. 예를 들면, 일반식(X)의 화합물을 N-메틸-N-트리메틸실릴-트리플루오로아세트아미드(MSTFA) 및 요오드트리메틸실란과 같은 실란과 반응시켜서 ＂A₁＂ 및 ＂Y₆＂기를 분해하여, 대응하는 3-트리메틸실릴아미노 화합물을 얻을 수 있는데, 이 화합물은 상기한 방법을 사용하여 아실화시킬 수 있다.

또한 R₂가 메톡시기인 일반식(I)의 생성물을 R₂가 수소인 대응하는 일반식(VII)의

아미드의 N-염소화용 시약 및 방법은 당 업계에 공지되어 있다. 시약으로서는 차아염소산 tert-부틸, 차아염소산나트륨 및 염소를 예시할 수 있다. 이 반응은 붕산나트륨ㆍ10수화물과 같은 염기 존재하에 유기용매(예, 메탄올과 같은 저급알칼올) 또는 2상(相)용매계(예, 물/염화메틸렌)중에서 행할 수 있다. 이 반응은 감온에서 진행하는 것이 적합하다.

상기 일반식(XIII)의 화합물을 메톡실화제(예, 알칼리금속 메톡시드)와 반응시켜서 하기 일반식(XIV)를 갖는 화합물(R₃과 R₄가 동일하거나, 화합물(XIII)이 라세미 혼합물인 경우에는 그의 에난티오머와 혼합된)을 얻는다.

이 반응은 유기용매, 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 극성 유기 용매 중에서, 감온에서 행할 수 있다. 다른 방법으로서, 일반식(VII)의 화합물을 1단계 공정을 사용하여 일반식(XIV)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 우선 메톡실화제를 일반식(VII)의 화합물과 혼합시킨 후, 이어서 N-염소화제를 이 반응 혼합물에 첨가한다.

일반식(XIV)의 화합물을 목적하는 일반식(I)의 생성물(또는 그 에스테르)로 전환시키는 공정은 상기한 일반식(XIV)의 중간체를 본 발명의 생성물로 전환시키기 위한 방

본 발명에 의한 화합물 제조의 또 다른 방법은 상기 일반식(X)의 화합물을 보다 직접 합성하는 방법이다. 일반식(III)의 N-보호 아미노산을, 일반식(IXa)의 화합물과 N-히드록시프탈이미드와의 반응에 이어서 히드라진과의 반응에 의해 생성된 화합물과 반응시켜서 하기 일반식(XV)를 갖는 화합물을 얻는다.

상기 일반식(XV)화합물의 히드록실기를 상기한 방법에 의해 이탈기로 전환시킨 후, 생성된 화합물을 고리화시켜서 대응하는 일반식(X)의 화합물을 얻을 수 있다.

상기 일반식(II)의 출발물질은 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 용이하게 얻을 수 있다[예, Synthesis, 제216페이지 Synthesis, (1979년) 및 J. Org. Chem., 제44호, 제3967페이지(1979년) 참조].

하기 표에 상기한 방법론을 이용하여 제조한 본 발명의 화합물을 열거한다. 표에 이은 실시예에서는 특정 화합물에 대한 방법론을 추가로 설명하였다. 이들 표에 나타낸 화합물에서 옥심 입체화학은 syn이다.

[표 1]

[표 2]

[표 3]

[표 4]

[표 5]

[표 6]

[표 7]

[표 8]

[표 9]

[표 10]

[실시예 1]

[3S(Z)-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시아미노)아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르

A. O-(t-부틸옥시카르보닐메틱)-α-N-(벤질옥시카르보닐)-L-세린 히드록사메이트.

건조 테트라히드로푸란 60ml중에 용해시킨 디시클로 헥실카르보디이미드 57.5g(0.28몰)의 용액을 0。-5℃에서 건조 테트라히드로푸란 1.4l중에 용해시킨 N-α-(벤질옥시카르보닐)-L-세린 66.9g(0.28몰), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 42.0g(0.28몰)과 t-부틸아미노옥시아세테이트 41.2g(0.28몰)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 이 침전물(디시클로헤실우레아)을 여과에 의해 제거하고, 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산 에틸중에 용해시키고, 5% NaHCO₃로 세척한 다음 물로 세척하였다.

이것을 MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 여과 및 증발시켜서 조 오일을 얻고, 이 오일을 에테르 및 석유 에테르의 빙냉혼합물(1:2)로 처리하여 고체화시켰다. 수득량 83.6g, 융점 64。-68℃.

B. (S)-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르.

[방법 1]₄

[방법 2]

건조 피리딘 4.75g(60밀리몰)을 건조 디클로로메탄 500ml중에 용해시킨 O-(t-부톡시카르보닐메틸)-α-N-(벤질옥시카르보닐)-L-세린 히드록사메이트 11.05g(30미리몰)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물에 디클로로메탄 6ml중에 용해시킨 염화 메탄술포닐 6.8g(60밀리몰)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시킨 후, 빙냉수 중에 붓고, 디크로로메탄을 사용해서 반복하여 추출시켰다. 합한 유기층을 묽은 HCl로 2회 세척한 다음, 물, 5% NaHCO₃, 물로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켰다. 진공중에서 여과 및 농축시켜서 오일을 얻고, 이 오일을 에테르를 첨가해서 교반

2차 시행으로부터 얻은 생성물과, 합한 건조 아세톤 50ml중의 생성물 11.2g(26밀리몰)을 건조 아세톤 100ml중의 무수 탄산칼륨 21.1g(0.15미리몰)의 환류 현탁액에 적가하였다. 이 혼합물을 격렬하게 교반하고, 1.5시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 여과 및 진공 증발시켰다. 잔류물을 에테르 중에 용해시키고, 물로 세척한 후, MgSO₄상에서 건조시켰다. 이것을 여과 및 진공 농축시켜서 조표제 화합물을 얻고, 이것을 에테르/석유 에테르를 사용해서 재결정시켰다. 수득량 7.41g, 융점 82°-85℃.

C. [3S(Z)]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1, 1-디메틸에틸 에스테르.

(S)-[[3-벤질옥시카르보닐)아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1, 1-디메틸에틸 에스테르 1.4g(4.0밀리몰)을 건조 디메틸포름아미드 25ml중에 용해시키고, 촉매로서 목탄 기재 10% 팔라듐 1g을 사용해서 수소첨가시켰다. 20분 후 촉매를 여과시킨 다음, 여기에 (Z)-2-아미노-α-(메톡시이미노)-4-티아졸아세트산 4.4밀리몰, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 0.15g(1.0밀리몰), 디시클로헥실카르보디이미드 0.81g(4.4밀리몰)과 건조 디메틸포름아미드 30ml의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 석출된 디시클로 헥실우레아를 여과시키고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 5% NaHCO₃로 세척한 후, MgSO₄상에서 건조시켰다. 이것을 여과 및 진공 증발시켜서 표제 화합물을 얻고, 이것을 에테르/석유 에테르를 첨가해서 교반시켜서 응고시켰다. 융점 120℃(분해).

[실시예 2-5]

상기 실시예 1C의 방법에 따라서 행하되, (Z)-2-아미노-α-(메톡시이미노)-4-티아졸아세트산을 하기 (I)란에 수록된 화합물로 대체하여 하기(II)란에 수록된 화합물을 얻었다.

[실시예 6]

(3S-트랜스)-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1, 1-디메틸 에스테르

A) O-(t-부틸옥시카르보닐메틸)-α-N-(벤질옥시카르보닐)-L-트레오닌 히드록사메이트

상기 실시예 1A의 방법에 따라 행하되, N-α-(벤질옥시카르보닐)-L-세린을 N-α-(벤질옥시카르보닐)-L-트레오닌으로 대체하여 표제 화합물을 오일로서 얻고, 이것을 디클로로메탄/석유 에테르를 첨가해서 철야 교반시켜서 응고시켰다. 융점 57°-58℃.

B) (3S-트랜스)-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1, 1-디메틸에틸 에스테르

상기 실시예 1B(방법 I)의 방법에 따라 행하되, O-(t-부틸옥시카르보닐메틸)-α-N-(벤질옥시카르보닐)-L-세린 히드록사메이트를 O-(t-부틸옥시카르보닐메틸)-α-N-(벤질옥시카르보닐)-L-트레오닌 히드록사메이트로 대체하여 표제 화합물을 얻었다. 이것을 크로마토그래피시키고, 냉장고에서 수주 동안 저장한 후 오일상 생성물이 결정화 되었다. 융점 약 30℃.

[실시예 7]

(S)-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 디페닐메틸 에스테르

A) O-(디페닐메톡시카르보닐메틸)-α-N-(벤질옥시카르보닐)-L-세린 히드록사메이트

상기 실시예 1A의 방법에 따라 행하되, t-부틸아미녹시아세테이트를 디페닐메틸아미녹시아세테이트로 대체하여 조 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

B) (S)-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 디페닐메틸 에스테르

상기 실시예 1B(방법 2)의 방법에 따라 행하되, O-(t-부틸옥시카르보닐메틸)-α-N-(벤질옥시카르보닐)-L-세린 히드록사메이트를 O-(디페닐메톡시카르보닐메틸)-α-N-(벤질옥시카르보닐메틸)-L-세린 히드록사메이트로 대체하여 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 8]

(3S-트랜스)-2-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르

A) O-[1-메틸-1-(디페닐메톡시카르보닐)에틸]-α-N-(벤질옥시카르보닐)-L-트레오닌 히드록사메이트

상기 실시예 1A의 방법에 따라 행하되, N-α-(벤질옥시카르보닐)-L-세린 및 t-부틸아미녹시아세테이트를 N-α-(벤질옥시카르보닐)-L-트레오닌 및 디페닐메틸아미녹시 이소부티레이트로 대체하여 표제 화합물을 얻고, 이것을 건조 아세토니트릴 중에 용해시킨 후, 분자체(3Å)상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시켜서 조 오일을 얻었다.

B) (3S-트랜스)-2-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르

상기 실시예 1B(방법 I)의 방법에 따라 행하되, O-(t-부틸옥시카르보닐메틸)-α-N-(벤질옥시카르보닐)-L-세린 히드록사메이트를 O-[1-메틸-1-(디페니레톡시카르보닐)에틸]-α-N-(벤질옥시카르보닐)-L-트레오닌 히드록사메이트로 대체하여 표제 화합물을 얻었다. 이것을 크로마토그래피로 정제한 생성물을 에테르/석유 에테르를 사용해서 재결정화 시켜서 무색 결정체를 얻었다. 융점 115℃(분해).

[실시예 9]

(3S-트린스)-[[(3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 디페닐메틸 에스테르

A) O-[1-메틸-(디페닐메톡시카르보닐)에틸]-α-N-(t-부틸옥시카르보닐)-L-트레오닌 히드록사메이트

상기 실시예 1A의 방법에 따라 행하되, N-α-(벤질옥시카르보닐)-L-세린 및 t-부틸아미녹시아세테이트를 N-α-(t-벤질옥시카르보닐)-L-트레오닌 및 디페닐메틸아

B) (3S-트랜스)-[[(3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 디페닐메틸 에스테르

상기 실시예 1B(방법 I)의 방법에 따라 행하되, O-(t-부틸옥시카르보닐메틸)-α- N-(벤질옥시카르보닐)-L-세린 히드록사메이트를 O-[1-메틸-1-(디페닐메톡시카르보닐)에틸]-α-N-(t-부틸옥시카르보닐메틸)-L-트레오닌 히드록사메이트로 대체하여 표제 화합물을 얻고, 이것을 석유 에테르를 첨가하여 교반시켜서 결정화시켰다. 융점 73°-74℃.

[실시예 10]

(3S-트랜스)-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 메틸 에스테르

A) O-[메톡시카르보닐메틸)-α-N-(벤질옥시카르보닐)-L-트레오닌 히드록사메이트

상기 실시예 1A의 방법에 따라 행하되, N-α-(벤질옥시카르보닐)-L-세린 및 t-부틸아미녹시아세테이트를 N-α-(벤질옥시카르보닐)-L-트레오닌 및 메틸아미녹시아세테이트로 대체하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 99。-100℃.

B) (3S-트랜스)-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 메틸 에스테르

상기 실시예 1B(방법 1)의 방법에 따라 행하되, O-(t-부틸옥시카르보닐메틸)-α-N-(벤질옥시카르보닐)-L-세린 히드록사메이트를 O-(메톡시카르보닐메틸)-α-N-(벤질옥시카르보닐)-L-트레오닌 히드록사메이트로 대체

[실시예 11]

(S-[[3-[(페닐아세틸)아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 디페닐메틸 에스테르

A) O-[(디페닐메톡시카르보닐메틸]-α-N-(페닐아세틸)-L-세린 히드록사메이트

상기 실시예 1A의 방법에 따라 행하되, N-α-(벤질옥시카르보닐)-L-세린 및 t-부틸아미녹시아세테이트를 N-α-(페닐아세틸)-L-세린 및 디페닐메틸아미녹시아세테이트로 대체하여 표제 화합물을 얻었다(크로마토그래피용 용출제로서 클로로포름/아세톤을 사용하였음). 융점 89。-91℃.

B) (S)-[[3-[(페닐아세틸)아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 디페닐메틸 에스테르

상기 실시예 1B(방법 1)의 방법에 따라 행하되, O-(t-부틸옥시카르보닐메틸)-α-N-(벤질옥시카르보닐)-L-세린 히드록사메이트를 O-(디페닐메톡시카르보닐메틸)-α-N-(페닐아세틸)-L-세린 히드록사메이트로 대체하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 12]

(S)-2-[[3-[(페닐아세틸)아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르

A) O-[1-메틸-1-(디페닐메톡시카르보닐)에틸]-α-N-(페닐아세틸)-L-세린 히드록사메이트

상기 실시예 1A의 방법에 따라 행하되, N-α-(벤질옥시카르보닐)-L-세린 및 t-부틸아미녹시아세테이트를 N-α-(페닐아세틸)-L-세린 및 디페닐메틸아미녹시이소부티레이트로 대체하여 오일로서 표제 화합물을 얻고(크로마토그래피용 용출제로서 클로로포름/아세톤을 사용하였음), 이것을 건조 아세토니트릴 중에 용해시킨 후, 분자체 3Å상에서 건조시키고, 다음 진공중에서 증발시켰다.

B) (S)-2-[[3-[(페닐아세틸)아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르

상기 실시예 1B(방법 1)의 방법에 따라 행하되, O-(t-부틸옥시카르보닐메틸)-α-N-(벤질옥시카르보닐)-L-세린 히드록사메이트를 O-[1-메틸-1-(디페닐메톡시카르보닐)에틸)-α-(페닐아세틸)-L-세린 히드록사메이트로 대체하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 63。-73℃(분해).

[실시예 13]

(3S-트랜스)-[[3-[(페닐아세틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 디페닐메틸 에스테르

A) O-[(디페닐메톡시카르보닐메틸]-α-N-(페닐아세틸)-L-트레오닌 히

드록사메이트

상기 실시예 1A의 방법에 따라 행하되, N-α-(벤질옥시카르보닐)-L-세린 및 t-부틸아미녹시아세테이트를 N-α-(페닐아세틸)-L-트레오닌 및 디페닐메틸아미녹시아세테이트로 대체하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 119。-122℃.

B) (3S-트랜스)-[[3-[(페닐아세틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 디페닐메틸 에스테르

상기 실시예 1B(방법 1)의 방법에 따라 행하되, O-(t-부틸옥시카르보닐메틸)-α-N-(벤질옥시카르보닐)-L-세린 히드록사메이트를 O-(디페닐메톡시카르보닐메틸)-α-N-(페닐아세틸)-L-트레오닌 히드록사메이트로 대체하여 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 14]

(3S-트랜스)-2-[[3-[(페닐아세틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐 메틸 에스테르

A) O-[1-메틸-1-(디페닐메톡시카르보닐)에틸]-α-N-(페닐아세틸)-L-트레오닌 히드록사메이트

상기 실시예 1A의 방법에 따라 행하되, N-α-(벤질옥시카르보닐)-L-세린 및 t-부틸아미녹시아세테이트를 N-α-(페닐아세틸)-L-트레오닌 및 메틸아미녹시아세테이트로 대체하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 88℃.

B) (3S-트랜스)-2-[[3-[(페닐아세틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐 메틸 에스테르

상기 실시예 1B(방법 1)의 방법에 따라 행하되, O-(t-부틸옥시카르보닐메틸)-α-N-(벤질옥시카르보닐)-L-세린 히드록사메이트를 O-[1-메틸-1-(디페닐메톡시카르보닐)에틸]-α-N-(페닐아세틸)-L-트레오닌 히드록사메이트로 대체하여 화합물을 얻었다. 융점 78℃(분해).

[실시예 15]

[3S(Z)]-[[3-[[2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 칼륨염

N-메틸-N-트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드(이후 MSTFA로 칭함) 0.20g(1.0밀리몰)을 0℃에서 건조 아세토니트릴 5ml중의 [3S(Z)]-[[3-[[2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸에스테르(상기 실시예 1참조) 0.20g(0.5밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 이것을 0℃에서 30분동안 계속해서 교반시킨 후, 여기에 요오도트리메틸실란 0.10g(0.5밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시킨 후, 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 무수 에테르 5ml중에 용해시킨 후, 여기에 메탄올 0.5ml를 첨가하였다. 침전물을 30분 후에 여과시키고, 빙냉수 5ml중에 현탁시킨 후, 1N 수산화칼륨을 첨가해서 pH를 6.5로 조절하였다. 이 현탁액을 용출제로서 물을 사용하여 HP-20 수지상에서 역상 크로마토그래피시키고, 적당한 분획물을 동결 건조시켜서 표제화합물을 120mg을 얻었다. 융점＞170℃(분해).

[실시예 16]

[3S(R)]-[[3-[[[[(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐)카르보닐]아미노]페닐아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 나트륨염

상기 실시예 15에서 기술한 MSTFA 및 요오드트리메틸실란을 사용하여 [3S(R)]-[[3-[[[[(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐)카르보닐]아미노]페닐아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸에스테르(실시예 3참조)로부터 에스테르기를 제거하였다. 실릴화 생성물을 메탄올에 의해 에테르중에 분해시킨 후, 여기에 산화 프로필렌 및 빙냉수 0.5ml를 첨가하고, 5% NaHCO₃를 첨가해서 pH를 6.5로 조절하였다. 유기층을 분리시키고, 수용액상을 동결시킨 후, 용출제로서 물/아세

[실시예 17]

[3S-[3α(R), 4β]]-[[3-[[[[(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐)카르보닐]아미노]페닐아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸에스테르

(3S-트랜스)-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸에스테르(상기 실시예 6 참조) 1.53g(4.2밀리몰)을 건조 디메틸포름아미드 20ml중에 용해시켰다. 여기에 목탄 기재 10% 팔라듐 촉매 1.4g을 첨가한 후, 용액에 수소기류를 약 1시간동안 버블링(bubbling)시켰다. 이것을 여과시킨 후, 여기에 건조 디메틸포름아미드 30ml중의 (R)-α-[[(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐)카르보닐]아미노]벤젠아세트산 1.34g(4.2밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 0.70g과 디시클로헥실 카르보디이미드 1.92g(4.4밀리몰)으로 되는 반응혼합물(30분, 0℃)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 석출된 우레아를 여과시키고, 용매를 진공중에서 제거한 후, 잔류물을 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 이것을 석유 에테르로 처리하여 오일상 생성물을 결정화시켰다. 수득량 : 0.25g, 융점103°-110℃(분해).

[실시예 18]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 나트륨염

MSTFA 0.43ml(2.2밀리몰)를 0℃에서 건조 아세토니트릴 20ml중에 용해시킨₃

[실시예 19]

[3S-[α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[(1-카르복시-1-메틸에톡시)이미노]아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 나트륨염

상기 실시예 18의 방법에 따라 행하되, (Z)-2-아미노-α-(메톡시이미노)-티아졸아세트산, 1-히드록시벤조트리아졸 에스테르를 (Z)-2-아미노-α-[[2-(디페닐메톡시)1,1-디메틸-2-옥소에톡시]이미노]-4-티아졸아세트산, 1-히드록시벤조트리아졸 에스테르로 대체하여 [3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)]]-2-(디페닐메톡시)-1,1-디메틸-2-옥소에톡시]이미노]아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 나트륨염을 얻었다. 이 생성물을 동결 건조시킨 후, -10℃에서 트리플루오로 아세트산 10ml와 아니솔 1ml의 용액중₃

[실시예 20-22]

상기 실시예 1C의 방법에 따라 행하되, (S)-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸에스테르를 (3S-트랜스)-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 메틸에스테르(상기 실시예 10참조)로 대체하고, (Z)-아미노-α-(메톡시이미노)-4-티아졸아세트산을 하기 (I)란에 수록된 산으로 대체하여 하기 (II)란에 수록된 화합물을 얻었다.

[실시예 23]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[(1-카르복시-1-메틸에톡시)이미노]아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 메틸에스테르, 나트륨염

트리플루오로아세트산, 아니솔과 중탄산나트륨 (상기 실시예 19에서 기술하였음)을 사용하여, [3S-[3α(Z),

[실시예 24]

[3S-[3α(R), 4β]]-[[3-[[[[[(4-메톡시페닐)매톡시]카르보닐]아미노]페닐아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산

(3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 디페닐메틸에스테르 4.4g(10.0밀리몰)을 -10℃에서 트리플루오로 아세트산 33ml와 아니솔 3.3ml(30.0밀리몰)의 용액중에 용해시켰다. 이 혼합물을 10분 후에 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 에테르를 첨가해서 교반시킨 후, 여과시키고, P₂O₅상에서 건조시켜서 무색 결정체인 (3S)-[[3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 트리플푸오로 아세트산염 2.87g을 얻었다. 이 염 2.87g(10.0밀리몰)을 건조 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 여기에 MSTFA 5.57ml(30.0밀리몰)을 첨가한 후, 30분동안 계속해서 교반시켰다. 이것을 진공중에서 증발시킨 후, 잔류물을 건조 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 이어서 이것을 0℃에서 건조 테르라히드로푸란 25ml중의 [[[(4-메톡시페닐)메톡시]카르보닐]아미노]벤젠아세트산, 1-히드록시 벤조트리아졸 에스테르 4.3g(10.0밀리몰)의 혼합물에 첨가한 후, 실온에서 철야교반시키고, 진공중에서 증발시켰다. 여기에 에테르를 첨가한 후, 실릴화 생성물을 메탄올 1ml를 첨가해서 분해시켰다. 용매를 진공중에서 제거한 후, 잔류물을 에테르/석유 에테르를 첨가해서 교반시켜서 결정체인 표제화합물을 얻었다.

[실시예 25]

(S)-[[2-옥소-3-[(페닐아세틸)아미노]-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 나트륨염

(S)-[[3-[(페닐아세틸)아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 디페닐메틸에스테르(상기 실시예 11참조) 1.78g(4.0밀리몰)을 무수 메탄올 30ml중에 용해시킨 후, 촉매로서 목타 기재 10% 팔라듐 1.2g을 사용하여 수소첨가 시켰다. 10분 후 촉매를 여과시키고, 여액을 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르와 빙냉수의 혼합물 중에 용해시키고, NaHCO₃를 첨가해서 pH를 6.5로 조절하였다. 동결 건조한 수용액상을 용출제로서 물/아세톤을 사용하여 HP-20 상에서 역상 크로마토그래피 시키고, 적당한 분획물을 동결 건조시켜서 표제화합물 255mg을 얻었다. 융점 56°-70℃(분해).

[실시예 26]

(S)-2-[[2-옥소-3-[(페닐아세틸)아미노]-1-아제티디닐]옥시]-2-메틸프로판산, 나트륨염

상기 실시예 25의 방법에 따라 행하되, (S)-[[3-[(페닐아세틸)아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 디페닐메틸에스테르 4.0 밀리몰을 (S)-2-[[3-[(페닐아세틸)아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸에스테르(상기 실시예 12참조) 4.0 밀리몰로 대체하여 표제화합물 630mg을 얻었다. 융점 88℃.

[실시예 27]

(3S-트랜스)-[[4-메틸-2-옥소-3-[(페닐아세틸)아미노]-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 나트륨염

상기 실시예 25의 방법에 따라 행하되, (S)-[[3-[(페닐아세틸)아미노]-2-옥소-

[실시예 28]

(3S-트랜스)-2-[[4-메틸-2-옥소-3-[(페닐아세틸)아미노]-1-아제티디닐]옥시]-2-메틸프로판산, 나트륨염

상기 실시예 15의 방법에 따라 행하되, (S)-[[3-[(페닐아세틸)아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 디페닐메틸에스테르를 (3S-트랜스)-2-[[3-[(페닐아세틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸에스테르(상기 실시예 14참조)로 대체하여 표제화합물을 얻었다. 융점 135°-145℃(분해).

[실시예 29]

(3S-트랜스)-2-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]-2-메틸프로판산

(3S-트랜스)-2-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸에스테르(상기 실시예 8참조) 1.5g(3.0밀리몰)을 -10℃에서 트리플루오로아세트산 10ml중에 용해시킨 아니솔 1ml의 용액을 첨가해서 10분동안 교반시켰다. 이 혼합물을 진공중에서 증발시킨 후, 잔류물을 에테르중에 용해시켰다. 여기에 석유 에테르를 첨가한 후, 생성된 침전물을 모았다. 수득량 0.85g, 융점 125°-126℃(분해).

[실시예 30]

[3S-[3α(Z), 4β]]-2-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아

상기 실시예 18의 방법에 따라 행하되, (3S-트랜스)-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸에스테르를 (3S-트랜스)-2-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]-2-메틸프로판산(상기 실시예 29참조)으로 대체하여 표제화합물을 얻었다. 융점＞190℃(분해).

[실시예 31]

(3S-트랜스)-2-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]-2-메틸프로판산, 메틸에스테르

건조 디클로로메탄 10ml중의 (3S-트랜스)-2-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]-2-메틸프로판산(상기 실시예 29참조) 1.68g(5.0밀리몰)의 교반 현탁액에 0℃에서 4-디메틸아미노피리딘 30mg, 건조 메탄올 0.81ml(210밀리몰)와 디시클로헥실 카르보디이미드 1.13g(5.5밀리몰)을 첨가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시켰다. 침전물(디시클로헥실우레아)을 여과시켜서 제거한 후, 여액을 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르중에 용해시키고, 여과시킨 후, pH₄의 완충 수용액(시트르산염/HCl), NaHCO₃용액으로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 여과시켰다. 이것을 진공중에서 증발시켜서 표제화합물을 얻었다.

[실시예 32]

[3S-[3α(Z), 4β]]-2-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[(1-카르복시-1-메틸)에톡시]이미노]아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]-2-메틸프로판

상기 실시예 1C 및 23의 방법에 따라 행하되, (3S-트랜스)-2-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]-2-메틸프로판산, 메틸에스테르(상기 실시예 31참조)를 출발물질로하여 표제화합물을 얻었다. 융점＞150℃(분해).

[실시예 33]

(3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 디페닐메틸에스테르

A) (3S-트랜스)-3-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-1-히드록시-4-메틸-2-아제티딘온

(3S-트랜스)-3-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-1-벤젤옥시-4-메틸-2-아제티딘온 10.2g(33.3밀리몰)을 건조 메탄올 중에 용해시킨 후, 촉매로서 목탄 기재 10% 팔라듐 1.66g을 사용해서 수소첨가시켰다. 45분 후 촉매를 여과시키고, 여액을 감압 하에서 증발, 건조시켰다. 잔류물 6.94g을 에테르-석유 에테르를 첨가해서 교반시켜서 표제화합물을 얻었다. 수득량 6.60g, 융점 ＞144℃(분해).

B) (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 디페닐메틸에스테르

트리에틸아민 0.61g(6.0밀리몰)을 건조 디메틸포름아미드 10ml중에 용해시킨 (3S-트랜스)-3-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-1-벤젤옥시-4-메틸-2-아제티딘온 1.08g, (5.0밀리몰)과 디페닐메틸클로로아세테이트 1.43g(5.5밀리몰)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 침전물을 여과시켜 제거하고, 용매를 진공중에서₃ ₄

[실시예 34]

(3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸에스테르

상기 실시예 33B의 방법에 따라 행하되, 디페닐메틸클로로아세테이트를 t-부틸클로로아세테이트로 대체하여 오일로서 표제화합물을 얻고, 이것은 냉장고 중에서 저장한 후 결정화되었다.

[실시예 35]

(3S-트랜스)[(3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸에스테르

(3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸에스테르(상기 실시예 34참조) 1.44g(4.4밀리몰)을 -10℃에서 트리플루오로아세트산 8.8ml와 아니솔 0.88ml의 혼합물중에 용해시켰다. 이 용액을 10분 후에 0℃에서 진공 증발시킨 후, 잔류물을 에테르를 첨가해서 교반시키고, 여과시킨 다음, P₂O₅상에서 건조시킨 결과, 무색 결정체인 표제화합물의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 수득량 0.61g, 융점 111°-112℃(분해).

이 염 1.38g(4.0밀리몰)을 0℃에서 건조 아세토니트릴중에 현탁시켰다. 여기에₂ ₅

[실시예 36]

[3S-[3α(R), 4β]]-[[3-[아미노(페닐아세틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산

[3S-[3α(R), 4β]]-[[[[[(4-메톡시페닐)메톡시]카르보닐]아미노]페닐아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티니닐]옥시]아세트산의 나트륨염(조산으로부터 NaHCO₃에 의해 제조한 후, HP-20상에서 정제한 것) 0.493g(1.0밀릴몰)을 -10℃에서 트리플루오로아세트산 2ml와 아니솔 0.2ml의 혼합물중에 용해시켰다. 10분 후에 용액을 0℃에서 진공증발시킨 후, 잔류물을 에테르를 첨가해서 교반시켜서 표제화합물의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. 융점＞55℃(분해).

이 염 0.21g(0.5밀리몰)을 건조 아세토니트릴 4ml중에 현탁시킨 현탁액에 MSTFA 0.29ml(1.5밀리몰)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시킨 다음, 30분 후에 다시 0℃로 냉각시켰다. 여기에 건조 메탄올 0.06ml(1.5밀리몰)를 첨가하고, 건조 에테르를 첨가하여 표제화합물을 석출시킨 후, 여과하여 모은 다음, P₂O₅상에서 진공 건조시켰다. 수득량 0.11g.

[실시예 37]

(3S-트랜스)-[[3-[[(페닐아세틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]

(3S-트랜스)-[[4-메틸-2-옥소-3-[(페닐아세틸)아미노]-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 나트륨염(상기 실시예 27참조) 0.94g(3.0밀리몰)을 디메틸포름아미드 20ml중에 용해시켰다. 여기에 요오도메틸피발레이트 1.45g(6.0밀리몰)을 +10℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 용매를 진공중에서 제거한 후, 잔류물을 에틸아세테이트중에 용해시키고, 물로 세척한 다음, NaHCO₃용액 및 물로 연속해서 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거한 후, 생성된 오일을 석유 에테를를 첨가해서 교반시키고, 불용성 오일을 분리한 다음(0.86g), 용출제로서 에틸아세테이트에테르(1:3)의 혼합물을 사용해서 SiO₂상에서 크로마토그래피시켜서 정제하여 무색 오일을 얻었다. 수득량 0.43g.

[실시예 38]

(3S-시스)-[(3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 트리플루오로아세트산염

A) O-(디페닐메톡시카르보닐메틸)-N-t-부틸옥시카르보닐-알로-L-트레오닌 상기 실시예 1A의 방법에 따라 행하되, N-α-(벤질옥시 카르보닐)-L-세린 및 t-부틸아미노옥시아세테이트를 N-t-부틸옥시카르보닐-알로-L-트레오닌 및 디페닐메틸아미노 옥시아세테이트로 대체하여 표제화합물을 얻었다. 융점 140°-143℃.

B) (3S-시스)-[[3-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-아제티디닐)옥시]아세트산, 디페닐메틸에스테르

상기 실시예 1B(방법 1)의 방법에 따라 행하되,

C) (3S-시스)-[(3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 트리플루오로아세트산염

(3S-시스)-[[3-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 디페닐메틸에스테르 1.5g(3.5밀리몰)을 -10℃에서 트리플루오로아세트산 1.5ml와 아니솔 1.5ml의 혼합물중에 용해시켰다. 0℃에서 10분동안 방치한 후, 여기에 에테르 30ml를 첨가하였다. 이 침전물을 여과시키고, 에테르로 세척하고, P₂O₅상에서 진공 건조시켜서 흡습성 고상물을 얻었다. 수율 0.53g.

[실시예 39]

(3S-트랜스)-[[3-[[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 페닐메틸에스테르

A) N²-(t-부틸옥시카르보닐)-N-(페닐메톡시)-L-트레오닌아미드

N-(t-부틸옥시카르보닐)-L-트레오닌 82.2g을 에틸아세테이트 1l중에 용해시키고, 여기에 디메틸(페닐메틸)아민 40.5g을 첨가하였다. 이 혼합물을 10분동안 교반시킨 후, -10℃로 냉각시키고, 여기에 메틸클로로포르메이트 31.05g을 적가하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 30분동안 교반시키고, 여기에 에틸아세테이트 300ml중에 용해시킨(페₄

B) N²-(t-부틸옥시카르보닐)-O-(메틸술포닐)-N-(페닐메톡시)-L-트레오닌아미드

N²-(t-부틸옥시카르보닐)-N-(페닐메톡시)-L-트레오닌아미드 244g을 피리딘 1.2l중에 용해시킨 후, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 염화 메탄술포닐 120g을 0℃-5℃에서 교반시키면서 적가하였다. 2.5시간 후, 이 반응혼합물을 2N 염산 150ml 및 얼음의 혼합물중에 붓고, 여기에 진한 HCl를 첨가하여 혼합물의 pH를 4로 조절하였다. 이때 표제화합물이 결정화되었으며, 이것을 1시간동안 교반시킨 후 여과하고, 물 및 석유에테르로 세척하였다. 이것을 실온에서 건조시킨 후 수득량은 356.4g이었는데, 이것은 물을 상당량 함유하는 양이다.

C) (3S-트랜스)-3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-(페닐메톡시)아제티딘

탄산칼륨 200g을 물 300ml중에 용해시키고, 여기에 1,2-디클로로에탄 1.5l를 첨가한 후, 이 혼합물을 환류시켰다. 여기에 1,2-디클로로에탄 중의 N²-(t-부틸옥시카르₄

D) (3S-트랜스)-1-히드록시-3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-아제티디논

(3S-트랜스)-3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-(페닐메톡시)아제티딘을 마틴글리(Mattingly) 등의 J. Org. Chem. 제45호, 제410 페이지(1980)년에 기재되어 있는 방법을 사용하여 접촉 수소첨가시켜서 표제 화합물을 얻었다.

E) (3S-트랜스)-[[3-[[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 페닐메틸에스테르

(3S-트랜스)-1-히드록시-3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-아제티디논 21.6g을 디메틸포름아미드 300ml중에 용해시키고, 여기에 브로모아세트산, 페닐메틸 에스테르 25.2g을 첨가한 후, 트리에틸아민 17ml를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 여액을 진공중에서 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 이 용액을 물로 처리하여 pH를 7로 조절하였다. 유기상을 물로 2회 세척한 후, MgSO₄상에서 건조시키고, 증발시켜서 오일로서 표제 화합물 33.4g을 얻었다.

[실시예 40-50]

상기 실시예 39의 방법에 따라 행하되, 브로모아세트산, 페닐메틸 에스테르를 적당한 에스테르로 대체하여 하기 화합물들을 얻었다.

40. (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 에틸 에스테르

41. (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-아제티디닐)옥시]아세트산, 2-히드록시에틸 에스테르

42. (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 2-메톡시에틸 에스테르

43. (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 2-메틸프로필 에스테르

44. (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 2-에틸프로필 에스테르

45. (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 페닐 에스테르

46. (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 2-메틸페닐 에스테르

47. (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 5-인다닐 에스테르

48. (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 2-인다닐 에스테르

49. (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티

50. (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, (2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸 에스테르.

[실시예 51]

(3S-트랜스)-[(3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 페닐메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산염

(3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-아제티디닐)옥시]아세트산, 페닐 메틸 에스테르 3.6g을 디클로로메탄 5ml중에 용해시키고, 이 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 여기에 트리플루오로아세트산 25ml를 적가한 후, 이 혼합물을 -10℃에서 20분 동안 교반시켰다. 이것을 증발시킨 후, 잔류물을 에테르로 처리하여 표제 화합물 2.5g을 얻었다.

[실시예 52-62]

상기 실시예 51의 방법에 따라 행하되, (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 페닐메틸 에스테르를 적당한 에스테르로 대체하여 하기 화합물들을 얻었다.

52. (3S-트랜스)-[(3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 에틸 에스테르, 트리플루오로아세트산염

53. (3S-트랜스)-[(3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 2-히드록시에틸 에스테르, 트리플루오로아세트산염

54. (3S-트랜스)-[(3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 2-메톡시에틸 에스테르, 트리플루오로아세트산염

55. (3S-트랜스)-[(3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 2-메틸프로필 에스테르, 트리플루오로아세트산염

56. (3S-트랜스)-[(3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 1-에틸프로필 에스테르, 트리플루오로아세트산염

57. (3S-트랜스)-[(3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 페닐 에스테르, 트리플루오로아세트산염

58. (3S-트랜스)-[(3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 2-메틸페닐 에스테르, 트리플루오로아세트산염

59. (3S-트랜스)-[(3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 5-인다닐 에스테르, 트리플루오로아세트산염

60. (3S-트랜스)-[(3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 2-인다닐 에스테르, 트리플루오로아세트산염

61. (3S-트랜스)-[(3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산염

62. (3S-트랜스)-[(3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, (2,2-디메틸-1-옥소에톡시)메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산염

[실시예 63]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)메톡시이미노]아세틸]아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 페닐메틸 에스테르

(Z)-2-아미노-α-(메톡시이미노)-4-티아졸아세트산 1.32g을 무수 디메틸포름아미드 22ml중에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 1.1몰을 첨가하고, 이 혼합물을 -25

이 반응 혼합물을 -25℃에서 2.5시간동안 교반시킨 후, 0.5몰 일염기 인산칼륨 70ml에 교반시키면서 첨가하고, 70ml로 희석한 다음, 에틸 아세테이트를 첨가해서 층 분리시켰다. 여기에 2N 염산을 첨가해서 pH를 6으로 조절하였다. 수용액상을 에틸 아세테이트를 사용해서 재차 추출시킨 후, 합한 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 여과 및 증발시켜서 포말로서 표제 화합물 2.3g을 얻었으며, 이것을 석유 에테르로 처리하고, 여과하였다.

[실시예 64-66]

상기 실시예 63의 방법에 따라 행하되, (3S-트랜스)-[(3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 페닐메틸 에스테르, 트리플루오로아세트산염을 적당한 에스테르로 대체하여 하기 화합물들을 얻었다.

64. [3S-[3α(Z), 4β]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르

65. [3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, (2,2-디메틸-1-옥소-프로폭

66. [3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, [(1-메틸에틸)카르바모일]메틸 에스테르

[실시예 67]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 페닐 에스테르

(3S-트랜스)-[(3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 페닐 에스테르, 트리플루오로아세트산염 2.1g을 아세토니트릴 50ml중에 현탁시킨 후, 여기에 N-메틸(트리메틸실릴)트리플루오로메틸아세트아미드 2.1g을 첨가하여 용액을 만들었다. 이 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 여기에 (Z)-2-아미노-α-(메톡시이미노)-4-티아졸아세트산, N-히드록시 벤조트리아졸 에스테르를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 진공 중에 증발시킨 후, 에틸 아세테이트 중에서 다시 용해시키고, 염수로 세척(냉각)하고, 세척하면서 pH 7로 조절하였다. 유기상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 증발시킨 후, 잔류물을 에테르로 처리하여 표제 화합물 2.6g을 얻었다.

[실시예 68-73]

상기 실시예 67의 방법에 따라 행하되, (3S-트랜스)-[(3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 페닐 에스테르, 트리플루오로아세트산염을 적당한 에스테르로 대체하여 하기 화합물들을 얻었다.

68. [3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]

69. [3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-히드록시에틸 에스테르

70. [3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-메톡시에틸 에스테르

71. [3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-메틸프로필 에스테르

72. [3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1-에틸프로필 에스테르

73. [3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-인다닐 에스테르

[실시예 74]

(3S-트랜스)-[[(3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-아제티디닐]옥시]아세트산, 칼륨염

(3S-트랜스)-[[(3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노-4-메틸-2-옥소-아제티디닐]옥시]아세트산, 페닐메틸 에스테르 3.6g을 메탄올 100ml중에 용해시켰다. 이것을 목탄으로 처리한 후 여기에 목탄 기재 5% 팔라듐 1.8g을 첨가하고, 수소를 교반 혼합물에 실온에서 통과시켰다. 1시간 후 이 혼합물을 여과시키고, 여액을 물로 희석한 후, 탄산칼륨으로 중화시키고, 동결건조시켜서 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 75]

(3S-트랜스)-[[(3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디

(3S-트랜스)-[[(3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 칼륨염 0.01몰을 디페닐포름아미드 40ml중에 용해시킨 후, 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 트리에틸아민 0.7ml를 첨가한 다음, 이어서 2,2-디메틸프로피온산, 요오드메틸 에스테르 3.1g을 첨가하였다. 이것을 0℃에서 철야 교반시킨 후, 용매를 진공중에서 제거하고, 오일상 잔류물을 에틸 아세테이트 100ml중에 용해시킨 다음, 빙수로 3회 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 2.4g을 얻었다.

[실시예 76-78]

상기 실시예 75의 방법에 따라 행하되, 에스테르를 적당한 화합물로 대체하여 하기 화합물들을 얻었다.

76. (3S-트랜스)-[[(3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르

77. (3S-트랜스)-[[(3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, [(1-메틸에틸)카르바모일)]메틸 에스테르

78. (3S-트랜스)-[[(3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, [(2,2-디메틸에틸)카르바모일)]메틸 에스테르

[실시예 79]

(S)-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산

(S)-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 디

합한 수용액상을 빙냉시키고, 에틸 아세테이트 100ml로 층을 분리시킨 후, 2N 염산을 첨가해서 pH 2로 산성화시켰다. 수용액상을 에틸 아세테이트를 사용해서 2회 더 추출시킨 후, 에틸 아세테이트 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고, 증발시켜서 시럽으로서 표제 화합물 6g을 얻었다.

표제 화합물을 메탄올과 물의 혼합물 중 용해시킨 후, 이 용액을 묽은 수산화나트륨을 첨가해서 pH 6.5로 조절하고, 동결 건조시켜서 무정형 고상물로서 대응하는 나트륨염을 얻었다.

[실시예 80]

(S)-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, [2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸 에스테르

(S)-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산(상기 실시예 79 참조) 3g을 디메틸 포름아미드 200ml중에 용해시킨 후, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 0.01몰을 첨가한 다음, 2,2-디메틸프로피온산, 요오도메틸 에스테르 2.7g을 첨가하였다. 10분 후 이 혼합물을₄

[실시예 81]

(S)-[[3-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, [2,2-디메틸에톡시)카르보닐]메틸 에스테르

상기 실시예 80의 방법에 따라 행하되, 2,2-디메틸프로피온산, 요오도메틸 에스테르를 클로로아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르로 대체하여 6시간 동안 반응을 행한 결과, 표제 화합물을 얻었다. 융점 90°-92℃.

[실시예 82]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-[[(트리페닐메틸)아미노]-4-티아졸릴][메톡시이미노]아세틸]아미노]메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1-에틸프로필 에스테르

A) N-[[2-[(트리페닐메틸)아미노]-4-티아졸릴][메톡시이미노]아세틸]-L-트레오닌

L-트레오닌 11g을 아세토니트릴 140ml중에 현탁시켰다. 여기에 비스트리메틸실릴아세트아미드 46ml를 첨가한 후, 이 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다.

(Z)-2-[(트리페닐메틸) 아미노]-α-(메톡시이미노)-4-티아졸아세트산 48.4g을 디메틸포름아미드 250ml중에 용해시키고, 여기에 N-히드록시벤조트리아졸 15.9g과 디

이 혼합물을 실온에서 철야 교반시키고, 여과시킨 후, 진공중에서 증발시키고, 물로 처리한 다음, 수용액상의 pH를 7.5로 조절하고, 에틸아세테이트를 사용해서 추출시켰다. 수용액상을 2N 염산을 첨가하여 pH 2.5로 산성화시켰다. 표제 화합물은 석출되었으며, 이것을 여과하였다(46.9g).

B) N²-[[2-[(트리페닐메틸)아미노]-4-티아졸릴][메톡시이미노]아세틸]-N-[[(디페닐메톡시)카르보닐]메톡시]-L-트레오닌아미드

N-[[2-[(트리페닐메틸)아미노]-4-티아졸릴][메톡시이미노]아세틸]-L-트레오닌을 상기 실시예 39A의 방법에 따라 [[(디페닐메톡시)카르보닐]메톡시]아민과 반응시켜서 무정형 고상물로서 표제 화합물을 얻었다.

C) N²-[[2-[(트리페닐메틸)아미노]-4-티아졸릴][메톡시이미노]아세틸]-O-(메틸술포닐)-N-[[(디페닐메톡시)카르보닐]메톡시]-L-트레오닌아미드

N²-[[2-[(트리페닐메틸)아미노]-4-티아졸릴][메톡시이미노]아세틸]-N-[[(디페닐메톡시)카르보닐]메톡시]-L-트레오닌아미드를 상기 실시예 39B의 방법에 따라 메실화하여 무정형 고상물로서 표제 화합물을 얻었다.

D) [3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-[[(트리페닐메틸)아미노]-4-티아졸릴][메톡시이미노]아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 디페닐메틸 에스테르

N²-[[2-[(트리페닐메틸)아미노]-4-티아졸릴][메톡시이미노]아세틸]-O-(메틸술포닐)-N-[[(디페닐메톡시)카르보닐]메톡시]-L-트레오닌아미드를 상기 실시예 39C의 방법에 따라 탄산칼륨으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 83]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-[[(트리페닐메틸)아미노-4-티아졸릴][메톡시이미노]아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1-에틸프로필 에스테르

상기 실시예 82의 방법에 따라 행하되, [(디페닐메톡시)카르보닐]메톡시아민을 [[(1-에틸프로폭시)카르보닐]메톡시]아민으로 대체하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 84]

[실시예 72 화합물의 또 다른 제조 방법]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴][메톡시이미노]아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1-에틸프로필 에스테르

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-[[(트리페닐메틸)-아미노-4-티아졸릴][메톡시이미노]아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1-에틸프로필 에스테르 1.2g을 실온에서 97% 포름산 12ml중에 용해시켰다. 이 혼합물을 4시간 동안 교반시킨 후, 여과시키고, 여액을 디클로로메탄 35ml와 혼합하였다. 여기에 물을 첨가한 후, 유기상을 물 및 묽은 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 증발시켜서 표제 화합물 0.43g을 얻었다.

[실시예 85]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴][메톡시이미노]아세틸]아미

상기 실시예 84의 방법에 따라 행하되, [3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-[[(트리페닐메틸)아미노]-4-티아졸릴][메톡시이미노]아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1-에틸프로필 에스테르를 [3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-[[(트리페닐메틸)아미노]-4-티아졸릴][메톡시이미노]아세틸]아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 디페닐메틸 에스테르로 대체하여 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 86]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 나트륨염(상기 실시예 18 참조) 0.95g을 디메틸포름아미드 25ml중에 용해시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 여기에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 0.38g을 첨가한 다음, 5-(브로모메틸)-2-옥소-4-페닐-1,3-디옥솔 0.83g을 첨가하였다. 이것을 4시간 동안 교반시킨 후, 디메틸포름아미드를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트로 용해시킨 다음, 빙냉수, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 여기에 석유 에테르를 첨가한 후 무정형 고상물로서 표제 화합물이 석출되었다.

[실시예 87]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, (아세틸옥시)메틸 에스테르

건조 디메틸포름아미드 50ml중에 용해시킨 [3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 나트륨염(상기 실시예 18 참조) 3.2g의 용액에 클로로메틸아세테이트 1.86g을 교반시키면서 적가하고, 3일 동안 계속해서 교반시켰다. 용매를 진공중에서 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 빙냉수, 빙냉중탄산나트륨 용액 및 빙냉 염수로 연속해서 세척한 다음, CaSO₄상에서 건조시켰다. 이것을 여과시키고, 용매를 진공중에서 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트로써 용출시켜서 표제 화합물 1.08g을 얻었다. 분해＞74℃.

[실시예 88]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-(아지노메틸)-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 칼륨염

A) 5-(클로로메틸)-4,5-디히드로-4-옥사졸카르복스아미드

클로로아세트알데히드 일수화물 114g과 이소시아노아세트아미드 84g을 메탄올 1000ml중에 용해시켰다. 이 혼합물을 0℃-3℃로 냉각시킨 후, 여기에 200ml중에 용해시킨 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 38g의 용액을 교반시키면서 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 계속해서 교반시키고, 냉각조를 제거한 후, 1시간 더 교반시켰다. 용매를 진공중에서 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 1000ml씩 2회 환류시켰다. 합한 뜨거운 추출물을 목탄으로 처리하고, 뜨거운 상태로 여과시킨 후, 증발시켜서

B) 4-클로로-DL-트레오닌아미드, 염산염

5-(클로로메틸)-4,5-디히드로-4-옥사졸카르복스아미드를 2N 염산 1500ml중에 용해시킨 후, 2시간 동안 50℃로 가온시켰다. 염산을 진공중에서 제거하고, 잔류물을 이소프로판올로 처리하여 갈색 결정으로서 표제 화합물을 얻었다. 수득량 133.9g.

C) 4-클로로-DL-트레오닌

4-클로로-DL-트레오닌아미드, 염산염 70g을 물 350ml중에 용해시켰다. 이 용액을 Amberlyst 15 1.78kg으로 충전시킨 컬럼에 통과시켰다. 컬럼을 물로 세척하여 염산을 제거하였다. 컬럼으로부터 물질을 제거하여, 5시간 동안 교반시키면서 60℃로 가온시켰다. 이것을 냉각시킨 후, 수지를 다시 컬럼 중에 넣고, 이어서 물 중의 5% 트리클로로아세트산 용액으로 용출시켰다. D,L-클로로트레오닌을 함유하는 분획물을 모아서, 적은 용적으로 증발시키고, 에테르를 400ml씩 4회 사용하여 추출시켜서 트리클로로아세트산을 제거하였다. 수용액상을 동결 건조시키고, 잔류물을 이소프로판올 200ml중에 용해시킨 결과, 표제 화합물 27g이 결정화되었다. 모액을 증발시켜서 2차 수득물 7g을 얻고, 오일상 잔류물을 에테르로 처리한 후, 에테르를 제거하고, 불용성물질은 이소프로판올로 다시 처리하였다.

D) N-(t-부틸옥시카르보닐)-4-클로로-DL-트레오닌

4-클로로-DL-트레오닌 22g을 43ml와 t-부탄올 71ml중에 현탁시켰다. 여기에 2N 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 7.0으로 조절하고, 여기에 di-tert, -부틸카르보네이트 34.3g을 첨가한 다음, 3시간 동안 교반 시키면서 혼합물의 pH를 7.5로 유지시켰다.

E) N-(t-부틸옥시카르보닐)-4-아지도-DL-트레오닌

N-(t-부틸옥시카르보닐)-4-클로로-DL-트레오닌 16.8g을 메탄올 170ml와 물 70ml중에 용해시켰다.

여기에 탄산 칼륨 9.5g을 첨가하여 pH를 11로 조절하였다. 이어서, 아지드 나트륨 13g을 첨가하고, 상온에서 24시간 동안 pH를 11로 유지하였다. 메탄올을 진공중에서 제거하고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 층 분리시킨 후, 인산을 첨가하여 pH를 2.5로 조절하였다. 수용액상을 에틸 아세테이트를 사용해서 2회 더 추출시킨 후, 합한 MgSO₄상에서 건조시키고, 증발시켜서 시럽으로서 표제 화합물 16.5g을 얻었다.

F) [[N²-(t-부틸옥시카르보닐)-4-아지도-DL-트레오닌아미도]옥시]아세트산, 디페닐메틸 에스테르

N-(t-부틸옥시카르보닐)-4-아지도-DL-트레오닌 16.4g을 테트라히드로푸란 250ml중에 용해시켰다. 이 용액에 (아미노옥시)아세트산, 디페닐메틸 에스테르 16.3g과 물 40ml을 첨가한 후, N-히드록시벤조트리아졸 0.97g과 디시클로헥실카르보디이미드 13.1g을 첨가하였다. 이것을 철야 교반시킨 후, 석출된 디시클로헥실우레아를 여과시켰다. 여액을 진공중에서 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 여과시킨 다음, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 이것을 MgSO₄상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 증발시킨 결과, 오일로서 조 생성물 36g을 얻었다. 이 물질을 용출제로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트의 70:30 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜서 정제하였다.

G) [[N²-(t-부틸옥시카르보닐)-4-아지도-O-(메틱술포닐-DL-트레오닌아미도]옥시]아세트산, 디페닐메틸 에스테르

[[N²-(t-부틸옥시카르보닐)-4-아지도-DL-트레오닌아미도]옥시]아세트산, 디페닐메틸 에스테르 6.5g을 상기 실시예 39B의 방법에 따라 메실화시켜서 오일로서 표제 화합물 6.8g을 얻었다.

H) (트랜스)-[[4-(아지도메틸)-3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 디페닐메틸 에스테르

[[N²-(t-부틸옥시카르보닐)-4-아지도-O-(메틸술포닐DL-트레오닌아미도]옥시]아세트산, 디페닐메틸 에스테르 6.8g을 상기 실시예 39C의 방법에 따라 고리화하여 오일로서 표제 화합물 3.8g을 얻었다.

I) (트랜스)-[[3-아미노-4-(아지도메틸)-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 트리플루오로아세테이트

(트랜스)-[[4-(아지도메틸)-3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 디페닐메틸 에스테르 3.8g을 실온에서 아니솔 3ml중에 용해시킨 후, -10℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 트리플루오로아세트산 30ml를 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 -10℃로 유지시켰다. 여기에 에테르 70ml를 첨가한 결과, 표제 화합물 0.6g이 석출되었다. 여액을 증발시킨 후, 오일상 잔류물을 에테르로 처리한 결과, 2차 수득물 0.6g을 얻었다.

J) [3S-[3α(2), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아

(트랜스)-[[3-아미노-4-(아지도메틸)-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 트리플루오로아세트산염 0.33g을 아세토니트릴 20ml중에 현탁시키고, 여기에 N-메틸-N-트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드 0.6ml을 첨가한 다음, 30분 동안 교반시킨 후, 용액을 얻었다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 (Z)-2-아미노-α-(메톡시이미노)-4-티아졸아세트산, N-히드로시벤조트리아졸 에스테르 0.35g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 여기에 에틸헥산산 칼륨 용액 1ml를 첨가하고, 이 혼합물을 적은 용적까지 진공 증발시켰다. 여기에 에테르를 첨가한 후, 표제 화합물이 석출되어 조 물질 0.55g을 얻었다. 이 조 생성물을 HP-20상에서 크로마토그래피시켜서 정제하였다. 표제 화합물을 물/아세톤(80:20)으로 용출시켜서 생성물 95mg을 얻었다.

[실시예 89]

(트랜스)-[[3-(t-부틸옥시카르보닐)-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐](메틸티오)

A) 브로모(메틸티오)아세트산, 메틸 에스테르

(메틸티오)아세트산, 메틸 에스테르 24.0g, N-브로모숙신이미드 32.8g과 2,2'-아조비스-(2-메틸프로피오니트릴) 100mg을 사염화탄소 150ml중에서 1시간동안 60℃의 온도로 가열시켰다. 이것을 냉각 및 여과시킨 후, 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 증류하여 적색오일로서 브로모(메틸티오)아세트산, 메틸 에스테르 26.8g을 얻었다.

B) (트랜스)-[[3-(t-부틸오깃카르보닐)-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시](메틸티오)아세트산, 메틸 에스테르

3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-1-히드록시-4-메틸-2-아제티딘은 2.16g과 브로모(메틸티오)아세트산, 메틸 에스테르 2.20g을 디메틸포름아미드 50ml중에 용해시켰다. 여기에 디메틸포름아미드 30ml중의 트리에틸아민 1.11g을 3시간에 걸쳐서 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 용매를 진공중에서 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 20ml중에 현탁시켰다. 암모늄염을 여과시킨 후, 용액을 농축시키고, 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜서 오일로서 생성물 2.0g을 얻었다.

IR(필름) :1780, 1745, 1710cm^-1

NMR(DMSO-d₆) : δ= 1.38(s, 9H), 2.22(s, 3H), 3.76(S, 3H), 5.63 및 5.66(2s, 1H), 7.60(br,d,1H).

[실시예 90]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1-메틸에틸 에스테르

(3S-트랜스)-3-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-1-벤질옥시-4-메틸-2-아제티딘온 10.5g을 메탄올 250ml중에 용해시킨 후, 촉매로서 목탄 기재 10% 팔라듐 1.43g을 사용해서 첨가시켰다. 45분 후 촉매를 여과시키고, 여액을 진공중에서 증발시켰다. 결정형 표제 화합물을 실온에서 진공 데시케이터 중에서 건조시켜서 표제 화합물 7.3g을 얻었다. 융점 161°-162℃(분해).

B) (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1-메틸에틸 에스테르

트리에틸아민 11.3g을 건조 디메틸포름아미드 400ml중에 용해시킨 (3S-트랜스)-3-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-1-히드록시-4-메틸-2-아제티딘온 19.5g과 클로로아세트산 14.8g의 용액에 적가하였다. 이 혼합물 전체를 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 트리에틸아민 염산염을 여과시키고, 용매를 35℃에서 진공 중에 제거하였다. 잔류 오일을 에테르중에 용해시키고, 추출물을 냉장고 중에서 약 2시간 동안 방치한 후, 여과시키고, 에테르를 다시 진공중에서 증발시켰다. 약 2g의 불순물이 함유된 오일상 표제 화합물 30g을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

C) (3S-트랜스)-[[3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1-메틸에틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트

비정제(3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1-메틸에틸 에스테르 30g을 -10℃에서 트리플루오로아세트산 230ml와 아니솔 23ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 이것을 -2℃에서 30분 동안 계속해서 교반시켰다. 트리플루오로아세트산 용액을 저온(10°-20℃)에서 진공 증발시키고, 오일상 잔류물을 무수 에테르 350ml중에 용해시킨 직후, 트리플루오로아세트산염이 결정화되기 시작하였다. 이 에테르 혼합물을 냉장고 중에 넣어 수득량을 증대시켰다. 이것을 여과한 후, 표제화합물을 무수 에테르로 2회 세척하고, 최종적으로 석유 에테르(40°-60℃)로 세척한 다음, P₂O₅상에서 데시케이터 건조시켜서 표제 생성물 18g을 얻었다. 융점 125.5℃.

D) [3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1-메틸에틸 에스테르

무수 디메틸포름아미드 50ml중에 용해시킨 무수 트리에틸아민 5.8g을 교반시키면서 0℃로 냉각시킨, 디메틸포름아미드 200ml중에 용해시킨 (3S-트랜스)-[[3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1-메틸에틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트 17.5g(0.053몰)과 (Z)-2-아미노-α-(메톡시이미노)-4-티아졸아세트산, 1-히드록시벤조트리아졸에스테르 16.87g(0.053몰)의 용액에 적가하였다. 2시간 후(트리에틸아민 첨가를 완료한 때), 반응 혼합물의 온도를 서서히 20℃로 상승시켰다. 이 온도에서 4시간 동안 계속해서, 교반시켰다. 디메틸포름아미드를 진공중에서 제거하고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 여기에 빙냉 중탄산 나트륨 수용액(1N)과 빙냉각수를 첨가해서 진탕시켰다. 에틸 아세테이트층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공중에서 증발시켜서 표제 화합물 18.8g을 얻었다. 이것을 용출제로서 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜서 순수한 생성물을 얻었다. 융점 87°-95℃(분해).

[실시예 91]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-프로페닐 에스테르

A) (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-2-메틸-4-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-프로페닐 에스테르

건조 디메틸포름아미드 350ml중에 용해시킨 (3S-트랜스)-3-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-1-히드록시-4-메틸-2-아제티딘온 17.3g과 클로로아세트산, 2-프로페닐 에스테르 12.9g의 용액에 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 방치한 후, 상기 실시예 90B의 공정에 따라 처리하여 에스테르 25.5g을 얻었다.

B) (3S-트랜스)-[[3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-프로페닐 에스테르, 트리플루오로아세테이트

조(3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-프로페닐 에스테르, 25.5g을 -10℃로 냉각시킨 트리플루오로아세트산 20ml와 아니솔 20ml의 교반 혼합물에 첨가하였다. 이것을 -2℃에서 25분 동안 반응시킨 후, 과량의 트리플루오로아세트산을 저온에서 (20°-25℃) 진공제거하였다. 오일상 잔류물을 무수 에테르 250ml 중에 용해시킨 후, 냉장고 중에 방치하였다. 결정화된 표제 화합물을 여과시키고, 무수 에테르로 2회 세척한 후, 마지막으로 석유 에테르(40°-60℃)로 세척한 다음, 데시케이터 중에 P₂O₅상에서 건조시켜서 생성물 17.7g을 얻었다. 융점 112°-113℃.

C) [3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-프로페닐 에스테르

0℃로 냉각시킨 디메틸포름아미드 200ml중의 (3S-트랜스)-[[3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-프로페닐 에스테르, 트리플루오로아세테이트 17.4g(0.053몰)과 (Z)-2-아미노-α-(메톡시이미노)-4-티아졸 아세트산, 1-히드록시벤조트리아졸 에스테

[실시예 92]

A) (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-프로페닐 에스테르

상기 실시예 91A의 방법에 따라 행하되, 클로로아세트산, 2-프로페닐 에스테르를 클로로아세트산, 2-프로피닐 에스테르 1.7g으로 대체하여 오일로서 표제 화합물 2.2g을 얻었는데, 이것은 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

B) (3S-트랜스)-[[3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-프로피닐 에스테르, 트리플루오로아세테이트

상기 오일 2.2g을 상기 실시예 92B의 방법을 사용하여 트리플루오로아세트산/아니솔 25ml/2.5ml에 의해 보호기를 제거하였다. 수득량 1.7g, 융점 106°-107℃.

C) [3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-프로피닐 에스테르

(3S-트랜스)-[[3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-프로피닐 에스테르, 트리플루오로아세테이트 1.6g을 (Z)-2-아미노-α-(메톡시이미노)-4-티아졸 아세트산, 1-히드록시벤조트리아졸 에스테르(상기 실시예 92C 참조) 16g을

[실시예 93]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 프로필 에스테르

A) (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 프로필 에스테르

상기 실시예 91A의 방법에 따라 행하되, 클로로아세트산, 2-프로페닐 에스테르를 클로로아세트산, 프로필 에스테르 3.0g으로 대체하여 화합물 4.2g을 얻었다. 융점 72℃.

B) (3S-트랜스)-[[3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-프로필 에스테르, 트리플루오로아세테이트

상기 실시예 91B의 방법에 따라 상기 에스테르 4.2g을 트리플루오로 아세트산 50ml와 아니솔 5ml로 처리하여 표제 화합물 3.3g을 얻었다.

C) [3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 프로필 에스테르

MSTFA(95%) 4.88ml(2.5밀리몰)를 0℃에서 건조 아세토니트릴 60ml중의 (3S-트랜스)-[[3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 프로필 에스테르, 트리플루오로아세테이트 3.3g의 현탁액에 첨가하였다. 트리플루오로아세테이트가 용해될 때까지 계속해서 교반시켰다. 맑은 용액을 철야 방치하였다. 아세토니트릴을 진공중₂ ₄

[실시예 94]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-클로로에틸 에스테르

A) (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-클로로에틸 에스테르

상기 실시예 91A의 방법에 따라 행하되, 클로로아세트산, 2-프로페닐 에스테르를 클로로아세트산, 2-클로로에틸 에스테르 4.32g으로 대체하여 표제 화합물 5.2g을 얻었다(실리카겔 상에서 크로마토그래피용 용출제로서 에틸 아세테이트/에테르(1:1)을 사용하였음).

B) (3S-트랜스)-[[3-아미노-2-메틸-4-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-클로로에틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트

상기 t-부틸옥시카르보닐-보호 아미노 유도체로부터 트리플루오로아세트산과 아니솔을 사용하여(실시예 91B 참조) 표제 화합물을 제조하였다. 수득량 4.19g.

C) [2S-[2α,3β8(Z)]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-2-메틸-4-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-클로로에틸 에스테르

(3S-트랜스)-[[3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-클로로에틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트 2.0g을 상기 실시예 91C에서 기술한 방법으로 (Z)-2-아미노-α-(메톡시이미노)-4-티아졸 아세트산, 1-히드록시벤조트리아졸 1.89g을 사용해서 커플링시켜서 표제 화합물 1.66g을 얻었다. (실리카겔 상에서 크로마토그래피용 용출제로서 테트라히드로푸란/에테르(1:1)를 사용하였음). 융점 84°-85℃(분해).

[실시예 95]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-시클로헥실 에스테르

상기 실시예 91A의 방법과 유사한 방법으로 제조한 (3S-트랜스)-[[3-(t-부틸옥시카르보닐)아미노)-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 시클로헥실 에스테르 2.23g을 -10℃에서 트리플루오로아세테이트산 25ml와 아니솔 2.5ml의 용액 중에 용해시켰다. 25분 후에 이 혼합물을 진공중에서 증발시킨 후, 잔류물을 에테르를 첨가해서 교반시키고, 여과시킨 다음, P₂O₅상에서 건조시켜서 무색 결정체인 (3S)-[[3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 시클로헥실 에스테르, 트리플루오로아세테이트산염 1.53g을 얻었다. 이 염 1.50g을 아세토니트릴 30ml중에 현탁시킨 후, 여기에 MSTFA 2.37ml를 0℃에서 첨가하고, 이 용액을 철야 방치하였다. 이것은 진공중에서 증발시킨 후 잔류물 1.758을 건조 테트라 히드로푸란 25ml중에 용해시키고 여기에₃

[실ㅅ이ㅖ 96]

[3S-[3α(Z),4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-시클로펜틸 에스테르

상기 실시예 95의 방법에 따라 행하되, (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐]아미노]-4-메틸-2-소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 시클로헥실에스테르를 (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 시클로펜틸 에스테르로 대체하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 90°-95℃(분해).

[실시예 97]

(3S-트랜스)-3-(t-부틸옥시카르보닐아미노-1-히드록시-4-메틸-2-아제티디온과 클로로아세트산, 시클로펜틸메틸 에스테르로부터 제조할 수 있는 (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 시클로

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2,2-디메틸프로필 에스테르

(3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노-4-메틸-2-옥소-아제티디닐]옥시]아세트산, 2,2-디메틸프로필 에스테르를 상기 실시예 91A 내지 91C의 방법을 사용하여, 대응하는 트리플루오로아세테이트를 경유하여 표제 화합물(융점 74°-76℃, 분해)로 전환시켰다.

[실시예 99]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-에틸부틸 에스테르

상기 실시예 91A 내지 91C의 방법에 따라, (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐]아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2-에틸부틸 에스테르를 트리플루오로아세테이트를 경유하여 표제 에스테르로 전환시켰다. 융점 56°-60℃(분해).

[실시예 100]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 2,2-트리플루오로에틸 에스테르

상기 실시예 90의 방법에 따라, (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐]아미노-4-메틸-2-옥소-아제티디닐]옥시]아세트산, 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르를 그의 트리플루오로아세테이트로 아실기

[실시예 101]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산

(3S-트랜스)-[[3-[(부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-아제티디닐]옥시]아세트산, 디페닐메틸 에스테르 15g(34밀리몰)을 -10℃에서 트리플루오로아세트산 112ml와 아니솔 11.2ml의 용액 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 10분 후에 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 에테르를 첨가해서 교반시킨 후, 여과시키고, P₂O₅상에서 건조시켜서 결정체 (3S)-[[3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 트리플루오로아세트산염 7.3g을 얻었다. 이 염 7.3g을 건조 아세토니트릴 30ml중에 현탁시키고, 여기에 MSTFA 3.34ml를 첨가한 후, 1시간동안 계속해서 교반시켰다. 이것을 진공중에서 증발시킨 후, 잔류물을 건조 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 여기에 (Z)-5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일-α-(메톡시이미노)아세트산, 1-히드록시벤조트리아졸 에스테르 2.0g을 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시키고, 진공중에서 증발시켰다. 여기에 에테르를 첨가한 후, 조 실릴화 생성물을 메탄올 0.5ml를 첨가해서 분해시켰다. 용해되지 않은 생성물을 여과시키고, 테트라히드로푸란 중에 용해시킨 후, 용출제로서 에틸 아세테이트/에테르(1:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜서 표제 화합물을 얻었다. 융점 165°-166℃.

[실시예 102]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1-메틸에틸 에스테르

(3S-트랜스)-[[3-이미노-4-메틸-2-옥소아제티디닐]옥시]아세트산, 1-메틸에틸 에스테르, 트리플루오로아세트산 1.35g(4.1밀리몰)을 건조 아세토니트릴 25ml중에 현탁시키고, 여기에 MSTFA 2.28ml를 0℃에서 첨가한 후, 30분동안 계속해서 교반시키고, 이 용액을 실온에서 철야 방치하였다. 이것을 진공중에서 증발시킨 후, 잔류물 1.92g을 건조 테트라히드로푸란 13ml중에 용해시키고, 여기에 (Z)-5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일-α-(메톡시이미노)아세트산, 1-히드로시벤조트리아졸 에스테르 1.75gㅇ르 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 철야교반시키고, 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 빙냉 NaHCO₃(1N)수용액과, 이어서 빙수를 첨가해서 진탕시켰다.

에틸 아세테이트층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용해서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 그 결과 표제 화합물 1.10g을 얻었다. 융점 83°-85℃.

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(6-아미노-2-피리디닐)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 일나트륨염

상기 실시예 101의 방법에 따라 행하되, (Z)-5-아미노-1,2,4-티아졸-3-일-α-(메톡시이미노)아세트산, 1-히드록시벤조트리아졸 에스테르를 (Z)-6-아미노-2-피리디닐-α-(메톡시이미노)아세트산, 1-히드록시벤조트리아졸 에스테르로 대체하여 표제 화합물의 유리산을 얻었다. 이것을 빙냉수 중에 현탁시키고, 1N수산화나트륨을 첨가해서

[실시예 104]

[3S-트랜스)-[[3-[[[2,6-디클로로-4-피리디닐)티오]아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 일나트륨염

상기 실시예 103의 방법에 따라 행하되, (Z)-6-아미노-2-피리디닐-α-(메톡시이미노)아세트산, 1-히드록시 벤조트리아졸 에스테르를 2,6-디클로로-4-피리디닐티오아세트산, 4-니트로페닐 에스테르로 대체하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 97°-100℃(분해).

[실시예 105]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1-[[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시]에톡시 에스테르

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 일칼륨염 0.40g을 건조 디메틸포름아미드 10ml중에 용해시켰다. 여기에 α-클로로에틸-시클로펜틸 카르보네이트, 0.20g과 요오드화 칼륨 0.083g을 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2일동안 교반시켰다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 물 1N NaHCO₃용액 및 물로 연속해서 세척하고, NaSO₄상에서 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거한 후, 생성된 오일 0.34g을 용출제로서 테트라히드로푸란/에테르(1:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜서 오일상 표제 화합물 0.31g을 얻

[실시예 106]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1-[(에톡시카르보닐)옥시]에틸 에스테르

상기 실시예 105의 방법에 따라 행하되, α-클로로에틸-시클로펜틸 카르보네이트를 α-요오드 에틸-에틸 카르보네이트로 대체하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 120°-125℃(분해).

[실시예 107]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르

건조 디메틸포름아미드 50ml중에 용해시킨 [3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 나트륨염의 용액에 t-부틸 요오도아세테이트 4.14g을 적가 하였다. 이것을 실온에서 3시간 동안 계속해서 교반시켰다. 용매를 실온에서 진공 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 빙냉수, 빙냉 NaHCO₃수용액 및 빙냉 염수로 연속해서 세척하고, CaSO₄상에서 건조시켰다. 이것을 여과시키고, 용매를 진공중에서 제거한 후, 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜서 표제 화합물 2.9g을 얻었다. 융점 77℃(분해).

[실시예 108]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 일나트륨염

건조 디메틸포름아미드 5ml중에 용해시킨 트리에틸아민 0.33g의 용액을 0℃에서 디메틸포름아미드 20ml중에 용해시킨 (3S-시스)-[(3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 트리플루오로아세트산염 0.33g과 (Z)-2-아미노-2-(메톡시이미노)-4-티아졸아세트산, 1-히드록시벤조트리아졸에스테르 0.35g의 용액 중에 적가하고, 실온에서 3시간동안 계속해서 교반시켰다. 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 n-부탄올 10ml중에 현탁시킨 후, 여기에 n-부탄올 10ml중에 용해시킨 2-에틸-헥산나트륨 0.55g의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반시켰다. 침전물을 흡입 수집한 후, n-부탄올 및 에테르로 세척하고, 이어서 P₂O₅상에서 진공 건조시켰다. 이것을 용출제로서 물을 사용하여 수지 HP-20상에서 역상 크로마토그래피시키고, 적당한 분획물을 동결 건조시킨 후, 표제 화합물을 얻었다. 수득량 0.14g, 분해＞170℃.

[실시예 109]

[3S-[3α(Z), 4β]]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-(카르복시메톡시)-4-메틸-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 일나트륨염

A) [3S-[3α(Z), 4β]]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-(카르복시메톡시)-4-메틸-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르, 이나트륨염

MSTFA 1.3ml를 0℃에서 건조 아세토니트릴 10ml중의 (3S-시스)-[3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐)옥시]아세트산, 트리플루오로아세트산염 0.63g의 현탁액에 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 계속해서 교반시켰다. 이것을 진공중에서 증발시킨 후, 잔류물을 건조 테트라히드로푸란 15ml중에 용해시키고, 이 용액을 50℃에서 2시간동안 반응시킨 테트라히드로푸란 10ml중의 (Z)-2-아미노-α-[[2-(디페닐메톡시)-1,1-디메틸-2-옥소에톡시]이미노]-4-티아졸아세트산 0.97g, 1-히드록시 벤조트리아졸 0.34g과 디시클로헥실카르보디이미드 0.45g의 혼합물에 0℃의 온도에서 첨가하였다. 이것을 실온에서 철야 교반시킨 후, 침전물을 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 빙냉수 및 에테르를 첨가하고, 5% 중탄산나트륨 용액으로써 pH를 6.5로 조절하였다. 유기층 및 불용성 생성물은 분리하고, 수용액상을 동결 건조시켰다. 이것을 용출제로서 물 및/아세톤(7:3)을 사용하여 hP-20수지 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜서 순수한 생성물 0.56g을 얻었다. 융점＞168℃(분해).

B) [3S-[3α(Z), 4β]]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-(카르복시메톡시)-4-메틸-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염

동결 건조한 [3S-[3α(Z), 4β]]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-(카르복시메톡시)-4-메틸-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르, 일나트륨염 0.29g(0.47밀리몰)을 -10℃에서 트리플루오로 아세트산 2.1ml와 아니솔 0.21ml의 용액 중에 현탁시켰다. 이것을 0℃에서 10분동안 교반시킨 후, 트리플루오로 아세트산을 진공중에서 제거하였다(욕조 온도 5℃). 여기에 에테르와 빙냉수를 첨가하고, 5% 중탄산나트륨염으로 pH를 6.5로 조절하였

[실시예110]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, [(3-펜틸옥시)카르보닐]메틸 에스테르

A) 브로모아세트산, [(3-펜틸옥시)카르보닐]메틸 에스테르

브로모아세트산, 3-펜틸 에스테르 330g(1.6몰)을 디메틸포름아미드 300ml중에 용해시켰다. 여기에 브로모아세트산, 칼륨염 142g을 교반시키면서 조금씩 첨가한 후, 혼합물을 철야 교반시켰다. 이어서 이것을 빙냉수 1l에 붓고, 여기에 에테르 500ml를 첨가하였다. 이것을 물 및 NaHCO₃용액으로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨 후, 에테르를 증발시켰다. 이것을 증류시켜서 출발물질 에스테르 156g을 회수하여, 표제 화합물 103.5g을 얻었다(Hg 12mm에서 비점 160°-162℃).

B) (3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-아제티디닐]옥시]아세트산, [(3-펜틸옥시)카르보닐]메틸 에스테르

(3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-1-히드록시-4-메틸-2-아제티딘온 21.6g을 디메틸포름아미드 250ml중에 용해시켰다. 0℃에서, 여기에 브로모아세트산, [(3-펜틸옥시)카르보닐]메틸 에스테르 26.7g을 첨가한 다음, 트리에틸아민 17ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 철야 교반시키고, 디메틸포름아미드를 진공중에서 증발시켰다. 오일상 잔류물을 에틸 아세테이트 300ml중에 용해시킨 후, 빙냉 NaHCO₃용액으₄

C) (3S-트랜스)-[(3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, [(3-펜틸옥시)카르보닐]메틸 에스테르

(3S-트랜스)-[[3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-아제티디닐]옥시]아세트산, [(3-펜틸옥시)카르보닐]메틸 에스테르를 디클로로메탄 중에 용해시켰다. -10℃에서, 여기에 트리플루오로아세트산 50ml를 서서히 첨가하였다. 이 온도를 20분동안 -10℃로 유지시키고, 용매를 진공중에서 증발시켜서 오일로서 표제 화합물 13g을 얻었다.

D) [3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, [(3-펜틸옥시)카르보닐]메틸 에스테르

(Z)-2-아미노-α(메톡시이미노)-4-티아졸아세트산 6g을 디메틸포름아미드 100ml중에 용해시킨 후, 여기에 트리에틸아민 5ml를 첨가하고, 25℃로 냉각시킨 다음, 여기에 디페닐포스포클로리데이트 6.2ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 -25℃에서 50분동안 교반시키고, 이어서 -25℃에서 (3S-트랜스)-[(3-아미노-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, [(3-펜틸옥시)카르보닐]메틸 에스테르 13g, 트리에틸아미노 21ml와 디메틸프롬아미드 100ml로 부터 제조한 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -25℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 400ml중에 용해시킨 후, 빙수, NaHCO₃용액 및 빙수로 세척하고, MgSO₄상에서 건

[실시예 111]

[3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1-[(3-펜틸옥시)카르보닐]에틸 에스테르

A) L-락트산, 3-펜틸 에스테르

L-락트산 180g, 3-펜탄올 528g과 진한 H₂SO₄1ml의 혼합물을 더 이상 물이 생성되지 않을 때까지 딘-스타크장치 중에서 환류시켰다(약 3시간). 이 혼합물을 물, NaHCO₃용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨 후, 증류시켜서 표제 화합물을 얻었다. Hg 15mm에서 비점 79°-81℃.

B) L-브로모아세트산, 1-[(3-펜틸옥시)카르보닐]에틸 에스테르

L-락트산, 3-펜틸 에스테르 47g을 에테르 150ml중에 용해시켰다. 이어서 여기에 디메틸페닐아민 36.6ml를 첨가하고, 이 혼합물을 -10℃로 냉각시킨 다음, 여기에 브롬화 브로모아세틸 53g을 첨가하였다. 온도를 5℃이하로 유지한 다음, 이 혼합물을 실온에서 수 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 빙수 500ml중에 붓고, 유기상을 2N H₃PO₄용액, NaHCO₃용액 및 물로 세척한 후, MgSO₄상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 진공중에서 분별하여 무색 액상물로서 표제 화합물을 얻었다. Hg 15mm에서 비점 146°-148℃.

C) [3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아

상기 실시예 110(b),(c)및 (d)의 방법에 따라 행하되, L-브로모아세트산, 1-[(3-펜틸옥시)카르보닐]에틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 얻었다.

Claims

1-위치에 히드록실기를 갖는 대응하는 β-락탐을 하기 일반식(IX)으로 표시되는 화합물의 활성형으로 처리하여 최종 생성물을 얻은 후, 3-위치 아미노 치환체가 보호된 경우에는 이 보호기를 임의로 제거하여 3-위치에 아미노 치환체를 갖는 생성물을 제조하고, 또한 이 생성물을 임의로 아실화시켜서 3-위치에 아실아미노 치환체를 갖는 생성물을 제조함을 특징으로 하는 1-위치에 일반식

치환체 및 3-위치에 아실아미노기 또는 아미노기 또는 보호 아미노 치환체를 갖는 β-락탐 또는 그의 에스테르 또는 염의 제조 방법.

상기 일반식에서, R₅및 R₆은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 치환 페닐, 시클로알킬기 또는 4,5,6 또는 7-원 헤테로사이클이거나, 또는 R₅와 R₆이 이에 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬기 또는 4,5,6 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는 R₅와 R₆중 어느 하나가 수소이고, 다른 하나는 아지도, 할로메틸, 디할로메틸, 트리할로메틸, 할로겐, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알키닐, 2-페닐에테닐, 2-페닐에티닐, 카르복실, -CH₂-X₁, -S-X₂, -O-X₂또는

NX₆X₇기인데, 여기에서 X₁은 아지도, 아미노, 히드록시, 알칸오일아미노, 페닐카르보닐아미노, (치환 페닐)카르보닐아미노, 알킬술포닐옥시, 페닐술포닐옥시, (치환 페닐)술포닐옥시, 페닐 치환 페닐, 시아노, -A-

-S-X₂, -O-X₂이고, X₂는 알킬, 치환 알킬, 페닐, 치환 페닐 페닐알킬, (치환 페닐)알킬, 알칸오일, 페닐알칸오일,(치환 페닐)알칸오일, 페닐카르보닐, (치환 페닐)카르보닐 또는 헤테로아릴 카르보닐기이고, A는-CH=CH-, (CH₂)n-(식 중, n은 0,1 또는 2임), -CH₂-O-, -CH₂-NH-또는 -CH₂-S-CH₂이고, X₆및 X₇은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 알킬, 페닐 또는 치환 페닐기이거나, 또는 X₆이 수소이고, X₇은 아미노, 치환 아미노, 아실아미노 또는 알콕시기이거나, 또는 X₆과 X₇에 다같이 질소원자가 결합되어 있을때 4,5,6 또는 7-원 헤테로사이클을 형성한다.

제1항에 있어서, R₅및 R₆이 각각 수소인 것이 특징인 방법.

제1항에 있어서, 생성물이 하기 일반식을 갖는 화합물 또는 그의 에스테르 또는 염인 것이 특징인 방법.

상기 일반식에서, R₁은 아실기 또는 수소 또는 아미노기 또는 질소 보호기이고,R₂는 수소 또는 메톡시기 이고,R₃및 R₄는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐치환 페닐 또는 4,5,6 또는 7-원 헤테로사이클기이거나, 또는 R₃과 R₄중 어느 하나가 수소이고, 다른 하나가 아지도, 할로메틸, 디할로메틸, 트리할로메틸, 알콕시카르보닐, 2-페닐에테닐, 2-페닐에티닐, CH₂X₁, 카르복실, -S-X₂,

,

또는

인데, 여기에서 X₁은 아지도, 아미노, 히드록시, 알칸오일아미노, 페닐카르보닐아미노, (치환 페닐)카르보닐아미노, 알킬술포닐옥시, 페닐술포닐옥시, (치환 페닐)술포닐옥시, 페닐, 치환 페닐, 시아노,

또는 -O-X₂기이고, X₁는 알킬, 치환 알킬, 페닐, 치환 페닐, 페닐알킬, (치환 페닐)알킬, 알칸오일, 페닐알칸오일, (치환 페닐)알칸오일, 페닐카르보닐, (치환 페닐)카르보닐 또는 헤테로아릴카르보닐기이고, X₃및 X₄중 어느 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소 또는 알킬기이거나, 또는 X₃과 X₄가 이에 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬기를 형성하고, X₅는 포르밀, 알칸오일, 페닐카르보닐, (치환 페닐)카르보닐, 페닐알킬카르보닐, (치환 페닐)알킬카르보닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (치환 아미노)카르보닐 또는 시아노기이고, A는 -CH=CH-, -(CH₂)n-(식 중, n은 0,1 또는 2임), -CH₂-O-, -CH₂-NH- 또는 -CH₂-S-CH₂-이고, X₆및₇은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 알킬, 페닐 또는₆과₇에 다같이 질소원자가 결합되어 있을때 4,5,6 또는 7원 헤테로사이클을 형성하며, R₅및 R₆은 서로동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 치환 페닐, 시클로알킬기 또는4,5,6 또는 7-원 헤테로사이클이거나, 또는 R₅및 R₆이 이에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 시클로알킬기 또는 4,5,6 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는 R₅및 R₆중 어느하나가 수소이고, 다른 하나는 아지도, 할로메틸, 디할로메틸, 트리할로메틸, 할로겐, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알키닐, 2-페닐에테닐, 2-페닐에티닐 카르복실, CH-X₁,-S-X₂, -O-X₂또는

이다.

제3항에 있어서, R₂가 수소인 것이 특징인 방법.

제4항에 있어서, R₃및 R₄가 각각 수소인 것이 특징인 방법.

제4항에 있어서, R₃이 수소이고, R₄가 메틸기인 것이 특징인 방법.

제4항에 있어서, R₃이 메틸기이고, R₄가 수소인 것이 특징인 방법.

제4항에 있어서, R₅및 R₆이 각각 수소인 것이 특징인 방법.

제4항에 있어서, R₅및 R₆이 각각 메틸기인 것이 특징인 방법.

제4항에 있어서, R₁이 (Z)-[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]기인 것이 특징인 방법.

제3항에 있어서, R₂,R₃,R₄및 R₆이 각각 수소인 것이 특징인 방법.

제3항에 있어서, R₂,R₃,R₅및 R₆이 각각 수소이고, R₄가 메틸기인 것이 특징인 방법.

제3항에 있어서, R₂,R4,R₅및 R₆이 각각 수소이고, R₃이 메틸기인 것이 특징인 방법.

제3항에 있어서, R₁이 하기 일반식을 갖는 것이 특징인 방법.

상기 일반식에서, Ri는 메틸, 에틸, 카르복시메틸, 1-카르복시-1-메틸에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 1-카르복시시클로프로필기이다.

제12항에 있어서, R₁이 하기 일반식을 갖는 것이 특징인 방법.

제3항에 있어서, R₁이 하기 구조식을 갖는 것이 특징인 방법.

제12항에 있어서, R₁이 하기 구조식을 갖는 것이 특징인 방법.

제3항에 있어서, 생성물이 [3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 또는 그의 에스테르 또는 염인 것이 특징인 방법.

제18항에 있어서, 생성물이 [3S-[3α(Z), 4β]]-[[3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-4-메틸-2-옥소-1-아제티디닐]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르인 것이 특징인 방법.

제3항에 있어서, R₁이 아실기인 것이 특징인 방법.

제3항에 있어서, R₁이 수소인 것이 특징인 방법.

제3항에 있어서, R₁이 아미노기 또는 질소보호기인 것이 특징인 방법.

제18항에 있어서, 상기 에스테르가 알콕시카르보닐알킬 에스테르인 것이 특징인 방법.

제23항에 있어서, 에스테르가 3-펜틸옥시카르보닐메틸 에스테르인 것이 특징인 방법.

제23항에 있어서, 에스테르가 3-펜틸옥시카르보닐-1-에틸 에스테르인 것이 특징인 방법.

제23항에 있어서, 에스테르가 3-헵틸옥시카르보닐메틸 에스테르인 것이 특징인 방법.

1-위치에 하기 일반식의 치환체 및 3-위치에 아실아미노기 또는 아미노기 또는 보호 아미노 치환체를 갖는 β-락탐 또는 그의 에스테르 또는 염.

상기 일반식에서, R₅및 R₆은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 치환 페닐, 시클로알킬기 또는 4,5,6 또는 7-원 헤테로사이클이거나, 또는 R₅와 R₆이 이에 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬기 또는 4,5,6 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는 R₅와 R₆중 어느 하나가 수소이고, 다른 하나는 아지도, 할로메틸, 디할로메틸, 트리할로메틸, 할로겐, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알키닐,2-페닐에테닐, 2-페닐에티닐, 카르복실, -CH₂-X₁,-S-X₂, -O-X₂또는

NX₆X₇기인데, 여기에서 X₁은 아지도, 아미노, 히드록시, 알칸오일아미노, 페닐카르보닐아미노, (치환 페닐)카르보닐아미노, 알킬술포닐옥시, 페닐술포닐옥시, (치환 페닐)술포닐옥시, 페닐, 치환 페닐, 시아노, -A-

, -S-X₂또는 -O-X₂이고, X₂는 알킬, 치환 알킬, 페닐, 치환 페닐, 페닐알킬, (치환 페닐)알킬, 알칸 오일, 페닐알칸오일, (치환 페닐)알칸오일, 페닐카르보닐, (치환 페닐)카르보닐 또는 헤테로아릴카르보닐기이고, A는 -CH=CH-, -(CH₂)n-(식 중, n은 0,1 또는 2임), -CH₂-O-, -CH₂-NH- 또는 -CH₂-S-CH₂이고, X₆및 X₇은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 알킬, 페닐 또는 치환 페닐기이거나, 또는 X₆이 수소이고, X₇은 아미노, 치환 아미노, 아실아미노 또는 알콕시기이거나, 또는 X₆과 X₇에 다같이 질소원자가 결합되어 있을때 4,5,6 또는 7-원 헤테로사이클을 형성한다.

제27항에 있어서, R₅및 R₆이 각각 수소인 β-락탐.

제27항에 있어서, 하기 일반식을 갖는 β-락탐 또는 그의 에스테르 또는 염.

상기 일반식에서, R₁은 아실기 또는 수소 또는 아미노기 또는 질소 보호기이고, R₂는 수소 또는 메톡시기이고, R₃및 R₄는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐 치환 페닐 또는 4,5,6 또는 7-원 헤테로사이클이거나, 또는 R₃및 R₄중 어느 하나가 수소이고, 다른 하나가 아지도, 할로메틸, 디할로메틸, 트리할로메틸, 알콕시카르보닐, 2-페닐에테닐, 2-페닐에티닐, -CH₂X₁기, 카르복실, -S-X₂, -O-X₂,

,

또는

, -S-X₂또는 -O-X₂기이고, X₂는 알킬, 치환 알킬, 페닐, 치환 페닐, 페닐 알킬, (치환 페닐)알킬, 알칸오일, 페닐알칸오일, (치환 페닐)알칸오일, 페닐카르보닐, (치환 페닐)카르보닐 또는 헤테로아릴카르보닐기이고, X₃및 X₄중 어느 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소 또는 알킬기이거나, 또는 X₃과 X₄가 이에 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬기를 형성하고, X₅는 포르밀, 알칸오일, 페닐카르보닐, (치환 페닐)카르보닐, 페닐알킬카르보닐, (치환페닐)알킬카르보닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (치환 아미노) 카르보닐 또는시아노기이고, A는 -CH=CH-, -(CH₂)n(식 중, n은 0,1 또는 2임), -CH₂-O-, -CH₂-NH-또는 -CH₂-S-CH₂이고, X₆및 R₇은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각수소, 알킬, 페닐 또는치환 페닐기이거나, 또는 X₆이 수소이고, X₇은 아미노, 치환 아미노, 아실아미노 또는 알콕시기이거나, 또는 X₆과 X₇에 다같이 질소원자가 결합되엉 있을때 4,5,6또는 7원 헤테로사이클을 형성하며, R₅및 R₆은 서로동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 치환 페닐, 시클로알킬기 또는4,5,6또는 7원 헤테로사이클이거나, 또는 R₅및 R₆이 이에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 시클로알킬기 또는 4,5,6또는 7-원 헤테로사이클을 형성하거나, 또는 R₅와 R₆중 어느하나가 수소이고, 다른 하나는 아지도,할로메틸, 디할로메틸, 트리할로메틸, 할로겐, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알키닐, 2-페닐에테닐, 2-페닐에티닐, 카르복실, -CH₂-X₁,-S-X₂,-O-X₂또는

이다.